JP6418949B2

JP6418949B2 - イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン系化合物、それを含む組成物、及びそれらを使用する方法

Info

Publication number: JP6418949B2
Application number: JP2014561020A
Authority: JP
Inventors: インチービ; ケネスゴードンカーソン; ジョヴァンニチャンケッタ; マイケルアラングリーン; ゴッドウィンクミ; チーリャン; インジェイドリュウ; アランメイン; ユーリエンチャン; グレングレゴリージップ
Original assignee: レクシコンファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2012-03-09
Filing date: 2013-03-05
Publication date: 2018-11-07
Anticipated expiration: 2033-03-05
Also published as: TW201341385A; RU2014140739A; KR20140138865A; UY34669A; US20170057964A1; MX2014010584A; HK1203407A1; BR112014022271A2; EP2822559B1; CN104470523B; KR102085121B1; CA2866164C; US20130245021A1; ZA201406148B; AU2013230119A1; IL234485A; US8969565B2; BR112014022271B1; MX347917B; US20160024093A1

Description

１．発明の分野
本発明は、アダプター関連キナーゼ１（ＡＡＫ１）の阻害剤として有用なイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン系化合物、それを含む組成物、及びそれらを使用する方法に関する。

本願は、２０１２年３月９日付けで出願された米国仮特許出願第６１／６０８，７５８号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に対する優先権を主張するものである。

２．発明の背景
アダプター関連キナーゼ１（ＡＡＫ１）は、セリン／スレオニンキナーゼのＡｒｋ１／Ｐｒｋ１ファミリーの一員である。ＡＡＫ１ｍＲＮＡにはショート及びロングと呼ばれる２種のスプライシング型が存在する。ロング型は脳及び心臓において優勢であり、強く発現する（非特許文献１）。ＡＡＫ１はシナプトソーム調製物に豊富に含まれ、培養細胞においてエンドサイトーシス構造と共局在化する。ＡＡＫ１は、シナプス小胞の再利用及び受容体媒介性のエンドサイトーシスに重要なプロセスであるクラスリン被覆エンドサイトーシスを調節する。ＡＡＫ１が、受容体のカーゴとクラスリン被覆とを連結するヘテロ四量体であるＡＰ２複合体に結び付く。クラスリンとＡＡＫ１との結合がＡＡＫ１キナーゼ活性を刺激する（非特許文献２、非特許文献３）。ＡＡＫ１は、ＡＰ−２のｍｕ−２サブユニットをリン酸化し、それによりｍｕ−２とカーゴ受容体上のチロシンを含むソーティングモチーフとの結合を促す（非特許文献４、非特許文献５）。Ｍｕ２のリン酸化は受容体の取込みに必要ではないが、リン酸化は内在化の効率を高める（非特許文献６）。

ＡＡＫ１はＰＣ１２細胞におけるニューレグリン−１／ＥｒｂＢ４シグナル伝達の阻害剤として特定されている。ＲＮＡ干渉媒介性の遺伝子サイレンシング又はキナーゼ阻害剤Ｋ２５２ａ（ＡＡＫ１キナーゼ活性を阻害する）での処理によるＡＡＫ１発現の喪失がニューレグリン−１誘導性の神経突起伸長の増強をもたらす。これらの処理により、細胞膜又はその付近でのＥｒｂＢ４の発現の増大及びＥｒｂＢ４の集積が起こる（非特許文献７）。ＮＲＧ１及びＥｒｂＢ４は推定統合失調症感受性遺伝子である（非特許文献８）。両遺伝子のＳＮＰが複合的な統合失調症の中間形質に関連している（非特許文献９）。ニューレグリン１及びＥｒｂＢ４ＫＯマウスモデルは統合失調症関連の形態変化及び行動的表現型を示した（非特許文献１０、非特許文献１１）。加えて、ＡＡＫ１遺伝子のイントロンでの一塩基多型はパーキンソン病の発症年齢に関連していた（非特許文献１２）。これらの結果から、ＡＡＫ１活性の阻害が統合失調症、統合失調症における認知障害、パーキンソン病、双極性障害及びアルツハイマー病の治療に有用であり得ることが示唆される。

Henderson and Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706 Conner et. al., Traffic 2003, 4, 885-890 Jackson et. al., J. Cell. Biol. 2003, 163, 231-236 Ricotta et. al., J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795 Conner and Schmid, J. Cell Bio. 2002, 156, 921-929 Motely et. al., Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298-5308 Kuai et. al., Chemistry and Biology 2011, 18, 891-906 Buonanno, Brain Res. Bull. 2010, 83, 122-131 Greenwood et. al., Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930-946 Jaaro-Peled et. al., Schizophrenia Bulletin 2010, 36, 301-313 Wen et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216 Latourelle et. al., BMC Med. Genet. 2009, 10, 98

３．発明の概要
本発明は、式：

（式中、Ｒ_１はＲ_１Ａ又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のＲ_１Ａによるものであり；各Ｒ_１Ａは独立して、−ＯＲ_１Ｃ、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のＲ_１Ｂによるものであり；各Ｒ_１Ｂは独立して、−ＯＲ_１Ｃ、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、シアノ又はハロであり；各Ｒ_１Ｃは独立して、水素、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のシアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり；Ｒ_２は−ＮＲ_２ＡＲ_２Ｂであり、ここでＲ_２Ａは水素であり、Ｒ_２Ｂは任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ若しくは複数のＲ_２Ｃによるものであり；又はＲ_２ＡとＲ_２Ｂとがともに１つ若しくは複数のＲ_２Ｃで任意に置換された４員〜７員の複素環を形成し；各Ｒ_２Ｃは独立して、−ＯＲ_２Ｄ、−Ｎ（Ｒ_２Ｄ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２Ｄ）_２、−Ｎ（Ｒ_２Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２Ｄ、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のＲ_２Ｄによるものであり；各Ｒ_２Ｄは独立して、水素、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のシアノ、ハロ、又はヒドロキシルによるものであり；Ｒ_３は水素、又は１つ若しくは複数のシアノ、ハロ若しくはヒドロキシルで任意に置換されたＣ_１−６アルキルである）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩のＡＡＫ１阻害剤に一部関する。

本発明の１つの実施の形態は、本明細書に開示の化合物（すなわち本発明の化合物）を含む医薬組成物及び剤形を包含する。

本発明の別の実施の形態は、ｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏの両方でアダプター関連キナーゼ１（ＡＡＫ１）を阻害する方法であって、ＡＡＫ１を本発明の化合物と接触させることを含む、方法を包含する。

別の実施の形態は、ＡＡＫ１活性によって媒介される疾患及び障害を治療及び管理する方法を包含する。このような疾患及び障害の例としては、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病及び統合失調症（統合失調症における認知障害を含む）が挙げられると考えられる。

４．図面の簡単な説明

本発明の態様を説明するものであり、ＡＡＫ１ホモ接合型（−／−）ノックアウトマウスとその野生型（＋／＋）同腹子とを用いたホルマリン疼痛モデルから得られた結果を示す図である。ＡＡＫ１ホモ接合型（−／−）ノックアウトマウスは、その野生型（＋／＋）同腹子と比較して急性及び持続性の（tonic）疼痛応答の両方において明らかな低減を示している。

５．発明の詳細な説明
本発明は、ＡＡＫ１ノックアウトマウスが疼痛に高い耐性を示すという発見に一部基づくものである。この発見が研究を促し、最終的にＡＡＫ１阻害剤、それを含む組成物及びそれらを使用する方法の発見へと至った。

５．１．定義
特に明示のない限り、「本発明の化合物」、「本開示の化合物」等の語句は、本明細書中で開示される化合物を指す。

特に明示のない限り、「ヒドロカルビル」という用語は、全炭素主鎖（all-carbon backbone）を有し、炭素原子と水素原子とからなる脂肪族部分又は脂環式部分を意味する。ヒドロカルビル基の例としては、１個〜２０個、１個〜１２個、１個〜６個及び１個〜４個の炭素原子を有するもの（それぞれ、Ｃ_１−２０ヒドロカルビル、Ｃ_１−１２ヒドロカルビル、Ｃ_１−６ヒドロカルビル及びＣ_１−４ヒドロカルビルと称される）が挙げられる。具体例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ナフチル、フェニル及びフェニルエチルが挙げられる。

アルキル部分の例としては、１個〜２０個、１個〜１２個、１個〜６個、１個〜４個及び１個〜３個の炭素原子を有する直鎖部分及び分岐部分（それぞれ、Ｃ_１−２０アルキル、Ｃ_１−１２アルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルキル及びＣ_１−３アルキルと称される）が挙げられる。具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソへキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられる。

アルケニル部分の例としては、直鎖及び分岐Ｃ_２−２０、Ｃ_２−１２及びＣ_２−６アルケニルが挙げられる。具体例としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。

アルキニル部分の例としては、直鎖及び分岐Ｃ_２−２０、Ｃ_２−１２及びＣ_２−６アルキニルが挙げられる。具体例としては、エチニル及び２−プロピニル（プロパルギル）が挙げられる。

アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェニル及びフェナントレニルが挙げられる。

シクロアルキル部分の例としては、Ｃ_３−１２、Ｃ_３−７、Ｃ_４−６及びＣ_６シクロアルキルが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。

特に明示のない限り、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含する。

特に明示のない限り、「ヘテロカルビル」という用語は、１つ又は複数の炭素原子と１つ又は複数のヘテロ原子とから構成される主鎖を有する部分を指す。具体的なヘテロ原子は窒素、酸素及び硫黄である。ヘテロカルビル部分は、少なくとも１つの炭素原子、ＣＨ基、ＣＨ_２基又はＣＨ_３基が、１つ又は複数のヘテロ原子と原子価を満たすのに必要な数の水素原子とで置き換えられたヒドロカルビル部分と考えることができる。ヘテロカルビルの例としては、２員〜２０員、２員〜１２員、２員〜８員、２員〜６員及び２員〜４員のヘテロカルビル部分が挙げられ、この数の範囲はこの部分の炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子の合計を指す。したがって、「２員〜１２員のヘテロカルビル」という用語は、合計で２個〜１２個の炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を有するヘテロカルビル部分を指す。具体的なヘテロカルビル部分としては、直鎖及び分岐ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル及びヘテロアルキニル、並びに複素環及びヘテロアリールが挙げられる。

ヘテロアルキル部分の例としては、２員〜８員、２員〜６員及び２員〜４員のヘテロアルキル部分が挙げられる。具体例としては、アルコキシル、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイル）、アルキルアミノ（例えば、ジ−（Ｃ_１−３−アルキル）アミノ）、アリールアミノ、アリールオキシム、カルバメート、カルバミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルスルファニル、アリールスルファニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルアミノ及びアリールスルホニルアミノが挙げられる。

特に明示のない限り、「複素環」という用語は、芳香族、部分芳香族又は非芳香族であり得る環式（単環式又は多環式）のヘテロカルビル部分を指す。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、４員〜１０員、４員〜７員、６員及び５員の複素環が挙げられる。具体例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられる。「複素環」という用語は環を指すため、単独ではオキサゾリジノン及びイミダゾリジノン等の部分を包含しない。かかる部分は、置換された複素環、すなわちオキソで置換された複素環とみなされる。

ヘテロアリール部分の例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。

特に明示のない限り、「挙げられる（含む）（include）」という用語は、「挙げられる（含む）が、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（含む）（includes）」という用語は、「挙げられる（含む）が、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等の（のような）（such as）」という用語は、「等の（のような）（ただし、これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。

特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患若しくは障害に既に罹患した患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解期にある時間を延長させることを包含する。この用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／又は継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変えることを包含する。

特に明示のない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延させる若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の「治療有効量」は、疾患又は病態の治療又は管理に治療的利点をもたらす、単独の又は他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療有効量」という用語は、療法を全体的に改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減させる若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的な有効性を高める量を包含し得る。

特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「治療（treatment）」という用語は、疾患若しくは障害の重症度を低減させるか、又は疾患若しくは障害の進行を遅延若しくは減速させる、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行う処置を意図する。

特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞を修飾するものとして解釈される。例えば、「任意に置換されるアルキル、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアリール、又は任意に置換されるヘテロアリール」と同じ意味を有する。

５．２．化合物
本発明は、式：

（式中、Ｒ_１はＲ_１Ａ又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のＲ_１Ａによるものであり；各Ｒ_１Ａは独立して、−ＯＲ_１Ｃ、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のＲ_１Ｂによるものであり；各Ｒ_１Ｂは独立して、−ＯＲ_１Ｃ、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、シアノ又はハロであり；各Ｒ_１Ｃは独立して、水素、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のシアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり；Ｒ_２は−ＮＲ_２ＡＲ_２Ｂであり、ここでＲ_２Ａは水素であり、Ｒ_２Ｂは任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ若しくは複数のＲ_２Ｃによるものであり；又はＲ_２ＡとＲ_２Ｂとがともに１つ若しくは複数のＲ_２Ｃで任意に置換された４員〜７員の複素環を形成し；各Ｒ_２Ｃは独立して、−ＯＲ_２Ｄ、−Ｎ（Ｒ_２Ｄ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２Ｄ）_２、−Ｎ（Ｒ_２Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２Ｄ、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はＲ_２Ｄによるものであり；各Ｒ_２Ｄは独立して、水素、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、又はヒドロキシルによるものであり；Ｒ_３は水素、又は１つ若しくは複数のシアノ、ハロ若しくはヒドロキシルで任意に置換されたＣ_１−６アルキルである）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を包含する。

特定の化合物では、Ｒ_１がＲ_１Ａである。特定の化合物では、Ｒ_１が、任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビルである。特定の化合物では、Ｒ_１が、任意に置換されたフェニルである。特定の化合物では、Ｒ_１が、任意に置換された２員〜１２員のヘテロカルビル（例えば、２員〜８員のヘテロカルビル、２員〜６員のヘテロカルビル）である。特定の化合物では、Ｒ_１が、任意に置換されたピリジニル、チオフェン又はイミダゾールである。

特定の化合物では、Ｒ_１Ａがハロである。幾つかの化合物では、Ｒ_１Ａが−ＯＲ_１Ｃ、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２である。幾つかの化合物では、Ｒ_１Ａが−ＯＲ_１Ｃである。幾つかの化合物では、Ｒ_１Ｂが−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−ＯＲ_１Ｃ、ハロである。

特定の化合物では、Ｒ_２ＡとＲ_２Ｂとがともに、１つ又は複数のＲ_２Ｃで任意に置換された４員〜７員の複素環を形成する。

特定の化合物では、Ｒ_１Ｃが水素である。幾つかの化合物では、Ｒ_１ＣがＣ_１−１２ヒドロカルビル（例えば、メチル、エチル、プロピル等のＣ_１−６ヒドロカルビル、Ｃ_１−４ヒドロカルビル）である。

特定の化合物では、Ｒ_２Ｃが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２Ｄ）_２、又は−Ｎ（Ｒ_２Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２Ｄである。

特定の化合物では、Ｒ_２Ｄが水素である。幾つかの化合物では、Ｒ_２ＤがＣ_１−１２ヒドロカルビル（例えば、メチル、エチル、プロピル等のＣ_１−６ヒドロカルビル、Ｃ_１−４ヒドロカルビル）である。

特定の化合物では、Ｒ_３が水素である。

本発明の一実施形態は、式：

（式中、Ａは環状Ｃ_１−１２ヒドロカルビル又は４員〜７員の複素環であり；Ｄは４員〜７員の複素環であり；各Ｒ_１Ａは独立して、−ＯＲ_１Ｃ、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のＲ_１Ｂによるものであり；各Ｒ_１Ｂは独立して、−ＯＲ_１Ｃ、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、シアノ又はハロであり；各Ｒ_１Ｃは独立して、水素、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のシアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり；各Ｒ_２Ｃは独立して、−ＯＲ_２Ｄ、−Ｎ（Ｒ_２Ｄ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２Ｄ）_２、−Ｎ（Ｒ_２Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２Ｄ、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はＲ_２Ｄによるものであり；各Ｒ_２Ｄは独立して、水素、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、又はヒドロキシルによるものであり；ｎは１〜３であり、ｍは０〜３である）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を包含する。

特定の化合物では、Ｒ_２Ｃはヒドロキシル又は任意に置換されたフェニル若しくはピリジニルではない。

特定の化合物では、Ｄがジアゼピンであり、かつＡがピリジニルである場合、Ｒ_２Ｃは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルではない。

特定の化合物では、Ｄがピペラジンであり、Ａがフェニルであり、かつＲ_１Ａがクロロである場合、Ｒ_２Ｃは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルではない。

特定の化合物では、Ｄがピペリジニルであり、Ａがピリジニルであり、かつＲ_１Ａがクロロである場合、Ｒ_２Ｃは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルではない。

特定の化合物では、Ｄがピペリジニルであり、Ａがピリジニルであり、かつＲ_１Ａが−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である場合、Ｒ_２ＣはＮＨ_２ではない。

本発明の一実施形態は、式：

本実施形態に包含される特定の化合物では、１）Ｒ_２Ｃはヒドロキシル、又は任意に置換されたフェニル若しくはピリジニルではなく、２）Ｄがジアゼピンであり、かつＡがピリジニルである場合、Ｒ_２Ｃは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルではなく、３）Ｄがピペラジンであり、Ａがフェニルであり、かつＲ_１Ａがクロロである場合、Ｒ_２Ｃは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルではなく、４）Ｄがピペリジニルであり、Ａがピリジニルであり、かつＲ_１Ａがクロロである場合、Ｒ_２Ｃは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルではなく、５）Ｄがピペリジニルであり、Ａがピリジニルであり、かつＲ_１Ａが−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２である場合、Ｒ_２ＣはＮＨ_２ではない。

特定の化合物では、Ｄがピペラジン又はピロリジンである。

特定の化合物では、ｎが１である。

特定の化合物では、ｍが１又は２である。

特定の化合物では、Ａがピリジニル、チオフェン又はイミダゾールである。

本発明の特定の化合物は、式：

（式中、ＸがＣＨ又はＮである）の化合物である。一実施形態では、ＸがＮであり、ｍが１又は２である。

本発明の一実施形態は、式：

（式中、ＸがＣＨ又はＮであり；各Ｒ_１Ａが独立して、−ＯＲ_１Ｃ、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のＲ_１Ｂによるものであり；各Ｒ_１Ｂが独立して、−ＯＲ_１Ｃ、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、シアノ又はハロであり；各Ｒ_１Ｃが独立して、水素、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のシアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり；各Ｒ_２Ｃが独立して、−ＯＲ_２Ｄ、−Ｎ（Ｒ_２Ｄ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２Ｄ）_２、−Ｎ（Ｒ_２Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２Ｄ、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はＲ_２Ｄによるものであり；各Ｒ_２Ｄは独立して、水素、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり；ｍは０〜３である）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を包含する。

本実施形態の幾つかの化合物では、Ｒ_２Ｃが、任意に置換されたフェニル又はピリジニルではない。

本発明の特定の化合物は式：

の化合物である。

本発明の特定の化合物は式：

の化合物である。

本発明の特定の化合物は式：

の化合物である。

本発明の特定の化合物は式：

の化合物である。

本発明の一実施形態は、式：

本実施形態の幾つかの化合物では、ＸがＣＨであり、ｍが１であり、かつＲ_１Ａがクロロである場合、Ｒ_２Ｄはｔ−ブチルではない。

本実施形態の幾つかの化合物では、Ｒ_２Ｃが任意に置換されたフェニル又はピリジニルではない。

本発明の特定の化合物は式：

の化合物である。幾つかの化合物では、ｍは１又は２である。

本発明の特定の化合物は式：

の化合物である。他の化合物は式：

の化合物である。

特定の化合物では、Ｒ_１Ａが−ＯＲ_１Ｃである。

特定の化合物では、Ｒ_１Ｃが、任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル（例えば、Ｃ_１−６ヒドロカルビル、Ｃ_１−４ヒドロカルビル）である。

特定の化合物では、Ｒ_２Ｃが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２Ｄ）_２、又は−Ｎ（Ｒ_２Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２Ｄである。他の化合物では、Ｒ_２Ｃが−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２Ｄである。

特定の化合物では、各Ｒ_２Ｄが独立して、水素、又はＣ_１−１２ヒドロカルビル（例えば、Ｃ_１−６ヒドロカルビル、Ｃ_１−４ヒドロカルビル）である。他の化合物では、Ｒ_２Ｄが、少なくとも１つの窒素原子を含む２員〜１２員のヘテロカルビルである。

本発明の化合物は１つ又は複数の不斉中心を有することができる。特に指示のない限り、本発明はこの化合物のあらゆる立体異性体とそれらの混合物とを包含する。化合物の個々の立体異性体を、キラル中心を含有する市販の出発材料から、又は鏡像異性生成物の混合物を調製した後、ジアステレオマー混合物への変換後の分離若しくは再結晶化、クロマトグラフ法、又はキラルクロマトグラフカラム上での鏡像異性体の直接分離等の分離によって合成的に調製することができる。特定の立体化学の出発化合物は市販されているか、又は当該技術分野で既知の技法によって作製及び分割することができる。

本開示の或る特定の化合物は、分離可能な異なる安定した立体配座型でも存在し得る。非対称の単結合についての束縛回転に起因する、例えば、立体障害又は環の変形（ring strain）による捻れ非対称（Torsional asymmetry）によって、異なる配座異性体の分離が可能となり得る。本開示はこれらの化合物の各立体配座異性体とそれらの混合物とを含む。

本開示は本発明の化合物で生じる原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体には、原子数が同じであるが、質量数が異なる複数の原子が含まれる。一般例であり限定するものではないが、水素の同位体にはデューテリウムとトリチウムとが含まれる。炭素の同位体には^１３Ｃと^１４Ｃとが含まれる。本発明の同位体的に標識された化合物は一般的に、当業者に既知の従来技法によって、又は他で用いられている非標識試薬の代わりに適切な同位体的に標識された試薬を用いる本明細書に記載のものに類似するプロセスによって、調製することができる。かかる化合物には多様な潜在用途、例えば、生物活性を特定する際の標準及び試薬としての用途があり得る。安定した同位体の場合、かかる化合物には生物学的、薬理学的又は薬物動態的な特性を有利に変更する可能性があり得る。

本開示の化合物は薬学的に許容可能な塩として存在することができる。本明細書で使用される「薬学的に許容可能な塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内において過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は妥当なベネフィット／リスク比に相応する他の問題若しくは合併症を伴わずに、患者の組織に接触させて使用するのに適しており、その使用目的に対して効果的である、水又は油に可溶性又は分散性の本開示の化合物の塩又は両性イオン体を指す。塩は化合物の最終単離及び精製中に、又は好適な窒素原子と好適な酸とを反応させることにより別々に調製することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩（camphorate）、カンファースルホン酸塩；ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、二塩酸塩、二ヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩（propionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。薬学的に許容可能な付加塩を形成するのに用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸等の無機酸とシュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸等の有機酸とが挙げられる。

塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩若しくは重炭酸塩等の好適な塩基、又はアンモニア若しくは有機の第一級アミン、第二級アミン若しくは第三級アミンと反応させることにより、化合物の最終単離及び精製中に調製することができる。薬学的に許容可能な塩の陽イオンとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウムと、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の非毒性の第四級アミンの陽イオンとが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン及びピペラジンが挙げられる。

本発明の特定の化合物は、下記の実施例に記載されるＰ８１フィルタープレートアッセイにおいて測定されるように０．１μＭ、０．０１μＭ又は０．００１μＭ未満のＩＣ_５０でＡＡＫ１を阻害する。本発明の特定の化合物は、下記の実施例に記載されるＨＥＫ２８１細胞ベースアッセイにおいて測定されるように０．１μＭ、０．０１μＭ又は０．００１μＭ未満のＩＣ_５０でＡＡＫ１を阻害する。

５．３．合成方法
本発明の化合物は当業者に既知の方法を用いて調製することができる。特定の化合物は一般式：

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は本明細書で規定されている）の化合物である。これらの化合物は下記に概説される方法によって調製することができる。

スキーム１において、式１の化合物の塩素又はフッ素をアミンで置換して、２を生成する。幾つかの例について、１におけるハロゲンを加水分解して、３を得た後、それをアミンと反応させて、２を得ることができる。２と適切なボロン酸又はエステル［Ｒ_３Ｂ（ＯＲ）_２］との鈴木カップリングによって、式４の化合物を得る。化合物２をその対応するボロン酸５へと変換することもでき、それを適切な臭素とカップリングさせて、４を得ることができる。代替的には、１と適切なボロン酸又はエステル［Ｒ_３Ｂ（ＯＲ）_２］との鈴木カップリングによって、式６の化合物を得て、そのハロゲンを置換して、４を生成することができる。

スキーム２に、式１ａの３−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物の調製に有用なアプローチを示す。３，６−ジクロロピリダジン７は、７を噴霧乾燥したＫＦと、ＤＭＳＯ中、１３５℃で反応させることによって３，６−ジフルオロピリダジン８へと変換させる。加熱封管内において８由来のフッ素の１つをＮＨ_４ＯＨで置換することで、９を生成する。９のクロロアセトアルデヒドによる環化によって中間体１０を得る。１０の臭素化によって１ａを得る。

スキーム３に、式１ｂの４置換又は５置換３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物を調製する方法を示す。１１由来の塩素の１つを２，４−ジメトキシベンジルアミンで置換することで、１２の位置異性体の混合物を生成して、これを分離する。２，４−ジメトキシベンジル基を取り除くことで１３をもたらす。１３のクロロアセトアルデヒドによる環化によって中間体１４を得る。１４の臭素化によって１ｂを得る。

スキーム４に、Ｒ_２がアリールである本発明の化合物を調製するのに有用なアプローチを示す。スキーム４では、化合物１５と適切なボロン酸又はエステル［Ｒ_３Ｂ（ＯＲ）_２］との鈴木カップリングによって１６をもたらす。１６の臭素化によって中間体１７を得る。２回目の鈴木カップリングによって化合物１８を得る。

スキーム５に、式２０の化合物の調製を記載する。式１の化合物の塩素又はフッ素をチオールで置換して、１９をもたらす。１９と適切なボロン酸又はエステル［Ｒ_１Ｂ（ＯＲ）_２］との鈴木カップリングによって式２０の化合物を得る。

式２１、２２及び２３の化合物は、スキーム６に概説される方法によって調製することができる。式２の化合物の臭素をシアノ基で置換して、２１をもたらす。２１におけるシアノ基の加水分解によって酸２２を得る。酸２２の規則的なアミドカップリングによってアミド２３を得る。

スキーム７に、化合物２６、２７及び３０を調製する方法を記載する。このアプローチでは、式２４の化合物のアミン基を塩基性条件下で塩化アセチルと反応させて、２５をもたらす。２５における塩素をアミンで置換することで、式２６及び２７の化合物を得る。また２４におけるアミン基を末端遊離基、例えば、臭素を有する塩化アシルと反応させ、２８を得る。強塩基性条件下における２８の分子内環化によって中間体２９をもたらす。２９における塩素をアミンで置換することで、式３０の化合物を得る。

スキーム８において、式３３及び３５の化合物を調製するのに有用なアプローチを概説する。スキーム８では、化合物３１におけるアルデヒド官能基の還元によってアルコール３２を得る。３２における塩素の置換によって式３３の化合物を得る。３１のカルボニルのジフルオロメチルへの変換によって３４を得る。３４における塩素の置換によって式３５の化合物を得る。

大環状化合物をスキーム９に従って調製することができる。１ａにおけるフッ素を、末端臭化アリールを有する慎重に集合化させたアミンで置換することで、化合物３６を得る。３６の分子内鈴木型カップリングによって大環状化合物３７を得る。

５．４．使用方法
本発明の一実施形態は、アダプター関連キナーゼ１（ＡＡＫ１）をｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏの両方で阻害する方法であって、ＡＡＫ１を本発明の化合物と接触させることを含む、方法を包含する。

別の実施形態は、ＡＡＫ１活性によって媒介される疾患及び障害を治療及び管理する方法を包含する。ＡＡＫ１活性によって媒介される疾患及び障害は、ＡＡＫ１活性によって影響を受ける、少なくとも１つの症状、重症度又は徴候を有する疾患及び障害である。かかる疾患及び障害の例としては、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病及び統合失調症（統合失調症における認知障害を含む）が挙げられると考えられる。特定の方法は、それを必要とする患者（ヒト又は他の哺乳動物）に、治療又は予防に有効な量のＡＡＫ１阻害剤（例えば、本明細書で開示される化合物）を投与することを含む。

本発明の別の実施形態は、疾患又は障害を治療又は管理する方法であって、該方法はそれを必要とする患者に治療又は予防に有効な量のＡＡＫ１阻害剤を投与することを含み、上記疾患又は障害がアルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病又は統合失調症（統合失調症における認知障害を含む）である、方法を包含する。特定のタイプの疼痛としては、慢性疼痛、急性疼痛及び神経因性疼痛が挙げられる。特定のタイプの神経因性疼痛としては線維筋痛症及び末梢神経障害（例えば、糖尿病性神経障害）が挙げられる。

疾患又は障害を治療又は管理するのに使用する場合、本発明の化合物を、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物の一部として投与するのが好ましい。

医薬組成物又は配合物を単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位用量形態で与えることができる。１日に付き体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラム〜約２５０ミリグラム（「ｍｇ／ｋｇ」）、好ましくは１日に付き体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇ〜約１００ｍｇの投与量レベルの本開示の化合物は、疾患の予防及び治療のための単剤療法において典型的なものである。典型的に、本開示の医薬組成物は１日に付き約１回〜約５回、又は代替的には持続注入として投与される。かかる投与は長期療法又は救急療法として使用することができる。単一剤形を作製するのに担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は治療する病態、病態の重症度、投与時間、投与経路、用いる化合物の排出率、治療期間、並びに患者の年齢、性別、体重及び状態によって変わる。好ましい単位投与量配合物は、本明細書の上記で述べられているように有効成分の１日量若しくは１日未満量（sub-dose）又はその適切な分量を含有するものである。治療は実質的に適量に満たない少量の化合物から開始してもよい。その後、その環境下で最適な効果が達成されるまで投与量を少しずつ増大させる。概して、化合物は一般的に悪い又は有害な副作用を引き起こすことなく効果的な結果が得られる濃度レベルで投与されるのが最も望ましい。

本発明の化合物は１つ又は複数の追加の治療剤又は予防剤と組み合わせて投与することができる。例えば、疼痛の治療に使用される場合、可能な追加の作用剤としては免疫抑制剤及び抗炎症剤が挙げられる。

本発明の方法及び組成物における使用に適した免疫抑制剤には当該技術分野で既知のものが含まれる。例としては、アミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、ラパマイシン、スルファサラジン、タクロリムス（ＦＫ５０６）及びそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。特定の免疫抑制剤はメトトレキサートである。

更なる例としては、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール、エタネルセプト及びインフリキシマブ等の抗ＴＮＦ抗体が挙げられる。他には、アナキンラ等のインターロイキン−１遮断剤が挙げられる。他には、リツキシマブ等の抗Ｂ細胞（ＣＤ２０）抗体が挙げられる。他には、アバタセプト等のＴ細胞活性化遮断剤が挙げられる。

更なる例としては、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（商標））及びミコフェノール酸（Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（商標））等のイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤が挙げられる。

本発明の方法及び組成物における使用に適した抗炎症薬には当該技術分野で既知のものが含まれる。例としてはグルココルチコイド及びＮＳＡＩＤが挙げられる。

グルココルチコイドの例としては、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン及びそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。

ＮＳＡＩＤの例としては、サリチル酸塩（例えば、アスピリン、アモキシプリン、ベノリレート、サリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチル酸及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、アリールアルカン酸（例えば、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、アリールプロピオン酸（例えば、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、アリールアントラニル酸（例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、ピラゾリジン誘導体（例えば、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンピラゾン及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、オキシカム（例えば、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム及びそれらの薬学的に許容可能な塩）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ及びそれらの薬学的に許容可能な塩）及びスルホンアニリド（例えば、ニメスリド及びその薬学的に許容可能な塩）が挙げられる。

疼痛（神経因性疼痛及び炎症性疼痛を含むが、それらに限定されない）の治療に使用される他の作用剤としては、プレガバリン、リドカイン、デュロキセチン、ガバペンチン、カルバマゼピン、カプサイシン及び他のセロトニン／ノルエピネフリン／ドーパミン再取込み阻害剤、並びに鎮静剤（オキシコンチン、モルヒネ及びコデイン等）のような作用剤が挙げられる。

糖尿病、感染症（例えば、帯状疱疹又はＨＩＶ感染症）又はがん等の既知の疾患又は病態によって引き起こされる疼痛の治療において、本発明の化合物を、根本的な疾患又は病態に向けた１つ又は複数の追加の治療剤又は予防剤と併せて投与することができる。例えば、糖尿病性神経障害の治療に使用する場合、本発明の化合物を、１つ又は複数の抗糖尿病剤、抗高血糖剤、抗高脂血症／脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤及び食欲抑制剤と併せて投与することができる。抗糖尿病剤の例としては、ビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進物質及びインスリン増感剤を含む）、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミド及びグリピジド）、ビグアニド／グリブリド複合薬（例えば、グルコバンス）、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ α／γデュアルアゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、又はＧＬＰ−１受容体の他のアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤及びナトリウム−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン及びＬＸ−４２１１）が挙げられる。

５．５．医薬組成物
医薬配合物は、任意の適切な経路による、例えば、経口（口腔又は舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所（口腔、舌下又は経皮を含む）、膣内、又は非経口（皮下、皮内（intracutaneous）、筋内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、静脈内又は皮内（intradermal）の注射又は注入を含む）の経路による投与に適合させることができる。かかる配合物は、薬学分野において知られる任意の方法によって、例えば、有効成分を担体（複数の場合もあり）又は賦形剤（複数の場合もあり）と混ぜ合わせることによって調製することができる。経口投与又は注射による投与が好ましい。

経口投与に適合させた医薬配合物を、カプセル若しくは錠剤、粉末若しくは顆粒、水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液、食用のフォーム（foams）若しくはホイップ、又は水中油型液体エマルション若しくは油中水型エマルション等の不連続単位として与えることができる。

例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与については、有効薬物成分をエタノール、グリセロール、水等の経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。粉末は化合物を好適な微細サイズに粉砕して、食用の炭水化物、例えば、デンプン又はマンニトール等の同様に粉砕した医薬担体と混合することによって調製される。香味剤、防腐剤、分散剤及び着色剤が存在していてもよい。

カプセルは、上記のように粉末混合物を調製して、形成されたゼラチンシースに充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体のポリエチレングリコール等の滑剤及び滑沢剤を充填操作前に粉末混合物に添加することができる。カプセルが消化される際の薬剤のアベイラビリティを改善するのに、寒天（agar-agar）、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウム等の崩壊剤又は可溶化剤も添加することができる。

その上、所望又は必要とされる場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤も混合物に組み込むことができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトース等の天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム等の天然ガム及び合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの剤形に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等があげられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒又はスラッギング（slugging）を行い、滑沢剤及び崩壊剤を添加して、錠剤へと圧縮することによって配合される。粉末混合物は、好適に粉砕した化合物を、上記のような希釈剤又は基剤と、更に任意でカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドン等の結合剤、パラフィン等の溶解遅延剤、第４級塩等の再吸収促進剤、及び／又はベントナイト、カオリン若しくはリン酸二カルシウム等の吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ剤、デンプン糊、アカディア粘液（acadia mucilage）等の結合剤、又はセルロース材料若しくはポリマー材料の溶液で湿潤させ、篩にかけることによって造粒することができる。造粒の代わりとして、粉末混合物を錠剤機に通し、その結果として不完全に形成されたスラッグ（slugs）が顆粒へと粉砕される。顆粒は、錠剤成形ダイへの貼り付きを抑えるために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加によって潤滑化することができる。次いで潤滑化した混合物を錠剤へと圧縮成形する。本開示の化合物を自由流動不活性担体と組み合わせて、造粒工程又はスラッギング工程を通すことなく直接、錠剤へと圧縮成形することもできる。シェラックのシーリングコート（sealing coat）からなる透明な又は不透明な保護コーティング、糖又はポリマー材料のコーティング、及びワックスの研磨コーティングを提供することができる。染料をこれらのコーティングに添加して、異なる単位投与量を識別させることができる。

溶液、シロップ剤及びエリキシル剤等の経口流体を、所与の分量に所定量の化合物が含まれるように投与量単位形態で調製することができる。シロップ剤は好適に風味付けされた水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができるが、エリキシル剤は非毒性ビヒクルの使用によって調製される。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル等の可溶化剤及び乳化剤、防腐剤、ペパーミントオイル若しくは天然甘味料等の香味用添加物、又はサッカリン若しくは他の人工甘味料等も添加することができる。

必要に応じて、経口投与用の単位投与量配合物をマイクロカプセル化することができる。配合物は、例えば、粒子状材料をポリマー、ワックス等でコーティングするか又はそれらに包埋することによって放出を延長又は持続させるように調製することもできる。

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を、小型単ラメラ小胞、大型単ラメラ小胞及び多重ラメラ小胞等のリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリン等の多様なリン脂質から形成することができる。

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩を、化合物分子が連結する個々の担体としてのモノクローナル抗体の使用によって送達することもできる。この化合物は標的化可能な薬物担体である可溶性ポリマーと連結することもできる。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はパリトイル（palitoyl）残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、この化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマー群、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに連結することができる。

経皮投与に適合させた医薬配合物を、長期間、レシピエントの表皮への密接な接触を維持することを目的とした個別のパッチとして与えることができる。例えば、有効成分をPharmaceutical Research 1986, 3（6）, 318に概説されるようにイオントフォレーシスによってパッチから送達させることができる。

局所投与に適合させた医薬配合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、噴霧剤、エアロゾル又はオイルとして配合することができる。

直腸投与に適合させた医薬配合物を坐剤又は浣腸剤として与えることができる。

担体が固体の鼻腔投与に適合させた医薬配合物には、嗅ぎタバコ（snuff）を摂取するように、すなわち鼻に近付けた粉末容器からの鼻腔を通した急速吸入によって投与される、粒径が例えば、２０ミクロン〜５００ミクロンの範囲の粗粉末が含まれる。鼻噴霧剤又は点鼻剤として投与される担体が液体の好適な配合物には有効成分の水溶液又は油溶液が含まれる。

吸入による投与に適合させた医薬配合物には、様々なタイプの加圧式定量噴霧器、ネブライザ又は吸入器を用いて発生させることができる微細粒子の粉塵又は煙霧が含まれる。

膣内投与に適合させた医薬配合物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォーム、又は噴霧配合物として与えることができる。

非経口投与に適合させた医薬配合物には、抗酸化剤、バッファー、静菌薬及び配合物を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の滅菌注射溶液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。この配合物は単用量又は多用量の容器、例えば、封止されたアンプル及びバイアル内に与えることができ、使用の直前に滅菌液体担体、例えば、注射用水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即席の注射溶液及び懸濁液を滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。

この配合物は、上記で特に言及される成分に加えて、対象となる配合物のタイプを考慮して当該技術分野において従来的な他の作用剤を含むことができる、例えば、経口投与に適したものには香味剤が含まれ得ることを理解されたい。

５．６．実施例
本発明の或る特定の態様は下記実施例から理解することができる。

５．６．１．ＡＡＫ１ノックアウトマウス
ＡＡＫ１遺伝子の破壊に関するホモ接合型（−／−）マウスを遺伝子トラップ法及び相同組換えという２つの方法によって準備した。

遺伝子トラップ法は、突然変異原としてレポーター又は選択可能なマーカー遺伝子をコードするＤＮＡのフラグメントを使用するランダム挿入突然変異の方法である。遺伝子トラップベクターは、細胞スプライシング機構によって、ベクターでコードされたエクソンが細胞ｍＲＮＡへとスプライシングするようにイントロン又は遺伝子に組み込まれるように設計されている。一般的に遺伝子トラップベクターは、強いスプライスアクセプター配列が先行しプロモーターは先行していない、選択可能なマーカー配列を含有する。このため、かかるベクターが遺伝子に組み込まれると、細胞スプライシング機構によって、エクソンはトラップされた遺伝子から選択可能なマーカー配列の５’末端上へとスプライシングする。典型的に、かかる選択可能なマーカー遺伝子は、遺伝子をコードするベクターがイントロンに組み込まれている場合にのみ発現することができる。次いで得られる遺伝子トラップ事象は選択的培養物を生存させることができる細胞を選択することによって特定される。

胚性幹細胞（マウス派生株Ａ１２９由来のＬｅｘ−１細胞）は、遺伝子操作されたベクター配列の少なくとも一部を対象の遺伝子に挿入させることを含むプロセスによって突然変異させて、突然変異された胚性幹細胞を胚盤胞に微量注入して、次いでそれを偽妊娠雌性宿主に導入して、確立された方法を用いて出産させた。例えば、"Mouse Mutagenesis", 1998, Zambrowicz et al., eds., Lexicon Press, The Woodlands, TXを参照されたい。その後、得られるキメラ動物を繁殖させ、対象の遺伝子に遺伝子操作による突然変異を含有する対立遺伝子の生殖細胞系伝達が可能な子孫を産生した。

ＡＡＫ１遺伝子が破壊されたマウスは相同組換えによっても作製された。この場合、マウスＡＡＫ１遺伝子の第２のコーディングエクソン（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿１７７７６２を参照されたい）を当該技術分野で既知の方法によって除去した。例えば、米国特許第５，４８７，９９２号、同第５，６２７，０５９号及び同第５，７８９，２１５号を参照されたい。

ＡＡＫ１遺伝子の破壊に関するホモ接合型（−／−）マウスを、ＡＡＫ１遺伝子の破壊に関するヘテロ接合型（＋／−）マウス及び野生型（＋／＋）同腹子とともに研究した。この分析の間、マウスに対して、哺乳動物の被験体において主な器官系の機能を評価するように設計された一連の統合医療診断法を用いる医学的精密検査を行った。ホモ接合型（−／−）「ノックアウト」マウスをそのヘテロ接合型（＋／−）及び野生型（＋／＋）の同腹子とともに研究した。ＡＡＫ１遺伝子の破壊をサザン分析によって確認した。ＡＡＫ１のマウスホモログの発現をマウスの脳、脊髄、眼、胸腺、脾臓、肺、腎臓、肝臓、骨格筋、骨、胃、小腸及び結腸、心臓、脂肪、喘息肺、ＬＰＳ肝臓、血液、輪状化した心臓、大動脈（aortic tree）、前立腺及び乳腺（５週齢の未交尾（virgin）、成体の未交尾、１２ＤＰＣ、産後３日目（授乳）、離乳後３日目（初期乳腺退縮）、及び離乳後７日目（後期乳腺退縮））においてＲＴ−ＰＣＲによって検出した。

ＡＡＫ１ホモ接合型（−／−）及びその野生型（＋／＋）同腹子を、急性及び剛直性の侵害受容反応を評価するためにホルマリン脚試験を用いて試験した。これらの試験には、ＡｕｔｏｍａｔｉｃＮｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎＡｎａｌｙｚｅｒ（カリフォルニア大学サンディエゴ校のOzaki labから購入）を使用した。試験の３０分前に金属バンドを各マウスの左後肢に巻いた。３０分の馴化期間の後、２０μｌの５％ホルマリンを左後肢の背面に皮下注射する。マウスを個々に４５分間、円筒型のチャンバに収容した。コンピューターによって、電磁場による１分当たりのフリンチ回数（flinches）、第１相（最初の８分である急性期）の総フリンチ回数、及び第２相（２０分〜４０分の間の期間である持続期）の総フリンチ回数を記録した。Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbun M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC. An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay. J Appl Physiol., 2001; 90:2386-402を参照されたい。

図１に示されるように、第１相及び第２相のデータは、ホモ接合型（−／−）雌性マウス（ｎ＝１６）、野生型雌性マウス（ｎ＝１５）、ホモ接合型（−／−）雄性マウス（ｎ＝９）、及び野生型雄性マウス（ｎ＝１８）を用いて入手した。全ての群及び両相において、ＡＡＫ１ホモ接合型（−／−）マウスは、その野生型（＋／＋）同腹子よりも記録された脚フリンチが大幅に少なかった。

５．６．２．１−［５−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−エタノンの合成

パートＡ．６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

６−フルオロ−ピリダジン−３−イルアミン［１０８７８４−４２−５］（１０ｇ、８９ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１５０ｍＬ）中のクロロアセトアルデヒド［１０７−２０−０］（２３ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）の５０％（ｗ／ｖ）水溶液と組み合わせて、１時間還流しながら撹拌した。冷却した反応溶液の容量を削減し、ジエチルエーテルで希釈して、褐色固体を沈殿させ、それを濾過により回収して、１２．０ｇの６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３８．０［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_６Ｈ_４ＦＮ_３についての算出値：１３７．１２。

パートＢ．３−ブロモ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

氷酢酸（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の常温の撹拌溶液に臭素（２．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この添加が完了した後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にかけて、０．９ｇの３−ブロモ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１５．９／２１７．９［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_６Ｈ_３ＢｒＦＮ_３についての算出値：２１６．０１。

パートＣ．１−［５−（６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−エタノン

３−ブロモ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６２０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、５−アセチル−２−チオフェンボロン酸［２０６５５１−４３−１］（６３４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム［５８４−０８−７］（７９２ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）及び二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）［１３９６５−０３−２］（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応バイアル内で２５％（ｖ／ｖ）アセトニトリルの水溶液（４．５ｍＬ）で懸濁させた後、１４５℃の内部温度まで１５分間撹拌してマイクロ波照射した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過して、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と追加の酢酸エチルとで分配した。有機抽出物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンで溶出）にかけて、３００ｍｇの黄色固体として１−［５−（６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−エタノンを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ２．６３（ｓ，３Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．６０、７．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６２．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１２Ｈ_８ＦＮ_３ＯＳについての算出値：２６１．２８。

パートＤ．１−［５−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−エタノン

１−［５−（６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−エタノン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びブチルアミン［１０９−７３−９］（０．１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を１２０℃の内部温度まで１０分間マイクロ波照射した。生成物１−［５−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−エタノンを分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製し、１０．１ｍｇの生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４） δ ｐｐｍ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．５０〜１．５９（ｍ，２Ｈ）１．７２〜１．７９（ｍ，２Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１５．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_４ＯＳについての算出値：３１４．４１。
５．６．３．１−｛５−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−エタノンの合成

炭酸セシウム［５３４−１７−８］（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１−［５−（６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−エタノン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン［１４１−４３−５］（２９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチルと水とで分配した。有機抽出物の分析によって、所望のアリールアミン生成物とエーテルとの調製比がおよそ２：１であることが明らかとなった。分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって、黄色固体として２２ｍｇの１−｛５−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−エタノンが単離された。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．８３（ｓ，３Ｈ）２．５７（ｓ，２Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）４．４３（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０３．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１４Ｈ_１４Ｎ_４Ｏ_２Ｓ：３０２．３６についての算出値。

５．６．４．３−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成

パートＡ．３−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン

３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８４４ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエタンアミン（１．４４ｍＬ）の溶液を１７０℃（マイクロ波）で３０分間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製して、オフホワイト色の固体として３−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（６３０ｍｇ、収率６２％）を得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：７．５６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．５０〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２７１．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_９Ｈ_１２ＢｒＮ_４Ｏについての算出値２７１．０］

パートＢ．３−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン

３−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（２２９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、（４−（アミノメチル）フェニル）ボロン酸（３９５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５４０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の混合物に１：１のジメトキシエタン／水（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１６０℃（マイクロ波）で６分間加熱した。次いで反応物を濾過して、１：１：１のメタノール／水／アセトニトリルの混合物で希釈した後、再び濾過した。最後に濾液を分取ＨＰＬＣ（酸性）によって精製して、白色固体として３−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンモノ酢酸塩を得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．１８〜８．３３（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９８．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_５Ｏについての算出値２９８．２］

５．６．５．４−（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミドの合成

３−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（５７．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸（８７．４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物に１：１のジメトキシエタン／水（０．７５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１６０℃（マイクロ波）で６分間加熱した。次いで反応物を濾過し、１：１：１のメタノール／水／アセトニトリルの混合物で希釈した後、再び濾過した。最後に濾液を分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製して、白色固体として３−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（９ｍｇ、収率１４％）を得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１２．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_２についての算出値３１２．２］。

５．６．６．３−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成

パートＡ．３−ブロモ−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン

３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＮ−ブチルアミン（２ｍＬ）の溶液を１７０℃（マイクロ波）で３０分間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製して、白色固体として３−ブロモ−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（８８７ｍｇ、収率６３％）を得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：７．５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２６９．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１０Ｈ_１４ＢｒＮ_４についての算出値２６９．０］。

パートＢ．３−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン

３−ブロモ−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、（４−（アミノメチル）フェニル）ボロン酸（３３１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及び三リン酸カリウム（４５２ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物に１：１のジメトキシエタン／水（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１６０℃（マイクロ波）で６分間加熱した。次いで反応物を濾過して、１：１：１のメタノール／水／アセトニトリルの混合物で希釈した後、再び濾過した。最後に濾液を分取ＨＰＬＣ（酸性）によって精製して、白色固体として３−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンモノ酢酸塩（２１ｍｇ、収率１０％）を得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．２５〜８．２９（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９６．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_５についての算出値２９６．２］。

５．６．７．｛３−［３−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

炭酸セシウム［５３４−１７−８］（１２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の１−［５−（６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−エタノン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［１５０３４９−３６−３］（７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、常温で一晩撹拌した後、酢酸エチルと水とで分配した。有機抽出物を蒸発させ、生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって単離して、黄色油として｛３−［３−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ１．３３〜１．４９（ｍ，９Ｈ）２．０４（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，２Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．３５〜３．５３（ｍ，４Ｈ）４．６２（ｓ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．６４〜７．７５（ｍ，２Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３Ｓについての算出値：４２９．５５。

５．６．８．４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成

３−ブロモ−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（４−（メチルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（１６６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２３６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に１：１のジメトキシエタン／水（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１６０℃（マイクロ波）で６分間加熱した。次いで反応物を濾過し、１：１：１のメタノール／水／アセトニトリルの混合物で希釈した後、再び濾過した。最後に濾液を分取ＨＰＬＣ（酸性）によって精製して、白色固体として４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（３２．１ｍｇ、収率２７％）を得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．２１〜８．４１（ｍ，２Ｈ）、７．８６〜７．９４（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５〜３．４４（ｍ，５Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２４．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_５Ｏについての算出値３２４．２］。

５．６．９．［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミンの合成

パートＡ．テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン

ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２．３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）及びメタノール（５４ｍＬ）の混合物をギ酸アンモニウム（１５．８ｇ、２５０ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（６ｍＬ）で処理した。得られた混合物を均一になるまで激しく撹拌しながら室温に維持した。次いで混合物をパラジウム炭素（２．５ｇ）で処理して、一晩室温に維持した。混合物を濾過濃縮して、揮発性有機物を除去した後、水層を酢酸エチルで徹底的に抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過濃縮して油としてテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２．２ｇ、８８％）を得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ３．８９〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．３１〜１．４８（ｍ，２Ｈ）；

パートＢ．３−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン

３−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を１６時間４０℃に維持した後、室温に冷却して、酢酸エチル（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）とで分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製して、淡黄色固体として３−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１．６ｇ、８０％）を得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５〜４．０８（ｍ，３Ｈ）、３．６０（ｔｄ，Ｊ＝１１．５、２．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３〜１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９７．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＮ_４Ｏについての算出値２９７．０］。

パートＣ．［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン

３−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物を、封止した円錐型の槽内において１６０℃で３６０秒マイクロ波照射によって加熱した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して油を得て、それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色固体として［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン（２０．５ｍｇ、２０％）を得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、４．０６〜３．９２（ｍ，３Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５（ｑｄ，Ｊ＝１１．２、４．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２４．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_５Ｏについての算出値３２４．２］。

５．６．１０．［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−シクロヘキシルアミンの合成

パートＡ．３−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン

３−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（０．８６ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を６時間４０℃に維持した後、室温に冷却して、酢酸エチル（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）とで分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過濃縮して残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製し、淡黄色固体として３−ブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１．１ｇ、７３％）を得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８〜３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、３．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８２（ｄｔ，Ｊ＝１３．３、３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｄｔ，Ｊ＝１２．８、３．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２３〜１．３８（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９５．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１２Ｈ_１５ＢｒＮ_４についての算出値２９５．１］。

パートＢ．［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−シクロヘキシルアミン

３−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物を、封止した円錐型の槽内において１６０℃で３６０秒、マイクロ波照射によって加熱した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して油を得て、それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固体として［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−シクロヘキシルアミン（４８ｍｇ、４４％）を得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、３．７０〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．２９〜１．４０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２２．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_５についての算出値３２２．２］。

５．６．１１．１−｛５−［６−（３−メチルアミノ−プロピルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−エタノンの合成

実施例５．６．３と同様に、１−［５−（６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−エタノン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［１５０３４９−３６−３］（７２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から調製して、メタノール中の無水ＨＣｌで脱保護した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、黄色固体として１−｛５−［６−（３−メチルアミノ−プロピルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−エタノン二酢酸塩を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ１．９２〜１．９６（ｍ，５Ｈ）２．２４（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）２．６２（ｓ，２Ｈ）２．８０（ｓ，２Ｈ）３．２３〜３．３１（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．７０〜７．７４（ｍ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎ_５ＯＳについての算出値：３２９．４３。

５．６．１２．３−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成

３−ブロモ−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（３−（アミノメチル）フェニル）ボロン酸（１０８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（１４６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物に１：１のジメトキシエタン／水（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１６０℃（マイクロ波）で６分間加熱した。次いで反応物を濾過し、１：１：１のメタノール／水／アセトニトリルの混合物で希釈した後、再び濾過した。最後に濾液を分取ＨＰＬＣ（酸性）によって精製して、白色固体として３−（３−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンモノトリフルオロ酢酸塩（２４．１ｍｇ、収率２５％）を得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、０．８７〜０．９６（ｍ，２Ｈ）、０．６４〜０．７４（ｍ，２Ｈ）、０．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９６．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_５についての算出値２９６．２］。

５．６．１３．Ｎ−ブチル−３−（４−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成

パートＡ．４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド

３−ブロモ−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（１３９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（２３６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物に３：１のジメトキシエタン／水（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１６０℃（マイクロ波）で６分間加熱した。反応物を冷却し二層に分離した後、暗色の上層を濾過し、１：１：１のメタノール／水／アセトニトリルの混合物で希釈した後、再び濾過した。最後に濾液を分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製して、黄色固体として４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド（７８ｍｇ、収率７２％）を得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：１０．０１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９５．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_４Ｏについての算出値２９５．２］。

パートＢ．Ｎ−ブチル−３−（４−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン

２ｍＬのジクロロエタン中の４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド（７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に２−メトキシエタンアミン（２１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加して、室温で５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過濃縮した。最後に粗生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性）によって精製して、白色固体としてＮ−ブチル−３−（４−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンモノトリフルオロ酢酸塩（５５．８ｍｇ、収率４８％）を得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．２３〜８．２８（ｍ，３Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．６８〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．４７（ｍ，５Ｈ）、３．２６〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４４〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５４．５［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_５についての算出値３５４．２］。

５．６．１４．１−｛５−［６−（２−メチル−ブチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−エタノンの合成

実施例５．６．３と同様に、１−［５−（６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−エタノン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びラセミ型２−メチルブチルアミン［９６−１５−１］（４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から調製した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、黄色固体として１−｛５−［６−（２−メチル−ブチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−エタノンを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ０．８８〜１．０１（ｍ，５Ｈ）１．１９〜１．３０（ｍ，１Ｈ）１．５０〜１．６１（ｍ，４Ｈ）１．８９（ｄｑ，Ｊ＝１３．２９、６．７４Ｈｚ，１Ｈ）２．５４（ｓ，２Ｈ）３．２６〜３．３３（ｍ，１Ｈ）３．４０〜３．４９（ｍ，１Ｈ）４．５７（ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．４３〜６．４７（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．５６〜７．５８（ｍ，１Ｈ）７．６１〜７．６７（ｍ，２Ｈ）７．９０（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_４ＯＳについての算出値：３２８．４４。

５．６．１５．１−｛５−［６−（３−フルオロ−プロピルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−チオフェン−２−イル｝−エタノンの合成

実施例５．６．３と同様に、１−［５−（６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−チオフェン−２−イル］−エタノン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び３−フルオロプロピルアミン塩酸塩［６４０６８−３１−１］（４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．５２（ｓ，６Ｈ）２．１２〜２．２５（ｍ，１Ｈ）２．５４（ｓ，１Ｈ）３．６６〜３．７２（ｍ，１Ｈ）４．７２（ｔ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，２Ｈ）７．６３〜７．６７（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１９．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１５Ｈ_１５ＦＮ_４ＯＳについての算出値：３１８．３８。

５．６．１６．Ｎ−ブチル−３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成

１．５ｍＬのジクロロエタン中の４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアルデヒド（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液にピロリジン（１５．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加して、室温で５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８３．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過濃縮した。最後に粗生成物を分取ＨＰＬＣ（酸性）によって精製して、白色固体としてＮ−ブチル−３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンモノトリフルオロ酢酸塩（３２．２．８ｍｇ、収率３５％）を得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．２２〜８．３３（ｍ，３Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．２２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．６５〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５０．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_５についての算出値３５０．２］。

５．６．１７．｛３−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

パートＡ．３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン

１，２−ジメトキシエタン（９ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン［１３５２６−６６−４］（４２５．７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム［１３１０−５８−３］（１８５．４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の水溶液（９．０ｍＬ）を添加し、得られた撹拌溶液をＮ_２下で３日間加熱還流して、冷却し、酢酸エチルと水とで分配した。水層を蒸発乾固して、メタノール中に取り、濾過して、蒸発させ、３４０ｍｇの黄色固体として３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オンを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１４．０／２１６．０［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_６Ｈ_４ＢｒＮ_３Ｏ_３についての算出値：２１４．０２。

パートＢ．［３−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

アセトニトリル（１６．０ｍＬ）を３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（３４４．３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ試薬）［５６６０２−３３−６］の混合物に添加して、混合物を溶解が達成されるまで撹拌した。ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の（３−アミノ−プロピル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［１５０３４９−３６−３］（０．８ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）［６６７４−２２−２］（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、反応物を常温で３日間撹拌させた。反応溶液をブラインと酢酸エチルとで分配して、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％（ｖ／ｖ）２−プロパノール／酢酸エチルで溶出）にかけて、０．４ｇの透明な黄色油として［３−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．１／３８６．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１５Ｈ_２２ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３８４．２８。

パートＣ．｛３−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５０ｍＬ容の丸底フラスコに入った［３−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８１．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩［７５７０５−２１−４］（２２２．８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（６３２．４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（１６４．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（２５ｍＬ）及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気（evacuation）／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を８５℃の油浴温度に１７時間加熱した後、冷却して、密に充填された濾過助剤を通して濾過し、濾液を分液漏斗へと移し、ブラインと酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％（ｖ／ｖ）メタノール／酢酸エチル中の１％濃ＮＨ_４ＯＨで溶出）にかけて、８１．２ｍｇの褐色油を得た。この生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって更に精製し、４．６ｍｇの白色固体として｛３−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−プロピル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを単離した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ１．８９〜２．００（ｍ，１０Ｈ）２．８７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．４１（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，５Ｈ）４．１４（ｓ，２Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｍ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｍ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２２Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_２についての算出値：４１０．５２。

５．６．１８．［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（３−フェニル−プロピル）−アミンの合成

パートＡ．（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−（３−フェニル−プロピル）−アミン

ｎ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びフェニルプロピルアミン（１ｍｌ、７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１５０℃で２０分間加熱した。追加のフェニルプロピルアミン（０．５ｍｌ）を添加して、反応混合物を更に２０分間、次いでマイクロ波において３０分間加熱した。反応混合物を濃縮して、残渣をＩＳＣＯ（４０ｇカラム、ＤＣＭ３分、その後３０分かけてＤＣＭ中、０％→１０％ＭｅＯＨ）にかけて、生成物を得た（３８０ｍｇ純度約９０％及び次の工程に直接使用した）。

パートＢ．［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（３−フェニル−プロピル）−アミン
ＭｅＣＮ／水（３．６ｍｌ／０．９ｍｌ）中の（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−（３−フェニル−プロピル）−アミン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（４−アミノメチルフェニル）ボロン酸塩酸塩（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍｌ）で希釈して濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにかけて、ＡｃＯＨ塩として表題の化合物（２９．９ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ１．９３（ｓ，３Ｈ）１．９９〜２．０９（ｍ，２Ｈ）２．７０〜２．８０（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｓ，２Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５〜７．２９（ｍ，５Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。

５．６．１９．ペンチル−［３−（４−ピロリジン−２−イル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−アミンの合成

パートＡ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（６−（ペンチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート

１５０ｍｇ（０．５３０ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−Ｎ−ペンチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３７ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２２５ｍｇ、１．０６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_３（３７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＤＭＥ及び１ｍＬの水を添加した。この混合物を１４０℃で０．５時間マイクロ波処理した。冷却後、この混合物を２５ｍＬのＥｔＯＡＣで希釈して、約２０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物を１５％→１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出する１２ｇのシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ）で精製して、１５９ｍｇ（６７％）の所望の生成物を得た。

パートＢ．ペンチル−［３−（４−ピロリジン−２−イル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−アミン。０℃の１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解した４５ｍｇのこの化合物に、１．０ｍｌ（過剰）のＡｃＣｌを（ゆっくりと）添加して、得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。次いでこの混合物を濃縮乾固して、３２ｍｇ（収率１００％）の所望の化合物のＨＣｌ塩を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ０．９１〜０．９９（ｍ，３Ｈ）１．３７〜１．５２（ｍ，４Ｈ）１．７４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，２Ｈ）２．２２〜２．４０（ｍ，３Ｈ）２．５０〜２．６６（ｍ，１Ｈ）３．３６〜３．４２（ｍ，２Ｈ）３．４７〜３．５９（ｍ，２Ｈ）４．７５〜４．８１（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．２２〜８．３５（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５０．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_５についての算出値３４９．０］。

５．６．２０．ブチル−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−アミンの合成

３−ブロモ−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物を、封止した円錐型の槽内において１６０℃で１０００秒、マイクロ波照射によって加熱した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して油を得て、それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固体としてブチル−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−アミン（６０ｍｇ、６２％）を得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２５７．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_６についての算出値２５７．１］。

５．６．２１．ブチル−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−アミンの合成

パートＡ．４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−フルオロベンズアルデヒド

３−ブロモ−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（２３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物を、封止した円錐型の槽内において１６０℃で１０００秒、マイクロ波照射によって加熱した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して油を得て、それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、黄色固体として４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−フルオロベンズアルデヒド（２４０ｍｇ、６８％）を得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１０．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１〜８．０１（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．２、５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１３．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１７Ｈ_１８ＦＮ_４Ｏについての算出値３１３．１］。

パートＢ．ブチル−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−アミン
４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びジクロロエタン（ＤＣＥ、１ｍＬ）の混合物をｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理して、得られた反応混合物を２０分間室温に維持した。次いで反応物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理して、ＬＣＭＳによってアルデヒドの完全な消費が示されるまで得られた混合物を維持した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチして、層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過濃縮して残渣を得て、それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固体としてブチル−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−３−フルオロ−フェニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−アミン（３２ｍｇ、８６％）を得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．２４〜１．３５（ｍ，１０Ｈ）、０．９１〜１．００（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７０．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２１Ｈ_２９ＦＮ_５についての算出値３７０．２］。

５．６．２２．Ｎ−（３−（（３−（５−アセチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）プロピル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの合成

パートＡ．Ｎ１−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン

プロピレンジアミン［１０９−７６−２］（７．５ｍＬ、９０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１８．１ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン［１３５２６−６６−４］（２．１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加して、Ｎ_２ブランケット下において７日間加熱還流した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルとで分配した。抽出物を水で洗浄した後、蒸発させ、１．１ｇの黄色半固体を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７０．０／２７２．０［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ_９Ｈ_１２ＢｒＮ_５についての算出値：２７０．１３。

パートＢ．Ｎ１−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ３−イソプロピルプロパン−１，３−ジアミン

アセトン［６７−６４−１］（２．０ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）と、続いて粉末状の活性化した４Åの分子篩とを、メタノール（４．８ｍＬ）中のＮ１−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン（３６７．２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応槽を閉め、混合物を迅速に常温で１７時間撹拌した後、その内容物をメタノール（５０ｍＬ）中の水素化ホウ素ナトリウム［１６９４０−６６−２］（０．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液へと迅速に移した。１時間後、混合物を重力によって濾過し、濾液を蒸発させた。次いで粗生成物を酢酸エチル中に取り、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて１９６．９ｍｇの黄色固体を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２．０／３１４．０［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ_１２Ｈ_１８ＢｒＮ_５についての算出値：３１２．２１。

パートＣ．Ｎ−（３−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）プロピル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド

塩化アセチル［７５−３６−５］（１．０ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（６．５ｍＬ）中のＮ１−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ３−イソプロピルプロパン−１，３−ジアミン（１９６．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の常温の溶液に少量ずつ添加して、Ｎ_２ブランケット下において１７時間撹拌した。ピリジンを反応混合物から蒸発させ、残渣を５％（ｗ／ｖ）重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとで分配した。有機相をブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて２１９．２ｍｇの暗色油を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４．１／３５６．１［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ_１４Ｈ_２０ＢｒＮ_５Ｏについての算出値：３５４．２５。

パートＤ．Ｎ−（３−（（３−（５−アセチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）プロピル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド
２５ｍＬ容の丸底フラスコに入ったＮ−（３−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）プロピル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２１９．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（５−アセチルチオフェン−２−イル）ボロン酸［２０６５５１−４３−１］（１２８．４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（２６６．５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（５３．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（１３ｍＬ）及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を８５℃の油浴温度に１７時間加熱した後、冷却して、ブラインと酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて暗褐色固体を得た。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。精製したクロマトグラフィー画分を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとで分配した。有機抽出物を乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させて４５．７ｍｇの黄色固体としてＮ−（３−（（３−（５−アセチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）プロピル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミドを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．０５〜１．２０（ｍ，４Ｈ）１．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．８６〜２．０３（ｍ，４Ｈ）２．４９〜２．５６（ｍ，６Ｈ）３．２４〜３．４８（ｍ，５Ｈ）６．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．７３、１．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．３３〜７．４３（ｍ，１Ｈ）７．７９〜７．８４（ｍ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４００．２［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２Ｓについての算出値：３９９．５２。

５．６．２３．６−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンの合成

３−ブロモ−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）ボロン酸（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物を封止した円錐型の槽内において１６０℃で３６０秒、マイクロ波照射によって加熱した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して油を得て、それを逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として６−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９０ｍｇ、４４％）を得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．１１〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３６．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_５Ｏについての算出値３３６．２］。

５．６．２４．３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成

３−ブロモ−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に３：１のアセトニトリル／水（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１４５℃（マイクロ波）で１０００秒加熱した。次いで反応物を濾過濃縮した。最後に残渣を分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製して、黄色固体として３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（５０．３ｍｇ、収率４７％）を得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８〜６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．７８〜４．８８（ｍ，１１Ｈ）、３．２７〜３．３３（ｍ，３Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）、０．９１〜０．９７（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２８３．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１５Ｈ_１９Ｎ_６についての算出値２８３．２］。

５．６．２５．ブチル−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−フルオロ−フェニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−アミンの合成

パートＡ．４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド

３−ブロモ−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（８１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（９ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３ｍＬ）の混合物を、封止した槽内において１２時間８０℃に維持した。有機層を分離して減圧下で濃縮して黄色固体を得て、それを逆相ＨＰＬＣによって精製し白色固体として４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（６００ｍｇ、６４％）を得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ１０．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８４〜８．９３（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．１、５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄｑ，Ｊ＝１５．０、７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１３．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１７Ｈ_１８ＦＮ_４Ｏについての算出値３１３．１］。

パートＢ．ブチル−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−フルオロ−フェニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−アミン
４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びジクロロエタン（ＤＣＥ、４ｍＬ）の混合物をｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理して、得られた反応混合物を２０分間室温に維持した。次いで反応物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理して、ＬＣＭＳによってアルデヒドの完全な消費が示されるまで得られた混合物を維持した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチして、層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過濃縮して残渣を得て、それを逆相ＨＰＬＣによって精製し、白色固体としてブチル−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−フルオロ−フェニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−アミン（９８ｍｇ、６７％）を得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４（ｓ，１Ｈ）、１．６１〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）、１．２５〜１．３０（ｍ，１Ｈ）、０．９１〜０．９９（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７０．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２１Ｈ_２９ＦＮ_５についての算出値３７０．２］。

５．６．２６．ブチル−［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−アミンの合成

３−ブロモ−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−インダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物を、封止した円錐型の槽内において１６０℃で１０００秒、マイクロ波照射によって加熱した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して油を得て、それを逆相ＨＰＬＣによって精製し白色固体としてブチル−［３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−アミン（１００ｍｇ、６５％）を得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．６２〜８．６８（ｍ，１Ｈ）、８．１３〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８、１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄｑ，Ｊ＝１５．１、７．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０７．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_６についての算出値３０７．２］。

５．６．２７．（３−｛［３−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

パートＡ．Ｎ−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ’−メチル−プロパン−１，３−ジアミン及びＮ^＊１^＊−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ^＊１^＊−メチル−プロパン−１，３−ジアミン

３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン［１３５２６−６６−４］（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−プロパン−１，３−ジアミン［６２９１−８４−５］（８．０ｍＬ、７７．３ｍｍｏｌ）に溶解して、その溶液を６５℃でＮ_２ブランケット下において４時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとで分配した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過して、蒸発させ表題の化合物の混合物として１．３１ｇの黄色油を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４．０／２８６．０［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１０Ｈ_１４ＢｒＮ_５についての算出値：２８４．１６。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４．０／２８６．０［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１０Ｈ_１４ＢｒＮ_５についての算出値：２８４．１６。

パートＢ．Ｎ−｛３−［（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

Ｎ−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ’−メチル−プロパン−１，３−ジアミン及びＮ^＊１^＊−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ^＊１^＊−メチル−プロパン−１，３−ジアミン（１．３１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸エチル（４６ｍＬ）に撹拌しながら溶解した。トリフルオロ酢酸無水物［４０７−２５−０］（６．４ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を常温の撹拌溶液にゆっくりと添加して、反応物を５０℃で８時間加熱し完全なトリフルオロアセチル化を確実なものにした。反応物をブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％（ｖ／ｖ）アセトン／ヘキサンで溶出）にかけて、２つの十分に分割された生成物を単離した：Ｒ_ｆ＝０．３５（所望のモノ−トリフルオロアセチル化生成物）及びＲ_ｆ＝０．５３（ジ−トリフルオロアセチル化生成物）。Ｒ_ｆ＝０．５３の構成要素のクロマトグラフィー画分を合わせて、蒸発させて０．８７ｇの黄色固体を得た。Ｒ_ｆ＝０．３５の構成要素のクロマトグラフィー画分（所望の生成物）を合わせて、蒸発させて０．５４ｇの透明な黄色油を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０．０／３８２．０［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１２Ｈ_１３ＢｒＦ_３Ｎ_５Ｏについての算出値：３８０．１７

パートＣ．｛３−［（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

水（１０ｍＬ）をメタノール（１０ｍＬ）中のＮ−｛３−［（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム［５８４−０８−７］（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加して、常温で３日間撹拌した。混合物を蒸発乾固して、残渣を酢酸エチル中でトリチュレートした。酢酸エチル懸濁液からその不溶性固体を瀘別して、それにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート［２４４２４−９９−５］（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン［１０９−０２−４］（０．５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を一晩撹拌し、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて０．５ｇの透明な黄色油を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．１／３８６．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１５Ｈ_２２ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３８４．２８。

パートＤ．（３−｛［３−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−｛［３−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−メチル−アミノ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、実施例５．６．１７に詳述された手順と同様に、３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（３０ｍＬ）中の｛３−［（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−メチル−アミノ］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、５−アセチル−２−チオフェンボロン酸［２０６５５１−４３−１］（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（０．１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物から単離調製して０．１６ｇの黄色粉末を得た（ｍｐ．１４８℃〜１４９℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．３７（ｓ，９Ｈ）１．７８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．６１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）６．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２１Ｈ_２７ＢＮ_５Ｏ_３Ｓについての算出値：４２９．５５。

５．６．２８．Ｎ−［３−（５−アミノメチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−エタン−１，２−ジアミンの合成

パートＡ．Ｎ１−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルプロパン−１，３−ジアミン

３００ｍｇ（１．３８９ｍｍｏｌ）の３−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンに、Ｎ１−メチル−Ｎ１−フェニルプロパン−１，３−ジアミン（４５６ｍｇ、２．７７８ｍｍｏｌ）Ｃｓ_２ＣＯ_３（９０３ｍｇ、２．７７８ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのＤＭＦを添加した。この混合物を室温で一晩撹拌する。この混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１５ｍＬの水で希釈した。有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。この有機層を濃縮して、０％→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）を使用して精製し３０１ｍｇ（６０％）の生成物を得た。

パートＢ．Ｎ−［３−（５−アミノメチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニル−エタン−１，２−ジアミン
パートＡで得られた単離生成物を、実施例５．６．１９に記載の鈴木反応によって（４−（アミノメチル）フェニル）ボロン酸とカップリングさせ、収率５６％で表題の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ２．１４（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．５３〜３．６９（ｍ，４Ｈ）４．２７（ｓ，２Ｈ）６．７５（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．８５〜６．９３（ｍ，３Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８７．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_６についての算出値３８６．０］。

５．６．２９．ブチル−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−アミンの合成

パートＡ．（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ボロン酸

予め冷却させた（−７８℃）３−ブロモ−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の溶液をｎ−ブチルリチウム（１．２ｍＬ、１．６Ｍ、１．９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた反応混合物を５分間−７８℃に維持した後、トリス（イソプロピル）ボレート（０．２１ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）で滴下処理して、２．５時間−７８℃に維持した。反応物をＨ_２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチして、室温まで温めた。有機揮発物を減圧下で除去し、白色の沈殿が形成されるまで水層を１ＮＨＣｌで酸性化した。固体を濾過により回収して白色固体として（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ボロン酸（１００ｍｇ、５８％）を得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ７．５６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．３７〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、０．９４〜１．０８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２３５．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１０Ｈ_１５ＢＮ_４Ｏ_２についての算出値２３５．１］。

パートＢ．ブチル−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−アミン
（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ボロン酸（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）の混合物を、封止した円錐型の槽内において１４０℃で６００秒、マイクロ波照射によって加熱した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して油を得て、それを逆相ＨＰＬＣによって精製し白色固体としてブチル−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−アミン（９５ｍｇ、７２％）を得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ７．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２５７．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_６についての算出値２５７．１］。

５．６．３０．３−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成

パートＡ．ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンジルカルバメート

１：１の１，４−ジオキサン／水（８ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン一ＨＣｌ塩（３３６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３１２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３６６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２日間室温に維持した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（８ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（８ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濾過濃縮して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンジルカルバメート（４１９ｍｇ収率９６％）を得た：^１ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．０５〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０４．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１２Ｈ_１６ＢｒＦＮＯ_２についての算出値３０４．０］。

パートＢ．ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカルバメート

ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−２−フルオロベンジルカルバメート（４１９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４０６ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次いで反応物を濾過濃縮して残渣を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、０％→３０％の酢酸エチル）によって精製して透明な油としてｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカルバメート（２９３ｍｇ、収率６１％）を得た：^１ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５１〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３３〜１．３８（ｍ，１２Ｈ）。

パートＣ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−フルオロベンジルカルバメート

３−ブロモ−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１８７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカルバメート（２９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及び三リン酸カリウム（１４４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、３：１のアセトニトリル／水（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１４５℃（マイクロ波）で８００秒加熱した。次いで反応物を濾過濃縮した。残渣をメタノールに溶解した後、再び濾過した。最後に濾液を分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−フルオロベンジルカルバメート（１１０ｍｇ、収率３８％）を得た：^１ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９、１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３１〜４．５７（ｍ，３Ｈ）、３．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．１、５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１４．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２２Ｈ_２９ＦＮ_５Ｏ_２についての算出値４１４．２］。

パートＤ．３−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−フルオロベンジルカルバメート（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却して、塩化アセチル（５１８ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩室温に維持した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、白色固体として３−（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンＨＣｌ塩（７５ｍｇ、収率８８％）を得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１４．４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ_１７Ｈ_２１ＦＮ_５についての算出値３１４．２］。

５．６．３１．［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ブチル−メチル−アミンの合成

パートＡ．（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ブチル−メチル−アミン

Ｎ−メチルブチルアミン［１１０−６８−９］（３．０ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（０．６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン［１３５２６−６６−４］（５２２．９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の原溶液（neat solution）をＮ_２ブランケット下において６５℃で一晩撹拌した後、蒸発させて０．９ｇの黄色固体を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８３．１／２８５．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１１Ｈ_１５ＢｒＮ_４についての算出値：２８３．１７。

パートＢ．［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ブチル−メチル−アミン
２５ｍＬ容の丸底フラスコに入った（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ブチル−メチル−アミン（３７７．７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４−アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩［７５７０５−２１−４］（３０２．４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（６１２．７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（１１０．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（１５ｍＬ）及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を８５℃の油浴温度に１７時間加熱した後、冷却して、ブライン（３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整）と酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％（ｖ／ｖ）メタノール／酢酸エチル中の１％ＮＨ_４ＯＨで溶出）にかけて、褐色固体を単離して、それをヘプタン中でトリチュレートして褐色固体を沈殿させた。次いでトリチュレーション溶媒を蒸発させて、４１．８ｍｇの白色固体として［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ブチル−メチル−アミンを得た（ｍｐ．９９℃〜１０１℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．３０〜１．４２（ｍ，２Ｈ）１．４７〜１．７０（ｍ，２Ｈ）１．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）３．５１〜３．５７（ｍ，２Ｈ）３．７５（ｓ，２Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１０．３［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_５についての算出値：３０９．４２。

５．６．３２．Ｎ−ブチル−３−（イソインドリン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成

パートＡ．ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート

（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ボロン酸（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモイソインドリン−２−カルボキシレート（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び三リン酸カリウム（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、３：１のアセトニトリル／水（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１４５℃（マイクロ波）で８００秒加熱した。次いで反応物を濾過濃縮した。残渣をメタノールに溶解した後、再び濾過した。最後に濾液を分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（４３ｍｇ、収率６６％）を得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．１５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．００〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）、１．４５〜１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．３、２．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０８．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_５Ｏ_２についての算出値４０８．２］。

パートＢ．Ｎ−ブチル−３−（イソインドリン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）イソインドリン−２−カルボキシレート（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却して、塩化アセチル（２２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩室温に維持した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、白色固体としてＮ−ブチル−３−（イソインドリン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン塩酸塩（１２ｍｇ、収率３５％）を得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１７〜８．２１（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，４Ｈ）、３．３６〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_５についての算出値３０８．２］。

５．６．３３．１−｛３−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−プロピル｝−ピロリジン−２−オンの合成

パートＡ．１−（３−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−２−オン

３−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、実施例５．６．２９のＮ１−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−フェニルプロパン−１，３−ジアミンの合成に使用したのと同じ反応条件下において１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オンでアルキル化して、６８％の生成物を得た。

パートＢ．１−｛３−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−プロピル｝−ピロリジン−２−オン
さらに実施例５．６．１９に記載の鈴木カップリング条件を用いて、１−（３−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−２−オンを（４−（アミノメチル）フェニル）ボロン酸とカップリングさせ、６４％の収率で表題の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ１．９４〜２．０９（ｍ，４Ｈ）２．３３〜２．４３（ｍ，２Ｈ）３．３６〜３．５３（ｍ，６Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｍ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｍ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６５．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_６Ｏについての算出値３６４．０］。

５．６．３４．５−（６−（（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成

パートＡ．５−（６−（（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルボン酸

実施例５．６．１９に記載の手順を用いた５−ボロノチオフェン−２−カルボン酸と１−（３−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）プロピル）ピロリジン−２−オンとの鈴木カップリングによって、６４％の表題の化合物が得られた。

パートＢ．Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（６−（（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド

カルボン酸と２，４−ジメトキシ−ベンジルアミンとのアミドカップリング反応によって、８３％の生成物が得られた。

パートＣ．５−（６−（（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
１ｍＬのＤＣＭに溶解した５０ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−（６−（（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミドに、５ｍＬのＴＦＡを添加した。得られた溶媒を室温で０．５時間撹拌した後、濃縮した。それを分取ＨＰＬＣで精製して、２６ｍｇ（７２％）の所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ２．０４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，４Ｈ）２．３３〜２．４１（ｍ，２Ｈ）３．４５〜３．６０（ｍ，６Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４〜７．７２（ｍ，２Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８５．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_２Ｓについての算出値３８４．０］。

５．６．３５．Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミドの合成

パートＡ．メチル４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾエート

３−ブロモ−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（３８６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（３１０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、３：１のアセトニトリル／水（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１４５℃（マイクロ波）で８００秒加熱した。次いで反応物を濾過濃縮した。残渣をメタノールに溶解した後、再び濾過した。最後に濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって精製して、黄色固体としてメチル４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾエート（３１２ｍｇ、収率６７％）を得た：^１ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．２２〜８．３４（ｍ，２Ｈ）、８．０９〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．４１〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５０（ｄｄ，Ｊ＝１５．０、７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２５．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_２についての算出値３２５．２］。

パートＢ．Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド
トルエン（２ｍＬ）中のメチルアルミニウム（ヘキサン中、２．０Ｍ、０．３１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。次いで撹拌溶液にエタン−１，２−ジアミン（３７．４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１ｍＬ）中のメチル４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾエート（１２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液をそれぞれ滴加した。得られた反応物を１１０℃で一晩還流させた後、０℃に冷却した。この溶液に水（０．０５ｍＬ）、メタノール（０．２ｍＬ）及びクロロホルム（０．２ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を蒸気浴で１５分間還流させた後、硫酸ナトリウムで濾過して濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体としてＮ−（２−アミノエチル）−４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド酢酸塩（５．７ｍｇ、収率４％）を得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．２７〜８．４３（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５〜８．０４（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．９５（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）、１．７３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５３．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_６Ｏについての算出値３５３．２］。

５．６．３６．Ｎ−ブチル−３−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成

トルエン（２ｍＬ）中のメチルアルミニウム（ヘキサン中、２．０Ｍ、０．３１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。次いで撹拌溶液に、エタン−１，２−ジアミン（３７．４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１ｍＬ）中のメチル４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾエート（１２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液をそれぞれ滴加した。得られた反応物を１１０℃で一晩還流させた後、０℃に冷却した。この溶液に水（０．０５ｍＬ）、メタノール（０．２ｍＬ）及びクロロホルム（０．２ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を蒸気浴で１５分間還流させた後、硫酸ナトリウムで濾過して濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体としてＮ−ブチル−３−（４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン酢酸塩（３．９ｍｇ、収率３％）を得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．４６〜８．５９（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９３〜７．９８（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，４Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６〜２．０５（ｍ，６Ｈ）、１．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３５．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_６についての算出値３３５．２］。

５．６．３７．３−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成

（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ボロン酸（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（５−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に３：１のアセトニトリル／水（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１４５℃（マイクロ波）で８００秒加熱した。次いで反応物を濾過濃縮した。残渣をメタノールに溶解した後、再び濾過した。最後に濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として３−（６−（アミノメチル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン酢酸塩（１３ｍｇ、収率２９％）を得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４（ｓ，４Ｈ）、１．７１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９７．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_６についての算出値、２９７．２］。

５．６．３８．｛３−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−プロピル｝−メチル−カルバミン酸イソプロピルエステルの合成

パートＡ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メチルアミノ−プロピル）−アセトアミド

トリフルオロ酢酸エチル［３８３−６３−１］（７．５ｍＬ、６２．９ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ１−メチルプロパン−１，３−ジアミン［６２９１−８４−５］（６．５ｍＬ、６２．８ｍｍｏｌ）の常温の溶液にゆっくりと添加した後、Ｎ_２ブランケット下において１７時間撹拌した。次いで反応溶液を蒸発させて１２．３ｇの無色透明な液体を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８５．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_６Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ_２Ｏについての算出値：１８４．１６。

パートＢ．メチル−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸イソプロピルエステル

酢酸エチル（６５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−メチルアミノ−プロピル）−アセトアミド（６．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン［１０９−０２−４］（７．１ｍＬ、６４．６ｍｍｏｌ）の急速撹拌した０℃のＮ_２ブランケット溶液に、トルエン（３２．４ｍＬ）中のクロロギ酸イソプロピルの１．０Ｍ溶液を１０分かけて徐々に添加した。反応物を撹拌して、常温に一晩温め、その時点で反応物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて９．０ｇの透明な黄色油を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７１．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１０Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３についての算出値：２７０．２５。

パートＣ．（３−アミノ−プロピル）−メチル−カルバミン酸イソプロピルエステル

５０％（ｖ／ｖ）メタノール／水（２００ｍＬ）中のメチル−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸イソプロピルエステル（９．０ｇ、３３．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム［５８４−０８−７］の懸濁液を常温でＮ_２ブランケット下において１７時間撹拌し、濾過して、濾液を蒸発させてその容量を低減した。得られた生成物水溶液を連続抽出器に入れ、酢酸エチルで２日間抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させて６．３ｇの透明な黄色油を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７５．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_８Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２についての算出値：１７４．２４。

パートＤ．［３−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸イソプロピルエステル

（３−アミノ−プロピル）−メチル−カルバミン酸イソプロピルエステル（３．０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン［１３５２６−６６−４］（７２３．７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（０．６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を８５℃にＮ_２ブランケット下において３日間加熱した後、シリカゲル上に予備吸着し（preabsorbed）、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％（ｖ／ｖ）メタノール／酢酸エチルで溶出）にかけて、１．０ｇの透明な黄色油を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．２／３７２．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１４Ｈ_２０ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３７０．２５。

パートＥ．｛３−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−プロピル｝−メチル−カルバミン酸イソプロピルエステル
５０ｍＬ容の丸底フラスコに入った［３−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−プロピル］−メチル−カルバミン酸イソプロピルエステル（６０１．４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、（４−（アミノメチル）フェニル）ボロン酸塩酸塩［７５７０５−２１−４］（３６６．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（１３８．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（１２ｍＬ）及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を８５℃の油浴温度に１７時間加熱した後、冷却して、ブライン（３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整）と酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。精製したクロマトグラフィー画分を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとで分配した。有機抽出物を乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させて１９．４ｍｇの｛３−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−プロピル｝−メチル−カルバミン酸イソプロピルエステルを透明な黄色油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ１．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．１７〜１．２８（ｍ，４Ｈ）１．８４〜１．９８（ｍ，２Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）３．１０〜３．２１（ｍ，１Ｈ）３．３２〜３．４３（ｍ，３Ｈ）３．８８（ｓ，２Ｈ）４．７８〜４．８７（ｍ，４Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．６９〜７．７５（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．２１、２．６５Ｈｚ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ２２．５８、３７．３９、４０．２４、４６．３９、７０．２９、１１０．８１、１１４．２０、１２５．９５、１２６．１９、１２７．７５、１２７．８５、１２８．８７、１２９．４１、１２９．６５、１２９．７３、１３０．３４、１３８．６７、１４１．９９、１５５．３２。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７．３［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２についての算出値：３９６．５０。

５．６．３９．５−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−インダン−１−オンの合成

パートＡ．５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン

５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラタ）ジボロン（１．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物を１２時間８０℃に維持した。得られた混合物を室温に冷却した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（２４０ｍＬ）とで分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ及びブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過濃縮して暗色残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製し５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンを得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８０〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７４〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、３．１３〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．６９〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，１２Ｈ）。

パートＢ．５−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−インダン−１−オン
３−ブロモ−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（７７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（６ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、封止した槽内において８０℃で１２時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、有機層を分離して、減圧下で濃縮して油を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によって精製して、５−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−インダン−１−オン（４１０ｍｇ、８５％）をピンク色固体として得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２〜３．４２（ｍ，３Ｈ）、３．０５〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．５１（ｍ，２Ｈ）、０．８９〜１．００（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２１．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_４Ｏについての算出値３２１．２］。

５．６．４０．［３−（１−アミノ−インダン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ブチル−アミンの合成

５−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−インダン−１−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（５００ｍｇ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合物を５分間室温に維持した後、シアノホウ素化水素ナトリウム（５００ｍｇ）で処理した。得られた混合物を５０℃に加熱して、１６時間維持した後、室温に冷却して減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とで分配した。層を分離して、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過濃縮して残渣を得て、それを逆相ＨＰＬＣによって精製し［３−（１−アミノ−インダン−５−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ブチル−アミン（２６ｍｇ、５２％）を白色固体として得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７〜４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０１〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２２．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_５についての算出値３２２．２］。

５．６．４１．Ｎ−ブチル−３−（４−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成

トルエン（２ｍＬ）中のメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ、０．３２ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。次いで撹拌溶液にプロパン−１，３−ジアミン（４８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１ｍＬ）中のメチル４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾエート（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液をそれぞれ滴加した。得られた反応物を１１０℃で一晩還流させた後、０℃に冷却した。この溶液に水（０．０５ｍＬ）、メタノール（０．２ｍＬ）及びクロロホルム（０．２ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を蒸気浴で１５分間還流させた後、硫酸ナトリウムで濾過して濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−ブチル−３−（４−（１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン酢酸塩（２３．３ｍｇ、収率１７％）を白色固体として得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．４２〜８．５６（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７５〜７．８６（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．１６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．９４（ｓ，５Ｈ）、１．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４９．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_６についての算出値３４９．２］。

５．６．４２．１−（５−｛６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノンの合成

パートＡ．３−ブロモ−Ｎ−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン

４００ｍｇ（１．８５２ｍｍｏｌ）のフッ化アリールに、１−（３−アミノプロピル）ピロリジン−２−オン（３４７ｍｇ、２．２２２ｍｍｏｌ）、２ｍＬのイソプロパノール及びトリエチルアミン（０．５２ｍｌ、３．７０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１４０℃で０．５時間マイクロ波処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、ブラインで洗浄しＭｇＳＯ_４で乾燥させた。この混合物を０％→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲル（ＩＳＣＯ）で精製して４８６ｍｇ（７４％）のアリールアミンを得た。

パートＢ．１−（５−｛６−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロピルアミノ］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−チオフェン−２−イル）−エタノン
実施例５．６．１９に記載の鈴木カップリング条件下における３−ブロモ−Ｎ−（３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンと、（５−アセチルチオフェン−２−イル）ボロン酸との反応によって、収率７１％で所望の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．４５〜１．５９（ｍ，１Ｈ）１．６７〜１．９６（ｍ，５Ｈ）２．１３〜２．３１（ｍ，２Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８６、４．８０Ｈｚ，１Ｈ）２．８３〜２．９５（ｍ，１Ｈ）３．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．１７〜３．３１（ｍ，１Ｈ）３．３４〜３．４６（ｍ，１Ｈ）３．５３〜３．７２（ｍ，２Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．６４〜７．７３（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９８．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_５ＯＳについての算出値３９７．０］。

５．６．４３．（４−アミノピペリジン−１−イル）（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）メタノンの合成

パートＡ．４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸

３−ブロモ−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（３４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、４−ボロノ安息香酸（２１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、３：１のアセトニトリル／水（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１４５℃（マイクロ波）で８００秒加熱した。次いで反応物を濾過濃縮して、４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸（８８６ｍｇ、収率１００％超）をオフホワイト色の粗固体として得た：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１１．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_４Ｏ_２についての算出値３１１．２］。

パートＢ．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）カルバメート

４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸（９３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）の反応物を一晩室温に維持した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（７６ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．２３〜８．４３（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、６．６８〜６．８７（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５９〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．１９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．３５〜１．５９（ｍ，１３Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９３．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_６Ｏ_３についての算出値４９３．３］。

パートＣ．（４−アミノピペリジン−１−イル）（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾイル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（４７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却して、塩化アセチル（２２５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩室温に維持した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製して、（４−アミノピペリジン−１−イル）（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）メタノン酢酸塩（３４ｍｇ、収率７９％）を白色固体として得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．１７〜８．４２（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５７（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６〜３．４９（ｍ，３Ｈ）、１．９０〜１．９９（ｍ，９Ｈ）、１．７２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．４４〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９３．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２２Ｈ_２９Ｎ_６Ｏについての算出値３９３．２］。

５．６．４４．（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノンの合成

パートＡ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート

４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）安息香酸（１２４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（８２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３ｍＬ）の反応物を一晩室温に維持した。得られた溶液を分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８９ｍｇ、収率４７％）を黄色固体として得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．２０〜８．３９（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、６．６６〜６．７９（ｍ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５８〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．９２〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．７２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４〜１．５７（ｍ，１４Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７９．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_６Ｏ_３についての算出値４７９．３］。

パートＢ．（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却して、塩化アセチル（３２０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を一晩室温に維持した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製して、（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン酢酸塩（５２ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．９２〜２．０２（ｍ，７Ｈ）、１．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７９．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２１Ｈ_２７Ｏについての算出値３７９．２］。

５．６．４５．ブチル−｛３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ミンの合成

５０ｍＬ容の丸底フラスコに入った（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ブチル−アミン（３２７．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、［［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ボロン酸［１７９９４２−５５−３］（２８７．２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（５６４．７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（１０３．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（２０ｍＬ）及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を８５℃の油浴温度に１７時間加熱した後、冷却して、メタノールで希釈して、濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％（ｖ／ｖ）メタノール／酢酸エチル中の１％酢酸で溶出）にかけて、黄褐色固体を単離して、それを沸騰した２−プロパノールから再結晶化して、１０１．７ｍｇのブチル−｛３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル｝−ミンをオフホワイト色の粉末として得た（ｍｐ．２７０℃〜２７１℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）１．３８〜１．５３（ｍ，２Ｈ）１．５９〜１．７３（ｍ，２Ｈ）３．３４（ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，２Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝９．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１２（ｍ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ）８．４７（ｍ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１３．６３、１９．７７、３０．０２、４０．６６、１１２．４９、１２２．３９、１２５．４３、１２５．６５、１２６．８０、１３０．５９、１３１．７０、１５３．４４。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３５．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_８についての算出値：３３４．３９。

５．６．４６．［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミンの合成

パートＡ．（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン

３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２３２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチルアミン（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１６０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＩＳＣＯ（４０ｇカラム、ＤＣＭ３分、次いで３０分にわたってＤＣＭ中の０％→１０％ＭｅＯＨ）にかけて、生成物（１６０ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３及び３６５．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１５Ｈ_１５ＢｒＮ_４Ｏ_２についての算出値：３６３．２２。

パートＢ．［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン
ＭｅＣＮ／水（３．２ｍｌ／０．８ｍｌ）中の（（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミン（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（４−アミノメチルフェニル）ボロン酸塩酸塩（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨ（３ｍｌ）で希釈して濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにかけて、表題の化合物（５９．６ｍｇ）をＡｃＯＨ塩として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ１．９３（ｓ，３Ｈ）３．７６〜３．８３（ｍ，５Ｈ）４．１３（ｓ，２Ｈ）４．２６（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．８５〜６．９９（ｍ，４Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２についての算出値：３８９．４６。

５．６．４７．３−［３−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−プロピオン酸メチルエステルの合成

パートＡ．メチル３−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）プロパノエート

フッ化アリールのメチル３−アミノプロパノエートによるアルキル化を実施例５．６．４２に記載のアミン置換法に従って行った。

パートＢ．３−［３−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−プロピオン酸メチルエステル
次いでメチル３−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）プロパノエートを、実施例５．６．１９に記載のように（５−アセチル−チオフェン−２−イル）ボロン酸との鈴木カップリング反応に供した。しかしながらこの反応には、通常の塩基（Ｋ_２ＣＯ_３）の代わりにトリエチルアミンを塩基として使用した。所望の生成物が７９％の収率で得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ２．６２〜２．６５（ｍ，３Ｈ）２．８８（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４５．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての算出値３４４．０］。

５．６．４８．Ｎ−ブチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成：

３−ブロモ−６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）に溶解した。反応物を１４０℃で３０分間、マイクロ波において加熱した。触媒をセライト濾過した後、濾液を濃縮し分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製して、Ｎ−ブチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン酢酸塩（１．７ｍｇ、収率２％）を黄色固体として得た：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．８６〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２５７．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_６についての算出値２５７．３］。

５．６．４９．３−［４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの合成

３−（４−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン［１６６７２−１９−８］（５０２．７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム［１２７−０８−２］（６１５．４ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）［７３１８３−３４−３］（５８２．６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（５３．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に無水ジメチルスルホキシドを添加した。混合物を常温で１７時間撹拌した後、撹拌水に注ぎ、生成物を沈殿させた。粗３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを濾過によって単離し、水で洗浄して、乾燥させ、それを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８７．３［（Ｍ−Ｈ）］⁻、Ｃ_１４Ｈ_１７ＢＮ_２Ｏ_４についての算出値：２８８．１１。

実施例５．６．４５に記載の鈴木カップリング条件に従って、（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ブチル−アミン（２１３．１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（３０８．２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、７０．９ｍｇの３−［４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−フェニル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを白色結晶粉末として得た（ｍｐ．２５３℃〜２５４℃（ｄｅｃ．））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．４４（ｓｘｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）１．６５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，２Ｈ）３．２６〜３．３５（ｍ，２Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｍ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．４４（ｍ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１３．７３、１９．８９、３０．１５、４０．８１、１１２．８２、１２０．９１、１２５．３８、１２５．５０、１２６．１１、１３１．０５、１３３．０１、１３７．８０、１５３．６２、１５７．０６、１５９．９４。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_２についての算出値：３５０．３８。

５．６．５０．Ｎ−ブチル−３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成：

実施例５．６．４８に記載の鈴木カップリング条件を用いて、１６％の収率で表題の化合物を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ７．５９〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、６．７０〜６．７４（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．６７〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０２．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_５Ｓについての算出値３０２．４］。

５．６．５１．４−［３−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−酪酸の合成

パートＡ．エチル４−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）ブタノエート

フッ化アリールのエチル４−アミノブタノエートによるアルキル化が、実施例５．６．４６に記載の条件下で進行し、表題の化合物が得られた。

パートＢ．エチル４−（（３−（５−アセチルチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）ブタノエート

エチル４−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）ブタノエートを、塩基としてトリエチルアミン及び実施例５．６．１９に記載の手順を用いた（５−アセチルチオフェン−２−イル）ボロン酸との鈴木カップリングに供し、７４％の収率で生成物を得た。

パートＣ．４−［３−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−酪酸

２００ｍｇ（０．５６６ｍｍｏｌ）のこのエステルにＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７１．４ｍｇ、１．７００ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＴＨＦ及び３ｍＬの水を添加した後、室温で４時間撹拌した。反応混合物をｐＨ約３へと酸性化して、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。それを濃縮して、１４８ｍｇ（７６％）の所望の生成物を得た。精製は必要なかった。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ２．６０（ｓ，３Ｈ）２．７３（ｔ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，２Ｈ）３．６８（ｔ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，２Ｈ）４．２３（ｓ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４５．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_３Ｓについての算出値３４４．０］。

５．６．５２．ブチル−（３−イソキノリン−６−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−アミンの合成

パートＡ．６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イソキノリン

ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の６−ブロモイソキノリン（２０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３２３ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をマイクロ波において１０分間１６０℃で加熱した。混合物を水（２０ｍｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃを水（１５ｍｌ）及びブライン（１５ｍｌ）で洗浄した後、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を除去し、表題の化合物を得て、それを次の工程に直接使用した。

パートＢ．ブチル−（３−イソキノリン−６−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−アミン
ＭｅＣＮ／水（４ｍｌ／１ｍｌ）中の（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ブチル−アミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イソキノリン（パートＡ由来、約１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１５０℃で１５分間加熱した。水層を除去して、反応混合物をＭｅＣＮ（３ｍｌ）で希釈し濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにかけて、表題の化合物（８０．８ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．５３（ｄｑ，Ｊ＝１４．９７、７．３９Ｈｚ，２Ｈ）１．７４〜１．８１（ｍ，２Ｈ）３．４８〜３．５４（ｍ，２Ｈ）４．５８（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．０１〜８．０５（ｍ，２Ｈ）８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７２、１．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｓ，１Ｈ）９．２５（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_５についての算出値：３１７．４０。

５．６．５３．４−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミドの合成

パートＡ．４−（（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）ブタン酸

エチル４−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）ブタノエートを、塩基として４．０当量のＫ_２ＣＯ_３及び実施例５．６．１９に記載の手順を用いたＮ−Ｂｏｃ−ベンジルアミンボロン酸による鈴木カップリングに供し、表題の化合物を得た。

パートＢ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンジルカルバメート

カルボン酸を、通常のアミドカップリング条件下でジメチルアミンと反応させ、５９％の生成物を得た。

パートＣ．４−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
精製アミド（２０．４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解して、３ｍＬのＴＦＡを添加し２時間撹拌した。それを濃縮して、１００％（２１ｍｇ）の収率の表題の生成物のＴＦＡ塩を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ２．０１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）２．５２（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，２Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ）４．２４（ｓ，２Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５３．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_６Ｏについての算出値３５２．０］。

５．６．５４．Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：

パートＡ．６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル：

トルエン（３ｍＬ）中の６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−ブロミド（８２０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（１３７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（７８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．２５ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。反応物を冷却、濃縮して、ＥｔＯＡｃ及び水とともに取り、抽出して、ＭｇＳＯ_４で有機層を乾燥させた。有機層を濃縮し、ＩＳＣＯ（０％→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（４６０ｍｇ、収率９２％）を淡黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２１６．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１１Ｈ_１４Ｎ_５についての算出値２１６．３］。

パートＢ．６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸：

６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の１０％ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）を一晩還流させた。反応混合物を室温に冷却して、１ＮＨＣｌを用いてｐＨを５〜７へと中性化して、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮して、６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２３５．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_４Ｏ_２についての算出値２３５．３］。

パートＣ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド）ベンジルカルバメート：

ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中の６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＰ試薬（５６７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジルカルバメート（１４３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した。次いで反応物をＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド）ベンジルカルバメート（２８０ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。２０ｍｇを分取ＨＰＬＣ（中性）によって更に精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド）ベンジルカルバメート（５ｍｇ）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４６〜１．５７（ｍ，１０Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３９．９［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_６Ｏ_３についての算出値４３９．５］。

パートＤ．Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
メタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシアミド）ベンジルカルバメート（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（０．３７ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を一晩撹拌、濃縮して、分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製して、Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、収率２０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５（ｄｑ，Ｊ＝１５．０２、７．４１Ｈｚ，２Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３９．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_６Ｏについての算出値３３９．４］。

５．６．５５．［３−（４−アミノメチル−フェニル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ブチル−アミンの合成

パートＡ．６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−イルアミン

ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍｌ）中の３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（１．３５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシベンジルアミン（１１．１ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１００℃で５０分間（３０＋２０分）加熱した。混合物を濃縮して、残渣をＩＳＣＯ（１２０ｇカラム、ヘキサン５分、９０分にわたって０％→５５％ヘキサン中のＥｔＯＡｃ）にかけて、（６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミン（６８０ｍｇ）及び６−メチルアナログ（３２０ｍｇ）を得た。

ＤＣＭ（８ｍｌ）中の上記由来の（６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−イル）−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−アミン（６８０ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（８ｍｌ）を添加した。得られた溶液を一晩静置した。混合物を濃縮し、表題の化合物を得て、それを次の工程に直接使用した。

パートＢ．３−ブロモ−６−クロロ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

ｎ−ＢｕＯＨ中のパートＡ由来の６−クロロ−５−メチル−ピリダジン−３−イルアミン（約２．３ｍｍｏｌ）及びクロロアセトアルデヒド水溶液（５０％水、８８０ｕｌ、約７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させた。室温まで冷却した後、混合物をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）で希釈して濾過した。濾液を濃縮してＥｔ_２Ｏ（１５ｍｌ）で処理した。固体生成物を濾過により回収した。

ＡｃＯＨ（６ｍｌ）中の上記生成物の懸濁液にＢｒ_２（３５８ｕｌ、６．９６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣をＥｔ_２Ｏ（８０ｍｌ）中に懸濁して、一晩撹拌した。固体生成物（約８００ｍｇ）を濾過により回収して、次の工程に直接使用した。

パートＣ．（３−ブロモ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ブチル−アミン

パートＢ由来の３−ブロモ−６−クロロ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンにｎ−ＢｕＮＨ_２（１０ｍｌ）を添加した。混合物をマイクロ波において１６０℃で６０分間（３０＋３０分）加熱した。混合物を濃縮して、残渣をＩＳＣＯ（４０ｇカラム、ヘキサン３分、２５分にわたって０％→１００％ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ１０分）にかけて、表題の化合物（３４８ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，３Ｈ）１．２９〜１．５０（ｍ，２Ｈ）１．６１〜１．７１（ｍ，２Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）３．４４（ｑ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）４．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８３及び２８５［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１１Ｈ_１５ＢｒＮ_４についての算出値：２８３．１７。

パートＤ．［３−（４−アミノメチル−フェニル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ブチル−アミン
ＭｅＣＮ／水（３．２ｍｌ／０．８ｍｌ）中の（３−ブロモ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ブチル−アミン（１１５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（４−アミノメチルフェニル）ボロン酸塩酸塩（９９．９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＭｅＣＮで希釈して濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにかけて、表題の化合物（６６．５ｍｇ）をＡｃＯＨ塩として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，３Ｈ）１．４２〜１．５２（ｍ，２Ｈ）１．７３（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）３．４１（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１０．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_５についての算出値：３０９．４２。

５．６．５６．［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

２−プロパノール（２８ｍＬ）中の３−ブロモ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）−ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［１２１４９２−０６−６］（９６１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（１．１ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を４日間、加熱還流し、冷却して、シリカゲルに予め充填して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％（ｖ／ｖ）メタノール／酢酸エチルで溶出）にかけた。単離した淡黄色固体生成物を再結晶化して（酢酸エチル／ヘプタン）、１．２ｇの［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色粉末として得た（ｍｐ．１２８℃〜１２９℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ（回転異性体が存在する）１．１６（ｓ，６Ｈ）１．３３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．８４（ｓ，２Ｈ）２．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．３４〜３．４４（ｍ，３Ｈ）３．４５〜３．５２（ｍ，１Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２８．２２、２８．４５、３４．０２、３５．０７、３９．０２、３９．９７、４６．２３、４７．０６、７８．５２、７８．８７、９９．５７、１１３．３５、１２５．９２、１３０．８０、１３７．０１、１５４．３７、１５５．３９。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７０．１／３７２．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１４Ｈ_２０ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３７０．２５。

５．６．５７．イソプロピル−カルバミン酸４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−ベンジルエステルの合成

パートＡ．イソプロピル−カルバミン酸４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル

ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノール（２．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びピリジン（８９０ｕｌ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−ニトロフェニルクロロホルメート（２．２２ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過により除去した。濾液を濃縮して、所望の化合物（４．２ｇ、一部ピリジンＨＣｌ塩を含有し得る）を得た。

ＴＨＦ（３ｍｌ）中の上記生成物（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にイソプロピルアミン（１．５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、濃縮して表題の化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１７Ｈ_２６ＢＮＯ_４についての算出値：３１９．２１

パートＢ．イソプロピル−カルバミン酸４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−ベンジルエステル
ＭｅＣＮ／水（２ｍｌ／０．５ｍｌ）中の（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ブチル−アミン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、イソプロピル−カルバミン酸４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルエステル（パートＡ由来、約０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１４０℃で１０分間加熱した。反応をパートＡ由来のボロン酸エステルの別の半分で繰り返した。２つの反応物を精製のために組み合わせた。水層を除去し、反応混合物をＭｅＣＮ（３ｍｌ）で希釈し濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにかけて、表題の化合物（１００ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．００（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，３Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，６Ｈ）１．４３〜１．５２（ｍ，２Ｈ）１．６６〜１．７３（ｍ，２Ｈ）３．４１（ｔｄ，Ｊ＝７．０６、５．７３Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｔ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）５．１４（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２についての算出値：３８１．４８。

５．６．５８．２−［４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミドの合成

パートＡ．２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）酢酸

１３５ｍｇ（０．４４１ｍｍｏｌ）の市販のエステルに９９ｍｇ（１．７６５ｍｍｏｌ）のＫＯＨ及び８ｍＬの３：１のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ溶液を添加し、室温で２時間撹拌した。２ＭＨＣｌ溶液を用いてｐＨを４に調整した。ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出を行った。合わせた有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。それを濾過して、溶媒を蒸発させて、７２ｍｇ（５９％）の所望のカルボン酸を得た。

パートＢ．２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）アセトアミド

７２ｍｇのカルボン酸に８ｍＬ（過剰）のＳＯＣｌ_２を添加し、室温で２時間撹拌した後、濃縮乾固した。得られた固体の酸塩化物中間体に２．６ｍＬの０．５ＭＮＨ_３／ジオキサン溶液をゆっくりと添加し、更に２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、所望の第１級アミドを得た。

パートＣ．２−［４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−アセトアミド
実施例５．６．１９に記載のものと同じ条件下におけるボロン酸エステルと臭化アリールとの鈴木カップリングによって、７８％の収率で表題の化合物が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．４４〜１．５５（ｍ，２Ｈ）１．６５〜１．７６（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）４．６２（ｓ，２Ｈ）７．１５〜７．２５（ｍ，３Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．０４〜８．１６（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４０．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_５についての算出値３３９．０。

５．６．５９．３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−ブチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成：

実施例５．６．４８に記載の鈴木カップリング条件を用いて、白色固体として６３％の収率で表題の化合物が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ９．０３（ｓ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，１Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）、１．６６〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２８４．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_７についての算出値２８４．３］。

５．６．６０．｛２−［３−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

２５ｍＬ容の丸底フラスコに入った［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８５．５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（５−アセチルチオフェン−２−イル）ボロン酸［２０６５５１−４３−１］（１５７．３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（３５４．８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（６３．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（１２．５ｍＬ）及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を８５℃の油浴温度に１７時間加熱した後、冷却して、ブラインと酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％酢酸エチルで溶出）にかけて、結晶化して（酢酸エチル／ヘプタン）、１２１．３ｍｇの｛２−［３−（５−アセチル−チオフェン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色粉末として得た（ｍｐ.１７４℃〜１７５℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ（回転異性体が存在する）１．１１（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）１．３９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．５４（ｓ，３Ｈ）２．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．３２（ｓ，１Ｈ）３．５２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７８〜７．８５（ｍ，２Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２６．９５、２８．１６、２８．５０、３４．０７、４６．０９、７８．５０、１１３．１４、１２３．０２、１２４．１８、１２６．１３、１３０．８９、１３４．３７、１３７．７１、１３８．３８、１４１．７７、１５４．３２、１５５．４３、１９１．１１。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１４Ｈ_２０ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：４１５．５２。

５．６．６１．２−［４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成

パートＡ．エチル２−（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノキシ）アセテート

エチル２−（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノキシ）アセテートは、実施例５．６．１９に記載のものと同じ条件下におけるボロン酸エステルと臭化アリールとの鈴木カップリング反応によって合成された。

パートＢ．２−（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノキシ）酢酸

１５ｍＬのＴＨＦに溶解した３６８ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のエステルに、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（８２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び５ｍＬの水を添加した。これを５０℃で一晩撹拌した。それを室温に冷却し濃縮乾固した後、水で懸濁させた。１ＮＨＣｌを用いてｐＨを約３に調整した。ＥｔＯＡｃを抽出に使用した。有機層をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ濃縮して、１００％の収率でカルボン酸（３４０ｍｇ）を得た。

パートＣ．２−［４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−Ｎ−メチル−アセトアミド
５０ｍｇ（０．１４７ｍｍｏｌ）のカルボン酸に２０ｍｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）のメチルアミン（ＨＣｌ塩）、その後ＨＯＢｔ（３０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及び５ｍＬのＤＭＦを添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。それをＥｔＯＡｃで希釈した後、ブラインで洗浄しＭｇＳＯ_４で乾燥させた。それを濃縮して、分取ＨＰＬＣで精製して、２７ｍｇ（５２％）の表題の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ０．９７〜１．０５（ｍ，３Ｈ）１．４４〜１．５６（ｍ，２Ｈ）１．６７〜１．７９（ｍ，２Ｈ）２．８３〜２．８９（ｍ，３Ｈ）３．４０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）４．６２（ｓ，２Ｈ）７．１７〜７．２７（ｍ，３Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．０６〜８．１８（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１９Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２についての算出値３５３．０。

５．６．６２．（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−ベンジルアミドの合成

パートＡ．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンジル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート

（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミン及び（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）アミノ）−４−メチルペンタン酸は両方とも市販されており、それらを通常のアミドカップリング反応に供し、９４％の生成物を得た（精製の必要なし）。この生成物を、実施例５．６．１９に記載の条件下における臭化アリールとの鈴木反応によってカップリングさせる。粗混合物を２％→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＩＳＣＯ（シリカゲル）で精製した。

パートＢ．（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−ペンタン酸４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−ベンジルアミド
１００ｍｇ（０．１９７ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンジル）−アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメートに１０ｍＬの４ＭＨＣｌ／ジオキサンを添加し、室温で４時間撹拌した後、濃縮乾固して、１０２ｍｇ（１００％）の所望の生成物のＴＦＡ塩を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ０．９７〜１．０３（ｍ，９Ｈ）１．４８（ｄｑ，Ｊ＝１５．０２、７．４１Ｈｚ，２Ｈ）１．６９〜１．７９（ｍ，５Ｈ）３．４０（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，１Ｈ）４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１５．１０、４．０８Ｈｚ，１Ｈ）４．５６〜４．６３（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｍ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｍ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_６Ｏについての算出値４０８．０。

５．６．６３．｛２−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

｛２−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、実施例５．６．６０の手順と同様に、３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（２５ｍＬ）中の、［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６７．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸［１２３０８８−５９−５］（１９６．７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（４１８．４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（８２．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から１７時間８５℃で調製した。酢酸エチル／ヘプタン由来の白色粉末（ｍｐ．１９０℃〜１９１℃（ｄｅｃ．））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ（回転異性体が存在する）１．１５（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）１．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．３８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．８５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．９４〜８．０３（ｍ，４Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_３についての算出値：４１０．４８。

５．６．６４．［３−（４−アミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ブチル−アミンの合成

パートＡ．メチル４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート

実施例５．６．１９に記載のものと同じ条件下における臭化アリールと市販のボロン酸エステルとの鈴木カップリングによって、９７％の収率で表題の化合物が得られた。

パートＢ．（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）メタノール

０℃の１５ｍＬのＴＨＦに溶解した２００ｍｇ（０．６１０ｍｍｏｌ）の単離生成物に２．４４ｍＬ（２．４３９ｍｍｏｌ）の１Ｍリチウムアルミニウム水素化物ＴＨＦ溶液を添加した。１５分間の撹拌後、反応を完了した。それを４０ｍＬのＴＨＦで希釈して、２．０ｇのＮａ_２ＳＯ_４・１０Ｈ_２Ｏをゆっくりと添加して、更に１時間撹拌した。次いでそれを濾過し、濾液を濃縮して、１８２ｍｇ（９９％）の所望のアルコールを得た。

パートＣ．２−（（４−（６−（ブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン

０℃の１５ｍＬのＴＨＦに溶解した１５０ｍｇ（０．５００ｍｍｏｌ）のアルコールに、フタルイミド（８０．９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（１２１ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５７ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で０．５時間の撹拌後、氷浴を取り外し、撹拌を室温で約１６時間継続した。次いでそれを２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して、１０ｍＬの水でクエンチした。有機層を分離しブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、０％→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＩＳＣＯ（シリカゲル）で精製して、１６３ｍｇ（７６％）の生成物を得た。

パートＤ．［３−（４−アミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ブチル−アミン
１０ｍＬのＥｔＯＨに溶解した１３０ｍｇ（０．３０３ｍｍｏｌ）のフタルイミドで保護されたアミンに、４５．５ｍｇ（０．９０９ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を添加した。得られた混合物を４時間還流して、室温に冷却し、濾過して固体を除去して、濾液を濃縮し、８８ｍｇ（９７％）の所望の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）１．４４〜１．６１（ｍ，３Ｈ）１．６６〜１．７６（ｍ，２Ｈ）２．０３〜２．２０（ｍ，３Ｈ）２．５０〜２．７６（ｍ，３Ｈ）３．００（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．３９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．２４〜７．３１（ｍ，１Ｈ）７．８２〜７．８６（ｍ，１Ｈ）７．８８〜７．９３（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３００．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_５についての算出値２９９．０。

５．６．６５．メチル−［２−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

メチル−［２−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、実施例５．６．６０の手順と同様に、３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（１２．５ｍＬ）中の、［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸［９８−８０−６］（１４６．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（４６０．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（８１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から１７時間８５℃で調製した。酢酸エチル／ヘプタン由来のオフホワイト色の粉末（ｍｐ．１５０℃〜１５１℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ（回転異性体が存在する）１．１６（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）１．２０〜１．３３（ｍ，１Ｈ）１．３７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４９〜２．５４（ｍ，１Ｈ）２．８３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２９〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４３〜７．５４（ｍ，２Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１４．３９、２２．５５、２８．２４、２８．４９、３１．７１、３４．１７、３５．１０、４６．３３、４７．００、７８．６０、１１２．５８、１２６．２８、１２７．４６、１２８．９３、１３０．４０、１３４．５２、１５３．６９、１５５．４０。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２についての算出値：３６７．４５。

５．６．６６．４−｛６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−ウレイド）−エチルアミノ］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−ベンズアミドの合成

パートＡ．４−［６−（２−メチルアミノ−エチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンズアミドジヒドロクロリド

濃塩酸を、メタノール（１３０ｍＬ）中の２−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８４．１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の常温の溶液に添加して、Ｎ_２ブランケット下において２日間撹拌した。反応混合物を冷却し濾過して、４−［６−（２−メチルアミノ−エチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンズアミドジヒドロクロリドをオフホワイト色の粉末として得た（ｍｐ．３２２℃〜３２３℃（ｄｅｃ．））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化重水素）δ ｐｐｍ２．６８（ｓ，３Ｈ）３．３４（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．７４（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９６〜８．０２（ｍ，３Ｈ）８．０８（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１１．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_６Ｏについての算出値：３１０．３６。

パートＢ．４−｛６−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−ウレイド）−エチルアミノ］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル｝−ベンズアミド
２−イソシアナト−２−メチルプロパンを、ジクロロメタン（４．６ｍＬ）中の４−［６−（２−メチルアミノ−エチルアミノ）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−ベンズアミドジヒドロクロリド（１７７．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（０．３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌した０℃の懸濁液にゆっくりと添加し、混合物を撹拌して１７時間かけて常温まで温めた。次いで反応混合物をブラインと酢酸エチルとで分配して、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％（ｖ／ｖ）メタノール／酢酸エチルで溶出）にかけて、２−プロパノール／水から結晶化して、５０．２ｍｇの白色粉末を得た（ｍｐ．１５４℃〜１５５℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．１８（ｓ，８Ｈ）２．４９〜２．５２（ｍ，１Ｈ）２．８６（ｓ，２Ｈ）３．３２（ｓ，１Ｈ）３．４０〜３．４９（ｍ，３Ｈ）５．２６（ｓ，１Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．９５〜８．０２（ｍ，３Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２９．０６、３４．５５、３９．４２、４６．４０、４９．７５、１１２．４２、１２４．９８、１２５．８３、１２６．０３、１２７．７３、１３０．８２、１３２．０１、１３２．１９、１３７．５８、１５３．６１、１５７．２５、１６７．４３。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１０．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_２についての算出値：４０９．５０。

５．６．６７．６−（ブチルアミノ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミドの合成：

実施例５．６．５４に記載のアミドカップリング反応条件を用いて、４３％の収率で表題の化合物を無色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．０１〜８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｄｑ，Ｊ＝１５．０５、７．４８Ｈｚ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３００．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_７Ｏについての算出値３００．３］。

５．６．６８．３−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成

パートＡ．３−ブロモ−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン：

イソプロパノール（２ｍＬ）中の３−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタンアミン（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で一晩加熱した。混合物を冷却し酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、更なる合成のための定量的収率で褐色固体を粗物質として得た。２０ｍｇを分取ＨＰＬＣによって更に精製して、純粋な３−ブロモ−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンを白色固体（８ｍｇ）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ７．５７（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，９Ｈ）ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１５．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１２Ｈ_１８ＢｒＮ_４Ｏについての算出値３１４．２］。

パートＢ．３−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
実施例５．６．４８に記載の鈴木カップリング条件を用いて、４０％の収率で表題の化合物を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．２４〜８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４０．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_５Ｏについての算出値３４０．４］。

５．６．６９．４−（（３−（４−（アミノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−メチルブタン−２−オールの合成

パートＡ．４−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−メチルブタン−２−オール

３−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、実施例５．６．４２のパートＡに記載のものと同じ反応条件を用いて４−アミノ−２−メチルブタン−２−オールと反応させ、８２％の生成物を得た。

パートＢ．４−（（３−（４−（アミノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−メチルブタン−２−オール
実施例５．６．１９に記載のように、４−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）−２−メチルブタン−２−オールを（４−（アミノメチル）フェニル）ボロン酸とカップリングさせ、７８％の収率で表題の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ１．２９（ｓ，６Ｈ）１．８４〜１．９４（ｍ，２Ｈ）３．４９〜３．５８（ｍ，２Ｈ）４．２４（ｓ，２Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．２２〜８．２９（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２６．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_５Ｏについての算出値３２５．０］。

５．６．７０．Ｎ−アリル−４−（６−（アリルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミドの合成

パートＡ．Ｎ−アリル−３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン

３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１０００ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）及びアリルアミン（６．０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃（封管）で６時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、シリカゲル（酢酸エチルで溶出）上で精製して、Ｎ−アリル−３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（５５０ｍｇ、収率５１％）を黄色固体として得た：ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５３．０、２５５．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_９Ｈ_９ＢｒＮ_４についての算出値２５２．０］

パートＢ．Ｎ−アリル−４−（６−（アリルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−アリル−３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（３６５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、（４−（アリルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（６１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の混合物にｎ−ブタノール（３ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で５時間加熱した。次いで反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出して、シリカゲルカラム（酢酸エチル中の１０％メタノール）、その後分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／ギ酸アンモニウム水溶液、Ｓｕｎｆｉｒｅカラム）によって精製して、Ｎ−アリル−４−（６−（アリルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミドを白色固体として得た：^１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ_４）δ：８．３０〜８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９〜６．２（ｍ，２Ｈ）、５．１〜５．４（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_５Ｏについての算出値３３３．４］。

５．６．７１．３−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロピル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成：

実施例５．６．６８に記載のものと類似のプロセスを用いて、表題の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．５１（ｓ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝９．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５４．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_５Ｏについての算出値３５４．４］。

５．６．７２．［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−イソプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

パートＡ．Ｎ１−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン

エチレンジアミン［１０７−１５−３］（２５．０ｍＬ、３７３．１ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン［１３５２６−６６−４］（５．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を窒素ブランケット下において６５℃に加熱した。その温度に達すると、混合物は透明な黄色の溶液となった。これらの条件を１７時間維持して、その時点で高温の反応溶液を水に注ぎ、バルクを酢酸エチルでのみ抽出した。複合抽出物を組み合わせて、乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させて１．７９ｇの黄色固体を得た。この固体を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化して、１．４ｇのＮ１−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミンを白色粉末として得た（ｍｐ．１５８℃〜１５９℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７９（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｑ，Ｊ＝５．８９Ｈｚ，２Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ４０．９７、４５．１３、９９．４８、１１３．５１、１２５．７３、１３０．７２、１３７．０４、１５４．８１。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５５．９／２５７．９［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_８Ｈ_１０ＢｒＮ_５についての算出値：２５６．１１。

パートＢ．Ｎ１−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ２−イソプロピルエタン−１，２−ジアミン

氷酢酸［６４−１９−７］（１．６ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ１−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）エタン−１，２−ジアミン（７．０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、アセトン［６７−６４−１］（２．４ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）、シアノホウ素化水素ナトリウム［２５８９５−８０−７］（１．８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）及び粉末状の活性化した４Åの分子篩（４ｇ）の撹拌懸濁液に添加した。フラスコをＮ_２ブランケットして、セプタムで封をし、混合物を常温で３日撹拌した後、濾過した。濾液を蒸発させて、残渣を１０％（ｗ／ｖ）ＮａＨＣＯ_３水溶液と酢酸エチルとで分配した。抽出物を乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させて透明な橙色の油を得た。この油をヘプタン中でトリチュレートして、２．３ｇのＮ１−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ２−イソプロピルエタン−１，２−ジアミンを黄色粉末として沈殿させた（ｍｐ．８７℃〜８８℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ０．９９（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，５Ｈ）１．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．７１〜２．８１（ｍ，３Ｈ）３．３４（ｑ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２２．９２、４１．４８、４５．２９、４７．８１、９８．９８、１１２．９９、１２５．２６、１３０．２４、１３６．５３、１５４．２４。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７．９／２９９．９［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１１Ｈ_１６ＢｒＮ_５についての算出値：２８９．１９。

パートＣ．［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−イソプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル（３０ｍＬ）中のＮ１−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ２−イソプロピルエタン−１，２−ジアミン（６３３．３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の急速撹拌した常温のＮ_２ブランケット溶液に、固体のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート［２４４２４−９９−５］（５５６．６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。完了後、反応物をブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて８９４．５ｍｇの黄色固体を得た。この固体を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化して、５５９．５ｍｇの［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−イソプロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色結晶粉末として得た（ｍｐ．１５４℃〜１５５℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）２．４９〜２．５２（ｍ，１Ｈ）３．２６〜３．３５（ｍ，２Ｈ）３．３５〜３．４２（ｍ，２Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２０．５５、２８．０８、７８．４６、９８．９３、１１２．８５、１２５．５２、１３０．４１、１３６．５７、１５４．１０。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７．９／２９９．９［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１６Ｈ_２４ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３９８．３１。

５．６．７３．｛２−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−エチル｝−フェニル−アルバミン酸エチルエステルの合成

パートＡ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フェニルアミノ−エチル）−アセトアミド

トリフルオロ酢酸エチル［３８３−６３−１］（５．５ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中のＮ１−フェニルエタン−１，２−ジアミン［１６６４−４０−０］（５．０ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に添加して、撹拌し１７時間かけてＮ_２ブランケット下において常温に温めた後、ブラインと酢酸エチルとで分配した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて１０．２ｇの透明な暗黄色の液体を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２．９［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１０Ｈ_１１Ｆ_３Ｎ_２Ｏについての算出値：２３２．２１。

パートＢ．フェニル−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸エチルエステル

クロロギ酸エチル［５４１−４１−３］（１．４ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１４５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フェニルアミノ−エチル）−アセトアミド（３．４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン［１０９−０２−４］（２．０ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ）の常温の溶液に添加して、Ｎ_２ブランケット下において１７時間撹拌した。次いで反応懸濁液を希塩酸水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、更に単離することなく次の合成工程へと移行した。

パートＣ．［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−フェニル−カルバミン酸エチルエステル

粗フェニル−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸エチルエステル（２．２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、２０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８９２．５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム［５８４−０８−７］（２．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）と組み合わせて、８５℃に５日間加熱した。次いで反応混合物を水と酢酸エチルとで分配して、抽出物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％酢酸エチルで溶出）にかけて、８６３．１ｍｇの白色結晶粉末を得た（ｍｐ．１６０℃〜１６１℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．０８（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）２．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．５８、１．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．３５（ｓ，１Ｈ）３．４６（ｑ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，２Ｈ）３．９０（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．１９〜７．２５（ｍ，１Ｈ）７．３１〜７．３９（ｍ，４Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１４．１６、３８．８５、４７．８４、６０．８２、９８．７９、１１２．６２、１２５．３１、１２５．９９、１２６．７９、１２８．６３、１３０．１８、１３６．３５、１４１．８１、１５３．７９、１５４．６４。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０３．９／４０５．９［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１７Ｈ_１８ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：４０４．２７。

パートＤ．｛２−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−エチル｝−フェニル−アルバミン酸エチルエステル
２５ｍＬ容の丸底フラスコに入った［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−フェニル−カルバミン酸エチルエステル（３５４．７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸［１２３０８８−５９−５］（１７４．２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（３６８．８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（７４．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（１３ｍＬ）及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を８５℃の油浴温度に１７時間加熱した後、冷却して、ブラインと酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％（ｖ／ｖ）メタノール／酢酸エチルで溶出）にかけて、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって更に精製して、｛２−［３−（４−カルバモイル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−エチル｝−フェニル−アルバミン酸エチルエステルを白色粉末として得た（ｍｐ．２２７℃〜２２８℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．０３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）２．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．７３、１．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．３１（ｓ，１Ｈ）３．４８（ｑ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ）３．９１〜４．０４（ｍ，３Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．３５（ｍ，５Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．９１〜８．０１（ｍ，３Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１４．２５、４８．１８、６０．９５、１１２．３７、１２４．９１、１２５．７５、１２６．００、１２６．３５、１２７．１８、１２７．７９、１２８．７７、１３０．８１、１３１．９３、１３２．１５、１３７．５７、１４１．７８、１５３．４０、１５４．８５、１６７．４９。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_３についての算出値：４４４．５０。

５．６．７４．４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ベンズアミドの合成

臭化アリール及びボロン酸エステルを、実施例５．６．１９と同じ鈴木反応条件を用いてカップリングさせ、カルボン酸生成物を得た。

パートＢ．４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ベンズアミド
カルボン酸と（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタンアミンとの通常のアミドカップリングによって７１％の生成物が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ１．０２（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ）１．３６（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，３Ｈ）１．４９〜１．５７（ｍ，２Ｈ）１．６７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）３．５８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４６、６．１９Ｈｚ，１Ｈ）４．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３４、６．３２Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）７．９０〜７．９７（ｍ，２Ｈ）８．２９〜８．３６（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２４．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_３についての算出値４２３．０］。

５．６．７５．４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−ベンズアミドの合成

１５０ｍｇ（０．３５５ｍｍｏｌ）の４−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ベンズアミドに、１５ｍｌのＡｃＯＨ及び５ｍＬの水を添加して、１．５時間６０℃に加熱した。それを濃縮して、粗物質を酢酸分取ＨＰＬＣで精製して、１０７ｍｇ（７９％）の表題の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ１．００（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，３Ｈ）１．４２〜１．５５（ｍ，２Ｈ）１．６６〜１．７６（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）３．４３〜３．５２（ｍ，１Ｈ）３．５６〜３．６５（ｍ，３Ｈ）３．８４〜３．９３（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．００〜８．０５（ｍ，２Ｈ）８．２３〜８．２８（ｍ，２Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８４．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３についての算出値３８３．０］

５．６．７６．７−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キナゾリン−４−オールの合成

パートＡ．７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−オール

５ｍＬのホルムアルデヒドに溶解した８７．２ｍｇ（０．３５６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−ニトロベンズアミドに鉄粉末（５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。この混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃ及び１０ｍＬの２：１のＤＣＭ／ＩＰＡ溶液で希釈した。次いで得られた混合物をサンドパッドで濾過した後、濃縮した。得られた残渣に９９ｍｇ（０．３９１ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、その後ＫＯＡｃ（１０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び１８ｍＬのジオキサンを添加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。それを濃縮して、ＩＳＣＯ（シリカゲル）で精製し１％→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して、７８ｍｇ（８１％）のボロン酸エステルを得た。

パートＢ．７−（６−ブチルアミノ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−キナゾリン−４−オール
マイクロ波処理用バイアル内の（６０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の臭化アリールに（７３ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のボロン酸エステル、Ｋ_３ＰＯ_４（１４２ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_３（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、３ｍＬのＤＭＥ及び１ｍＬの水を添加した。得られた混合物を１４０℃で３０分間マイクロ波処理した。１５ｍＬのＥｔＯＡＣで希釈して、約１０ｍＬのブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗混合物を３ｍｌの２：１のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ溶液に再溶解した。それを濾過して、分取ＨＰＬＣで精製して、４１ｍｇ（５５％）の所望の生成物を得た。［この手順は、特に指定のない限り全ての鈴木カップリング反応に使用される。ボロン酸はボロン酸エステルと同様に作用する。］^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，３Ｈ）１．４５〜１．５６（ｍ，２Ｈ）１．６８〜１．７７（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．２２〜８．２８（ｍ，２Ｈ）８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）８．６３（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３５．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１８Ｈ_１８Ｎ_６Ｏについての算出値３３４．０］。

５．６．７７．イソ−プロピルメチル（２−（（３−（４−（ピロリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）エチル）カルバメートの合成：

表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載のものと同様のプロセスを用いて得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．６０、６．８２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．４１〜３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、２．４８〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．１９〜２．３４（ｍ，３Ｈ）、１．００〜１．２３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２３．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_６Ｏ_２についての算出値４２３．５］。

５．６．７８．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメートの合成：

表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載のものと同様のプロセスを用いて得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５２〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．１３〜７．２４（ｍ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．４２〜３．４９（ｍ，４Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、１．３０〜１．３８（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９８．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_５Ｏ_３についての算出値３９８．５］。

５．６．７９．イソプロピルメチル（２−（（３−（チアゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）エチル）カルバメートの合成：

表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載のものと同様のプロセスを用いて得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ９．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６５〜８．８５（ｂｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、１．０６〜１．２５（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６１．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１６Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_２Ｓについての算出値３６１．４］。

５．６．８０．４−（６−（（２−（２−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミドの合成

パートＡ．Ｎ−（２−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）エチル）−２−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミド

ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメートをＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（２：１）で０．５時間撹拌した後、濃縮した。得られたアミン−ＴＦＡ塩を、実施例５．６．６１のパートＣに記載の条件下において２−シアノ酢酸でアミド化して、６３％の収率でアミドを得た。

パートＢ．４−（６−（（２−（２−シアノ−Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド
実施例５．６．１９に記載の鈴木カップリング条件における上記アミドと（４−カルバモイルフェニル）ボロン酸との反応によって、２８％の収率で所望の生成物が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ２．８７（ｓ，１Ｈ）２．９５（ｓ，２Ｈ）３．５６〜３．６７（ｍ，４Ｈ）３．７３（ｓ，２Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．００〜８．０６（ｍ，２Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）８．２１〜８．２８（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７８．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_７Ｏ_２についての算出値３７７．０］。

５．６．８１．２−（（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）エチルｔｅｒｔ−ブチル（メチル）カルバメートの合成

パートＡ．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド：

ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．７６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の懸濁液にｔ−ブチルメチルアミン（１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩還流させた後、冷却して、濃縮し、ＤＣＭ及び水とともに取り、抽出した。有機層（ＤＣＭ）を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過濃縮して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（０．２７ｇ、収率１５％）を粘性油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１８２．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_９Ｈ_１６Ｎ_３Ｏについての算出値１８２．２］。

パートＢ．１−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム：

アセトニトリル（３ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（０．２７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化メチル（０．４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した後、真空濃縮して、１−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（０．２８ｇ、１００％）を得た。

パートＣ．２−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）エチルｔｅｒｔ−ブチル（メチル）カルバメート：

ＴＨＦ／ＤＭＦ（６．０ｍＬ／３．０ｍＬ）中の２−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）エタノール（０．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び１−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）カルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．１５ｇ、鉱油中、６０％、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２４時間撹拌した後、水でクエンチして、エーテルで抽出し、濃縮してＩＳＣＯカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）エチルｔｅｒｔ−ブチル（メチル）カルバメート（０．１７ｇ、収率３１％）を生成物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７２．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１４Ｈ_２１ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値３７１．２］。

パートＤ．２−（（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）エチルｔｅｒｔ−ブチル（メチル）カルバメート
表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載の鈴木カップリングを用いて得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．７０（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９９．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_６Ｏ_３についての算出値３９９．５］。

５．６．８２．Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−３−（３−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成：

表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載のように得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．５８〜３．６７（ｍ，３Ｈ）、３．４７〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２８．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_２についての算出値３２８．４］。

５．６．８３．［２−（３−シクロプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−イソプロピル−カルバミン酸イソプロピルエステルの合成

パートＡ．［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−イソプロピル−カルバミン酸イソプロピルエステル

酢酸エチル（３２ｍＬ）中のＮ１−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ２−イソプロピルエタン−１，２−ジアミン（９４５．０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（０．７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の急速撹拌した常温のＮ_２ブランケット溶液に、トルエン（３．２ｍＬ）中のクロロギ酸イソプロピルの１．０Ｍ溶液を添加した。完了後、反応物をブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて１．２ｇの黄褐色固体を得た。この固体を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化して、７５０ｍｇの［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−イソプロピル−カルバミン酸イソプロピルエステルを白色結晶粉末として得た（ｍｐ．１４６℃〜１４７℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１２Ｈ）３．３１〜３．３５（ｍ，２Ｈ）３．３８〜３．４４（ｍ，２Ｈ）４．８０（ｄｔ，Ｊ＝１２．０６、５．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２０．４４、２１．９５、４７．０１、６７．４６、９８．９４、１１２．８４、１２５．５４、１３０．４２、１３６．５７、１５４．１０。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７．９／２９９．９［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１５Ｈ_２２ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３８４．２８。

パートＢ．［２−（３−シクロプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−イソプロピル−カルバミン酸イソプロピルエステル
１０％（ｖ／ｖ）のＴＨＦ水溶液（２５ｍＬ）を、５０ｍＬ容の丸底フラスコに入った［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−イソプロピル−カルバミン酸イソプロピルエステル（５１５．１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート［１０６５０１０−８７−１］（３９６．８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム［５３４−１７−８］（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（１１０．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を４日間加熱還流した後、冷却し、濾過した。濾液をブラインと酢酸エチルとで分配して、相分離した有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて黒色油を得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、４１．６ｍｇの［２−（３−シクロプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−イソプロピル−カルバミン酸イソプロピルエステルを白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ０．７７〜０．８４（ｍ，２Ｈ）０．９８〜１．０６（ｍ，２Ｈ）１．２０〜１．３２（ｍ，１４Ｈ）２．０８〜２．１９（ｍ，１Ｈ）３．４３〜３．５０（ｍ，２Ｈ）３．５０〜３．５９（ｍ，２Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２についての算出値：３４５．４５。

５．６．８４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−カルバモイルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：

表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．２４〜８．３４（ｍ，２Ｈ）、７．９７〜８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４４〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４４（ｍ，３Ｈ）、１．９１〜２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．３８〜１．４８（ｍ，５Ｈ）、１．３４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３７．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_６Ｏ_３についての算出値４３７．５］。

５．６．８５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−（アミノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：

表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、３．３６〜３．５０（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．３３〜１．４８（ｍ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３７．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_６Ｏ_３についての算出値４３７．５］。

５．６．８６．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−（アミノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：

５．６．８７．Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−３−（イソチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成：

表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．７７（ｍ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０４．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_５ＯＳについての算出値３０４．４］。

５．６．８８．ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（（３−（４−（アミノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：

表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、３．９２〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３５〜３．４６（ｍ，３Ｈ）、１．６７〜２．２２（ｍ，６Ｈ）、１．４８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．２８（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３７．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２４Ｈ_３３Ｎ_６Ｏ_２についての算出値４３７．５］。

５．６．８９．３−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（シクロペンチルオキシ）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成

パートＡ．３−ブロモ−Ｎ−（２−（シクロペンチルオキシ）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン

２−（シクロペンチルオキシ）エタンアミンを、実施例５．６．４２のパートＡに記載のアミン置換条件を用いて３−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと反応させ、６９％の生成物を得た。

パートＢ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（２−（シクロペンチルオキシ）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンジルカルバメート

３−ブロモ−Ｎ−（２−（シクロペンチルオキシ）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンを、実施例５．６．７６のパートＢに記載の鈴木カップリング条件下において（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸とカップリングさせ、７０％の生成物を得た。

パートＣ．３−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（シクロペンチルオキシ）エチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護を、４時間にわたって０℃のＭｅＯＨ中の１０当量のＡｃＣｌを使用することによって除去し、１００％の収率の所望の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ１．５５（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，２Ｈ）１．６３〜１．８１（ｍ，６Ｈ）３．５７（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）３．６７（ｑ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）３．９３〜４．０５（ｍ，１Ｈ）４．２１〜４．３１（ｍ，２Ｈ）７．２９〜７．４１（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）７．９６〜８．０５（ｍ，１Ｈ）８．１８〜８．２５（ｍ，２Ｈ）８．２５〜８．３１（ｍ，１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ２４．５９（ｓ，１Ｃ）３３．３４（ｓ，１Ｃ）４３．０９（ｓ，１Ｃ）４４．１２（ｓ，１Ｃ）６７．４１（ｓ，１Ｃ）８３．２６（ｓ，１Ｃ）１２０．０８（ｓ，１Ｃ）１２１．３３（ｓ，１Ｃ）１２１．６０（ｓ，１Ｃ）１２８．３５（ｓ，１Ｃ）１２９．８１（ｓ，１Ｃ）１３０．４５（ｓ，１Ｃ）１３０．６５（ｓ，１Ｃ）１３４．２８（ｓ，１Ｃ）１３５．９４（ｓ，１Ｃ）１４６．７０〜１４６．９０（ｍ，１Ｃ）１５７．４０（ｓ，１Ｃ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５２．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏについての算出値３５１．０］。

５．６．９０．（Ｓ）−イソプロピル２−（（（３−ビニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：

表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）ｄｐｐｍ７．５２〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、６．９５〜７．００（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３７（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（Ｒｓ，１Ｈ）、３．４０〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、１．８７〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．１８〜１．２５（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３０．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_２についての算出値３３０．４］。

５．６．９１．（Ｓ）−イソプロピル２−（（（３−（プロパ−１−エン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：

表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ７．６０（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、５．２７（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｄｔ，Ｊ＝１２．４４、６．２８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５４〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．８６〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１３、６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４４．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_２についての算出値３４４．４］。

５．６．９２．（Ｓ）−イソプロピル２−（（（３−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：

表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ７．８５（ｍ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、４．８４〜４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．５７（ｍ，３Ｈ）、２．２４〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜２．０８（ｍ，４Ｈ）、１．１６〜１．２５（ｍ，８Ｈ）、０．９０〜０．９４（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４４．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_２についての算出値３４４．４］。

５．６．９３．Ｎ−（２−（シクロペンチルオキシ）エチル）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成：

表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．５８、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．８０、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．４５、４．９３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．１８、３．４１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２〜１．７６（ｍ，６Ｈ）、１．５０〜１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５４．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_２についての算出値３５４．４］。

５．６．９４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：

表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．６４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，３Ｈ）、３．２〜３．５６（ｍ，５Ｈ）、３．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２５．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２２Ｈ_２９Ｎ_６Ｏ_３についての算出値４２５．５］。

５．６．９５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：

表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ７．５７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，１Ｈ）、２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．８７〜２．０３（ｍ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９８．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１６Ｈ_２２ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値３９７．３］。

５．６．９６．（Ｓ）−イソプロピル２−（（（３−シアノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：

トルエン（０．８ｍＬ）中の（Ｓ）−イソ−プロピル２−（（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（４６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０８５ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。反応物を冷却し、濃縮して、ＥｔＯＡｃ及び水とともに取り、抽出して有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。有機層を濃縮して、ＩＳＣＯ（０％→５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、その後分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製して、（Ｓ）−イソプロピル２−（（（３−シアノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６３ｍｇ、収率２５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．６１（ｍ，４Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、１．１６〜１．２５（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２９．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_２についての算出値３２９．４］。

５．６．９７．（３−シクロペンタ−１−エニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−［２−（２−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミンの合成

パートＡ．（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−［２−（２−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミン

イソプロピルアルコール（２ｍｌ）中の３−ブロモ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、２−エトキシ−フェネチルアミン（１ｇ、６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍｌ）の混合物をマイクロ波において１４０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濃縮して、残渣をＩＳＣＯ（４０ｇカラム）にかけて、表題の化合物（９８０ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．４７（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．６４〜３．７２（ｍ，２Ｈ）４．０６〜４．１７（ｍ，２Ｈ）４．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．８７〜７．０２（ｍ，２Ｈ）７．１７〜７．３２（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１及び３６３．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１６Ｈ_１７ＢｒＮ_４Ｏについての算出値：３６１．２４。

パートＢ．（３−シクロペンタ−１−エニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−［２−（２−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミン
ＭｅＣＮ／水（２．８ｍｌ／０．７ｍｌ）中の（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−［２−（２−エトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−シクロペンタ−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１５０℃で１５分間加熱した。水層を除去し、有機層を濃縮した。残渣をＩＳＣＯにかけた。生成物を分取によって更に精製して、表題の化合物（６０ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．４６（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）１．９９〜２．０７（ｍ，２Ｈ）２．６４〜２．７０（ｍ，２Ｈ）２．８２〜２．８８（ｍ，２Ｈ）３．０６（ｔ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，２Ｈ）３．６６〜３．７２（ｍ，２Ｈ）４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ）４．７７〜４．８４（ｍ，１Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）６．８８〜６．９５（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｔ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．２７（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝９．４８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_４Ｏについての算出値：３４８．４５。

５．６．９８．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（（（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成

パートＡ．４−ブロモ−Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ブタンアミド

１５ｍＬのＴＨＦに溶解した１．０ｇ（５．９３０ｍｍｏｌ）の６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミンに、４−ブロモブタノイルクロリド（１．２１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．９６ｍＬ、１１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した後、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。有機層を分離しブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。得られた固体（１．３９ｇ、収率７４％）は更に精製することなく次の工程に使用するのに十分純粋であった。

パートＢ．１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピロリジン−２−オン

３９ｍＬのＤＭＦに溶解した１．０ｇの４−ブロモ−Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ブタンアミド（３．１５ｍｍｏｌ）にＮａＨ（１８９ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し有機層を分離した。水で２回、ブラインで１回洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濃縮して、０．４９ｇ（６６％）の生成物を得た。精製は必要なかった。

パートＣ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
１−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピロリジン−２−オンを、実施例５．６．４２のパートＡに記載のアミン置換条件を用いて（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートと反応させ、７３％の収率で所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．３８〜１．４６（ｍ，１０Ｈ）１．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．８０〜１．９１（ｍ，２Ｈ）１．９５〜２．０８（ｍ，１Ｈ）２．２２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ）２．５０〜２．５８（ｍ，２Ｈ）３．２２〜３．４１（ｍ，４Ｈ）３．９０（ｑ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／４０１．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_３についての算出値４００．０］。

５．６．９９．１−｛２−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−エチル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾリジン−２−オンの合成

パートＡ．１−［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−３−ｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾリジン−２−オン

ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾリジン−２−オン（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６００ｍｇ、６０％油分散液、１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した後、０℃に冷却した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のブロモアセトニトリル（１．４ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物にゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を少量の水で処理した後、混合物をシリカパッドに通した。濾液を濃縮し、残渣を短カラムに供し、粗生成物を得て、それを別の短カラムによって更に精製して、生成物を得た。

ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の上記生成物（１．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＴＨＦ（１Ｍ、１００ｍｌ）中のＢＨ_３ＴＨＦの溶液を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間、その後室温で４時間撹拌した。次いで混合物を再び０℃に冷却して、低温のＨＣｌ（６Ｎ、２０ｍｌ）で強酸性のｐＨへと処理した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をＮａＯＨ（４Ｎ、約３０ｍｌ）で１０を超えるｐＨへと処理した後、ＥｔＯＡｃ（５×７５ｍｌ）で抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して所望の生成物を得た。

イソプロピルアルコール（１．５ｍｌ）中の上記生成物（３５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．５ｍｌ）の混合物をマイクロ波において１４０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濃縮して、残渣をＩＳＣＯ（４０ｇカラム）にかけて、表題の化合物（１８０ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１及び３８３．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１５Ｈ_２１ＢｒＮ_６Ｏについての算出値：３８１．２８。

パートＢ．１−｛２−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−エチル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾリジン−２−オン
ＭｅＣＮ／水（２．８ｍｌ／０．７ｍｌ）中の１−［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−３−ｔｅｒｔ−ブチル−イミダゾリジン−２−オン（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（４−アミノメチルフェニル）ボロン酸塩酸塩（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＭｅＣＮで希釈し濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにかけて、表題の化合物（６４．８ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ１．２６（ｓ，９Ｈ）３．２４〜３．３１（ｍ，４Ｈ）３．４０（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）３．５２（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）４．１７（ｓ，２Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．５４〜７．６３（ｍ，３Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）８．１９〜８．２３（ｍ，２Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８．４［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２２Ｈ_２９Ｎ_７Ｏについての算出値：４０７．５２。

５．６．１００．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−（アミノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成

パートＡ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート

実施例５．６．４２のパートＡに記載のアミン置換条件下における３−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートとの反応によって、３８％の収率でアリールアミンが得られた。

パートＢ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−（アミノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、実施例５．６．１９のパートＢに記載の各ボロン酸との鈴木カップリング反応に供し、期待される生成物である（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（４−（アミノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ１．１４（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）１．５９〜１．７３（ｍ，５Ｈ）１．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．００（ｔ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１５、４．５５Ｈｚ，１Ｈ）３．６７〜３．８０（ｍ，１Ｈ）４．００（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｓ，２Ｈ）４．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｍ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｍ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／４３７．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_２についての算出値４３６．０］。

５．６．１０１．３−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成：

表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７〜２．０６（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３８．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_５Ｏについての算出値３３８．４］。

５．６．１０２．４−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成

パートＡ．４−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン［１３５２６−６６−４］（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及びピペラジン［１１０−８５−０］（３．６ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を乳鉢でともにすり潰して均質混合物とし、磁気撹拌子の入った１５ｍＬ容の丸底フラスコに移した。フラスコを還流冷却器に取り付け、Ｎ_２ブランケットし、反応ポットを常温の油浴に浸した。純粋な（neat）固体混合物を撹拌しながら、油浴を０．５時間かけて１２０℃に加熱し、公称温度に計１７時間保持した。油浴を取り外し、溶融反応物を冷却して固化した。固体の塊をメタノールに溶解して、分液漏斗へと移し、ブライン（３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整）と酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて０．９ｇの３−ブロモ−６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを淡黄色固体として得て、それを更に精製することなく使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２．１／２８４．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＮ_５についての算出値：２８２．１４。

酢酸エチル（１６０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４．３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート［２４４２４−９９−５］（３．７ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（３．０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を常温で１７時間撹拌した後、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させて５．５ｇの黄色固体を得て、それを酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化して、２．９ｇの４−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７８℃〜１８０℃）を白色粉末として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．４３（ｓ，９Ｈ）３．２７〜３．３１（ｍ，３Ｈ）３．４５〜３．５６（ｍ，８Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２７．８８、４５．００、７８．９６、９９．１７、１１０．５７、１２５．９７、１３１．４５、１３６．４１、１５３．７２、１５４．９０。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２．１／３８４．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３８２．２６。

パートＢ．３−ブロモ−６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンジヒドロクロリド

濃塩酸（６．４ｍＬ）を、メタノール（１５０ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、常温で一晩撹拌した後、蒸発乾固した。得られた黄色固体をメタノールに溶解し、撹拌溶液をジエチルエーテルで希釈して、２．６ｇの３−ブロモ−６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンジヒドロクロリドを白色粉末として得た（ｍｐ．２７５℃〜２７６℃（ｄｅｃ．））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ３．２４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．８２〜３．９２（ｍ，４Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝１０．１０Ｈｚ，１Ｈ）９．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ４１．８６、４２．３７、１０１．３０、１１４．１５、１２４．２２、１２７．２０、１３４．７６、１５５．４３。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８２．１／２８４．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＮ_５についての算出値：２８２．１４。

パートＣ．４−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル
酢酸エチル（６０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（０．８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の急速撹拌した常温のＮ_２ブランケット溶液に、トルエン（３．３ｍＬ）中のクロロギ酸イソプロピルの１．０Ｍ溶液を添加した。完了後、反応物をブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、シリカゲルに予め充填し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１００％酢酸エチルで溶出）にかけて、ヘプタンから再結晶化して、７１７．７ｍｇの白色結晶粉末を得た（ｍｐ．１２３℃〜１２４℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）３．４４〜３．５４（ｍ，４Ｈ）３．６７〜３．７９（ｍ，４Ｈ）４．８２（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２１．９４、４２．８０、４３．８７、６８．１７、７７．３２、９７．６６、１３６．４７、１４３．８７、１４４．４０、１５４．２９、１５５．６４。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８．０／３７０．０［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１４Ｈ_１８ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３６８．２４。

５．６．１０３．４−［３−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成

この化合物は、実施例５．６．１１１に記載のアプローチを用いて、４−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（２８１．１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び３−メトキシピリジン−４−ボロン酸水和物［１０７２９５２−５０−１］（２１７．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から調製して、２０９．４ｍｇの４−［３−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルジ−ヒドロクロリドを白色粉末として得た（ｍｐ．２１７℃〜２１８℃（ｄｅｃ．））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，５Ｈ）２．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．７３、１．８０Ｈｚ，３Ｈ）３．５４〜３．６０（ｍ，４Ｈ）３．６１〜３．６７（ｍ，４Ｈ）４．１８（ｓ，３Ｈ）４．８３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．６４〜８．６７（ｍ，２Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）９．０８（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２１．９６、４２．５８、４５．２６、５７．６９、６８．２２、１１５．１２、１１９．３６、１２１．７３、１２４．８６、１２６．６１、１３５．３０、１３６．８２、１５２．５６、１５４．２６、１５５．３１。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_３についての算出値：３９６．４５。

５．６．１０４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−エチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：

ジオキサン（２ｍＬ）中のＰｄＣｌ_２ｄｐｐｆ（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でジエチル亜鉛（０．２４ｍｌ、ヘキサン中、１Ｍ）、ＤｉＢＡＬ−Ｈ（０．００８ｍＬ、トルエン中、１Ｍ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。セライト濾過して、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（中性）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−エチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ７．５５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３７〜３．４９（ｍ，３Ｈ）、２．９１（ｑ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７〜２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４６．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１８Ｈ_２８Ｎ_５Ｏ２についての算出値３４６．４。

５．６．１０５．（Ｓ）−２−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

ヘキサン（５．８ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウムを、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−［（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌した無色のＮ_２ブランケット溶液に迅速に注入して、−７３℃に保持した。反応溶液は即座に褐色へと色を変え、５分間撹拌した。発生したアリールリチウムを、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）の慎重な添加によりクエンチした。反応溶液をブラインと酢酸エチルとで分配して、抽出物を乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％（ｖ／ｖ）メタノール／酢酸エチルで溶出）にかけて、酢酸エチル／ヘプタンから結晶化して、１．５ｇの（Ｓ）−２−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト色の粉末として得た（ｍｐ．１６１℃〜１６２℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．４０（ｓ，９Ｈ）１．７２〜１．９５（ｍ，４Ｈ）３．１０〜３．２２（ｍ，１Ｈ）３．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４１〜３．５３（ｍ，１Ｈ）３．９２〜４．０５（ｍ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２３．１５、２８．１３、４３．１４、４５．９６、４６．３６、５５．５７、５６．１５、７８．３０、１１２．５０、１１６．０１、１２５．２６、１３０．３２、１３５．７８、１５３．７５。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１８．３［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２についての算出値：３１７．３６。

５．６．１０６．［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−アミンの合成

パートＡ．（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−アミン

２−プロパノール（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．７ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、４，４，４−トリフルオロ−ブチルアミンヒドロクロリド［８４１５３−８２−２］（１．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（４．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮ_２ブランケット下において３日間６５℃に加熱し、冷却して、ブライン（３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整）と酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて２．３ｇの黄色固体を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３．１／３２５．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＦ_３Ｎ_４についての算出値：３２３．１２。

パートＢ．［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−アミン
５０ｍＬ容の丸底フラスコに入った（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−アミン（４４２．４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン［９３４５８６−５０−２］（４０４．４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（６３２．１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（１１６．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（２５ｍＬ）及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を８５℃の油浴温度に１７時間加熱した後、冷却して、ブライン（３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整）と酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、褐色固体を得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。単離生成物をメタノールに溶解して、濃塩酸で希釈、蒸発乾固して、メタノールに再溶解して、ジエチルエーテルの添加によって沈殿させた。沈殿物の濾過によって、１６２．０ｍｇの［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−アミン一塩酸塩が白色粉末として得られた（ｍｐ．２９９℃〜３００℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．８８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）２．３２〜２．４６（ｍ，２Ｈ）３．３１（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．３４〜３．４１（ｍ，２Ｈ）４．６９（ｔ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，２Ｈ）７．００（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．３３、１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）。^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ −６４．６２。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２０．４０、２０．４３、２９．０４、３０．０１、３０．２９、３０．５７、３０．８４、７１．６９、１０８．６３、１１０．７２、１１８．７５、１２０．１６、１２１．０７、１２１．１２、１２３．７１、１２５．７２、１２５．９９、１２６．２４、１２８．０７、１２８．９９、１３２．１０、１５５．０３、１５６．７７。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_３Ｎ_４Ｏについての算出値：３６２．３６。

５．６．１０７．（Ｓ）−２−［（３−ヨード−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

Ｎ−ヨードスクシンイミド［５１６−１２−１］（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４３ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の常温の溶液に添加して、Ｎ_２ブランケット下において一晩撹拌した後、撹拌した５％（ｗ／ｖ）のメタ重亜硫酸ナトリウム沈殿生成物の水溶液に注ぎ、二相混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させて、冷蔵酢酸エチルから再結晶化して、０．６ｇの（Ｓ）−２−［（３−ヨード−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色粉末として得た（ｍｐ．１３８℃〜１３９℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．３７（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）１．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．９８、５．１８Ｈｚ，１Ｈ）１．８４〜１．９２（ｍ，２Ｈ）１．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．２３〜３．４０（ｍ，４Ｈ）３．４２〜３．５３（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２２．３５、２３．２０、２８．１１、２８．５４、４３．２１、４５．９９、４６．３５、５６．２５、７０．０８、７８．３２、１１２．６７、１２５．０９、１３６．２２、１３７．９０、１５４．４２。

５．６．１０８．４−（３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成

この化合物は、実施例５．６．１１１に記載のアプローチを用いて、４−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（１０１．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びピリジン−４−ボロン酸［１６９２−１５−５］（３９．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から調製して、５１．３ｍｇの４−（３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルジ−ヒドロクロリドを黄色粉末として得た（ｍｐ．１９５℃〜１９６℃（ｄｅｃ．））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）２．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．５２〜３．６２（ｍ，４Ｈ）３．６２〜３．７０（ｍ，３Ｈ）４．７９〜４．８８（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝１０．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．７３〜８．８４（ｍ，３Ｈ）８．９０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２１．９７、３０．４０、４２．６１、４５．３２、６８．２２、１１４．２９、１２０．４６、１２２．５６、１２５．８８、１３５．６１、１３９．３７、１４１．６３、１４３．４０、１５４．２６、１５５．４２。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７．３［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_２についての算出値：３６６．４３。

５．６．１０９．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成

パートＡ．（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノール：

メタノール（２０ｍＬ）中の６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（０．５５ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ、４ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出して、粗生成物（０．５５ｇ、収率１００％）を得た。４０ｍｇの粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）メタノールを白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ７．９５（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１８４．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_７Ｈ_７ＣｌＮ_３Ｏについての算出値１８４．６］。

パートＢ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５〜４．９４（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．１４〜４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．７４（ｍ，５Ｈ）、１．９９〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜１．９９（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４８．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１７Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_３についての算出値３４８．４］。

５．６．１１０．（Ｒ）−３−｛２−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−エチル｝−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オンの合成

パートＡ．（Ｒ）−３−［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン

ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（４８０ｍｇ、６０％油分散液、１２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した後、０℃に冷却した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のブロモアセトニトリル（１．４ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物にゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を少量の水で処理した後、混合物をシリカパッドに通した。濾液を濃縮して、残渣を短カラムに供し、粗生成物を得た。このプロセスを繰り返し、両粗生成物を組み合わせて、別の短カラムによって更に精製して、生成物（３．３ｇ）を得た。

ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の上記生成物（３．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＴＨＦ（１Ｍ、２００ｍｌ）中のＢＨ_３ＴＨＦの溶液を添加した。得られた混合物を０℃で３０分、その後室温で４時間撹拌した。次いで混合物を再び０℃に冷却して、低温のＨＣｌ（６Ｎ、２０ｍｌ）で強酸性のｐＨへと処理した。有機溶媒を減圧下で除去した。残渣をＮａＯＨ（４Ｎ、約４０ｍｌ）で１０を超えるｐＨへと処理した後、ＥｔＯＡｃ（５×８０ｍｌ）及びＤＣＭ（５×８０ｍｌ）で抽出した。両溶媒から組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。ＥｔＯＡｃ濃縮物から１．９ｇの所望の生成物（清澄ではない）が得られ、ＤＣＭ濃縮物から６５０ｍｇのより清澄な生成物が得られた。

イソプロピルアルコール（８ｍｌ）中の上記生成物（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍｌ）の混合物をマイクロ波において１４０℃で２０分間、２回加熱した。反応混合物を濃縮して、残渣をＩＳＣＯ（４０ｇカラム）にかけて、表題の化合物（３４５ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６８及び３７０．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１４Ｈ_１８ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３６８．２４。

パートＢ．（Ｒ）−３−｛２−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ］−エチル｝−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン
ＭｅＣＮ／水（３．２ｍｌ／０．８ｍｌ）中の（Ｒ）−３−［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−４−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（９５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（４−アミノメチルフェニル）ボロン酸塩酸塩（６３．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物をＭｅＣＮで希釈し濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにかけて、表題の化合物（８６．３ｍｇ）をＨＣＯＯＨ塩として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）ｐｐｍ０．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．９５、０．８８Ｈｚ，６Ｈ）２．０９（ｔｄ，Ｊ＝６．９５、３．５４Ｈｚ，１Ｈ）３．２６〜３．３１（ｍ，１Ｈ）３．５９〜３．７１（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｄｔ，Ｊ＝１３．９６、６．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６５、５．２４、３．５４Ｈｚ，１Ｈ）４．１１〜４．１９（ｍ，４Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）８．２１〜８．２６（ｍ，２Ｈ）８．５２（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．３［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_２についての算出値：３９４．４８。

５．６．１１１．４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成

５０ｍＬ容の丸底フラスコに入った４−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３３０．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸［９８−８０−８］（１３１．４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（４１６．４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（７７．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（２５ｍＬ）及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を８５℃の油浴温度に１７時間加熱した後、冷却して、ブライン（３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整）と酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、橙色の油を得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。単離生成物をメタノールに溶解して、濃塩酸で希釈、蒸発乾固して、メタノールに再溶解して、ジエチルエーテルの添加によって沈殿させた。沈殿物の濾過によって、１５４．６ｍｇの４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル一塩酸塩が白色結晶粉末として得られた（ｍｐ．２３２℃〜２３３℃（ｄｅｃ））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）３．５０〜３．６０（ｍ，４Ｈ）３．６０〜３．７０（ｍ，４Ｈ）４．７７〜４．８７（ｍ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５〜７．７１（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．０５〜８．１７（ｍ，２Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２１．９５、４２．４９、４４．９８、６８．２３、１１６．２２、１２０．９４、１２２．２２、１２６．２８、１２７．１８、１２８．０９、１２８．８３、１２９．０５、１３２．７４、１５４．２６、１５５．８０。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_２についての算出値：３９５．４４。

５．６．１１２．４−［３−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

５０ｍＬ容の丸底フラスコに入った４−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５２４．４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、３−メトキシピリジン−４−ボロン酸水和物［１０７２９５２−５０−１］（２５３．１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（６３２．２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（１１７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（２５ｍＬ）及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を８５℃の油浴温度に１７時間加熱した後、冷却して、ブライン（３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整）と酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させて褐色油を得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、白色粉末を得た（ｍｐ．２０５℃〜２０６℃（ｄｅｃ．））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．４３（ｓ，９Ｈ）３．４６〜３．５５（ｍ，８Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２８．０４、４５．５３、５６．３３、７９．１０、１１１．１３、１２０．３９、１２０．７５、１２４．２５、１２６．２４、１３４．４８、１３５．６９、１３７．２０、１４２．２６、１５１．０８、１５３．８５、１５４．６０。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１．３［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_３についての算出値：４１０．４８。

５．６．１１３．１−（４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オンの合成

酢酸エチル（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（ジヒドロクロリド（４００．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び３，３−ジメチルブタノイルクロリド［７０６５−４６−５］（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の急速撹拌した常温のＮ_２ブランケット懸濁液に、ヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（０．８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を一晩撹拌した。完了後、反応物をブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、冷蔵酢酸エチル／ヘプタンから結晶化して、３９２．５ｍｇの白色結晶粉末を得た（ｍｐ．１７０℃〜１７１℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．０２（ｓ，９Ｈ）２．３０（ｓ，２Ｈ）３．５７（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，４Ｈ）３．６３〜３．７２（ｍ，４Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２９．５７、３０．８１、４０．１２、４３．５０、４５．２６、４５．３４、９９．１７、１１０．５６、１２５．９６、１３１．４４、１３６．４２、１５４．８９、１６９．４９。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０．１／３８２．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１６Ｈ_２２ＢｒＮ_５Ｏについての算出値：３８０．２８。

５．６．１１４．１−（４−（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オンの合成

２５ｍＬ容の丸底フラスコに入った１−（４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン（１６８．９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３−メトキシピリジン−４−ボロン酸水和物［１０７２９５２−５０−１］（８２．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（２１０．４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（３３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（１３ｍＬ）及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を８５℃の油浴温度に１７時間加熱した後、冷却して、ブライン（３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整）と酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて褐色油を得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。単離生成物をメタノールに溶解して、濃塩酸で希釈、蒸発乾固して、メタノールに再溶解して、ジエチルエーテルの添加によって沈殿させた。沈殿物の濾過によって、５９．７ｍｇの１−（４−（３−（３−メトキシピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン二塩酸塩を淡黄色粉末として得た（ｍｐ．２１１℃〜２１２℃（ｄｅｃ））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．００〜１．０４（ｍ，９Ｈ）２．２６〜２．３５（ｍ，２Ｈ）３．５７〜３．６６（ｍ，４Ｈ）３．７０（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）４．１４〜４．２１（ｍ，３Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１０、２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．６５（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，２Ｈ）８．７５〜８．８０（ｍ，１Ｈ）９．０４〜９．１０（ｍ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２９．７０、３０．９４、４３．６９、４５．００、４５．４３、４５．７０、５７．７０、１１５．２２、１１９．３５、１２１．７９、１２４．７０、１２６．６４、１３０．４５、１３４．４２、１３５．２１、１３６．６８、１５２．５８、１５５．３２、１６９．６３。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０９．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２についての算出値：４０８．５０。

５．６．１１５．４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成

実施例５．６．１１１と同様に４−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３１０．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び２−メトキシフェニルボロン酸［５７２０−０６−９］（１５３．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製して、１７２．７ｍｇの４−［３−（２−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルモノヒドロクロリドを白色粉末として得た（ｍｐ．２４３℃〜２４４℃（ｄｅｃ．））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．０９〜１．２４（ｍ，７Ｈ）３．５４〜３．６１（ｍ，５Ｈ）３．８２〜３．８７（ｍ，４Ｈ）４．７６〜４．８４（ｍ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４９〜７．５６（ｍ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）８．２２〜８．３１（ｍ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２１．９２、４２．４６、４４．８２、５５．７０、６８．２１、１１１．７０、１１４．１９、１１６．３９、１２０．２７、１２１．８１、１２２．２０、１２５．０３、１３０．４４、１３１．１４、１３１．７５、１５４．２４、１５５．６２、１５６．９３。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３についての算出値：３９５．４７。

５．６．１１６．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（プロパ−１−エン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成

実施例５．６．１９に記載の手順に従った鈴木カップリングによって、Ｅ異性体とＺ異性体との混合物が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．３５（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）１．４２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．６１〜１．７４（ｍ，３Ｈ）１．７８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．９８〜２．０８（ｍ，３Ｈ）２．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．１１（ｔ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．２７〜３．４０（ｍ，１Ｈ）４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．８７〜６．００（ｍ，１Ｈ）６．７５〜６．９４（ｍ，２Ｈ）７．５９〜７．７２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／３７２．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_２についての算出値３７１．０］

５．６．１１７．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−プロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成

二重結合の還元は、大気圧下において８時間、０．１３５ｍｍｏｌのＭｅＯＨ２５ｍＬと０．２当量のパラジウム炭素（１０％Ｐｄ／Ｃ）とを水素とともに激しく撹拌することによって行った。次いでそれを濾過し、濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製して、５８％の収率で所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．０４（ｍ，３Ｈ）１．２８〜１．４９（ｍ，９Ｈ）１．６３（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，１Ｈ）１．６７〜１．９１（ｍ，７Ｈ）２．８２〜２．９５（ｍ，４Ｈ）３．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．０１（ｄ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ）４．６２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．６０、２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．４７、２．１５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／３７４．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２０Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２についての算出値３７３．０］。

５．６．１１８．（Ｓ）−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オンの合成

パートＡ．（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン：

０℃に冷却したＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３．４ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（２４ｍＬ、３３８ｍＬ）を滴加した。反応物を室温に温め一晩撹拌して、濃縮し（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１１ｇ、収率１００％）をＨＣｌ塩として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９８．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１１Ｈ_１５ＢｒＮ_５についての算出値２９８．２］。

パートＢ．（Ｓ）−２−［（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ビニルエステル

ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−［（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（４ｍｌ）を添加した。得られた混合物を０．５時間静置した。混合物を濃縮して、残渣を一晩真空乾燥した。

上記由来の生成物をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解して、ＤＩＥＡ（９９３ｕｌ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却して、クロロギ酸ビニル（１４５ｕｌ、１．１７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を０℃で２時間、その後室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、残渣をＩＳＣＯ（４０ｇカラム）にかけて、表題の化合物（２５１ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．１及び３６８．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１４Ｈ_１６ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３６６．２２。

パートＣ．（Ｓ）−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン
ＭｅＣＮ／水（３．２ｍｌ／０．８ｍｌ）中の（Ｓ）−２−［（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ビニルエステル（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（６７．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１５０℃で１５分間加熱した。反応を１４０℃で繰り返した。水を除去した後、反応混合物を組み合わせて、ＭｅＣＮで希釈し濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにかけて、表題の化合物である（Ｓ）−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン（７６．５ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．３９〜１．５１（ｍ，１Ｈ）１．８９〜２．０２（ｍ，１Ｈ）２．０５〜２．１８（ｍ，２Ｈ）３．１８〜３．２６（ｍ，１Ｈ）３．７２〜３．９６（ｍ，６Ｈ）４．０９〜４．１６（ｍ，１Ｈ）７．０４〜７．１３（ｍ，２Ｈ）７．３５〜７．４２（ｍ，１Ｈ）７．９０〜７．９６（ｍ，１Ｈ）８．０３〜８．１０（ｍ，２Ｈ）８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．８５、２．７８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_５Ｏ_２についての算出値：３４９．４。

５．６．１１９．３−（４−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの合成：

表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ）、６．７０〜６．７３（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４５、３．９７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．１４〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．５３（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．７４〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０５．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２０Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_６についての算出値４０５．４］。

５．６．１２０．４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

パートＡ．４−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン［６７７５−８８−６］（４．１ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）及びピペラジン［１１０−８５−０］（１１．４ｇ、１３２．８ｍｍｏｌ）の密接混合物を１２０℃に加熱して、融成物としてＮ_２ブランケット下において２時間撹拌した。冷却した反応物を水と酢酸エチルとで分配して、抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて５．６ｇの６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを得て、それを精製することなく酢酸エチル（２５０ｍＬ）で懸濁させた。この撹拌混合物にヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（９．６ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート［２４４２４−９９−５］（７．２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２ブランケット混合物を常温で一晩撹拌した後、ブラインと酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させて、酢酸エチル／ヘプタンから結晶化して、白色結晶粉末を得た（ｍｐ．１２２℃〜１２３℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．４３（ｓ，９Ｈ）３．４６（ｓ，８Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｓ，１Ｈ）７．８１〜７．９４（ｍ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２８．０３、４２．６６、４５．４２、７９．０７、１１０．５８、１１６．４３、１２５．９１、１３１．６２、１３５．７７、１５３．８８、１５４．７１。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１５Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２についての算出値：３０３．３７。

パートＢ．４−（３−ヨード−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の４−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド［５１６−１２−１］（３．１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ_２ブランケット下において常温で２時間撹拌した後、５％（ｗ／ｖ）メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとで分配した。有機相をブラインで洗浄して、乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させて、酢酸エチル／ヘプタンから結晶化して、白色結晶粉末を得た（ｍｐ．２０３℃〜２０４℃（ｄｅｃ．））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．４３（ｓ，９Ｈ）３．４５〜３．５１（ｍ，４Ｈ）３．５１〜３．５８（ｍ，４Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２７．８９、４５．０６、７０．５２、７８．９５、１１０．５５、１２５．６６、１３７．２８、１３７．７１、１５３．７３、１５４．８８。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０．０（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１５Ｈ_２０ＩＮ_５Ｏ_２についての算出値：４２９．２６。

パートＣ．４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、実施例５．６．１１２に記載のアプローチを用いて、４−（３−ヨード−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１３．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸［９８−８０−６］（１７８．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製して、２２０．２ｍｇの白色粉末を得た（ｍｐ．１０１℃〜１０３℃（ｄｅｃ．））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．４４（ｓ，９Ｈ）３．５２（ｂｒ．ｓ．，８Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．３１〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４６〜７．５４（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｓ，１Ｈ）８．１１〜８．１８（ｍ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２８．０３、４２．７３、４５．５６、７９．０８、１１０．１３、１２５．７５、１２６．２４、１２６．９３、１２７．１４、１２８．６１、１２９．０３、１３１．０７、１３７．１５、１５３．８５、１５４．６３。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１．３［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２についての算出値：３７９．４７。

５．６．１２１．４−［３−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

パートＡ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート

２−プロパノール（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．６ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート［１１２２７５−５０−０］（４．４ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（５．３ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を６５℃に３日間加熱した後、ブラインと酢酸エチルとで分配した。抽出物を乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させて５．９ｇの透明な橙色の液体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％（ｖ／ｖ）メタノール／酢酸エチルで溶出）にかけて、酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化して、２．０ｇの白色粉末を得た（ｍｐ．１０１℃〜１０２℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ（回転異性体が存在する）１．０３（ｓ，５Ｈ）１．１７（ｓ，４Ｈ）１．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．４３〜２．４７（ｍ，１Ｈ）３．２０〜３．２９（ｍ，３Ｈ）３．４９（ｄ，Ｊ＝５．５１Ｈｚ，１Ｈ）３．５５〜３．６６（ｍ，３Ｈ）３．７０〜３．７９（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ（回転異性体が存在する）２４．５０、２４．８３、２７．４５、２７．６１、４４．１０、４４．７８、４４．８３、４５．３３、４７．５８、４７．７４、４８．０１、４８．０９、７８．１１、７８．２７、９８．８０、１０９．２３、１０９．６１、１２５．６５、１２５．７７、１３０．８１、１３０．８９、１３６．０７、１５３．０１、１５３．１８、１５３．９０、１５４．１９。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．１／３９８．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１６Ｈ_２２ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３９６．２９。

パートＢ．４−［３−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５０ｍＬ容の丸底フラスコに入ったｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート（３２９．９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、（３−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸一水和物［１０７２９５２−５０−１］（１５３．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（３８４．１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（６９．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（２５ｍＬ）及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を８５℃の油浴温度に６時間加熱した後、冷却して、ブライン（３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整）と酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、褐色固体を得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、７９．５ｍｇの４−［３−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオフホワイト色の粉末として得た（ｍｐ．１１５℃〜１１６℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ（回転異性体が存在する）１．０１（ｓ，４Ｈ）１．２０（ｓ，４Ｈ）１．９１（ｓ，２Ｈ）２．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．６０、１．８６Ｈｚ，２Ｈ）３．２７〜３．３５（ｍ，４Ｈ）３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６４（ｓ，１Ｈ）３．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８１（ｄ，Ｊ＝１６．６７Ｈｚ，２Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｓ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．４９〜８．５４（ｍ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ（回転異性体が存在する）１３．８９、２２．０３、２４．６６、２４．７５、２７．４９、２７．７４、３１．２０、４４．２７、４４．９６、４５．６０、４７．９９、４８．２６、４８．３９、５６．３１、７８．２５、７８．４１、１０９．６６、１０９．８７、１１９．８８、１２０．０３、１２０．２７、１２４．５０、１２６．００、１２６．０８、１３４．４６、１３５．３９、１３５．５２、１３６．９２、１４１．９６、１５０．９８、１５２．５６、１５２．６５、１５４．０１、１５４．３４。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_３についての算出値：４２４．５１。

５．６．１２２．［１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

イソプロピルアルコール（３ｍｌ）中のメチル−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．６７ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１４０℃で２０分間加熱した。反応混合物を一晩静置して、白色固体を濾過によって回収し、ＭｅＯＨで洗浄して、表題の化合物（７５０ｍｇ）を得た。濾液を濃縮し、残渣をＩＳＣＯ（４０ｇカラム）にかけて、更なる表題の化合物（３６０ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．４５〜１．５２（ｍ，９Ｈ）２．０３〜２．２７（ｍ，２Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）３．３９〜３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６９〜３．７７（ｍ，２Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．１及び３９８［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１６Ｈ_２２ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３９６．２９。

５．６．１２３．（Ｓ）−５−（（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−２−オンの合成

パートＡ．（Ｓ）−２−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン

２５ｍＬのＴＨＦに溶解した（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（２．００ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）にフタルイミド（２．８１ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．０１ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジ−カルボキシレート（３．３３ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を約１６時間撹拌した後、２００ｍＬのヘキサン及び２ｍＬのＤＣＭで希釈し、次いで−３０℃で冷却した。生成物を沈殿させ濾過し、乾燥させた（４．１１ｇ、９６％、白色固体）。

パートＢ．（Ｓ）−５−（アミノメチル）ピロリジン−２−オン

２５ｍＬのＥｔＯＨに溶解した２４４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンにヒドラジン（５００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４時間還流させた。この混合物を室温に冷却し、表題の化合物を晶別して、それを濾過し乾燥させた（１１４ｍｇ、収率１００％）。

パートＣ．（Ｓ）−５−（（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−２−オン
（Ｓ）−５−（アミノメチル）ピロリジン−２−オンは、実施例５．６．４２のパートＡに記載のアミン置換条件下で３−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンと反応させ、６２％の収率で表題の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ１．９０〜２．０４（ｍ，１Ｈ）２．２４〜２．５０（ｍ，３Ｈ）３．４６〜３．５６（ｍ，２Ｈ）４．０９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／３１０．０２重線［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＮ_５Ｏについての算出値３０９．０］。

５．６．１２４．（Ｓ）−５−（（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソペンチルピロリジン−２−オンの合成

パートＡ．（Ｓ）−２−（（１−イソペンチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン

４ｍＬのＤＭＳＯに溶解した２４４ｍｇ（１．０００ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンに（２２７ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−メチルブタン及び６０％ＮａＨ（４２ｍｇ、１．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、水でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。それを濃縮し、１５％→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルで精製して、４８％の所望の生成物を得た。

パートＢ．（Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−イソペンチルピロリジン−２−オン

（Ｓ）−２−（（１−イソペンチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオンを、実施例５．６．１２３のパートＢに記載のフタルイミド脱保護手順に供し、１００％の収率の所望の生成物を得た。

パートＣ．（Ｓ）−５−（（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソペンチルピロリジン−２−オン
３−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを、実施例５．６．４２のパートＡに記載のアミン置換条件下で（Ｓ）−５−（アミノメチル）−１−イソペンチル−ピロリジン−２−オンと反応させ、６０％の表題の化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ０．９５（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）１．３９〜１．６６（ｍ，３Ｈ）１．９５〜２．０８（ｍ，１Ｈ）２．１３〜２．２６（ｍ，１Ｈ）２．３１〜２．５３（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８９、９．２２、４．９３Ｈｚ，１Ｈ）３．４８（ｄｔ，Ｊ＝１４．１５、５．１８Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７７、９．３５、６．９５Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０８、７．０１、２．９１Ｈｚ，１Ｈ）４．００〜４．１１（ｍ，１Ｈ）５．４２（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／３８０．０２重線［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１６Ｈ_２２ＢｒＮ_５Ｏについての算出値３７９．０］。

５．６．１２５．２，２−ジメチル−１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オンの合成

パートＡ．１−［４−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン

ヒューニッヒ塩基［７０８７−９９−５］（１．８ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を、常温の撹拌した酢酸エチル（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンジヒドロクロリド（９０７．１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。３０分後、塩化ピバロイル［３２８２−３０−２］（０．３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加して、懸濁液をＮ_２ブランケット下で１７時間撹拌した後、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ヘプタンで希釈した。撹拌溶液を冷蔵することで白色粉末を晶別して、それを濾過により単離した（６１８．５ｍｇ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．０／３６８．０［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＮ_５Ｏについての算出値：３６６．２６。

パートＢ．２，２−ジメチル−１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン
５０ｍＬ容の丸底フラスコに入った１−［４−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（５２６．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸［９８−８０−８］（２１１．３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（６６４．４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（１２３．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（２５ｍＬ）及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を８５℃の油浴温度に１７時間加熱した後、冷却して、ブライン（３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整）と酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、透明な橙色の油を得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。単離生成物をメタノールに溶解して、濃塩酸で希釈、蒸発乾固して、メタノールに再溶解して、ジエチルエーテルの添加によって沈殿させた。沈殿物の濾過によって、８５．８ｍｇの２，２−ジメチル−１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロパン−１−オン一塩酸塩が淡黄色粉末として得られた（ｍｐ．２７７℃〜２７８℃（ｄｅｃ））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．２４（ｓ，９Ｈ）３．５９〜３．６７（ｍ，４Ｈ）３．７１〜３．７９（ｍ，４Ｈ）７．５５〜７．６４（ｍ，２Ｈ）８．０６〜８．１５（ｍ，２Ｈ）８．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２８．００、３８．０８、４３．８５、４５．３０、１１６．００、１２１．１４、１２２．２９、１２６．２９、１２７．２０、１２８．８５、１２９．０４、１５５．８４、１７５．３４。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_５Ｏについての算出値：３６３．４７。

５．６．１２６．（Ｓ）−５−（（（３−（４−（アミノメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソペンチルピロリジン−２−オンの合成

実施例５．６．１９に記載の手順に従った鈴木カップリングによって、７１％の収率で表題の化合物が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ０．７８〜０．９０（ｍ，６Ｈ）１．３１〜１．５０（ｍ，３Ｈ）１．９３〜２．０６（ｍ，１Ｈ）２．１２〜２．３６（ｍ，２Ｈ）２．３９〜２．５２（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８３、８．１５、５．５６Ｈｚ，１Ｈ）３．５６〜３．７５（ｍ，３Ｈ）３．９９〜４．０８（ｍ，１Ｈ）４．１９（ｓ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｍ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｍ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／４０７．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_６Ｏについての算出値４０６．０］。

５．６．１２７．４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成

ジクロロメタン（２６ｍＬ）中の３−ブロモ−６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンジヒドロクロリド（９３４．９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（１．８ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）の急速撹拌した０℃のＮ_２ブランケット懸濁液に、２−イソシアナト−２−メチルプロパン［１６０９−８６−５］（３４０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を撹拌して１７時間かけて常温に温めた後、ブラインと酢酸エチルとで分配した。有機相の容量を削減して、４４２．１ｍｇの生成物を黄色固体として沈殿させた。１２９．３ｍｇのアリコートを分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、６１．８ｍｇの４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−カルボキサミドを白色粉末として得た（ｍｐ．１９９℃〜２００℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．２８（ｓ，８Ｈ）２．５１（ｓ，１Ｈ）３．３０（ｓ，１Ｈ）３．３９〜３．４６（ｍ，４Ｈ）３．４８〜３．５４（ｍ，４Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２９．１５、４３．０５、４５．２７、４９．９４、９９．２７、１１０．７７、１２６．００、１３１．５０、１３６．５４、１５５．１６、１５６．９３。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１．１／３８３．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１５Ｈ_２１ＢｒＮ_６Ｏについての算出値：３８１．２８。

５．６．１２８．（Ｓ）−２−（（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの合成

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ブロモ−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ブチルイソシアネート（０．２ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（Ｓ）−２−（（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（３６０ｍｇ、収率７６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ７．５８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．５７、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、２．０９〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９５．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１６Ｈ_２４ＢｒＮ_６Ｏについての算出値３９６．３］。

５．６．１２９．（Ｓ）−１−（２−（（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンの合成：

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オン（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１５分間撹拌した後、ヨウ化メチルを滴加した。反応物を室温で一晩撹拌し、塩化アンモニウム溶液を作用させ、酢酸エチルで抽出して、濃縮し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、非純粋の生成物を得た。非純粋の生成物を分取ＨＰＬＣ（中性）によって更に精製して、（Ｓ）−１−（２−（（（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）（メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）−３−メチルブタン−１−オンを油として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ７．６５〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．０４〜７．２２（ｍ，１Ｈ）、４．４５〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．９２（ｍ，４Ｈ）、３．１９〜３．２３（ｍ，３Ｈ）、１．９０〜２．３２（ｍ，７Ｈ）、０．７８〜０．９２（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９４．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１７Ｈ_２５ＢｒＮ_５Ｏについての算出値３９５．３］。

５．６．１３０．（Ｓ）−３−メチル−１−（２−（（メチル（３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン（微量の回転異性体を含む）の合成：

この化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．５０〜８．７３（ｍ，２Ｈ）、８．１６〜８．３１（ｍ，２Ｈ）、７．９３〜８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｑ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７８、５．９４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７〜３．６６（ｍ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，３Ｈ）、２．０７〜２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．８８〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、０．７２〜０．９６（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９３．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２２Ｈ_２９Ｎ_６Ｏについての算出値３９３．５］。

５．６．１３１．Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成

５０ｍＬ容の丸底フラスコに入った４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−カルボキサミド（３０１．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸［９８−８０−８］（１１７．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（３６６．４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（６８．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（２５ｍＬ）及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を８５℃の油浴温度に１７時間加熱した後、冷却して、ブライン（３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整）と酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、褐色油を得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。単離生成物をメタノールに溶解して、濃塩酸で希釈、蒸発乾固して、メタノールに再溶解して、ジエチルエーテルの添加によって沈殿させた。沈殿物の濾過によって、３９．３ｍｇのＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド一塩酸塩を白色粉末として得た（ｍｐ．２１０℃〜２１１℃（ｄｅｃ））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．２８（ｓ，８Ｈ）２．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５７〜３．６３（ｍ，４Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．５５〜７．６０（ｍ，２Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，２Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝１０．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２９．１５、４２．９２、４５．１９、４９．９８、１１６．０８、１２１．２７、１２２．２６、１２６．４３、１２７．１８、１２８．０８、１２８．７８、１２９．０２、１３２．９０、１５５．８９、１５６．８３。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_６Ｏについての算出値：３７８．４８。

５．６．１３２．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−３−イル）カルバメートの合成

この化合物は、実施例５．６．４２に記載のアプローチを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．４８（ｓ，９Ｈ）１．５７〜１．６４（ｍ，１Ｈ）１．７８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．３４、８．８８、４．４４、４．４４Ｈｚ，１Ｈ）１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５６、６．６２、３．２０Ｈｚ，１Ｈ）１．９６〜２．０６（ｍ，１Ｈ）３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９０、７．６１Ｈｚ，１Ｈ）３．４３（ｔ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）３．７０〜３．７９（ｍ，１Ｈ）３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．７９Ｈｚ，１Ｈ）４．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９８（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．０３〜８．０８（ｍ，３Ｈ）８．６６〜８．７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／３９５．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_２についての算出値３９４．０］。

５．６．１３３．（３ａＲ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成

この化合物は、実施例５．６．４２のパートＡに記載のアプローチを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．４９（ｓ，９Ｈ）１．５７（ｓ，２Ｈ）３．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．５０（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，２Ｈ）３．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７６〜３．８９（ｍ，２Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／４０８．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋２重線、Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値４０７．０］。

５．６．１３４．３−ブロモ−６−（３−フェニルピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成

この化合物は、実施例５．６．４２のパートＡに記載のアプローチを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ２．１５〜２．２９（ｍ，１Ｈ）２．４４〜２．５５（ｍ，１Ｈ）３．５１〜３．７３（ｍ，３Ｈ）３．８０〜３．８９（ｍ，１Ｈ）４．０１〜４．１１（ｍ，１Ｈ）６．６５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．２９〜７．４２（ｍ，５Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／３４３．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋２重線、Ｃ_１６Ｈ_１５ＢｒＮ_４についての算出値３４２．０］。

５．６．１３５．ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピロリジン−２−イル）アセテートの合成

この化合物は、実施例５．６．４２のパートＡに記載のアプローチを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．４６〜１．５１（ｍ，１０Ｈ）１．９６〜２．２４（ｍ，４Ｈ）２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９９、９．９２Ｈｚ，１Ｈ）２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７７、３．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．４２〜３．５３（ｍ，１Ｈ）３．５９〜３．７０（ｍ，１Ｈ）４．４８（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．０１、７．２５、２．７３、２．７３Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／３８１．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋２重線、Ｃ_１６Ｈ_２１ＢｒＮ_４Ｏ_２についての算出値３８０．０］。

５．６．１３６．Ｓ−イソプロピル４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボチオエートの合成

ヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（０．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、その後Ｓ−イソプロピルカルボノクロリドチオエート［１３８８９−９３−５］（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４５０．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の常温の撹拌溶液に添加した。次いで迅速に形成した懸濁液を一晩、Ｎ_２ブランケット下で撹拌した後、ブライン洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、酢酸エチル／ヘプタンから結晶化して、４８２．９ｍｇの白色粉末を得た（ｍｐ．１８６℃〜１８７℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）２．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．６０、１．８６Ｈｚ，１Ｈ）３．４９〜３．５９（ｍ，１Ｈ）３．５９〜３．７１（ｍ，７Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．０９〜８．１３（ｍ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２３．２２、３５．４８、４４．７１、１０１．６３、１１０．８４、１１３．７１、１１４．６９、１１６．５８、１１９．４６、１２３．５６、１２６．０４、１３４．２２、１５５．６１、１５７．７７、１５８．１５、１５８．５３、１５８．９０、１６６．１８。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．０／３８６．０［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１４Ｈ_１８ＢｒＮ_５ＯＳについての算出値：３８４．３０。

５．６．１３７．３−ブロモ−６−（４−（ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの合成

この化合物は、実施例５．６．４２のパートＡに記載のアプローチを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ３．７０〜３．８７（ｍ，８Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．５３、１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／３６０．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋２重線、Ｃ_１４Ｈ_１４ＢｒＮ_７についての算出値３５９．０］。

５．６．１３８．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメートの合成

この化合物は、実施例５．６．４２のパートＡに記載のアプローチを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．１９〜１．４０（ｍ，２Ｈ）１．４１〜１．５３（ｍ，１１Ｈ）１．６０（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．７１、７．１５、７．１５、３．７９Ｈｚ，１Ｈ）１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．３８Ｈｚ，２Ｈ）２．８８〜３．０１（ｍ，２Ｈ）３．２１（ｑ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，２Ｈ）４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．１４Ｈｚ，２Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／４２４．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋２重線、Ｃ_１８Ｈ_２６ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値４２３．０］。

５．６．１３９．メチル−［１−（３−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

ＭｅＣＮ／水（３．２ｍｌ／０．８ｍｌ）中の［１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−ピリジニルボロン酸（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１０４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１５０℃で１５分間加熱した。水層を除去し、有機層をＭｅＣＮで希釈して濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにかけて、表題の化合物（２５．３ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ１．５０〜１．５５（ｍ，９Ｈ）２．２２〜２．３２（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｓ，３Ｈ）３．４６〜３．５７（ｍ，２Ｈ）３．７２〜３．８０（ｍ，２Ｈ）４．９１（ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．２３〜８．２７（ｍ，２Ｈ）８．５３〜８．５８（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_２についての算出値：３９４．４８。

５．６．１４０．Ｓ−イソプロピル４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボチオエートの合成

５０ｍＬ容の丸底フラスコに入ったＳ−イソプロピル４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボチオエート（３６０．９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸［９８−８０−８］（１３７．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（４３８．１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（７８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（２５ｍＬ）及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を８５℃の油浴温度に１７時間加熱した後、冷却して、ブライン（３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整）と酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、暗褐色油を得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。単離生成物をメタノールに溶解して、濃塩酸で希釈、蒸発乾固して、メタノールに再溶解して、ジエチルエーテルの添加によって沈殿させた。沈殿物の濾過によって、２２６．９ｍｇのＳ−イソプロピル４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボチオエート一塩酸塩が白色粉末として得られた（ｍｐ．２７６℃〜２７７℃（ｄｅｃ））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ）２．４９〜２．５２（ｍ，２Ｈ）３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１３．６４、６．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．６０〜３．７１（ｍ，７Ｈ）７．４６〜７．５１（ｍ，１Ｈ）７．５５〜７．６０（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．０９〜８．１３（ｍ，２Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝１０．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２３．２７、３５．５０、４４．９４、１１６．００、１２１．２７、１２２．３３、１２６．３８、１２７．１４、１２８．０２、１２８．８２、１２８．９７、１３２．９１。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．０／３８６．０［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_５ＯＳについての算出値：３８１．５０。

５．６．１４１．Ｎ−イソプロピル−４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成

パートＡ．４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド

２−イソシアナトプロパン［１７９５−４８−８］（１２０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）をシリンジに通して、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３３４．６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌した常温、無色透明の溶液に添加した。この溶液を１７時間後に蒸発乾固して、４８１．５ｍｇの淡黄色固体フォームを得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７．０／３６９．０［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１４Ｈ_１９ＢｒＮ_６Ｏについての算出値：３６７．２５。

パートＢ．Ｎ−イソプロピル−４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
５０ｍＬ容の丸底フラスコに入った４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド（４８１．５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸［９８−８０−８］（１９１．８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（６０８．４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（１１１．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（２５ｍＬ）及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を８５℃の油浴温度に１７時間加熱した後、冷却して、ブライン（３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整）と酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、褐色油を得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。単離生成物をメタノールに溶解して、濃塩酸で希釈、蒸発乾固して、メタノールに再溶解して、ジエチルエーテルの添加によって沈殿させた。沈殿物の濾過によって、２１９．４ｍｇのＮ−イソプロピル−４−（３−フェニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド一塩酸塩を白色粉末として得た（ｍｐ．２１７℃〜２１８℃（ｄｅｃ））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．０８（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ）２．５１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ）３．５０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，４Ｈ）３．５６〜３．６３（ｍ，４Ｈ）３．７３〜３．８２（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．５４〜７．６０（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝１０．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．０８〜８．１３（ｍ，２Ｈ）８．２２（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２２．８８、４１．８２、４２．６９、４５．１３、１１６．２２、１２０．９６、１２２．０８、１２６．３８、１２７．２０、１２８．０３、１２８．７６、１２９．０２、１３２．７７、１５５．８９、１５６．６９。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_６Ｏについての算出値：３６４．４５．ｍｗ＝３６４．４５。

５．６．１４２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−アセトアミドイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成

パートＡ．Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アセトアミド：

ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−アミン及びトリエチルアミン（０．８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチルを滴加して、室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、あまり純粋ではないＮ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アセトアミド（５００ｍｇ、収率９５％）を得た。６０ｍｇの純粋ではない材料を分取ＨＰＬＣ（中性）によって更に精製して、純粋なＮ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）アセトアミドを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．０１（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２１０．９［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_８Ｈ_８ＣｌＮ_４Ｏについての算出値２１１．６］。

パートＢ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート及び（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−アセトアミドイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
表題の化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて調製した。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ７．４３〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、６．８０〜６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．４８〜６．５１（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４０〜３．７９（ｍ，４Ｈ）、１．９６〜２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．４１〜１．５０（ｍ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３３．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１６Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_２についての算出値３３３．４］。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−アセトアミドイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ７．５１〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、６．６１〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８９〜４．３０（ｍ，６Ｈ）、１．８０〜２．３７（ｍ，７Ｈ）、１．４５〜１．４９（ｍ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７５．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_６Ｏ_３についての算出値３７５．５］。

５．６．１４３．４−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成

この化合物は、実施例５．６．１１１に記載のアプローチを用いて、４−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（４５２．７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び２−メトキシピリジン−４−ボロン酸［７６２２６２−０９−９］（２２５．６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から調製して、２２９．７ｍｇの４−［３−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルジ−ヒドロクロリドを白色粉末として得た（ｍｐ．２１５℃〜２１６℃（ｄｅｃ．））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）２．５１（ｓ，２Ｈ）３．５３〜３．６０（ｍ，４Ｈ）３．６２〜３．７２（ｍ，４Ｈ）３．９４（ｓ，２Ｈ）４．８２（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）７．７５〜７．８３（ｍ，２Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．８１（ｓ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２１．９５、４２．４８、４５．０２、５３．６７、６８．２６、１０６．６８、１１４．００、１１６．５４、１２２．５９、１２４．１７、１２５．１１、１３４．０６、１３７．１６、１４７．１６、１５４．２８、１５５．８３、１６３．９２。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_３についての算出値：３９６．４５。

５．６．１４４．（Ｓ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−５−（（（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−２−オンの合成

この化合物は、実施例５．６．１２６に記載のアプローチを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ０．９１（ｓ，９Ｈ）１．３５（ｔｄ，Ｊ＝１２．２５、５．５６Ｈｚ，１Ｈ）１．４８（ｔｄ，Ｊ＝１２．３８、４．５５Ｈｚ，１Ｈ）１．９０〜２．０５（ｍ，１Ｈ）２．１１〜２．２５（ｍ，１Ｈ）２．３０〜２．５３（ｍ，２Ｈ）２．８８〜３．０１（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｄｔ，Ｊ＝１４．２１、４．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．６７〜３．８１（ｍ，２Ｈ）３．９５〜４．０４（ｍ，１Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）５．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６６（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．４５、４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．０５、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．５８、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／４２３．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_２についての算出値４２２．０］。

５．６．１４５．４−［３−（２−イソプロポキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成

この化合物は、実施例５．６．１１１に記載のアプローチを用いて、４−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３７０．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２−イソプロポキシフェニルボロン酸［１３８００８−９７−６］（２１７．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から調製して、２５０．７ｍｇの４−［３−（２−イソプロポキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルモノヒドロクロリドを白色粉末として得た（ｍｐ．２１６℃〜２１７℃（ｄｅｃ．））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．２２（ｄｄ，Ｊ＝１８．９５、６．０６Ｈｚ，１１Ｈ）２．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．５４、１．７７Ｈｚ，３Ｈ）３．４７〜３．５３（ｍ，４Ｈ）３．５４〜３．６０（ｍ，４Ｈ）４．６９〜４．８３（ｍ，２Ｈ）７．０８〜７．１３（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔｄ，Ｊ＝７．８９、１．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．７１、１．６４Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２１．７０、２１．９２、４２．５０、４４．８７、６８．２０、７０．０５、１１３．３８、１１５．０３、１１６．０５、１１９．８６、１２１．９８、１２２．６８、１２４．８７、１３０．３７、１３０．７８、１３１．８７、１５４．２５、１５４．９９、１５５．５４。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_３についての算出値：４２３．５２。

５．６．１４６．イソプロピル４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成

パートＡ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート

２−プロパノール（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート［１２０７３７−５９−９］（９８７．７ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３６１．７ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（０．９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を６５℃にＮ_２ブランケット下で２１日間加熱した。冷却した反応懸濁液をブラインと酢酸エチルとで分配し、抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて１．２ｇの透明な褐色油を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１５．９／２１７．９［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１６Ｈ_２２ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３９６．２９。

パートＢ．３−ブロモ−６−（２−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンジヒドロクロリド

濃塩酸（３．０ｍＬ）を、メタノール（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、常温でＮ_２ブランケット下において３日間撹拌した。次いで溶液を蒸発乾固して、１．１ｇの淡褐色固体を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５．９／２９７．９［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１１Ｈ_１４ＢｒＮ_５についての算出値：２９６．１７。

パートＣ．イソプロピル４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
ヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（２．１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−（２−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンジヒドロクロリド（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の常温の撹拌懸濁液に添加した。懸濁液を１．５時間撹拌した後、トルエン（３．０ｍＬ）中のクロロギ酸イソプロピルの１．０Ｍ溶液をゆっくりと添加して、反応物を１７時間後、ブラインで洗浄した。酢酸エチル相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、５２．１ｍｇのラセミ型イソプロピル４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを淡黄色固体として得た（ｍｐ．５２℃〜５４℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ）１．１５〜１．２５（ｍ，６Ｈ）２．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．７３、１．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８、２．７８Ｈｚ，２Ｈ）３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，１Ｈ）３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，２Ｈ）４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．７８〜４．８７（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝１０．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１３．５３、２１．９０、４２．７１、４８．０４、６８．０５、９９．４２、１１０．５９、１２６．００、１３１．１５、１３６．３３、１５４．４１、１５４．７１。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２．０／３８４．０［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３８２．２６。

５．６．１４７．イソプロピル４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成

パートＡ．４−ｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート

酢酸エチル（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート［１２０７３７−５９−９］（３．０ｇ、１４８．４ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６５−５］（３１．０ｍＬ、１７８．０ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、トルエン（１５０ｍＬ）中のクロロギ酸イソプロピルの１．０Ｍ溶液を添加した。反応物を撹拌し、常温に一晩Ｎ_２ブランケット下で温めた。次いで反応混合物をブラインで洗浄して、乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させて４．２ｇの透明な黄色油を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９３．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１４Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_４についての算出値：２８６．３７。

パートＢ．イソプロピル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートヒドロクロリド

濃塩酸（６．０ｍＬ）を、メタノール（２５０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（４．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、常温でＮ_２ブランケット下において３日間撹拌した。次いでこの溶液を蒸発乾固して、得られた粘性の黄色油をアセトン中でトリチュレートして、微細な白色粉末を沈殿させ、それをＮ_２ブランケット下での濾過によって単離して、２．０ｇの化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８７．０［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_９Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_２についての算出値：１８６．２６。

パートＣ．イソプロピル４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
２−プロパノール（４０ｍＬ）中のイソプロピル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートヒドロクロリド（１．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（５．５ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液をＮ_２ブランケット下で２日間加熱還流した。冷却した反応懸濁液をブラインと酢酸エチルとで分配して、抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて３．０ｇの淡褐色固体を得た。２１７ｍｇのこのサンプルのアリコートを分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、７６．４ｍｇのラセミ型イソプロピル４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを淡黄色粉末として得た（ｍｐ．１４４℃〜１４５℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．１３〜１．２４（ｍ，１０Ｈ）２．４９〜２．５２（ｍ，２Ｈ）３．１９〜３．３２（ｍ，２Ｈ）３．８７（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝１３．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．７８〜４．８６（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝１０．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１５．５７、２１．９３、３７．９８、４４．８２、４６．９４、４８．９４、６８．０１、９９．２５、１１０．４９、１２６．０８、１３１．５０、１３６．４７、１５４．２０、１５５．３５。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２．０／３８４．０［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３８２．２６。

５．６．１４８．４−［３−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成

メタノール中での塩酸加水分解によって、４−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルから調製して、４−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルジ−ヒドロクロリドを白色粉末として得た（ｍｐ．２７５℃〜２７６℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，５Ｈ）３．５１（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ）４．３７（ｓ，４Ｈ）４．６７〜４．７９（ｍ，１Ｈ）６．５１（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５〜７．５７（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｄ，Ｊ＝１０．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．３３、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２１．５８、４２．２３、４４．６０、６９．３０、１０６．４７、１１５．８９、１１６．３１、１２１．１２、１２２．００、１２２．８９、１３１．５０、１３５．２６、１３９．８５、１５５．１１、１５５．４９、１５９．８５。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_３についての算出値：３８２．４３。

５．６．１４９．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成

パートＡ．６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン：

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．０２３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）中のＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（０．６７ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して真空蒸発させた。粗物質をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）によって精製して、６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１８０ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．１５（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３〜８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．４９（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２０３．９［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_７Ｈ_５ＣｌＦ_２Ｎ_３についての算出値２０４．６］。

パートＢ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ７．６２〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｂｓ，１Ｈ）、３．３７〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、１．８７〜２．０６（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６８．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１７Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２についての算出値３６８．４］。

５．６．１５０．（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（３−シアノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの合成：

この化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜２．１７（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４２．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１７Ｈ_２４Ｎ_７Ｏについての算出値３４２．４］。

５．６．１５１．４−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルの合成

この化合物は、実施例５．６．１１１に記載のアプローチを用いて、４−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステル（３０９．２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び２−メトキシピリジン−３−ボロン酸［１６３１０５−９０−６］（１５４．８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から調製して、９４．０ｍｇの４−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルジ−ヒドロクロリドを黄色粉末として得た（ｍｐ．１７９℃〜１８１℃（ｄｅｃ．））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．２０〜１．２４（ｍ，６Ｈ）２．５１（ｄｔ，Ｊ＝３．５４、１．７７Ｈｚ，２Ｈ）３．５０〜３．６１（ｍ，７Ｈ）３．６２〜３．６８（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｓ，２Ｈ）４．７８〜４．８６（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．５８、５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝１０．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．１８〜８．２５（ｍ，１Ｈ）８．２８〜８．３５（ｍ，２Ｈ）８．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．５８、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２１．９３、４２．５０、４５．０１、５３．６４、６８．２０、１０９．８４、１１５．４４、１１６．９０、１２２．７５、１２２．８３、１２５．２２、１３３．０７、１３８．１８、１４６．９７、１５４．２６、１５５．４５、１５９．８１。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７．０［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_６Ｏ_３についての算出値：３９６．４５。

５．６．１５２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成：

この化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ７．７３（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜６．９９（ｍ，１Ｈ）、４．４９〜４．６６（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．２１〜３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．３２（ｍ，３Ｈ）、１．４６〜１．５７（ｍ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０９．９［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１７Ｈ_２３ＢｒＮ_５Ｏについての算出値４０９．３］。

５．６．１５３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（メチルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成

パートＡ．６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸：

ｔ−ＢｕＯＨ（９０ｍＬ）中の６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルバルデヒド（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ、２．０Ｍ）中の２−メチル−２−ブテンの溶液に、亜塩素酸ナトリウム（８０％、９．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）及びＮａＨ_２ＰＯ_４（１ｇ、８ｍｍｏｌ）の水溶液（４５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して、水で希釈し、ｐＨ４ヘと酸性化して、白色固体を沈殿させ濾過して、６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボン酸（１．２ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ８．２９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１９８．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_７Ｈ_５ＣｌＮ_３Ｏ_２についての算出値１９８．６］。

パートＢ．６−クロロ−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド：

通常のアミドカップリング反応によって表題の化合物が得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ８．３７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６０、２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．４７、２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２１１．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_８Ｈ_８ＣｌＮ_４Ｏについての算出値２１１．６］。

パートＣ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−（メチルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、実施例５．６．６８に記載のアプローチを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３２〜３．５１（ｍ，５Ｈ）、３．０７〜３．１１（ｍ，３Ｈ）、２．１１〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．５２（ｍ，９Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７５．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_１８Ｈ_２７Ｎ_６Ｏ_３についての算出値３７５．４］。

５．６．１５４．イソプロピル５−（３−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの合成

パートＡ．（１Ｓ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル５−イソプロピル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，５−ジカルボキシレート

酢酸エチル（１２０ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート［１１３４５１−５９−５］（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の常温の撹拌溶液に、トルエン（５．１ｍＬ）中のクロロギ酸イソプロピルの１．０Ｍ溶液を１０分かけてゆっくりと添加した。反応物を一晩撹拌した後、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて１．３ｇの黄色油を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８５．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１４Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_４についての算出値：２８４．３５。

パートＢ．（１Ｓ，４Ｓ）−イソプロピル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート

（１Ｓ，４Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル５−イソプロピル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，５−ジカルボキシレート（１．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解した。濃塩酸（６ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を５０℃で２時間撹拌した後、蒸発乾固して、０．９ｇの（１Ｓ，４Ｓ）−イソプロピル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートヒドロクロリドを白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８５．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_９Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２についての算出値：１８４．２４。

パートＣ．イソプロピル５−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート

２−プロパノール（２１ｍＬ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−イソプロピル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（３．０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を還流しながらＮ_２ブランケット下で３日間撹拌した後、ブラインと酢酸エチルとで分配した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて１．６ｇの黄色固体を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８０．０／３８２．０［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１５Ｈ_１８ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３８０．２４。

パートＤ．イソプロピル５−（３−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
５０ｍＬ容の丸底フラスコに入ったイソプロピル５−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（４２９．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸［５７２０−０６−９］（２０６．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（５２０．７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（９３．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（２５ｍＬ）及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を８５℃の油浴温度に１７時間加熱した後、冷却して、ブライン（３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整）と酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％（ｖ／ｖ）メタノール／酢酸エチルで溶出）にかけて、褐色油を得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって更に精製した。単離生成物をメタノールに溶解して、濃塩酸で希釈、蒸発乾固して、メタノールに再溶解して、ジエチルエーテルの添加によって沈殿させた。沈殿物の濾過によって、２０７．１ｍｇの生成物の一塩酸塩を黄色粉末として得た（ｍｐ．１７３℃〜１７４℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．０６〜１．３１（ｍ，７Ｈ）１．９１〜２．０６（ｍ，２Ｈ）３．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．５８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）４．５４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）４．６７〜４．７９（ｍ，１Ｈ）４．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１３．８８、２１．９４、２２．００、２８．２９、３１．１９、３６．４４、３６．９２、５２．４９、５５．６７、５６．０８、５６．４４、５６．９５、５７．４３、６７．７４、１１１．６５、１１４．３３、１１６．６１、１２０．１６、１２１．５９、１２１．８７、１２４．７２、１３０．３３、１３１．０５、１３１．７０、１５３．５７、１５３．７４、１５６．９１。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０８．３［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３についての算出値：４０７．４７

５．６．１５５．［４−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノンの合成

パートＡ．［４−（３−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン

酢酸エチル（２００ｍＬ）中の３−ブロモ−６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンジヒドロクロリド（３．１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（６．２ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）の磁気撹拌した常温のＮ_２ブランケット溶液に、ピロリジン−１−カルボニルクロリド［１１９２−６３−８］（１．２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩進行させると、十分に撹拌した懸濁液が得られた。完了後、反応物をブラインで洗浄して、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ヘプタンで希釈して、微細な淡黄色粉末（２段階で（in two crops）２．６ｇ）を沈殿させた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９．０／３８１．０［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１５Ｈ_１９ＢｒＮ_６Ｏについての算出値：３７９．２６。

パートＢ．［４−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
２５ｍＬ容の丸底フラスコに入った［４−（３−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（３８１．０ｍｇ、０１．０ｍｍｏｌ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン［８７４１８６−９８−８］（５１２．７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、塩化銅［７７５８−８９−６］（９９．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム［５３４−１７−８］（６５１．８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（８２．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ＤＭＦ及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を１００℃の油浴温度に１７時間加熱した後、冷却して、ブラインと酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、褐色油を得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。単離生成物をメタノールに溶解して、濃塩酸で希釈、蒸発乾固して、メタノールに再溶解して、ジエチルエーテルの添加によって沈殿させた。沈殿物の濾過によって、８３．２ｍｇの［４−（３−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノンジヒドロクロリド塩が淡黄色粉末として得られた（ｍｐ．２０２℃〜２０３℃）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．７３〜１．８４（ｍ，４Ｈ）３．３３（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，４Ｈ）３．３６〜３．４３（ｍ，４Ｈ）３．６２〜３．７２（ｍ，４Ｈ）７．４５〜７．５２（ｍ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．８３、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄ，Ｊ＝１０．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）８．６０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．７２（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２５．０４、４５．０５、４５．２７、４７．８４、１１４．８３、１２１．１２、１２３．４３、１２３．５５、１２６．５９、１２７．０１、１３４．８７、１３８．２０、１４５．２１、１４９．０７、１５５．７４、１６１．４９。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７８．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_７Ｏについての算出値：３７７．４５。

５．６．１５６．｛（Ｓ）−１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸イソプロピルエステルの合成

パートＡ．［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．５８ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１４０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮して、残渣を短カラムに通し、所望の生成物（３．８ｇ）を得た。ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の上記生成物（３．８ｇ）の溶液に０℃でＭｅＩ（１．１３ｍｌ）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌して、ＮａＨ（８００ｍｇ、６０％油分散液、２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で５分間及び室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水で処理してＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈した。この混合物を水（１００ｍｌ）及びブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃを乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（１２０ｇカラム）にかけて、表題の化合物（３．１ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．４３（ｓ，９Ｈ）２．０４〜２．２２（ｍ，２Ｈ）２．７８（ｓ，３Ｈ）３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８０、７．２８Ｈｚ，１Ｈ）３．４６（ｄｔ，Ｊ＝１０．３６、８．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．６５〜３．７２（ｍ，２Ｈ）４．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．５３（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６及び３９８．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１６Ｈ_２２ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３９６．２９。

パートＢ．［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸イソプロピルエステル
ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＡｃＣｌ（２．５ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、生成物（１．２５ｇ）として白色固体を得た。

上記生成物（６１０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．４４ｍｌ、８．２５ｍｍｏｌ））をＴＨＦ（１５ｍｌ）に懸濁させた。懸濁液にトルエン（１Ｍ、２ｍｌ、２ｍｍｏｌ）中のクロロギ酸イソプロピルの溶液を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を濃縮して、残渣をＩＳＣＯ（１２ｇカラム）にかけて、表題の化合物（３５０ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．２７（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）２．０９〜２．２８（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｓ，３Ｈ）３．３９〜３．５６（ｍ，２Ｈ）３．６８〜３．７９（ｍ，２Ｈ）４．９６（ｍ，２Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２．１及び３８４．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３８２．２６。

パートＣ．｛（Ｓ）−１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸イソプロピルエステル
ＭｅＣＮ／水（３．２ｍｌ／０．８ｍｌ）中の［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸イソプロピルエステル（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（８．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１５０℃で１５分間加熱した。水層を除去し、有機層をＭｅＣＮで希釈して濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにかけて、表題の化合物（８２．５ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．２９（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）２．１３〜２．３２（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４８、６．９５Ｈｚ，１Ｈ）３．４８〜３．５６（ｍ，１Ｈ）３．６９〜３．７６（ｍ，２Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）４．９９（ｄｔ，Ｊ＝１２．３８、６．１９Ｈｚ，２Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．４５、４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．１３〜８．１９（ｍ，２Ｈ）８．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．７１、１．６４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_３についての算出値：４１０．４８。

５．６．１５７．シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミドの合成

パートＡ．｛（Ｓ）−１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＭｅＣＮ／水（３．２ｍｌ／０．８ｍｌ）中の［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−３−ボロン酸（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波において１５０℃で１５分間加熱した。水層を除去し有機層をＭｅＣＮで希釈して濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにかけて、表題の化合物（６９．３ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．５０（ｓ，９Ｈ）２．１１〜２．２９（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４８、６．９５Ｈｚ，１Ｈ）３．４６〜３．５３（ｍ，１Ｈ）３．６７〜３．７４（ｍ，２Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）４．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．５８、４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２〜８．１８（ｍ，２Ｈ）８．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５８、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５．３［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_３についての算出値：４２４．５１。

パートＢ．シクロペンタンカルボン酸｛（Ｓ）−１−［３−（２−ヒドロキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−アミド
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の｛（Ｓ）−１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＡｃＣｌ（１．２ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して生成物を得た。

ＤＣＭ（２ｍｌ）中の上記生成物（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１１２ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物にシクロペンタンカルボニルクロリドを室温で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにかけて、表題の化合物（４９．９ｍｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．５７〜１．６７（ｍ，２Ｈ）１．７４〜１．９３（ｍ，６Ｈ）２．１２〜２．２２（ｍ，１Ｈ）２．２７〜２．３５（ｍ，１Ｈ）２．９５（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）３．０４（ｓ，２Ｈ）３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１４、６．６２Ｈｚ，１Ｈ）３．５２〜３．６２（ｍ，１Ｈ）３．７８（ｔ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ）５．５０（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．４７〜６．５１（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝９．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）９．１２（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７．２［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_２についての算出値：４０６．４９。

５．６．１５８．（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミドの合成

この化合物は、実施例５．６．４２に記載のアプローチを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．７８〜１．９２（ｍ，４Ｈ）２．１３（ｄｑ，Ｊ＝１２．６３、８．７６Ｈｚ，１Ｈ）２．２１〜２．３２（ｍ，１Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）３．３１〜３．５０（ｍ，６Ｈ）３．６７〜３．８２（ｍ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）４．６４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．５８、１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２１、７．４５、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．７１、１．６４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／４２１．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２についての算出値４２０．０］。

５．６．１５９．（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−１−カルボキサミドの合成

この化合物は、実施例５．６．４２に記載のアプローチを用いて調製した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．８２〜１．９３（ｍ，４Ｈ）２．１２〜２．２５（ｍ，１Ｈ）２．２７〜２．３８（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｓ，３Ｈ）３．３５〜３．４６（ｍ，５Ｈ）３．４７〜３．５６（ｍ，１Ｈ）３．７０〜３．７８（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３６、８．０８Ｈｚ，１Ｈ）４．０９（ｓ，３Ｈ）４．６１〜４．７４（ｍ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．５８、５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２〜８．２０（ｍ，２Ｈ）８．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．５８、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／４２２．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_２についての算出値４２１．０］。

５．６．１６０．（Ｓ）−イソプロピル（１−（３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成

パートＡ．［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン

［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＤＭＦ中に取り、氷浴内で０℃に冷却した。ヨードメタン（３４２ｕＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加して、５分間撹拌した。次いで油中６０％の水素化ナトリウム（２５１ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を０℃で５分間撹拌した後、氷浴から取り出し、室温で３０分間撹拌した。反応物を氷でクエンチした後、酢酸エチルで２回抽出した。組み合わせた酢酸エチル画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空減圧（reduce in vacuo）濾過した。次いでこれを２６ｍＬのＤＣＭ中に取り、４ｍＬのＴＦＡを添加した。ＬＣ／ＭＳが完了するまで１時間撹拌した。反応物を１ＮＮａＯＨで洗浄して、ＤＣＭ層を除去し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空減圧濾過して、９５１ｍｇの粗生成物を得て、これをそのままパートＢへと移行した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９６／２９８［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１１Ｈ_１４ＢｒＮ_５についての算出値：２９６．１７。

パートＢ．［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸イソプロピルエステル

［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（９５１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に取り、クロロギ酸エチル（４５９ｕＬ、４．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８９５ｕＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で窒素下において１時間撹拌した。次いで反応混合物を水、その後１ＮＨＣｌで洗浄した。ＤＣＭ層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空減圧濾過して、粗生成物（１．１ｇ）を得て、それをそのままパートＣに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８２／３８４［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＮ_５Ｏ_２についての算出値：３８２．２６。

パートＣ．（Ｓ）−イソプロピル（１−（３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート
［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸イソプロピルエステル（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（１０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ジクロロメタン（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリル及び１ｍＬの水中に取り、封管内において１４０℃で１５分間マイクロ波処理した。次いで反応物をアセトニトリルとともにセライトに通し真空減圧濾過した後、Shimadzuの中性相分取で精製して、生成物の画分を凍結乾燥して、５２ｍｇの（Ｓ）−イソプロピル（１−（３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ８．３３〜８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６〜４．８６（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．６３〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２８［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２２Ｈ_２６ＦＮ_５Ｏ_３についての算出値：４２７．４。

５．６．１６１．（Ｓ）−イソプロピル（１−（３−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成

［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸イソプロピルエステル（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−ボロン酸（１０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ジクロロメタン（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリル及び１ｍＬの水中に取り、封管内において１４０℃で１５分間マイクロ波処理した。次いで反応物をアセトニトリルとともにセライトに通し真空減圧濾過した後、Shimadzuの中性相分取で精製して、生成物の画分を凍結乾燥して、６５ｍｇの（Ｓ）−イソプロピル（１−（３−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．７５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９４〜７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５〜４．８５（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．６４〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１１〜２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_３についての算出値：４２４．５。

５．６．１６２．｛（Ｓ）−１−［３−（１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸イソプロピルエステルの合成

パートＡ．３−ブロモ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン

３−ブロモ−６−メチルピリジン−２−オール（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に取り、撹拌した。水素化ナトリウム（油中６０％、５１０ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した後、３０分間撹拌した。臭化リチウム（１．８５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加して、１時間撹拌した。次いでヨードメタン（１．３２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈して、１ＮＮａＯＨで洗浄した。ＤＣＭ層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空乾燥して、１．１９ｇの生成物を得て、それをそのまま次の工程に移行させた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０２／２０４［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_７Ｈ_８ＢｒＮＯについての算出値：２０２．０５。

パートＢ．１，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−３−ボロン酸

３−ブロモ−１，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．１９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を窒素下で１０ｍＬのＤＭＦ中に取った。ビス（ピナカラト）ジボラン（２．２４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及びＰＤ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ジクロロメタン（４８１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８５℃に加熱して一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却して、アセトニトリルとともにセライトを通して濾過した。これを真空減圧させ、１ＮＮａＯＨ中に取り、ＤＣＭで洗浄した。次いで水層を１ＮＨＣｌで酸性化して、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空減圧濾過して、パートＣに使用する収率が９０％を超える９２９ｍｇの生成物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６７［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_７Ｈ_１０ＢＮＯ_３についての算出値：１６６．９７。

パートＣ．｛（Ｓ）−１−［３−（１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸イソプロピルエステル
［（Ｓ）−１−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸イソプロピルエステル（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン−３−ボロン酸（１０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ジクロロメタン（２６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を２ｍＬのアセトニトリル及び１ｍＬの水中に取り、封管内において１４０℃で１５分間マイクロ波処理した。次いで反応混合物をアセトニトリルとともにセライトに通して濾過し、真空減圧させ、Shimadzuの中性相分取で精製して、生成物の画分を凍結乾燥して、４３ｍｇの｛（Ｓ）−１−［３−（１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸イソプロピルエステルを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７〜４．８８（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．５８、１０．６１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．１０〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．８９、６．１９Ｈｚ，６Ｈ）。（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_３についての算出値：４２４．５１。

５．６．１６３．（Ｓ）−イソプロピル（１−（３−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成

マイクロ波バイアル内の８０ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−イソプロピル（１−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートに、５４ｍｇ（０．３２６ｍｍｏｌ）の（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸、９２ｍｇ（０．４３５ｍｍｏｌ）のＫ_３ＰＯ_４、１８ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２、３ｍＬのＤＭＥ、その後１ｍＬの水を添加した。得られた混合物を１４０℃で０．５時間マイクロ波処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄して、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。それを濃縮して、中性分取ＨＰＬＣで精製して、５０．６ｍｇの所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ）２．１３〜２．３１（ｍ，２Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１、７．０７Ｈｚ，１Ｈ）３．４９〜３．５６（ｍ，１Ｈ）３．７０〜３．７６（ｍ，２Ｈ）４．０６（ｓ，３Ｈ）４．９９（ｍ，２Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２５［（Ｍ＋Ｈ）^＋、Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_３についての算出値４２４］。

５．６．１６４．（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オンの合成

パートＡ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−１−オキソ−１−（ピペラジン−１−イル）ペンタン−２−イル）カルバメート

１．００ｇ（４．３３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタン酸に、７５０ｍｇ（８．６６ｍｍｏｌ）のピペラジン、２０ｍＬのＤＣＭ、１．３４ｇ（６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＣ及び１７．９ｍＬ（１２．９９ｍｍｏｌ）のＴＥＡを添加した。これを室温で一晩撹拌した。翌朝、それをより多くのＤＣＭで希釈し濾過した。濾液を濃縮して、４０グラムのカラムを用いて、０％→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するＩＳＣＯで精製して、７９％の収率で所望の生成物を得た。

パートＢ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート

３０５ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンに、１．００ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチル−１−オキソ−１−（ピペラジン−１−イル）ペンタン−２−イル）カルバメート、１０ｍＬのイソプロピルアルコール及び０．９３ｍＬ（６．６８ｍｍｏｌ）のＴＥＡを添加した。これを１５０℃で０．５時間マイクロ波処理した。それをＥｔＯＡｃで希釈して、ブラインで洗浄し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮した。それを、０％→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する、４０グラムのカラムを用いたＩＳＣＯで精製して、７８％の収率で所望の生成物を得た。

パートＣ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２イル）カルバメート

５ｍＬのＡｃＯＨに溶解した１０４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメートに臭素（４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温で撹拌した。０．２５時間後、反応を行い、ロータリーエバポレーター、その後高真空ポンプによって濃縮して、１３９ｍｇ（収率１００％）の所望の生成物の一酢酸塩を得た。

パートＤ．（Ｓ）−２−アミノ−１−［４−（３−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−ピペラジン−１−イル］−４−メチル−ペンタン−１−オン

５ｍｌのＤＣＭ中の１３９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメートの一酢酸塩に２ｍＬのＴＦＡを添加して、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮して、１００％の所望の生成物を（ジ−ＴＦＡ塩として）得た。

パートＥ．（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン
マイクロ波処理用バイアル内の１２４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−アミノ−１−（４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピペラジン−１−イル）−４−メチルペンタン−１−オン（ジ−ＴＦＡ酸塩）に５１ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸、１１０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３、３１ｍｇのＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２、３ｍＬのＭｅＣＮ及び１．５ｍＬの水を添加した。これを１４０℃で０．５時間マイクロ波処理した。次いでそれをＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄して、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ濃縮した。それを中性分取ＨＰＬＣで精製して、５１．６ｍｇ（６１％）の所望の生成物を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ_４）δ ｐｐｍ０．９８〜１．１０（ｍ，６Ｈ）１．６０〜１．８４（ｍ，３Ｈ）３．４８〜３．６０（ｍ，２Ｈ）３．６２〜３．８１（ｍ，５Ｈ）３．９４〜４．０２（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｓ，３Ｈ）４．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．４７、４．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．４５、４．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．０５、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．５１（ｓ，２Ｈ）８．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．５８、１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。

５．６．１６５．メチル１−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成

パートＡ．３−ブロモ−６−ヒドラジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン

ヒドラジン一水和物（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−フルオロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却して、表題の化合物（１．７８ｇ）を濾過により回収した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ４．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．６０、１．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

パートＢ．メチル１−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−ヒドラジニルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８６６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びメチル２−ホルミル−３−オキソプロパノエート（５００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮して、ＭｅＯＨで処理した。表題の化合物（４１０ｍｇ）を濾過により回収した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ３．９４（ｓ，３Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）９．０９（ｓ，１Ｈ）。

パートＣ．メチル１−（３−（２−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
表題の化合物は、典型的な鈴木カップリング条件を用いて、メチル１−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート及び適切なボロン酸により得られた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ３．９２（ｓ，３Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．５８、５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）８．１４〜８．２１（ｍ，２Ｈ）８．２６〜８．３３（ｍ，２Ｈ）８．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．５８、２．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１．０［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２２Ｈ_２９Ｎ_７Ｏ_２についての算出値：３５０．３３。

５．６．１６６．大員環の合成

パートＡ．２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エタノール

２−ブロモエタノール［５４０−５１−２］（５．８ｍＬ、７８．９ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬ容の丸底フラスコに入った撹拌した常温のアセトン（２６０ｍＬ）中の３−ブロモフェノール［５９１−２０−８］（９．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム［５８４−０８−７］（３６．２ｇ、２６２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応フラスコを還流冷却器に取り付けて、一晩加熱還流させ、冷却して、濾過し蒸発させて、１１．７ｇの透明な淡褐色油を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０％（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘプタンで溶出）によって、４．５ｇの２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エタノールが透明な黄色油として得られた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１７．０／２１９．０［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ８Ｈ９Ｏ２Ｂｒについての算出値：２１７．０６。

パートＢ．Ｎ１−（２−（３−ブロモフェノキシ）エチル）エタン−１，２−ジアミン

酢酸エチル（２００ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エタノール（３．６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン［１０９−０２−４］（２．２ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の常温の磁気撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル［１２４−６３−０］（１．３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した後、ブラインで洗浄して、相を分離した酢酸エチル抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、酢酸エチル（３００ｍＬ）中のエチレンジアミン［１０７−１５−３］（３３．３ｍＬ、４９７．０ｍｍｏｌ）の常温の撹拌溶液に均圧添加用漏斗から１５分かけて添加した。添加用漏斗を冷却器に交換して、反応物を４時間還流させた後、冷却してブラインで洗浄した。酢酸エチル相を乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させて、４．７ｇのＮ^１−（２−（３−ブロモフェノキシ）エチル）エタン−１，２−ジアミンを透明な黄色液体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５９．１／２６１．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１０Ｈ_１５ＢｒＮ_２Ｏについての算出値：２５９．１５。

パートＣ．Ｎ−｛２−［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチルアミノ］−エチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

無水テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中のＮ^１−（２−（３−ブロモフェノキシ）エチル）エタン−１，２−ジアミン（４．７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸エチル［３８３−６３−１］（２．１ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＮ_２ブランケット下で１５分間撹拌した後、蒸発乾固して、６．３ｇのＮ−｛２−［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチルアミノ］−エチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを黄色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５．１／３５７．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１２Ｈ_１４ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏ_２についての算出値：３５５．１６。

パートＤ．［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ジ−ｔ−ブチルピロカーボネート［２４４２４−９９−５］（４．７ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中のＮ−｛２−［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチルアミノ］−エチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（６．３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（３．１ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）の常温の溶液に添加して、Ｎ_２ブランケット下で１時間撹拌した後、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％（ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘプタンで溶出）にかけて、５．５ｇの［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色透明な油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９．１／４０１．１［（Ｍ−ｔｅｒｔ−ｂｕ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１７Ｈ_２２ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏ_４についての算出値：４５５．２８。

パートＥ．（２−アミノ−エチル）−［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

炭酸カリウム［５８４−０８−７］（３５．８ｇ、２５９．２ｍｍｏｌ）を、［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−［２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の１０％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液（２００ｍＬ）に添加して、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を蒸発乾固して、酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄して、乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させて、３．８ｇの（２−アミノ−エチル）−［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明な黄色油として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５９．１／３６１．１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_１５Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_３についての算出値：３５９．２７。

パートＦ．［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

２−プロパノール（４５ｍＬ）中の３−ブロモ−６−フルオロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、（２−アミノ−エチル）−［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基［７０８７−６８−５］（３．１ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を６５℃にＮ２ブランケット下で１７時間加熱した。冷却した反応溶液をブラインと酢酸エチルとで分配した。抽出物を乾燥させ（ＣａＳＯ４）、蒸発させて、５．１ｇの褐色油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％酢酸エチルで溶出）にかけた後、生成物を結晶化して（酢酸エチル／ヘプタン）、２．７ｇの［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを微細な白色結晶粉末として得た（ｍｐ．１３４℃〜１３５℃）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ１．２７（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）１．３３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．５１（ｓ，１Ｈ）３．４１〜３．５２（ｍ，３Ｈ）３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．２１、２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０８〜７．２９（ｍ，４Ｈ）７．４８（ｓ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ２７．８５、４５．４６、４５．７７、４６．２８、６６．０４、７８．７２、９９．００、１１２．７９、１１３．８９、１１７．３４、１２２．０５、１２３．５０、１２５．４７、１３０．３５、１３１．１０、１３６．５５、１５３．９８、１５４．７６、１５９．２７。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５４．１／５５６．１／５５８．１［（Ｍ＋Ｈ）］＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｂｒ２Ｎ５Ｏ３についての算出値：５５５．２７。

パートＧ．大員環
２５０ｍＬ容の丸底フラスコに入った［２−（３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）−エチル］−［２−（３−ブロモ−フェノキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８１８．１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン［７３１８３−３４−３］（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム一水和物［２７１７６−１０−９］（１．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体［９５４６４−０５−４］（２４１．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に、３０％（ｖ／ｖ）の１，２−ジメトキシエタン水溶液（１２５ｍＬ）及び磁気撹拌子を加えた。反応ポットを還流冷却器に取り付けて、常温油浴に入れ、急速撹拌しながらシステムを１０回の排気／Ｎ_２ブランケットサイクルに供した。急速撹拌したＮ_２ブランケット反応物を８５℃の油浴温度に１７時間加熱した後、冷却して、ブライン（３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整）と酢酸エチルとで分配した。相分離した抽出物を乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、蒸発させて、褐色油を得て、それを分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。クロマトグラフィー画分を合わせて、酢酸エチルで抽出して、乾燥させ（ＣａＳＯ_４）、ヘプタンで希釈して、３９．４ｍｇの大員環生成物を白色粉末として沈殿させた（ｍｐ．２４４℃〜２４５℃（ｄｅｃ．））。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．４５（ｓ，８Ｈ）３．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４９〜３．６７（ｍ，４Ｈ）４．２２〜４．３５（ｍ，２Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．６０、６．８２Ｈｚ，１Ｈ）６．７９〜６．８５（ｍ，１Ｈ）７．３０〜７．４８（ｍ，３Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．４５〜８．６１（ｍ，１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２７．９６、２７．９９、３８．４９、６１．９７、７９．２２、７９．２６、１０８．１１、１０８．２１、１１１．９３、１１５．５７、１１７．８９、１１８．０３、１２６．０１、１２６．３２、１２９．８４、１３０．０８、１３０．５１、１３７．２９、１５２．９０、１５４．５３、１５６．７５。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．０［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_３についての算出値：３９５．４７．ＨＲＭＳ（ＭＳ／ＭＳ）ｍ／ｚ３９６．２０２１［（Ｍ＋Ｈ）］^＋、Ｃ_２１Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_３についての算出値：３９６．２０３６。

５．６．１６７．Ｐ８１フィルタープレートアッセイ
化合物を、最大化合物濃度が９６μＭとなるようにＭｕｔｉｐｒｏｂｅ（PerkinElmer）及びＢｉｏｍｅｋＦＸ（Beckman Coulter）を用いてＬａｂｃｙｔｅＬＤＶプレート（Labcyte、カタログ番号ＬＰ−０２００）へと段階希釈させた。次いで化合物を、ＥＣＨＯ５５０ＬｉｑｕｉｄＨａｎｄｌｅｒ（Labcyte）を用いてＧｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル反応プレート（Greiner、番号７８１０７６）に分注した（pinged）（１ウェル当たり７５ｎＬ）。その後、合計１２μｌの反応バッファー（Molecular Devices製のＴｗｅｅｎとＤＴＴとを含有するＩＭＡＰバッファー）を陰性対照用のカラム１及びカラム１３の各ウェルに添加して、１２μｌの２×ＡＡＫ１（０．２ｎＭの完全長ヒトタンパク質、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０５５７２６．２）を残りのウェルに添加した。次に酵素を化合物と室温で１０分間プレインキュベートした。反応は、２×Ｍｕ２（０．２μＭ、完全長ヒトタンパク質）、２×低温ＡＴＰ（２μＭ）、及び１．３μＣｉの高温^３３Ｐ−ＡＴＰを含有する１２μｌの基質ミックスをＭｉｎｉｔｒａｋ（PerkinElmer）によって添加することで開始した。反応は室温で１時間進行させた。一方で、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ３８４ウェルＰ８１フィルタープレート（Millipore、カタログ番号ＭＺＰＨＮ０Ｗ１０）をプレートウォッシャー（plate washer）（ＺｏｏｍＺＷ、Titertek製）に載せ、５０μｌの１％リン酸で予め湿潤させた。次いでキナーゼ反応は２４μｌの２％リン酸を各ウェルに添加することで停止した後、Ｍｉｎｉｔｒａｋを使用して、４０μｌを各ウェルから予め湿潤させたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ３８４ウェルＰ８１フィルタープレートに移した。反応混合物をＰ８１プレートにおいて室温で１０分間インキュベートし、その後Ｚｏｏｍフィルターウォッシャー（filter washer）を用いて１００μｌ／ウェルの１％リン酸で５回洗浄した。各フィルタープレートの下部に封をした後、各ウェルに２０μｌのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ４０を添加して、プレートの上部にＦｌａｓｈｐｌａｔｅカバーで封をした後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（PerkinElmer）による読み取りまで１時間置いた。

５．６．１６８．ＨＥＫ２８１細胞ベースアッセイ
ＨＥＫ２９３Ｆ細胞をＤＭＥＭ（Gibco、カタログ番号１１９６５）、１０％ＦＢＳ（SAFC Biosciences、カタログ番号１２１０３Ｃ）、１×ＧＰＳ（グルタミン、ペニシリン及びストレプトマイシン）を含む培地中で培養した。細胞がトランスフェクション時に約８０％コンフルエントとなるように、１日目に細胞を１０ｃｍ径の皿の上でプレーティングした。およそ１２００万の細胞がトランスフェクション時の１０ｃｍ径の皿に存在していた。２日目、各皿を４８ｕｇのＤＮＡ及び１４４ｕｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Invitrogen、カタログ番号１１６６８−０１９）でトランスフェクトした。ＤＮＡは、３ｕｇのＡＡＫ１／ＨＡ／ｐＩＲＥＳ（完全長ヒト、ＮＣＢＩアクセッション番号ＮＰ＿０５５７２６．２）、４５μｇのＦｌａｇ／ＡＰ２ＭＩ／ｐｃＤＮＡ（完全長ヒト）、及び１．５ｍｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭを含む混合物（１０ｃｍ径の皿１つ当たり）で構成されていた。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００は、１４４μｌのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００及び１．５ｍｌのＯＰＴＩ−ＭＥＭを含む混合物（１０ｃｍ径の皿１つ当たり）で構成されていた。各混合物を個々の１５ｍｌ容のチューブに移し、室温で５分間インキュベートした後、２つの混合物を組み合わせて、室温で２０分間インキュベートした。次いで成長培地を各１０ｃｍ径のプレートから吸引して、１０ｍｌのＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ（ＧＰＳなし）と交換した。最後に、３ｍｌのＤＮＡ／Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅミックスを各１０ｃｍ径の皿に添加し、穏やかに混合した後、プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で一晩、インキュベートした。

３日目、化合物を１０００倍の最終濃度で１００％ＤＭＳＯで希釈した後、合計５つの試験濃度となるように３倍の段階希釈を行った。１０ｃｍ径の皿１つ当たり４つの化合物を試験した。次いで１ｕｌの各化合物希釈液をディープウェルの９６ウェルプレートへとピペッティングした後、各化合物が２倍の最終濃度となるように５００μｌのＤＭＥＭ＋０．５％ＦＢＳを各ウェルに添加した。細胞を１０ｃｍ径の皿において単純なピペッティングによって再懸濁させ（この時点でＨＥＫ２９３細胞がプレートから容易に剥がれ落ちる）、次いで５０ｍｌ容の円錐チューブに移し、１０００ｒｐｍで５分間の遠心分離によってペレット化した。次いで細胞ペレットを１０ｃｍ径の皿１つ当たり２．７５ｍｌのＤＭＥＭ＋０．５％ＦＢＳで再懸濁させ、１００μｌの細胞懸濁液を９６ウェルＴＣプレートの各ウェルに移した。次いで最後に、ＤＭＥＭ＋０．５％ＦＢＳで希釈した１００μｌの２×化合物を１倍の最終濃度となるように細胞懸濁液の入ったウェルに添加した。その後プレートを３７℃及び５％ＣＯ_２で３時間インキュベートした後、細胞懸濁液を各ウェルから１２チューブＰＣＲストリップへと移した。ＰＣＲストリップをチップラック内において１０００ｒｐｍで５分間スピンさせ、細胞をペレット化し、培地をピペッティングによって細胞ペレットを破壊することなく取り除いた。

ウェスタンブロット分析の準備のために、細胞ペレットを４０ｕｌの１×ＬＤＳ−ＰＡＧＥサンプルバッファー（Invitrogen、カタログ番号ＮＰ０００８）＋２×Ｈａｌｔリン酸及びプロテアーゼ阻害剤カクテル（Thermo Scientific、カタログ番号１８６１２８４）で再懸濁させた後、それぞれを５に設定されたマイクロチップソニケーターセットを用いて８秒〜１０秒超音波処理した。５ｕｌの１０×ＮｕＰａｇｅＳａｍｐｌｅＲｅｄｕｃｉｎｇＡｇｅｎｔ（５０ｍＭＤＴＴを含む）を各サンプルに添加した後、ＰＣＲ機器において７０℃で１０分間熱変性させた。リン−ｍｕ２ブロットについては、１サンプル当たり合計１０μｌを４％〜２０％Ｔｒｉｓ−ＧｌｙｃｉｎｅＣｒｉｔｅｒｉｏｎ２６ウェルゲル（Biorad、カタログ番号３４５−００３４）の各レーンに、及びｍｕ２ブロットについては１レーン当たり１０μｌを４％〜１２％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ（＋ＭＥＳバッファー）ＮｕＰＡＧＥ２６ウェルゲル（Invitrogen、カタログ番号ＷＧ１４０３ＢＸ１０）に充填した。対照については、２ｎｇのリン−ｍｕ２又は２０ｎｇのｍｕ２／Ｆｌａｇタンパク質を各ゲルの最後のウェルに充填した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ後、各ゲル上のサンプルを、ｉＢｌｏｔを用いてＰＶＤＦ膜へと移し、膜はＴＢＳＴ＋５％ミルクで１時間ブロッキングした後、５〜１０分間ＴＢＳＴで３回洗浄した。Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎゲルを、ＴＢＳＴ＋５％ＢＳＡ中のウサギ抗リン−ｍｕ２（１：５０００、New England Peptideにより作製され、Lexiconでアフィニティー精製されたウサギポリクローナル抗体）を用いてプローブした一方で、ＮｕＰＡＧＥゲルは、ＴＢＳＴ＋５％ミルク中のマウス抗Ｆｌａｇ（１：５００、Sigma、カタログ番号Ｆ１８０４）を用いてプローブして、これらの一次抗体はロッカーにおいて４℃で一晩インキュベートした。

４日目、ウェスタンブロット膜を５〜１０分間ＴＢＳＴで３回洗浄して、ＴＢＳＴ＋５％ミルク中の抗ウサギ−ＨＲＰ（１：２０００、BioRad、カタログ番号１７０−６５１５）又は抗マウス−ＨＲＰ（１：２０００、Biorad、カタログ番号１７０−６５１６）を用いて室温で１時間プローブして、１０分間ＴＢＳＴで３回洗浄して、ＶｅｒｓａｄｏｃにおいてＥＣＬ試薬（GE Healthcare、カタログ番号ＲＰＮ２１３２）を用いて展開させた。最後に、１０分間３０秒毎に撮影するようにカメラを設定して、各ブロットについて飽和シグナルのない最良の画像を保存した（シグナルが飽和すると、バンドが赤色に強調表示される）。各バンドの容量分析を行い、密度値を得た。各サンプルについてのパーセント阻害を、初めに総Ｍｕ２発現レベルに正規化した後、０％対照及び１００％対照と比較することによって算出した。次いでＩＣ_５０値を、エクセルのフィッティングソフトウェアを用いて算出した。

５．６．１６９．ｉｎｖｉｔｒｏデータ
様々な本発明の化合物で得られたｉｎｖｉｔｒｏデータを下記表１に提示する。表１において、「ＭＷ」は分子量を意味し、「Ｐ８１アッセイ」は上記のＰ８１フィルタープレートアッセイを表し、「ＣＢＡ」は上記のＨＥＫ２８１細胞ベースアッセイを表し、「−−」は所与のアッセイの結果が得られなかったことを意味し、「^＊」は１．０μＭ以下の値を意味し、「^＊＊」は０．１μＭ以下の値を意味し、「^＊＊＊」は０．０１μＭ以下の値を意味する。

５．６．１７０．薬理効果
ＡＡＫ１ノックアウトマウスの研究によって、ＡＡＫ１遺伝子の破壊がホルマリン脚試験を用いて測定される疼痛応答に影響を及ぼすことが示された。上記の実施例５．６．１を参照されたい。同じ試験を用いて、ＡＡＫ１阻害剤の投与も疼痛応答に影響を与え得ることが確認された。

マウスを、ＡｕｔｏｍａｔｉｃＮｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎＡｎａｌｙｚｅｒ（カリフォルニア大学サンディエゴ校のOzaki labから購入）を用いて侵害受容について試験した。試験の３０分前に金属バンドを強力瞬間接着剤で各マウスの左後肢に巻いた。３０分の馴化期間の後、２０μｌの５％ホルマリンを左後肢の背面に皮下注射した。マウスを個々に４５分間、円筒型のチャンバに収容した。新たな５％ホルマリン溶液を、ホルムアルデヒド（Ｆｏｒｍａｌｄｅ−ｆｒｅｓｈ２０％、Fisher Scientific、ニュージャージー州フェアローン）を蒸留水で希釈することによって調製した。調査対象の化合物をホルマリン注射の３０分前に投与した。

コンピューターソフトウェアによって、電磁場による１分当たりのフリンチ回数、第１相（急性期＝最初の８分）の総フリンチ回数、及び第２相（２０分〜４０分の間の持続期）の総フリンチ回数を記録した。Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbun M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC. An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay. J Appl Physiol., 2001; 90:2386-402を参照されたい。

様々な本発明の化合物を様々な用量で試験した。ガバペンチン及びプレガバリンを陽性対照として使用した。結果を下記表２に示す。表２において、「^＊」は２００ｍｐｋでのガバペンチンの効果の５０パーセント以上の効果を意味し、「^＊＊」は２００ｍｐｋでのガバペンチンの効果の１００パーセント以上の効果を意味し、「ｓｃ」は皮下投与を意味し、「ｉｐ」は腹腔内投与を意味し、「ｐｏ」は経口投与を意味する。

これらの結果から、ＡＡＫ１阻害剤を使用して、疼痛を治療することができることが明らかとなる。

上記に挙げられた全ての公報（例えば、特許及び特許出願）はその全体が、引用することにより本明細書の一部をなす。

Claims

式：

（式中、
各Ｒ_１Ａは独立して、−ＯＲ_１Ｃ、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のＲ_１Ｂによるものであり；
各Ｒ_１Ｂは独立して、−ＯＲ_１Ｃ、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、シアノ又はハロであり；
各Ｒ_１Ｃは独立して、水素、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のシアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり；
各Ｒ_２Ｃは独立して、−ＯＲ_２Ｄ、−Ｎ（Ｒ_２Ｄ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２Ｄ）_２、−Ｎ（Ｒ_２Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２Ｄ、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はＲ_２Ｄによるものであり；
各Ｒ_２Ｄは独立して、水素、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり；
ｍは０〜３である）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
前記化合物が、式：

の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
前記化合物が、式：

の化合物である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
式：

（式中、
ＸはＣＨ又はＮであり；
各Ｒ_１Ａは独立して、−ＯＲ_１Ｃ、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のＲ_１Ｂによるものであり；
各Ｒ_１Ｂは独立して、−ＯＲ_１Ｃ、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、シアノ又はハロであり；
各Ｒ_１Ｃは独立して、水素、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のシアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり；
各Ｒ_２Ｃは独立して、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２Ｄ）_２、又は−Ｎ（Ｒ_２Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２Ｄであり；
各Ｒ_２Ｄは独立して、少なくとも１つの窒素原子を含む２員〜１２員のヘテロカルビルであり；
ｍは０〜３である）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
式：

（式中、
ＸはＣＨ又はＮであり；
各Ｒ_１Ａは独立して、−ＯＲ_１Ｃ、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、シアノ、ハロ、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のＲ_１Ｂによるものであり；
各Ｒ_１Ｂは独立して、−ＯＲ_１Ｃ、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_１Ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ_１Ｃ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_１Ｃ、シアノ又はハロであり；
各Ｒ_１Ｃは独立して、水素、又は任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビル若しくは２員〜１２員のヘテロカルビルであり、任意の置換は１つ又は複数のシアノ、ハロ又はヒドロキシルによるものであり；
各Ｒ_２Ｃは独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｒ _２Ｄであり；
各Ｒ_２Ｄは独立して、少なくとも１つの窒素原子を含む２員〜１２員のヘテロカルビルであり；
ｍは０〜３である）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
少なくとも１つのＲ_１Ａがハロである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
少なくとも１つのＲ_１Ａが−ＯＲ_１Ｃである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ_１Ｃが、任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビルである、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ_２Ｃが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２Ｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_２Ｄ）_２、又は−Ｎ（Ｒ_２Ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ_２Ｄである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ_２Ｃが−Ｃ（Ｏ）Ｒ_２Ｄである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
各Ｒ_２Ｄが独立して、水素、又はＣ_１−１２ヒドロカルビルである、請求項９又は１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
少なくとも１つのＲ_２Ｄが、任意に置換されたＣ_１−１２ヒドロカルビルであり、任意の置換が１つ又は複数のアミノ、シアノ、ハロ、又はヒドロキシルによるものである、請求項９又は１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
Ｒ_２Ｄが、少なくとも１つの窒素原子を含む２員〜１２員のヘテロカルビルである、請求項９又は１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物。
治療有効量の請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項１４に記載の医薬組成物を含む、神経因性疼痛の治療又は管理用医薬組成物。
前記神経因性疼痛が、線維筋痛症又は末梢神経障害である、請求項１５に記載の医薬組成物。