JP4147184B2 - 4−アミノ−6−フェニル−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
R1およびR2は、各々が他方から独立して水素、非置換もしくは置換アルキルもしくはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合した複素環ラジカル、または式R4−Y−(C=Z)−(式中、R 4 は非置換、一置換もしくは二置換アミノまたは複素環ラジカルであり、Yは存在しないか低級アルキレンのどちらかであり、そしてZは酸素、硫黄もしくはイミノである)のラジカルである(ただし、R 1 およびR 2 がいずれもともに水素であることはない);または
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に複素環ラジカルを形成している;
R3は、複素環ラジカルまたは非置換もしくは置換芳香族ラジカルである;
Gは、C1−C7−アルキレン、−C(=O)−、またはC1−C6−アルキレン−C(=O)−(式中、カルボニル基はNR1R2部分に結合している)である;
Qは、−NH−または−O−である(ただし、Gが−C(=O)−もしくはC1−C6−アルキレン−C(=O)−である場合はQが−O−である);および
Xは、Xが存在しない場合は複素環ラジカルR3が環炭素原子を介して結合していることを条件に、存在しないか、またはC1−C7−アルキレンのどちらかである)
の7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体または前記化合物の塩に関する。
R1およびR2は、各々が他方から独立して水素、非置換もしくは置換アルキルもしくはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合した複素環ラジカル、または式R4−Y−(C=Z)−(式中、R 4 は非置換、一置換もしくは二置換アミノまたは複素環ラジカルであり、Yは存在しないか低級アルキレンのどちらかであり、そしてZは酸素、硫黄もしくはイミノである)のラジカルである(ただし、R 1 およびR 2 がいずれもともに水素であることはない);または
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に複素環ラジカルを形成している;
R3は、複素環ラジカルまたは非置換もしくは置換芳香族ラジカルである;
Gは、C1−C7−アルキレンである;
Qは、−NH−または−O−である;そして
Xは、Xが存在しない場合は複素環ラジカルR3が環炭素原子を介して結合していることを条件に、存在しないか、またはC1−C7−アルキレンのどちらかである)
の化合物またはその塩である。
R1およびR2は、各々が他方から独立して水素、非置換もしくは置換アルキルもしくはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合した複素環ラジカル、または式R4−Y−(C=Z)−(式中、R 4 は非置換、一置換もしくは二置換アミノまたは複素環ラジカルであり、Yは存在しないか低級アルキレンのどちらかであり、そしてZは酸素、硫黄もしくはイミノである)のラジカルである(ただし、R 1 およびR 2 がいずれもともに水素であることはない);または
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に複素環ラジカルを形成している;
R3は、複素環ラジカルまたは非置換もしくは置換芳香族ラジカルである;
Gは、C1−C7−アルキレンである;
Qは−NH−である;そして
Xは、Xが存在しない場合は複素環ラジカルR3が環炭素原子を介して結合していることを条件に、存在しないか、またはC1−C7−アルキレンのどちらかである)
の化合物またはその塩である。
R1およびR2は、各々が他方から独立して水素、非置換もしくは置換低級アルキルもしくはC3−C6シクロアルキル、環炭素原子を介して結合しており20個までの炭素原子を含有する複素環ラジカル、または式R4−Y−(C=Z)−(式中、R 4 は非置換、一置換もしくは二置換アミノまたは複素環ラジカルであり、Yは存在しないか低級アルキレンのどちらかであり、そしてZは酸素である)のラジカルである(ただし、R 1 およびR 2 がいずれもともに水素であることはない);または
R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒に20個までの炭素原子を含有する複素環ラジカルを形成している;
R3は、20個までの炭素原子を含有する複素環ラジカル、または20個までの炭素原子を有する非置換もしくは置換芳香族ラジカルである;
Gは、C1−C3−アルキレンである;
Qは、−NH−である;そして
Xは、Xが存在しない場合は複素環ラジカルR3が環炭素原子を介して結合していることを条件に、存在しないか、またはC1−C3−アルキレンのどちらかである)
の化合物またはその塩である。
R1およびR2は、各々が他方から独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、N,N−ジ低級アルキルアミノ−低級アルキル、モルホリニル−低級アルキル、テトラヒドロピラニル、または式R4−Y−(C=Z)−(式中、R 4 はジ低級アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニル、モルホニルまたはピリジルであり、Yは存在しないか低級アルキレンのどちらかであり、そしてZは酸素である)のラジカルである(ただし、R 1 およびR 2 がいずれもともに水素であることはない);または
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニル、ジ低級アルキル−ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群より選択されたラジカルを形成する;
R3は、フェニル、ベンゾジオキソリル、ヒドロキシもしくは低級アルコキシによって置換されたピリジル、ハロゲンおよび低級アルキルによって置換されたインドリル、または相互から独立して低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンおよびベンジルオキシからなる群より選択された1つもしくは2つ以上のラジカルによって置換されたフェニルである。
Gは−CH2−または−C(=O)−である;
Qは、−NH−または−O−である(ただし、Gが−C(=O)−である場合はQが−O−である);そして
Xは、置換ピリジルもしくはインドリルを条件に、存在しないか、−CH2−もしくは−CH(CH3)−である、
R 3 は、Xが存在しない場合は環炭素原子を介して結合している)
の化合物またはその塩である。
R1およびR2は各々が他方から独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、または式R4−Y−(C=Z)−(式中、R4はジ低級アルキルアミノ、ピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニルもしくはピリジルであり、Yは存在しないか低級アルキレンであり、Zは酸素である)のラジカルである(ただし、R 1 およびR 2 がいずれもともに水素であることはない));または
R1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペリジル、低級アルキル−ピペラジニル、ジ低級アルキル−ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群より選択されたラジカルを形成している;
R3は、フェニル、ベンゾジオキソリル、ヒドロキシもしくは低級アルコキシによって置換されたピリジル、または相互から独立して低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンおよびベンジルオキシからなる群より選択された1つもしくは2つ以上のラジカルによって置換されたフェニルである;
Gは、−CH2−である;
Qは、−NH−である;そして
Xは、Xが存在しない場合は置換ピリジルR3が環状炭素原子を介して結合されていることを条件に、存在しないか、CH2−もしくは−CH(CH3)−である)
の化合物またはその塩である。
a)式I(式中、GはC1−C7−アルキレンであり、R1およびR2は各々が他方から独立して水素、非置換もしくは置換アルキルもしくはシクロアルキル、または環炭素原子を介して結合された複素環ラジカルである(ただし、R 1 およびR 2 がいずれもともに水素であることはない);またはR1およびR2 はそれらが結合している窒素原子と一緒に複素環ラジカルを形成している)の化合物を調製するために、式II
b)式I(式中、GはC1−C7−アルキレンであり、R1 は式R4−Y−(C=Z)−(式中、R4は非置換、一置換もしくは二置換アミノもしくは複素環ラジカルであり、Yは存在しないか低級アルキレンのどちらかであり、Zは酸素もしくは硫黄である)のラジカルである)の化合物を調製するために、
(i)式IV
(ii)式V
それにより得られた式Iの化合物を、必要に応じてZが硫黄である化合物へ変換させる;
c)式I(式中、Gは−C(=O)−またはC1−C6−アルキレン−C(=O)−(式中、カルボニル基はNR1R2部分に結合している)の化合物を調製するために、式XI
d)式I(式中、GはC1−C7−アルキレンである)の化合物を調製するために、式I(式中、Gは−C(=O)−またはC1−C6−アルキレン−C(=O)−(式中、カルボニル基がNR、NR1R2部分に結合している)である)化合物を、還元剤と反応させて、GがC1−C7−アルキレンである対応する化合物を産生させる;
ここで工程a)〜d)の出発化合物中に存在しており、反応に関与することが意図されていない官能基は、必要であれば保護された形状で存在し、そして存在している保護基は開裂されてもよく、また前記出発化合物に塩形成基が存在し、かつ塩の形状での反応が可能である場合には、塩の形状で存在してもよい;
また必要に応じ、このようにして得られた式Iの化合物を式Iの別の化合物へ変換させ、式Iの遊離化合物を塩に変換させ、式Iの化合物の塩を遊離化合物もしくは他の塩へ変換させ、および/または式Iの異性体化合物の混合物を個々の異性体へ分離させてもよい。
工程a)に関して:
式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は、好ましくは適切な不活性溶媒中、とりわけN,N−ジメチルホルムアミド中において、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下の室温(RT)〜100℃の温度で行われる。あるいはまた、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は、エタノールのような、例えば低級アルコールのような適切な溶媒中において、例えばNaIのような適切な触媒の存在下の好ましくは使用した溶媒の還流温度で行われる。式IIの化合物では、Halは好ましくはクロロである。
(i)式IVの化合物と式R4−Hの化合物との反応は、適切な溶媒、とりわけアルコール、例えばn−ブタノールのような低級アルコール中において、好ましくは使用した溶媒の沸点付近の高温で行われる。式IVの化合物では、Halは好ましくはクロロである。
(ii))式Vの化合物と式VIの化合物との反応は、好ましくはRTで、好ましくはO−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1−ピリジル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート(TPTU)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、または(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウム−ヘキサフルオロボレート(BOP)およびN−メチルモルホリンの存在下で、例えばN,N−ジメチルホルムアミドのような適切な不活性溶媒中において行われる。
式XIの化合物と式XIIの化合物との反応は、好ましくは約0℃で、ジエチル−シアンホスホネートの存在下において、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドのような適切な不活性溶媒中および例えばアルゴンもしくは窒素のような不活性大気中で行われる。
工程d)において使用する還元剤は、好ましくは水素化アルミニウムリチウムもしくはジイソブチル−アルミニウムヒドリドである。この反応は、好ましくは実施例79もしくは141の各々に記載した条件下で行われる。
所望に応じて実施される追加の工程ステップでは、反応には加わらない出発化合物の官能基が非保護形で存在していてもよい、または例えば1つもしくは2つ以上の保護基によって保護されてもよい。保護基はその後、よく知られている方法の1つによって全体的または部分的に除去される。保護基、およびそれらが導入および除去される方法は、例えば"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973、および"Methoden der organischen Chemie", Houben−Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg−Thieme−Verlag, Stuttgart 1974およびTheodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981に記載されている。保護基の特徴は、例えば加溶媒分解、還元、光分解によって、あるいはまた生理学的条件下で、それらを容易に、すなわち望ましくない二次反応の発生を伴わずに除去できることである。
ここに記載したすべての工程ステップは、よく知られている反応条件下で、好ましくは特に言及した条件下で、好ましくはここで使用する試薬に対して不活性でそれらを溶解させることのできるものである溶媒もしくは希釈剤の不在下または通常は存在下で、例えば−100℃〜約190℃、好ましくは約−80℃〜約150℃、例えば−80〜−60℃、室温、−20〜40℃、0〜100℃もしくは使用した溶媒の沸点のような還元温度、常温もしくは高温での反応および/または反応物質のタイプに依存して触媒、凝縮剤もしくは例えばイオン交換体、典型的には例えばH+形であるカチオン交換体のような中和剤の不在下もしくは存在下で、大気圧下もしくは低圧が必要であれば密閉容器中、および/または例えばアルゴンもしくは窒素のような不活性大気中で実施することができる。
新規出発物質および/または中間物、ならびにそれらを調製するための工程は、同様に本発明の対象である。好ましい実施形態では、好ましい化合物を入手することを可能にできるように、そのような出発物質を使用し、そして反応条件を選択する。
本発明は、さらにまた有効成分として式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含んでなる、そして最初に言及した疾患の処置において特に使用できる医薬組成物に関する。温血動物、とりわけヒトへの例えば鼻腔内投与、口腔内投与、直腸内投与もしくはとりわけ経口投与のような経腸投与のため、および例えば静脈内投与、筋肉内投与、もしくは皮下投与のような非経口投与のための組成物は特に好ましい。これらの組成物は、有効成分を単独で、または好ましくは、薬学的に許容される担体と一緒に含有する。有効成分の用量は、処置される疾患、種、年齢、体重および個々の状態、個々の薬物動態学的データおよび投与方法に依存する。
EGFの活性を低下させる化合物は、とりわけEGF−受容体、とりわけEGF−受容体のチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物、およびEGFへ結合する化合物、そして特に一般的かつ詳細に国際公開公報第97/02266号(式IVの化合物を記載している)、欧州特許第0 564 409号、国際公開公報第99/03854号、欧州特許第EP 0520722号、欧州特許第EP 0 566 226号、欧州特許第0 787 722号、欧州特許第0 837 063号、国際公開公報第98/10767号、国際公開公報第WO 97/30034号、国際公開公報第97/49688号、国際公開公報第97/38983号、およびとりわけ国際公開公報第96/33980号に開示された化合物である;
c−Srcの活性を低下させる化合物には下記で定義するようなc−Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物および例えば国際公開公報第97/07131号および国際公開公報第97/08193号に開示された化合物のようなSH2相互作用阻害剤が含まれるがそれらに限定されない;
c−Srcタンパク質チロシンキナーゼ活性を阻害する化合物には、ピロロピリミジンの構造クラスに属する化合物、とりわけピロロ[2,3−d]ピリミジン、プリン、ピラゾピリミジン、とりわけピロロ[3,4−d]ピリミジン、ピラゾピリミジン、とりわけピラゾ[3,4−d]ピリミジンおよびピリドピリミジン、とりわけピリド[2,3−d]ピリミジンが含まれるがそれらに限定されない。好ましくは、この用語は国際公開公報第96/10028号、国際公開公報第97/28161号、国際公開公報第97/32879号および国際公開公報第97/49706号に開示された化合物に関する;
タンパク質キナーゼCの活性を低下させる化合物は特に、その化合物がタンパク質キナーゼC阻害剤である欧州特許第0296110号(国際公開公報第00/48571号に記載された医薬調製物)に開示されたスタウロスポリン誘導体である;
さらにタンパク質キナーゼ活性を低下させ、そして本発明の化合物と組み合わせて使用することもできる特定化合物はイマチニブ(Gleevec(登録商標)/Glivec(登録商標))、PKC412、イレッサ(商標)(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR−200131、CEP−7055/CEP−5214、CP−547632およびKRN−633である;
タンパク質キナーゼ活性を低下させる以外の作用機序を有する抗血管新生化合物には、例えばサリドマイド(THALOMID)、セレコキシブ(Celebrex)、SU5416およびZD6126が含まれるがそれらに限定されない。
カラム:250×4.6 mm、逆相材料C18−ヌクレオシル(平均粒径5μm、オクタデシルシランを用いて共有的に誘導体化したシリカゲル、Macherey & Nagel, Duren, Germany)が充填されている。215nmでのUV吸光により検出。保持時間(tR)は分単位で与えられる。流量:1 mL/min
勾配:20%→b)中の100% a)で14min+100% a)で5min。a):アセトニトリル+0.05% TFA;b):水+0.05% TFA。
conc. 濃縮
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Elem. anal. 元素分析
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
MS−ES 質量分析法(電子スプレー)
h 時間
Me メチル
MeOH メタノール
min 分間
m.p. 融点
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン(Na/ベンゾフェノンの上方を通して蒸留)
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン
15mLの無水エタノール中の200mg(0.5mmol)の粗(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[6−(4−クロロメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミンの混合液をエタノール中の0.8mL(5mmol)のジメチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)の33%溶液により処理し、これをその後還流させながら1時間加熱する。ほぼ透明な溶液を冷却し、溶媒を蒸発させる。残留物をジクロロメタンとエタノールとの混合液(95:5)中に溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、溶媒を蒸発させる。最初にジクロロメタン/エタノール(95:5)+1%濃アンモニア液およびその後にジクロロメタン/エタノール(9:1)+1%濃アンモニアを使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた粗物質の精製により、標題化合物が得られる;m.p. 274−276℃;MS−ES+:(M+H)+=396。
3.6g(12mmol)の4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−安息香酸エチルエステル(国際公開公報第97/02266号)を80mLのn−ブタノール中に懸濁させ、3.5g(24mmol)の3−クロロ−4−フルオロ−アニリンを用いて処理する。この混合液を攪拌しながら145℃に加熱する。30分後には透明な褐色溶液が得られるが、これは2時間後には粘性懸濁液に変化する。計3時間後、この反応混合液を氷浴中で冷却し、濾過によって生成物を捕集する;m.p.>300℃;Rf(ジクロロメタン/エタノール(95:5)+1%濃アンモニア)=0.29;HPLC tR=11.66min。
570mg(15mmol)の水素化アルミニウムリチウムを室温で150mLの無水THF中に懸濁させる。4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−安息香酸エチルエステル(1.23g, 3mmol)を添加し、生じた混合液を還流させるために1時間加熱する。この混合液を氷浴中で冷却し、連続的に水(0.57mL)、15%水酸化ナトリウム溶液(0.57mL)および水(1.71mL)を用いて処理する。濾過(Hyflo Super Cel(登録商標);Fluka, Buchs, Switzerland)によって固形アルミニウム複合体を除去し、硫酸ナトリウムの上方に通して濾液を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物を水中に懸濁させ、濾過し、乾燥させて標題化合物を得る:m.p. >300℃;HPLC tR=9.14min。
184mg(0.5mmol)の{4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−メタノールを15mLのトルエン中に懸濁させる。ピリジン(44μL、0.55mmol)および塩化チオニル(40μL、0.55mmol)を添加し、この混合液をRTで16時間攪拌する。その後、同量のピリジンおよび塩化チオニルの第2部分を添加し、この混合液をさらに1時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物は少量の重炭酸ナトリウム(pH〜8)を含有する水中に懸濁させる。濾過した後、生成物は水およびエーテルで完全に洗浄し、乾燥させて粗標題化合物を得る;m.p.>300℃;Rf(ジクロロメタン/エタノール(95:5)+1%濃アンモニア)=0.42;HPLC tR=11.33min。
以下の実施例は、実施例1に記載したものと類似方法を使用して、(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[6−(4−クロロメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミンから合成される:
{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン
450mLのDMF中の10.8 g(30mmol)の[6−(4−クロロメチル−フェニル)−7H−[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−フェニルーエチル)−アミンの混合液を6.8mL(63mmol)のN−メチルピペラジンおよび20.7g(150mmol)の無水炭酸カリウムにより処理し、この混合液を65℃へ1時間加熱する。反応混合液を冷却し、無機塩を濾過(Hyflo Super Cel(登録商標); Fluka, Buchs, Switzerland)によって除去する。減圧下でDMFを蒸発させ、残留物は最初にジクロロメタン/エタノール(9:1)およびその後ジクロロメタン/エタノール(9:1)+1%濃アンモニアを使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製する。THF(20mL)およびヘキサン(80mL)から純粋フラクションを結晶化させることにより標題化合物を得る;m.p. 248−250℃;MS−ES+:(M+H)+=427。
1.8g(6mmol)の4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−安息香酸エチルエステル(国際公開公報第97/02266号)を40mLのn−ブタノール中に懸濁させ、1.5 mL(12mmol)の(R)−フェネチルアミンを用いて処理する。この混合液を攪拌しながら145℃へ加熱する。3時間後に透明な褐色溶液が得られ、これを(R)−フェネチルアミン(0.75mL、6mmol)の第2部分により処理する。さらに2時間かけて攪拌した後、この反応混合液を氷浴中で冷却し、標題化合物を濾過し、低温n−ブタノールおよびエーテルを用いて洗浄する;m.p. 288−290℃;MS−ES+:(M+H)+=387。
570mg(15mmol)の水素化アルミニウムリチウムを室温で150mLの無水THF中に懸濁させる。1.23g(3mmol)の4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−安息香酸エチルエステルを添加し、この混合液を還流させるために1時間加熱する。この混合液を氷浴中で冷却し、連続的に水(0.57mL)、15%水酸化ナトリウム溶液(0.57mL)および水(1.71mL)を用いて処理する。濾過(Hyflo Super Cel(登録商標);Fluka, Buchs, Switzerland)によって固形アルミニウム複合体を除去し、硫酸ナトリウムの上方に通して濾液を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物を水中に懸濁させ、濾過し、乾燥させて標題化合物を得る:m.p.>300℃;Rf(ジクロロメタン/エタノール(9:1)+1%濃アンモニア)=0.43;HPLC tR=8.71min。
180mLのトルエン中の塩化チオニル(25.7mL、0.328mmol)の溶液を−10℃へ冷却する。1時間の範囲内に固体{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−メタノール(11.3g、0.0328mmol)を8回に分けて添加する。その後温度を緩徐に0℃へ上昇させ、この混合液を2時間攪拌する。この低温反応混合液を濾過し、トルエンおよびエーテルを用いて固体を洗浄する。粗生成物を水中に懸濁させ、この混合液が塩基性になるまで飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて処理する。この混合液を約10分間十分に攪拌し、濾過する。この固体を水で完全に洗浄し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得る:m.p.>320℃;Rf(ジクロロメタン/エタノール(9:1))=0.46;HPLC tR=10.63min;MS−ES+:(M+H)+=363。
以下の実施例は、実施例9に記載したものと類似方法を使用して、[6−(4−クロロメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンから合成される:
(4−ベンジルオキシ−フェニル)−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン
15mLの無水エタノール中の220mg(0.5mmol)の粗(4−ベンジルオキシ−フェニル)−[6−(4−クロロメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミンの混合液をエタノール中の0.8mL(5mmol)のジメチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)の33%溶液により処理し、これをその後還流させながら1時間加熱する。生じた溶液を冷却し、溶媒を蒸発させる。残留物をジクロロメタンとエタノールとの混合液(95:5)中に溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、溶媒を蒸発させる。固体物質をその後エーテル中に懸濁させ、5分間攪拌し、濾過する。ジクロロメタン/エタノール(9:1)+1%濃アンモニア液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた粗物質の精製により、標題化合物が得られる;m.p. 272−274℃;MS−ES+:(M+H)+=450。
この物質をステップ1.1〜1.3に記載したものと類似方法で調製した;m.p.>300℃;HPLC tR=12.19min;MS−ES+:(M+H)+=441。
以下の実施例は、実施例17に記載したものと類似方法を使用して、(4−ベンジルオキシ−フェニル)−[6−(4−クロロメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミンから合成される:
[6−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン
15mLのエタノール中の240mg(0.5mmol)の粗[6−(3−クロロメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンの混合液をエタノール中の0.8mL(5mmol)のジメチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)の33%溶液により処理し、これをその後還流させながら1時間加熱する。透明溶液を冷却し、溶媒を蒸発させる。ジクロロメタン/エタノール(95:5)およびその後にジクロロメタン/エタノール(9:1)+1%濃アンモニアを使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけた残留物の精製により、標題化合物が得られる;m.p. 108−110℃;MS−ES+:(M+H)+=372。
この物質をステップ9.1〜9.2に記載したものと類似方法で調製した;m.p. 217−219℃;MS−ES+:(M+H)+=345。
60mLのジクロロメタン中の688mg(2mmol)の{3−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−メタノールおよび578mg(2.2mmol)のトリフェニルホスフィンの混合液を、293mg(2.2mmol)のN−クロロスクシンイミドを用いて0℃で処理する。0℃で1時間攪拌した後、全物質は溶液内に溶解する。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン/エタノール(95:5)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけて標題化合物を精製する(標題化合物は、少量のトリフェニルホスフィン酸化物により汚染されている);Rf(ジクロロメタン/エタノール(95:5))=0.35;MS−ES+:(M+H)+=363。
以下の実施例は、実施例25に記載したものと類似方法を使用して、[6−(3−クロロメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェネチル−エチル)−アミンから合成される:
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[6−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン
標題化合物は、実施例1に記載したものと類似方法を使用して、(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[6−(3−クロロメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミンから合成される。m.p. 218−220℃;MS−ES+:(M+H)+=396。
標題化合物は、ステップ1.1〜1.3に記載したものと類似方法で調製した;Rf(ジクロロメタン/エタノール(95:5)+1%濃アンモニア)=0.45;MS−ES+:(M+H)+=387。
以下の実施例は、実施例33に記載したものと類似方法を使用して、(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[6−(3−クロロメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミンから合成される:
N−{4−[4−(R)−1−フェニル−エチルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−2−ピペリジン−1−イル−アセトアミド
1.5mLのn−ブタノール中の80mg(0.19mmol)の2−クロロ−N−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アセトアミドの混合液は47μL(0.48mmol)のピペリジンを用いて処理し、その後100℃へ2時間加熱する。透明溶液を冷却し、溶媒を蒸発させる。残留物は、最初は100:2.5で最後は10:1となるようにメタノールの濃度を上昇させながら酢酸エチル/メタノールの混合液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製する。標題化合物を無色粉末として取得する;m.p. 194−196℃;MS−ES+:(M+H)+=469。
70mLの無水エタノール中の42.53g(0.255mmol)のカルバムイミドイル−酢酸エチルエステル塩酸塩の混合液は、エタノール(0.255mmol)中の95.3mLの21%ナトリウムエトキシド溶液を用いて0〜5℃で処理し、0〜5℃で5分間攪拌する。4−ブロモアセチル−ベンゾニトリル(28.6 g、0.128mmol)をその後0〜5℃で20分かけて少しずつ添加する。この温度で5分間攪拌を継続し、その後氷浴を取り除き、黄色懸濁液をRTで一晩攪拌する。固体を濾過し、エタノールおよびエーテルを用いて洗浄し、450mLのアセトニトリル中に再懸濁させる。この混合液を還流させながら5分間加熱し、まだ高温の間に濾過し、その後氷浴中で冷却する。標題化合物は吸引によって捕集し、乾燥させる。母液のフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチルの混合液)により、黄色個体として標題化合物の追加の収穫物を得る;m.p. 228−229℃;MS−ES+:(M+H)+=254。
36.6mg(0.143mmol)の2−アミノ−5−(4−シアノ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルエステル、140mLのDMF、305mLのホルムアミドおよび14.6mLの85%ギ酸の混合液を150℃で16時間加熱する。生じた黄色懸濁液を10℃へ冷却し、濾過する。この固体をメタノール(120mL)およびエーテル(150mL)で洗浄し、乾燥する。標題化合物を黄色がかった結晶として取得する;m.p.>410℃;MS−ES+:(M+H)+=254。
4−(4−ヒドロキシ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−ベンゾニトリル(2.36g、0.01mmol)を40mLのアセトニトリルおよびジオキサン中の4.99 mL(0.02mmol)の4N塩酸溶液中に懸濁させる。3.66mL(0.04mmol)のオキシ塩化リンを添加した後、この混合液を還流させながら3日間加熱する。この固体を濾過し、母液を蒸発させる。残留物および固体を60℃で30mLのDMF中に溶解させ、25mLの濃重炭酸ナトリウム溶液および25mLの水を添加し、生じた懸濁液を冷却し、濾過し、そして固体を水で洗浄する。標題化合物は減圧下で6時間かけて100℃で乾燥させる;m.p. 296−297℃;HPLC tR=11.59min。
25mLのジオキサン中の1.27g(5mmol)の4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンゾニトリル、1.4mL(10mmol)のトリエチルアミンおよび0.955mL(7.5mmol)のR(+)−1−フェニル−エチルアミンの混合液は24時間かけて還流させながら加熱する。R(+)−1−フェニル−エチルアミン(0.32mL、2.5mmol)の第2部分を添加し、加熱を24時間継続した。R(+)−1−フェニル−エチルアミン(0.32mL、2.5mmol)の第3部分を添加してさらに24時間後に、この反応混合液を10℃へ冷却し、標題化合物を濾過して、ジオキサンで洗浄する。母液から、この溶液を濃縮した後、第2収穫物を取得する;m.p. 333−336℃;MS−ES+:(M+H)+=340。
メタノール(20mL)およびTHF(4mL)中の5%アンモニアの混合液中の0.206g(0.6mmol)の4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンゾニトリルの大気圧下での6時間をかけたRaney−Nickel(0.1g)触媒水素化の後に溶媒の濾過および蒸発によって標題化合物を得る。m.p. 253−256℃;MS−ES+:(M+H)+=344。
5mLの無水THF中の0.21g(0.6mmol)の[6−(4−アミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミンおよび94μL(0.67mmol)のトリエチルアミンの混合液を0.5mLの無水THF中のクロロ−塩化アセチル(51μL、0.64mmol)の溶液をRTで滴下法で処理する。30分間攪拌した後、小量の不溶性物質を濾過により除去し、濾液を蒸発させる。残留物は、溶離剤として酢酸エチル/メタノールを100:2〜100:4で使用してフラッシュクロマトグラフィーで精製する。標題化合物は淡褐色固体として入手した;HPLC tR=9.36min;MS−ES+:(M+H)+=420。
以下の実施例は、実施例40に記載したものと類似方法を使用して、2−クロロ−N−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アセトアミドから合成される:
N−{4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−2−ジメチルアミノ−アセトアミド
2mLのn−ブタノールおよびエタノール中の0.12mL(0.67mmol)の5.6Nのジメチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)中の2−クロロ−N−{4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アセトアミド(100mg、0.225mmol)を攪拌し、100℃へ6時間加熱する。この混合液を冷却し、濾過し、この固体を3mLの高温エタノール中に再懸濁させる。冷却した後、標題化合物を濾過によって捕集し、エタノールを用いて洗浄して乾燥させる;m.p. 278−282;Rf(酢酸エチル/エタノール(8:2))=0.14;HPLC tR=8.04min;MS−ES+:(M+H)+=453。
この化合物は、2−クロロ−N−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アセトアミドについて記載した類似順序を使用して合成される(ステップ40.4〜40.6);m.p. 320−325℃;Rf(ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア(90:10:1))=0.39;MS−ES+:(M+H)+=444。
以下の実施例は、実施例46に記載したものと類似方法を使用して、2−クロロ−N−{4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アセトアミドから合成される:
N−{4−[4−(4−ベンジルオキシ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−2−ジメチルアミノ−アセトアミド
3mLのn−ブタノールおよびエタノール中の0.215mL(1.2mmol)の5.6Nのジメチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)中のN−{4−[4−(4−ベンジルオキシ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−2−クロロ−アセトアミド(0.2g、0.4mmol)は攪拌し、100℃へ6時間加熱する。ジメチルアミン溶液の第2部分(0.3mL、1.68mmol)を添加した後、この混合液をさらに6時間加熱する。この混合液を冷却し、濾過し、この固体を3mLの高温ジクロロメタン/メタノール(2:1)中に再懸濁させる。冷却した後、標題化合物を濾過により捕集し、さらに100:2.5〜10:1のジクロロメタン/メタノールの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製する。m.p. 233−235;MS−ES+:(M+H)+=507。
この化合物は、2−クロロ−N−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アセトアミドについて記載した類似順序を使用して合成する(ステップ40.4〜40.6);Rf(ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア(90:10:1)=0.40;MS−ES+:(M+H)+=498。
以下の実施例は、実施例51に記載したものと類似方法を使用して、N−{4−[4−(4−ベンジルオキシ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−2−クロロ−アセトアミドから合成される:
N−{4−[4−(R)−1−フェニル−エチルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−ベンジル}−3−ピペリジン−1−イル−プロピオンアミド
窒素大気下でDMF(5mL)中の0.0865g(0.55mmol)の3−ピペリジン−1−イル−プロピオン酸および0.117mL(0.68mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンの混合液を、5分間をかけて2mLのDMF中の0.163g(0.55mmol)のO−(1,2−ジヒドロ−2−オキソ−1−ピリジル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート(TPTU, Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて処理する。5分間攪拌した後、生じた溶液を3mLのDMF中の0.172g(0.5mmol)の[6−(4−アミノメチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン(ステップ40.5)へRTで緩徐に(1.5時間)添加する。この反応混合液を一晩放置し、その後減圧下でDMFを蒸発させる。残留物を、最初にジクロロメタン/メタノール100:2.5〜10:1の勾配およびその後はジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア90:10:0.5〜40:10:1の混合液を使用してフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製する。標題化合物を、黄色がかった固体として取得する;m.p.140℃;MS−ES+:(M+H)+=483。この反応の第2生成物としてN−{4−[4−(R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アクリルアミドを取得する;m.p. 249−250℃;MS−ES+:(M+H)+=398。
以下の実施例は、実施例54に記載したものと類似方法を使用して、[6−(4−アミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン(ステップ40.5)から合成される:
N−{4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−3−ジエチルアミノ−プロピオンアミド
標題化合物は、実施例54に記載したものと類似方法を使用して、[6−(4−アミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミンから合成される。この場合には、カルボン酸の活性化は(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウム−ヘキサフルオロボレート(BOP, Fluka, Buchs, Switzerland)およびN−メチルモルホリンを用いて実施する。m.p. 229−232;HPLC tR=8.52min;MS−ES+:(M+H)+=495。
標題化合物は、ステップ40.4〜40.5に記載したものと類似方法で合成される;m.p. 350−351;MS−ES+:(M+H)+=368。
以下の実施例は、実施例58に記載したものと類似方法を使用して、[6−(4−アミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−アミン(ステップ58.1)から合成される:
2−ジメチルアミノ−N−{3−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アセトアミド
3mLの無水ジオキサン中の210mg(0.5mmol)の2−クロロ−N−{3−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アセトアミドを、エタノール中の268μL(1.5mmol)の5.6Nのジメチルアミン溶液(Fluka, Buchs, Switzerland)を用いて処理し、その後100℃へ6時間加熱する。透明黄色溶液を冷却し、溶媒を蒸発させる。残留物を、最初は100:2.5で最後は10:5となるようにメタノールの濃度を徐々に上昇させながらジクロロメタン/メタノールの混合液を使用し、その後で最初は100:5:0.25で最後は100:10:0.5となるようにジクロロメタン/メタノール/濃アンモニアへ切り換えてフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製する。標題化合物を、無色泡状物質として取得する;Rf(ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア(90:10:1))=0.41;MS−ES+:(M+H)+=429。
標題化合物は、ステップ40.1〜40.6に記載したものと類似方法で合成される;m.p. 300−310(分解);Rf(ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア(90:10:1))=0.54;MS−ES+:(M+H)+=420。
2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−{3−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アセトアミド
標題化合物を、実施例62に記載したものと類似方法を使用して黄褐色樹脂として取得する;Rf(ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア(90:10:1))=0.20;HPLC tR=7.77min;MS−ES+:(M+H)+=484。
N−{3−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−2−ジメチルアミノ−アセトアミド
2mLのn−ジオキサンおよびエタノール中の0.145mL(0.81mmol)の5.6Nのジメチルアミン(Fluka, Buchs, Switzerland)中の2−クロロ−N−{3−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アセトアミド(120mg、0.222mmol)は攪拌し、100℃へ4.5時間加熱する。この混合液を冷却し、溶媒を蒸発させる。残留物をTHF(5mL)、ジクロロメタン(3mL)、メタノール(2mL)および飽和重炭酸ナトリウム(2mL)と一緒に振とうした。2つの透明相を分離し、有機相を1gのシリカゲルで処理する。シリカゲルを含有する溶液を蒸発させ、33gのシリカゲルを含有するフラッシュクロマトグラフィーのカラムの上に固体を置いた。カラムは、最初は100:2.5で最後は100:5となるようにメタノールの濃度を徐々に上昇させながらジクロロメタン/メタノールの混合液を使用し、その後で最初は100:5:0.25で最後は100:10:0.5となるようにジクロロメタン/メタノール/濃アンモニアへ切り換えて溶出する。標題化合物を無色結晶として取得する;m.p. 272−273℃;MS−ES+:(M+H)+=453。
標題化合物は、ステップ40.1〜40.6に記載したものと類似方法で合成される;Rf(ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア(90:10:1))=0.47;HPLC tR=9.98min;MS−ES+:(M+H)+=444。
以下の実施例は、実施例64に記載したものと類似方法を使用して、2−クロロ−N−{3−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アセトアミド(ステップ64.1)から合成される:
以下の実施例は、実施例1に記載したものと類似方法で合成される。しかし、中間物を調製するためには修正プロトコルを適用する:エチルエステルをTHF中の水素化アルミニウムリチウムを用いて還元する(ステップ1.2に記載したように)代わりに、周囲温度でジクロロメタンとジオキサンの1:1混合液中のジイソブチル−アルミニウムヒドリドを用いて還元することにより4−ヒドロキシメチル誘導体を調製する(実施例67〜72および76〜78)。実施例73〜75の中間物を調製するために、周囲温度でTHF中のジイソブチル−アルミニウムヒドリドを用いて4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−安息香酸エチルエステルを還元させると[4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−フェニル]−メタノールが得られる(ステップ108.3を参照)。その後ステップ1.1に記載したように2−メトキシ−5−アミノ−フェノールにより塩素を置換すると5−[6−(4−ヒドロキシメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−フェノールが得られる。
(3−クロロ−フェニル)−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミンヒドロクロリド
水素化アルミニウムリチウム(72mg、1.9mmol)を窒素大気下で無水THF(12mL)中に懸濁させる。固体の4−[4−(3−クロロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド(国際公開公報第97/02266号に記載されている、140mg、0.37mmol)を添加し、混合液を60℃へ1時間加熱する。この反応混合液はその後、水(0.072mL)、15%水酸化ナトリウム溶液(0.072mL)および水(0.21mL)の連続的添加によって0℃で加水分解する。沈降物を濾過によって除去し、ロータリー・エバポレーター上で濾液を濃縮する。黄色結晶残留物をメタノール中に懸濁させ、濾過し、トルエン中に懸濁させ、濾過し、再びメタノール中に懸濁させて濾過すると、標題化合物の遊離塩基が得られる[Rf(ジクロロメタン/メタノール(9:1)+1%濃アンモニアの1滴)=0.36]。これをメタノール(2mL)中に懸濁させ、1Nの塩酸(0.2mL)を用いて処理する。この懸濁液を十分に攪拌して濾過する。この結晶をメタノール/水(9:1)中で粉砕し、標題化合物を得るために再び濾過する;m.p. 280−283℃;MS−ES+:(M+H)+=378。
2−((2−ヒドロキシ−エチル)−{4−[4−(R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アミノ)−エタノール
[6−(4−アミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン(ステップ40.5、0.5g、1.46mmol)をTHF(7.5mL)および水(0.75mL)に溶解させ、−10℃へ冷却する。その後、この溶液に約40分間酸化エチレン流を通過させる(吸収される酸化エチレンの量は5〜6g)。このフラスコを密閉し、混合液を0℃で30分間、その後50℃で16時間攪拌する。透明黄色溶液を冷却し、溶媒を蒸発させる。残留物は、34gのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにかけて精製する。カラムは、最初は100:1.25で最後は100:2.5となるようにメタノールの濃度を徐々に上昇させながらジクロロメタン/メタノールの混合液を使用し、その後で最初は100:2.5:0.125で最後は100:10:0.5となるようにジクロロメタン/メタノール/濃アンモニアへ切り換えて溶出する。標題化合物を含有するフラクションをプールし、ロータリー・エバポレーター上で濃縮する。この残留物を小量のジクロロメタン中に取り出し、生じた固体を濾過によって捕集する;m.p. 194−197℃;Rf(ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア(90:10:1))=0.21;MS−ES+:(M+H)+=432。
(3−クロロ−ベンジル)−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン
(3−クロロ−ベンジル)−[6−(4−クロロメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミン(150mg、0.35 mmol)を5mLのジオキサン中に懸濁させ、N−エチル−ピペラジンを用いて処理する。この混合液を90℃へ7時間加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物を、34gのシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。カラムは、最初は100:1.25で最後は100:5となるようにメタノールの濃度を徐々に上昇させながらジクロロメタン/メタノールの混合液を使用し、その後で最初は100:5:0.25で最後は100:10:0.5となるようにジクロロメタン/メタノール/濃アンモニアへ切り換えて溶出する。標題化合物を含有するフラクションをプールし、標題化合物を得るためにロータリー・エバポレーター上で濃縮する;m.p. 241−243℃;MS−ES+:(M+H)+=461。
この化合物は、4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−安息香酸エチルエステル(国際公開公報第97/02266号)および3−クロロ−ベンジルアミンを出発して実施例1、ステップ1.1に記載した類似方法にしたがって合成する;m.p. 305−306℃;MS−ES+:(M+H)+=407。
2.236g(0.059mmol)の水素化アルミニウムリチウムを室温で600mLの無水THF中に懸濁させる。5分間にわたり4−[4−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−安息香酸エチルエステル(4.8g、0.0118mmol)を少しずつ添加し、生じた混合液を60℃へ1時間加熱する。この混合液を氷浴中で約10℃へ冷却し、連続的に1:1のTHF/水(2.24mL)、15%水酸化ナトリウム溶液(4.48mL)および水(6.72mL)を用いて処理する。濾過(Hyflo Super Cel(登録商標);Fluka, Buchs, Switzerland)によって固体アルミニウム複合体を除去し、THFを用いて完全に洗浄する。濾液を約50mLへ濃縮し、生じた懸濁液を水/エタノール(9:1)(50mL)により処理する。10分間攪拌した後、濾過によって結晶を捕集し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得る:m.p. 296−298℃;MS−ES+:(M+H)+=365。
5.5mLのトルエン中の0.79mL(10mmol)の塩化チオニル溶液を−10℃へ冷却する。固体{4−[4−(3−クロロ−ベンジルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−メタノールを添加し、懸濁液を0℃で2時間、その後室温で17時間攪拌する。固体を濾過し、トルエンを用いて洗浄し、水(3mL)中に懸濁させる。この混合液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3mL)により処理し、10分間攪拌する。濾過によって結晶を捕集し、水小量のエタノールおよびエーテルを用いて洗浄し、乾燥させて標題化合物を得る;m.p. 分解 −300℃;Rf(ジクロロメタン/メタノール/濃アンモニア(90:10:1))=0.61;MS−ES+:(M+H)+=383。
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン
15mLのエタノール中の200mg(0.53mmol)のベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−[6−(4−クロロメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン、0.59mL(5.3mmol)の1−メチル−ピペラジンおよび極微量のNaIの混合液をN2大気下の65℃で4時間および80℃で2時間攪拌する。橙黄色溶液を真空下で濃縮し、酢酸エチルおよびNaHCO3溶液を用いて残留物を溶解させる。水性相を分離し、酢酸エチルを用いて2回抽出する。水および食塩液を用いて有機相を洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、部分的に濃縮する。その後、結晶化した標題化合物を濾過することができる;MS−ES+:(M+H)+=443;HPLC(条件については実施例67〜78を参照)tR=7.1min。
450mLの無水THF中の30.0g(100mmol)の4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−安息香酸エチルエステル(国際公開公報第97/02266号)の懸濁液にN2大気下の10℃で500mLのジイソブチル−アルミニウムヒドリド(THF中の1M)を滴下法で添加する。生じた透明溶液を1時間攪拌し、その後2.1Lの無水THFで希釈する。98mLの酢酸エチルを添加し、15分後に45mLの水および1時間後に22.5mLの4Nの水酸化ナトリウムを添加する。1時間攪拌した後、200gのNa2SO4を添加し、さらに1時間攪拌を継続する。この混合液をセライト(Fluka, Buchs, Switzerland)に通して濾過し、残留物はTHFを用いて洗浄して廃棄する。濾液を0.1Lの容量になるまで濃縮し、0.3Lのジクロロメタンを添加し、濾過すると標題化合物が得られる;C13H10CIN3Oについての分析:計算値C 60.13%, H 3.88%, N 16.18%, Cl 13.65%;実測値C 60.23%, H 4.03%, N 16.51%, Cl 13.28%。
30mLのn−ブタノール中の1.5g(5.8mmol)の[4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−メタノールおよび1.58g(11.5mmol)の3,4−メチレンジオキシ−アニリンの混合液を、N2大気下の115℃で16時間攪拌する。周囲温度へ冷却した後、標題化合物を、濾過し、n−ブタノールを用いて洗浄し得る;MS−ES+:(M+H)+=361;HPLC(条件については実施例67〜78を参照)tR=8.7min。
N2大気下で56mLのジオキサン/アセトニトリル(1:1)中の1.83gの{4−[4−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−メタノールの懸濁液に3.1mLの塩化チオニルを添加する。16時間攪拌した後、この懸濁液を酢酸エチルおよびNaHCO3溶液を用いて希釈する。水性相を分離し、酢酸エチルを用いて2回抽出する。水および食塩液を用いて有機相を洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮すると標題化合物が得られる。MS−ES+:(M+H)+=379;HPLC(条件については実施例67〜78を参照)tR=11.4min。
5−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−1H−ピリジン−2−オン
N2大気下で84mg(0.20mmol)の(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミンおよびアンプル中の10mLのクロロホルムへ、0.1mL(0.73mmol)のMe3Silを添加する。70℃で6時間攪拌した後、NaHCO3溶液を用いて希釈し、RTでこの懸濁液にEtOAcを添加する。攪拌、濾過および水による洗浄によって標題化合物が産生される;TLC(THF/メタノール/濃アンモニア(90:10:1))Rf=0.23;MS−ES+:(M+H)+=403;HPLC(条件については実施例67〜78を参照)tR=4.7min。
以下の実施例は、実施例115に記載したものと類似方法を使用して合成する(場合によってはSiO2上でのクロマトグラフィーまたは逆相中圧液体クロマトグラフィーによる精製後:ヌクレオシルC18、CH3CN/H2O+TFA):
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[6−(4−クロロメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]アミン(400mg, 1.05mmol)、1.34mLのN−エチル−ピペラジンおよび極微量のNalを30mLの沸騰しているエタノール中で2.5時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物はEtOAc中に再溶解させ、NaHCO3溶液を用いて希釈する。分離した水性相はEtOAcを用いて再抽出し、有機相を、水および食塩液を用いて洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空内で部分的に濃縮する。標題化合物が結晶化し、これは濾過され得る;MS−ES+:(M+H)+=458;C、HおよびNについての元素分析結果は計算値の0.5%以内であった。
3.5mL(25mmol)のEt3Nおよび100mLのn−ブタノール中の5.0g(16.6mmol)の4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリジン−6−イル)−安息香酸エチルエステル(国際公開公報第97/02266号)および2.52g(18mmol)の6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチルアミン(CAS:262295−96−5;NH3を含有するメタノール中のRaney−Nickelの存在下での水素添加によって6−メトキシ−ニコチン−ニトリルから調製)の混合液を140℃へ8時間加熱する。その後、0.69gの6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチルアミンおよび1.2mLのEt3Nを添加する。加熱を6時間継続し、高温懸濁液を濾過し、n−ブタノールおよびヘキサンを用いて残留物を洗浄すると標題化合物が得られる;m.p. 305℃;C、HおよびNについての元素分析結果は計算値の0.5%以内であった。
{4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]フェニル}−メタノール
200mLのTHF中の5.0g(12mmol)の4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−安息香酸エチルエステルを−10℃へ冷却する。その後THF中の80mLの1N溶液のジイソブチル−アルミニウムヒドリドを滴下法で添加する。RTで3時間攪拌した後、200mLのTHFおよび100mLのEtOAcを添加し、さらに水中の10mLのNH4Clの10%溶液を添加する。30分間攪拌した後、20gのNa2SO4を添加し、さらにこの混合液をセライトに通して濾過する。濾液を、メタノール中で攪拌し、そして濾過すると標題化合物が得られる。MS−ES+:(M+H)+=362。
40mLのアセトニトリル、40mLのジオキサンおよび4mLのSOCl2中の3.28g(9.1mmol)の{4−[4−(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−メタノールの懸濁液をRTで1時間攪拌する。この混合液をEtOAcおよびNaHCO3溶液中に溶解させ、水性相を分離し、EtOAcを用いて抽出する。NaHCO3溶液、水および食塩液を用いて有機相を洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、部分的に濃縮する。結晶化した標題化合物を濾過し得る;C、HおよびNについての元素分析結果は計算値の0.4 %以内であった。
(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン
330mg(0.90mmol)の(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[6−(4−クロロメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン、0.81mLのモルホリンおよび極微量のNaIを、20mLの沸騰エタノール中で2時間攪拌する。RTへ冷却した後に透明な溶液が形成され、標題化合物が結晶化し、濾過され得る;TLC(CH2Cl2/メタノール(9:1))Rf=0.33;MS−ES+:(M+H)+=417。
N2大気下で、90mLの脱気済みDMF中の4.16g(16mmol)の[4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−フェニル]−メタノール(ステップ108.3を参照)および1.99g(16mmol)の2−メトキシ−ピリジンー4−イルアミン[Rec. Trav. Chim. (1955) 74,1160を参照;メタノール/THF中でRaney−Nickelの存在下での水素添加により2−メトキシ−4−ニトロ−ピリジン−1−オキシドから調製]に、996mgのR(+)−BINAP[R(+)−2,2'−ビス−(ジフェニルホスフェイノ)−1,1'−ビナフタリン);1.6mmol]、414mgの(国際公開公報第108.3/02266号)および1.99g(18mmol)2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチルアミン(CAS:195574.1160−5;NH3を含有するメタノール中のRaney−NickelのPd2(dba)3・CHCl3[トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム複合体;0.40mmol]および3.08g((32 mmol)のナトリウム−tert−ブチレートを引き続いて添加する。赤色溶液を70℃で一晩攪拌し、その後0.5LのEtOAcおよび1Lのバッファー(1LのH2O中の7.8gのNaH2PO4・2H2O、5gのNa2HPO4・2H2O)の混合液へ注入する。1時間攪拌した後、標題化合物を濾過し、水およびEtOAcを用いて洗浄する;HPLC(条件については実施例67〜78を参照)tR=8.2min;MS−ES+:(M+H)+=348。
0℃で、18mLのアセトニトリル、18mLのジオキサンおよび1.5mLのSOCl2中の1.23g(3.5mmol)の{4−[4−(2−メトキシ−ピリジン−4−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−メタノールの懸濁液をRTで調製し、その後4.5時間攪拌する。この混合液は0.2LのEtOAcおよび0.1Lの飽和NaHCO3溶液を用いて希釈し、攪拌し、標題化合物を濾過する。MS−ES+:(M+H)+=366。濾液の抽出によってより多くの生成物を入手できる。
6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1.56mLのジイソブチル−アルミニウムヒドリド(THF中の1M)を13mLのTHF中の130mg(0.26mmol)の(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−{4−[4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−メタノンの溶液へN2大気下の15℃で添加する。3時間後、4mLのEtOAcをこの溶液に添加し、さらに水に溶解させた0.2mLのNH4Clの飽和溶液を添加する。
固体Na2SO4を添加した後、この反応混合液をセライトに通して濾過する。この濾液を3gのSiO2と一緒に濃縮する。得られる粉末をクロマトグラフィーカラム(SiO2)の上に載せ、その後EtOAc/メタノール(4:1)および最終的にはEtOAc/メタノール/Net3(80:20:1)を用いて溶離させ、標題化合物を得る;HPLC(条件については実施例67〜78を参照)tR=10.5min;MS−ES+:(M+H)+=485。
25mLの2−ブタノン中の3.0g(10mmol)の4−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル)−安息香酸エチルエステル(国際公開公報第97/02266号)、2.4g(17mmol)のK2CO3、0.32g(1mmol)のテトラブチル−アンモニウムブロミドおよび2.0mL(15mmol)の4−メトキシ−ベンジルクロリドの懸濁液を80℃で18時間攪拌する。その後、この懸濁液を濾過し、残留物を2−ブタノンにより洗浄し、廃棄する。この濾液を、EtOAcおよび水を用いて希釈し、水性相を分離し、EtOAcを用いて2回抽出した。水および食塩液を用いて有機相を洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、13gのSiO2を添加した後に濃縮する。生じた粉末をクロマトグラフィーカラム(SiO2)の上に載せ、その後ヘキサン/EtOAc(2:1)を用いて溶離させる。4−[4−クロロ−7−(4−メトキシ−ベンジル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−安息香酸エチルエステル[TLC(ヘキサン/EtOAc 2.1)Rf=0.40;MS−ES+:(M+H)+=422]を最初に、それに続いて標題化合物を溶離させる。TLC(ヘキサン/EtOAc2:1)Rf=0.23;MS−ES+:(M+H)+=422。
90mLのDMF中の3.96g(9.4mmol)の4−[4−クロロ−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−安息香酸エチルエステル、2.14g(13mmol)の4−フルオロ−5−ヒドロキシ−2−メチル−1H−インドール(調製法については国際公開公報第00/47212号実施例237を参照)および2.44(17.7mmol)のK2CO3の混合液を95℃で9時間加熱する。この反応混合液を真空中で濃縮させ、残留物をEtOAcおよび水中に溶解させ、水性相を分離し、EtOAcを用いて2回抽出する。水および食塩液を用いて有機相を洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。カラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/ヘキサン(1:1))により標題化合物が得られる;TLC(EtOAc/ヘキサン(1:1))Rf=0.24;MS−ES+:(M+H)+=551。
0.2gのPd/C(10%;"Engelhard 5125")の存在下で150mLのTHFおよび15mLの1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン中の0.50g(0.91mmol)の4−[4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−安息香酸エチルエステルに水素添加し、濾過し、濃縮することにより粗生成物が得られる。THF/水中での攪拌、濾過および水による洗浄によって標題化合物が産生する;MS−ES+:(M+H)+=431;C、H、NおよびFについての元素分析結果は計算値の0.4%以内であった。
240mLのジオキサンおよび5mLの水中の2.87g(6.7mmol)の4−[4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−安息香酸エチルエステルおよび520mg(12mmol)のLiOH・H2Oの懸濁液を120℃で24時間攪拌する。この固体を最初に溶解させ、その後新規の沈降物が形成される。RTでの濾過およびジオキサンおよびジエチルエーテルによる洗浄によって標題化合物が得られる;HPLC(条件については実施例67〜78を参照)tR=13.5min。MS−ES+:(M+H)+=403。
N2大気下で5mLのDMF中の340mg(0.83mmol)の4−[4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−安息香酸リチウム塩へ、0.38mL(3mmoL)のN−エチルピペラジンおよび0.31mL(95%;2mmol)のジエチル−シアンホスフェートを0℃で添加する。60分間後、この懸濁液をEtOAcを用いて希釈し、飽和NaHCO3溶液、水および食塩液を用いて洗浄する。EtOAcを用いて水性相を2回再抽出し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、SiO2を添加した後に濃縮する。生じた粉末をクロマトグラフィーカラム(SiO2)の上に載せ、その後EtOAc/メタノール/濃NH3(80:20:1)を用いて標題化合物を溶離させる。HPLC(条件については実施例67〜78を参照)tR=10.4min。MS−ES+:(M+H)+=499。
無水充填カプセル
各々が有効成分として上記の実施例において言及した式Iの化合物の1つの0.25gを含有する5,000個のカプセルを下記の通りに調製した:
組成
有効成分 1250g
タルク 180g
コムギデンプン 120g
ステアリン酸マグネシウム 80g
ラクトース 20g
ソフトカプセル
各々が有効成分として上記の実施例において言及した式Iの化合物の1つの0.05gを含有する5,000個のソフトゼラチン・カプセルを下記の通りに調製した:
組成
有効成分 250g
PEG 400 1リットル
Tween 80 1リットル
Claims (8)
- 式I
R1およびR2は、各々が他方から独立して水素、非置換または置換アルキルもしくはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合した複素環基、または式R4−Y−(C=Z)−(式中、 R 4 は非置換、一置換または二置換アミノもしくは複素環基であり、Yは存在しないかまたは低級アルキレンであり、そしてZは酸素、硫黄またはイミノである。)の基である(ただし、 R 1 および R 2 がいずれもともに水素であることはない。);またはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基を形成する;
R3は、複素環基、または非置換または置換芳香族基である;
Gは、C1−C7−アルキレン、−C(=O)−、またはC1−C6−アルキレン−C(=O)−(式中、カルボニル基はNR1R2部分に結合している)である;
Qは、− NH −または− O −である(ただし、Gが−C(=O)−またはC1−C6−アルキレン−C(=O)−である場合、Qは−O−である。);そして
Xは、存在しないか、またはC1−C7−アルキレンである;ただし、 X が存在しない場合、複素環基 R 3 は環炭素原子を介して結合する。]
で示される化合物またはその塩。 - 請求項1記載の式I
[式中、R1およびR2は、各々が他方から独立して水素、非置換または置換アルキルもしくはシクロアルキル、環炭素原子を介して結合した複素環基、または式R4−Y−(C=Z)−(式中、 R 4 は非置換、一置換または二置換アミノもしくは複素環基であり、Yは存在しないかまたは低級アルキレンであり、そしてZは酸素、硫黄またはイミノである。)の基である(ただし、 R 1 および R 2 がいずれもともに水素であることはない。);またはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基を形成する;
R3は、複素環基、または非置換または置換芳香族基である;
Gは、C1−C7−アルキレンである;
Qは、−NH−である;そして
Xは、存在しないか、またはC1−C7−アルキレンである;ただし、 X が存在しない場合、複素環基 R 3 は環炭素原子を介して結合する。]
で示される化合物またはその塩。 - 以下の化合物から選択される、請求項 1 記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−(6−{4−[(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−(6−{4−[(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
N−{4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−N’,N’−ジエチル−エタン−1,2−ジアミン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−{6−[4−(イソプロピルアミノ−メチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(6−{4−[(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−メチル]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;
((R)−1−フェニル−エチル)−(6−{4−[(テトラヒドロ−ピラン−4−イルアミノ)−メチル]−フェニル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
N,N−ジエチル−N’−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−エタン−1,2−ジアミン;
{6−[4−(tert−ブチルアミノ−メチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;
{6−[4−(イソプロピルアミノ−メチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;
[6−(4−エチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;
[6−(4−メチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;
(3−メトキシ−ベンジル)−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−メトキシ−ベンジル)−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−(3−メトキシ−ベンジル)−アミン;
(3−メチル−ベンジル)−[6−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−メチル−ベンジル)−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(3−メチル−ベンジル)−アミン;
[6−(4−ジエチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(3−メチル−ベンジル)−アミン;
(3−メチル−ベンジル)−[6−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−メチル−ベンジル)−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−(3−メチル−ベンジル)−アミン;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
5−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1H−ピリジン−2−オン;
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−{6−[4−(モルホリン−4−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−{6−[4−(ジメチルアミノ−メチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−{6−[4−(モルホリン−4−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−{6−[4−(ジメチルアミノ−メチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
5−({6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−1H−ピリジン−2−オン;
5−({6−[(4−(ジメチルアミノ−メチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−1H−ピリジン−2−オン;
5−({6−[4−(4−モルホリン−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−1H−ピリジン−2−オン;
4−({6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−1H−ピリジン−2−オン;
4−({6−[4−(4−モルホリン−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−1H−ピリジン−2−オン;
4−({6−[(4−(ジメチルアミノ−メチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−1H−ピリジン−2−オン;
4−({6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−メチル)−1H−ピリジン−2−オン;
(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;および
4−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1H−ピリジン−2−オン。 - 以下の化合物から選択される、請求項 1 記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−{4−[4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−メタノン;
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−{4−[4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−メタノン;
{4−[4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−フェニル}−モルホリン−4−イル−メタノン;および
4−[4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド。 - 以下の化合物から選択される、請求項 1 記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;および
{4−[4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イルオキシ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−ジメチルアミン。 - 以下の化合物から選択される、請求項2記載の化合物またはその薬学的に 許容される塩:、
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[6−(4−ジエチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[6−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[6−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−{6−[4−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;
[6−(4−ジエチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;
{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;
((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;
((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(4−ピぺリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;
{6−[4−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;
(4−ベンジルオキシ−フェニル)−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(4−ベンジルオキシ−フェニル)−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(4−ベンジルオキシ−フェニル)−[6−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(4−ベンジルオキシ−フェニル)−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(4−ベンジルオキシ−フェニル)−[6−(4−ジエチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(4−ベンジルオキシ−フェニル)−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(4−ベンジルオキシ−フェニル)−[6−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(4−ベンジルオキシ−フェニル)−{6−[4−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
[6−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;
[6−(3−ジエチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;
{6−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;
((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;
((R)−1−フェニル−エチル)−[6−(3−ピぺリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(3−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;
{6−[3−(3,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[6−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[6−(3−ジエチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−{6−[3−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[6−(3−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[6−(3−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−[6−(3−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
N−{4−[4−(R)−1−フェニル−エチルアミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−ベンジル}−2−ピペリジン−1−イル−アセトアミド;
N−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド;
2−モルホリン−4−イル−N−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アセトアミド;
2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−{4−[4−(R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アセトアミド;
2−ジメチルアミノ−N−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アセトアミド;
2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−N−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アセトアミド;
N−{4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−2−ジメチルアミノ−アセトアミド;
N−{4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−アセトアミド;
N−{4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド;
N−{4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−2−ピペリジン−1−イル−アセトアミド;
N−{4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アセトアミド;
N−{4−[4−(4−ベンジルオキシ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−2−ジメチルアミノ−アセトアミド;
N−{4−[4−(4−ベンジルオキシ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アセトアミド;
N−{4−[4−(4−ベンジルオキシ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−2−ピペリジン−1−イル−アセトアミド;
N−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−ベンジル}−3−ピペリジン−1−イル−プロピオンアミド;
3−ジエチルアミノ−N−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−プロピオンアミド;
4−ジメチルアミノ−N−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−ブチルアミド;
ピリジン−2−カルボン酸−4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジルアミド;
N−{4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−3−ジエチルアミノ−プロピオンアミド;
ピリジン−2−カルボン酸−4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジルアミド;
N−{4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−4−ジメチルアミノ−ブチルアミド;
N−{4−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−3−ピペリジン−1−イル−プロピオンアミド;
2−ジメチルアミノ−N−{3−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アセトアミド;
2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−N−{3−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アセトアミド;
N−{3−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−2−ジメチルアミノ−アセトアミド;
N−{3−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−アセトアミド;
N−{3−[4−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−2−ピペリジン−1−イル−アセトアミド;
2−メチル−5−{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノール;
5−[6−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−フェノール;
2−メトキシ−5−{6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノール;
5−[6−(3−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−フェノール;
5−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メチル−フェノール;
2−メチル−5−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノール;
5−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−2−メトキシ−フェノール;
2−メトキシ−5−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−フェノール;
2−メトキシ−5−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−フェノール;
[(R)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[(R)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
[(R)−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−フェニル)−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミンヒドロクロリド;
(3−クロロ−フェニル)−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミンジヒドロクロリド;
(3−クロロ−フェニル)−[6−(4−モルホリン−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミンヒドロクロリド;
2−((2−ヒドロキシ−エチル)−{4−[4−((R)−1−フェニル−エチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル]−ベンジル}−アミノ)−エタノール;
(3−クロロ−ベンジル)−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(3−クロロ−ベンジル−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−ベンジル)−[6−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−ベンジル)−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−ベンジル)−[6−(4−ジエチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−ベンジル)−[6−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−クロロ−ベンジル)−{ 6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(2−クロロ−ベンジル)−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(2−クロロ−ベンジル)−{6−[ 4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(2−クロロ−ベンジル)−[6−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(2−クロロ−ベンジル)−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(2−クロロ−ベンジル)−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(2−クロロ−ベンジル)−[6−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(2−クロロ−ベンジル−[6−(4−ジエチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(2,5−ジクロロ−ベンジル)−{6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(2,5−ジクロロ−ベンジル)−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(2,5−ジクロロ−ベンジル)−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(2,5−ジクロロ−ベンジル)−[6−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(2,5−ジクロロ−ベンジル)−[6−(4−ジエチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(2,5−ジクロロ−ベンジル)−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(2,5−ジクロロ−ベンジル)−[6−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−(3−メトキシ−ベンジル)−アミン;
[6−(4−ジエチルアミノメチル−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−(3−メトキシ−ベンジル)−アミン;
(3−メトキシ−ベンジル)−[6−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(3−メトキシ−ベンジル)−[6−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミン;
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−{6−[4−(ジメチルアミノ−メチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
(2−メトキシ−ピリジン−4−イル)−{6−[4−(ジメチルアミノ−メチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}−アミン;
5−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−1H−ピリジン−2−オン;
5−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−1H−ピリジン−2−オン;
5−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1H−ピリジン−2−オン;
4−[6−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−1H−ピリジン−2−オン;
4−[6−(4−ジメチルアミノメチル−フェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ]−1H−ピリジン−2−オン;および
4−{6−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルアミノ}−1H−ピリジン−2−オン。 - 少なくとも1種の薬学的に許容される担体と一緒に、請求項1〜6のいずれか1項記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含んでなる医薬組成物。
- 請求項1記載の式I(式中、Gは、C1−C7−アルキレンである; R 1 およびR2は、各々が他方から独立して水素、非置換または置換アルキルもしくはシクロアルキル、または環炭素原子を介して結合した複素環基である(ただし、 R 1 および R 2 がいずれもとも に水素であることはない。)か、またはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基を形成する;そして、 R 3 、QおよびXはそれぞれ請求項1記載と同意義である。)で示される化合物またはその塩の製造法であって、式II
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