CN102186852A

CN102186852A - 2-烷基-6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物、其制备以及其治疗应用

Info

Publication number: CN102186852A
Application number: CN2009801403242A
Authority: CN
Inventors: 安东尼奥.阿尔马里奥加西亚; 菲利普.伯尼尔; 西尔万.科特-德斯库姆斯; 让-弗朗索瓦.吉尔伯特; 克里斯托夫.帕考德; 弗雷德里克.普奇; 蒋渝麟; 拉里.戴维斯; 高中理; 赵秋霞
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2008-08-12
Filing date: 2009-08-12
Publication date: 2011-09-14
Also published as: TW201011028A; AU2009281056A1; US20110312934A1; EP2331546B1; KR20110052708A; EP2331546A1; UY32046A; JP2011530574A; FR2934994B1; MX2011001667A; FR2934994A1; CA2734077A1; IL211141A0; ATE543822T1; BRPI0917939A2; AR072932A1; RU2011109223A; WO2010018327A1

Abstract

本发明涉及通式(I)的2-烷基-6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物，其中：R₂为C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基氧基-C-M-烷基、C_3-7-环烷基氧基-C_1-4-烷基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基氧基-C_1-4-烷基、羟基-C_1-6-烷基、C_1-4-氟烷基；R₃为氢原子或者选自卤素原子和C_1-3-烷基、-NR₄R₅、羟基或者C_1-4-烷基氧基的取代基；A为任选被一个或者两个R_a基团取代的C_1-7-亚烷基；B为任选被一个或者两个R_b基团取代的C_1-7-亚烷基；L为任选被R_c或者R_d基团取代的氮原子、或者被R_e1和R_d基团或者被两个R_e2基团取代的碳原子；R_d为选自下述的基团：氢原子或者C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基硫基-C-_1-6-烷基、C_1-6-烷基氧基-C_1-6-烷基、C_1-6-氟烷基、羟基-C_1-6-烷基；R_f为C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基氧基-C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基氧基-C_1-4-烷基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基氧基-C_1-4-烷基、羟基-C_1-6-烷基、C_1-6-氟烷基或者苄基。本发明也涉及制备所述化合物的方法以及其治疗应用。

Description

2-烷基-6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物、其制备以及其治疗应用

技术领域

本发明涉及2-烷基-6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物，涉及它们的制备和它们在治疗或者预防涉及酪蛋白激酶1ε和/或者酪蛋白激酶1δ的疾病中的治疗应用。

发明内容

本发明提供了对应于通式(I)的化合物

其中

-R₂表示C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基氧基-C_1-4-烷基、C_3-7-环烷基氧基-C_1-4-烷基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基氧基-C_1-4-烷基、羟基-C_1-6-烷基或者C_1-4-氟烷基；

-R₃表示氢原子或者选自卤素原子和C_1-3-烷基、-NR₄R₅、羟基或者C_1-4-烷基氧基的取代基；

-A表示任选被一个或者两个基团R_a取代的C_1-7-亚烷基；

-B表示任选被基团R_b取代的C_1-7-亚烷基；

-L表示任选被基团R_c或者R_d取代的氮原子，或者被基团R_e1和基团R_d或者两个基团R_e2取代的碳原子；

A和B的碳原子任选被一个或者多个彼此相同或者不同的基团R_f取代；

R_a、R_b和R_c如下定义：

两个基团R_a可一起形成C_1-6-亚烷基；

R_a和R_b可一起形成化学键或者C_1-6-亚烷基；

R_a和R_c可一起形成化学键或者C_1-6-亚烷基；

R_b和R_c可一起形成化学键或者C_1-6-亚烷基；

R_d表示选自下述的基团：氢原子和C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基硫基-C-_1-6-烷基、C_1-6-烷基氧基-C_1-6-烷基、C_1-6-氟烷基和羟基-C_1-6-烷基；

R_e1表示基团-NR₄R₅或者任选含有氧原子的环状单胺，所述环状单胺任选被一个或者多个选自下述的取代基取代：氟原子和C_1-6-烷基、C_1-6-烷基氧基和羟基；

两个基团R_e2与携带它们的碳原子形成任选含有氧原子的环状单胺，该环状单胺任选被一个或者多个彼此相同的或者不同的基团R_f取代；

R_f表示C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基氧基-C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基氧基-C_1-4-烷基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基氧基-C_1-4-烷基、羟基-C_1-6-烷基或者C_1-6-氟烷基；

R₄和R₅彼此独立地表示氢原子或者C_1-4烷基、C_3-7-环烷基或者C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基；

R₇和R₈彼此独立地表示氢原子或者C_1-6-烷基。

式(I)的化合物可以包含一个或者多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构体或者非对映异构体形式存在。这些对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。

式(I)的化合物可以以碱或者与酸的加成盐的形式存在。这种加成盐构成本发明的一部分。这些盐有利地使用药用酸进行制备，但是其它有用的酸(例如用于纯化或者分离式(I)的化合物的酸或者碱)的盐也构成本发明的一部分。

式(I)的化合物还可以以水合物或者溶剂化物形式存在，即与一个或者多个水分子或者与溶剂结合或者缔合的形式。这种水合物和溶剂化物也构成为本发明的一部分。

在本发明的上下文中，应用下述定义：

-C_t-z其中t和z可以取1-7的值：可具有t-z个碳原子的碳链；例如C_1-7是可以具有1-7个碳原子的碳链；

-烷基：直链或者支链的饱和脂族基团；例如C_1-6-烷基表示具有1-6个碳原子的直链或者支链的碳链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或者己基；

-亚烷基：直链或者支链的饱和二价烷基；例如C_1-6-亚烷基表示直链或者支链的1-6个碳原子的二价碳链，例如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基或者亚丙基；

-环烷基：环状烷基；例如C_3-7-环烷基表示3-7个碳原子的环状碳基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基；

-酰基：烷基-C(O)-基团；

-羟基：-OH基团；

-环状单胺：包含1个氮原子的饱和环状碳链；

-羟基烷基：其氢原子已经被羟基取代的烷基；

-烷基氧基：-O-烷基；

-烷基硫基：-S-烷基；

-氟烷基：其一个或者多个氢原子已经被氟原子取代的烷基；

-氟烷基氧基：其一个或者多个氢原子已经被氟原子取代的烷基氧基；

-卤素原子：氟、氯、溴或者碘原子；

-芳基：包含6-10个碳原子的单环或者二环芳基。芳基的实例包括苯基和萘基。

由N、A、L和B形成的环胺或者环状二胺的非限制性实例，更具体地包括：

-氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂

吗啉、硫吗啉、高哌啶、氮杂二环庚烷、氮杂二环辛烷、氮杂二环壬烷、氮杂-氧代-二环庚烷、氮杂-硫杂-二环庚烷、氮杂-氧代-二环辛烷、氮杂-硫杂-二环辛烷；

-哌嗪、高哌嗪、二氮杂-环辛烷、二氮杂-环壬烷、二氮杂-环癸烷、二氮杂-环十一烷；

-六氢吡咯并吡嗪、八氢吡咯并二氮杂六氢吡咯并吡咯、八氢吡咯并吡啶、十氢二氮杂萘；

-二氮杂-二环庚烷、二氮杂-二环辛烷、二氮杂-二环壬烷；

-二氮杂-螺庚烷、二氮杂-螺辛烷、二氮杂-螺壬烷、二氮杂-螺癸烷、二氮杂-螺十一烷和氧杂-二氮杂-螺十一烷。

在本发明主题的通式(I)的化合物中，第一组化合物由这样的化合物构成，对于它们，R₂表示C_1-4-烷基、C_3-4-环烷基-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基氧基-C_1-4-烷基或者C_1-4-氟烷基；

A、L、B、R₃、R₇和R₈如上定义。

在本发明主题的通式(I)的化合物中，第二组化合物由这样的化合物构成，对于它们，R₂表示甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、甲氧基甲基或者三氟甲基；

A、L、B、R₃、R₇和R₈如上定义。

在本发明主题的通式(I)的化合物中，第三组化合物由这样的化合物构成，对于它们，R₃表示氢、氟或者氯原子或者甲基、甲基氨基、-NH₂或者甲氧基；

A、L、B、R₂、R₇和R₈如上定义。

在本发明主题的通式(I)的化合物中，第四组化合物由这样的化合物构成，对于它们，R₇和R₈彼此独立地表示氢原子或者甲基；

A、L、B、R₂和R₃如上定义。

在本发明主题的通式(I)的化合物中，第五组化合物由这样的化合物构成，对于它们：

-A表示任选被一个或者两个基团R_a取代的C_1-7-亚烷基；

-B表示任选被基团R_b取代的C_1-7-亚烷基；

-L表示任选被基团R_c或者R_d取代的氮原子，

-两个基团R_a可一起形成C_1-6-亚烷基；

-R_a和R_b可一起形成化学键或者C_1-6-亚烷基；

-R_a和R_c可一起形成化学键或者C_1-6-亚烷基；

-R_b和R_c可一起形成化学键或者C_1-6-亚烷基；

-R_d表示选自下述的基团：氢原子和C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基硫基-C-_1-6-烷基、C_1-6-烷基氧基-C_1-6-烷基、C_1-6-氟烷基和羟基-C_1-6-烷基；

-R_f表示C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_1-6-烷基氧基-C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基氧基-C_1-4-烷基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基氧基-C_1-4-烷基或者羟基-C_1-6-烷基；

-R₂、R₃、R₇和R₈如上定义。

在本发明主题的通式(I)的化合物中，第六组化合物由这样的化合物构成，对于它们：

由-N-A-L-B-形成的环胺表示任选被一个或者多个甲基、乙基、异丙基、环丁基和/或者羟基甲基取代的以下基团：哌嗪基、六氢吡咯并吡嗪基、二氮杂二环庚基、二氮杂二环壬基、六氢吡咯并吡咯基或者八氢吡咯并吡啶基；

-R₂、R₃、R₇和R₈如上定义。

在本发明主题的通式(I)的化合物中，第七组化合物由这样的化合物构成，对于它们：

由-N-A-L-B-形成的环胺表示哌嗪-1-基、(R，S)-3-甲基哌嗪-1-基、(R)-3-甲基哌嗪-1-基、(S)-3-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基-(哌嗪-1-基)、4-(异丙基)哌嗪-1-基、4-(环丁基)哌嗪-1-基、(R，S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪-1-基、顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基、(S)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、(R，S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、(R，S)-1，4-二氮杂二环壬-4-基、(R，S)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-异丙基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、(R，S)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基；

-R₂、R₃、R₇和R₈如上定义。

在本发明主题的通式(I)的化合物中，第八组化合物由这样的化合物构成，对于它们：

-A表示任选被一个或者两个基团R_a取代的C_1-7-亚烷基；

-B表示任选被基团R_b取代的C_1-7-亚烷基；

-L表示被两个基团R_e2取代的碳原子；

-两个基团R_e2与携带它们的碳原子形成任选含有氧原子的环状单胺，所述环状单胺任选被一个或者多个彼此相同或者不同的基团R_f取代；

-R_f表示C_1-6-烷基；

-R₂、R₃、R₇和R₈如上定义。

在本发明主题的通式(I)的化合物中，第九组化合物由这样的化合物构成，对于它们：

由-N-A-L-B-形成的环胺表示二氮杂螺壬基、二氮杂螺癸基、二氮杂螺十一烷基或者氧杂二氮杂螺十一烷基；

-R₂、R₃、R₇和R₈如上定义。

在本发明主题的通式(I)的化合物中，第十组化合物由这样的化合物构成，对于它们：

由-N-A-L-B-形成的环胺表示2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基、(R，S)-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基或者1-氧杂-4，9-二氮杂螺十一烷-9-基；

-R₂、R₃、R₇和R₈如上定义。

在本发明主题的通式(I)的化合物中，第十一组化合物由这样的化合物构成，对于它们：

-A表示C_1-7-亚烷基；

-B表示C_1-7-亚烷基；

-L表示被基团R_e1和基团R_d取代的碳原子；

-R_d表示氢原子；

-R_e1表示基团-NR₄R₅，其中R₄和R₅彼此独立地表示氢原子或者C_1-4-烷基，或者R_e1表示任选含有氧原子的环状单胺，所述环状单胺任选被选自C_1-6-烷基和羟基的一个或者多个取代基取代；

-R₂、R₃、R₇和R₈如上定义。

在本发明主题的通式(I)的化合物中，第十二组化合物由这样的化合物构成，对于它们：

-A表示-C₂H₄-基团或者-CH₂-基团；

-B表示-C₂H₄-基团；

-L表示被基团R_e1和基团R_d取代的碳原子；

-R_d表示氢原子；

-R_e1表示吡咯烷基；

-R₂、R₃、R₇和R₈如上定义。

在本发明主题的通式(I)的化合物中，第十三组化合物由这样的化合物构成，对于它们：

-由-N-A-L-B-形成的环胺表示4-(吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基或者(R，S)-[1，3’]联吡咯烷-1’-基；

-R₂、R₃、R₇和R₈如上定义。

在本发明主题的通式(I)的化合物中，第十四组化合物由这样的化合物构成，对于它们：

-R₂表示甲基、乙基、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环丙基甲基、甲氧基甲基或者三氟甲基；

-R₃表示氢、氟或者氯原子或者甲基、甲基氨基、-NH₂或者甲氧基；

-由-N-A-L-B-形成的环胺表示哌嗪-1-基、(R，S)-3-甲基哌嗪-1-基、(R)-3-甲基哌嗪-1-基、(S)-3-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基-(哌嗪-1-基)、4-(异丙基)哌嗪-1-基、4-(环丁基)哌嗪-1-基、(R，S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪-1-基、顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基、(S)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、(R，S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、(R，S)-1，4-二氮杂二环壬-4-基、(R，S)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-异丙基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基或者(R，S)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基；

-R₇和R₈彼此独立地表示氢原子或者甲基。

在本发明主题的通式(I)的化合物中，第十五组化合物由这样的化合物构成，对于它们：

-R₂表示甲基；

-R₃表示氢原子；

-由-N-A-L-B-形成的环胺表示2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基、(R，S)-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基或者1-氧杂-4，9-二氮杂螺十一烷-9-基；

-R₇和R₈彼此独立地表示氢原子。

在本发明主题的通式(I)的化合物中，第十六组化合物由这样的化合物构成，对于它们：

-R₂表示甲基；

-R₃表示氢原子或者甲基；

-由-N-A-L-B-形成的环胺表示4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基或者(R，S)-[1，3’]联吡咯烷-1’-基；

-R₇和R₈彼此独立地表示氢原子。

在本发明主题的通式(I)的化合物中，特别地可以提到以下化合物：

-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪及其盐酸盐(3∶1)；

-3-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2，7，8-三甲基-6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪及其盐酸盐(3∶1)；

-2-甲氧基甲基-6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-乙基-6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪及其盐酸盐(3∶1)；

-2-乙基-6-(哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-异丙基-6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-异丙基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-环丙基-6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-环丙基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-4-(2-环丙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基胺；

-2-环丙基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-3-(2-氯吡啶-4-基)-2-环丙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-异丁基-6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪及其盐酸盐(3∶1)；

-2-环丙基甲基-6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-环丁基-6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-(R，S)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-(R，S)-2-甲基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-(R，S)-2-环丙基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-(R，S)-4-[2-环丙基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；

-(R，S)-2-环丙基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-(R，S)-3-(2-氯吡啶-4-基)-2-环丙基-6-(3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-甲基-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-甲基-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-4-[2-甲基-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；

-甲基-{4-[2-甲基-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}-胺；

-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-乙基-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-乙基-3-(2-氟吡啶-4-基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-环丙基甲基-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-环丙基甲基-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-甲基-6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-环丙基-6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-4-[2-甲基-6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；

-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)-2-三氟甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-[4-(2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-2-基]甲醇；

-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪及其盐酸盐(3∶1)；

-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪及其盐酸盐(3∶1)；

-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-4-[6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}-胺及其盐酸盐(3∶1)；

-6-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-4-[6-(4-环丁基哌嗪-1-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；

-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-{4-[6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基-胺；

-2-环丙基-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]-哒嗪；

-4-[2-环丙基-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；

-2-环丙基-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-氟吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-6-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪及其盐酸盐(3∶1)；

-6-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-4-[6-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；

-{4-[6-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}-甲基胺；

-2-环丙基-6-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-4-[2-环丙基-6-(顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；

-6-((S)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-6-((S)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-6-((1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-(R，S)-6-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪及其氢溴酸盐(1∶1)；

-4-[2-环丙基-6-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-(R，S)-6-(六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪及其盐酸盐(3∶1)；

-4-(6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基胺；

-[4-(6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基]-甲基胺；

-2-甲基-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2，7-二甲基-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-6-(-5-异丙基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-4-[6-(-5-异丙基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；

-6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-(R，S)-2-甲基-6-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-6-(2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-(R，S)-6-(2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-9-(2-甲基-3-(吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷及其盐酸盐(3∶1)；

-9-[2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷及其盐酸盐(3∶1)；

-9-(2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷及其盐酸盐(3∶1)；

-4-[2-甲基-6-(1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺及其盐酸盐(3∶1)；

-2-甲基-3-(吡啶-4-基)-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-4-[2-甲基-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；

-(R，S)-6-([1，3’]联吡咯烷-1’-基)-2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪。

本发明也提供了制备式(I)的本发明化合物的方法。

根据本发明，通式(I)的化合物可根据在下述方案1中所述的一般方法制备。

方案1

在下文中，离去基团为可以容易通过使异裂键断裂从分子裂开并带走一对电子对的基团。这种基团因此可以在例如取代反应期间容易地用另一种基团替换。这样的离去基团是，例如卤素或者活化羟基，如甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲基磺酸酯基、乙酰基等等。离去基团的实例和制备它们的参考文献给在Advancesin Organic Chemistry，J.March，第3版，WileyInterscience，第310-316页中给出。

在下文中，保护基团为这样的基团，其允许反应官能团诸如羟基或者胺在合成过程中被掩蔽，且在称为脱保护的步骤之后，在合成结束时允许反应官能团恢复完整。保护基团的实例以及保护和脱保护的方法在Protective Groups in Organic Synthesis，Greene et al.，2^nd Edition(John Wiley&Sons，Inc.，New York)，1991中给出。

方案1：初步的胺的引入

途径a：吡啶的引入-Stille或者Suzuki偶联

一般地，如在方案1中示例说明，通式(I)的2-烷基-6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R₂、R₃、A、L、B、R₇和R₈如上定义)可以两个步骤制备，起始于通式(II)的2-烷基-6-环氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物，其中R₂、A、L、B、R₇和R₈如上定义。

衍生物(II)通过如下在3位选择性地被溴化或者碘化：使用N-溴代-或者碘代琥珀酰亚胺或者一氯化碘在极性溶剂(诸如乙腈、四氢呋喃、甲醇或者氯仿)中处理得到通式(IIa)的6-氨基-3-碘代-或者-3-溴代咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物，其中R₂、A、L、B、R₇和R₈如上定义且X表示溴或者碘原子。将该衍生物通过如下转化为通式(I)的本发明化合物：在Stille或者Suzuki条件下与通式(IVa)的锡烷或者吡啶硼酸盐(其中R₃如上定义且M表示三烷基甲锡烷基，通常为三丁基甲锡烷基或者二羟基硼基或者二烷基氧基硼基，通常为4，4，5，5-四甲基-1，3，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)偶联。

根据Stille方法的偶联如下进行：例如，通过在催化剂(诸如四(三苯基膦)钯或者碘化铜)的存在下在溶剂(诸如N，N-二甲基乙酰胺)中加热。

根据Suzuki方法的偶联如下进行：例如，通过在催化剂(诸如1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯)和无机碱(诸如碳酸铯)的存在下在溶剂混合物(诸如四氢呋喃和水)中加热。

途径b：吡啶的引入-亲核加成反应为吡啶鎓

可替换地，通式(I)的2-烷基-6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R₂、R₃、A、L、B、R₇和R₈如上定义)也可以两个步骤制备，起始于通式(II)的2-烷基-6-环氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物，其中R₂、A、L、B、R₇和R₈如上定义。

通式(II)的2-烷基-6-环氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物与通式(IVb)的吡啶衍生物(其中R₃表示氢原子或者C_1-3-烷基)和氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸乙酯)的混合物反应得到通式(IIb)的衍生物，其中R₂、A、L、B、R₇和R₈如上定义且其中R₃表示氢原子或者C_1-3-烷基。然后将通式(IIb)的衍生物使用邻四氯苯醌(ortho-chloranil)在溶剂(诸如甲苯)中氧化得到通式(I)的本发明衍生物，其中R₂、A、L、B、R₇和R₈如上定义且其中R₃表示氢原子或者C_1-3-烷基。

途径c：吡啶的引入-金属催化的C-H芳基化

最后，通式(I)的2-烷基-6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R₂、R₃、R₇、R₈、A、L和B如上定义)可通过直接由通式(II)的2-烷基-6-环氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R₂、R₇、R₈、A、L和B如上定义)与通式(IVc)的吡啶衍生物(其中R₃如上定义且X表示卤素原子，更具体地为碘)进行金属催化偶联制备。该偶联可在催化剂(诸如乙酸钯)和无机碱(诸如碳酸钾)的存在下在极性非质子溶剂(诸如二甲基甲酰胺)中进行。

通式(II)的2-烷基-6-环氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R₂、A、L、B、R₇和R₈如上定义)可由通式(III)的2-烷基-6-环氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R₂、R₇和R₈如上定义且X₆表示离去基团诸如卤素)通过使用通式(V)的胺(其中A、L和B如上定义)处理来制备。该反应可通过将反应物在极性溶剂(诸如二甲基亚砜或者脂族醇例如戊醇)中加热来进行。

方案2：咪唑并[1，2-b]哒嗪的3位的初步官能化

方案2

一般地，如在方案2中示例说明，通式(I)的2-烷基-6-环氨基-3-(吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R₂、R₃、A、L、B、R₇和R₈如上定义)可由通式(VI)的2-烷基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R₂、R₃、R₇和R₈如上定义且X₆表示离去基团诸如卤素)通过使用通式(V)的胺(其中A、L和B如上定义)处理来制备。该反应可通过将反应物在极性溶剂(诸如二甲基亚砜或者脂族醇例如戊醇)中加热来进行。

途径a：吡啶的引入-Stille或者Suzuki偶联

如上定义的通式(VI)的2-烷基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物可以两个步骤由如上定义的通式(III)的2-烷基-咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物制备：

衍生物(III)通过如下在3位选择性地被溴化或者碘化：使用N-溴代-或者碘代琥珀酰亚胺或者一氯化碘在极性溶剂(诸如乙腈、四氢呋喃、甲醇或者氯仿)中处理得到通式(IIIa)的2-烷基-3-碘代-或者3-溴代-咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物，其中R₂、R₇和R₈如上定义且X₆表示离去基团(诸如卤素)。将该衍生物通过在Stille或者Suzuki条件下与通式(IVa)的锡烷或者吡啶硼酸盐(其中R₃如上定义且M表示三烷基甲锡烷基，通常为三丁基甲锡烷基或者二羟基硼基或者二烷基氧基硼基，通常为4，4，5，5-四甲基-1，3，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)进行如上定义的偶联来转化为衍生物(VI)。

途径b：吡啶的引入-金属催化的C-H芳基化

可替换地，如上定义的通式(VI)的2-烷基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物可通过与通式(IVc)的吡啶衍生物(其中R₃如上定义且X表示卤素原子，更具体为碘)进行金属催化偶联直接以一步由如上定义的通式(III)的2-烷基-咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物制备。该偶联可在催化剂(诸如乙酸钯)和无机碱(诸如碳酸钾)的存在下在极性非质子溶剂(诸如二甲基甲酰胺)中进行。

在一般结构(I)或者(VI)的化合物(其中R₃表示基团-NR₄R₅，且基团R₅表示C_1-4-烷基、C_3-7-环烷基或者C_3-7-环烷基-C_1-6-烷基)的具体情况下，这些化合物可通过使用式R₅-X的烷基卤(其中X表示如上定义的离去基团)将相应前体(其中基团R₅表示氢)进行烷基化来制备。该反应可通过在碱(诸如氢化钠)的存在下且在溶剂(诸如二甲基甲酰胺或者四氢呋喃)中加热来进行。在非常特殊的情况下，其中基团R₄和R₅各自表示氢，单烷基化可通过使用保护基团(诸如叔丁基氧基羰基)来进行以用于临时掩蔽两个氢中的一个。

前体的合成

通式(III)的2-烷基-咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R₂、R₇和R₈如上定义且X₆表示离去基团)为已知的且通过与在文献(Abignente，Enrico；Caprariis，Paolo de；Patscot，Rosaria；Sacchi，Antonella；J.Heterocycl.Chem.；23；1986；1031-1034；Barlin，Gordon B.；Davies，Les P.；Ireland，Stephen J.；Ngu，MariaM.L.；Zhang，Jiankuo；Aust.J.Chem.；EN；45；4；1992；731-749；Mourad，Alaa E.；Wise，Dean S.；Townsend，Leroy B.；J.Heterocycl.Chem.；30；5；1993；1365-1372；Pollak et al.；Tetrahedron；24；1968；2623；Hervet，Maud；Galtier，Christophe；Enguehard，Cecile；Gueiffier，Alain；Debouzy，Jean-Claude；Journal of Heterocyclic Chemistry(2002)，39(4)，737-742)中所述的类似方法制备。

通式(II)的2-烷基-6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物(其中R₂、A、L、B、R₇和R₈如上定义)可通过与在文献(例如Watanabe et al.；Synthesis；1977；761；Jurgee et al.；J.Heterocycl.Chem.；12；1975；253，255.；Werbel，L.M.；Zamora，M.L.；J.Heterocycl.Chem.；2；1965；287-290；Yonedaet al.；Chem.Pharm.Bull.；12；1964；1351，1353，1354；Tomoyasu；Iizawa，Yuji；Okonogi，Kenji；Miyake，Akio；J.Antibiot.；53；10；2000；1053-1070)中所述的类似方法制备。

它们通常通过使通式(VII)的哒嗪-3-基胺衍生物(其中A、L、B、R₇和R₈如上定义)与通式(VIII)的2-溴-、氯-或者碘乙-1-酮衍生物(其中R₂如上定义)缩合来制备。

该反应可通过将反应物在极性溶剂(诸如乙醇或者丁醇)中加热来进行。

在前述合成方案中，起始化合物和反应物，当没有描述它们的制备方式时，可商购得到或者描述在文献中，或者可以根据在本申请中描述的方法或者本领域的技术人员已知的方法进行制备。

保护基

对于如上面所定义的通式(I)、(II)、(IIa)或者(IIc)的化合物，在基团N-A-L-B包含伯或者仲胺官能团的情况下，该官能团可以任选地在合成期间用本领域的技术人员已知的保护基(例如苄基或者叔丁基氧基羰基)进行保护。

对于如上面所定义的通式(I)或者(VI)的化合物，在R₃包含伯或者仲胺官能团情况下，该官能团任选地可以用本领域的技术人员已知的保护基(例如苄基或者叔丁基氧基羰基)进行保护。

根据所描述的方法，在最终的根据本领域技术人员已知的通常条件下进行的保护基脱保护的附加步骤之后获得如上面所定义的一般结构(I)的产物。

下述实施例描述了本发明的多种化合物的制备。这些实施例不是限制性的并且仅仅示例说明本发明。示例说明的化合物的编号参照在下表中给出的编号，该表示例说明了本发明的多种化合物的化学结构和物理性质。

具体实施方式

实施例1(化合物39)：2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤1.1.2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪

将4.40g(26.3mmol)的6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪(CAS 14793-00-1；Mourad，Alaa E.；Wise，Dean S.；Townsend，Leroy B.；J.Heterocycl.Chem.；30；5；1993；1365-1372)在58ml 1-甲基哌嗪中的溶液回流加热24小时。然后将混合物倒入至水中并将产物用二氯甲烷萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得的棕色油状物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/5/0.5)的混合物洗脱)，在由二异丙醚重结晶并干燥后得到4.79g米色粉末状物。

m.p.：108-110℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.65(d，1H)，7.50(s，1H)，6.80(d，1H)，3.55(m，4H)，2.60(m，4H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)ppm。

步骤1.2.3-碘-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

将5.50g(23.8mmol)的2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪在100ml二氯甲烷中的溶液与5.89g(26.2mmol)的N-碘代琥珀酰亚胺混合。将混合物在环境温度搅拌一个半小时然后将溶剂减压蒸发。将所得的固体残留物用5％硫代硫酸钠水溶液吸收并将产物用二氯甲烷萃取。合并有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩，在由乙腈重结晶、用乙醚淋洗并干燥后得到6.37g米色粉末状物。

m.p.：136-138℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.55(d，1H)，6.80(d，1H)，3.60(m，4H)，2.60(m，4H)，2.50(s，3H)，2.40(s，3H)ppm。

步骤1.3.2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

将0.50g(1.40mmol)的3-碘-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]-哒嗪、0.207g(1.68mmol)的(吡啶-4-基)硼酸、0.30g(2.8mmol)的碳酸钠和46mg(0.06mmol)的1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和二氯甲烷的复合物(PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂)在10ml二甲氧基乙烷和水(7/3)的混合物中的混合物与3.0g(9.3mmol)的碳酸铯混合并将混合物在氩气下回流加热18小时。然后加入1.72g(1.40mmol)的(吡啶-4-基)硼酸和46mg(0.06mmol)的1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和二氯甲烷的复合物。在回流下继续反应3个多小时然后将混合物倒入至200ml水中。然后将产物用二氯甲烷萃取，将有机相经硫酸钠干燥并滤过且将溶剂减压蒸发，得到棕色固体。将产物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/5/0.5)的混合物洗脱)，在由乙腈重结晶、用二异丙醚淋洗并干燥后得到0.308g米色粉末状物。

m.p.：150-152℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.70(d，2H)，7.7(m，3H)，6.90(d，1H)，3.55(m，4H)，2.65(s，3H)，2.60(m，4H)，2.40(s，3H)ppm。

步骤1.4.替代方案：2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

将1.00g(4.32mmol)的2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪、1.06g(5.19mmol)的4-碘吡啶、0.717g(5.19mmol)的碳酸钠和49mg乙酸钯在10ml二甲基甲酰胺中的混合物在140℃加热18小时。冷却后，将混合物倒入至水中。加入乙酸乙酯并将混合物在布氏漏斗上滤过。分离有机相，用水洗涤并经硫酸钠干燥。将溶剂减压除去并将残留物在硅胶柱上经色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(98/2/0.2)的混合物洗脱)，干燥后得到0.7g产物。

m.p.：154-156℃

实施例2(化合物19)：2-环丁基-6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤2.1.6-(4-苄基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基胺

将48.9g(278mmol)的1-苄基哌嗪和12.0g(92.6mmol)的3-氨基-6-氯哒嗪在160℃加热1小时。将所得的棕色油状物倒入至500ml碳酸氢钠水溶液中并将产物用二氯甲烷萃取。将有机相干燥然后减压浓缩。将所得的油状物在中乙醚研磨并在滤过和干燥后分离得到20.5g固体。

收率：82％

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.45-7.65(m，6H)，7.20(s，2H)，5.5(未解析的宽峰，2H)3.80(s，2H)，3.60-3.75(m，4H)，2.80-2.85(m，4H)ppm。

步骤2.2.6-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-环丁基咪唑并[1，2-b]哒嗪

将在步骤2.1中得到的2.0g(7.4mol)的6-(4-苄基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基胺和1.6g(8.9mmol)的2-溴-1-环丁基乙酮(CAS：128312-69-6)在15ml正丁醇中的溶液在90℃加热1小时40分钟。然后将混合物倒入至250ml碳酸氢钠水溶液中并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥并滤过且将溶剂减压蒸发。将所得的棕色油状物在90g硅胶上经色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(97/3/0.3)的混合物洗脱)，得到1.6g黄色油状物。

收率：62％

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.65(d，1H)，7.50(s，1H)，7.20-7.40(m，5H)，6.75(d，1H)，3.75(m，1H)，3.60(s，2H)，3.45-3.55(m，4H)，2.50-2.65(m，4H)，1.8-2.5(m，6H)ppm。

步骤2.3.4-[6-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-环丁基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4H-吡啶-1-羧酸乙酯

将冷却至0℃的在步骤2.2中得到的1.6g(4.6mmol)的6-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-环丁基咪唑并[1，2-b]哒嗪在15ml吡啶中的溶液与8.8ml(92mmol)的氯甲酸乙酯逐滴混合，温度保持在0℃。然后将混合物恢复至环境温度，在此过程中形成的沉淀物消失。

将混合物再次冷却至0℃并逐滴加入8.8ml(92mmol)的氯甲酸乙酯，温度保持在0℃。再次将混合物恢复至环境温度，在此过程中形成的沉淀物消失。

然后将混合物倒入至300ml水中并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥然后减压浓缩。随后将残留物与甲苯共蒸发多次，之后将产物结晶且最终由乙腈重结晶。

该过程在滤过并干燥后得到1.0g白色粉末状物。

m.p.：140-142℃

收率：45％

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.60(d，1H)，7.10-7.30(m，5H)，6.80-7.00(m，2H)，6.65(d，1H)，4.60-4.9(m，3H)，4.00-4.25(m，2H)，3.7(m，1H)，3.50(s，2H)，3.25-3.40(m，4H)，2.05-2.50(m，8H)，1.75-2.05(m，2H)，1.20(t，3H)ppm。

步骤2.4.6-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-环丁基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

将在步骤2.3中得到的1.0g(2.1mmol)的4-[6-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-环丁基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4H-吡啶-1-羧酸乙酯在8ml甲苯中的溶液与0.55g(2.25mmol)的邻四氯苯醌在4ml甲苯中的溶液(红色溶液)逐滴混合。在加入结束后，将混合物放置在环境温度搅拌30分钟然后倒入至2N氢氧化钠水溶液中。将产物用乙酸乙酯萃取并将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥然后减压浓缩。将所得的黑色油状物在50g硅胶上经色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/5/0.5)的混合物洗脱)，得到0.87g黄色油状物。

收率：100％

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.70(m，2H)，7.85(d，1H)，7.70(m，2H)，7.25-7.45(m，5H)，6.90(d，1H)，3.90(q，1H)，3.60(s，2H)，3.55(m，4H)，2.50-2.75(m，6H)，2.30-2.50(m，2H)，1.95-2.20(m，2H)ppm。

步骤2.5.2-环丁基-6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

将在步骤2.4中得到的0.86g(2.0mmol)的6-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-环丁基-3-(吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪在20ml甲醇中的溶液与1.9g的甲酸铵和含水量为50％的0.7g的钯/炭(10％)混合。将混合物回流加热1小时然后将催化剂在布氏漏斗上经滤过除去且用甲醇淋洗。将溶剂经蒸发除去并将得到的残留物用二氯甲烷吸收且用水洗涤。将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥然后减压浓缩得到微棕黄色固体。

由乙腈重结晶，滤过并干燥得到0.33g白色粉末状物。

m.p.：189-191℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.70(伪双二重峰(pseudo dd)，2H)，7.80(d，1H)，7.65(伪双二重峰，2H)，6.85(d，1H)，3.85(m，1H)，3.50(m，4H)，3.05(m，4H)，2.45-2.75(m，2H)，2.25-2.45(m，2H)，1.85-2.25(m，2H)ppm。

实施例3(化合物49)：6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤3.1.6-氯-3-碘-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪

将在0℃冷却的7.00g(41.8mmol)的6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪(CAS 14793-00-1)在300ml氯仿中的溶液与10.2g(62.7mmol)的一氯化碘在20ml甲醇中的溶液混合。然后将反应混合物在环境温度静置16小时随后将其倒入至5％硫代硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液的混合物中。将产物用二氯甲烷萃取，将有机相经硫酸钠干燥并将溶剂减压蒸发。

将固体残留物用乙腈研磨然后经滤过分离，在干燥后得到8.5g黄色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.80(d，1H)，7.10(d，1H)，2.55(s，3H)ppm。

步骤3.2.6-氯-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

将在步骤3.1中得到的7.70g(26.2mmol)的6-氯-3-碘-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪、4.31g(31.5mmol)的2-甲基吡啶-4-基硼酸、25.6g(78.7mmol)的碳酸铯以及1.93g(2.36mmol)的1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和二氯甲烷(PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂)的复合物在480ml四氢呋喃和水(90/10)的混合物中的溶液回流加热18小时。将混合物倒入至水中并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥并将溶剂减压蒸发。将残留物在220g硅胶上纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(98/2/0.2)的混合物洗脱)，得到5.0g黄色固体。将该固体用盐酸水溶液和乙酸乙酯的混合物吸收。将水相分离出并用碳酸氢钠中和且将产物使用氯仿萃取。将有机相经硫酸钠干燥并将溶剂减压蒸发，得到4.6g白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.80(d，1H)，7.90(d，1H)，7.55(s，1H)，7.50(d，1H)，7.15(d，1H)，2.80(s，3H)，2.75(s，3H)ppm。

步骤3.3.6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

将在步骤3.2中得到的0.30g(1.2mmol)的6-氯-2-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪和0.40g(3.5mmol)的2，2-二甲基哌嗪在5ml戊醇中的溶液回流加热48小时。然后将戊醇部分减压蒸发，并将混合物用盐酸水溶液吸收。将该水相用乙酸乙酯洗涤然后使用氢氧化钠水溶液碱化，并将产物用二氯甲烷萃取。将水相经硫酸钠干燥并将溶剂减压汽提(strip off)。将残留物在15g硅胶上纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(94/4/0.4)的混合物洗脱)，得到0.12g白色固体。

m.p.：110-112℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.60(d，1H)，7.70(d，1H)，7.65(s，1H)，7.55(d，1H)，6.80(d，1H)，3.45(m，2H)，3.25(s，2H)，3.10(m，2H)，2.65(s，3H)，2.60(s，3H)，1.2(s，6H)ppm。

实施例4(化合物30)：(-)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤4.1.6-氯-2-甲基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

将1.15g(3.92mmol)的6-氯-3-碘-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪、0.72g(4.7mmol)的2-甲氧基吡啶-4-基硼酸和3.8g(12mmol)的碳酸铯在75ml四氢呋喃和水(90/10)的混合物中的混合物用氩气净化然后加入0.29g(0.35mmol)的1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和二氯甲烷(PdCl2(dppf).CH₂Cl₂)的复合物。回流加热16小时后，将混合物倒入至1N盐酸水溶液(其为冰冷的)中，并将水相用乙酸乙酯洗涤然后通过加入碳酸氢钠进行碱化。随后将产物用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥并将溶剂减压蒸发。将固体残留物在35g硅胶上纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(98/2/0.2)的混合物洗脱)，得到0.77g白色固体。

m.p.：132-134℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.35(d，1H)，7.90(d，1H)，7.3(d，1H)，7.25(s，1H)，7.15(d，1H)，4.05(s，3H)，2.65(s，3H)ppm。

步骤4.2.(-)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-甲基-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

将在步骤4.1中得到的0.35g(1.3mmol)的6-氯-2-甲基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪和0.38g(3.8mmol)的(R)-2-甲基哌嗪在5ml戊醇中的溶液在150℃加热24小时。然后进一步加入0.1g(1.0mmol)的(R)-2-甲基-哌嗪并继续加热24小时。将混合物倒入至1N盐酸水溶液中。将水相用乙酸乙酯洗涤然后使用碳酸氢钠溶液碱化，并将产物用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥并将溶剂减压汽提。将油状残留物在25g硅胶上纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/5/0.5)的混合物洗脱)，得到0.15g白色固体。

m.p.：104-106℃

α^D(c＝1；CH₂Cl₂)＝-17.1°

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.25(d，1H)，7.70(d，1H)，7.40(d，1H)，7.25(s，1H)，6.85(d，1H)，3.9-4.1(m，2H)，4.00(s，3H)，2.85-3.2(m，4H)，2.60(s，3H)，2.6(m，1H)，2.0(宽多重峰，1H)，1.15(d，3H)ppm。

实施例5(化合物68)：{4-[6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}胺

步骤5.1.：[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯

将6.76g(24.8mmol)的(4-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(Deady，LeslieW.；Korytsky，Olga L.；Rowe，Jeffrey E.；Aust.J.Chem.；35；10；1982；2025-2034)在150ml二甲基甲酰胺中的溶液与预先在130℃干燥的8.0g(81mmol)的乙酸钾混合，并与6.9g(27mmol)的联硼酸二频哪醇酯混合。随后用氩气流鼓泡一段时间，并加入1.2g(1.5mmol)的1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)。将混合物在80℃在氩气下搅拌2小时然后将其倒入至饱和氯化铵水溶液中。将产物用乙酸乙酯萃取，将有机相经硫酸钠干燥并将溶剂减压汽提。将残留物在回流下在300ml二异丙醚中研磨并将不溶物质经滤过分离。

将滤液冷却并部分减压浓缩。在加入70ml己烷后，将形成的沉淀物经滤过分离，在干燥后得到4.2g橙色固体。

m.p.：188-193℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.15(m，2H)，7.85(宽单峰，1H)，7.15(d，1H)，1.40(s，9H)，1.20(s，12H)ppm。

步骤5.2.[4-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯

将3.19g(10.9mmol)的6-氯-3-碘-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪、4.18g(13.0mmol)的[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯和10.6g(32.6mmol)的碳酸铯在250ml四氢呋喃和水(90/10)的混合物中的混合物用氩气净化。然后加入0.80g(0.98mmol)的1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(PdCl₂(dppf))。将反应混合物回流加热3小时然后将溶剂减压蒸发。将残留物用氯仿吸收并将有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并将溶剂减压蒸发。将固体残留物在110g硅胶上纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(97/3/0.3)的混合物洗脱)，得到3.6g暗米色固体。将该固体在乙醚中研磨，在滤过和干燥后得到3.0g白色固体。

m.p.：260℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.50(d，1H)，8.45(s，1H)，7.90(d，1H)，7.85(宽单峰，1H)，7.45(d，1H)，7.10(d，1H)，2.70(s，3H)，1.55(s，9H)ppm。

步骤5.3.4-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基胺

在10℃将在步骤5.2中得到的7.70g(21.5mmol)的[4-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯在200ml氯仿中的溶液与80ml(1.1mol)的三氟乙酸混合。将混合物在环境温度搅拌4小时然后将溶剂减压蒸发。将所得的棕色油状物用3N盐酸水溶液吸收并将水相用乙醚洗涤。

随后通过加入稀氨水将水相碱化，并将形成的沉淀物经滤过分离。将固体在氯仿中溶解并将溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到白色固体。将该固体在乙醚和己烷的混合物中研磨，在滤过和干燥后得到3.9g白色粉末状物。

收率：70％

m.p.：188℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.25(d，1H)，7.9(d，1H)，7.10(d，1H)，7.05(d，1H)，6.95(s，1H)，4.7(sl，2H)，2.65(s，3H)ppm。

步骤5.4.{4-[6-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-吡啶-2-基}胺

在封闭管中，将在步骤5.3中得到的0.62g(2.4mmol)的4-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基胺和1.5g(7.3mol)的2-苄基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯在5ml戊醇中的溶液在150℃加热40小时。冷却后，将混合物用1N盐酸水溶液处理。将所得的水相用乙醚洗涤，然后使用稀氨水碱化。

将产物用二氯甲烷萃取并将有机相经硫酸钠干燥且减压浓缩。

将分离的棕色油状物在硅胶柱上经色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/5/0.5)的混合物洗脱)，得到0.89g无定形固体。

收率：87％

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.20(d，1H)，7.65(d，1H)，7.3(m，5H)，7.20(d，1H)，7.05(s，1H)，6.65(d，1H)，4.5(bs，2H)，3.8-3.55(m，2H和s，2H)，3.35(dd，2H)，3.00(m，2H)，2.75(m，2H)，2.60(s，3H)，2.55(dd，2H)ppm。

步骤5.5.{4-[6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}胺

将在步骤5.4中得到的0.88g(2.1mmol)的{4-[6-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}胺、2.0g(31mmol)的甲酸铵和1.0g 10％钯/炭(50％的含水量)在60ml甲醇中的混合物回流搅拌一小时。将混合物冷却并滤过。将滤液减压浓缩并将残留物在二氯甲烷中吸收。将有机相用最少量的1N氢氧化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(90/10/1)的混合物洗脱)，在20ml乙醚和5ml乙腈的混合物中研磨、滤过并干燥之后得到0.17g米色固体。

m.p.＞155℃(分解)；M+H：336

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.20(d，1H)，7.65(d，1H)，7.20(d，1H)，7.05(s，1H)，6.65(d，1H)，4.5(bs，1H)，3.7(m，2H)，3.5-3.1(m，4H)，3.1-2.8(m，4H)，2.60(s，3H)，2(bs，2H)ppm。

实施例6(化合物69)：{4-[6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺

步骤6.1.[4-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯

在0℃冷却且在氩气流下将0.22g(5.6mmol)的氢化钠(60％在油中)在35ml二甲基甲酰胺中的混悬液与1.6g(4.5mmol)的[4-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯分批混合。将混合物在0和10℃之间搅拌40分钟，然后与0.73g(5.2mmol)的碘甲烷在二甲基甲酰胺中的稀释液逐滴混合。在环境温度18小时后，将混合物倒入至饱和氯化铵水溶液中并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到棕色油状物，将其在硅胶柱上经色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(98/2/0.2)的混合物洗脱)。由己烷重结晶，滤过并干燥由此得到1.1g米色粉末状物。

m.p.：117-120℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.55(d，1H)，8.1(s，1H)，7.90(d，1H)，7.45(d，1H)，7.1(d，1H)，3.50(s，3H)，2.70(s，3H)，1.55(s，9H)ppm。

步骤6.2.[4-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基]甲基胺

在10℃将在步骤6.1中得到的1.03g(2.76mmol)的[4-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯在20ml氯仿中的溶液与20ml(270mmol)的三氟乙酸混合。将混合物在环境温度搅拌18小时然后将溶剂减压蒸发。将所得的棕色油状物用30ml乙醚研磨。将固体经滤过分离。随后将其在氯仿中溶解并将溶液用稀氨水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，干燥后得到0.70g米色粉末状物。

m.p.：268-274℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.25(d，1H)，7.85(d，1H)，7.10(d，1H)，6.95(d，1H)，6.85(d，1H)，4.85(bs，1H)，3.00(d，3H)，2.65(s，3H)ppm。

步骤6.3.{4-[6-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺

在封闭管中，将在步骤6.2中得到的0.67g(2.5mmol)的[4-(6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基]甲基胺和1.5g(7.3mmol)的2-苄基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯在5ml戊醇中的溶液在150℃加热40小时。冷却后，将混合物用1N盐酸水溶液处理。将所得的水相用乙醚洗涤然后使用稀氨水碱化。

将分离的棕色油状物在硅胶柱上经色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/5/0.5)的混合物洗脱)得到0.98g无定形固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.20(d，1H)，7.65(d，1H)，7.3(m，5H)，7.10(d，1H)，7.05(s，1H)，6.65(d，1H)，4.7(bd，1H)，3.8-3.55(m，2H和s，2H)，3.4(dd，2H)，2.95(m，5H)，2.75(m，2H)，2.65(s，3H)，2.55(dd，2H)ppm。

步骤6.4.{4-[6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺

将在步骤6.4中得到的0.97g(2.2mmol)的{4-[6-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺、2.1g(33mmol)的甲酸铵和1.0g 10％钯/炭(50％的含水量)在60ml甲醇中的混合物回流搅拌一小时。将混合物冷却并滤过。将滤液减压浓缩并将残留物在二氯甲烷中吸收。将有机相用最少量的1N氢氧化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物经硅胶色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(90/10/1)的混合物洗脱)，在20ml乙醚和5ml乙腈的混合物中研磨、滤过并干燥之后得到0.40g米色固体(含有20mol％乙醚)。

m.p.：169℃(降解)

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.20(d，1H)，7.65(d，1H)，7.10(d，1H)，7.0(s，1H)，6.65(d，1H)，4.65(bs，1H)，3.7(m，2H)，3.4(m，2H)，3.2(m，2H)，3.05-2.8(d，3H和m，4H)，2.60(s，3H)ppm。

实施例7(化合物79)：9-(2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐(3∶1)

步骤7.1.6-氯-2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

将8.90g(53.1mmol)的6-氯-2-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪在270ml二甲基甲酰胺中的溶液与13.1g(63.7mmol)的4-碘吡啶和7.34g(53.1mmol)的碳酸钾混合。然后用氩气鼓泡并加入0.60g(2.7mmol)的乙酸钯(II)。将混合物在135℃加热3小时然后倒入至水中并将产物用乙酸乙酯萃取。将有机相经硫酸钠干燥并将溶剂减压蒸发。将所得的黄色固体在乙腈中在搅拌的同时进行有机化30分钟，并分离出6g暗米色固体。将储备液减压浓缩并在110g硅胶上纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(98/2/0.2)的混合物洗脱)，得到1.5g额外产物，其纯度与第一批级份相等。

总体收率：58％

m.p.：180℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.60(d，2H)，7.80(d，1H)，8.55(d，2H)，7.95(d，1H)，2.50(s，3H)。

步骤7.2.9-(2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-羧酸叔丁酯

在反应器中将在步骤7.1中得到的0.50g(2.0mmol)的6-氯-2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪、0.90g(3.1mmol)的1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-羧酸叔丁酯和0.84ml(5.1mmol)的二异丙基乙胺在5ml戊醇中的溶液在150℃加热24小时。冷却后，将戊醇经减压蒸发除去并将残留物用碳酸氢钠水溶液吸收。将产物用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩且将残留物经色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(97/3/0.3)的混合物洗脱)得到0.17g橙色油状物，将其在合成的剩余步骤中如原样使用。

步骤7.3.9-(2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐(3∶1)

将在步骤7.2中得到的0.17g(0.37mmol)的9-(2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-羧酸叔丁酯在5ml二氯甲烷中的溶液与0.55ml三氟乙酸混合并将溶液在环境温度搅拌一小时。

然后通过加入碳酸氢钠水溶液将酸中和，并分离有机相且经硫酸钠干燥。减压浓缩后，将残留物经色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(90/10/1)的混合物洗脱)，得到黄色油状物。

将油状物在丙酮中吸收并通过加入5-6N盐酸在异丙醇中的溶液将产物转化为其三盐酸盐。将溶剂减压蒸发并将固体残留物在乙醇中研磨，得到180mg米色粉末状物。

m.p.＞255℃；M+H：365

¹H NMR(DMSO d₆)δ：9.7(bs，2H)，8.90(d，2H)，8.35(d，2H)，8.10(d，1H)，7.65(d，1H)，5.3(bs)，3.9(m，4H)，3.3(m，2H)，3.0(m，4H)，2.65(m，3H)，2.1(m，2H)，1.7(m，2H)。

实施例8(化合物70)：2-甲基-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

在反应器中，将在步骤7.1中得到的0.40g(1.6mmol)的6-氯-2-甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪、0.41g(3.3mmol)的2-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯和0.27ml(1.6mmol)的二异丙基乙胺在5ml戊醇中的溶液在150℃加热4天。冷却后，将混合物用1N盐酸水溶液处理。将所得的水相用乙醚洗涤然后使用稀氨水碱化。

将分离的棕色油状物在硅胶柱上经色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/5/0.5)的混合物洗脱)，在由乙醚重结晶并干燥后得到0.148g白色粉末状物。

m.p.：155-159℃

¹H NMR(DMSO d₆)δ：8.70(d，2H)，7.85(d，2H)，7.70(d，1H)，6.70(d，1H)，3.80(m，2H)，3.40(m，2H)，3.05(m，2H)，2.70(m，2H)，2.65(s，3H)，2.60(m，2H)，2.40(s，3H)。

实施例9(化合物编号.71)：2，7-二甲基-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

步骤9.1.6-氯-4-甲基哒嗪-3-基胺和6-氯-5-甲基哒嗪-3-基胺

在钢反应器中将50.0g(307mmol)的3，6-二氯-4-甲基哒嗪在170ml氨水(30％)中的混合物在120℃在10巴的内压加热16小时。

将反应器冷却并将反应混合物倒入至200ml水中。将形成的固体经滤过分离并真空干燥，得到含有约45％6-氯-4-甲基哒嗪-3-基胺(CAS64068-00-4)和55％6-氯-5-甲基哒嗪-3-基胺(CAS 66346-87-0)的38.5g混合物。

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.20和6.75(2s，1H)：(d，0.55H)，4.9(sl，2H)，2.40和2.25(2s，3H)ppm。

步骤9.2.6-氯-2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪和6-氯-2，7-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪

将16.2g(174mmol)的2-溴丙酮(CAS 78-95-5)与19.3g(134mmol)的在步骤9.1中得到的6-氯-4-甲基哒嗪-3-基胺和6-氯-5-甲基哒嗪-3-基胺的混合物在200ml正丁醇中的混合物在120℃加热18小时。冷却后，将溶剂经减压蒸发除去并将固体在170ml丙酮中研磨。冷冻后，将固体经滤过分离。将暗米色粉末状物在氯仿中吸收并通过加入氨水溶液变为碱性。将产物用氯仿萃取，将有机相经硫酸钠干燥并将溶剂减压蒸发得到14g棕色固体。将两种异构体在氧化铝柱(800g)上经色谱法分离。将产物在甲苯和二氯甲烷的混合溶液中置于柱上，然后将异构体分离(通过用环己烷在二氯甲烷(50％至0％)中的梯度洗脱)。在50ml二异丙醚中研磨、滤过并干燥后，该方法先后得到5.2g 6-氯-2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪和6.0g 6-氯-2，7-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪，其为白色粉末状物形式。

6-氯-2，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪：

m.p.：117-119℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.05(s，1H)，2.55(s，3H)，2.40(s，3H)ppm。

6-氯-2，7-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪：

m.p.：185-188℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：8.00(s和s，2H)，2.40(s和s，6H)ppm。

步骤9.3.6-氯-2，7-二甲基-3-碘咪唑并[1，2-b]哒嗪

在环境温度将6.00g(33.0mmol)的6-氯-2，7-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪在100ml氯仿中的溶液与82.6ml(82.6mmol)的1M一氯化碘在二氯甲烷中的溶液快速混合。然后将反应混合物在环境温度静置一小时，然后加入碳酸氢钠水溶液和5％硫代硫酸钠水溶液直到实现脱色。将产物用二氯甲烷萃取，将有机相经硫酸钠干燥并将溶剂减压蒸发。

将淡黄色固体残留物在50ml二异丙醚中研磨然后经滤过分离，干燥后得到9.7g黄色粉末状物。

m.p.：219-220℃

¹H NMR(CDCl₃)δ：7.70(s，1H)，2.60(s，3H)，2.55(s，3H)ppm。

步骤9.4.6-氯-2，7-二甲基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪

在氩气下将4.82g(15.7mmol)的6-氯-2，7-二甲基-3-碘咪唑并[1，2-b]哒嗪、2.72g(18.8mmol)的吡啶-4-基硼酸和15.3g(47mmol)的碳酸铯在220ml四氢呋喃和水(9∶1)的混合物中的溶液与1.15g(1.41mmol)的1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和二氯甲烷(PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂)的复合物混合。回流加热18小时后，将混合物倒入至冰冷的1N盐酸水溶液中，并将水相用乙酸乙酯洗涤然后通过加入碳酸氢钠变为碱性。随后将产物用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥并将溶剂减压蒸发。将固体残留物在120g硅胶上纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(96/4/0.4)的混合物洗脱)，在二异丙醚中研磨、滤过并干燥后得到3.05g白色固体。

m.p.：178-181℃

¹H NMR(DMSO d₆)δ：8.75(d，2H)，8.17(s，1H)，7.80(d，2H)，2.60(s，3H)，2.45(s，3H)ppm。

步骤9.5.2，7-二甲基-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪

在反应器中将0.357g(1.45mmol)的6-氯-2，7-二甲基-3-(吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪、0.256g(2.03mmol)的2-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯和0.20ml(1.5mmol)的三乙胺在4ml戊醇中的溶液在150℃加热3天。冷却后，将混合物用1N盐酸水溶液处理。将得到的水相用乙醚洗涤然后使用稀氨水变为碱性。

将分离的棕色油状物在硅胶柱上经色谱法纯化(用二氯甲烷、甲醇和氨水(93/7/0.7)的混合物洗脱)，在丙酮尿中重结晶并干燥后得到0.230g白色粉末状物。

m.p.：139-142℃

¹H NMR(DMSO d₆)δ：8.70(d，2H)，7.85(d，2H)，7.75(s，1H)，3.80(m，2H)，3.45(dd，2H)，3.25(dd，2H)，2.85(m，2H)，2.65(dd，2H)，2.55(s，3H)，2.45(s，3H)，2.35(dd，3H)，2.25(s，3H)。

下表1示例说明了本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。

在该表中：

-“m.p.℃”一栏报道了产物的熔点，以摄氏度计。“N.D”表示熔点未确定；

-在“盐”一栏中，“HCl”表示化合物的盐酸盐形式，且在括号之间的比例为酸∶碱比，“HBr”表示化合物的氢溴酸盐形式，且在括号之间的比例为酸∶碱比，且符号“-”表示化合物为碱形式；

-[α]_D一栏报道了表中的化合物在589nm波长的旋光度的分析结果；在括号中指明的溶剂相应于用于进行测量旋光度(以度计)的溶剂，且字母″C″表明以g/100ml计的溶剂浓度。“N.A.”表示不适用旋光度测量；

-“LC-MS或者(MS)”一栏报道了产物经LC-MS(液相色谱与质谱联用)分析的结果，其在Agilent LC-MSD Trap仪器在正ESI模式进行，或者通过MS(质谱)分析在Autospec M(EBE)仪器中进行，其使用DCI-NH₃技术；

-decomp.表示分解；

-degrad.表示降解，

-“F”表示氟，

-“Cl”表示氯，

-“CH₃”-表示甲基，

-“C₂H₅-”表示乙基，

-“CH₃O-”表示甲氧基，

-“CH₃OH”表示甲醇；

-“CH₃-O-CH₂-”表示甲氧基甲基，

-“c-丙基-”表示环丙基，

-“c-丁基-”表示环丁基，

-“c-丙基-CH₂-”表示环丙基甲基，

-“NH₂-”表示氨基，

-“CH₃NH-”表示甲基氨基，

-“CH₂Cl₂”表示二氯甲烷，

表1

生物实施例

本发明的化合物抑制酪蛋白激酶1ε和δ引起的酪蛋白磷酸化作用的能力可以根据描述在US 2005/0131012中的过程进行评价。

用于筛选CK1ε抑制剂的ATP- ³³ P的过滤器-平板测定：

使用通过体外ATP-³³P过滤的酪蛋白测定来测量所述化合物对酪蛋白激酶1ε(CK1ε)引起的酪蛋白磷酸化的抑制作用。

酪蛋白激酶1ε(0.58mg/ml)通过本领域的技术人员熟知的方法进行的发酵和纯化过程获得，或者还可以从Invitrogen Corporation^TM(人类CK1ε)获得。

所述化合物在5个不同浓度进行测试以便产生IC₅₀值，即化合物能够抑制50％酶活性时的浓度，或者在10微摩尔浓度时的抑制百分比。

通过在不同孔中放置5μL浓度为10、1、0.1、0.01或者0.001μM的本发明的化合物的溶液准备具有“U”形底部的Falcon平板。这些不同浓度的本发明化合物的溶液通过10mM浓度的在DMSO中的储备液在测试缓冲液(50mM Tris，pH7.5，10M MgCl₂，2mM DTT和1mM EGTA)中稀释进行制备。然后，加入5μL最后浓度为0.2μg/μL的去磷酸化酪蛋白、20μL最后浓度为3ng/μL的CK1ε和20μL与冷ATP混合的最后浓度为0.02μCi/μL的ATP-³³P(最终10μM-大约2×10⁶CPM/孔)。每孔最后总测试体积等于50μL。

使上述具有“U”形底部的

测试平板涡旋振荡，然后在环境温度培养2小时。在2小时后，通过加入在测试缓冲液中的65μL所制备的冷ATP(2mM)的冰冷溶液终止反应。

然后将100μL反应混合物从具有“U”形底部的

平板转移到

MAPH滤板中，该滤板用25μL冰冷100％TCA进行预先浸渍。

轻轻地搅拌Millipore MAPH滤板并且在环境温度使其静置至少30分钟以沉淀蛋白质。

在30分钟后，所述滤板先后用2×150μL的20％TCA、2×150μL的10％TCA和2×150μL的5％TCA洗涤并过滤(每板总计6次洗涤/每孔900μL)。

在环境温度使该板干燥过夜。然后，每孔加入40μL Microscint-20

闪烁液并且气密地密封所述平板。然后使用其中测量CPM/孔的值的TopCount NXT闪烁计数器测量由每孔发射的辐射2分钟。

对于每个浓度的测试化合物测定其对该酶磷酸化底物(酪蛋白)能力的抑制百分数。表示为百分数的这些抑制数据用来计算每个化合物(与对照化合物相比较)的IC₅₀值。

动力学研究测定了K_M值(对于ATP)，如在该测定系统中为21μM。

在这些条件下，最具活性的本发明化合物具有1nM-500nM的IC₅₀值(抑制酪蛋白激酶1ε或者酪蛋白激酶1δ的50％酶活性的浓度)。

下表2给出了对于本发明的多种化合物抑制酪蛋白激酶1ε的磷酸化作用的IC₅₀值。

表2

化合物	CK1εCI₅₀(nM)
		1	57
53	292
		66	13
78	78

本发明的化合物抑制酪蛋白激酶1ε和δ引起的酪蛋白磷酸化的能力可以通过使用借助于″Z’Lyte^TM激酶测定试剂盒″(参考号PV3670；InvitrogenCorporation^TM)的FRET(荧光共振能量传递)荧光测试根据制造商指导进行评价。

所使用的酪蛋白激酶1从Invitrogen Corporation获得(人类CK1εPV3500和人类CK1δPV3665)。

在增大浓度的本发明化合物存在下，构成FRET系统的肽底物(用提供荧光团的基团(香豆素)和接收荧光团的基团(荧光素)在其两端进行标记)在ATP存在下通过酪蛋白激酶1ε或者δ进行磷酸化。

该混合物用位点特异性蛋白酶(site-specific protease)进行处理，该蛋白酶特异性地切割底物肽以形成两个具有大的荧光发射比率的荧光片段。

观察到的荧光由此与本发明的产物抑制酪蛋白激酶1ε或者酪蛋白激酶1δ引起的肽底物磷酸化作用相关。

将本发明化合物以不同浓度溶解，以在缓冲液中稀释的在DMSO中的10mM储备液开始，对于酪蛋白激酶1ε，所述缓冲液含有50mM HEPS，pH7.5，1mM EGTA，0.01％Brij-35，10mM MgCl₂的缓冲液中稀释的在DMSO中的10mM储备液，对于酪蛋白激酶1δ，所述缓冲液补充有TrizmaBase(50mM)，pH8.0和NaN₃(0.01％最终)。

从Invitrogen Corporation^TM获得的肽底物SER/THR 11的磷酸化以2μM最后浓度来实现。ATP浓度为4倍于K_M，其对于酪蛋白激酶1ε为2μM和对于酪蛋白激酶1δ为4μM。

发射荧光的测量在445和520nm的波长下进行测量(在400nm激发)。

在这些条件下，最具活性的本发明化合物具有C₅₀值(抑制酪蛋白激酶1ε或者酪蛋白激酶1δ的50％酶活性时的浓度)为1nM-500nM。

下表3中给出本发明的某种化合物抑制酪蛋白激酶1δ的磷酸化作用的IC₅₀值。

表3

化合物	CK1δCI₅₀(nM)
		1	＜1
54	＜1

由此看出，本发明的化合物具有对酶酪蛋白激酶1ε或者酪蛋白激酶1δ的抑制活性。

细胞昼夜节律(circadian)测定的实验方案

在37℃和在5％CO₂下，Mper1-luc Rat-1(P2C4)成纤维细胞培养物通过每3-4天(约10-20％融合)将培养物在150cm²脱气聚苯乙烯组织培养烧瓶上(

#35-5001)分开进行制备并且维持在生长培养基[EMEM(Cellgro#10-010-CV)；10％胎牛血清(FBS；Gibco#16000-044)；和50I.U./ml青霉素-链霉素(Cellgro#30-001-C1)]中。

如上所述的从Rat-1成纤维细胞培养物获得的30-50％融合的细胞用载体进行共转染，所述载体含有用于获得稳定转染的对于zeocin抵抗的选择标记物以及通过启动子mPer-1控制的荧光素酶报道基因。在24-48小时后，培养物在96孔平板上分开并且在补充有50-100μg/ml zeocin(

#45-0430)的生长培养基中维持10-14天。通过向生长培养基加入100μM荧光素

和通过在

闪烁计数器(Packard Model#C384V00)上测定荧光素酶的活性对抵抗zeocin的稳定转染子评价报道基因的表达。同时表达zeocin抗性和通过mPer1控制的荧光素酶活性的Rat-1细胞克隆通过用50％马血清[HS(

#16050-122)]进行血清性休克同步化(serum-shock synchronize)并评价了昼夜节律报道基因的活性。选择成纤维细胞Mper1-luc Rat-1的P2C4克隆用于测定该化合物。

根据如上所述方案获得的40-50％融合的Mper1-luc Rat-1(P2C4)成纤维细胞被接种在96-孔不透明组织培养平板上(

#6005680)。在补充100μg/毫升zeocin(Invitrogen#45-0430)的生长培养基中维持该培养物直到它们达到100％融合(48-72小时)。在37℃和在5％CO₂下，然后将培养物用100μL同步化培养基[EMEM(Cellgro#10-010-CV)；100I.U./ml青霉素-链霉素(Cellgro#30-001-C1)；50％HS(Gibco#16050-122)]进行同步2小时。在同步化后，在环境温度培养物用100μL EMEM(Cellgro#10-010-CV)冲洗10分钟。在冲洗后，上述培养基用300μL不依赖CO₂的培养基[CO₂I(Gibco#18045-088)；2mM L-谷氨酰胺(Cellgro#25-005-C1)；100U.I./ml青霉素-链霉素(Cellgro#30-001-C1)；100μM荧光素(Promega#E1603)]替换。将用于昼夜节律作用的所测试的本发明化合物加入到在DMSO中的0.3％(最后浓度)的不依赖CO₂的培养基中。培养物立即用TopSeal-

膜(Packard#6005185)进行气密性地密封并且被转移用于荧光素酶活性测量。

在同步化后，测试板在组织培养箱(Forma Scientific Model#3914)中被维持在37℃。荧光素酶体内活性通过在TopCount闪烁计数器(Packard Model#C384V00型)上测量相对光发射进行评估。

周期分析通过测定在几天期间相对光发射的最小值之间的间隔或者通过傅里叶变换来进行。

这两种方法对于昼夜节律周期范围产生几乎相同周期测定。以CEΔ(t+1h)给出功率(power)，其表示为引起1小时的周期延长的有效微摩尔浓度。通过在XLfit^TM软件中调整双曲线，以周期改变表示的数据(Y轴)为测定化合物的浓度(X轴)的函数，来分析所述数据，并且从该曲线内插CEΔ(t+1h)。

下表4给出本发明的多种化合物的CEΔ(t+1h)。

表4

化合物	CEΔ(t+1h)(nM)
		1	20
53	319
		66	633
78	515

通过抑制酶CK1ε和/或者CK1δ，本发明目的化合物调节昼夜节律周期性，并且可以用于治疗昼夜节律有关的疾病。

本发明的化合物尤其可以用于制备药物，所述药物用于预防或者治疗睡眠障碍：昼夜节律紊乱，尤其如由时差(jetlag)或者轮班工作引起的那些。

在睡眠障碍中，特别提出原发性睡眠障碍，如睡眠失调(dyssomnia)(例如原发性失眠)、深眠状态、睡眠过度(例如过度嗜睡)、发作性睡病、与睡眠呼吸暂停有关的睡眠障碍、与昼夜节律有关的睡眠障碍及其他非指定的睡眠失调、与医学疾病/精神疾病有关的睡眠障碍。

本发明目的化合物还引起昼夜节律相移(phase shift)，这种性质可以用于对于心境障碍临床有效的潜在单一疗法或者组合疗法的上下文中。

在心境障碍中，特别突出的是抑郁症(单相抑郁症)、双相型障碍、由一般医学疾病引起的心境障碍以及由药理学物质引起的心境障碍。

在双相型障碍中，特别突出的是I型双相型障碍和II型双相型障碍，特别地包括季节性情感障碍。

调节昼夜节律周期性的本发明目的化合物可用于治疗特别地由CRF分泌减损引起的焦虑和抑郁症。

在抑郁症中，特别突出的是严重的抑郁性障碍、心境恶劣障碍及其他非指定的抑郁症。

调节昼夜节律周期性的本发明目的化合物可以用于制备药物，所述药物用于治疗与滥用性精神活性物质(abuse substance)(如可卡因、吗啡、尼古丁、酒精和大麻)依赖有关的疾病。

通过抑制酪蛋白激酶1ε和/或者酪蛋白激酶1δ，本发明的化合物可以用于制备药物，特别地用于制备用来预防或者治疗与τ蛋白的过度磷酸化有关的疾病，特别地阿尔茨海默病。

这些药物还可以用于治疗，特别在治疗或者预防由细胞(特别地肿瘤细胞)增殖引起或者加重的疾病中。

作为肿瘤细胞增殖抑制剂，这些化合物用于预防和治疗液体肿瘤(liquid tumour)，如白血病，原发性和转移性实体肿瘤，癌瘤和癌症，特别地：乳腺癌；肺癌；小肠癌和结肠直肠癌；呼吸道癌症，口咽癌症和下咽部癌症；食管癌；肝癌，胃癌，胆管癌，胆囊癌，胰腺癌；泌尿道(包括肾、尿路上皮和膀胱)的癌症；女性生殖道癌症，包括子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、绒膜癌和绒毛膜上皮癌；男性生殖道癌症，包括前列腺癌、精囊癌、睾丸癌和生殖细胞肿瘤；内分泌腺癌症，包括甲状腺癌、脑垂体癌和肾上腺癌；皮肤癌，包括血管瘤、黑素瘤和肉瘤，包括卡波西肉瘤；脑、神经、眼或者脑膜肿瘤，包括星形细胞瘤、神经胶质瘤、恶性胶质瘤、视网膜母细胞瘤、神经细胞瘤、成神经细胞瘤、神经鞘瘤和脑膜瘤；恶性血液系统肿瘤；白血病(急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL))，绿色白血病，浆细胞瘤，T或者B细胞白血病，霍奇金或者非霍奇金淋巴瘤，骨髓瘤和各种恶性血液病。

本发明的化合物因此可以用于制备药物，特别地酪蛋白激酶1ε和/或者酪蛋白激酶1δ的抑制药物。

因此，根据本发明另一方面，本发明提供了为药物，该药物包含式(I)的化合物或者其与药用酸的加成盐，或者式(I)的化合物的水合物或者溶剂化物。

根据本发明的另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的化合物作为活性成分。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明的化合物，或者药用盐，或所述化合物的水合物或者溶剂化物，以及至少一种药用赋形剂。

根据药物形式和期望给药方法，所述赋形剂从本领域的技术人员已知的常用赋形剂中进行选择。

在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、表面(topical)、局部、气管内、鼻内、经皮或者直肠给药的本发明的药物组合物中，上面式(I)的活性成分或者它的可能的盐、溶剂化物或者水合物可以以单位给药形式、以与传统药物赋形剂混合物形式向动物和人类给药用于预防或者治疗上述障碍或者疾病。

适当的单位给药形式包括口腔途径形式，如片剂、软或者硬胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或者悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或者鼻内给药形式，通过吸入、表面、经皮、皮下、肌内或者静脉内的给药形式，直肠给药形式和植入物。对于表面给药，可以呈乳膏、凝胶、软膏或者洗液形式使用本发明的化合物。

举例来说，本发明的化合物的单位给药形式(呈片剂形式)可以包含以下组分：

通过口腔途径，每天给药的活性成分的剂量可以为0.1-20mg/kg，分一次或者多次摄入。

可以有特殊情况，其中更高或者更低的剂量是适合的；这样的剂量不超出本发明的范围。根据通常实践，适合于每个患者的剂量由医生根据给药方式和所述患者的体重和反应进行确定。

根据本发明另一个方面，本发明还涉及治疗上面指出的病状的方法，其包括向患者给药有效剂量的本发明的化合物或者其药用盐或者其水合物或者溶剂化物。

Claims

1.碱形式或者酸加成盐形式的对应于通式(I)的化合物：

其中

-A表示任选被一个或者两个基团R_a取代的C_1-7亚烷基；

-B表示任选被基团R_b取代的C_1-7-亚烷基；

-L表示任选被基团R_c或者R_d取代的氮原子、或者被基团R_e1和基团R_d取代的碳原子，或者被两个基团R_e2取代的碳原子；

R_a、R_b和R_c如下定义：

两个基团R_a可一起形成C_1-6-亚烷基；

R_a和R_b可一起形成化学键或者C_1-6-亚烷基；

R_a和R_c可一起形成化学键或者C_1-6-亚烷基；

R_b和R_c可一起形成化学键或者C_1-6-亚烷基；

R₇和R₈彼此独立地表示氢原子或者C_1-6-烷基。

2.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其特征在于：

-R₂表示C_1-4-烷基、C_3-4-环烷基-C_1-4-烷基、C_1-4-烷基氧基-C_1-4-烷基或者C_1-4-氟烷基。

3.根据权利要求1或者2的通式(I)的化合物，其特征在于：

-R₃表示氢、氟或者氯原子或者甲基、甲基氨基、-NH₂或者甲氧基。

4.根据权利要求1至3中任一项的通式(I)的化合物，其特征在于：

-R₇和R₈彼此独立地表示氢原子或者甲基。

5.根据权利要求1至4中任一项的通式(I)的化合物，其特征在于：

-A表示任选被一个或者两个基团R_a取代的C_1-7-亚烷基；

-B表示任选被基团R_b取代的C_1-7-亚烷基；

-L表示任选被基团R_c或者R_d取代的氮原子，

A的碳原子和B的碳原子任选被一个或者多个彼此相同的或者不同的基团R_f取代；

-两个基团R_a可一起形成C_1-6-亚烷基；

-R_a和R_b可一起形成化学键或者C_1-6-亚烷基；

-R_a和R_c可一起形成化学键或者C_1-6-亚烷基；

-R_b和R_c可一起形成化学键或者C_1-6-亚烷基；

-R_f表示C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基、C_1-6-烷基氧基-C_1-6-烷基、C_3-7-环烷基氧基-C_1-4-烷基、C_3-7-环烷基-C_1-4-烷基氧基-C_1-4-烷基或者羟基-C_1-6-烷基。

6.根据权利要求1至5中任一项的通式(I)的化合物，其特征在于：

-A表示任选被一个或者两个基团R_a取代的C_1-7-亚烷基；

-B表示任选被基团R_b取代的C_1-7-亚烷基；

-L表示被两个基团R_e2取代的碳原子；

-两个基团R_e2与携带它们的碳原子形成任选含有氧原子的环状单胺，该环状单胺任选被一个或者多个彼此相同的或者不同的基团R_f取代；

-R_f表示C_1-6-烷基。

7.根据权利要求1至6中任一项的通式(I)的化合物，其特征在于：

-A表示C_1-7-亚烷基；

-B表示C_1-7-亚烷基；

-L表示被基团R_e1和基团R_d取代的碳原子；

-R_d表示氢原子；

-R_e1表示基团-NR₄R₅，其中R₄和R₅彼此独立地表示氢原子或者C_1-4-烷基，或者R_e1表示任选含有氧原子的环状单胺，所述环状单胺任选被一个或者多个选自下述的取代基取代：C_1-6-烷基和羟基。

8.根据权利要求1至4中任一项的通式(I)的化合物，其特征在于：

-由-N-A-L-B-形成的环状胺表示哌嗪-1-基、(R，S)-3-甲基哌嗪-1-基、(R)-3-甲基哌嗪-1-基、(S)-3-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基-(哌嗪-1-基)、4-(异丙基)哌嗪-1-基、4-(环丁基)哌嗪-1-基、(R，S)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪-1-基、顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基、(S)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、(R，S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、(R，S)-1，4-二氮杂二环壬-4-基、(R，S)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-异丙基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基或者(R，S)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基；

-R₇和R₈彼此独立地表示氢原子或者甲基。

9.根据权利要求1至4中任一项的通式(I)的化合物，其特征在于：

-R₂表示甲基；

-R₃表示氢原子；

-由-N-A-L-B-形成的环状胺表示2，7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基、(R，S)-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基或者1-氧杂-4，9-二氮杂螺十一烷-9-基；

-R₇和R₈彼此独立地表示氢原子。

10.根据权利要求1至4中任一项的通式(I)的化合物，其特征在于：

-R₂表示甲基；

-R₃表示氢原子或者甲基；

-由-N-A-L-B-形成的环状胺表示4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基或者(R，S)-[1，3’]联吡咯烷-1’-基；

-R₇和R₈彼此独立地表示氢原子。

11.根据权利要求1的通式(I)的化合物，其选自：

-3-(2-氟吡啶-4-基)-2-甲基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-甲氧基甲基-6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-乙基-6-(哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-异丙基-6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-环丙基-6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-3-(2-氯吡啶-4-基)-2-环丙基-6-(哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-环丙基甲基-6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-环丁基-6-(哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

-2-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；

12.制备根据权利要求1的式(I)的化合物的方法，其特征在于使通式(IIa)的化合物与式(IVa)的化合物反应，其中所述通式(IIa)的化合物为：

其中R₂、A、L、B、R₇和R₈根据权利要求1中定义且X表示溴或者碘原子，

其中所述式(IVa)的化合物为：

其中R₃如在权利要求1中定义且M表示三烷基甲锡烷基、二羟基硼基或者二烷氧基硼基。

13.制备根据权利要求1的式(I)的化合物的方法，其特征在于：

a)使通式(II)的化合物与通式(IVb)的吡啶衍生物的混合物在氯甲酸烷基酯的存在下反应得到式(IIb)的化合物，其中所述通式(II)的化合物为：

其中R₂、A、L、B、R₇和R₈根据权利要求1定义，

所述通式(IVb)的吡啶衍生物为：

其中R₃表示氢原子或者C_1-3-烷基，

所述式(IIb)的化合物为：

其中R₂、A、L、B、R₇和R₈如在权利要求1中定义且R₃表示氢原子或者C_1-3-烷基；以及

b)使在步骤a)中得到的通式(IIb)的化合物与邻四氯苯醌在溶剂中反应。

14.制备根据权利要求1的式(I)的化合物的方法，其特征在于使通式(II)的化合物与通式(IVc)的化合物在催化剂和无机碱的存在下在极性非质子溶剂中反应，其中所述通式(II)的化合物为：

其中R₂、R₇、R₈、A、L和B根据权利要求1定义，

所述通式(IVc)的化合物为：

其中R₃根据权利要求1定义且X表示卤素原子。

15.药物，其特征在于它包含根据权利要求1-11中任一项的式(I)的化合物，所述化合物为碱形式或者与药用酸的加成盐形式。

16.药物组合物，其特征在于它包含根据权利要求1-11中任一项的式(I)的化合物以及至少一种药用赋形剂，所述化合物为碱形式或者与药用酸的加成盐形式。

17.根据权利要求1-11中任一项的通式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或者预防睡眠障碍或者昼夜节律紊乱。

18.根据权利要求1-11中任一项的通式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或者预防双相型障碍。

19.根据权利要求1-11中任一项的通式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或者预防与滥用性精神活性物质依赖有关的疾病。

20.根据权利要求1-11中任一项的通式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或者预防与τ蛋白的过度磷酸化有关的疾病。

21.根据权利要求1-11中任一项的通式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或者预防由细胞增殖引起或者加重的疾病。

22.根据权利要求21的通式(I)的化合物的用途，其特征在于所述细胞为肿瘤细胞。