JP2011530574A

JP2011530574A - ２−アルキル−６−シクロアミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｉｂ］ピリダジン誘導体、この調製およびこの治療応用

Info

Publication number: JP2011530574A
Application number: JP2011522537A
Authority: JP
Inventors: アルマリオ・ガルシア，アントニオ; ビユルニエ，フイリツプ; コート−デ・コンブ，シルバン; ジルベール，ジヤン−フランソワ; パコ，クリストフ; ピユエク，フレデリク; チヤン，ユーリン; デイビス，ラリー; ガオ，チヨンリー; ジヤオ，チウシア
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2008-08-12
Filing date: 2009-08-12
Publication date: 2011-12-22
Also published as: UY32046A; AR072932A1; US20110312934A1; EP2331546B1; CA2734077A1; BRPI0917939A2; AU2009281056A1; KR20110052708A; TW201011028A; RU2011109223A; FR2934994B1; ATE543822T1; CN102186852A; IL211141A0; EP2331546A1; MX2011001667A; WO2010018327A1; FR2934994A1

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）の２−アルキル−６−シクロアミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体に関する
（式中のＲ_２は、Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_３．７−シクロアルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキルオキシ−Ｃ−Ｍ−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキル＞Ｃ_３．７−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１−４−フルオロアルキル基であり；Ｒ_３は、水素原子であるか、ハロゲン原子およびＣ_１−３アルキル、−ＮＲ_４Ｒ_５、ヒドロキシルまたはＣ_１−４−アルキルオキシ基から選択される置換基であり；Ａは、１個または２個のＲ_ａ基によって任意に置換されているＣ_１−７−アルキレン基であり；Ｂは、１個または２個のＲ_ｂ基によって任意に置換されているＣ−_１−７−アルキレン基である；Ｌは、Ｒ_ｃまたはＲ_ｄ基よって任意に置換されている窒素原子であるか、Ｒ_ｅ１基とＲ_ｄ基によってまたは２個のＲ_ｅ２基によって置換されている炭素原子であり；Ｒｄは、水素原子またはＣ_１―６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−アルキルチオ−Ｃ−_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−アルキルオキシ−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−フルオロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１―６−アルキル基から選択される基であり；Ｒ_ｆは、Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−アルキルオキシ−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−フルオロアルキルまたはベンジル基である。）。本発明は、これらを調製する方法およびこれらの治療応用にも関する。

Description

本発明は、２−アルキル−６−シクロアミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体に、これらの調製に、ならびにカゼインキナーゼ１イプシロンおよび／またはカゼインキナーゼ１デルタに関わる疾患の治療および予防におけるこれらの治療的使用に関する。

本発明は、一般式（Ｉ）に対応する化合物を提供する：

（式中、
Ｒ_２は、Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１―６−アルキルまたはＣ_１−４−フルオロアルキル基を表し；
Ｒ_３は、水素原子あるいはハロゲン原子およびＣ_１−３−アルキル、−ＮＲ_４Ｒ_５、ヒドロキシルまたはＣ_１−４−アルキルオキシ基から選択される置換基を表し；
Ａは、１個または２個の基Ｒ_ａによって任意に置換されているＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｂは、基Ｒ_ｂによって任意に置換されているＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｌは、基Ｒ_ｃまたはＲ_ｄによって任意に置換されている窒素原子を表すか、基Ｒ_ｅ１と基Ｒ_ｄ、または２個の基Ｒ_ｅ２によって置換されている炭素原子を表し；
ＡのおよびＢの炭素原子は、互いに同一であるまたは異なる１個以上の基Ｒ_ｆによって任意に置換されており；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、
２個の基Ｒ_ａが一緒に、Ｃ_１―６−アルキレン基を形成し得る、
Ｒ_ａおよびＲ_ｂが一緒に、結合またはＣ_１―６−アルキレン基を形成し得る、
Ｒ_ａおよびＲ_ｃが一緒に、結合またはＣ_１―６−アルキレン基を形成し得る、
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃが一緒に、結合またはＣ_１―６−アルキレン基を形成し得る、
ように定義され；
Ｒ_ｄは、水素原子ならびにＣ_１―６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−アルキルチオ−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−アルキルオキシ−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−フルオロアルキルおよびヒドロキシ−Ｃ_１―６−アルキル基から選択される基を表し；
Ｒ_ｅ１は、基−ＮＲ_４Ｒ_５、または酸素原子を含有していてもよい環状モノアミンを表し、環状モノアミンは、フッ素原子ならびにＣ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−アルキルオキシおよびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており；
２個の基Ｒ_ｅ２は、これらを担持する炭素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい環状モノアミンを形成し、この環状モノアミンは、互いに同一であるまたは異なる１個以上の基Ｒ_ｆによって任意に置換されており；
Ｒ_ｆは、Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−アルキルオキシ−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１―６−アルキルまたはＣ_１―６−フルオロアルキル基を表し；
Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−４−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキルもしくはＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１―６−アルキル基を表し；
Ｒ_７およびＲ_８は、互いに独立して、水素原子またはＣ_１―６−アルキル基を表す。）。

式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含むことがある。従って、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在することがある。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体は、ならびにラセミ混合物をはじめとするこれらの混合物も、本発明の一部を形成する。

式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することがある。このような負荷塩は、本発明の一部を形成する。これらの塩は、医薬的に許容される酸を用いて有利に調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために有用である他の酸の塩もまた本発明の一部を形成する。

式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒物の形態で、言い換えると、水の１つ以上の分子とのまたは溶媒との会合または組み合わせ形態で、存在し得る。このような水和物および溶媒和物もまた本発明の一部を構成する。

本発明に関して、以下の定義を適用する：
Ｃ_ｔ−ｚ（この場合のｔおよびｚは、１から７の値をとることができる。）：ｔからｚ個の炭素原子を有する可能性がある炭素鎖；例えば、Ｃ_１−７は、１から７個の炭素原子を有する可能性がある炭素鎖である；
アルキル：線状または分岐、飽和脂肪族基；例えば、Ｃ_１―６−アルキル基は、炭素原子数１から６の線状または分岐炭素鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す；
アルキレン：線状または分岐、飽和二価アルキル基；例えば、Ｃ_１―６−アルキレン基は、炭素原子数１から６の線状または分岐二価炭素鎖、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表す；
シクロアルキル：環状アルキル基；例えば、Ｃ_３−７−シクロアルキル基は、炭素原子数３から７の環状炭素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す；
アシル：アルキル−Ｃ（Ｏ）−基；
ヒドロキシル：−ＯＨ基；
環状モノアミン：１個の窒素原子を含有する飽和環状炭素鎖；
ヒドロキシアルキル：水素原子がヒドロキシル基によって置換されているアルキル基；
アルキルオキシ：−Ｏ−アルキル基；
アルキルチオ：−Ｓ−アルキル基；
フルオロアルキル：１個以上の水素原子がフッ素原子によって置換されているアルキル基；
フルオロアルキルオキシ：１個以上の水素原子がフッ素原子によって置換されているアルキルオキシ基；
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子；
アリール：６個と１０個の間の炭素原子を含有する単環式または二環式芳香族基。アリール基の例としては、基フェニルまたはナフチルが挙げられる。

Ｎ、Ａ、ＬおよびＢによって形成される環状アミンまたはジアミンの非限定的な例には、さらに詳細には、
アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、アザビシクロヘプタン、アザビシクロオクタン、アザビシクロノナン、アザビシクロヘプタン、アザチアビシクロヘプタン、アザオキソビシクロオクタン、アザチアビシクロオクタン；
ピペラジン、ホモピペラジン、ジアザシクロオクタン、ジアザシクロノナン、ジアザシクロデカン、ジアザシクロウンデカン；
ヘキサヒドロピロロピラジン、オクタヒドロピロロジアゼピン、ヘキサヒドロピロロピロール、オクタヒドロピロロピリジン、デカヒドロナフチリジン；
ジアザビシクロヘプタン、ジアザビシクロオクタン、ジアザビシクロノナン；
ジアザスピロヘプタン、ジアザスピロオクタン、ジアザスピロノナン、ジアザスピロデカン、ジアザスピロウンデカン、オキサジアザスピロウンデカン
が挙げられる。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第一群は、Ｒ_２が、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−４−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキルまたはＣ_１−４−フルオロアルキル基を表し；Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８が、上で定義したとおりである、化合物からなる。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第二群は、Ｒ_２が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシメチルまたはトリフルオロメチル基を表し；Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８が、上で定義したとおりである、化合物からなる。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第三群は、Ｒ_３が、水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチル、メチルアミノ、−ＮＨ_２もしくはメトキシ基を表し；Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８が、上で定義したとおりである、化合物からなる。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第四群は、Ｒ_７およびＲ_８が、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表し；Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_２およびＲ_３が、上で定義したとおりである、化合物からなる。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第五群は、
Ａが、１個または２個の基Ｒ_ａによって任意に置換されているＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｂが、基Ｒ_ｂによって任意に置換されているＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｌが、基Ｒ_ｃまたはＲ_ｄによって任意に置換されている窒素原子を表し、
ＡのおよびＢの炭素原子が、互いに同一であるまたは異なる１個以上の基Ｒ_ｆによって任意に置換されており；
２個の基Ｒ_ａが一緒に、Ｃ_１―６−アルキレン基を形成し得；
Ｒ_ａおよびＲ_ｂが一緒に、結合またはＣ_１―６−アルキレン基を形成し得；
Ｒ_ａおよびＲ_ｃが一緒に、結合またはＣ_１―６−アルキレン基を形成し得；
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃが一緒に、結合またはＣ_１―６−アルキレン基を形成し得；
Ｒ_ｄが、水素原子ならびにＣ_１―６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−アルキルチオ−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−アルキルオキシ−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−フルオロアルキルおよびヒドロキシ−Ｃ_１―６−アルキル基から選択される基を表し；
Ｒ_ｆが、Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_１―６−アルキルオキシ−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１―６−アルキル基を表し；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８が、上で定義したとおりである、
化合物からなる。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第六群は、
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成される環状アミンが、１個以上のメチル、エチル、イソプロピル、シクロブチルおよび／またはヒドロキシメチル基によって任意に置換されている、ピペラジニル、ヘキサヒドロピロロピラジニル、ジアザビシクロヘプチル、ジアザビシクロノニル、ヘキサヒドロピロロピロールまたはオクタヒドロピロロピリジン基を表し；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８が、上で定義したとおりである、
化合物からなる。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第七群は、
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成される環状アミンが、ピペラジン−１−イル、（Ｒ，Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（シクロブチル）ピペラジン−１−イル、（Ｒ，Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（Ｒ，Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザビシクロノナ−４−イル、（Ｒ，Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、５−メチル−ヘキサヒドロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、５−イソプロピル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、（Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル基を表し；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８が、上で定義したとおりである、
化合物からなる。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第八群は、
Ａが、１個または２個の基Ｒ_ａによって任意に置換されているＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｂが、基Ｒ_ｂによって任意に置換されているＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｌが、２個の基Ｒ_ｅ２によって置換されている炭素原子を表し；
ＡのおよびＢの炭素原子が、互いに同一であるまたは異なる１個以上の基Ｒ_ｆによって任意に置換されており；
２個の基Ｒ_ｅ２が、これらを担持している炭素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい環状モノアミンを形成し、この環状モノアミンが、互いに同一であるまたは異なる１個以上の基Ｒ_ｆによって任意に置換されており；
Ｒ_ｆが、Ｃ_１―６−アルキル基を表し；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８が、上で定義したとおりである、
化合物からなる。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第九群は、
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成される環状アミンが、ジアザスピロノニル、ジアザスピロデシル、ジアザスピロウンデシルまたはオキサジアザスピロウンデシル基を表し；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８が、上で定義したとおりである、
化合物からなる。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十群は、
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成される環状アミンが、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル、（Ｒ，Ｓ）−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イルまたは１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカ−９−イルを表し；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８が、上で定義したとおりである、
化合物からなる。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十一群は、
Ａが、Ｃ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｂが、Ｃ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｌが、基Ｒ_ｅ１および基Ｒ_ｄによって置換されている炭素原子を表し；
Ｒ_ｄが、水素原子を表し；
Ｒ_ｅ１が、基−ＮＲ_４Ｒ_５（この場合のＲ_４およびＲ_５は、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−４−アルキル基を表す。）を表し、でなければＲ_ｅ１が、酸素原子を含有していてもよい環状モノアミン（環状モノアミンは、Ｃ_１―６−アルキルおよびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている。）を表し；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８が、上で定義したとおりである、
化合物からなる。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十二群は、
Ａが、−Ｃ_２Ｈ_４−基または−ＣＨ_２−基を表し；
Ｂが、−Ｃ_２Ｈ_４−基を表し；
Ｌが、基Ｒ_ｅ１および基Ｒ_ｄによって置換されている炭素原子を表し；
Ｒ_ｄが、水素原子を表し；
Ｒ_ｅ１が、ピロリジニル基を表し；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８が、上で定義したとおりである、
化合物からなる。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十三群は、
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成される環状アミンが、４−（ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イルまたは（Ｒ，Ｓ）−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イルを表し；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８が、上で定義したとおりである、
化合物からなる。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十四群は、
Ｒ_２が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシメチルまたはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ_３が、水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチル、メチルアミノ、−ＮＨ_２もしくはメトキシ基を表し；
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成される環状アミンが、ピペラジン−１−イル、（Ｒ，Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（シクロブチル）ピペラジン−１−イル、（Ｒ，Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（Ｒ，Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザビシクロノナ−４−イル、（Ｒ，Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、５−メチルヘキサヒドロピロール［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、５−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルまたは（Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル基を表し；
Ｒ_７およびＲ_８が、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表す
化合物からなる。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十五群は、
Ｒ_２が、メチル基を表し；
Ｒ_３が、水素原子を表し；
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成される環状アミンが、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル、（Ｒ，Ｓ）−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イルまたは１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカ−９−イルを表し；
Ｒ_７およびＲ_８が、互いに独立して、水素原子を表す
化合物からなる。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第十六群は、
Ｒ_２が、メチル基を表す；
Ｒ_３が、水素原子またはメチル基を表し；
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成される環状アミンが、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イルまたは（Ｒ，Ｓ）−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イルを表し；
Ｒ_７およびＲ_８が、互いに独立して、水素原子を表す
化合物からなる。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、さらに特に以下の化合物を挙げることができる：
２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの塩酸塩（３：１）
３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチル−６−ピペリジン−１−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２，７，８−トリメチル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの塩酸塩（３：１）；
２−メトキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−エチル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの塩酸塩（３：１）；
２−エチル−６−ピペラジン−１−イル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−イソプロピル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−イソプロピル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−シクロプロピル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−シクロプロピル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−（２−シクロプロピル−６−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミン；
２−シクロプロピル−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロプロピル−６−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−イソブチル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの塩酸塩（３：１）；
２−シクロプロピルメチル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−シクロブチル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ，Ｓ）−２−シクロプロピル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ，Ｓ）−４−［２−シクロプロピル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イルアミン；
（Ｒ，Ｓ）−２−シクロプロピル−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ，Ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロプロピル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イルアミン；
メチル−｛４−［２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝−アミン；
３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−エチル−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−エチル−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−シクロプロピルメチル−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−シクロプロピルメチル−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−メチル−６−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−シクロプロピル−６−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［２−メチル−６−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イルアミン；
２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
［４−（２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−２−イル］メタノール；
６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの塩酸塩（３：１）；
６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの塩酸塩（３：１）；
６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝−アミンおよびこの塩酸塩（３：１）；
６−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［６−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イルアミン；
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
｛４−［６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル−アミン；
２−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン；
４−［２−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル−アミン；
２−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの塩酸塩（３：１）；
６−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［６−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イルアミン；
｛４−［６−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝−メチルアミン；
２−シクロプロピル−６−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［２−シクロプロピル−６−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル−アミン；
６−（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ，Ｓ）−６−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）；
４−［２−シクロプロピル−６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ，Ｓ）−６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの塩酸塩（３：１）；
４−（６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミン；
［４−（６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−メチルアミン；
２−メチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２，７−ジメチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（５−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［６−（５−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イルアミン；
６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−６−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン；
６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ，Ｓ）−６−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
９−（２−メチル−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンおよびこの塩酸塩（３：１）；
９−［２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］−ウンデカンおよびこの塩酸塩（３：１）；
９−（２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンおよびこの塩酸塩（３：１）；
４−［２−メチル−６−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル−アミンおよびこの塩酸塩（３：１）；
２−メチル−３−ピリジン−４−イル−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［２−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イルアミン；
（Ｒ，Ｓ）−６−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン。

本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供する。

本発明に従って、下のスキーム１に記載する一般方法によって一般式（Ｉ）の化合物を調製することができる。

以下の文において、脱離基は、ヘテロリティック結合を破壊することにより電子対から外れて分子から容易に切断される基である。従って、この基は、例えば置換反応の過程で別の基によって容易に置換され得る。このような脱離基は、例えば、ハロゲン、または活性化ヒドロキシル基、例えばメシル、トシル、トリフラート、アセチルなどである。脱離基の例およびまたこれらの調製についての参考資料は、ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，３^ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＷｉｌｅｙＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐｐ．３１０−３１６に与えられている。

下の文において、保護基は、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基をマスクすることができる基であって、脱保護と呼ばれる段階の後、合成の最後にこの反応性官能基を手がつけられていない状態に戻すことができる基である。保護基の例ならびにまた保護および脱保護方法の例は、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅら，２^ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮｅｗＹｏｒｋ），１９９１に与えられている。

スキーム１：アミンの予備導入
経路ａ：ピリジンの導入−スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）または鈴木（Ｓｕｚｕｋｉ）カップリング
一般に、およびスキーム１に図示するように、一般式（ＩＩ）の２−アルキル−６−シクロアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（この場合、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、上で定義したとおりである。）から出発して、２段階で、一般式（Ｉ）の２−アルキル−６−シクロアミノ−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（この場合、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、上で定義したとおりである。）を調製することができる。

アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノールまたはクロロホルムなどの極性溶媒中のＮ−ブロモまたはヨードスクシンイミドまたは一塩化ヨウ素を使用する処理によって誘導体（ＩＩ）の３位を選択的に臭素化またはヨウ素化して、一般式（ＩＩａ）の６−アミノ−３−ヨード−または−３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（この場合、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、上で定義したとおりであり、ならびにＸは、臭素またはヨウ素原子を表す。）を得る。この誘導体を、スティルまたは鈴木条件下での一般式（ＩＶａ）のスタンナンまたはピリジンボロナート（この場合、Ｒ_３は、上で定義したとおりであり、およびＭは、トリアルキルスタンニル基、通常はトリブチルスタンニル基、またはジヒドロボリルもしくはジアルキルオキシボリル基、通常は４，４，５，５−テトラメチル−１，３，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基を表す。）とのカップリングによって、一般式（Ｉ）の本発明の化合物に転化させる。

スティル法によるカップリングは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはヨウ化銅などの触媒の存在下で加熱することによって行う。

鈴木法によるカップリングは、例えば、テトラヒドロフランと水などの溶媒混合物中、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウムなどの触媒および炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下で加熱することによって行う。

経路ｂ：ピリジンの導入−ピリジニウムへの求核付加
または、一般式（ＩＩ）の２−アルキル−６−シクロアミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（この場合、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、上で定義したとおりである。）から出発して、２段階で、一般式（Ｉ）の２−アルキル−６−シクロアミノ−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（この場合、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、上で定義したとおりである。）を調製することもできる。

一般式（ＩＩ）の２−アルキル−６−シクロアミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体と一般式（ＩＶｂ）のピリジン誘導体の混合物（この場合、Ｒ_３は、水素原子またはＣ_１−３−アルキル基を表す。）およびクロロギ酸アルキル、例えばクロロギ酸エチルとの反応は、一般式（ＩＩｂ）の誘導体（この場合、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、上で定義したとおりであり、ならびにＲ_３は、水素原子またはＣ_１−３−アルキル基を表す。）をもたらす。その後、トルエンなどの溶媒中のｏ−クロラニルを使用して一般式（ＩＩｂ）の誘導体を酸化して、一般式（Ｉ）の本発明の誘導体（この場合、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、上で定義したとおりであり、ならびにＲ_３は、水素原子またはＣ_１−３−アルキル基を表す。）を得る。

経路ｃ：ピリジンの導入−金属触媒Ｃ−Ｈアリール化
最後に、一般式（ＩＶｃ）のピリジン誘導体（この場合、Ｒ_３は、上で定義したとおりであり、およびＸは、ハロゲン原子、さらに特にヨウ素を表す。）との金属触媒カップリングによって、一般式（ＩＩ）の２−アルキル−６−シクロアミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（この場合、Ｒ_２、Ｒ_７、Ｒ_８、Ａ、ＬおよびＢは、上で定義したとおりである。）から、一般式（Ｉ）の２−アルキル−６−シクロアミノ−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（この場合、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７、Ｒ_８、Ａ、ＬおよびＢは、上で定義したとおりである。）を直接調製することができる。このカップリングは、酢酸パラジウムなどの触媒および炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下ならびにジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒中で行うことができる。

一般式（ＩＩ）の２−アルキル−６−シクロアミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（この場合、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、上で定義したとおりである。）は、一般式（Ｖ）のアミン（この場合、Ａ、ＬおよびＢは、上で定義したとおりである。）を使用する処理により、一般式（ＩＩＩ）の２−アルキル−６−シクロアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（この場合、Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８は、上で定義したとおりであり、ならびにＸ_６は、ハロゲンなどの脱離基を表す。）から調製することができる。この反応は、ジメチルスルホキシドまたは脂肪族アルコール、例えばペンタノールなどの極性溶媒中で反応物を加熱することによって行うことができる。

スキーム２：イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの３位の予備官能化

一般に、およびスキーム２に図示するように、一般式（Ｖ）のアミン（この場合、Ａ、ＬおよびＢは、上で定義したとおりである。）を使用する処理により、一般式（ＶＩ）の２−アルキル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（この場合、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７およびＲ_８は、上で定義したとおりであり、ならびにＸ_６は、ハロゲンなどの脱離基を表す。）から一般式（Ｉ）の２−アルキル−６−シクロアミノ−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（この場合、Ｒ_２、Ｒ_３、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、上で定義したとおりである。）を調製することができる。この反応は、ジメチルスルホキシドまたは脂肪族アルコール、例えばペンタノールなどの極性溶媒中で反応物を加熱することによって行うことができる。

経路ａ：ピリジンの導入−スティルまたは鈴木カップリング
上で定義したとおりの一般式（ＶＩ）の２−アルキル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体は、上で定義したとおりの一般式（ＩＩＩ）の２−アルキル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体から２段階で調製することができる：
アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノールまたはクロロホルムなどの極性溶媒中のＮ−ブロモ−またはヨードスクシンイミドまたは一塩化ヨウ素を使用する処理によって誘導体（ＩＩＩ）の３位を選択的に臭素化またはヨウ素化して、一般式（ＩＩＩａ）の２−アルキル−３−ヨード−または３−ブロモ−イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（この場合、Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８は、上で定義したとおりであり、ならびにＸ_６は、ハロゲンなどの脱離基を表す。）を得る。この誘導体を、スティルまたは鈴木条件下での一般式（ＩＶａ）のスタンナンまたはピリジンボロナート（この場合、Ｒ_３は、上で定義したとおりであり、およびＭは、トリアルキルスタンニル基、通常はトリブチルスタンニル基、またはジヒドロボロリルもしくはジアルキルオキシボリル基、通常は４，４，５，５−テトラメチル−１，３，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基を表す。）との上で定義したようなカップリングによって、誘導体（ＶＩ）に転化させる。

経路ｂ：ピリジンの導入−金属触媒Ｃ−Ｈアリール化
または、一般式（ＩＶｃ）のピリジン誘導体（この場合、Ｒ_３は、上で定義したとおりであり、およびＸは、ハロゲン原子、さらに特にヨウ素を表す。）との金属触媒カップリングによって、上で定義したとおりの一般式（ＩＩＩ）の２−アルキル−イミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体から、上で定義したとおりの一般式（ＶＩ）の２−アルキル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体を、一段階で直接調製することができる。このカップリングは、酢酸パラジウムなどの触媒および炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下ならびにジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極性溶媒中で行うことができる。

Ｒ_３が、基−ＮＲ_４Ｒ_５を表し、基Ｒ_５が、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキルまたはＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１―６−アルキル基を表す、一般構造（Ｉ）または（ＶＩ）の化合物の特殊な場合では、式Ｒ_５−Ｘのハロゲン化アルキル（この場合、Ｘは、上で定義したような脱離基を表す。）を使用する、基Ｒ_５が水素を表す対応する前駆体のアルキル化によって、これらの化合物を調製することができる。この反応は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下およびジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で加熱することによって行うことができる。基Ｒ_４およびＲ_５がそれぞれ水素を表す非常に特殊な場合では、２個の水素のうちの片方を一時的にマスキングするためにｔ−ブチルオキシカルボニルなどの保護基を使用することによって、モノアルキル化を行うことができる。

前駆体の合成
一般式（ＩＩＩ）の２−アルキル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（この場合、Ｒ_２、Ｒ_７およびＲ_８は、上で定義したとおりであり、ならびにＸ_６は、脱離基を表す。）は、公知であり、つまり文献（Ａｂｉｇｎｅｎｔｅ，Ｅｎｒｉｃｏ；Ｃａｐｒａｒｉｉｓ，Ｐａｏｌｏｄｅ；Ｐａｔｓｃｏｔ，Ｒｏｓａｒｉａ；Ｓａｃｃｈｉ，Ａｎｔｏｎｅｌｌａ；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．；２３；１９８６；１０３１−１０３４；Ｂａｒｌｉｎ，ＧｏｒｄｏｎＢ．；Ｄａｖｉｅｓ，ＬｅｓＰ．；Ｉｒｅｌａｎｄ，ＳｔｅｐｈｅｎＪ．；Ｎｇｕ，ＭａｒｉａＭ．Ｌ．；Ｚｈａｎｇ，Ｊｉａｎｋｕｏ；Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．；ＥＮ；４５；４；１９９２；７３１−７４９；Ｍｏｕｒａｄ，ＡｌａａＥ．；Ｗｉｓｅ，ＤｅａｎＳ，；Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，ＬｅｒｏｙＢ．；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．；３０；５；１９９３；１３６５−１３７２；Ｐｏｌｌａｋら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；２４；１９６８；２６２３；Ｈｅｒｖｅｔ，Ｍａｕｄ；Ｇａｌｔｉｅｒ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅ；Ｅｎｇｕｅｈａｒｄ，Ｃｅｃｉｌｅ；Ｇｕｅｉｆｆｉｅｒ，Ａｌａｉｎ；Ｄｅｂｏｕｚｙ，Ｊｅａｎ−Ｃｌａｕｄｅ；ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００２），３９（４），７３７−７４２）に記載されている方法との類推により調製することができる。

一般式（ＩＩ）の２−アルキル−６−シクロアミノ−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体（この場合、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、上で定義したとおりである。）は、文献（例えば、Ｗａｔａｎａｂｅら；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；１９７７；７６１；Ｊｕｒｇｅｅら；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．；１２；１９７５；２５３，２５５；Ｗｅｒｂｅｌ，Ｌ．Ｍ．；Ｚａｍｏｒａ，Ｍ．Ｌ．；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．；２；１９６５；２８７−２９０；Ｙｏｎｅｄａら；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．；１２；１９６４；１３５１，１３５３，１３５４；Ｔｏｍｏｙａｓｕ；Ｉｚａｗａ，Ｙｕｊｉ；Ｏｋｏｎｏｇｉ，Ｋｅｎｊｉ；Ｍｉｙａｋｅ，Ａｋｉｏ；Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．；５３；１０；２０００；１０５３−１０７０）に記載されている方法との類推により調製することができる。

これらは、一般に、一般式（ＶＩＩ）のピリダジン−３−イルアミン誘導体（この場合、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、上で定義したとおりである。）を一般式（ＶＩＩＩ）の２−ブロモ−、クロロ−またはヨードエタン−１−オン誘導体（この場合、Ｒ_２は、上で定義したとおりである。）と縮合させることによって調製される。この反応は、エタノールまたはブタノールなどの極性溶媒中で反応物を加熱することによって行うことができる。

上の合成スキームにおいて、出発化合物および反応物は、これらの調製方法の記載がない場合、市販されているか、文献に記載されており、そうでなければそこに記載されているまたは当業者に公知である方法によって調製することができる。

保護基
上で定義したとおりのおよび基Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂが第一または第二アミン官能基を含む場合の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｃ）の化合物については、必要に応じて合成中にこの官能基を当業者に公知である保護基、例えばベンジルまたはｔ−ブチルオキシによって保護し得る。

上で定義したとおりのおよび基Ｒ_３が第一または第二アミン官能基を含む場合の一般式（Ｉ）または（ＶＩ）の化合物については、必要に応じてこの官能基を当業者に公知である保護基、例えばベンジルまたはｔ−ブトキシカルボニルによって保護し得る。

当業者に公知である通例の条件に従ってこの保護基を脱保護する追加の最終段階の後、記載の方法に従って、上で定義したとおりの一般構造（Ｉ）の生成物が得られる。

後続の実施例は、本発明による一定の化合物の調製を例証するものである。これらの実施例は、限定的なものではなく、単に本発明の説明に役立つものである。例示する化合物の番号は、本発明による一部の化合物の化学構造および物理的特性を説明する下の表に与える番号に関するものである。

（化合物番号３９）：２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

段階１．１．２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

５８ｍＬの１−メチルピペラジン中の４．４０ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（ＣＡＳ１４７９３−００−１；Ｍｏｕｒａｄ，ＡｌａａＥ．；Ｗｉｓｅ，ＤｅａｎＳ．；Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，ＬｅｒｏｙＢ．；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．；３０；５；１９９３；１３６５−１３７２）の溶液を還流させながら２４時間加熱する。その後、この混合物を水に注入し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を併せ、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮する。得られた褐色の油を、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９５／５／０．５）の混合物で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、ジイソプロピルエーテルからの再結晶および乾燥後、４．７９ｇのベージュ色の粉末を得る。

融点：１０８−１１０℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階１．２．３−ヨード−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

１００ｍＬのジクロロメタン中の５．５０ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）の２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの溶液を、５．８９ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）のＮ−ヨード−スクシンイミドと混合する。この混合物を周囲温度で１時間半攪拌し、その後、減圧下で溶媒を蒸発させる。得られた固体残留物を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液に溶出させ、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を併せ、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮して、アセトニトリルからの再結晶、ジエチルエーテルでのすすぎ、および乾燥後、６．３７ｇのベージュ色の粉末を得る。

融点：１３６−１３８℃。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５５（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階１．３．２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

ジメトキシエタンと水（７／３）の１０ｍＬの混合物中の、０．５０ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の３−ヨード−２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと０．２０７ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の（ピリジン−４−イル）ボロン酸と０．３０ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムと４６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２）との混合物を、３．０ｇ（９．３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムと混合し、この混合物をアルゴン下で１８時間、還流させながら加熱する。その後、１．７２ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の（ピリジン−４−イル）ボロン酸、および４６ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体を添加する。さらに３時間、還流させながら反応を継続し、その後、この混合物を２００ｍＬの水に注入する。その後、生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて、褐色の固体を得る。この生成物を、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９５／５／０．５）の混合物で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、アセトニトリルからの再結晶、ジイソプロピルエーテルでのすすぎ、および乾燥後、０．３０８ｇのベージュ色の粉末を得る。

融点：１５０−１５２℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．７０（ｄ，２Ｈ）、７．７（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階１．４．代替戦略：２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン
１０ｍＬのジメチルホルムアミド中の、１．００ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）の２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと１．０６ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）の４−ヨードピリジンと０．７１７ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムと４９ｍｇの酢酸パラジウムとの混合物を、１４０℃で１８時間加熱する。冷却後、この混合物を水に注入する。酢酸エチルを添加し、混合物をブーフナー漏斗で濾過する。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させる。減圧下で溶媒を除去し、残留物を、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９８／２／０．２）の混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、乾燥後、０．７ｇの生成物を得る。

融点：１５４−１５６℃

（化合物１９）：２−シクロブチル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン

段階２．１．６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−イルアミン

４８．９ｇ（２７８ｍｍｏｌ）の１−ベンジルピペラジンおよび１２．０ｇ（９２．６ｍｍｏｌ）の３−アミノ−６−クロロピリダジンを１６０℃で１時間加熱する。得られた褐色の油を５００ｍＬの重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を乾燥させ、その後、減圧下で濃縮する。得られた油をジエチルエーテルに粉砕させ、濾過および乾燥後、２０．５ｇの固体を単離する。

収率：８２％
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４５−７．６５（ｍ，６Ｈ）、７．２０（ｓ，２Ｈ）、５．５（分割されないブロードなピーク，２Ｈ）３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．６０−３．７５（ｍ，４Ｈ）、２．８０−２．８５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ。

段階２．２．６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

１５ｍＬのｎ−ブタノール中の、２．０ｇ（７．４ｍｏｌ）の６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−イルアミン（段階２．１．において得たもの）および１．６ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−シクロブチルエタノン（ＣＡＳ：１２８３１２−６９−６）の溶液を、９０℃で１時間４０分加熱する。その後、この混合物を２５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させる。得られた褐色の油を、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９７／３／０．３）の混合物で溶離する９０ｇのシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、１．６ｇの黄色の油を得る。

収率：６２％
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．４５−３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．６５（ｍ，４Ｈ）、１．８−２．５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。

段階２．３．４−［６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチル

０℃に冷却した１５ｍＬのピリジン中の１．６ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン（段階２．２．において得たもの）の溶液を、温度を０℃で維持しながら、一滴ずつ、８．８ｍＬ（９２ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルと混合する。その後、この混合物を周囲温度に戻し、その間に、形成された沈殿が消失する。この混合物を再び０℃に冷却し、温度を０℃で維持しながら８．８ｍＬ（９２ｍｍｏｌ）のクロロギ酸エチルを一滴ずつ添加する。再びこの混合物を周囲温度に戻し、その間に、形成された沈殿が消失する。

その後、この混合物を３００ｍＬの水に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、その後、減圧下で濃縮する。その後、この残留物をトルエンと何度も共蒸発させ、その後、生成物を結晶化し、最後にアセトニトリルから再結晶する。

これにより、濾過および乾燥後、１．０ｇの白色の粉末を得る。

融点：１４０−１４２℃
収率：４５％
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．８０−７．００（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、４．６０−４．９（ｍ，３Ｈ）、４．００−４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．２５−３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．０５−２．５０（ｍ，８Ｈ）、１．７５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階２．４．６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−シクロブチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

８ｍＬのトルエン中の１．０ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の４−［６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−シクロブチルイミダゾ−［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−４Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチル（段階２．３．において得たもの）の溶液を、４ｍＬのトルエンに溶解した状態の０．５５ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）のｏ−クロラニル（赤色溶液）と、一滴ずつ混合する。添加終了後、この混合物を攪拌しながら周囲温度で３０分間放置し、その後、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液に注入する。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、その後、減圧下で濃縮する。得られた黒色の油を、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９５／５／０．５）の混合物で溶離する５０ｇのシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、０．８７ｇの黄色の油を得る。

収率：１００％
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．７０（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｑ．１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．７５（ｍ，６Ｈ）、２．３０−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．２０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。

段階２．５．２−シクロブチル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

２０ｍＬのメタノール中の、０．８６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−シクロブチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（段階２．４．において得たもの）の溶液を、１．９ｇのギ酸アンモニウムおよび５０％の含水率の０．７ｇの炭素担持パラジウム（１０％）と混合する。この混合物を１時間、還流させながら加熱し、その後、ブーフナー漏斗での濾過によって触媒を除去し、メタノールですすぐ。蒸発によって溶媒を除去し、得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、その後、減圧下で濃縮して、わずかに茶−黄色の固体を得る。

アセトニトリルからの再結晶、濾過および乾燥によって０．３３ｇの白色の粉末を得る。

融点：１８９−１９１℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．７０（擬似ｄｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（擬似ｄｄ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．４５−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．４５（ｍ，２Ｈ）、１．８５−２．２５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物４９）：６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

段階３．１．６−クロロ−３−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

０℃に冷却した、３００ｍＬのクロロホルム中の、７．００ｇ（４１．８ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（ＣＡＳ１４７９３−００−１）の溶液を、２０ｍＬのメタノールに溶解した状態の１０．２ｇ（６２．７ｍｍｏｌ）の一塩化ヨウ素と混合する。その後、この反応物を周囲温度で１６時間放置し、その後、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物に注入する。この生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で溶媒を蒸発させる。

固体残留物をアセトニトリルで粉砕させ、その後、濾過によって単離して、乾燥後、８．５ｇの黄色の固体を得る。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階３．２．６−クロロ−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

４８０ｍＬのテトラヒドロフランと水（９０／１０）の混合物中の、７．７０ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）の６−クロロ−３−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、４．３１ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）の２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（段階３．２．において得たもの）、２５．６ｇ（７８．７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび１．９３ｇ（２．３６ｍｍｏｌ）の、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２）を、１８時間、還流させながら加熱する。この混合物を水に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で溶媒を蒸発させる。２２０ｇのシリカゲルを用いてジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９８／２／０．２）の混合物で溶離することによりこの残留物を精製して、５．０ｇの黄色の固体を得る。この固体を、塩酸水溶液と酢酸エチルの混合物に溶かす。水性相を分離し、炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルムを使用してこの生成物を抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で溶媒を蒸発させて、４．６ｇの白色の固体を得る。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．８０（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階３．３．６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

５ｍＬのペンタノール中の、０．３０ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（段階３．２．において得たもの）および０．４０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチルピペラジンの溶液を４８時間、還流させながら加熱する。その後、減圧下でペンタノールを部分的に蒸発させ、この混合物を塩酸の水溶液に溶かす。この水性相を酢酸エチルで洗浄し、その後、水酸化ナトリウム水溶液を使用して塩基性にし、この生成物をジクロロメタンで抽出する。水性相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で溶媒をストリッピングする。１５ｇのシリカゲルを用いてジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９４／４／０．４）の混合物で溶離することによりこの残留物を精製して、０．１２ｇの白色の固体を得る。

融点１１０−１１２℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．６０（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、１．２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物３０）：（−）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

段階４．１．６−クロロ−２−メチル−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

テトラヒドロフランと水（９０／１０）の７５ｍＬの混合物中の、１．１５ｇ（３．９２ｍｍｏｌ）の６−クロロ−３−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと０．７２ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸と３．８ｇ（１２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの混合物をアルゴンでパージし、その後、０．２９ｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２）を添加する。還流させながら１６時間加熱した後、この混合物を氷冷されている１Ｎ塩酸水溶液に注入し、水性相を酢酸エチルで洗浄し、その後、重炭酸ナトリウムの添加によって塩基性にする。その後、この生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で溶媒を蒸発させる。３５ｇのシリカゲルを用いてジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９８／２／０．２）の混合物で溶離することによりこの固体残留物を精製して、０．７７ｇの白色の固体を得る。

融点：１３２−１３４℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階４．２．（−）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン

５ｍＬのペンタノール中の、０．３５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−メチル−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン（段階４．１．において得たもの）および０．３８ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−メチルピペラジンの溶液を１５０℃で２４時間加熱する。その後、さらに０．１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−メチルピペラジンを添加し、２４時間加熱し続ける。この混合物を１Ｎ塩酸水溶液に注入する。水性相を酢酸エチルで洗浄し、その後、重炭酸ナトリウム溶液を使用して塩基性にし、この生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で溶媒をストリッピングする。２５ｇのシリカゲルを用いてジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９５／５／０．５）の混合物で溶離することによりこの油性残留物を精製して、０．１５ｇの白色の固体を得る。

融点：１０４−１０６℃
α^Ｄ（ｃ＝１；ＣＨ_２Ｃｌ_２）＝−１７．１°
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．９−４．１（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、２．８５−３．２（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、２．０（ブロードｍ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物６８）：｛４−［６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝アミン

段階５．１．:［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル

１５０ｍＬのジメチルホルムアミド中の６．７６ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）の（４−ブロモピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔ−ブチル（Ｄｅａｄｙ，ＬｅｓｌｉｅＷ．；Ｋｏｒｙｔｓｋｙ，ＯｌｇａＬ．；Ｒｏｗｅ，ＪｅｆｆｒｅｙＥ．；Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．；３５；１０；１９８２；２０２５−２０３４）の溶液を、事前に１３０℃で乾燥させておいた８．０ｇ（８１ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムと、および６．９ｇ（２７ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロンと混合する。その後、数か月間、アルゴン流でバブリングし、１．２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）を添加する。この混合物をアルゴン下で２時間、８０℃で攪拌し、その後、塩化アンモニウム飽和水溶液に注入する。この生成物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で溶媒をストリッピングする。残留物を還流させながら３００ｍＬのジイソプロピルエーテルに粉砕させ、不溶分を濾過によって分離する。

濾液を冷却し、減圧下で部分的に濃縮する。７０ｍＬのヘキサンの添加後、形成した沈殿を濾過によって単離して、乾燥後、４．２ｇの橙色の固体を得る。

融点：１８８−１９３℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ブロードｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．２０（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ。

段階５．２．［４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル

２５０ｍＬのテトラヒドロフランと水（９０／１０）の混合物中の、３．１９ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）の６−クロロ−３−ヨード−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと４．１８ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）の［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルと１０．６ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムとの混合物を、アルゴンでパージする。その後、０．８０ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））を添加する。この反応物を３時間、還流させながら加熱し、その後、減圧下で溶媒を蒸発させる。残留物をクロロホルムに溶かし、有機相を塩化アンモニウム飽和水溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で溶媒を蒸発させる。１１０ｇのシリアカゲルを用いてジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９７／３／０．３）の混合物で溶離することによってこの固体残留物を精製して、３．６ｇの濃いベージュ色の固体を得る。この固体をジエチルエーテルに粉砕させて、濾過および乾燥後、３．０ｇの白色の固体を得る。

融点：２６０℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ブロードｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。

段階５．３．４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミン

２００ｍＬのクロロホルム中の、７．７０ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）の［４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（段階５．２．において得たもの）の溶液を１０℃で８０ｍＬ（１．１ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸と混合する。この混合物を周囲温度で４時間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を蒸発させる。得られた褐色の油を３Ｎ塩酸水溶液に溶かし、水性相をジエチルエーテルで洗浄する。

その後、希アンモニア水の添加によってこの水性相をアルカリ性にし、形成する沈殿を濾過によって分離する。この固体をクロロホルムに溶解し、この溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮して、白色の固体を得る。この固体をジエチルエーテルとヘキサンの混合物に粉砕させて、濾過および乾燥後、３．９ｇの白色の粉末を得る。

収率：７０％
融点：１８８℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．９（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．７（ｓｌ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階５．４．｛４−［６−（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝アミン

封管の中で、５ｍＬのペンタノール中の、０．６２ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミン（段階５．３．において得たもの）および１．５ｇ（７．３ｍｏｌ）の２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの溶液を、１５０℃で４０時間加熱する。冷却後、この混合物を１Ｎ塩酸水溶液で処理する。得られた水性相をジエチルエーテルで洗浄し、その後、希アンモニア水を使用して塩基性にする。この生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮する。

単離した褐色の油を、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９５／５／０．５）の混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付して、０．８９ｇの非晶質固体を得る。

収率：８７％
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、４．５（ｂｓ，２Ｈ）、３．８−３．５５（ｍ，２Ｈおよびｓ，２Ｈ）、３．３５（ｄｄ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｄｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。

段階５．５．｛４−［６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝アミン

６０ｍＬのメタノール中の、０．８８ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の｛４−［６−（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ピリジン−２−イル｝アミン（段階５．４．において得たもの）と２．０ｇ（３１ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウムと１．０ｇの炭素担持１０％パラジウム（含水率５０％）との混合物を、１時間、還流させながら攪拌する。この混合物を冷却し、濾過する。減圧下で濾液を濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶かす。有機相を最少量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮する。残留物を、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９０／１０／１）の混合物で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、２０ｍＬのジエチルエーテルと５ｍＬのアセトニトリルの混合物への粉砕、濾過、および乾燥後、０．１７ｇのベージュ色の固体を得る。

融点＞１５５℃（分解）；Ｍ＋Ｈ：３３６
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、４．５（ｂｓ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．５−３．１（ｍ，４Ｈ）、３．１−２．８（ｍ，４Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２（ｂｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物６９）：｛４−［６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチルアミン

段階６．１．［４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル］メチル−カルバミン酸ｔ−ブチル

０℃に冷却したおよびアルゴン流下の３５ｍＬのジメチルホルムアミド中の０．２２ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（油中６０％で）の懸濁液を、少しずつ、１．６ｇ（４．５ｍｍｏｌ）の［４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−カルバミン酸ｔ−ブチルと混合する。この混合物を４０分間、０℃と１０℃の間で攪拌し、その後、ジメチルホルムアミドで希釈した状態の０．７３ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルと一滴ずつ混合する。周囲温度で１８時間後、この混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液に注入し、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮して褐色の油を得、これを、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９８／２／０．２）の混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付す。ヘキサンからの再結晶、濾過、および乾燥により、こうして１．１ｇのベージュ色の粉末を得る。

融点：１１７−１２０℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．１（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｄ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。

段階６．２．［４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル］メチルアミン

２０ｍＬのクロロホルム中の１．０３ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）の［４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル］メチルカルバミン酸ｔ−ブチル（段階６．１．において得たもの）の溶液を、１０℃で２０ｍＬ（２７０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸と混合する。この混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、その後、減圧下で溶媒を除去する。得られた褐色の油を３０ｍＬのジエチルエーテルで粉砕させる。この固形分を濾過によって分離する。その後、これをクロロホルムに溶解し、この溶液を希アンモニア水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮して、乾燥後、０．７０ｇのベージュ色の粉末を得る。

融点：２６８−２７４℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、４．８５（ｂｓ，１Ｈ）、３．００（ｄ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階６．３．｛４−［６−（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチルアミン

封管の中で、５ｍＬのペンタノール中の、０．６７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の［４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル］メチルアミン（段階６．２．において得たもの）および１．５ｇ（７．３ｍｍｏｌ）の２−ベンジルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの溶液を、１５０℃で４０時間加熱する。冷却後、この混合物を１Ｎ塩酸水溶液で処理する。得られた水性相をジエチルエーテルで洗浄し、その後、希アンモニア水を使用して塩基性にする。この生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮する。

単離した褐色の油を、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９５／５／０．５）の混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付して、０．９８ｇの非晶質固体を得る。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．３（ｍ，５Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、４．７（ｂｄ，１Ｈ）、３．８−３．５５（ｍ，２Ｈおよびｓ，２Ｈ）、３．４（ｄｄ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，５Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｄｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。

段階６．４．｛４−［６−（ヘキサヒドロピロロ［３．４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルイミダゾ［１．２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチルアミン

６０ｍＬのメタノール中の、段階６．４．で得た０．９７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の｛４−［６−（５−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３．４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルイミダゾ［１．２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチルアミンと２．１ｇ（３３ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウムと１．０ｇの炭素担持１０％パラジウム（含水率５０％）との混合物を、１時間、還流させながら攪拌する。この混合物を冷却し、濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶かす。有機相を最少量の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮する。残留物を、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９０／１０／１）の混合物で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、２０ｍＬのジエチルエーテルと５ｍＬのアセトニトリルの混合物への粉砕、濾過、および乾燥後、０．４０ｇのベージュ色の固体（２０ｍｏｌ％のエーテルを含有）を得る。

融点：１６９℃（分解）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、４．６５（ｂｓ，１Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．０５−２．８（ｄ，３Ｈおよびｍ，４Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

（化合物７９）：９−（２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩（３：１）

段階７．１．６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

２７０ｍＬのジメチルホルムアミド中の８．９０ｇ（５３．１ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの溶液を、１３．１ｇ（６３．７ｍｍｏｌ）の４−ヨードピリジンおよび７．３４ｇ（５３．１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムと混合する。その後、アルゴンでバブリングし、０．６０ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）を添加する。この混合物を１３５℃で３時間加熱し、その後、水に注入し、この生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で溶媒を蒸発させる。得られた黄色の固体をアセトニトリル中で３０分間攪拌して有機化し、６ｇの濃いベージュ色の固体を単離する。減圧下で母液を濃縮し、１１０ｇのシリカゲルを用いてジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９８／２／０．２）の混合物で溶離することによって精製して、純度が最初の画分のものと等価である１．５ｇの追加の生成物を得る。

総収率：５８％
融点：１８０℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．６０（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）
段階７．２．９−（２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔ−ブチル

反応器内で、５ｍＬのペンタノール中の、０．５０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン（段階７．１．において得たもの）、０．９０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］−ウンデカン−４−カルボン酸ｔ−ブチルおよび０．８４ｍＬ（５．１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの溶液を、１５０℃で２４時間加熱する。冷却後、ペンタノールを減圧下での蒸発によって除去し、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液に溶かす。この生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮し、残留物を、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９７／３／０．３）の混合物で溶離するクロマトグラフィーに付して、０．１７ｇの橙色の油を得、これをこのまま合成の残りの段階において使用する。

段階７．３．９−（２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］−ウンデカン塩酸塩（３：１）

５ｍＬのジクロロメタン中の０．１７ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の９−（２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン−６−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−４−カルボン酸ｔ−ブチル（段階７．２．において得たもの）の溶液を、０．５５ｍＬのトリフルオロ酢酸と混合し、この溶液を周囲温度で１時間攪拌する。

その後、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって酸を中和し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水させる。減圧下での濃縮後、残留物を、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９０／１０／１）の混合物で溶離するクロマトグラフィーに付して、黄色の油を得る。

この油をアセトンに溶かし、この生成物を、イソプロパノール中の５−６Ｎ塩酸水溶液の添加によって、この酸塩酸塩に転化させる。減圧下で溶媒を蒸発させ、固体残留物をエタノールに粉砕させて、１８０ｍｇのベージュ色の粉末を得る。

融点＞２５５℃；Ｍ＋Ｈ：３６５
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）δ：９．７（ｂｓ，２Ｈ）、８．９０（ｄ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、５．３（ｂｓ）、３．９（ｍ，４Ｈ）、３．３（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）

（化合物７０）：２−メチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

反応器内で、５ｍＬのペンタノール中の、０．４０ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］−ピリダジン（段階７．１．において得たもの）、０．４１ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の２−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールおよび０．２７ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの溶液を、１５０℃で４日間加熱する。冷却後、この混合物を１Ｎ塩酸水溶液で処理する。得られた水性相をジエチルエーテルで洗浄し、その後、希アンモニア水を使用して塩基性にする。

この生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で濃縮する。

得られた褐色の油を、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９５／５／０．５）の混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付して、ジエチルエーテルからの結晶化、および乾燥後、０．１４８ｇの白色の粉末を得る。

融点：１５５−１５９℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）δ：８．７０（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）

（化合物７１）：２，７−ジメチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

段階９．１．６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−イルアミンおよび６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イルアミン

１７０ｍＬのアンモニア水（３０％）中の５０．０ｇ（３０７ｍｍｏｌ）の３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジンの混合物を１０バールの内圧の鋼製反応器内で１６時間、１２０℃で加熱する。

この反応器を冷却し、反応混合物を２００ｍＬの水に注入する。形成された固体を濾過によって単離し、真空下で乾燥させて、おおよそ４５％の６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−イルアミン（ＣＡＳ６４０６８−００−４）および５５％の６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イルアミン（ＣＡＳ６６３４６−８７−０）を含有する３８．５ｇの混合物を得る。
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．２０および６．７５（２ｓ，１Ｈ）：（ｄ，０．５５Ｈ）、４．９（ｓｌ，２Ｈ）、２．４０および２．２５（２ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階９．２．６−クロロ−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび６−クロロ−２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

２００ｍＬのｎ−ブタノール中の、段階９．１．で得た６−クロロ−４−メチルピリダジン−３−イルアミンと６−クロロ−５−メチルピリダジン−３−イルアミンの１９．３ｇ（１３４ｍｍｏｌ）の混合物と、１６．２ｇ（１７４ｍｍｏｌ）の２−ブロモアセトン（ＣＡＳ７８−９５−５）との混合物を１２０℃で１８時間加熱する。冷却後、減圧下での蒸発によって溶媒を除去し、固体を１７０ｍＬのアセトンに粉砕させる。凍結後、固体を濾過によって分離する。この濃いベージュ色の粉末をクロロホルムに溶かし、アンモニア溶液の添加によって塩基性にする。この生成物をクロロホルムで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で溶媒を蒸発させて、１４ｇの褐色の固体を得る。アルミナカラム（８００ｇ）でのクロマトグラフィーによって２つの異性体を分離する。この生成物をトルエンとジクロロメタンの混合物に溶解した状態でこのカラム上に堆積させ、その後、ジクロロメタン中のシクロヘキサンの濃度勾配（５０％から０％）による溶離によって異性体を分離する。この分離は、５０ｍＬのジイソプロピルエーテルへの粉砕、濾過および乾燥後、白色粉末の形態で、５．２ｇの６−クロロ−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび６．０ｇの６−クロロ−２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを順にもたらす。

６−クロロ−２，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン：
融点：１１７−１１９℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．０５（ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

６−クロロ−２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン：
融点：１８５−１８８℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．００（ｓおよびｓ，２Ｈ）、２．４０（ｓおよびｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。

段階９．３．６−クロロ−２，７−ジメチル−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

周囲温度で１００ｍＬのクロロホルム中の６．００ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの溶液を、ジクロロメタンの一塩化ヨウ素の８２．６ｍＬ（８２．６ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液と迅速に混合する。その後、この反応物を周囲温度で１時間放置し、その後、脱色を達成するまで重炭酸ナトリウム水溶液および５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加する。この生成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で溶媒を除去する。

帯黄色の固体残留物を５０ｍＬのジイソプロピルエーテルに粉砕させ、その後、濾過によって単離して、乾燥後、９．７ｇの黄色の粉末を得る。

融点：２１９−２２０℃
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．７０（ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。

段階９．４．６−クロロ−２，７−ジメチル−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

アルゴン下、２２０ｍＬのテトラヒドロフランと水（９：１）の混合物中の、４．８２ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２，７−ジメチル−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、２．７２ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）のピリジン−４−イルボロン酸および１５．３ｇ（４７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの溶液を、１．１５ｇ（１．４１ｍｍｏｌ）の、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２）と混合する。還流させながら１８時間加熱した後、この混合物を氷冷１Ｎ塩酸水溶液に注入し、水性相を酢酸エチルで洗浄し、その後、重炭酸ナトリウムの添加によって塩基性にする。その後、この生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、減圧下で溶媒を蒸発させる。１２０ｇのシリカゲルを用いてジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９６／４／０．４）の混合物で溶離することによってこの固体残留物を精製して、ジイソプロピルエーテルへの粉砕、濾過、および乾燥後、３．０５ｇの白色の固体を得る。

融点：１７８−１８１℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）δ：８．７５（ｄ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
段階９．５．２，７−ジメチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

反応器内で、４ｍＬのペンタノール中の、０．３５７ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２，７−ジメチル−３−（ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、０．２５６ｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の２−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールおよび０．２０ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を、１５０℃で３日間加熱する。冷却後、この混合物を１Ｎ塩酸水溶液で処理する。得られた水性相をジエチルエーテルで洗浄し、その後、希アンモニア水を使用して塩基性にする。

単離した褐色の油を、ジクロロメタンとメタノールとアンモニア水（９３／７／０．７）の混合物で溶離するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付して、アセトン尿（ａｃｅｔｏｎｕｒｉａ）中での再結晶、および乾燥後、０．２３０ｇの白色の粉末を得る。

融点：１３９−１４２℃
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）δ：８．７０（ｄ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｄｄ，２Ｈ）、３．２５（ｄｄ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｄｄ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｄｄ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。

下の表１は、本発明による一部の化合物の化学構造および物理的特性を説明するものである。

この表中、
縦列「ｍ．ｐ．℃」は、生成物の融点を摂氏度で報告するものである。「Ｎ．Ｄ．」は、融点が確定されなかったことを意味する；
縦列「塩」において、「ＨＣｌ」は、塩酸形態の化合物を表し、およびカッコの中の比は、酸：塩基比であり、「ＨＢｒ」は、臭化水素酸塩の形態の化合物を表し、およびカッコの中の比は、酸：塩基比であり、ならびに記号「−」は、この化合物が塩基形態であることを意味する；
［α］_Ｄ縦列は、５８９ｎｍの波長でのこの表からの化合物の旋光度の分析の結果を報告するものであり；カッコ内に示す溶媒は、度での旋光度の測定を行うために使用した溶媒に対応し、および文字「Ｃ」は、ｇ／１００ｍＬでの溶媒の濃度を示す。「Ｎ．Ａ．」は、旋光度測定が適用できないことを意味する；
縦列「ＬＣ−ＭＳまたは（ＭＳ）」は、ポジティブＥＳＩモードでＡｇｉｌｅｎｔＬＣ−ＭＳＤＴｒａｐ計器を用いて行ったＬＣ−ＭＳ（質量分析と連結させた液体クロマトグラフィー）による、またはＤＣｌ−ＮＨ_３技術を用いるＡｕｔｏｓｐｅｃＭ（ＥＢＥ）計器でのＭＳ（質量分析）による、生成物の分析の結果を報告するものである；
ｄｅｃｏｍｐ．は、分解を意味する；
ｄｅｇｒａｄ．は、減成を意味する；
「Ｆ」は、フルオロを意味する；
「Ｃｌ」は、クロロを意味する；
「ＣＨ_３」−は、メチルを意味する；
「Ｃ_２Ｈ_５−」は、エチルを意味する；
「ＣＨ_３Ｏ−」は、メトキシを意味する；
「ＣＨ_３ＯＨ」は、メタノールを意味する；
「ＣＨ_３−Ｏ−ＣＨ_２−」は、メトキシメチルを意味する；
「ｃ−プロピル−」は、シクロプロピルを意味する；
「ｃ−ブチル−」は、シクロブチルを意味する；
「ｃ−プロピル−ＣＨ_２−」は、シクロプロピルメチルを意味する；
「ＮＨ_２−」は、アミノを意味する；
「ＣＨ_２ＮＨ−」は、メチルアミノを意味する；
「ＣＨ_２Ｃｌ_２」は、ジクロロメタンを意味する；

生物学的実施例
カゼインキナーゼ１イプシロンおよびデルタによるカゼインのリン酸化を阻害する本発明の化合物の能力を、ＵＳ２００５／０１３１０１２に記載されている手順に従って評価することができる。

ＣＫ１イプシロン阻害剤のスクリーニングのためのＡＴＰ−^３３Ｐのフィルター・プレート・アッセイ
酵素カゼインキナーゼ１イプシロン（ＣＫ１イプシロン）によるカゼインのリン酸化の阻害に関する化合物の効果を、インビトロでのＡＴＰ−^３３Ｐの濾過を用いるカゼインアッセイを用いて測定する。

当業者に周知である方法に従って行う発酵および精製方法によってカゼインキナーゼ１イプシロン（０．５８ｍｇ／ｍＬ）を得、またはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標）から得てもよい（ヒトＣＫ１イプシロン）。

化合物を５つの異なる濃度で試験して、ＩＣ_５０値、即ち化合物が酵素活性を５０％阻害できる濃度、またはその代わりに１０マイクロモルの濃度での阻害の百分率を得る。

１０、１、０．１、０．０１または０．００１μＭの濃度の本発明の化合物の５μＬの溶液を異なるウエルに配置することによって、「Ｕ」底Ｆａｌｃｏｎプレートを準備する。これらの様々な濃度の本発明による化合物の溶液は、１０ｍＭの濃度のＤＭＳＯ中の保存溶液を試験緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．５、１０ＭＭｇＣｌ_２、２ｍＭＤＴＴおよび１ｍＭＥＧＴＡ）で希釈することによって調製する。次に、５μＬの脱リン酸化カゼインを０．２μｇ／μＬの最終濃度まで添加し、２０μＬのＣＫ１イプシロンを３ｎｇ／μＬの最終濃度まで添加し、および２０μＬのＡＴＰ−^３３Ｐを、冷ＡＴＰ（最終１０μＭ−ウエルあたりおおよそ２×１０^６ＣＰＭ）と混合して０．０２μＣｉ／μＬの最終濃度まで添加する。ウエルあたりの最終全試験容量は、５０μＬに相当する。

上で述べた「Ｕ」底Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）試験プレートをボルテックスにかけ、その後、周囲温度で２時間温置する。２時間後、試験緩衝液中で調製した６５μＬのＡＴＰ（２ｍＭ）の氷冷溶液を添加することによって反応を停止させる。

その後、１００μＬの反応混合物を「Ｕ」底Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）プレートから、２５μＬの氷冷１００％ＴＣＡを事前に含浸させたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ＭＡＰＨフィルタープレートに移す。

これらのＭｉｌｌｉｐｏｒｅＭＡＰＨフィルタープレートを穏やかに攪拌し、周囲温度で少なくとも３０分間放置してタンパク質を沈殿させる。

３０分後、これらのフィルタープレートを２×１５０μＬの２０％ＴＣＡ、２×１５０μＬの１０％ＴＣＡおよび２×１５０μＬの５％ＴＣＡで順次洗浄して濾過する（プレート１枚につき合計６回の洗浄／ウエル１個につき９００μＬ）。

これらのプレートを周囲温度で一晩放置して乾燥させる。次に、４０μＬのＭｉｃｏｓｃｉｎｔ−２０Ｐａｃｋａｒｄ（登録商標）シンチレーション液をウエルごとに添加し、リークタイト様式で密封する。その後、それぞれのウエルによって放射される放射線をＰａｃｋａｒｄ（登録商標）ＴｏｐｃｏｕｎｔＮＸＴシンチレーションカウンターで２分間測定する（このカウンターでＣＰＭ／ウエルの値を測定する。）。

基質（カゼイン）をリン酸化する酵素の能力の阻害率を、試験した化合物のそれぞれの濃度について決定する。百分率として表されるこれらの阻害データを用いて、対照と比較してそれぞれの化合物についてのＩＣ_５０値を計算する。

前記動態検査により、この試験系におけるＡＴＰについてのＫ_Ｍ値は２１μＭであると判定した。これらの条件下で、本発明の最も活性の高い化合物は、１ｎＭと５００ｎＭの間のＩＣ_５０値（カゼインキナーゼ１イプシロンまたはカゼインキナーゼ１デルタの酵素活性の５０％を阻害する濃度）を示す。

下の表２は、本発明による多数の化合物についてのカゼインキナーゼ１イプシロンのリン酸化の阻害に関するＩＣ_５０値を与えるものである。

Ｚ’Ｌｙｔｅ（商標）キナーゼアッセイキット（紹介番号ＰＶ３６７０；ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標））をこの製造業者の説示に従って利用してＦＲＥＴ（蛍光共鳴エネルギー移動）蛍光試験を用いて、カゼインキナーゼ１イプシロンおよびデルタによるカゼインのリン酸化を阻害する本発明の化合物の能力を評価することができる。

使用するカゼインキナーゼ１は、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから得る（ヒトＣＫ１イプシロンＰＶ３５００およびヒトＣＫ１デルタＰＶ３６６５）。

ＦＲＥＴ系を構成する、蛍光色素供与体基（クマリン）および蛍光色素受容体基（フルオロセイン）で両末端を標識したペプチド基質を、漸増濃度の本発明の化合物の存在下でカゼインキナーゼ１イプシロンまたはデルタによりＡＴＰの存在下でリン酸化する。

ペプチド基質を特異的に切断する部位特異的プロテアーゼで混合物を処理して、大きな蛍光放射率を有する２個の蛍光フラグメントを形成する。

従って、観察される蛍光は、カゼインキナーゼ１イプシロンまたはカゼインキナーゼ１デルタによるペプチド基質のリン酸化を阻害する本発明の生成物の能力に関係付けられる。

カゼインキナーゼ１イプロシンについては５０ｍＭＨＥＰＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭＥＧＴＡ、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭＭｇＣｌを含有する緩衝液で希釈した、およびカゼイン１キナーゼデルタについてはＴｒｉｚｍａＢａｓｅ（５０ｍＭ）、ｐＨ８．０およびＮａＮ_３（最終０．０１％）を補足したＤＭＳＯ中の１０ｍＭ保存溶液で開始して、異なる濃度で本発明の化合物を溶解する。

ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（商標）から入手したペプチド基質ＳＥＲ／ＴＨＲ１１のリン酸化を２μＭの最終濃度で行う。ＡＴＰ濃度は、Ｋ_Ｍの４倍であり、この値は、カゼインキナーゼ１イプシロンについては２μＭおよびカゼインキナーゼ１デルタについては４μＭである。放射蛍光を４４５および５２０ｎｍの波長で測定する（４００ｎｍで励起）。これらの条件下で、最も活性の高い本発明の化合物は、１ｎＭと５００ｎＭの間のＩＣ_５０値（カゼインキナーゼ１イプシロンまたはカゼインキナーゼ１デルタの酵素活性の５０％を阻害する濃度）を有する。

下の表３は、本発明による多数の化合物についてのカゼイン１キナーゼデルタのリン酸化の阻害に関するＩＣ_５０値を与えるものである。

このように、本発明による化合物は、カゼインキナーゼ１イプシロンまたはカゼインキナーゼ１デルタ酵素に対して阻害活性を有することがわかる。

概日細胞アッセイについての実験プロトコル
１５０ｃｍ^２脱気ポリスチレン組織培養フラスコ（Ｆａｌｃｏｎ（登録商標）＃３５−５００１）を用いて、Ｍｐｅｒ１−ｌｕｃＲａｔ−１（Ｐ２Ｃ４）線維芽細胞培養物を、培養物を３から４日（おおよそ１０から２０％の集密度）ごとに分割することによって調製し、成長培地［ＥＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃１０−０１０−ＣＶ）；１０％ウシ胎仔（ｆｏｅｔａｌ）血清（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ＃１６０００−０４４）；および５０Ｉ．Ｕ．／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃３０−００１−ＣＩ）］中、３７℃でおよび５％ＣＯ_２下で維持した。

上で説明したように３０から５０％の集密度のＲａｔ−１線維芽細胞培養物から得た細胞を、安定なトランスフェクションのためのゼオシンに対する耐性についての選択マーカーとｍＰｅｒ−１プロモーターによって制御されたルシフェラーゼレポーター遺伝子とを含有するベクターで、コ・トランスフェクトした。２４から４８時間後、培養物を９６ウエルプレートに分け、５０から１００μｇ／ｍＬのゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標）＃４５−０４３０）を補足した成長培地中で１０から１４日間維持した。この成長培地に１００μＭルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ（登録商標）＃Ｅ１６０３（登録商標））を添加することによって、およびＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）シンチレーションカウンター（ＰａｃｋａｒｄＭｏｄｅｌ＃Ｃ３８４Ｖ００）でルシフェラーゼ活性をアッセイすることによって、これらの安定したゼオシン耐性トランスフェクタントをレポーターの発現について評価した。ゼオシン耐性と、ｍＰｅｒ−１によって制御されたルシフェラーゼ活性、両方を発現するＲａｔ−１細胞クローンを５０％ウシ血清［ＨＳ（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）＃１６０５０−１２２）］で血清ショックにより同調させ、概日レポーターの活性を評価した。Ｍｐｅｒ１−ｌｕｃＲａｔ−１線維芽細胞のＰ２Ｃ４クローンを選択して、化合物を試験した。

上で説明したプロトコルに従って得た４０から５０％の集密度のＭｐｅｒ１−ｌｕｃＲａｔ−１（Ｐ２Ｃ４）線維芽細胞を、９６ウエル不透明組織培養プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（登録商標）＃６００５６８０）にプレーティングした。１００μｇ／ｍＬのゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃４５−０４３０）を補足した成長培地中で、これらの培養物を、これらが１００％の集密度に達するまで（４８から７２時間）維持した。その後、３７℃でおよび５％ＣＯ_２下で２時間、１００μＬの同調培地［ＥＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃１０−０１０−ＣＶ）；１００Ｉ．Ｕ．／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃３０−００１−Ｃ１）；５０％ＨＳ（Ｇｉｂｃｏ＃１６０５−１２２）］でこれらの培養物を同調させた。同調後、培養物を１００μＬのＥＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃１０−０１０−ＣＶ）で１０分間、周囲温度ですすいだ。すすいだ後、この培地を３００μＬのＣＯ_２非依存性培地［ＣＯ_２Ｉ（Ｇｉｂｃｏ＃１８０４５−０８８）；２ｍＭＬ−グルタミン（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃２５−００５−Ｃ１）；１００Ｕ．Ｉ．／ｍＬのペニシリン−ストレプトマイシン（Ｃｅｌｌｇｒｏ＃３０−００１−Ｃ１）；１００μＭルシフェリン（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｅ１６０３）］で置換した。概日効果について試験する本発明の化合物を、ＤＭＳＯ中のＣＯ_２非依存性培地に０．３％（最終濃度）で添加した。ＴｏｐＳｅａｌ−Ａ（登録商標）フィルム（Ｐａｃｋａｒｄ＃６００５１８５）を用いてリークタイト様式でこれらの培養物を直ちに密封し、ルシフェラーゼ活性測定のために移した。

同調後、これらの試験プレートを組織培養恒温槽（ＦｏｒｍａＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＭｏｄｅｌ＃３９１４）の中で、３７℃で維持した。ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（ＰａｃｋａｒｄＭｏｄｅｌ＃Ｃ３８４Ｖ００）で相対発光を測定することによって、インビボルシフェラーゼ活性を推定した。

数日にわたって最小相対発光間の差を判定することにより、またはフーリエ変換により、周期解析を行った。

これら２つの方法は、概日周期の範囲に関して事実上同一の周期推定値をもたらす。効力は、周期の１時間延長を誘導する有効マイクロモル濃度として提示されるＣＥＤｅｌｔａ（ｔ＋１ｈ）で報告される。ＸＬｆｉｔ（商標）ソフトウェアで試験化合物の濃度（ｘ軸）の関数としての周期（ｙ軸）の変化として表されるデータに双曲線を合せることによってデータを解析し、この曲線からＣＥＤｅｌｔａ（ｔ＋１ｈ）を内挿した。

下の表４は、本発明の多数の化合物についてのＣＥＤｅｌｔａ（ｔ＋１ｈ）を与えるものである。

酵素ＣＫ１イプシロンおよび／またはＣＫ１デルタを阻害することにより、本発明の主題である化合物は、概日周期性を調節し、概日リズム関連障害の治療に有用であり得る。

本発明による化合物は、睡眠障害：概日リズム障害、例えば、特に、時差ぼけまたは交替勤務に起因するものを予防または治療するための医薬品の調製に、特に使用することができる。

特に名高い睡眠障害には、原発性睡眠障害、例えば睡眠異常（例えば、原発性不眠症）、睡眠時随伴症、過眠症（例えば、過剰傾眠）、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸に関連した睡眠障害、概日リズムおよび別様の不特定睡眠異常に関連した睡眠障害、医学的／精神障害に随伴する睡眠障害などがある。

本発明の主題である化合物は、概日相シフトも生じさせ、このような特性は、気分障害の症例において臨床的に有効である、可能性のある単独療法または併用療法に関連して、有用であり得る。

特に名高い気分障害には、うつ病性障害（単相性うつ病）、双極性障害、一般医療愁訴に起因する気分障害、およびまた薬物によって誘導される気分障害などがある。

特に名高い双極性障害には、特に季節性感情障害を含む、双極Ｉ型障害および双極ＩＩ型障害などがある。

本発明の主題であるおよび概日周期性を調節する化合物は、特にＣＲＦの分泌障害に起因する、不安およびうつ病性障害の治療に有用であり得る。

特に名高いうつ病性障害には、大うつ病性障害、気分変調性障害および別様の不特定うつ病性障害などがある。

概日周期性を調節する、本発明の主題である化合物は、乱用物質、例えばコカイン、モルヒネ、ニコチン、エタノールまたは大麻への依存に関連した疾患を治療するための医薬品の調製に有用であり得る。

カゼインキナーゼ１イプシロンおよび／またはカゼインキナーゼ１デルタを阻害することにより、本発明による化合物は、医薬品の調製に、特に、タウタンパク質の過剰リン酸化、特にアルツハイマー病におけるタウタンパク質の過剰リン酸化に関連した疾患を予防または治療するための医薬品の調製に使用することができる。

これらの医薬品は、療法、特に、細胞の増殖、特に腫瘍細胞の増殖によって引き起こされるまたは悪化される疾患の治療または予防にも使用される。

腫瘍細胞増殖阻害剤として、これらの化合物は、白血病などの液性腫瘍、原発性と転移性両方の癌腫および癌である充実性腫瘍、特に乳癌、肺癌、小腸癌、結腸直腸癌、呼吸経路の、中咽頭のおよび下咽頭の癌；食道癌；肝臓癌、胃癌、胆管の癌、胆嚢の癌、膵臓癌；腎臓、尿路上皮および膀胱を含む、尿路の癌；子宮癌、子宮頚癌、卵巣癌、絨毛癌（ｃｈｌｏｒｉｏｃａｒｃｉｎｏｍｉａ）および栄養膜腫瘍（ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔｏｍｉａ）を含む、女性生殖管の癌；前立腺癌、精嚢の癌、精巣癌および生殖細胞腫瘍を含む、男性生殖管の癌；甲状腺癌、下垂体癌および副腎の癌を含む、内分泌腺の癌；血管腫、黒色腫および肉腫（カポジ肉腫を含む。）を含む、皮膚癌；星状細胞腫、神経膠腫、膠芽腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫、神経芽腫、シュワン細胞腫および髄膜腫を含む、脳、神経、目または髄膜の腫瘍；白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））、緑色腫、形質細胞腫、ＴまたはＢ細胞白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、骨髄腫の予防および治療、ならびに様々な悪性ホメオパシーに有用である。

このように、本発明による化合物は、医薬品、特に、カゼインキナーゼ１イプシロンおよび／またはカゼインキナーゼ１デルタを阻害するための医薬品の調製に使用することができる。

故に、この態様のうちのもう１つのものに従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはこれらと医薬的に許容される酸の付加塩、またはその代わりに式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む医薬品を提供する。

この態様のうちのもう１つのものに従って、本発明は、本発明による化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物または前記化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効用量を含有し、および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含有する。

前記賦形剤は、剤形および所望される投与方式に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与用の本発明の医薬組成物の場合、上記障害または疾患の予防または治療のために、上記式（Ｉ）の活性成分、またはこの可能な塩、溶媒和物もしくは水和物を標準的な医薬賦形剤との混合物として単位投与形態でヒトおよび動物に投与することができる。

適切な単位投与形態としては、経口経路形態、例えば錠剤、ソフトまたはハード・ゲル・カプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、口腔内、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態ならびにインプラントが挙げられる。局所適用については、本発明による化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。

例として、錠剤形態の場合の本発明による化合物の単位投与形態は、次の成分を含むことがある：
本発明による化合物５０．０ｍｇ
マンニトール２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇ

経口経路により１日に投与される活性成分の用量は、１回以上の投薬量摂取で、０．１から２０ｍｇ／ｋｇにわたり得る。

より高いまたはより低い投薬量が適切である特定の症例もあり得る；このような投薬量は、本発明の内容を逸脱しない。通常の実践に従って、各患者に適切である投薬量は、投与方式ならびに前記患者の体重および応答に従って現場の医師により決められる。

この態様のうちのもう１つのものに従って、本発明は、上に示した病状を治療するための方法にも関し、この方法は、本発明による化合物、またはこの医薬的に許容される塩もしくは水和物もしくは溶媒和物の有効用量の患者への投与を含む。

Claims

塩基または酸付加塩の形態での、一般式（Ｉ）に対応する化合物：

（式中、
Ｒ_２は、Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１―６−アルキルまたはＣ_１−４−フルオロアルキル基を表し；
Ｒ_３は、水素原子あるいはハロゲン原子およびＣ_１−３−アルキル、−ＮＲ_４Ｒ_５、ヒドロキシルまたはＣ_１−４−アルキルオキシ基から選択される置換基を表し；
Ａは、１個または２個の基Ｒ_ａによって任意に置換されているＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｂは、基Ｒ_ｂによって任意に置換されているＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｌは、基Ｒ_ｃまたはＲ_ｄによって任意に置換されている窒素原子を表すか、基Ｒ_ｅ１と基Ｒ_ｄ、または２個の基Ｒ_ｅ２によって置換されている炭素原子を表し；
ＡのおよびＢの炭素原子は、互いに同一であるまたは異なる１個以上の基Ｒ_ｆによって任意に置換されており；
Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは、
２個の基Ｒ_ａが一緒に、Ｃ_１―６−アルキレン基を形成し得る、
Ｒ_ａおよびＲ_ｂが一緒に、結合またはＣ_１―６−アルキレン基を形成し得る、
Ｒ_ａおよびＲ_ｃが一緒に、結合またはＣ_１―６−アルキレン基を形成し得る、
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃが一緒に、結合またはＣ_１―６−アルキレン基を形成し得る、
ように定義され；
Ｒ_ｄは、水素原子ならびにＣ_１―６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−アルキルチオ−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−アルキルオキシ−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−フルオロアルキルおよびヒドロキシ−Ｃ_１―６−アルキル基から選択される基を表し；
Ｒ_ｅ１は、基−ＮＲ_４Ｒ_５、または酸素原子を含有していてもよい環状モノアミンを表し、環状モノアミンは、フッ素原子ならびにＣ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−アルキルオキシおよびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されており；
２個の基Ｒ_ｅ２は、これらを担持する炭素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい環状モノアミンを形成し、この環状モノアミンは、互いに同一であるまたは異なる１個以上の基Ｒ_ｆによって任意に置換されており；
Ｒ_ｆは、Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−アルキルオキシ−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１―６−アルキルまたはＣ_１―６−フルオロアルキル基を表し；
Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキルもしくはＣ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１―６−アルキル基を表し；
Ｒ_７およびＲ_８は、互いに独立して、水素原子またはＣ_１―６−アルキル基を表す。）。
Ｒ_２が、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−４−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−アルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキルまたはＣ_１−４−フルオロアルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
Ｒ_３が、水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチル、メチルアミノ、−ＮＨ_２もしくはメトキシ基を表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
Ｒ_７およびＲ_８が、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表す
ことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
Ａが、１個または２個の基Ｒ_ａによって任意に置換されているＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｂが、基Ｒ_ｂによって任意に置換されているＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｌが、基Ｒ_ｃまたはＲ_ｄによって任意に置換されている窒素原子を表し；
ＡのおよびＢの炭素原子が、互いに同一であるまたは異なる１個以上の基Ｒ_ｆによって任意に置換されており；
２個の基Ｒ_ａが一緒に、Ｃ_１―６−アルキレン基を形成し得；
Ｒ_ａおよびＲ_ｂが一緒に、結合またはＣ_１―６−アルキレン基を形成し得；
Ｒ_ａおよびＲ_ｃが一緒に、結合またはＣ_１―６−アルキレン基を形成し得；
Ｒ_ｂおよびＲ_ｃが一緒に、結合またはＣ_１―６−アルキレン基を形成し得；
Ｒ_ｄが、水素原子ならびにＣ_１―６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−アルキルチオ−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−アルキルオキシ−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_１―６−フルオロアルキルおよびヒドロキシ−Ｃ_１―６−アルキル基から選択される基を表し；
Ｒ_ｆが、Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル、Ｃ_１―６−アルキルオキシ−Ｃ_１―６−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_３−７−シクロアルキル−Ｃ_１−４−アルキルオキシ−Ｃ_１−４−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ_１―６−アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
Ａが、１個または２個の基Ｒ_ａによって任意に置換されているＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｂが、基Ｒ_ｂによって任意に置換されているＣ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｌが、２個の基Ｒ_ｅ２によって置換されている炭素原子を表し；
ＡのおよびＢの炭素原子が、互いに同一であるまたは異なる１個以上の基Ｒ_ｆによって任意に置換されており；
２個の基Ｒ_ｅ２が、これらを担持している炭素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい環状モノアミンを形成し、この環状モノアミンが、互いに同一であるまたは異なる１個以上の基Ｒ_ｆによって任意に置換されており；
Ｒ_ｆが、Ｃ_１―６−アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
Ａが、Ｃ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｂが、Ｃ_１−７−アルキレン基を表し；
Ｌが、基Ｒ_ｅ１および基Ｒ_ｄによって置換されている炭素原子を表し；
Ｒ_ｄが、水素原子を表し；
Ｒ_ｅ１が、基−ＮＲ_４Ｒ_５（Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、水素原子またはＣ_１−４−アルキル基を表す。）を表し、あるいはＲ_ｅ１が、酸素原子を含有していてもよい環状モノアミン（環状モノアミンは、Ｃ_１―６−アルキルおよびヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基によって任意に置換されている。）を表す
ことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
Ｒ_２が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、メトキシメチルまたはトリフルオロメチル基を表し；
Ｒ_３が、水素、フッ素もしくは塩素原子またはメチル、メチルアミノ、−ＮＨ_２もしくはメトキシ基を表し；
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成される環状アミンが、ピペラジン−１−イル、（Ｒ，Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル、（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル、（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−（イソプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（シクロブチル）ピペラジン−１−イル、（Ｒ，Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル、３，３−ジメチルピペラジン−１−イル、シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（Ｒ，Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（Ｒ，Ｓ）−１，４−ジアザビシクロノナ−４−イル、（Ｒ，Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、５−メチルヘキサヒドロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、５−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルまたは（Ｒ，Ｓ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル基を表し；
Ｒ_７およびＲ_８が、互いに独立して、水素原子またはメチル基を表す
ことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
Ｒ_２が、メチル基を表し；
Ｒ_３が、水素原子を表し；
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成される環状アミンが、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル、（Ｒ，Ｓ）−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イルまたは１−オキサ−４，９−ジアザスピロウンデカ−９−イルを表し；
Ｒ_７およびＲ_８が、互いに独立して、水素原子を表す
ことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
Ｒ_２が、メチル基を表す；
Ｒ_３が、水素原子またはメチル基を表し；
−Ｎ−Ａ−Ｌ−Ｂ−によって形成される環状アミンが、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イルまたは（Ｒ，Ｓ）−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イルを表し；
Ｒ_７およびＲ_８が、互いに独立して、水素原子を表す
ことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
２−メチル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの塩酸塩（３：１）；
３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−メチル−６−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２，７，８−トリメチル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの塩酸塩（３：１）；
２−メトキシメチル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−エチル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの塩酸塩（３：１）；
２−エチル−６−ピペラジン−１−イル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−イソプロピル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−イソプロピル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−シクロプロピル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−シクロプロピル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−（２−シクロプロピル−６−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミン；
２−シクロプロピル−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロプロピル−６−ピペラジン−１−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−イソブチル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの塩酸塩（３：１）；
２−シクロプロピルメチル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−シクロブチル−６−ピペラジン−１−イル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ，Ｓ）−２−シクロプロピル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ，Ｓ）−４−［２−シクロプロピル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イルアミン；
（Ｒ，Ｓ）−２−シクロプロピル−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ，Ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−シクロプロピル−６−（３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イルアミン；
メチル−｛４−［２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝−アミン；
３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−メチル−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−エチル−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−エチル−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−シクロプロピルメチル−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−シクロプロピルメチル−６−（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−メチル−６−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−メチル−６−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−シクロプロピル−６−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［２−メチル−６−（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イルアミン；
２−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イル−２−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
［４−（２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−２−イル］メタノール；
６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの塩酸塩（３：１）；
６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの塩酸塩（３：１）；
６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［６−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝−アミンおよびこの塩酸塩（３：１）；
６−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［６−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イルアミン；
６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
｛４−［６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝メチル−アミン；
２−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［２−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イルアミン；
２−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの塩酸塩（３：１）；
６−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［６−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イルアミン；
｛４−［６−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝−メチルアミン；
２−シクロプロピル−６−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［２−シクロプロピル−６−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル−アミン；
６−（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ，Ｓ）−６−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの臭化水素酸塩（１：１）；
４−［２−シクロプロピル−６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ，Ｓ）−６−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびこの塩酸塩（３：１）；
４−（６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イルアミン；
［４−（６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル］−メチルアミン；
２−メチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２，７−ジメチル−６−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（５−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［６−（５−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イルアミン；
６−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−６−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イル）−２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（Ｒ，Ｓ）−６−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
９−（２−メチル−３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンおよびこの塩酸塩（３：１）；
９−［２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンおよびこの塩酸塩（３：１）；
９−（２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンおよびこの塩酸塩（３：１）；
４−［２−メチル−６−（１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル−アミンおよびこの塩酸塩（３：１）；
２−メチル−３−ピリジン−４−イル−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
２−メチル−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−［２−メチル−６−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イルアミン；
（Ｒ，Ｓ）−６−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル−２−メチル−３−ピリジン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン
から選択される、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、一般式（ＩＩａ）の化合物：

（式中、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１に従って定義したとおりであり、ならびにＸは、臭素またはヨウ素原子を表す。）
を式（ＩＶａ）の化合物：

（式中、Ｒ_３は、請求項１において定義したとおりであり、およびＭは、トリアルキルスタンニル、ジヒドロキシボリルまたはジアルコキシボリル基を表す。）
と反応させることを特徴とする、方法。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって
ａ）一般式（ＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１に従って定義したとおりである。）
を、クロロギ酸アルキルの存在下で、一般式（ＩＶｂ）のピリジン誘導体の混合物：

（式中、Ｒ_３は、水素原子またはＣ_１−３−アルキル基を表す。）
と反応させて、式（ＩＩｂ）の化合物：

（式中、Ｒ_２、Ａ、Ｌ、Ｂ、Ｒ_７およびＲ_８は、請求項１に従って定義したとおりであり、ならびにＲ_３は、水素原子またはＣ_１−３−アルキル基を表す。）
を得ること；および
ｂ）段階ａ）において得た一般式（ＩＩｂ）の化合物を溶媒中でオルト−クロラニルと反応させること
を特徴とする、方法。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、一般式（ＩＩ）の化合物：

（式中、Ｒ_２、Ｒ_７、Ｒ_８、Ａ、ＬおよびＢは、請求項１に従って定義したとおりである。）
を、触媒のおよび無機塩基の存在下ならびに非プロトン性極性溶媒中で、一般式（ＩＶｃ）の化合物：

（式中、Ｒ_３は、請求項１に従って定義したとおりであり、およびＸは、ハロゲン原子を表す。）
と反応させることを特徴とする、方法。
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を塩基の形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態で含むことを特徴とする医薬品。
請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を塩基の形態または医薬的に許容される酸との付加塩の形態で含み、および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含むことを特徴とする医薬組成物。
睡眠障害または概日リズム障害を治療または予防するための医薬品の調製のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
双極性障害を治療または予防するための医薬品の調製のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
乱用物質への依存に随伴する疾患を治療または予防するための医薬品の調製のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
タウタンパク質の過剰リン酸化に関連した疾患を治療または予防するための医薬品の調製のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
細胞増殖によって引き起こされるまたは悪化される疾患を治療または予防するための医薬品の調製のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
細胞が腫瘍細胞であることを特徴とする、請求項２１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。