TW201011028A - 2-alkyl-6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, their preparation and their therapeutic use - Google Patents

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201011028 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種2 -炫基-6-環胺基-3-(¾咬-4-基）σ米η坐 并[1，2-ό]塔11井衍生物、其製備及其治療或預防涉及酪蛋白 激酶ls(epsilon)及/或酪蛋白激酶lS(delta)之疾病的治療用 途。 【發明内容】 本發明提供符合通式（I)之化合物：

其中： -R2表示Cw烷基、c3_7環烷基、c3_7環烷基-Cw烷基、 Φ Cl_4烷氧基-Ci-4烷基、c3_7環烷氧基-C〗.4烷基、C3-7環烷 基-C!-4烷氧基-Cw烷基、羥基-Ck烷基或Ci.4氟烷基； -R3表示氫原子或選自齒素原子及(^-3烷基、-NR4R5、 羥基或Cw烷氧基之取代基； -A表示視情況經一或兩個基團Ra取代之C17伸烷基； -B表示視情況經基團Rb取代之C!-7伸烷基； -L表示視情況經基團Rc或Rd取代之氮原子，或經基團 Rel及基團Rd或經兩個基團Re2取代之碳原子； 141574.doc 201011028 A及B之碳原子係視情況經一或多個彼此相同或不同之 基團Rf取代；

Ra、Rb及Rc經定義以便： 兩個基團1可在一起形成Cw伸烷基；

Ra與Rb可在一起形成一鍵或Cw伸烷基；

Ra與可在一起形成一鍵或Cl_6伸烷基；

Rb與Rc可在一起形成一鍵或Cl-6伸烷基；

Rd表示選自氫原子及Cw烷基、c3-7環烷基、c3_7環烷 基-Ck烷基、c!·6烷硫基-Cw烷基、Cw烷氧基-Cl_6烷基、 Ci_6氟炫基及羥基_c,_6燒基之基團；

Rei表不基團-NhR5或視情況含有氧原子之環狀單胺，該 環狀單胺係視情況經一或多個選自氟原子及Cl_6烷基、 Cl-δ燒氧基及經基之取代基取代； 兩個基團He2與帶有其之碳原子形成視情況含有氧原子2 環狀單胺，該環狀單胺係視情況經一或多個彼此相同适 不同之基團Rf取代；

Rf表示cv6烧基、C3_7環烧基、&環絲々成基、a』 氧基心_6燒基、c3.7環炫氧基_Ci 4烧基、C3 7環院基々 烷氧基1院基、經基_Ci6烧基或Ci 6氣坑基； R4及Rs彼此獨立地表示氫眉子 虱原子或Ci-4烷基、（：3.7環烷基或 C3-7%烷基-Cw烷基；

RjR8彼此獨立地表示氫原子或CM基。 。因此其可 該等對映異 式⑴化合物可能包括-或多個不對稱碳原 能以對映異構體或非對映異構體之形式 141574.doc -6 - 201011028 構體及非對映異構體以及其混合物（包括外消旋混合物）形 成本發明之一部分。 式⑴化合物可能以鹼或酸加成鹽之形式存在。該等加成 鹽形成本發明之一部分。該等鹽有利地以醫藥學上可接受 之酸製備，但適用於例如純化或分離式⑴化合物之其他酸 之鹽同樣形成本發明之一部分。 式（I)化合物亦可能以水合物或溶劑合物之形式存在，換 Φ 言之，可能以與一或多個水分子或與溶劑締合或結合之形 式存在。該等水合物及溶劑合物同樣形成本發明之一部 分。 在本發明之上下文中，以下定義適用： _ ct.z，其中1及2可取1至7之值：可具有1至2個碳原子之 碳鏈；例如，Cw為可具有1至7個碳原子之碳鏈； -烷基：直鏈或支鏈、飽和脂族基團；例如，烷基 表示具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈碳鏈，例如甲 ❹基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁 基、戊基或己基； -伸烷基：直鏈或支鏈飽和二價烷基；例如Ci_6伸烷基 表不具有1至6個碳原+之直鏈或支鏈二價碳鏈，例如 亞甲基、伸乙基、1-甲基伸乙基或伸丙基； _環烷基：環狀烷基；例如，c37環烷基表示具有3至7 個碳原子之環狀碳基團，例如環丙基、環丁基、環戊 基、環己基或環庚基； -醯基：烷基-c(o)·基團； 141574.doc 201011028 -羥基：-OH基團； -環狀單胺：含有1個氮原子之飽和環狀碳鏈； -羥基烷基：其令一個氫原子已由羥基取代之烷基； -烷氧基·· -Ο-烷基； _院硫基.-S-烧基； -氟烧基：其中一或多個氫原子已由氟原子取代之炫 基； -氟烷氧基：其中一或多個氫原子已由氟原子取代之烷 乳基， 參 -鹵素原子：氟、氯、溴或礎原子； -芳基：含有6至10個碳原子的單環或雙環芳族基團。 芳基之實例包括苯基或萘基等基團。 更特定言之，由N、A、L及B形成之環狀胺或二胺之非 限制性實例包括：

-吖丙啶、吖丁啶、吡咯啶、哌啶、氮呼、嗎啉、硫嗎 啉、高哌啶、氮雜雙環庚烷、氮雜雙環辛烷、氮雜雙 環壬烷、氮雜氧雙環庚烷、氮雜硫雜雙環庚烷、氮雜 氧雙環辛炫、氮雜硫雜雙環辛炫； _哌畊、咼哌畊、二氮雜環辛烷、二氮雜環壬烷、二氮 雜環癸烷、二氮雜環十—烧； 六氫°比洛并〇比 二氮雜雙環壬 六氫吡咯并吡畊、八氫吡咯并二氮呼、 13各、八氫D比略并°比咬、十氫哈咬； —氮雜雙環庚炫、二氮雜雙環辛烧、 烷； 141574.doc 8- 201011028 -二氮雜螺庚烷、二氮雜螺辛烷、二氮雜螺壬烷、二氮 雜螺癸烷、二氮雜螺十一烷、氧雜二氮雜螺十—烷。 在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第一群化合 物係由如下化合物組成：其中&表示CW烷基、GW環烷 基-Cw烷基、C!·4烷氧基_Ci4烷基或Ci-4氟烷基； A、L、B、R3、117及尺8係如上所定義。 在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第二群化合 物係由如下化合物組成：其中R2表示甲基、乙基、異丙 基、異丁基、環丙基、環丁基、環丙基甲基、甲氧基甲基 或三氟甲基； A、L、B、R3、尺7及尺8係如上所定義。 在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第三群化合 物係由如下化合物組成：其中&表示氫、氟或氣原子或甲 基、甲胺基、-NH2或甲氧基； A、L、B、R2、尺7及尺8係如上所定義。 在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中第四群化合 物係由如下化合物組成：其中心及化彼此獨立地表示氫原 子或甲基； A、L、B、R2及R3係如上所定義。 在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第五群化合 物係由如下化合物組成：其中， -A表示視情況經一或兩個基團Ra取代之Ci7伸烷基； _ B表示視情況經基團Rb取代之Ci7伸烷基； -L表示視情況經基團心或化取代之氮原子， 141574.doc 201011028 A及B之碳原子係視情況經一或多個彼此相同戒不同之 基團Rf取代； -兩個基團Ra可在一起形成Cl-6伸烷基； -Ra與Rb可在一起形成一鍵或Cm伸烷基； -Ra與Rc可在一起形成一鍵或Cl-6伸烷基； -Rb與可在一起形成一鍵或(^_6伸烷基； -Rd表示選自氫原子及Cl_6烷基、c3.7環烷基、C3_7環烷 基-Cw烧基、Cw烷硫基_Cl 6烷基、Cl_6烷氧基-Cw烷基、 Ci·6氟烧基及經基_c16烧基之基團； -Rf表示C〗.6燒基、c37環烷基、Cl_6烷氧基-Cl_6烷基、 c：3·7環烧氧基-Cw烷基、〇3·7環烷基_Ci 4烷氧基_Ci 4烷基或 羥基-Cm烷基； -R2、R_3 ' n7及尺8係如上所定義。 在作為本發明之標的物的通式（I)化合物中，第六群化合 物係由如下化合物組成：其中， 由N-A-L-B-形成之環狀胺表示視情況經—或多個曱 基、乙基、異丙基、環丁基及/或經基f基取代之^井 基、六氫扯略并^井基Ά雜雙環庚基、二氮雜雙環壬 基八氫比°各并°比n各或八氫》比洛并〇比唆基團； -r2、r3、汉7及尺8係如上所定義。 在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第 物係由如下化合物組成：其中， 群化合 由-N-A-L-B-形成之環狀胺表示娘呼小基、（〇 底井1基⑻-3·甲基娘P井小基、（外3_甲基艰唯七基 141574.doc 201011028 4曱基辰呀小基、4-乙基-娘啡]-基、心（異丙基）旅唯·卜 基、4_(環丁基）娘喷小基、（足叫·基甲基）娘畊小基、 3’3·二/基派呼+基、u’5-二甲基娘啡基、⑺·六氫 并 π，2-小比畊 _2·基、（ltS«，4iS>)_2,5_:氮雜雙環[m] • 庚_2_基、（以)-2,5_二氮雜雙環[2.2.1]庚·2-基、邮)]，^ _ 三氮雜雙環壬-4_基、⑽)_六氯 < 略并[3,4仲比洛_5(叫 基、六氫吡咯并[M♦比咯_2(叫基、S甲基_六氫吡咯并 ❹[3’4-C]m⑽-基、5_異丙基·六氫心各并[3,4外比〇各_ 2(1/〇-基、（及j)_八氳吡咯并[3 4 0]吡啶_6·基； -R2、R3、尺7及尺8係如上所定義。 第八群化合 在作為本發明之標的物的通式（I)化合物中 物係由如下化合物組成：其中， 7伸烷基； _ A表示視情況經一或兩個基團&取代之c! _ B表示視情況經基團Rb取代之Ci7伸烷基 _ L表示經兩個基團Rez取代之碳原子， Φ A及B之碳原子係視情況經一或多個彼此相同或不同之 基團Rf取代； -兩個基fflRe2與帶有其之碳原子形成視情況含有氧原子 之環狀單胺，該環狀單㈣視情況經—或多個彼此相同或 不同之基團Rf取代； -Rf表示Cu烷基； -R!、R3、R7及R8係如上所定義。 在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第九群化人 物係由如下化合物組成：其中， β 141574.doc •11- 201011028 由-N-A-L-B-形成之環油吐主一 Λ疋衣狀胺表不二氮雜螺壬基、二氮雜 螺癸基、二氮雜螺十— 況基或氧雜二氮雜螺十一烷基； _化、1、117及118係如上所定義。 在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第十群化合 物係由如下化合物I且成：其中， A [ B形成之環狀胺表示2,7-二氮雜螺p.5]壬_7_ 基、氮雜螺[4.5]癸_2•基、29二氮雜螺[5 5]十一 烷-9-基或卜氧雜'9_二氮雜螺十一烷冬基；

-R2、R3、R7及尺8係如上所定義。 在作為本發明之標的物的通式(I)化合物中，第十一群化 合物係由如下化合物組成：其中， -A表示Cw伸烷基； _ B表示Cw伸烷基； -L表示經基團Rei及基團1取代之碳原子； -Rd表示氫原子； _尺㈠表示基團-NR4R5，其中R4及Rs彼此獨立地表示氫原 子或Ci·4烷基，或者Rei表示視情況含有氧原子之環狀單❹ 胺，該環狀單胺係視情況經一或多個選自Cw烷基及羥基 之取代基取代； i R2、R3、R7及尺8係如上所定義。 在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第十二群化 合物係由如下化合物組成：其中， -A表示-c2h4-基團或-CH2-基團； -B表示-C2H4-基團； 141574.doc 12 201011028 _ L表示經基團Rel及基團以取代之碳原子； -Rd表示氫原子； -Re 1表示β比**各淀基， -Κ·2、R>3、及R8係如上戶斤定義。 在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第十三群化 合物係由如下化合物組成：其中， -由-N-A-L-B-形成之環狀胺表示4_(吡咯啶_丨_基）_哌啶_ 卜基或（Λ，5Ή1，3·]聯吡咯啶_Γ_基； 響 _尺2、R3、R7及尺8係如上所定義。 在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，第十四群化 合物係由如下化合物組成：其中， -r2表示甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基、環丁 基環丙基甲基、曱氧基曱基或三氟曱基； 3表不氣、氟或氯原子或甲基、甲胺基、-NH2或甲氧 基； ® 由N-A-L-B-形成之環狀胺表示哌畊基、（ 基哌畊-l_美 Τ 土、（i〇-3-甲基哌嗜_1_基、（5)-3-曱基哌畊小 基、4-曱基0辰0在，好 井-1-基、.4-乙基_〇底ρ井-1-基、4-(異丙基）β底 ρ井-1-基、斑奸 又丁基）派11 井-1-基、（7^)-3-(經基甲基）〇辰口井_ 1-基、3,3-二田 # 基哌畊-1-基、廣-3,5-二曱基哌畊-i_基、 六氫吡咯抵鬥 土 许[l，2-fl]响畊_2_基、（1&4习-2,5-二氮雜雙環 [2.2.1 ]庚-2-其 暴、（/^)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、 (i?，iS)-1，4_二氣 μ 氣雜雙環壬-4-基、（兄幻-六氫吡咯并[3,4-Ζ>]吡 咯-5(1/〇-基、& & , 、虱吡咯弁[3,4_c]吡咯-2(1开)-基、5-甲基六 141574.doc 13- 201011028 U洛并[3’4_小比略_2叫基、5異丙基六氫 小比嘻⑽-基或㈣-八氫料并[3’4__咬冬基.[木 •m8彼此獨立地表示氫原子或甲基。 二::：發明之標的物的通式⑴化合物中，第十五群化 合物係由如下化合物組成：其中， 吁化 -r2表示甲基； -R3表示氫原子； _ 由-N-A-L-B-形成之5裒狀胺表示2,7_二氣雜 基、…氮雜螺[4.5]癸…，9_二氣雜螺^ 烧冬基或h氧雜_4,9_二氮雜螺十—烧_9基； 及Rs彼此獨立地表示氫原子。 在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中， 合物係由如下化合物組成：其中， 八群化 -R2表示曱基； -R·3表示氫原子或甲基； ❹ 由-N-A-L-B-形成之環狀胺表示4_(吼 1-基或⑽H1,3，_D比略咬七基； 基）旅°定_ _ R7及R8彼此獨立地表示氫原子。 在作為本發明之標的物的通式⑴化合物中，更 可提及以下化合物： 将疋〇之 其鹽2酸基·3·终4去咪叫丨為則及 七3似终4·基A甲基·6.终卜基^并[1>2朴答 141574.doc •14- 201011028 -2,7,8-三曱基-6-哌畊-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-刎嗒 畊及其鹽酸鹽（3:1); -2-甲氧基甲基-6-哌畊-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6] 嗒畊； -2 -乙基-6 -略p井-1 -基-3 -D比σ定-4 -基-味°坐并[1，2 - 6 ]α答p井及 其鹽酸鹽（3:1); -2-乙基-6-哌畊-1-基-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑并[1，2-办] 嗒畊； 〇 -2-異丙基-6-哌啡-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒 畊； -2 -異丙基-3 - (2 -曱基°比°定-4 -基）-6 -派p井-1 -基°米σ坐并 [1，2-6]嗒畊； -2-環丙基-6-哌畊-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-办]嗒 畊； -2-環丙基-3-(2-曱基吡啶-4-基）-6-哌畊-1-基咪唑并 φ [1，2-6]塔啩； -4-(2-環丙基-6-哌畊-1-基咪唑并[1，2-6]嗒畊-3-基）》比 咬-2-基胺， • - 2-環丙基-3-(2-曱氧基。比啶-4-基）-6-哌畊-1-基咪唑并 - [1，2-6]嗒畊； -3-(2-氣吼啶-4-基）-2-環丙基-6-哌畊-1-基咪唑并[1,2-6] 嗒畊； -2-異丁基-6-哌畊-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-0]嗒畊 及其鹽酸鹽（3:1); 141574.doc -15- 201011028 -2-環丙基曱基-6-哌畊-1-基-3-。比啶-4-基咪唑并[1,2-6] β荅p井； _ 2 -環丁基-6 -旅p井-1 -基-3 - °比唆-4 -基β米。坐并[1，2 - n答 畊； -(/?，jS) - 2 -甲基-6 - ( 3 -甲基旅p井-1 -基）-3 - σ比咬-4 -基味β坐弁 [1，2-6]嗒畊； -甲基-6-(3-甲基哌畊-1-基）-3-(2-甲基吼啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒啩； -(i?，<S)-2-環丙基-6-(3-甲基哌畊-1-基）-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； -(π，5>4-[2-環丙基-6-(3-曱基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-办] 嗒畊-3-基]吡啶-2-基胺； -環丙基-3-(2-曱氧基吡啶-4-基）-6-(3-曱基哌畊-1-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； -(i?，<S)- 3 - (2 -氯0比咬-4 -基）-2 -壞丙基-6 -(3 -甲基派11井-1 _ 基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； -2-甲基-6-((i〇-3-曱基哌p井-卜基）-3-吼啶-4-基咪唑并 [1,2-6]嗒畊； -2-甲基- 6- ((及）-3 -甲基派p井-1 -基）-3-(2 -甲基11比咬-4-基） 咪唑并[1，2-6]嗒畊； -4-[2-甲基-6-((i?)-3-曱基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]吡啶-2-基胺； -甲基-{4-[2-曱基-6-((/^)-3-甲基哌畊-1-基）咪唑并[1，2-Z>]嗒畊-3-基]吡啶-2-基}-胺； 141574.doc -16- 201011028 -3-(2-甲氧基η比啶-4-基）-2-甲基-6-(CR)-3-曱基哌啩-1-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； -2-乙基-6-((i〇-3-甲基哌畔-1-基）-3-。比啶-4-基咪唑并 [1,2-Z>]嗒畊； -2 -乙基- 3- (2 -氣0比咬-4 -基）-6-( (i? )-3 -曱基派p井-1-基）σ米 唑并[l，2-b]嗒畊； -2-環丙基甲基-6-((i〇-3-甲基哌畊-1-基）-3-"比啶-4-基咪 唑并[1,2-6]嗒啡；

-2-環丙基曱基-6-((i?)-3-甲基哌畊-1-基）-3-(2-曱基吼 啶-4-基）咪唑并[1,2-έ]嗒畊； -2-曱基-6-((*S)-3-甲基哌畊-1-基）-3-°比啶-4-基咪唑并 [1，2-6]嗒啩； -3-(2-甲氧基"比啶-4-基）-2-甲基-6-((5>3-甲基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-Z>]嗒畊； -2-環丙基-6-((5>3-甲基哌畊-1-基）-3-吡啶-4-基咪唑并 [1,2-6]嗒畊； -4-[2-甲基- 6- ((1^)-3 -甲基派p井-1-基）°米β坐弁[1，2-Z>]塔17井· 3 -基]D比咬-2 -基胺， -2 -曱基- 6- (4 -曱基派ρ井-1-基）-3-0比〇定-4-基0米〇坐并[1，2 -办] 嗒畊； -6-(4-甲基哌畊-1-基）-3-吡啶-4-基-2-三氟曱基咪唑并 [1，2功]嗒畊； -[4-(2-甲基-3- °比咬-4 -基13米0坐并[1，2-&] °荅p井-6-基）〇底p井_ 2-基]甲醇； 141574.doc -17- 201011028 -6-(4-乙基哌畊-1-基）-2-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-办] 嗒畊及其鹽酸鹽（3:1); -6-(4-乙基哌畊-1-基）-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑 并[1，2-6]嗒畊； -6-(4-異丙基旅p井-1 -基）-2-曱基-3- π比咬-4-基111米。坐并 [1,2功]嗒畊及其鹽酸鹽（3:1); -6-(4-異丙基略ρ井-1 -基）-2-曱基-3-(2-曱基。比咬-4-基）11 米 唑并[1,2-6]嗒畊； -4-[6-(4-異丙基哌哨·_1-基）-2-甲基咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]。比啶-2-基}-胺及其鹽酸鹽（3··1); -6 - ( 4 -環丁基旅ρ井-1 -基）-2 -甲基-3 - α比咬-4 -基味α坐弁 [1，2-6]嗒畊； -4-[6-(4 -環丁基略· ρ井-1 -基）-2-甲基ρ米π坐弁[1，2-έ]°备ρ井-3_ 基]D比咬-2 -基胺， -6-(3,3-二曱基哌畊-1-基）-2-甲基-3-(2-甲基吼啶-4-基） 咪唑并[l，2-b]嗒畊； -{4-[6-(3,3-二曱基哌畊-1-基）-2-甲基咪唑并[l，2-b]嗒 畊-3-基]吡啶-2-基丨甲基胺； -2-環丙基-6-(3，3-二甲基哌畊-1-基）-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑并[l，2-b]嗒畊； -4-[2-環丙基-6-(3,3-二曱基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-b]嗒 畊-3-基]吡啶-2-基胺； -2-環丙基-6-(3,3-二曱基哌畊-1-基）-3-(2-氟。比啶-4-基） 咪唑并[1,2-b]嗒啩； 141574.doc -18- 201011028 -6-(廢-3,5-二曱基哌畊-1-基）-2-甲基-3-吡啶-4-基咪唑 并[1,2-6]嗒畊及其鹽酸鹽（3:1); -6 (/费"-3，5 -二甲基旅p井-1 -基）-2 -曱基-3 - ( 2 -甲基0比咬-4 -基）咪唑并[1,2-Z>]嗒畊； . -4-[6-(廣-3,5-二曱基哌畊-1-基）-2-甲基咪唑并[1,2-6]嗒 畊-3-基]吡啶-2-基胺； -{4-[6-(膚'-3,5-二曱基哌啡-1-基）-2-甲基咪唑并[1,2-办] 〇荅p井-3-基]D比咬-2-基}-甲基胺， -2-環丙基-6-(廣-3,5-二甲基哌畊-1-基）-3-吡啶-4-基咪 唑并[1，2-Z>]嗒畊； -4-[2-環丙基-6-(廣-3,5-二曱基哌畊-1-基）咪唑并[1，2-6] 0荅p井_ 3 -基]D比咬-2 -基胺， -6-(»S) -六鼠。比洛弁[1，2-α]0比p井-2-基-2-甲基-3-π比咬-4-基 咪唑并[1,2-6]嗒畊； -6-(1^) -六氮0比洛弁[1，2 - a ] 0tb»11井-2 -基-2 -曱基-3 - ( 2 -曱基0比 Q 啶-4-基）咪唑并[1，2-0]嗒畊； -6-(lS，4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基-2-甲基-3-吡 啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； • -(及,5)-6-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）-2-曱基-3-(2- - 甲基吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊及其氫溴酸鹽（1:1); -4-[2-環丙基-6-(1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基）-3-(2-曱 基吼啶-4-基）咪唑并[1,2-b]嗒畊； -(i?，幻-6-(六氫吼咯并[3,比咯-5(1//)-基）-2-甲基-3-〇甲基吼啶-4-基）-咪唑并[1,2-6]嗒畊； 141574.doc -19- 201011028 -6-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2( 1//)-基-2-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-έ]嗒畊； -6-六氫比咯并[3,4-c]»比咯-2(1孖)-基-2-甲基-3-(2-甲基 吡啶-4-基）-咪唑并[1,2-6]嗒畊及其鹽酸鹽（3:1); -4-(6-六氫吼咯并[3,4-c]吼咯-2(17/)-基-2-曱基咪唑并 [1，2-Z>]嗒畊-3-基）吡啶-2-基胺； -[4-(6-六氫吼咯并[3,4-c]n比咯-2(1//)-基-2-甲基咪唑并 [1，2-办]嗒畊-3-基V比啶-2-基]-曱基胺； -2 -曱基-6 - ( 5 -甲基六風0比洛弁[3，4 - c ]π比 - 2 (1 -基）-3_ 吡啶-4-基咪唑并[1,2-Ζ>]嗒畊； -2,7-二甲基-6-(5-曱基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1//)-基）-3-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-6]嗒畊； -6-(-5-異丙基六氫。比咯并[3,4-c]吼咯-2(1//)-基）-2-曱 基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； -4-[6-(-5-異丙基六氫"比咯并[3,4-c]°比咯-2(1//)-基）-2-曱 基咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]吡啶-2-基胺； -6-六氫。比咯并[3,4-c]吡咯-2(1//)-基-3-(2-曱氧基°比啶-4-基）-2-甲基咪唑并[1,2-6]嗒畊； -(Λ，51)-2-甲基-6-(八鼠 °比 弁[3,4_6]D比咬-6-基）-3- °比 °定-4-基咪唑并[1,2-6]嗒啩； -6-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基）-2-曱基-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； -CR，*S)-6-(2,7-二氮雜螺[4_5]癸-2-基）-2-曱基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 141574.doc -20- 201011028 • 9-(2-甲基0比咬4 | 二氮雜螺丨 W 并[1，2·0]°Η ·6·基 K9- 螺[5·5]十-院及其鹽酸鹽（3:1); 9 [2-甲基-3-(2-甲基吡啶_4_基 基]-2,9-二氮雜螺 f551+ p B 坐开 虱雜螺[5.5]十一烷及其鹽酸鹽(3:1); • 9-(2-甲基-3-吡啶_4-基咪唑并n 7 „ 雜-49 -务灿 “坐开Π，2·小合口井_6-基）小氧 ，-Ι1#ϋ[5·5]十—燒及其鹽酸鹽⑻广 _、Η2-甲基-6♦氧雜_4,9_二氮雜螺[5 5]十—貌 ❹ 參 唾并[1，2-6]外3·基]0比心_基胺及其鹽酸鹽㈤）·〆 二 Si比一 一。·基，“基_ -2-甲基_3_(2_甲基㈣_4_基）_6_⑷料咬 基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 基哌啶-1_ -4-[2-甲基_6_(4·吡咯啶“基哌 井_3-基]。比咬_2_基胺； ；；唾并[1，2外荅 -d<S)-6-[l，3i]聯吡洛咬-广基2 并[l，2-b]嗒畊。 土比啶-4-基咪唑 本發明亦提供-種製備式⑴之本發明化合 ’ 根據本發明，通式⑴之化合物可根 方法° 之通用方法來製備。 Λι程1中所述 141574.doc •21- 201011028 流程1 路徑a

(IVa)

在下文中，離去基為可藉由使異質性鍵斷裂（伴隨電子 對之偏離）而容易地自分子裂開之基團。因此該基團可易 於在（例如）取代反應之過程中經另一基團置換。舉例而 言，該等離去基為鹵素或活化羥基，諸如甲磺醯基、甲苯 磺醯基、三氟甲磺酸酯基、乙醯基等。離去基之實例以及 關於其製備之參考文獻係於Advances in Organic Chemistry，J. March，第 3版，Wiley Interscience，第 310-3 16頁中給出。 141574.doc • 22- 201011028 在下文中，保護基為使得諸如羥基或胺之反應性官能基 在合成期間可經遮蔽且在合成結束時在稱作去保護之步驟 之後，使得該反應性官能基可完整恢復之基團。保護基以 及保護與去保護方法之實例係於Pr〇tective Gr〇ups in Organic Synthesis，Greene 等人，第 2版（J〇hn wiley & Sons, Inc., New York) > 1991 中給出。 流程1 :胺之初步引入 ❹路徑a :吡啶之引入-斯蒂爾（Stilie)或鈐木（Suzuki)偶合 一般而言且如流程1中所說明，通式⑴之2_烷基_6_環胺 基-3-«比啶-4-基咪唑并[ι，2·6]嗒畊衍生物（其中R2、&、 A、L、B、117及118係如上所定義）可自通式（π)之2烷基-6_ 環胺基-咪唑并[1，2-0]嗒畊衍生物（其中r2、a、L、B、 及Rs係如上所定義）起始經兩步驟來製備。 衍生物（II)係藉由在諸如乙腈、四氫吱喃、曱醇或氣仿 之極性溶劑中使用溴代琥珀醯亞胺或尽碘代琥珀醯亞胺 ❹ 或一氯化碘處理而在3位處經選擇性地溴化或碘化，以產 生通式（Ila)之6-胺基-3-碘咪唑并[丨，2_b]嗒畊衍生物或6胺 基-3-溴咪唑并[1，2-έ]嗒畊衍生物，其中r2、A、L、b、& 及Rs係如上所定義且χ表示溴或碘原子。該衍生物係藉由 在斯蒂爾或鈐木條件下與通式（IVa)之錫烷或d比啶綳酸鹽 (其中R3係如上所定義且厘表示三烷基錫烷基，通常為三丁 基錫烷基，或表示二羥基氧硼基（dihydr〇xyb〇ryl)或二烷氧 基氧硼基（dia丨 kyloxyboryl)，通常為 4,4,5,5-四甲基 _ι，3,3,2_ 二氧雜硼咮-2-基）偶合而經轉化為通式⑴之本發明化合 141574.doc •23- 201011028 物。 舉例而言’根據斯蒂爾方法之偶合係藉由在諸如肆（三 笨基膦）鈀或碘化亞銅之催化劑存在下，在諸如队斗二甲 基乙醯胺之溶劑中加熱而進行。 舉例而言’根據鈐木方法之偶合係藉由在諸如u，雙 (二苯膦基）二茂鐵二氣鈀之催化劑及諸如碳酸铯之無機鹼 存在下’在諸如四氫呋喃與水之溶劑混合物中加熱而進 行。 路徑b:吡啶之引入-親核加成為吡錠 或者’通式（I)之2-烷基-6-環胺基-3-吡啶-4-基咪唾并 [1，2-6]嗒畊衍生物（其中r2、r3、a、L、B、117及尺8係如上 所定義）亦可自通式（II)之2-烷基-6-環胺基咪唑并[1,2-6]塔 啡衍生物（其中R2、A、L、B、I及Rs係如上所定義）起始 經兩步驟來製備。 通式（Π)之2-烧基-6-環胺基米哇并[1,2-6] °荅井衍生物同 通式（IVb)之吡啶衍生物（其中I表示氫原子或Cl_3烷基）與 氣甲酸烷基酯（例如氣甲酸乙酯）之混合物的反應產生通式 (lib)之衍生物，其中r2、a、L、B、R7及R8係如上所定義 且其中R3表示氫原子或C〗_3烷基。通式（lib)之衍生物隨後 係在諸如甲苯之溶劑中使用鄰四氯醌而經氧化，以產生通 式（1)之本發明衍生物’其中尺2、人、1^、；6、117及118係如上 所定義且其中R3表示氫原子或Cl.3烷基。 路徑c:吡啶之引入-經金屬催化之c_H芳基化作用 最後，通式（I)之2-烷基_6_環胺基-3-0比啶-4-基咪唑并 141574.doc •24- 201011028

生物（其中R2、R7、R8、A、 5-環胺基咪唑并fl，2_6]嗒畊衍 L及B係如上所定義）來製備。 該偶合可在諸如乙酸鈀之催化劑及諸如碳酸鉀之無機鹼存 在下且在諸如二甲基甲醯胺之非質子性極性溶劑中進行。 通式（II)之2_烷基-6-環胺基咪唾并[丨嗒畊衍生物（其 中R2、A、L、B、R?及Rs係如上所定義）可藉由使用通式 (V)之胺（其中A、L及B係如上所定義）處理而自通式（ΙΠ)之 2-烷基-6-環胺基-咪唑并[1，2-6]嗒畊衍生物（其中r2、尺7及 Rs係如上所定義且Χό表示離去基，諸如鹵素）來製備。該 反應可藉由在諸如二甲亞砜或脂族酵（例如戊醇）之極性溶 劑中加熱反應物來進行。 流程2:咪唑并[1，2-6】嗒哜之3位的初步官能化作用 141574.doc -25- 201011028 流程2

一般而言且如流程2中所說明，通式（I)之2-烷基-6-環胺 基_3-"比啶-4_基-咪唑并[1,2-6]嗒畊衍生物（其中R2、R3、 A、L、Β、R7&R8係如上所定義）可藉由使用通式（V)之胺 G、中A、L及B係如上所定義）處理而自通式烷基_ 3_0比咬'4-基味唾并丨〗9 L，2-6]°各畊竹生物（其中R2、R3、R7及 141574.doc -26 - 201011028

Rs係如上所定義且χ6表示離去基，諸如鹵素）來製備。該 反應可藉由在諸如二甲亞砜或脂族醇（例如戊醇）之極性溶 劑中加熱反應物來進行。 路徑a:吡啶之引入-斯蒂爾或鈴木偶合 如上所定義之通式（VI)之2-烷基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-办]。荅11井衍生物可自如上所定義之通式（ΠΙ)之2·烷基-咪唑并 [1，2-6]嗒畊衍生物經兩步驟來製備： 0 衍生物（111)係藉由在諸如乙腈、四氫呋喃、甲醇或氯仿 之極性溶劑中使用7V-溴代琥珀醯亞胺或碘代琥珀醯亞胺 或一氯化峨處理而在3位處經選擇性地溴化或碘化，以產 生通式（Ilia)之2-烷基_3_碘_咪唑并[u — y嗒畊衍生物或2_ 烷基-3-溴-咪唑并嗒畊衍生物，其中&、心及以係 如上所定義且X6表示離去基（諸如鹵素）。該衍生物係藉由 如上所疋義在斯蒂爾或鈴木條件下與通式（IVa)之錫烷或。比 ㈣酸鹽（其中R3係如上所定義錢表示三烧基㈣基，通 〇 常為二丁基錫烷基，或表示二羥基氧硼基或二烷氧基氧硼 基，通常為4,4,5,5-四曱基·1，3,3,2-二氧雜硼咪_2_基）偶合 而經轉化為衍生物（VI)。 “舉例而言’根據斯蒂爾方法之偶合係藉由在諸如肆(三 苯基膦）把或峨化亞銅之催化劑存在下，在諸如N，N-二甲 基乙醯胺之溶劑中加熱而進行。 舉：而5 ’ 據鈐木方法之偶合係藉由在諸如m (一本膦基)一戊鐵二氯鈀之催化劑及諸如碳酸鉋之無機鹼 存在下在諸如四氫咬喃與水之溶劑混合物中加熱而進 141574.doc -27- 201011028 行。 路徑b:吡啶之引入-經金屬催化之C_H芳基化作用 或者，如上所定義之通式（¥1)之2_烷基-3_吡啶基咪唑 并[1，2-6]°备井衍生物可藉由與通式（ivc)2 n比唆衍生物（其 中R3係如上所定義且X表示鹵素原子，更特定言之為碘）經 金屬催化偶合而直接自如上所定義之通式（111)之2烷基·咪 唑并[1，2-ό]嗒畊衍生物經一個步驟來製備。該偶合可在諸 如乙酸鈀之催化劑及諸如碳酸鉀之無機鹼存在下且在諸如 二甲基曱醯胺之非質子性極性溶劑中進行。 在其中R3表不基團_NR4RS且基團表示Ci 4烷基、Cw 環烷基或Cw環烷基-Ci·6烷基之通用結構⑴或（VI)化合物 的特定情形下，該等化合物可藉由使用式R5_x之烷基鹵化 物（其中X表示如上所定義之離去基）來烷基化相應前驅體 (其中基團R5表示氫）而製備。該反應可藉由在諸如氫化鈉 之鹼存在下且在諸如二甲基甲醯胺或四氫呋喃之溶劑中加 熱來進行。在其中基團&及Rs各自表示氫之極特定情形 下，單烷基化作用可藉由使用諸如第三丁氧羰基之保護基 來臨時遮蔽兩個氫中之一者而進行。 前驅體之合成 通式（III)之2-烷基-咪唑并[1，2_6]嗒啫衍生物（其中、 h及h係如上所定義且&表示離去基）係已知的或可類似 於文獻中所述之方法來製備（Abignente，Enric〇; CapraHis，

Paolo de ； Patscot, Rosaria ； Sacchi, Antonella ； J. Heterocycl. Chem. ； 23 ； 1986 ； 1031-1034 ； Barlin, Gordon B. ; Davies, Les 141574.doc -28- 201011028 R ; Ireland，Stephen J. ; Ngu，Maria M. L. ; Zhang, Jiankuo ; Aust. J. Chem. ； EN ； 45 ； 4 ； 1992 ； 731-749 ； Mourad, Alaa E.； Wise, Dean S. Ϊ Townsend, Leroy B. ； J. Heterocycl. Chem.； 30 ； 5 ； 1993 ; 1365-1372 ; Poliak等人；Tetrahedron ; 24 ; 1968 ; 2623 ; Hervet，Maud ; Galtier，Christophe ; Enguehard， Cecile ; Gueiffier，Alain ; Debouzy，Jean-Claude ; Journal of Heterocyclic Chemistry (2002)，39(4)，737-742) o

通式（II)之2-烷基-6·環胺基-3_吡啶-4-基咪唑并[1,2-Z>]嗒 _衍生物（其中R>2、A、L、B、R7及R8係如上所定義）可類 似於文獻中所述之方法來製備（例如，Watanabe等人； Synthesis ; 1977 ; 761 ; Jurgee 等人；J. Heterocycl. Chem.; 12 ; 1975 ; 253,255· ; Werbel，L.Μ. ; Zamora,Μ丄.；J. Heterocycl. Chem. ; 2 ; 1965 ; 287-290 ; Yoneda等人；Chem. Pharm. Bull. 12 ; 1964 ; 1351,1353,1354 ; Tomoyasu ; Iizawa、Yuji ; Okonogi、 Kenji ; Miyake、Akio ; J.Antibiot. ; 53 ; 10 ; 2000 ; 1053-1070)。 其通常係藉由使通式（VII)之嗒畊-3-基胺衍生物（其中 A、L、B、117及118係如上所定義）與通式（VIII)之2-溴乙-1-酮衍生物、2-氯乙-1-酮衍生物或2-碘乙-1-酮衍生物（其中 R2係如上所定義）縮合來製備。 141574.doc -29- 201011028 該反應可藉由在諸如乙醇或丁醇之極性溶劑中加熱反應 物來進行。 在上文之合成流程中’未描述其製傷方法的起始化合物 及反應物係市售的或描述於文獻中，或者可藉由其中所述 或熟習此項技術者所已知之方法來製備。 保護基 :於如上所定義之通式⑴、(II)、(na)或(iic)之化合物 而θ且：基團N-A-L-B包括一級或二級胺官能基之情形 下’ Θ吕能基可視情況在合成期間由熟習此項技術者已知 之保護基（例如苄基或第三丁氧羰基）來保護。 對於如上所;t義之通式⑴或（VI)之化合物而言且在基團 3包括、級或一級胺官能基之情形了’該官能基可視情況 由熟習此項技術者已知之保護基（例如节基或第三丁氧幾 基）來保護。 如上所疋義之通用結構（I)之產物係根據熟習此項技術者 已知之常用條件，根據保護基之去保護作用的額外最終步 驟之後所述的方法而獲得。 【實施方式】 以下實例描述根據本發明之特定化合物的製備。該等實 例係非限制性的且僅用以說明本發明。所例示化合物之編 號係關於Τ文表才各中所給之彼等、編號，其說明根據本發明 之某些化合物的化學結構及物理特性。 實例1(化合物39) : 2-甲基-6-(4-甲基哌畊基）_3_吡啶 基-咪唑并【1，2-6】嗒畊 141574.doc -30- 201011028

步驟1.1. 2-甲基-6·(4-曱基哌畊-i_基）-咪唑并[1，2-&]嗒畊

將 4.40 g(26.3 mmol)6-氣-2-曱基咪唑并[1，2-Z>]°荅畊（CAS 14793-00-1 ; Mourad, Alaa E. ； Wise, Dean S. ； Townsend, Leroy B· ; J. Heterocycl. Chem. ; 30 ; 5 ; 1993 ; 1365-1372)於 58 ml 1-甲基娘，井中之溶液在回流下加熱24小時。隨後將混合物 傾入水中且以二氯甲烷萃取產物。將有機相合併，經硫酸 ❹ 納乾燥且在減壓下濃縮。所得棕色油狀物藉由以二氣甲 烧、甲醇與氨水之混合物（95/5/0,5)溶離之矽膠層析純化， 在自二異丙基醚再結晶及乾燥後產生4.79 g米色粉末。 熔點：108-110。〇 NMR (CDC13) δ: 7.65 (d, 1Η), 7.50 (s, 1H), 6.80 (d, 1H)，3.55 (m，4H)，2.60 (m，4H)，2.45 (s，3H)，2.40 (s，3H) ppm。 步驟1.2· 3-碘-2-甲基-6-(4-曱基哌畊-1-基）咪唑并[1，2-Z>] 塔畊 141574.doc .31- 201011028

向5.50 g(23.8 mmol)2-甲基-6-(4-甲基哌畊-卜基分咪唑并 [1，2-0]°备p井於1〇〇 ml二氯甲烧中之溶液中摻入5 89 g(26 2 mmol)N-碘代琥珀醯亞胺。將混合物在周圍溫度下攪拌1 5 小時且隨後在減壓下蒸發溶劑》將所得固體殘餘物以5〇/〇 硫代硫酸鈉水溶液吸收且以二氣甲烷萃取產物。將有機相 合併，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，在自乙腈再結晶、 以乙醚沖洗及乾燥後產生6.37 g米色粉末。

熔點：136-138°C ]H NMR (CDC13) δ: 7.55 (d, 1Η), 6.80 (d, 1H), 3.60 (m, 4H)，2_60 (m，4H)，2.50 (s，3H)，2.40 (s，3H) ppm。 步驟1.3. 2-甲基-6-(4-甲基哌畊-i_基）_3_吡啶_4_基咪唑并 [1，2-6]口荅"井

N

>-ch; 向 0.50 g(1.40 mmol)3-碘-2-甲基-6-(4-甲基哌 p井-1-基）咪 峻并[1,2-Z)]_嗒畊、0.207 g(1.68 mmol)(吡啶-4-基）晒酸、 〇·3〇 g(2.8 mmol)碳酸鈉及46 mg(〇.〇6 mmol)l，l，-雙（二苯膦基） 二茂鐵二氣鈀（II)與二氣曱烷之錯合物（PdCl2(dppf).CH2Cl2) 141574.doc •32- 201011028 於10 ml二曱氧基乙烷與水之混合物（7/3)中的混合物中摻 入3·0 g(9.3 mmol)碳酸绝且將混合物在氬氣下於回流下加 熱18小時。隨後添加1.72 g(1.40 基）目朋酸及 46 mg(0.06 mmol)l，l'-雙（二苯膦基）二茂鐵二氣鈀（π)與二 氣曱烷之錯合物。使反應在回流下再繼續3小時且隨後將 混合物傾入200 ml水中。隨後以二氯甲烷萃取產物，將有 機相經硫酸鈉乾燥並過濾且於減壓下蒸發溶劑以產生棕色 固體。產物藉由以二氣甲烷、甲醇與氨水之混合物 (95/5/0.5)溶離之矽膠層析純化，在自乙腈再結晶、經二異 丙基醚沖洗及乾燥後產生〇_3〇8 g米色粉末。

熔點：15(M52°C 】H NMR (CDC13) δ: 8.70 (d，2H)，7.7 (m，3H)，6.90 (d，1H)， 3.55 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (m, 4H), 2.40 (s, 3H) ppm。 步驟 1.4.替代策略： 基咪唑并[1，2-6]嗒啩 將1.00 g(4.32 mm〇l)2_甲基_6_(4甲基痕p井小基）咪唑并 嗒嗜、I% g(5.19 mm〇1)4 碘吡啶、〇7i7 g(5 19 ηπη〇1)碳酸納及49 mg6酸把於1〇…二甲基甲醯胺中之混 合物在14(TC下加熱18小時。冷卻之後，將混合物傾入水 中。添加乙酸乙S旨且將混合物於布氏漏斗（Buehner f_ei) 上過;慮將有機相分離’以水洗務且經硫酸納乾燥。於減 虔下移除溶劑且殘餘物藉由以二氯甲垸、甲醇與氨水之混 合物⑼/2/0.2)溶離之石夕膠管柱層析純化，在乾燦之後產生 141574.doc 33 · 201011028 0-7 g產物。

熔點：154-156°C 實例2(化合物19) : 2-環丁基_6_哌畊4基_3吡啶_4基咪唑 并[1，2功]-嗒畊

步驟2.1. 6-(4-苄基哌畊-i_基）嗒，井_3_基胺

將 48_9 g(278 苄基哌畊及 12 〇 g(92 6 mm〇1)3 胺 基-6-氯嗒_於16〇1下加熱H、時。將所得棕色油狀物傾入 500㈣酸氫鈉水溶液中且以：氣甲料取產物。將有機 相乾燥且隨後於減壓下濃縮。將所得油狀物於乙醚中濕磨 且在過濾及乾燥之後分離20.5 g固體。 產率：82°/。 iHNMR(CDCl3)5:7.45_7.65(m，6H)，7 2〇(s 2H) 5 5 (未 解析之寬峰，2H) 3.80 (s，2H)，3 6G_3 75 (m 4H)，2 8〇-2.85 (m，4H) ppm ° 141574.doc -34· 201011028

將2.0 g(7.4 mol)步驟2>1.中所獲得之6_(4_苄基哌畊·卜 基）嗒崎-3-基胺及1.6 g(8.9 mm〇l)2-溴環丁基乙酮（CAS: 1283 12-69-6)於15 ml正丁醇中之溶液於9〇t：下加熱ι小時 40分鐘。隨後將混合物傾入250…碳酸氫鈉水溶液中且以 乙酸乙酯萃取產物。將有機相經硫酸鈉乾燥並過濾且於減 ® 壓下蒸發溶劑。所得棕色油狀物藉由以二氣甲烷、甲醇與 氨水之混合物（97/3/0.3)溶離之90 g矽膠層析純化，以產生 1 ·6 g黃色油狀物。 產率：62% NMR (CDC13) δ: 7.65 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.20-7.4〇 (m，5H)，6.75 (d，1H)，3.75 (m，1H)，3.60 (s, 2H), 3.45-3.55 (m，4H), 2.50-2.65 (m，4H)，1.8-2.5 (m，6H) ppm。 _ 步驟2.3. 4-[6-(4-苄基哌p井-1-基）_2-環丁基咪唑并 p井-3-基]-4丑-°比咬-1-曱酸乙酯

向1.6 g(4.6 mmol)步驟2.2.中所獲得之6_(4-苄基哌呀4 基）-2-環丁基咪唑并[1，2-6]-嗒畊於15 mi吼啶中之溶液（A 141574.doc -35- 201011028 卻至0 C)中逐滴摻入8.8 ml(92 mmol)氯甲酸乙酯，溫度保 持在0 C。隨後使混合物恢復至周圍溫度，在此期間所形 成之沈澱物消失。 使混合物再冷卻至且逐滴添加8 8 mi(92 mmol)氯甲 酸乙酯’溫度保持在〇°C。再使混合物恢復至周圍溫度， 在此期間所形成之沈澱物消失。 隨後將混合物傾入300 ml水中且以乙酸乙酯萃取產物。 將有機相以水洗滌’經硫酸鈉乾燥且隨後於減壓下濃縮。 接著將殘餘物與甲苯共蒸發許多次，其後使產物結晶且最 終自乙腈再結晶。 此在過渡及乾燥後產生1.0 g白色粉末。 熔點：140-142°C 產率：45% ]H NMR (CDC13) δ: 7.60 (d, 1H), 7.10-7.30 (m, 5H), 6.80-7.00 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 4.60-4.9 (m, 3H), 4.00-4.25 (m, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.25-3.40 (m, 4H), 2.05-2.50 (m，8H), 1.75-2.05 (m，2H)，1.20 (t，3H) ppm。 步驟2.4_ 6-(4 -节基旅51 井-1-基）-2-環丁基-3-n比咬-4-基蛛唾 并[1,2-6]嗒畊

向1.0 g(2.1 mmol)步驟2.3.中所獲得之4-[6-(4-节基〇底1»井_ 141574.doc -36- 201011028 1-基）-2-環丁基咪唑并Π，2_ό]嗒畊_3_基]_4开_吡啶_丨_甲酸乙 酯於8 ml甲苯中之溶液中逐滴摻入〇55 g(2 25 mm〇i)鄰四 氯醌於4 ml甲苯中之溶液（紅色溶液）。添加結束之後，將 混合物於周圍溫度下攪拌30分鐘且隨後傾入2 N氫氧化鈉 水溶液中。以乙酸乙酯萃取產物且將有機相以水洗滌，經 硫酸鈉乾燥且隨後於減壓下濃縮。所得黑色油狀物藉由以 一氣甲烷、甲醇與氨水之混合物（95/5/0.5)溶離之50 g石夕膠 層析純化’以產生0.87 g黃色油狀物。 產率：100% H NMR (CDC13) δ: 8.70 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (m, 2H)，7.25-7.45 (m, 5H)，6.90 (d，1H)，3.90 (q、1H)，3.60 (s， 2H), 3.55 (m, 4H), 2.50-2.75 (m, 6H), 2.30-2.50 (m, 2H), 1-95-2.20 (m, 2H) ppm。 步驟2.5· 2-環丁基井-1-基-3-。比咬·4_基味0坐并[1，2_办] 嗒畊

向〇.86§(2.〇111111〇1)步驟2.4.中所獲得之6_(4-节基哌<»井_1_ 基）-2-環丁基_3_n比咬-4-基米唾并[1，2-6]塔》井於2〇 mi曱醇 中之溶液中掺入1.9 g曱酸敍及0.7 g碳上纪（1〇〇/〇)(水份含量 為50%)。將混合物於回流下加熱1小時且隨後藉由在布氏 漏斗上過濾且以甲醇沖洗將催化劑移除。藉由蒸發移除溶 141574.doc • 37· 201011028 齊j且將所獲得之殘餘物以二氣甲烷吸收且以水洗滌。將有 機相以水洗滌，經硫酸鈉乾燥且隨後在減壓下濃縮以產生 淡栋黃色固體。 自乙腈再結晶、過濾且乾燥產生0 33 g白色粉末。

溶點：189-191°C H NMR (CDC13) δ: 8.70 (假 dd，2H)，7.80 (d，1H), 7.65 (假 dd, 2H), 6.85 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.5〇 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.45-2.75 (m, 2H), 2.25-2.45 (m, 2H), 1.85-2.25 (m, 2H) ppm。 實例3(化合物49):6-(3,3-二甲基哌畊_1_基）_2_甲基_3_(2_ 甲基吡啶-4-基）咪唑并[124】嗒畊

步驟3.1. 6-氣-3-碘-2-甲基咪唑并[^^嗒_ 向7.00 g(41.8 mmol)6_氣_2_甲基咪唑并[12功]嗒畊（cas 14793-00-1)於300 ml氣仿中之溶液（於〇t：下冷卻）中摻入 10.2 g(62.7 mmol)—氣化埃於2〇 ml曱醇中之溶液。隨後將 反應在周圍溫度下保持16小時且接著傾入5%硫代硫酸鈉 水溶液與碳酸氫鈉溶液之混合物中。以二氣曱烷萃取產 141574.doc -38- 201011028 物，將有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發溶劑。 將固體殘餘物以乙腈濕磨且隨後藉由過濾而分離，在乾 燥之後產生8.5 g黃色固體。 NMR (CDCI3) δ： 7.80 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 2.55 (s, 3H) ppm 0 步驟3.2. 6-氯-2-曱基-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑并[1,2-6] 嗒啩

將於480 ml四氫呋喃與水之混合物（90/10)中之7.70 g(26.2 mmol)6-氣-3-碘-2-曱基咪唑并[1，2-Z>]嗒畊、4_31 g(31.5 mmol)步驟3.2.中所獲得之2-甲基吡啶-4-基_酸、25.6 g(78.7 mmol)碳酸鉋及1.93 g(2.36 mmol)l，l，-雙（二苯膦基）二茂鐵 二氣鈀（II)與二氯曱烷之錯合物（PdCl2(dppf).CH2Cl2)於回 流下加熱18小時。將混合物傾入水中且以乙酸乙酯萃取產 物。將有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發溶劑。將殘餘 物於以二氯甲烷、甲醇與氨水之混合物（98/2/〇 2)溶離之 220 g矽膠上純化，以產生5 〇 g黃色固體。將該固體以鹽 酸水溶液與乙酸乙酯之混合物吸收。將含水相分離且以碳 酸氫納中和’且使用氯仿萃取產物。將有機相經硫酸鈉乾 燥且於減壓下蒸發溶劑，以產生4.6 g白色固體。 NMR (CDCI3) δ: 8.80 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.55 (s, 141574.doc -39- 201011028 1H), 7.50 (d，1H)，7.15 (d, 1H)，2 sn / 、，入 2.8〇 (s，3H)，2.75 (s，3H) ppm o 基）-2-甲基-3_(2_甲基吡啶_ 步驟3.3.6-(3,3-二甲基哌畊-1-4-基）咪唑并[l，2-6]-嗒畊

將0.30 g(1.2 mmol)步驟3.2.中所獲得之6氣_2·甲基-^ (2_甲基吼咬-4-基）咪唾并。答p井及〇·4〇奶$ mm〇1)2,2_二甲基^井於5 ml戊醇中之溶液於回流下加熱48 小時。隨後於減壓下部分蒸發戊醇，且將混合物以鹽酸水 溶液吸收。將該含水相以乙酸⑽絲且隨後個氣氧化 納水溶液驗化，且以二氣甲料取i物。將含水相經硫酸 納乾燥且將溶劑於減壓下洗提。將殘餘物於以二氣甲烧、 以 甲醇與氨水之混合物（94/4/〇·4)溶離之15 g石夕膠上純化， 產生0.12 g白色固體。

熔點：110-112°C 4 NMR (CDCl3) δ _，7·55 …m)，6 ⑷ m)，7.65 (s， (d，1H)，3.45 (m，2H), 3 25 (s 2H) 3.10 (m, 2H)，2.65 卜加 { f h ，），2.60 (s，3H)，h2 (s，6H) ppm。 實例4(化合物3〇): _ (+3·(2-甲氧基吡啶基）_2_甲基-6_ (W-3·甲基·料小基）味唾并[12-小荅喷 141574.doc 201011028

步驟4.1· 6-氣-2-曱基-3-(2-甲氧基D比啶_4_基）咪唑并 嗒畊

將1.15 g(3.92 mmol)6-氯-3-碘-2-甲基咪唑并ny塔 畊、0.72 g(4.7 mmol)2-甲氧基吡啶_4_基關酸及38 g(i2 mmol)碳酸鉋於75 mlra氫呋喃與水之混合物（9〇/1 〇)中的混 合物以氬氣淨化且隨後添加0.29 g(〇.35 mm〇1)11，_雙（二苯 膦基）二茂鐵二氣鈀（II)與二氣曱烷之錯合物 ❹ （Pdcl2(dPPf).CH2Cl2)。於回流下加熱16小時之後，將混合 物傾入冰冷之1 N鹽酸水溶液中，且將含水相以乙酸乙酯 洗蘇且隨後藉由添加碳酸氮納而驗化。接著以二氯甲烧萃 取產物。將有機相經硫酸納乾燥且於減壓下蒸發溶劑。將 固體殘餘物於以二氣甲烷、曱醇與氨水之混合物（98/2/〇.2) 溶離之3 5 g石夕膠上純化’以產生〇·77 g白色固體。

熔點：132-134°C *Η NMR (CDC13) δ: 8.35 (d, 1Η), 7.90 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.25 (s, 1H)，7.15 (d，1H)，4.05 (s，3H)，2.65 (s，3H) ppm。 141574.doc -41 · 201011028 步驟4.2. (-)-3-(2-甲氧基〇比啶_4_基）_2_甲基_6_((及)_3_甲基 旅p井-l-基）味D坐并[1，2-Z?]-塔p井

將0.35 g(1.3 mmol)步驟4_l.中所獲得之6_氣_2_甲基_3_ (2-甲氧基。比咬-4-基）咪唑并π，2_6]_嗒啼及〇 38 g(3 8 mmol)⑻-2-曱基哌畊於5 mi戊醇中之溶液於 24小時。隨後另外添加〇·ι g(i〇 mmol)(i〇-2-甲基·派*»井且 繼續加熱24小時。將混合物傾入1 n鹽酸水溶液中。將含 水相以乙酸乙酯洗滌且隨後使用碳酸氫鈉溶液鹼化，且以 二氯曱炫萃取產物。將有機相經硫酸鈉乾燥且將溶劑於減 壓下洗提。將油狀殘餘物於以二氣曱烷、曱醇與氨水之混 合物（95/5/0.5)溶離之25 g矽膠上純化，以產生015 g白色 固體。 熔點：104-106°C aD (c=l ; CH2C12)=-17.1。 !H NMR (CDC13) δ: 8.25 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.4〇 (d 1H), 7.25 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.9-4.1 (m, 2H), 4.〇〇 , 3H), 2.85-3.2 (m, 4H)，2.60 (s, 3H), 2.6 (m, 1H), 2.0 1H)，1.15 (d，3H) ppm。 實例5(化合物68) ·· {4-【6-(六氩"Λ洛并[3,4-c】nb洛_2(i好） 基）-2-甲基-咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基】吡啶-2-基}胺 141574.doc -42- 201011028

步驟5.1. : [4-(4,4,5,5 -四甲基-1,3,2-二氧雜硼咮-2-基）吡 啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯

向6.76 g(24.8 mmol)(4-溴吡啶-2-基）胺基甲酸第三丁酯. (Deady, Leslie W. ； Korytsky, Olga L. ； Rowe, Jeffrey E. «/. CAem. ; 35 ; l〇 ; 1982 ; 2025-2034)於 150 ml二曱 基甲酿胺中之溶液中摻入8 〇 g(8l mmol)乙酸鉀（預先於 φ 130°C下乾燥）及6.9 g(27 mmol)雙（頻哪醇根基）二硼。接著 使氬乳>’il鼓泡一段時間，且添加1.2 g(1.5 mmol) 1，1，-雙（二 笨膦基）二茂鐵二氯鈀（II)。將混合物在氬氣下於80。(：下攪 拌2小時且隨後傾入飽和氯化敍水溶液中。以乙酸乙醋萃 取產物’將有機相經硫酸鈉乾燥且將溶劑於減壓下洗提。 將殘餘物在回流下於300 ml二異丙基醚令濕磨且藉由過濾 分離不溶性物質。 將濾液冷卻且於減壓下部分濃縮。在添加7〇 W己烷之 後，藉由過濾分離所形成之沈澱物，在乾燥之後產生4,2 g 141574.doc -43- 201011028 橙色固體。

熔點：188-193°C 屯 NMR (CDC13) δ: 8.15 (m，2H)，7.85 (寬 s，1H)，7.15 (d, 1H)，1.40 (s，9H)，1.20 (s, 12H) ppm。 步驟5.2.[4-(6-氣-2-甲基咪唑并[1，2-1)]嗒畊-3-基）吡咬_2_ 基]胺基甲酸第三丁酯

將 3.19 g(10.9 mmol)6-氣-3-埃-2-甲基咪唑并[1,2-6] 口又 畊、4.18 g(13.0 mmol)[4-(4,4,5,5-四曱基 _i,3,2-二氧雜硼 咮-2-基）《比咬-2·基]-胺基甲酸第三丁酯及10.6 g(32 6 mmol)碳酸鉋於250 ml四氫呋喃與水之混合物（90/10)中的 混合物以氬氣淨化。隨後添加0.80 g(〇.98 mmol)l，l，_雙（二 苯膦基）二茂鐵二氣鈀（IIXPdClKdppf))。將反應在回流下 加熱3小時且隨後於減壓下蒸發溶劑.將殘餘物以氣仿吸 收且將有機相以飽和氣化銨水溶液洗滌。將有機相經硫酸 鈉乾燥且於減壓下蒸發溶劑。將固體殘餘物於以二氯甲 烷、甲酵與氨水之混合物（97/3/0.3)溶離之U〇 g矽膠上純 化，以產生3.6 g深米色固體。將固體於乙醚中濕磨，在過 濾'及乾燥之後產生3.0 g白色固體。

熔點：260°C ]H NMR (CDC13) δ: 8.50 (d, 1Η), 8.45 (s, 1H), 7.90 (d, 141574.doc .44· 201011028 1H)’ 7.M (寬 s，1H)，7.45 (d，1H)，7.10 (d，1Η)，2·7〇 (s， 3H), 1.55 (s，9h) ppm。 步驟5.3· 4-(6-氣-2-甲基咪唑并嗒畊基）吡啶_2_ 基胺

在l〇C下向7·70 g(215 mmol)步驟5 2中所獲得之[4_(6_ 氣_2_曱基咪唑并嗒畊-3_基）吡啶_2_基]胺基甲酸第 三丁醋於200 mi氣仿中之溶液中摻入8〇 ml(1」m〇1)三氟乙 酸。將混合物在周圍溫度下攪拌4小時且隨後於減壓下蒸 發溶劑。將所得棕色油狀物以3 N鹽酸水溶液吸收且將含 水相以乙醚洗滌。 接著藉由添加稀氨水將含水相鹼化且藉由過濾分離所形 0 成之沈殿物。將固體溶解於氯仿中且將溶液以水洗滌，經 硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮以產生白色固體。將該固體於 乙鍵與己烷之混合物中濕磨，在過濾及乾燥之後產生3.9 g 白色粉末。 產率：70%

熔點：188°C !H NMR (CDC13) δ: 8.25 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.05 (d，1H)，6.95 (s，1H)，4.7 (s卜 2H)，2.65 (s，3H) ppm » 步驟5_4. {4-[6-(5_苄基六氫n比洛并[3,4-c]n比〇各-2-基）-2-曱 141574.doc -45- 201011028 基咪唑并[1，2-6]嗒畊_3·基]^比啶_2_基}胺

在一後封管中’將0.62 g(2.4 mmol)步驟5.3.中所獲得之 4-(6-氯-2-曱基咪。坐并畊_3_基）η比啶_2_基胺及 1_5 g(7.3 mol)2-苄基八氫吡咯并[34_c]吡咯於5 ml戊醇中 之溶液於150 C下加熱40小時。冷卻之後，以！ ；^鹽酸水溶 液處理混合物。將所得含水相以乙醚洗滌且隨後使用稀氨 水驗化。 以二氯曱烷萃取產物且將有機相經硫酸鈉乾燥並於減壓 下濃縮。 將所分離之標色油狀物於以二氣曱烧、甲醇與氨水之混 合物（95/5/0.5)溶離之矽膠管柱上層析，以產生〇89 g非晶 形固體。 產率：87% 'H NMR (CDC13) δ: 8.20 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.5 (bs, 2H), 3.8- 3.55 〇, 2H及 s，2H)，3.35 (dd，2H)，3,〇〇 (m，2H)，2.75 (m, 2H)，2.60 (s，3H)，2.55 (dd, 2H) ppm。 步驟5.5_ {4-[6-(六氫》比洛并[3,4-c]n比》各_2(l//)-基）·2-甲基 咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]吡啶-2-基}胺 141574.doc • 46 · 201011028

將0.88 g(2.1 mmol)步驟5.4.中所獲得之{4-[6-(5-节基六 氫咐咯并[3,4-c]吼咯-2(1//)-基）-2-甲基-咪唑并[124]嗒畊_ 3-基]"比啶_2_基}胺、2.0 g(31 mmol)曱酸銨及1.〇 g 1〇0/〇之 碳上鈀（水份含量為50%)於60 ml甲醇中之混合物於回流下 © 攪拌一小時。將混合物冷卻且過濾。於減壓下濃縮滤液且 將殘餘物吸收於二氣曱烷中。將有機相以最小量之1 N氫 氧化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。殘餘物 藉由以二氯甲烷、甲醇與氨水之混合物（9〇/1〇/1)溶離之石夕 膠層析純化’在於20 ml乙醚與5 ml乙腈之混合物中濕磨、 過濾及乾燥之後產生0.17 g米色固體。 熔點 > 155°C(分解）；M+H: 336 lH NMR (CDC13) δ: 8.20 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.20 (d, ^ 1H), 7.05 (s, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.5 (bs, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.5-3.1 (m, 4H), 3.1-2.8 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2 (bs, 2H) ppm 〇 實例6(化合物69) : {4-[6-(六氫吼咯并[3,4-c]吡咯-2(l/〇-基）-2-甲基-咪唑并[1,2-6]嗒畊-3_基】咕啶-2-基}甲基胺

141574.doc .47· 201011028 步驟6.1. [4-(6-氣-2-曱基咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基）吼啶_2 基]-甲基-胺基甲酸第三丁酯

向0.22 g(5.6 mmol)氫化鈉（於油中60%)於35 ml二甲基甲 酿胺中之懸浮液（於〇°C下冷卻且於氬氣流下）中分次摻入 1.6 g(4.5 mm〇l)[4-(6-氣-2-甲基咪 〇坐并[ι，2-办]塔呼_3_ 基）〇比 啶-2-基]-胺基甲酸第三丁酯。將混合物於〇〇c與1〇£>c之間 攪拌40分鐘且隨後逐滴摻入稀釋於二甲基甲醯胺中之〇73 g (5.2 mmol)碘代甲烷。在周圍溫度下18小時之後，將混合 物傾入飽和氯化鏔水溶液中且以乙酸乙酯萃取產物。將有 機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮，以產生棕色油狀物， 將其於以二氣曱烷、甲醇與氨水之混合物（98/2/〇 2)溶離之 碎膠管柱上層析。自己烷再結晶、過濾及乾燥，由此產生 1.1 g米色固體。

熔點：117-120°C lU NMR (CDC13) δ: 8.55 (d, 1Η), 8.1 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.55 (s, 9H) ppm。 步驟6.2. [4-(6-氣-2-甲基咪吐并[i，2-6]塔畊-3_基）》比咬_2-基]甲基胺 141574.doc -48- 201011028

於10C下向1.03 g(2.76 mmol)步驟6·1.中所獲得之[4-(6- 氣-2-甲基咪嗤并[1，2-6]塔畊-3-基）°比咬-2-基]甲基胺基曱 酸第三丁酯於20 ml氯仿中之溶液中摻入2〇 ml(27〇 mm〇1^ 三氟乙酸。將混合物於周圍溫度下攪拌18小時且隨後於減 ❹ 壓下蒸發溶劑。將所得棕色油狀物以30 ml乙醚濕磨。藉 由過濾分離固體形式。接著將其溶解於氣仿中且將溶液以 稀氨水洗滌’經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮，在乾燥之後 產生0.70 g米色粉末。

熔點：268-274°C *H NMR (CDC13) δ: 8.25 (d, 1Η), 7.85 (d, 1H), 7.l〇 (d, 1H)，6.95 (d，1H)，6.85 (d，1H)，4.85 (bs, 1H)，3.00 (d, 3H)， 2.65 (s，3H) ppm。 © 步驟6.3· {4-[6-(5_苄基六氫吡咯并[3,4_c]吡咯-2-基）-2-甲 基咪唾并[1,2-6]塔p井-3-基]〇比唆_2-基}曱基胺

在一#封管中’將0.67 g(2.5 mmol)步驟6.2.中所獲得之 [4-(6-氣-2-甲基咪唑并[1，2_6]-嗒畊-3-基）"比啶-2-基]甲基胺 141574.doc -49- 201011028 及1_5 g(7.3 mmol)2-苄基八氫吡咯并[3,4c]吡咯於5 ml戊 醇中之溶液於150 C下加熱4〇小時。冷卻之後，以i N鹽酸 水》谷液處理混合物。將所得含水相以乙醚洗滌且隨後使用 稀氨水驗化。 以一氣甲烷萃取產物且將有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓 下濃縮。 將所分離之棕色油狀物於以二氣甲烷、甲醇與氨水之混 合物（95/5/〇.5)溶離之梦膠管柱上層析，以產生0.98 g非晶 形固體。 H NMR (CDC13) δ: 8.2G (d，1Η)，7·65 (d，1H)，7.3 (m, 5H)， 7.10 (d, 1H)’ 7.05 (s，iH)，6 65 (d，1H)，4 7 ㈣，1H)，3 8_ 3.55 (m, 2HAs, 2H), 3.4 (dd, 2H), 2.95 (m, 5H), 2.75 (m, 2H)，2.65 (s，3H)，2.55 (dd，2H) ppm。 步驟6.4. {4-[6-(六氫。比咯并[34•小比咯-2(1別基）_2曱基 咪唑并Π，2功]嗒畊-3_基]吡啶_2_基}曱基胺

將0.97 g(2.2 mmol)步驟6·4中所獲得之{4[6(54基六 氫吡咯并[3,4-小比咯_2(叫基)_2_甲基咪π坐并[以喇嗒 井基]比疋2_基）曱基胺、2.1 g(33 mmol)曱酸敍及1.〇 g 10%之碳上鈀(水份含量為50%)於6〇 ml甲醇中之混合物於 回流下㈣小時。將混合物冷卻且過濾。於減壓下濃縮 141574.doc •50· 201011028 濾液且將殘餘物吸收於二氣甲烷中。將有機相以最小量之 1 N氫氧化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮。 殘餘物藉由以二氣甲烷、甲醇與氨水之混合物（9〇/1〇/1)溶 離之石夕膠層析純化，在於20 ml乙與5 ml乙腈之混合物中 濕磨、過濾及乾燥之後產生0.40 g米色固體（含有2〇 m〇1〇/〇 之乙醚）。 熔點：169°C (降解） !H NMR (CDC13) δ: 8.20 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.10 (d, 1H)，7.0 (s，1H)，6.65 (d，1H)，4.65 (bs，1H), 3.7 (m，2H), 3.4 (m, 2H)，3.2 (m，2H)’ 3.05-2.8 (d，3H&m, 4H)，2.60 (s， 3H) ppm 0 實例7(化合物79) : 9-(2-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并丨^-”嗒 **井-6·基）-1-氧雜-4,9·二氮雜螺[5·5] Η--炫鹽酸鹽（3:1)

步驟7.1. 6 -氣-3-(°比咬-4-基）味β坐并[1，2-6]»荅ρ井

向8.90 g(53.1 mmol)6-氣-2-甲基咪唑并[1，2-έ]嗒畊於270 ml二甲基曱醯胺中之溶液中摻入^ g(63.7 mm〇l)4-碘吡 141574.doc -51- 201011028 啶及7.34 g(53.1 mmol)碳酸鉀。隨後使氬氣鼓泡進入且添 加0·60 g(2.7 mmol)乙酸鈀（II)。將混合物於135t：下加熱3 小時且隨後傾入水中，且以乙酸乙酯萃取產物。將有機相 經硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發溶劑。將所得黃色固體伴隨 攪拌於乙腈中有機化（organize)歷時3〇分鐘，且分離6 g深 米色固體。將母液於減壓下濃縮且於以二氣甲烷、曱醇與 氨水之混合物（98/2/0.2)溶離之11〇 g矽膠上純化，以產生 1 ·5 g額外產物’其純度等於第一溶離份之純度。 總產率：58%

熔點：180°C JH NMR (CDC13) δ: 8.60 (d, 2Η), 7.80 (d, 1H), 8.55 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 2.50 (s, 3H) 步驟7.2. 9-(2·甲基-3-°比啶-4-基咪唑并[丨’24]嗒畊_6_基） 氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-4·甲酸第三丁酯

在一反應器中，將0.50 g(2.0 mmol)步驟71中所獲得之 6-氣-3-(吡啶-4·基）咪唑并[1,2-6]嗒畊、〇 9〇 g(3丨 氧雜-4,9-二氮雜螺[5·5]十一烷冰甲酸第三丁酯及〇別 ml(5.1 mmol)二異丙基乙基胺於5 ml戊醇中之溶液於15〇它 下加熱24小時。冷卻之後’ #由在減壓下蒸發移除戍醇， 且將殘餘物以碳酸氫鈉水溶液吸收。以_ 〜乳T風卒取產 141574.doc -52· 201011028 物。將有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮，且殘餘物藉 由以二氯甲烷、甲醇與氨水（97/3/0.3)之混合物溶離而層 析’以產生0_17 g橙色油狀物，其原樣用於合成之剩餘部 分中》 步驟7·3. 9-(2-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-办]嗒啩_6•基）j 氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽（3:1)

向0.17 g(0.37 mmol)步驟7.2.中所獲得之9(2甲基_3叫 咬-4-基料并Π，2罐令…基）」氧雜妙二氣雜祁 十一烷斗甲酸第三丁酯於5 ml二氯甲烷中之溶液中摻乂 〇·55 ml三|L乙酸且將溶液在周圍溫度下授拌—小時。 ❿ 隨後藉由添加碳酸氫鈉水溶液將酸中和，且將有機相^ 離並經硫酸鈉乾燥。於減壓下濃㈣，殘㈣藉由以Π 甲院、甲醇與氨水（9G/1G/1)之混合物溶離而層析，^ 黃色油狀物。 3 將油狀物吸收於丙酮中且藉由添加鹽酸於異丙醇中之5 6 N水溶液將產物轉化為其= 六·一盟敲鹽。於減壓下蒗發 且將固體殘餘物於乙醇中噶冑 女 …、發冷氣 心濕磨’以產生18〇叫米 熔點 >255°C ; M+H: 365 !H NMR (DMSO d6) δ* 9 7 rk . 6泣 9·7 伽，2H)，8.9G (d，2H)，8 8.10 (d，1H)，7.65 (d，1H) S 、 ） )，5·3 (bs)，3.9 (m，4H)，3.3 (m，2H) 141574.doc 53- 201011028 3.0 (m，4H)，2.65 (m，3H)，2.1 (m，2H)，1.7 (m，2H) 實例8(化合物70) : 2-甲基_6_(5_甲基六氫吼咯并【3,4-c】％ 咯-2(1/〇-基）-3-吡啶-4-基咪唑并[i，2-6]嗒畊

在一反應器中’將0.40 g(i.6 mmol)步驟7.1.中所獲得之 6-氣-3-(°比咬-4-基）味唾并⑴之-办]塔口井、〇_41 g(3.3 mmol)2-甲基六氫》比咯并[3,4-c]吡咯及〇·27 ml(1.6 mmol)二異丙基 乙基胺於5 ml戊醇中之溶液於i5〇ec下加熱4天。冷卻之 後，以1 N鹽酸水溶液處理混合物。將所得含水相以乙醚 洗滌且隨後使用稀氨水鹼化。 以二氣甲烷萃取產物且將有機相經疏酸鈉乾燥並於減壓 下濃縮》 將所分離之掠色油狀物於以二氣甲烧、甲醇與氨水 (95/5/0.5)之混合物溶離之矽膠管柱上層析，在自乙醚結晶 及乾燥後產生〇_148 g白色粉末。

熔點：155-159°C ]H NMR (DMSO d6) δ: 8.70 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.40 (s, 3H) 實例9(71號化合物）：2,7-二曱基-6-(5-甲基六氫"lb洛并 【3,4-c]nfc哈-2(1丑)-基）-3-吡啶_4_基咪嗤并[1，2_6】嗒呼 141574.doc -54- 201011028

步驟9.1，6-氣-4-曱基嗒畊_3_基胺及6_氯_5_甲基嗒P并_3_基胺 ch3 Α^νη2 h3c、 • CI〆 及 α〆 在一鋼製反應器中’在10巴（bai·)之内部壓力下，將50.0 g (307 mmol)3,6-一氯-4 -甲基塔σ井於170 ml氨水（30%)中之混 合物於120°C下加熱16 h。 將反應器冷卻且將反應混合物傾入200 ml水中。所形成 之固體藉由過濾而分離且在真空下乾燥，以產生38.5 g含 有大約45%之6-氯-4-曱基嗒啩-3-基胺（CAS 64068-00-4)及 ❹ 55%之6-氣-5-曱基嗒畊-3-基胺（CAS 66346-87-0)的混合 物。 4 NMR (CDC13) δ: 7.20及 6.75 (2s，1Η)·· (d，0.55Η)，4.9 (31，211)，2.40及2.25(23,311)??111。 步驟9.2.6-氣-2,8-二曱基咪唑并[1,24]嗒畊及6_氯_2,，7-二 甲基咪唑并[1，2-6]嗒畊

14I574.doc -55- 201011028 將 16.2 g(174 mmol)2-溴丙酮（CAS 78-95-5)與 19 3 g(U4 mmol)步驟9.1中所獲得之6_氯_4_甲基嗒畊-3_基胺與6_ 氣-5-曱基塔井-3 -基胺的混合物於200 ml正丁醇中之見人 物在120°C下加熱18小時。冷卻之後，藉由在減壓下蒸發 移除溶劑，且將固體於1 70 ml丙酮中濕磨。冰來之後，藉 由過渡分離固體。將深米色粉末吸收於氣仿中且藉由添加 氨溶液使其呈鹼性。以氯仿萃取產物，將有機相經硫酸鈉 乾燥且於減壓下蒸發溶劑，以產生14 g棕色固體。藉由在 氧化鋁管柱（800 g)上層析而分離兩種異構體。將產物在甲 苯與二氯甲烷之混合物的溶液中沈積於管柱上，且隨後藉 由以二氣甲烷中一定梯度之環己烷（50%至0%)溶離將異構 體分離。此在於50 ml二異丙基醚中濕磨、過濾及乾燥之 後相繼產生呈白色粉末形式之5 2 g 6_氣-2,8二甲基咪唑 并[1，2-6]嗒畊及6.0 g 6-氣-2,7-二曱基咪唑并嗒畊。 6-氣-2,8-二甲基咪唑并[124]。答畊：

熔點：117_119°C H NMR (CDC13) δ: 8.05 (s, 1Η), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) ppm。 6-氣-2,7-二甲基咪唑并[ι，2·办]嗒畊：

熔點：185-188°C H NMR (CDC13) δ: 8.00 (s及 s，2H)，2 4〇 (8及3, 6H) ppm。 步驟9.3.6-氣-2,7-二曱基_3_碘咪唑并[1，2_办]塔畊 141574.doc -56- 201011028

在周圍溫度下，向6.00 g(33.0 mmol)6-氯-2,7-二甲基咪 。坐并[1，2-ό]塔畊於100 ml氯仿中之溶液中迅速摻入g2.6 ml(82.6 mmol)—氯化碘於二氯甲烷中之1 μ溶液。隨後將 反應於周圍溫度下保持1小時且隨後添加碳酸氫納水溶液 ❹ 及5%硫代硫酸納水溶液直至達成脫色。以二氣曱烧萃取 產物’將有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓下蒸發溶劑。 將微黃色固體殘餘物於50 ml二異丙基鍵中濕磨且隨後 藉由過濾分離，在乾燥之後產生9.7 g黃色粉末。

熔點：219-220°C ]H NMR (CDC13) δ: 7.70 (s, 1Η), 2.60 (s, 3H), 2.55 (s, 3H) ppm 0

步驟9.4.6-氣-2,7-二甲基-3-(吡啶-4-基）咪唑并[1，2-0]嗒畊

在氩氣下’向4.82 g(15.7 mmol)6-氯-2,7-二曱基_3_碘咪 吐并[1，24]嗒畊、2.72 g(18.8 mmol)吡啶-4-基蝴酸及15.3 g (47 mm〇1)碳酸鉋於220 ml四氫呋。南與水之混合物（9:1)中的 溶液中摻入U5 g(1.41 mmol)l，r-雙（二苯膦基）二茂鐵二 141574.doc •57· 201011028 氣鈀（II)與一氣甲燒之錯合物（pdC〗2(dppf) CH2C丨2)。在回 流下加熱1 8小時之後，將混合物傾入冰冷之丨N鹽酸水溶 液中，且將含水相以乙酸乙酯洗滌且隨後藉由添加碳酸氫 鈉使其呈驗性。接著以二氯曱烷萃取產物。將有機相經硫 酸鈉乾燥且於減壓下蒸發溶劑。將固體殘餘物於以二氯甲 烧、甲酵與氨水之混合物（96/4/〇 4)溶離之12〇 g梦膠上純 化，在於二異丙基醚中濕磨、過濾及乾燥之後產生3 〇5 g 白色固體。

熔點：178-181°C *H NMR (DMSO d6) δ: 8.75 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) ppm 步驟9.5. 2,7-二甲基_6-(5_甲基六氫D比洛并[3,4_c] „比洛_ 2(1ϋ>基）-3-吡啶_4_基-咪唑并[12功]嗒畊

在反應器中’將〇.357 g( 1 ·45 mmol)6-氣-2,7-二甲基-3 (比咬·4_ 基）_ 口米 〇坐并[ι，2_办]塔 p井、0.256 g(2.03 mmol)2-曱 基六氣。比咯并[3,4_c]吡咯及0.20 ml(1.5 mmol)三乙基胺於4 ml戊醇中之溶液s15(rc下加熱3天。冷卻之後，以！ n鹽酸 水溶液處理混合物。將所獲得之含水相以乙醚洗滌且隨後 141574.doc 201011028 使用梯氨水使其呈驗性。 以二氯甲烷萃取產物且將有機相經硫酸鈉乾燥且於減壓 下濃縮。 將所分離之棕色油狀物於以二氯甲烷、甲醇與氨水之混 合物（93/7/0.7)溶離之矽膠管柱上層析，在自丙酮再結晶及 乾燥之後產生0.230 g白色粉末。 熔點：139-142。(： H NMR (DMSO d6) δ: 8.70 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.45 (dd, 2H), 3.25 (dd, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.65 (dd, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (dd, 3H), 2.25 (s，3H)。 下表1說明根據本發明之某些化合物的化學結構及物理 特性。 在該表中： _ 「m.P. C」一行報導產物之熔點（以攝氏度計）。 「N.D」意謂溶點未測定； 在鹽」一行中’「HC1」表示鹽酸鹽形式之化合物且 括弧之間之比率為酸：鹼比率，「HBr」表示氫溴酸鹽形式 之化合物且括弧之間之比率為酸：鹼比率，且符號「_」表 示該化合物為驗形式； [α]〇行報導表中之化合物在589 nm之波長下之旋光 度的刀析結果’括弧巾所指示之溶劑對應於用以進行旋光 度量測（以度計）之溶劑，且字母「c」指示溶劑之濃度（以 g/100ml計p「N.A.」表示旋光度量測不適用； 141574.doc -59- 201011028 -「LC-MS 或（MS)」一行報導藉由在 Agilent LC-MSD Trap儀器上以正ESI模式進行之LC-MS(液相層析與質譜分 析結合）或藉由在Autospec M(EBE)儀器上使用DCI-NH3技 術進行之MS(質譜分析）對產物的分析結果； -decomp.表示分解； -degrad.表示降解； -「F」意謂氟， -「C1」意謂氯， -「CH3」-意謂曱基， -「C2H5-」意謂乙基， -「ch3o-」意謂曱氧基， -「CH3OH」意謂曱醇； -「ch3-o-ch2-」意謂曱氧基曱基， -「C-丙基-」意謂環丙基， -「C-丁基-」意謂環丁基， -「c-丙基-CH2-」意謂環丙基曱基， -「NH2-」意謂胺基， -「CH3NH-」意謂甲胺基， -「CH2C12」意謂二氯曱烷， 141574.doc -60- 201011028

M+H 295 295 m m 323 I »r> (N CO Os Os m (N m 323 337 1 <N cn vn m cn 336 ίη CO y^i ι〇 337 1 I 337 I vn m in CO m 309 I m (N m Ον 350 P 00 VO Τ-Ή t-H CN r-H 1-H 〇 卜 Q\ m P d Q Q Q <N d Q Q Q Q r-H Q P Q d ύ v〇 VO ON On m t~H z Os 〇\ r—1 ο VO 1 (N 〇\ 7, On 00 ^H m m jrj e§l s < < <5 < < < < C < < < < <j < < < < <5 <5 < <ί < z 么 z z z z 截 1 /—v 1 N Ci 1 /—N ώ I 1 1 1 t 1 1 /«—s 1 1 1 1 1 1 ，丨_H ffi X a κ a ffi ffi ϋ« ffi a ffi a I CO ffi ffi 1 m ffi Κ 1 r*·» ffi 1 <N K [CH3O- 1 ffi a κ X ffi 1 CO ffi 1 m K t <N X u u u u U ¢2 ch3- ch3- ch3- ch3- is ffi u 6 a c2h5- c2h5- c2h5_ 異丙基- 異丙基- C-丙基- C-丙基- C-丙差- c-丙基** c-丙基- 異丁基- 異丁基- I <N ffi U c-丁基- ch3- ch3- c·丙基- C-丙基· u ~~ϋ ffi ffi ffi 1 m ffi a K X ffi ffi ffi κ a X ffi k ffi a κ ffi k ffi w a u ci ffi ffi ffi 1 m ffi s ffi ffi ffi ffi K a a ffi ffi a ffi w κ ffi a ffi k ffi u 1 1 1 硇 1 1 1 Ψ 1 1 1 4 械 1 1 械 1 1 1 T-H 1 1 B- ®- ®- ¢- n »—H 1 r-H 1 吉 1—^ 1-H 1 1 1 1 i 1 1 1 Η 1 cA rn m cn ψ Ψ t 鲁 t 杳 編號 (N cn 寸 v〇 00 Ο Ο 1-^ <N CO 寸 <5 O 00 〇\ π m (N -61 - 141574.doc 201011028 M+H v〇 Os v〇 g m m (N m 〇〇 cn 339 (N m m co VO m m.p. °C N.D. N.D. 1- 146-148 150-152 1_ 157-159 172-177 174-177 104-106 N.D. N.D. N.D. N.D. [〇]d (°) (溶劑；c(以 g/100 ml計)） N.A. N.A. -18.3 (CH3OH; 01.012) +3.3 (CH2C12; C=1.032) -11.6 (CH3OH; C= 1.000) -6.6 (CH3OH; 00.966) -17.1 1 (CH2C12; I C=1.000) -4.3 ] (CHCI3； 00.235)· -13.9 (CHCI3； C=0.245). -20.2 (CHCI3； (00.104) -9.6 (CHCI3； C=0.114) 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 c? ch3o- ffi 1 PO ffi 〇 nh2- CH3NH- CH3O- w PH ffi ch3- c-丙基- c，丙基· έ u 1 m ffi u ch3- ch3- 1 m ffi u C2H5- c2H, 1 c·丙基-CH2- C-丙基-CH2*· P? ffi K ffi ffi ffi X ffi ffi w a 1¾ ffi w ffi X X ffi ffi ffi k 碑 1 1 1 1 械 1 I 1 1 1 1 1·^ 1 1 1 1 1 1 1 省 s- CQ rA cA 1 1 ®- 1 1 B- 1 ®- 1 1 &- 1 ®- 1 6? cn cn m cn cn cn ΓΛ cn -ix g £ g S g S s s 編號 <N 00 (N Os (N m CN m m m 141574.doc -62- 201011028 ❹ ❹ M+H s m 339 335 324 309 m 325 CN m I 337 I 〇〇 CO cn 351 352 349 364 $ m 352 CO VO CO P d ύ 146-148 106-108 N.D. 172-177 177-178 150-152 154-156 I 182-184 I 1 237-240 j 305-307 144-146 304-306 1 97-99 1 >300 I 122-132 I 132-144 I 110-112 I 1 151-156 I N.D. N.D. [«]/>0 (溶劑；C(以 g/100 ml 計)） +17.3 (CH3OH; 00.788) +16.3 (CH2C12; C=1.000) -12.3 (CHCI3； C=0.77) +11.7 (CH2C12; C=1.000) N.A. N.A. Ν.Α. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. N.A. Ν.Α. N.A. N.A. N.A. N.A. 劑 1 1 1 1 1 1 I 1 HC1(3:1) 1 1 1 HC1(3:1) j 1 1 HC1(3:1) 1 1 I 1 1 1 1 K CH3O- K nh2- W Γ ch3- I 1 CH3- 1 nh2- j 1 νη2- I 「ch3_ I 1 ch3nh- 1 Γ ch3- I 1 nh2- I ch3- 1 u C·丙基 ch3- ch3- cf3_ ch3- 1 ro ffi O ch3- ch3- ch3- ch3- ch3- ch3_ ch3- ch3- C-丙基- c-丙基· X a X X k NALB (S}-3-甲基娘_-l-基 (S)-3-曱基哌'•井-1-基 (5)-3-曱基哌'井-1-基 (5)-3-曱基哌p井-1-基 4-曱基哌畊-1-基 4-曱基哌畊-1-基 (兄及-3-羥基曱基哌畊-1-基 4-乙基派p井*1-基 4-乙基娘啡-1-基 4-(異-丙基)哌畊-1-基 4 (異-丙基)旅〃井-1 ·基 4-(異-丙基)派p井-1 ·基 4-(環-丁基)哌畊-1-基 4-(環-丁基)哌畊-1-基 3,3-二甲基哌畊-1-基 3,3-二曱基哌畊-1-基 3,3-二甲基哌畊-1-基 3,3-二曱基哌畊-1-基 編號 00 OS m Ο Τ—Η 5 5 IT) 141574.doc -63- 201011028 M+H cn ΓΟ (Ν m m oo m m (N κη cn 〇\ 寸 ν〇 CO m cn CO r-H cs m JO yr% m m P ά S Q 343-345 127-129 213-215 111-126 Q Q 154-156 153-155 pi §1 < >300 Q % 131-133 [ab (0) (溶刻；C(以 g/100 ml 計)） < < <ί < < < < +6 (CH2C12; C= 1.000) -1.4 (CH2C12; C=1.014) Q < Z 1 HC1 (3:1) 1 t 1 1 1 ( 1 1 HBr(l:l) 1 PU| ch3- nh2- ch3nh- nh2- X 1 ro ffi o ch3_ ch3- ch3- C-丙基- ch3_ 1 Ο ch3- 1 m ffi u c-丙基- C-丙基- ch3- 1 ro ffi o 1 ffi o ch3- C-丙基- ch3- ffi X X ffi ffi ffi ffi a P? κ ffi ffi ffi a w ffi a ffi NALB 3,3-二曱基哌畊-1-基 廢-3,5-二甲基哌畊-1-基 膚-3,5-二曱基哌畊-1-基 廣-3,5-二曱基哌畊-1-基 廣-3,5-二曱基哌畊-1-基 膚Ά5-二甲基哌畊-1-基 廇·_3,5-二曱基哌畊·1-基 ⑸-六氫-n比咯并[l，2-a]吼畊-2-基 CO (N f r^i (N 皆 έ (15；45>2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚-2-基 r^VN (足5)-2,5-二氣雜-雙環[2.2.1]庚-2-基 (足5)-1,4-二氮雜-雙環[3.2.2]壬-4-基 A (足5>六氫->比咯并[3,4-6]»比咯-5(l/f)-基 編號 OO ίη σ\ in VO 2 141574.doc -64- 201011028 參 ❹

M+H CN m «Ο m cn m 350 m to On CO cn m 00 cn κη m CO cn P • B 153-155 214-221 155 表示降解。 169 表示降解。 1 155-159 I 139-142 | 172-175 I 1 215-218 I in Os 130-135 117-120 【咖（。） (溶劑；C(以 g/100 ml計)） N.A. N.A. N.A. Ν.Α. N.A. N.A. ch3- N.A. N.A. N.A. N.A. 1 | HC1(3:1) j 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 ch3- I nh2- ch3nh- | nh2- I 1 ch3o- I ch3_ ch3- ch3- ch3- ch3- 1 fO o ch3- ch3- ch3_ ch3- ch3- ch3- X X ch3-1 X NALB 六氫-°比咯并[3,4-C]n比咯基 rp 六氫比咯并[3,4-c]n比咯-2(1//)-基 六氫-°比咯并[3，4-c] °比咯-2( 1功-基 六氫-°比咯并[3,4-c]吼咯-2(1//)-基 5-甲基-六氮比洛并[3,4-c]°比洛-2(1//)·基 5·曱基-六鼠·°比略并[3,4-c]fl比洛-2(1//)-基 5-異丙基-六氯-°比洛并[3,4-c]0比洛-2(1//)-基 5-異丙基-六風-ϋ比洛并[3,4_c]tf比洛基 六氫·αΛσ各并[3,4-c]e比洛基 (7?，5^)-八氮比嘻并[3,4-6] ntte定-6-基 CPN 2,7-二氮雜-螺[3.5]壬-7-基 广N rLj ην、7 編號 VO 00 Ό ο CS VO 141574.doc -65· 201011028 M+H m cn m 377 m m.p. °C 134-136 >260 表示降解》 j >295 >255 l«]i> (°) (溶劑；C(以 g/100 ml 計)） N.A. N.A. N.A. N.A. 颤 1 HC1 (3:1) HC1 (3:1) HC1 (3:1) 1 cn X u £ ch3- 1 u ch3- ch3- X ffi w X NALB (i?, 5)-2,7-二氮雜-螺[4.5]癸-2-基 (JO 2,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基 广N Η广Ο 2,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基 广N 1-氧雜-4,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基 A roO Η 編號 ΟΟ ON § 141574.doc -66- 201011028

Μ + g cn ΓΟ ν〇 m 卜 卜 m οο m ON m.p. °C ο rn m in α寸 Ο cA 寸 Τ·*Η VO <N (N οο m 幽 Os CN ιΛ 1—H N/>(°) (溶劑；c(以 g/100 ml計)） < < < z <： < z /—N 〇2^ 1 1 1 1 ώ1 ffi m 1 m ffi u W ffi ώ* 1 m ffi u 1 X u I m ffi u 1 m ffi u m ffi u ffi ffi ffi ffi w ffi ffi ffi ffi a η < a\ l in 邊尸—Λ W / \ 从 耩 Ο ζχ ¥ \ / 1 f 1 皆 砩 1 1—^ 人 1 Φ 皆 f 械 1 i K ¥ 1 »-Η f ^y ^1 f i 1 οο CN oo m 00 141574.doc •67 201011028 生物學實例 本發明之化合物抑制藉由酪蛋白激酶1ε及酪蛋白激酶15 碳酸化絡蛋白之能力可根據仍別13ΐ〇ΐ2中所述之程 序來評估。 用於薛檢CKle抑制劑之Ατρ·33ρ的滅板檢定· 使用酪蛋白檢定，經ΑΤΡ-33Ρ之活體外過濾，來量測化 合物對於抑制藉由酪蛋白激酶“⑷尺丨幻磷酸化酪蛋白的效 應。 酪蛋白激酶1ε(〇·58 mg/ml)係經由根據熟習此項技術者 熟知之方法進行之醱酵及純化方法而獲得，或亦可獲自

Invitrogen CorporationTM(人類 CKls)。 將化合物以5種不同濃度測試以便產生1(：5〇值，亦即化合 物能夠抑制50%之酶活性的濃度，或另外為在1〇微莫耳濃 度下的抑制百分比。

「U」形底Falcon板係藉由將5 μι本發明化合物之溶液以 1〇、1、0_1、0_01或〇.〇〇；! μΜ之濃度置於不同孔中來製 備。該等各種濃度之本發明化合物之溶液係藉由將濃度為 10 mM之於DMSO中的儲備溶液稀釋於測試緩衝液（5〇 mM

Tris(pH 7.5)、10 M MgCl2、2 mM DTT及 1 mM EGTA)來製 備。接下來，添加5 μΐ經去磷酸化之酪蛋白至0.2 μ§/μ12 最終濃度’添加20 μΐ CKU至3 ng/μΐ之最終濃度，且添加 20 μΐ ΑΤΡ-33Ρ至〇.〇2 μ(：ί/μ1之最終濃度（與冷ΑΤΡ混合（1〇 μΜ最終濃度-每孔大約2xl06 CPM))。每孔之最終總測試體 積等於50 μΐ。 141574.doc -68- 201011028 將上文提及之「U」形底Falcon®測試板渦旋，且隨後在 周圍溫度下培育2小時。2小時之後，藉由添加65 μΐ於測試 緩衝液中所製備之ATP(2 mM)冰冷溶液來中止反應。 隨後將100 μΐ反應混合物由「U」形底Falcon®板中轉移 至經25 μΐ冰冷之100% TCA預浸潰之Millipore® MAPH濾板 中。 輕輕攪動Millipore MAPH濾板且將其在周圍溫度下靜置 至少30分鐘以使蛋白質沈澱。 30分鐘之後，將濾板相繼以2x150 μΐ 20% TCA、2x150 μΐ 10% TCA及2x150 μΐ 5% TCA(每板總計洗滌6次/每孔 900 μΐ)洗滌且過濾。 使板在周圍溫度下乾燥隔夜。接下來，每孔添加40 μΐ Microscint-20 Packard® 閃爍液且將板以密封（leaktight)方 式封閉。隨後以Packard® Topcount NXT閃爍計數器量測由 每一孔所發射之輻射，歷時2分鐘，其中量測CPM之值/ 孔。 測定各濃度之所測試化合物對於酶磷酸化受質（酪蛋白） 之能力的抑制百分比。使用以百分比所表示之該等抑制資 料以與對照組相比來計算各化合物之IC5〇值。 在此測試系統中，動力學研究測得對ATP之KM值為21 μΜ。 在該等條件下，本發明之最具活性化合物顯示1 ηΜ與 500 ηΜ之間的IC5〇值（抑制酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ之 50%酶活性的濃度）。 141574.doc -69- 201011028 下表2給出多種本發明化合物對於抑制酪蛋白激酶1ε之 磷酸化作用的IC5〇值。 表2 化合物 CKle IC5〇(nM) 1 57 53 292 66 13 78 78 本發明之化合物抑制藉由酷·蛋白激酶1 ε及酷·蛋白激酶1 δ 磷酸化酪蛋白之能力可使用FRET(「螢光共振能量轉移」） 螢光測試，藉助於「Z'LyteTM激酶檢定套組」（參考物 PV3670 ; Invitrogen Corporation™)根據製造商之說明書來 評估。 所使用之酿蛋白激酶1係獲自Invitrogen Corporation(人 類 CKls PV3 500及人類（：Κ1δ PV3665)。 將組成FRET系統之兩端經螢光團供體基團（香豆素）及螢 光團受體基團（螢光素）標記的肽受質在漸增濃度之本發明 化合物存在下由酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ在ATP存在 下磷酸化。 將混合物以位點特異性蛋白酶（其使得肽受質特異性裂 解而形成兩個具有較大螢光發射比之螢光片段）處理。 因此所觀測之螢光係與本發明之產物抑制藉由酪蛋白激 酶1ε或酪蛋白激酶1δ磷酸化肽受質之能力相關。

將本發明之化合物以不同濃度溶解，自10 mM於DMSO 中之儲備溶液開始，對於酪蛋白激酶1ε而言在含有50 mM HEPS(pH 7.5)、1 mM EGTA、0.01% Brij-35、10 mM 141574.doc -70- 201011028

MgCl2之緩衝液中稀釋且對於酪蛋白激酶1δ而言補充以 Trizma Base(50 mM)(pH. 8.0)及 NaN3(0.01%最終濃度）。 使獲自 Invitrogen CorporationTMi肽受質 SER/THR 11在 2 μΜ之最終濃度下進行磷酸化作用。ATP濃度為KM之4 倍，該KM值對於酪蛋白激酶1ε而言為2 μΜ且對於酪蛋白 激酶1δ而言為4 μΜ。 在445及520 nm之波長（在400 nm下激發）下量測所發射 之螢光。 ❹ 在該等條件下，最具活性之本發明化合物具有1 nM與 500 nM之間的IC50值（抑制酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1δ之 50%酶活性的濃度）。 下表3給出多種本發明化合物對於抑制酪蛋白激酶1δ之 磷酸化作用的IC50值。 表3 化合物 CK18IC5〇(nM) 1 <1 54 <1 因此可見，本發明之化合物對酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激 酶1 δ具有抑制活性。 晝夜節律（circadian)細胞檢定之實驗方案 藉由每3-4天使培養物（大約10-20%融合）分配於150 cm2 經脫氣之聚苯乙稀組織培養燒瓶（Falcon® # 35-5001)上來 製備Mperl-luc Rat-l(P2C4)纖維母細胞培養物且將其在 37°C及5% C02下維持在生長培養基[EMEM(Cellgro # 10-010-CV) ; 10% 胎牛血清（FBS ; Gibco # 16000-044);及 50 141574.doc •71- 201011028 I.U./ml 青黴素-鏈黴素（Cellgro # 30-001-C1)]中。 將自如上所述30-50%融合之Rat-1纖維母細胞培養物所 獲得之細胞以含有對吉歐黴素（zeocin)具抗性（以穩定轉染） 之選擇標記及由mPer-1啟動子所控制之螢光素酶報導基因 的載體共轉染。24至48小時之後，將培養物分配於96孔板 上且維持於補充有50-100 pg/ml吉歐黴素（Invitrogen® # 45-0430)之生長培養基中歷時天。藉由將100 μΜ螢光素 (Promega® # Ε1603®)添加至生長培養基中且藉由用 TopCount®閃燦計數器（Packard型號# C384V00)檢定螢光素 _ 酶活性來評估吉歐黴素抗性穩定轉染物對報導體之表現。 使表現出吉歐黴素抗性及由mPerl所控制之螢光素酶活性 的 Rat-Ι細胞株以 50%馬血清[HS (Gibco® # 16050-122)]進 行血清休克同步化且評估畫夜節律報導體之活性。選擇 Mperl-luc Rat-Ι纖維母細胞之P2C4株來測試化合物。 將根據上述方案所獲得之40-50%融合之Mper 1 -luc Rat-1(P2C4)纖維母細胞塗覆於96孔不透明組織培養板（perkin Elmer® # 6005680)上。使培養物維持於補充有100叫/爪丨吉 ® 歐黴素（Invitrogen # 45-0430)之生長培養基中直至其達到 100%融合（48-72小時）。隨後在37。(：及5% C02下使培養物 以 100 μΐ同步培養基[EMEM(Cellgro # 10-010-CV); 100 I.U./ml 青黴素-鏈黴素（Cellgro # 30-001-C1) ； 50% HS(Gibco # 16050-122)]同步化，歷時2小時。同步化之 後’在周圍溫度下用 1 00 μΐ EMEM(Cellgro # 1 〇-〇 1 0-CV)沖 洗培養物10分鐘。沖洗之後，用300 μΐ C02非依賴性培養 141574.doc -72· 201011028 基[C02I(Gibco # 18045-088) ; 2 mM L-麩醯胺酸（Cellgro # 25-005-C1); 100 U.I./ml 青黴素-鏈黴素（Cellgro # 30-001-Cl) ; 100 μΜ螢光素（Promega # E 1603)]替換該培養基。 將測試晝夜節律效應之本發明化合物於DMSO中以0.3%(最 終濃度）添加至C02非依賴性培養基中。立即用TopSeal-A® 薄膜（Packard # 6005185)以密封方式封閉培養物且將其轉 移以用於螢光素酶活性之量測。 同步化之後，將測試板維持在37°C下之組織培養恆溫箱 (Forma Scientific型號# 3914)中。藉由用 TopCount閃爍計 數器（Packard型號# C384V00)量測相對光發射來評估活體 内螢光素酶活性。 藉由測定相對光發射最小值之間的間隔達數天或藉由傅 立葉變換（Fourier transform)來進行週期分析。 兩種方法對於晝夜節律週期之範圍產生實質上相同之週 期評估。效力（power)係以CE A(t+lh)來報導，其表示為誘 發週期延長1小時之有效微莫耳濃度。藉由以XLfitTM軟體 將雙曲線調整至表示為週期（y軸）隨測試化合物濃度（X轴） 變化之函數關係的資料來分析資料且CE A(t+lh)係自此曲 線内插得到。 下表4給出多種本發明化合物之CEA(t+lh)。 表4 化合物 CEA(t+lh)(nM) 1 20 53 319 66 633 78 515 141574.doc -73- 201011028 藉由抑制酶CKUW或⑽，作為本發明標的物之化合 物調節晝夜節律週期性，且可適用於治療晝夜節律相關聯 之障礙。 特定言之，本發明之化合物可用於製備用以預防或治療 Μ下睡眠障礙之藥劑：晝夜節律障礙、尤其諸如由時差或 輪班工作導致之彼等晝夜節律障礙。 在睡眠障礙尹尤其分為原發性睡眠障礙，諸如異睡症 (例如原發性失眠症）、類睡症、嗜睡症（例如過度嗜眠）、 猝睡症、與睡眠窒息相關之睡眠障礙、與晝夜節律及其他 未詳細說明之異睡症相關之睡眠障礙，與醫學/精神病學 病症相關聯之睡眠障礙。 作為本發明標的物之化合物亦引起晝夜節律相移，且此 特性可適用於在情感障礙之情況下臨床有效之潛在單一療 法或組合療法的情況中。 在If感障礙中尤其分為抑鬱症（單極抑鬱症）、躁鬱症、 由-般醫療投訴所引起之情感障礙以及由醫藥物質所誘發 之情感障礙。 在躁鬱症中尤其分為1型躁鬱症及II型躁營症，尤其包括 季節性情感障礙。 作為本發明之標的物且調節晝夜節律週期性之化合物可 適用於治療尤其由CRF分泌受損而引起之焦慮症及抑營 症。 在抑繫症中士、甘·^ 4 , 尤其刀為重度抑鬱症、心境惡劣障礙及其他 未詳細說明之抑鬱症。 141574.doc -74· 201011028 作為本發明之標的物且調節晝夜節律週期性之化合物可 適用於製備用以治療與對諸如可卡因、料、祕、酒精 或大麻之濫用物質的依賴性相關之疾病的藥劑。 藉由抑制酪蛋白激酶“及/或酪蛋白激酶13’本發明之 化合物可用於製備藥劑’尤其用於製備用以預防或治療與 τ蛋白之過麟酸化4目關之疾病(特定言之為阿茲海默氏病 (Alzheimer’s disease))的藥劑。

該等藥劑亦可用於療法巾，特定言之用於治療或預防由 細胞（特定言之為腫瘤細胞）增殖而引起或惡化之疾病。 作為腫瘤細胞增殖抑制劑，該等化合物適用於預防及治 療液體腫瘤（諸如白血病）、原發性及轉移性實體腫瘤、癌 瘤及癌症，特定言之：乳癌；肺癌；小腸癌、結腸直腸 癌；呼吸道、口咽部及咽下部癌；食道癌；肝癌、胃癌、 膽管癌、膽囊癌、胰腺癌；包括腎、尿道上皮及膀胱之尿 道癌；女性生殖道癌，包括子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、 絨毛膜癌（chloriocarcinomia)及絨毛癌（trophoblast〇mia); 男性生殖道癌’包括前列腺癌、精囊癌、睾丸癌及生殖細 胞腫瘤；内分泌腺癌，包括曱狀腺癌、垂體癌及腎上腺 癌；皮膚癌’包括血管瘤、黑色素瘤及包括科波氏肉瘤 (Kaposi's sarcoma)之肉瘤；腦部腫瘤、神經腫瘤、眼部腫 瘤或腦膜腫瘤，包括星形細胞瘤、神經膠質瘤、神經膠母 細胞瘤、視網膜母細胞瘤、神經纖維瘤、神經母細胞瘤、 神經鞘瘤及腦膜瘤；惡性血液腫瘤；白血病（急性淋巴球 性白血病（ALL)、急性骨髓性白血病（AML)、慢性骨髓性 141574.doc -75- 201011028 白血病（CML)、慢性淋巴球性白血病（CLL))、綠色瘤 (chl〇r〇mas)、漿細胞瘤、τ或B細胞白血病霍奇金 (Hodgkin)或非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤及各種惡性金液病。 因此，本發明之化合物可用於製備藥劑，特定言之為用 以抑制酪蛋白激酶“及/或酪蛋白激酶1§之藥劑。 因此，根據本發明之另-態樣，本發明提供包含式⑴化 合物、<其與醫藥學上可接受之酸形成之加成帛、或者式 (I)化合物之水合物或溶劑合物的藥劑。

根據本發明之另一態樣’本發明係關於醫藥組合物，其 包含本發明之化合物作為活性成份。該等醫藥組合物含^ 有效劑量之至少—種本發明化合物，或該化合物之醫藥學 上可接受之鹽、水合物或溶劑合物’以及至少 上可接受之賦形劑。 樂学 根據醫藥形式及所需投藥方式 之常見賦形劑中選擇該等賦形劑 在用於經口、壬T V _ 舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、表

(:=:)、局部(local)、氣管内、鼻内、經皮或直腸投 :之醫藥組合物中’上述式⑴之活性成份或其可 瓜、溶劑合物或水合物可以單位投藥形式， 樂賦形劑之混合物形式投與人類及動物以用於預 上述病症或疾病。 頂防或治 气：當：？位投藥形式包括諸如錠劍、軟或硬凝勝膝囊 月 ；立劑及口服溶液或懸浮液之口服途徑形^. 下頻内、氣管内、眼内及鼻内投藥形式；吸入形^. ν ’ 3 141574.doc -76- 201011028 皮、經皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形式；直腸投 式，及植入物。對於表皮塗覆而言，本發明之化合物可於 乳膏、凝膠、軟膏或洗劑中使用。 、 舉例而言，呈錠_式之本發明化合物的單位投藥 可包含以下組份： ’玉 本發明之化合物 50.0 mg 甘露糖醇 223.75 mg 交聯羧甲纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 羥丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg 經由口服途徑，每天投與之活性成份之劑量可在以—或 多次劑量攝入之〇·1至2〇mg/kg之範圍内。 可能存在更高或更低劑量為適當劑量之特定情況；該等 劑量不超出本發明之範疇。根據通常慣例，適合於每一串、 者之劑量係由醫師根據投藥模式及該患者之體重與反應來 確定。 根據本發明之另一態樣，本發明亦係關於一種治療上文 所示病變之方法，該方法包含向患者投與有效劑量之本發 明化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑合 物0 141574.doc -77-

Claims (1)

1. 201011028 七、申請專利範園： 1. 一種符合通式（1)之化合物··

   其中： R2表示Cw烷基、C3-7環烷基、c3_7環烷基-Cw烷基、 C!-4烷氧基-Cm烷基、C3·7環烷氧基_Ci4烷基、c3.7環烷 基-C!·4烷氧基-Ci·4烷基、羥基_Cl 6烷基或Cm氟烷基； R3表示氫原子或選自自素原子& Cl.3烷基、-NR4R5、 羥基或Cu烷氧基之取代基； A表示視情況經一或兩個基團Ra取代之Ci 7伸烷基； B表示視情況經基團Rb取代之Cl_7伸烷基； L表示視情況經基團1^或Rd取代之氮原子，或經基團 Rel及基團Rd或經兩個基團Re2取代之碳原子； A及B之碳原子係視情況經一或多個彼此相同或不同之 基團Rf取代； Ra、Rb及Rc係經定義以便： 兩個基團Ra可在一起形成Cl_6伸烷基； Ra與Rb可在一起形成一鍵或Cl_6伸烷基； Ra與Rc可在一起形成一鍵或Cl-6伸烷基； 以與!^可在一起形成一鍵或Cl_6伸烷基； 141574.doc 201011028 Rd表示選自氫原子及Cw烷基、Gw環烷基、CM環烷 基-Ck烧基、Ci-6烧硫基-Ck烷基、CN6貌氧基 基、C〗·6氟烷基及羥基_Cl 6烷基之基團； 1^!表示基團-NIR5或視情況含有氧原子之環狀單胺， β亥ϊ衣狀單胺係視情況經一或多個選自版原子及匚尸 基、C!·6烷氧基及羥基之取代基取代； 兩個基團ReZ與帶有其之碳原子形成視情況含有氧原子 之環狀單胺，該環狀單胺係視情況經一或多個彼此相同 或不同之基團Rf取代； Rf表示Cw烧基、C：3·7環烷基、CM環烷基_Cl 6烷基、 Cj-6烧氧基-C!-6烷基、C3-7環烷氧基-c〗_4烷基、c3.7環烧 基-C,.4烷氧基-C!-4烷基、羥基-C!.6烷基或Cl 6氟烷基； R·4及Rs彼此獨立地表示氫原子或Cw烧基、c3 7環燒基 或C3-7環烷基-Cw烷基； R·7及Rs彼此獨立地表示氫原子或CN6燒基； 該化合物係呈鹼或酸加成鹽之形式。 2·如請求項1之通式（I)化合物，其特徵在於： r2表示c,-4烷基、c3-4環烷基_Cl_4烷基、c]4烷氧基_ Cm烷基或Cm氟烷基。 3.如凊求項1或2之通式（I)化合物，其特徵在於： R·3表示氫、氟或氣原子或甲基、曱胺基、_NH2或甲氧 基。 4_如請求項1或2之通式（I)化合物，其特徵在於： R7及R8彼此獨立地表示氫原子或甲基。 141574.doc 201011028 5.如請求項1或2之通式⑴化合物，其特徵在於： A表示視情況經一或兩個基團&取代之Ci7伸烷基； B表示視情況經基團Rb取代之(^巧伸烷基； L表示視情況經基團Re或以取代之氮原子， A及B之碳原子係視情況經一或多個彼此相同或不同之 基團Rf取代； 兩個基團Ra可在一起形成Cl_6伸烷基； Ra與Rb可在一起形成一鍵或伸烷基； Ra與Rc可在一起形成一鍵或C16伸烷基； Rb與Re可在一起形成一鍵或Ci-6伸烷基； Rd表示選自氫原子及Cl·6烷基、c37環烷基、C37環烷 基-Cw烷基、Cl_6垸硫基_Ci6烷基、Ci6烷氧基_Ci 6烷 基、Cu氟烷基及羥基_Ci 6烷基之基團； Rf表示c〗.6烷基、C3_7環烷基、Ci 6烷氧基_Ci 6烷基、 Cy環烷氧基-Cw烷基、C3·7環烷基_Ci4烷氧基_Ci 4烷基 或經基- Ci_6烧基。 6·如請求項1或2之通式⑴化合物，其特徵在於： A表不視情況經一或兩個基團&取代之Ci 7伸烷基； B表示視情況經基團Rb取代之〇〗7伸烷基； L表示經兩個基團Re2取代之碳原子， A及B之碳原子係視情況經一或多個彼此相同或不同之 基團Rf取代； 兩個基團Re2與帶有其之碳原子形成視情況含有氧原子 之環狀單胺，該環狀單胺係視情況經一或多個彼此相同 141574.doc 201011028 或不同之基團Rf取代； Rf表示Cu烷基。 7.如請求項1或2之通式⑴化合物，其特徵在於： A表示Cw伸烷基； B表示Cw伸烷基； L表示經基團Rel及基團Rd取代之碳原子； Rd表示氫原子； Rei表示基團-NIUR5，其中R4及Rs彼此獨立地表示氫原 子或Ci-4烧基’或者Re 1表不視情況含有氧原子之環狀單 胺，該環狀單胺係視情況經一或多個選自Cl_6烷基及經 基之取代基取代。 8·如請求項1或2之通式（I)化合物，其特徵在於： R·2表示甲基、乙基、異丙基、異丁基、環丙基、環丁 基、環丙基甲基、曱氧基甲基或三氟曱基； R3表示氫、氟或氯原子或甲基、甲胺基、-NH2或曱氧 基； 由-N-A-L-B-形成之該環狀胺表示哌p井-1-基、CR，*S)-3-甲基哌<井-1-基、（Λ)-3-甲基哌畊-1-基、（^-3-甲基哌畊-基、4-曱基旅〇井-1-基、4-乙基-略p井-1-基、4-(異丙基）u辰 畊-1-基、4-(環丁基）°辰畊-卜基、（足幻-3-(羥基甲基）哌 碎井-1-基、3,3-二甲基0底11 井- I-基、廢_3,5-二甲基娘喷-1-基、六氫《比咯并Π，2-α]°比畊-2-基、（1<5,45)-2,5-二氮 雜雙環[2.2.1]庚-2-基、（及，5>2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、（i?，S)-l,4-二氮雜雙環壬·4-基、（及，5)-六氫°比洛并 141574.doc -4 · 201011028 [3,4-Z>]-吡咯-5(li/)_基、六氫吡咯并[3,4_y吡咯_2(ι丑)_ 基、5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]_吡咯_2(1")·基、5_異丙基 六氫吼咯并[3,4-c] 比咯_2(1丑)·基或（及八氫β比咯并_ [3,4-6]吡啶-6-基； R7及Rs彼此獨立地表示氫原子或甲基。 9. 如請求項1或2之通式（1)化合物，其特徵在於： R2表示甲基； R3表不氯原子； 由-N-A-L-B-形成之該環狀胺表示2,7_二氮雜螺[3 5] 壬-7-基、叩)-二氮雜-螺[4.5]癸_2_基、29二氮雜螺 [5.5]十一烷-9-基或1-氧雜_4,9-二氮雜螺十一烷_9_基； R?及Rs彼此獨立地表示氫原子。 10. 如請求項1或2之通式⑴化合物，其特徵在於： R2表示甲基； Κ·3表示氫原子或甲基； 由-N-A-L-B-形成之該環狀胺表示4_(吡咯啶_丨基）哌 啶-1-基或（n[l，3’]聯吼咯咬-1'_基； 尺7及R8彼此獨立地表示氫原子。 11. 如請求項1之通式（I)化合物，其係選自： 2- 甲基-6m-基-3-吼咬-4-基十坐并tl，2#荅畊及 其鹽酸鹽（3··1); 3- (2-氟吡啶_4_基）-2-甲基-6-哌畊q —基咪唑并嗒 畊； > 2,7’8-三甲基_6-哌啡-丨-基·、吡啶基咪唑并[丨，2功]嗒 141574.doc 201011028 畊及其鹽酸鹽（3:1); 2-甲氧基曱基-6-哌畊-1-基-3-吼啶-4-基咪唑并[1，2-Z>] 〇荅p井； 2-乙基-6-哌畊-1-基-3-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-6]嗒畊及 其鹽酸鹽（3:1); 2 -乙基-6 -旅p井-1 -基-3 - ( 2 -曱基π比咬-4 -基）11 米。坐弁[1，2 - 6 ] 〇荅11 井； 2-異丙基-6-哌畊-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-0]嗒 畊； 2-異丙基-3-(2-甲基吡啶-4-基）-6-派畊-1-基咪唑并[1,2-&]嗒畊； 2 -環丙基-6 -娘p井-1 -基-3 - °比- 4 -基°米。坐弁[1，2 - 〇备 啼； 2-環丙基-3-(2-甲基。比啶-4-基）-6-哌畊-1-基咪唑并[1，2-办]°荅p 井； 4-(2-環丙基-6-哌畊-1-基咪唑并[1，2-6]嗒畊-3-基）吡啶-2-基胺； 2- 環丙基-3-(2-曱氧基吼啶-4-基）-6-哌畊-1-基咪唑并 [1,2-6]嗒畊； 3- (2-氣吼啶-4-基）-2-環丙基-6-哌畊-1-基咪唑并[1，2-6] 嗒畊； 2 -異丁基-6 -旅p井-1 -基-3 - °比咬-4 -基^米α坐弁[1，2 - Z) ] °答p井 及其鹽酸鹽（3:1); 2 -環丙基甲基-6 -旅口井-1 -基-3 - 0比0定-4 -基味0坐并[1，2 - Z)] 141574.doc -6- 201011028 口荅p井； 2-環丁基-6-哌畊-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒 畊； (i?，*S)-2-曱基-6-(3-甲基哌畊-1-基）-3-吼啶-4-基咪唑并 [1，2-6]嗒畊； (i?，S)-2-曱基-6-(3-甲基哌p井-1-基）-3-(2-曱基吼啶-4-基） 咪唑并[1,2-6]嗒畊； (i?,<S)-2-環丙基-6-(3-甲基哌畊-1-基）-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑并[1,2-6]-嗒畊； (足习-4-[2-環丙基-6-(3-甲基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-0] 0荅喷_ 3 -基]°比咬-2 -基胺， 〇R，《S)-2-環丙基-3-(2-曱氧基》比啶-4-基）-6-(3-甲基派畊-1-基）咪唑并[1，2-Z>]-嗒啡； (Λ，iS)-3-(2-風(〇比咬-4-基）-2-ί哀丙基- 6- (3 -曱基α底u井-1 -基） 咪唑并[1,2-Z)]-嗒畊； 2-甲基-6-((i〇-3-甲基哌畊-1-基）-3-。比啶-4-基咪唑并 [1，2-Ζ>]嗒畊； 2- 甲基-6-((i?)-3-甲基哌畊-1-基）-3-(2-甲基吡啶-4-基） 咪唑并[1,2-6]嗒畊； 4-[2-曱基-6-((幻-3-甲基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-Z>]嗒畊-3 -基]π比咬-2 -基胺， 甲基-{4-[2-甲基-6-((i?)-3-甲基哌畊-1-基）咪唑并[1，2-6]σ%·呼-3 -基]°比咬-2-基}-胺； 3- (2-曱氧基吡啶-4-基）-2-曱基-6-((i〇-3-甲基哌畊-1- 141574.doc 201011028 基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-乙基-6-((/?)-3-曱基派喷-1 -基）-3- 0比咬_4-基σ米0坐弁 [1,2-Ζ>]嗒畊； 2-乙基-3-(2-氟吡啶-4-基）-6-((/?)-3-曱基哌畊-1-基）咪 唑并[1,2-b]嗒畊； 2-環丙基甲基-6-((i〇-3-甲基哌畊-1-基）-3-»比啶-4-基咪 唑并[1，2-6]嗒畊； 2-環丙基曱基-6-((i?)-3-甲基哌畊-1-基）-3-(2-曱基《比啶-4-基）咪唑并[1,2-6]-嗒啡； 2- 曱基-6-((*S)-3-曱基哌畊-1-基）-3-°比啶-4-基咪唑并 [1，2-6]嗒畊； 3- (2-甲氧基吼啶-4-基）-2-甲基-6-((5>3-甲基哌畊-1-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-環丙基-6-((5)-3-曱基哌畊-1-基）-3-°比啶-4-基咪唑并 [1，2-6]嗒畊 ’· 4- [2-甲基-6-((5>3-曱基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊-3 -基]π比咬-2 -基胺， 2 -曱基-6 - ( 4 -甲基旅啡-1 -基）-3 - 0比咬-4 -基0米0坐并[1，2 - 6 ] 嗒畊； 6-(4-曱基哌畊-1-基）-3-吡啶-4-基-2-三氟曱基咪唑并 [1,2-6]嗒畊； [4-(2-曱基-3-n比啶-4-基咪唑并[1，2-办]嗒畊-6-基）哌畊-2-基]甲醇； 6-(4-乙基哌畊-1-基）-2-曱基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-έ] 141574.doc 201011028 嗒嗜及其鹽酸鹽（3:1); 6-(4-乙基哌畊-1-基）-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑 并[1，2-6]嗒畊； 6 - ( 4 -異丙基娘p井-1 -基）-2 -甲基-3 -α比咬-4 -基°米〇坐并[1，2 _ ㈠嗒畊及其鹽酸鹽（3:1); 6-(4-異丙基哌啩-1-基）-2-曱基-3-(2-甲基。比啶-4-基）咪 唑并[1，2-6]嗒畊； 4-[6-(4-異丙基哌畊-1-基）-2-甲基咪唑并[1,2-6]嗒啼-3-W 基]吡啶-2-基}-胺及其鹽酸鹽（3:1); 6-(4-環丁基哌啡-1-基）-2-甲基-3-n比啶-4-基咪唑并[1,2- 办]嗒口井； 4-[6-(4-環丁基哌畊-1-基）-2-甲基咪唑并[1，2-6]嗒畊-3-基]Dtb咬-2-基胺； 6-(3,3-二曱基哌畊-1-基）-2-曱基-3-(2-甲基吼啶-4-基） 咪唑并[l，2-b]嗒p井； • {4-[6-(3,3-二甲基哌畊-1-基）-2-曱基咪唑并[1,2-b]嗒 畊-3-基]吡啶-2-基}曱基胺； 2-環丙基-6-(3,3-二甲基哌畊-1-基）-3-(2-曱基吡啶-4--基）咪唑并[1,2-b]-嗒啫； 4-[2-環丙基-6-(3,3-二甲基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-b]嗒 p井-3 -基]σ比咬-2 -基胺， 2-環丙基-6-(3,3-二曱基哌畊-1-基）-3-(2-氟吡啶-4-基） 咪唑并[1,2-b]嗒畊； 6-(廣-3,5-二甲基哌啡-1-基）-2-甲基-3-吡啶-4-基咪唑 141574.doc 201011028 并[1,2-6]嗒畊及其鹽酸鹽（3:1); 6 -(廣"-3，5 -二曱基旅p井-1 -基）-2 -曱基-3 - ( 2 -甲基α比咬-4 _ 基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 4-[6-(廣-3,5-二甲基哌畊-1-基）-2-甲基咪唑并[1,2-6]嗒 p井-3 -基]11比咬-2 -基胺， {4-[6-(/#-3,5-二甲基哌畊-1-基）-2-甲基咪唑并[1，2-6] 嗒畊-3-基]吡啶-2-基}-曱基胺； 2-環丙基-6-(膚'-3,5-二曱基哌畊-1-基）-3-吡啶-4-基咪 唑并[1，2-Z>]嗒畊； 4-[2-環丙基-6-(廣-3,5-二曱基哌畊-1-基）咪唑并[1,2-6] 嗒畊-3-基]吡啶-2-基胺； 6 - (<S)-六氮0比洛弁[1，2 - α ]n比17井-2 -基-2 -曱基-3 - °比咬-4 -基 咪唑并[1,2-6]嗒畊； 6-(5)-六氫吡咯并[1,2-α]吡畊_2_基-2-曱基-3-(2-甲基吡 啶_4_基）咪唑并[1，2-6]嗒喷； 6-(lS，4S)-2,5_ 二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基-2-曱基-3-吡 啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； (兄幻-6-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）-2-甲基-3-(2-甲基吼啶-4-基）咪唑并[1，2-Z>]-嗒畊及其氫溴酸鹽（1:1); 4-[2-環丙基-6-( 1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基）-3-(2-甲 基吼啶-4-基）咪唑并[l，2-b]-嗒畊； (免5>6-(六氫吼咯并[3,4功]吼咯-5(l/〇-基）-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基）-咪唑并[1,2-0]嗒畊； 6-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1//)-基-2-曱基-3-吡啶-4- 141574.doc -10- 201011028 基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 6-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1//)-基-2-曱基-3-(2-曱基 °比啶-4-基）-咪唑并[1，2-6]-嗒畊及其鹽酸鹽（3:1); 4-(6-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1//)-基-2-甲基咪唑并 [1，2-0]嗒畊-3-基）吡啶-2-基胺； [4-(6-六氫吼咯并[3,4-c]«比咯-2(17/)-基-2-甲基咪唑并 [l，2-ft]嗒畊-3-基）。比啶-2-基]-甲基胺； 2-曱基-6-(5-曱基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1开)-基）-3-參 吡咬-4-基咪唑并[1，2-Z>]-塔啡； 2,7-二甲基-6-(5-曱基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1F)-基）-3-。比啶-4-基-咪唑并[1，2-6]嗒畊； 6-(-5-異丙基六氫。比咯并[3,4-c]吼咯-2(1//)-基）-2-甲 基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]-嗒畊； 4-[6-(-5-異丙基六氫。比咯并[3,4-c]吼咯-2(17/)-基）-2-甲 基咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]吡啶-2-基胺； • 6-六氫吼咯并[3,4-c]吼咯-2(1丑)-基-3-(2-曱氧基吡啶- 4-基）-2-甲基咪唑并[1,2-6]-嗒畊； (/?,*S)-2-甲基-6-(八氫吼咯并[3,4功]吼啶-6-基）-3-°比啶-4-基咪唑并[1,2-6]-嗒畊； 6-(2,7-二氮雜螺[3·5]壬-7-基）-2-甲基-3-(2-甲基》比啶-4-基）咪唑并[1,24]嗒畊； (U)-6-(2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基）-2-曱基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 9-(2-曱基-3-吡啶-4-基-咪唑并[1,2-0]嗒畊-6-基）-2,9-二 141574.doc -11 - 201011028 氮雜螺[5.5]十一烷及其鹽酸鹽（3:ι); 9_[2_甲基，2_甲基终4-基)味唾并[ 基卜2,9-二氮雜螺[5斗十-燒及其鹽酸鹽㈣； 9-(2·甲基比啶_4_基咪唾并[…]嗒畊、 雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一燒及其鹽酸鹽（3:ι);)]-氧 4-[2-曱基·6_(1•氧雜_49二氮雜卯5]十 。坐并Π，叫荅k基]终2_基胺及其鹽酸鹽^基）味 2-甲基-3-吼啶_4_基_6_(4_ 并_則； 味唾 甲基邻-曱基终4_基）_6_(4L定 基）咪唑并[1，2-6]嗒喷； 瓜定-1- 4-[2-甲基-6W各咬小基呢咬小基）味唾 畊-3·基]吡啶-2-基胺； ，-b]嗒 (7?，$)-6-[1，3’]聯 D比咯唆 _1’_基 _2 甲其 并[1,2-b]嗒啡。 *啶’4-基咪唑 12 鲁 -種製備如請求項i之式⑴化合物的方法，其特徵在於 使通式（Ila)之化合物： ' R0

   r2 (Ila) 其中尺2、A、L、B、R7及Rs係如請求項丨所定義且χ表示 溴或破原子， I41574.doc -12- 201011028 與式（IVa)之化合物反應， Μ ^<，Va) 其中R3係如請求項1所定義且Μ表示三烷基錫烷基、二羥 基氧硼基或二烷氧基氧硼基。 13. —種製備如請求項1之式（I)化合物的方法，其特徵在 # 於： a)使通式（II)之化合物：

   其中R2、A、L、B、R7&R8係如請求項1所定義， 與通式（IVb)之吡啶衍生物的混合物：

   (IVb) 其中R3表示氫原子或（^.3烷基， 在氣甲酸烷基酯之存在下反應，以產生式（lib)之化合 物： 141574.doc •13- 201011028

   其中R2、A、L、B、117及118係如請求項1所定義，且尺3表 不風原子或Ci-3烧基；及 b)使步驟a)中所獲得之通式（IIt))化合物與鄰四氣酿於 溶劑中反應。 14. 一種製備如請求項1之式（I)化合物的方法，其特徵在於 使通式（II)之化合物：

   L及B係如請求項1所定義， 其中 、Κ·7、Κ·8、A、] 與通式（IVc)之化合物：

   其中R3係如請求項1所定義且χ表示鹵素原 性極性溶劑中 在催化劑及無機驗之存在下且於非質子 反應。 141574.doc 201011028 κ 一種藥劑’其特徵在於其包含如請求項任一項 之’(I)化合物’該化合物為鹼或與醫藥學 之加成鹽形式。 按又工夂 16•-種醫藥組合物，其特徵在於其包含如請求項^至^中 任-項之式⑴化合物以及至少—種醫藥學上可接受之賦 形劑’該化合物為驗或與醫藥學上可接受之酸之加成鹽 形式。

   17· 一種如請求項1至11中任—項之通式⑴化合物的用途， 其係用於製備用以治療或預防睡眠障礙或晝夜節律障礙 的藥劑。 18· -種如請求項中任—項之通式⑴化合物的用途， 其係用於製備用以治療或預防躁鬱症的藥劑。 19. 一種如請求項中任一項之通式⑴化合物的用途， 其係用於製備用以治療或預防與濫用物質依賴性相關聯 之疾病的藥劑。 C| 20. 一種如請求項1至11中任一項之通式⑴化合物的用途， 其係用於製備用以治療或預防與T(tau)蛋白之過端酸化相 關之疾病的藥劑。 21. —種如請求項1至11中任一項之通式⑴化合物的用途， 其係用於製備用以治療或預防由細胞增殖所引起或惡化 之疾病的藥劑。 22. 如請求項21之通式⑴化合物的用途，其特徵在於該等細 胞係腫瘤細胞。 141574.doc -15- 201011028 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   141574.doc