CN101765602A - 6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的衍生物、其制备和其治疗学用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对应于通式(I)的6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物，在该式(I)中，R2代表芳基，其任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代，C1-6氟烷基、C1-6-氟烷氧基、-CN；R3代表氢原子或者C1-3烷基、-NR4R5、羟基或C1-4烷氧基；A代表C1-7-亚烷基，其任选地用1个或2个基团Ra取代；B代表C1-7-亚烷基，其任选地用基团Ra取代；L代表任选地用基团Rc或者Rd取代的氮原子，或者用基团Re1和基团Rd或者两个基团Re2取代的碳原子；A和B的碳原子或基团Re2任选地用一个或多个彼此相同或者不同的基团Rf取代；R7和R8彼此独立地代表氢原子或者C1-6-烷基。其制备方法和治疗用途。

Description

6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物、其制备和其治疗学用途
本发明涉及6-环氨基-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物，涉及它们的制备方法和它们在治疗或者预防涉及酪蛋白激酶1ε和/或酪蛋白激酶1δ的疾病中的治疗学用途。
本发明的一个目的是对应于通式(I)的化合物：
Figure GPA00001009959900011
其中
-R2代表芳基，其任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代，C1-6氟烷基、C1-6-氟烷氧基、-CN；
-R3代表氢原子或者C1-3烷基、-NR4R5、羟基或C1-4烷氧基；
-A代表C1-7-亚烷基，其任选地用1个或2个基团Ra取代；
-B代表C1-7-亚烷基，其任选地用基团Rb取代；
-L代表任选地用基团Rc或者Rd取代的氮原子，或者用基团Re1和基团Rd或者两个基团Re2取代的碳原子；
A和B的碳原子任选地用一个或多个彼此相同或者不同的基团Rf取代；
Ra、Rb和Rc如下进行定义：
两个基团Ra可以一起形成C1-6-亚烷基；
Ra和Rb可以一起形成键或者C1-6-亚烷基；
Ra和Rc可以一起形成键或者C1-6-亚烷基；
Rb和Rc可以一起形成键或者C1-6-亚烷基；
Rd代表选自以下的基团：氢原子和C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷基硫代-C-1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基、苄基、C1-6-酰基、羟基-C1-6-烷基；
Re1代表-NR4R5或者任选地包含氧原子的环状单胺，该环状单胺任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟原子和C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基；
两个基团Re2与携带它们的碳原子一起形成任选地包含氧原子的环状单胺，这种环状单胺任选地用一个或多个彼此相同或者不同的基团Rf取代；
Rf代表C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基或苄基；
R4和R5彼此独立地代表氢原子或者C1-4烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基；
-R7和R8彼此独立地代表氢原子或者C1-6-烷基。
式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构物或非对映异构物形式存在。这些对映异构物、非对映异构物以及它们的混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。
式(I)化合物可以以碱或与酸的加成盐的形式存在。这种加成盐构成本发明的一部分。这些盐有利地使用可药用酸进行制备，但是其它有用的酸(例如用于纯化或分离式(I)化合物的酸或碱)的盐也构成本发明的一部分。
式(I)化合物还可以以水合物或溶剂化物形式存在，即与一个或多个水分子或者与溶剂结合或缔合的形式。这种水合物和溶剂化物也构成为本发明的一部分。
在本发明的上下文中，理解以下：
-Ct-z其中t和z可以取1-7的值；可能具有t-z个碳原子的碳基链，例如C1-7是可以具有1-7个碳原子的碳基链；
-烷基，直链或支链的饱和脂族基团；例如基团C1-6-烷基代表具有1-6个碳原子的直链或支链的碳基链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或者己基；
-亚烷基：直链或支链的饱和二价烷基，例如C1-6-亚烷基代表直链或支链的1-6个碳原子的二价碳基链，例如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基或者亚丙基；
-环烷基：环状烷基，例如C3-7-环烷基代表3-7个碳原子的环状碳基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基；
-酰基：烷基-C(O)-；
-羟基：-OH；
-环状单胺：包含1个氮原子的饱和环状碳基链；
-羟烷基：其氢原子已经用羟基替换的烷基；
-烷氧基：-O-烷基；
-烷基硫代：-S-烷基；
-氟烷基：其一个或多个氢原子已经用氟原子替换的烷基；
-氟烷氧基：其一个或多个氢原子已经用氟原子替换的烷氧基；
-卤素原子：氟、氯、溴或者碘原子；
-芳基：包含6-10个碳原子的单-或者双环芳基。作为芳基的实例，可以提到苯基和萘基。
作为由N、A、L和B形成的环胺或者环状二胺的非限制性实例，尤其可以提到氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂
Figure GPA00001009959900031
、吗啉、硫代吗啉、高哌啶、十氢喹啉、十氢异喹啉、氮杂双环庚烷、氮杂双环辛烷、氮杂双环壬烷、氮杂-氧代-双环庚烷、氮杂-硫杂-双环庚烷、氮杂-氧代-双环辛烷、氮杂-硫杂-双环辛烷；哌嗪、高哌嗪、二氮杂-环辛烷、二氮杂-环壬烷、二氮杂-环癸烷、二氮杂-环十一烷、八氢吡咯并吡嗪、八氢吡咯并二氮杂、八氢吡咯并吡咯、八氢吡咯并吡啶、十氢萘啶、二氮杂-双环庚烷、二氮杂-双环辛烷、二氮杂-双环壬烷、二氮杂-螺庚烷、二氮杂-螺辛烷、二氮杂-螺壬烷、二氮杂-螺癸烷、二氮杂-螺十一烷和氧杂-二氮杂-螺十一烷。
在本发明目的通式(I)化合物中，第一组化合物由这样的化合物构成，对于它们，R2代表任选地用一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：卤素原子和C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6氟烷基；
R3、A、L、B、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第二组化合物由这样的化合物构成，对于它们，R2代表任选地用一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：氟和氯原子和甲基、甲氧基和三氟甲基；
R3、A、L、B、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第三组化合物由这样的化合物构成，对于它们，R3代表选自以下的基团：氢原子和C1-3烷基、C1-4烷氧基或-NR4R5；R4和R5代表氢原子或者C1-4-烷基；
R2、A、L、B、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第四组化合物由这样的化合物构成，对于它们，R3代表选自氢原子、甲基或者甲氧基的基团；
R2、A、L、B、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第五组化合物由这样的化合物构成，对于它们，R3代表选自-NH2、甲基氨基和二甲基氨基的基团；
R2、A、L、B、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第六组化合物由这样的化合物构成，对于它们，R3代表选自-NH2和二甲基氨基的基团；
R2、A、L、B、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第七组化合物由这样的化合物构成，对于它们，R7和R8彼此独立代表氢原子或者甲基；
R2，R3、A、L、B、如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第八组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
-A代表C1-7-亚烷基；
-B代表C1-7-亚烷基；
-L代表用基团Re1和基团Rd取代的碳原子；
-Rd代表氢原子；
-Re1代表NR4R5，其中R4和R5彼此独立地代表C1-4-烷基；或者Re1代表任选地包含氧原子的环状单胺，其中该单胺任选地用一个或多个选自氟原子和羟基、C1-6-烷基的基团取代；
-R2，R3，R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第九组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
-A代表-C2H4-；
-B代表-C2H4-或-CH2-；
-L代表用基团Re1和基团Rd取代的碳原子；
-Rd代表氢原子；
-Re1代表选自以下的基团：二甲基氨基、吡咯烷基、吗啉基、二甲基吗啉基、氟代-吡咯烷基、羟基吡咯烷基；
-R2、R3、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第十组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
-由-N-A-L-B-形成的环胺代表(±)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基、4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基、4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)哌啶-1-基、4-二甲基氨基哌啶-1-基、4-((R)-3-氟代-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基或4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基；
R2、R3、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第十一组化合物由这样的化合物构成，对于它们，：
-A代表C1-7-亚烷基；
-B代表C1-7-亚烷基；
-L代表用基团Re1和基团Rd取代的碳原子；
-Rd代表氢原子；
-Re1代表NR4R5，其中R4和R5彼此独立地代表C1-4-烷基；或者Re1代表任选地包含氧原子的环状单胺，该单胺任选地用一个或多个选自羟基、C1-6-烷基的基团取代；
-R2、R3、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第十二组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
-A代表-C2H4-；
-B代表-C2H4-或-CH2-；
-L代表用基团Re1和基团Rd取代的碳原子；
-Rd代表氢原子；
-Re1代表选自以下的基团：二甲基氨基、吡咯烷基、吗啉基、二甲基吗啉基、羟基吡咯烷基；
-R2、R3、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第十三组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
-由-N-A-L-B-形成的环胺代表(±)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基、4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基、4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)哌啶-1-基、4-二甲基氨基哌啶-1-基、4-(3-羟基-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基；
R2，R3，R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第十四组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
-A代表任选地用1个或2个基团Ra取代的C1-7-亚烷基；
-B代表任选地用基团Rb取代的C1-7-亚烷基；
-L代表任选地用基团Rc或者Rd取代的氮原子；
A和B的碳原子任选地用一个或多个彼此相同或者不同的基团Rf取代；
-两个基团Ra可以一起形成C1-6-亚烷基；
-Ra和Rb可以一起形成键或者C1-6-亚烷基；
-Ra和Rc可以一起形成键或者C1-6-亚烷基；
-Rb和Rc可以一起形成键或者C1-6-亚烷基；
-Rd代表选自以下的取代基：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基、苄基、C1-6-酰基；
-Rf代表C1-6-烷基；羟基-C1-6-烷基、氟代-C1-6-烷基；
R2、R3、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第十五组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
-由-N-A-L-B-形成的环胺代表哌嗪基、二氮杂环庚烷基(diazépanyle)，六氢吡咯并吡嗪基、二氮杂双环庚基、八氢吡咯并二氮杂
Figure GPA00001009959900061
基、二氮杂双环壬基、六氢吡咯并吡咯基、八氢吡咯并吡啶基、十氢萘啶基、二氮杂-螺癸基，其任选地用一个或多个选自以下的基团取代：甲基、乙基、异丙基、丁基、环丙基、环己基、羟甲基、羟乙基、(羟甲基)丙基、(羟甲基)丁基、甲氧基乙基、氟甲基、氟乙基、三氟乙基、乙酰基、异丁酰基、苄基取代；
R2、R3、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第十六组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
-由-N-A-L-B-形成的环胺代表哌嗪-1-基、3-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪-1-基、3，4-二甲基哌嗪-1-基、顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基、4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基、4-正-丁基哌嗪-1-基、4-(3-羟基-3-甲基丁基)哌嗪-1-基、环己基哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-异丁酰基-哌嗪-1-基、(±)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(S)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基、1(S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，4S)-5-(2-羟基乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、5-异丙基-2，5-二氮杂[2.2.1]庚-2-基、4-甲基-[1，4]二氮杂环庚-1-基、(±)-八氢吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure GPA00001009959900071
-3-基、1，4-二氮杂-双环[3.3.2]壬-4-基、(±)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-苄基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-环丙基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-异丙基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、(±)-(顺式)-十氢[2，6]-萘啶-2-基、3-乙基-哌嗪-1-基、3，3-二乙基-哌嗪-1-基、3-氟甲基哌嗪-1-基、4-(3-羟基甲基)哌嗪-1-基、3-(1-羟基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基、3-异丙基-哌嗪-1-基、(1R，5R)-3，6-二氮杂-双环[3.2.0]庚-2-基、5-甲基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基、1-((1S，4S)-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基-丙-2-醇、3，6-二氮杂-双环[3.1.1]庚-3-基、5-甲基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、(±)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、(+)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、(-)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、(4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、6，9-二氮杂-螺[4.5]癸-9-基；
R2、R3、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第十七组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
-A代表任选地用1个或2个基团Ra取代的C1-7-亚烷基；
-B代表任选地用基团Rb取代的C1-7-亚烷基；
-L代表任选地用基团Rc或者Rd取代的氮原子；
A和B的碳原子任选地用一个或多个彼此相同或者不同的基团Rf取代；
-Ra和Rb可以一起形成键或者C1-6-亚烷基；
-Ra和Rc可以一起形成键或者C1-6-亚烷基；
-Rb和Rc可以一起形成键或者C1-6-亚烷基；
-Rd代表选自以下的取代基：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基、苄基和C1-6-酰基；
-Rf代表C1-6-烷基；
R2、R3、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第十八组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
-由-N-A-L-B-形成的环胺代表哌嗪基、二氮杂环庚烷基、六氢吡咯并吡嗪基、二氮杂-双环庚基、八氢吡咯并二氮杂基、二氮杂-双环壬基、六氢吡咯并吡咯基、八氢吡咯并吡啶基、十氢萘啶，其任选地用一个或多个选自以下的基团取代：甲基、乙基、异丙基、丁基、环丙基、环己基、羟乙基、(羟甲基)丙基、(羟甲基)丁基、甲氧基乙基、氟乙基、三氟乙基、乙酰基、异丁酰基和苄基；
R2、R3、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第十九组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
-由-N-A-L-B-形成的环胺代表哌嗪-1-基、3-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪1-基、3，4-二甲基哌嗪-1-基、顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基、4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基、4-正-丁基哌嗪-1-基、4-(3-羟基-3-甲基丁基)哌嗪-1-基、环己基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-异丁酰基-哌嗪-1-基、(±)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(S)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、1(S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，4S)-5-(2-羟基乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、5-异丙基-2，5-二氮杂[2.2.1]庚-2-基、4-甲基[1，4]二氮杂环庚-1-基、(±)-八氢吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂-3-基、1，4-二氮杂双环[3.3.2]壬-4-基、(±)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-苄基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-环丙基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-异丙基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、(±)-(顺式)-十氢[2，6]萘啶-2-基；
R2、R3、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第二十组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
-A代表C1-7-亚烷基；
-B代表C1-7-亚烷基；
-L代表用两个基团Re2取代的碳原子；
A和B的碳原子任选地用一个或多个彼此相同或者不同的基团Rf取代；
-两个基团Re2与携带它们的碳原子一起形成吡咯烷、哌啶或者吗啉；
-Rf代表C1-6-烷基；
R2、R3、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第二十一组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
由-N-A-L-B-形成的环胺代表二氮杂螺壬基、二氮杂螺癸基、二氮杂螺十一烷基、氧杂-二氮杂-螺十一烷基；
R2、R3、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第二十二组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
由-N-A-L-B-形成的环胺代表(±)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基、(±)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、(±)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、(±)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、(±)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基、3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、(±)-2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基、1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基；
R2、R3、R7和R8如上所定义。
在本发明目的通式(I)化合物中，第二十三组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
-R2代表任选地用一个或多个选自氟、氯原子和甲基的取代基取代的苯基；
-R3代表氢原子；
-由-N-A-L-B-形成的环胺代表(±)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基、4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基、4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)哌啶-1-基、4-二甲基氨基哌啶-1-基、4-(3-羟基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基、4-(3-氟代-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基；
-R7和R8代表氢原子。
在本发明目的通式(I)化合物中，第二十四组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
-R2代表任选地用一个或多个选自氟和氯原子和甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基；
-R3代表氢原子或者甲基、甲氧基、-NH2、甲基氨基或者二甲基氨基；
-由-N-A-L-B-形成的环胺代表哌嗪-1-基、3-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪1-基、3，4-二甲基哌嗪-1-基、顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基、4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基、4-正-丁基哌嗪-1-基、4-(3-羟基-3-甲基-丁基)哌嗪-1-基、环己基哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-异丁酰基-哌嗪-1-基、(±)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(S)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、1(S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，4S)-5-(2-羟基乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、5-异丙基-2，5-二氮杂[2.2.1]庚-2-基、4-甲基-[1，4]二氮杂环庚-1-基、(±)-八氢吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure GPA00001009959900101
-3-基、1，4-二氮杂双环[3.3.2]壬-4-基、(±)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-苄基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-环丙基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-异丙基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、(±)-(顺式)-十氢[2，6]-萘啶-2-基、3-乙基-哌嗪-1-基、3，3-二乙基哌嗪-1-基、3-氟甲基哌嗪-1-基、4-(3-羟基甲基)哌嗪-1-基、3-(1-羟基-1-甲基-乙基)哌嗪-1-基、3-异丙基哌嗪-1-基、(1R，5R)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-基、5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、1-((1S，4S)-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，3，6-二氮杂-双环[3.1.1]庚-3-基、5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、(±)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、(+)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、(-)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、(4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、6，9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基；
-R7和R8彼此独立地代表氢原子或者甲基。
在本发明目的通式(I)化合物中，第二十五组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
-R2代表任选地用一个或多个选自氟和氯原子的取代基取代的苯基；
-R3代表氢原子；
-由-N-A-L-B-形成的环胺代表(±)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基、4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基、4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)哌啶-1-基、4-二甲基氨基哌啶-1-基、4-(3-羟基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基；
-R7和R8代表氢原子。
在本发明目的通式(I)化合物中，第二十六组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
-R2代表任选地用一个或多个选自氟和氯原子和甲基、甲氧基、三氟甲基的取代基取代的苯基；
-R3代表氢原子或者甲基、甲氧基、-NH2或者二甲基氨基；
-由-N-A-L-B-形成的环胺代表哌嗪-1-基、3-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪1-基、3，4-二甲基哌嗪-1-基、顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基、4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基、4-正-丁基哌嗪-1-基、4-(3-羟基-3-甲基丁基)哌嗪-1-基、4-环己基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-异丁酰基-哌嗪-1-基、(±)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基、(±)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(S)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、5-异丙基-2，5-二氮杂[2.2.1]庚-2-基、4-甲基[1，4]二氮杂环庚-1-基、(±)-八氢吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure GPA00001009959900111
-2-基、1，4-二氮杂双环[3.3.2]壬-4-基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-苄基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-环丙基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-异丙基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、(±)-(顺式)-十氢[2，6]萘啶-2-基；
-R7和R8彼此独立地代表氢原子或者甲基。
在本发明目的通式(I)化合物中，第二十七组化合物由这样的化合物构成，对于它们：
-R2代表任选地用一个或多个选自氟和氯原子的取代基取代的苯基；
-R3代表氢原子或者甲基、甲氧基、-NH2；
-由-N-A-L-B-形成的环胺代表(±)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基、(±)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、(±)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、(±)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、(±)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基、3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、(±)-2，8-二氮杂螺[4.5]十一烷-2-基、1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基；
-R7和R8代表氢原子。
在本发明目的通式(I)化合物中，特别地可以提到以下化合物：
2-苯基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[2-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氯苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氯苯基)-7-甲基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氯苯基)-8-甲基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二甲基苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二氟苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，4-二氟苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二氯苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二氯苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3-氟苯基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，4-二氟苯基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二甲基苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二甲基苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[2-(3，5-二甲基苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
2-(3，5-二氟苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二氟苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[2-(3，5-二氟苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
2-(3，5-二氯苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二氯苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((顺式)3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二甲基苯基)-6-((顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，4-二氟苯基)-6-((顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氯苯基)-6-((顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(2-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，4-二氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基-2-对-甲苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基-2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
{4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}二甲基胺；
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二甲基苯基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-[4-(2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基]乙醇；
2-{4-[2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；
2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；
2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；
2-{4-[2-(3，4-二氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；
2-{4-[2-(4-氯苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；
2-{4-[3-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；
2-(4-氯苯基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-苯基-3-吡啶-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，4-二氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[2-(4-氯苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
2-甲基-1-[4-(2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基]丙-2-醇；
1-{4-[2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲基丙-2-醇；
1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲基丙-2-醇；
6-(4-丁基哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲基丁-2-醇；
6-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙酮；
1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲基丙-1-酮；
(±)-2-(4-氟苯基)-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(S)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-{(1S，4S)-5-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙醇；
2-(4-氟苯基)-6-(5-异丙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-3-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]八氢(1H)吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂
(±)-4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
(±)-4-[2-(3，5-二甲基苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
(±)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3-氟苯基)-6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[2-(4-氯苯基)-6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
2-(4-氟苯基)-6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[6-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-7，8-二甲基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
4-[2-(4-氟苯基)-6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
6-(5-环丙基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(5-异丙基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(5-异丙基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-(1H)-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(5-异丙基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
(±)-6-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-(顺式)-2-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]十氢[2，6]萘啶；
(±)-6-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-(2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-[3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-[2-(3-氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-[2-(4-氯苯基)-6-(2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
9-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
2-[2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
2-[2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷
9-[2-(苯基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-[2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-{[2-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}-2-基胺；
(±)-{1-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]吡咯烷-3-基}二甲基胺；
2-(3，5-二甲基苯基)-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-[4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)哌啶-1-基]-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{1-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}二甲基胺；
2-苯基-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(R)-1-{1-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}吡咯烷-3-醇；
6-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3-氟代-5-甲基苯基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{4-[2-(4-氟苯基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-7-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(3-氟代-5-甲基苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{4-[6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
6-((R)-3-乙基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，3-二乙基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(3-氟甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-{4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-2-基}甲醇；
2-{4-[2-(3-氟代-5-甲基苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；
2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基氨基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；
1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲基丙-2-醇；
1-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲基丙-2-醇；
1-{4-[2-(4-氟苯基)-7-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲基丙-2-醇；
1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基氨基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲基丙-2-醇；
2-{(R)-4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-2-基}丙-2-醇；
2-(4-氟苯基)-6-((R)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{4-[2-(4-氟苯基)-6-((R)-3-异丙基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
2-(3-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-7-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
2-(3，4-二氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3-氟代-5-甲基苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{4-[(1S，4S)-6-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
2-(4-氟苯基)-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-7-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-8-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-甲基-1-[(1S，4S)-5-(2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]丙-2-醇；
6-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-7-甲基-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-8-甲基-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-8-甲基-6-(-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{4-[2-(4-氟苯基)-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基-6-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
{4-[2-(4-氟苯基)-7-甲基-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
(±)-2-(4-氟苯基)-6-(六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(+)-2-(4-氟苯基)-6-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(-)-2-(4-氟苯基)-6-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-{4-[2-(4-氟苯基)-6-(六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
6-(4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-8-甲基-6-(4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-7-甲基-6-(4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-7-甲基-6-(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{4-[2-(4-氟苯基)-6-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
6-(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-8-甲基-6-(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(6，9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-2-[2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-[2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
{4-[6-(2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
9-[2-(3，4-二氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-[2-(3-氟代-5-甲基苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]-哒嗪；
{4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
2-(4-氟苯基)-6-[4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(R)-1-[1-(2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(R)-1-{1-[2-(3-氟代-5-甲基苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}-吡咯烷-3-醇。
下面的表1举例说明了根据本发明的某些化合物的化学结构和物理性质。
在该表中：
-“熔点℃”栏以摄氏温度给出产物的熔点。“N.D”表示没有测定熔点，
-在“熔点℃”栏中，“HCl”或″CF3COOH″代表盐酸盐或者三氟醋酸盐形式的化合物并且在括号中的比率是(酸∶碱)比率，
-“LC-MS或(MS)”栏给出产物通过在Agilent LC-MSD离子阱仪器上以正ESI模式进行的LC-MS(液相色谱质谱联用)或者通过在Autospec M仪器(EBE)上的MS(质谱)使用DCI-NH3技术的分析结果。
-“分解”表示化合物经历分解；
-“Me”表示甲基；
-“MeO”表示甲氧基；
-“Me-氨基”表示甲基氨基；
Figure GPA00001009959900261
Figure GPA00001009959900281
Figure GPA00001009959900291
Figure GPA00001009959900301
Figure GPA00001009959900311
Figure GPA00001009959900321
Figure GPA00001009959900331
Figure GPA00001009959900351
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Figure GPA00001009959900371
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Figure GPA00001009959900411
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Figure GPA00001009959900441
Figure GPA00001009959900451
本发明的目的还是本发明式(I)化合物的制备方法。
根据本发明，可以根据在下面方案1中描述的一般方法制备通式(I)化合物。
方案1
在下文中，“离去基团”理解为可以容易通过使异裂键断裂从分子裂开并带走电子对的基团。这种基团因此可以在例如取代反应期间容易地用另一种基团替换。这样的离去基团是，例如卤素或者活化羟基，如甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲基磺酸根、乙酰基等等。离去基团的实例和制备它们的参考文献给在“Advancesin Organic Chemistry”，J.March，第3版，Wiley Interscience，第310-316页中给出。
方案1，路线1：引入胺
一般地，如在方案1中说明，通式(I)的6-氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、R3、A、L、B、R7和R8如上面所定义)可以由通式(IIa)的3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、R3、R7和R8如上面所定义和X6代表如卤素的离去基团)通过用通式(IIIa)胺(其中A、L和B如上面所定义)的处理进行制备。这种反应可以通过加热在极性溶剂(如二甲亚砜或者脂族醇，例如戊醇)中的反应物来进行。
方案1，路线2：杂环的构建
通式(I)的6-氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、R3、A、L、B、R7和R8如上面所定义)还可以通过通式(Vb)的哒嗪-3-基胺衍生物(其中A、L、B、R7和R8如上面所定义)和通式(VIb)的2-溴代-2-(吡啶-4-基)乙-1-酮衍生物(其中R2和R3如上面所定义)之间的缩合进行制备。
该反应可以通过加热在极性溶剂(如脂族醇，例如乙醇或者丁醇)中的反应物来进行。
方案1，路线3：金属催化的吡啶-C-H芳基化的引入
通式(I)的6-氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、R3、A、L、B、R7和R8如上面所定义)还可以由通式(IId)的6-氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定义)通过用通式(IVd)4-碘代吡啶的金属催化(métallocatalysée)C-H芳基化进行制备，其中R3如上面所定义和X代表碘原子。这种偶合可以在催化剂(如乙酸钯)和无机碱(如碳酸钾)存在下，并且在极性非质子溶剂(如二甲基甲酰胺)中进行。
方案1，路线4：“Stille”或者“Suzuki”类型的吡啶-偶合的引入
通式(I)的6-氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、R3、A、L、B、R7和R8如上面所定义)还可以由通式(IIc)6-氨基-3-碘代-或3-溴代-咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定义和X代表溴或者碘原子)通过在Stille或者Suzuki条件下与锡烷或者通式(IVc)吡啶硼酸盐(其中R3如上面所定义和M代表三烷基甲锡烷基，最通常为三丁基甲锡烷基或者二羟基硼烷基或者二烷氧基硼烷基，最通常为4，4，5，5-四甲基-1，3，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)的偶合进行制备。
根据Stille方法的偶合例如通过在催化剂(如，四(三苯基膦)钯、碘化亚铜)存在下在溶剂(如N，N-二甲基乙酰胺)中加热来进行。
根据Suzuki方法的偶合，例如通过在催化剂(如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯)和无机碱(如碳酸铯)存在下在溶剂混合物(如四氢呋喃和水)中来进行。
特殊的合成策略
1.当R3＝H、烷基时的合成策略
方案2
特别地，根据方案2，通式(I)的6-氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定义，和其中R3代表氢原子或者C1-3-烷基)可以由如上面所定义的通式(IId)的6-氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物分两步进行制备。
因此，通式(IId)的6-氨基咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物与通式(IVe)的吡啶衍生物(其中R3代表氢原子或者C1-3-烷基)和氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸乙酯)的混合物的反应生成通式(IIe)衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定义和其中R3代表氢原子或者C1-3-烷基)。通式(IIe)衍生物然后使用邻-四氯苯醌在溶剂(如甲苯)中进行氧化以得到通式(I)的6-氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定义和其中R3代表氢原子或者C1-3-烷基)。
2.当R3＝NH2、NH-C1-3烷基、N(-C1-3烷基)(C1-3烷基)、羟基、C1-3烷氧基时的合成策略
方案3
Figure GPA00001009959900491
根据方案3，通式(I)的6-氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定义和其中R3代表氨基、C1-3-单烷基胺，或二-C1-3烷基胺、羟基或C1-3烷氧基)可以由通式(IIf)的6-氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定义和其中X3代表卤素原子或者离去基团)进行制备。
-在R3代表氨基、C1-3单烷基胺或二-C1-3烷基胺情况下，该反应可以通过使用相应的伯或者仲胺在非质子溶剂(如N-甲基吡咯烷酮)中的亲核取代反应来进行。
-在R3代表氨基情况下，该反应还可以在两步中通过在催化剂(如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))、碱(如叔丁醇钠)和膦配位体(如(±)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘)存在下与二苯亚甲基胺偶合，然后使用酸(如盐酸)水解该二苯亚甲基来进行。
-在R3代表羟基情况下，反应可以通过在氢氧化钠或者氢氧化钾存在下在溶剂(如叔丁醇)中加热来进行。
-在R3代表C1-3烷氧基情况下，该反应可以通过使用相应的C1-3醇钠或者C1-3醇钾在溶剂(如N-甲基吡咯烷酮)中的处理来进行。
前体的合成
方案4
Figure GPA00001009959900501
根据方案4，通式(IIa)的3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、R3、R7和R8如上面所定义和X6代表离去基团，如卤素)，可以通过在通式(Va)的哒嗪-3-基胺衍生物(其中R7和R8如上面所定义和X6代表卤素或者离去基团)和通式(VIa)2-溴代-2-(吡啶-4-基)乙-1-酮衍生物(其中R2和R3如上面所定义)之间的缩合反应进行制备。
该反应可以通过加热在极性溶剂(如二甲亚砜或者脂族醇，例如乙醇或者丁醇)中的试剂来进行。
方案5a
Figure GPA00001009959900502
根据方案5a，通式(IIf)的3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2，A、L、B、R7和R8如上面所定义和X3代表离去基团，如卤素)可以通过在通式(Vb)的哒嗪-3-基胺衍生物(其中A、L、B、R7和R8如上面所定义)和通式(VIf)2-溴代-2-(吡啶-5a-基)乙-1-酮衍生物(其中R2如上面所定义和X3代表卤素或者离去基团)之间的缩合反应进行制备。
这种反应可以通过加热在极性溶剂(如脂族酸类，例如乙醇或者丁醇)中的试剂来进行。
方案5b
Figure GPA00001009959900511
根据方案5b，如上面所定义的通式(IIf)的3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物还可以由通式(IIc)的6-氨基-3-碘代-或者3-溴代-咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定义和X代表溴或者碘原子)通过根据Stille或者Suzuki条件的与锡烷或者通式(IVe)吡啶硼酸盐(其中X3代表卤素或者离去基团和M代表三烷基甲锡烷基，最通常为三丁基甲锡烷基，或者二羟基硼烷基或者二烷氧基硼烷基，最通常为4，4，5，5-四甲基-1，3，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)的偶合进行制备。
根据Stille方法的偶合例如通过在催化剂(如四(三苯基膦)钯、碘化亚铜)存在下在溶剂(如N，N-二甲基乙酰胺)中加热来进行。
根据Suzuki方法的偶合例如通过在催化剂(如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯)和无机碱(如碳酸铯)存在下在溶剂混合物(如四氢呋喃和水)中加热来进行。
方案6
Figure GPA00001009959900521
根据方案6，通式(IIa)的3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、R3、R7和R8如上面所定义和X6代表离去基团，如卤素)还可以由通式(VIIIa)咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(VIIIa)(其中R2、R7和R8如上面所定义和X6代表离去基团)在两步中进行制备。
通式(VIIIa)的咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、R7和R8如上面所定义和X6代表卤素原子或者离去基团)的溴化或者碘化反应生成通式(VIIa)的3-溴代-或者碘代咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物，其中R2、R7和R8如上面所定义和X6代表卤素或者离去基团和X代表溴或者碘原子。这种反应可以使用N-溴代-或者碘代琥珀酰亚胺或者一氯化碘在极性溶剂(如乙腈、四氢呋喃、甲醇或者氯仿)中来进行。
获得的通式(VIIa)的3-溴代或碘代咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物然后根据Stille或者Suzuki方法与锡烷或者通式(IVc)吡啶硼酸盐(其中R3如上面所定义和M代表三烷基甲锡烷基，最通常为三丁基甲锡烷基，或者二羟基硼烷基或者二烷氧基硼烷基，最通常为4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)进行区域选择性偶合。
根据Stille方法的偶合例如通过在如四(三苯基膦)钯、碘化亚铜的催化剂存在下在溶剂(如二甲基乙酰胺)中加热来进行。
根据Suzuki方法的偶合例如通过在催化剂(如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯)和无机碱(如碳酸铯)存在下在溶剂混合物(如四氢呋喃和水)中来进行。
通式(VIIIa)的咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、R7和R8如上面所定义和X6代表离去基团)是已知的或者可以通过与在以下文献中描述的方法类似地进行制备(Abignente，Enrico；Caprariis，Paolo de；Patscot，Rosaria；Sacchi，Antonella；J.Heterocycl.Chem.；23；1986；1031-1034；Barlin，Gordon B.；Davies，Les P.；Ireland，stephenJ.；Ngu，Maria M.L.；Zhang，Jiankuo；Aust.J.Chem.；EN；45；4；1992；731-749；Mourad，Alaa E.；Wise，Dean S.；Townsend，Leroy B.；J.Heterocycl.Chem.；30；5；1993；1365-1372；Pollak等；Tetrahedron；24；1968；2623；Hervet，Maud；Galtier，Christophe；Enguehard，Cécile；Gueiffier，Alain；Debouzy，Jean-Claude；Journal of Heterocyclic Chemistry(2002)，39(4)，737-742)。
方案7
Figure GPA00001009959900531
根据方案7，通式(IIc)的6-氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定义和其中X代表溴或者碘原子)通过通式(IId)的6-氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪起始衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定义)的溴化或者碘化反应进行制备。
这种反应可以使用N-溴代-或者碘代琥珀酰亚胺或者一氯化碘在极性非质子溶剂(如乙腈或四氢呋喃)中来进行。
通式(IId)的6-氨基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪的衍生物(其中R2、A、L、B、R7和R8如上面所定义)是已知的或者可以通过与在下面文献中描述的方法类似地进行制备(例如Watanabe等；Synthesis；1977；761；Jurgee等；J.Heterocycl.Chem.；12；1975；253-255.；Werbel，L.M.；Zamora，M.L.；J.Heterocycl.Chem.；2；1965；287-290；Yoneda等；Chem.Pharm.Bull.；12；1964；1351.1353.1354；Tomoyasu；Iizawa，Yuji；Okonogi，Kenji；Miyake，Akio；J.Antibiot.；53；10；2000；1053-1070)。
它们通常通过通式(Vb)哒嗪-3-基胺衍生物(其中A、L、B、R7和R8如上面所定义)和通式(VId)的2-溴代、氯代-或碘代乙-1-酮衍生物(其中R2如上面所定义)之间的缩合反应进行制备。
该反应可以通过加热在极性溶剂(如乙醇或者丁醇)中的反应物来进行。
在前述合成方案中，起始化合物和反应物，当没有描述它们的制备方式时，可商业获得或者描述在文献中，或者可以根据在本文中描述的方法或者本领域的技术人员已知的方法进行制备。
保护基
对于如上面所定义的通式(I)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIIa)和(Vb)的化合物和在基团N-A-L-B包含伯或者仲胺官能的情况下，该官能可以任选地在合成期间用本领域的技术人员已知的保护基(例如苄基或者叔-丁氧基羰基)进行保护。
对于如上面所定义的通式(I)、(IIa)、(IVc)、(IVd)、(VIa)和(VIb)化合物，在R3包含伯或者仲胺官能情况下，该官能任选地可以用本领域的技术人员已知的保护基(例如苄基或叔丁氧基羰基)进行保护。
根据所描述的方法在最终的根据本领域技术人员已知的通常条件的保护基去保护的附加步骤之后获得如上面所定义的一般结构(I)的产物。
下述实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的并且仅仅举例说明本发明。举例说明的化合物的编号参照在下表中给出的编号，该表举例说明了根据本发明的某些化合物的化学结构和物理性质。
实施例1(化合物50)：2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪
a)根据方案1，路线4的方法的合成：
步骤1.1a.2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure GPA00001009959900551
在160℃加热32g(97.4mmol)6-氯代-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(CAS：2069-47-8)在200ml 1-甲基-哌嗪中的悬浮液16小时后，将该混合物倾倒在1.5L水中。形成的淡黄色沉淀通过过滤进行分离和用冷异丙醇然后用二异丙醚冲洗。在真空下干燥后由此分离出30g米色粉末。
熔点：190℃
1H NMR(CDCl3)δ：7.85(s；1H)，7.8(m，2H)，7.60(d，1H)，7.05(准t，2H)，6.75(d，1H)，3.45(m，4H)，2.50(m，4H)，2.30(s，3H)ppm.
步骤1.2a.2-(4-氟苯基)-3-碘代-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure GPA00001009959900552
向冷却至约5℃的31.0g(99.6mmol)2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪在氯仿中的溶液快速地滴加到64.7g(398mmol)一氯化碘在150ml甲醇中的溶液。在加入期间观察到温和放热和沉淀形成。冷却至室温并搅拌30分钟后，将混合物倾倒在2L用碳酸氢钠饱和的5％硫代硫酸钠水溶液中。在强烈搅拌直到脱色后，产物用氯仿进行萃取。将有机相分离出，在硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩得到褐色固体。这种固体在回流的400ml二异丙醚和50毫升异丙醇混合物中进行研磨。冷却后，通过烧结式漏斗(fritté)过滤和在真空下干燥，分离出40g米色粉末。
熔点：180℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.05(准dd；2H)，7.65(d，1H)，7.15(准t，2H)，6.85(d，1H)，3.65(m，4H)，2.55(m，4H)，2.35(s，3H)ppm.
步骤1.3a.2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure GPA00001009959900561
向2.80g(6.40mmol)2-(4-氟苯基)-3-碘代-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪在200ml二甲氧基乙烷和水(9∶1)混合物中的悬浮液加入1.36g(12.8mmol)碳酸氢钠和0.95g(7.7mmol)(吡啶-4-基)硼酸。在用氩气流鼓泡一些时间后，加入0.21g(0.26mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和二氯甲烷的络合物(PdCl2(dppf).CH2Cl2)并且在氩气下使该反应混合物回流18小时。然后再加入0.95g(7.7mmol)(吡啶-4-基)硼酸、0.21g(0.26mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷和10ml水。继续加热24小时。然后在减压下蒸发掉溶剂并且用3N盐酸水溶液研磨该褐色残留物然后在Büchner漏斗上进行过滤。水相用二乙醚洗涤两次然后小心地使用冰冻的稀释的氨水进行中和直至碱性pH。产物用氯仿进行萃取，有机相在硫酸钠上干燥并进行过滤，蒸发溶剂，得到2.5g淡黄色粉末。
产物通过色谱分离法在硅胶上进行纯化，其中用二氯甲烷、甲醇和氨水(96/4/0.4)混合物洗脱，得到2.3g微白色粉末。产物从130毫升乙腈和10-30ml异丙醇的混合物中进行重结晶。
分离出1.1g微白色粉末。
熔点：248-250℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.65(d；2H)，7.85(d，1H)，7.5-7.7(m，4H)，7.05(准t，2H)，6.95(d，1H)，3.55(m，4H)，2.55(m，4H)，2.40(s，3H)ppm.
b)根据方案2的方法的合成：
步骤1.1b.4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4H-吡啶-1-甲酸乙酯
Figure GPA00001009959900571
向冷却至约0℃的3.24g(10.4mmol)2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪在7.5ml吡啶中的悬浮液滴加5.0ml(52mmol)氯甲酸乙酯溶液。冷却至室温后，分两部分加入10ml(104mmol)氯甲酸乙酯和15ml吡啶。
在18小时之后，该混合物用50ml二氯甲烷稀释并且在5小时期间分三次加入20ml(208mmol)氯甲酸乙酯。然后加入350ml水，将有机相分离出并且用水洗涤两次，在硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩，得到4.5g淡褐色固体。这种固体在二乙醚中进行研磨，得到3.5g米色晶体。将固体溶于二氯甲烷中并且通过色谱分离法在硅胶柱上进行纯化，其中用在二氯甲烷中的10％甲醇混合物洗脱，在二乙醚中研磨、在烧结漏斗上过滤并且在真空下干燥后得到2.95浅黄色晶体。
熔点：179.9℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.80(d；2H)，7.65(m，2H)，7.2(m，3H)，6.95(d，1H)，4.8-5.0(m，3H)，4.25(q，2H)，3.40(m，4H)，2.40(m，4H)，2.20(s，3H)，1.30(t，3H)ppm.
步骤1.2b.2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure GPA00001009959900572
向1.00g(2.16mmol)4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4H-吡啶-1-甲酸乙酯在35ml甲苯中的悬浮液加入0.65g(2.6mmol)邻-四氯苯醌在6ml甲苯中的溶液。在反应6小时后，加入60ml 1N氢氧化钠，产物用乙酸乙酯进行萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤并且在硫酸钠上干燥，在减压下蒸发掉溶剂。由此分离出1.2g固体，其在硅胶柱上进行纯化，其中用阶式梯度的在二氯甲烷中的3％-15％甲醇进行洗脱。获得的产物用二异丙醚洗涤并且在异丙醇中重结晶，过滤并且在减压下干燥后得到0.47g晶体。
熔点：294-296℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.65(d；2H)，7.85(d，1H)，7.5-7.7(m，4H)，7.05(准t，2H)，6.95(d，1H)，3.55(m，4H)，2.55(m，4H)，2.40(s，3H)ppm.
c)根据方案1，路线3的合成：
步骤1.1c.2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure GPA00001009959900581
在135℃加热0.90g(2.89mmol)2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(Synthesis，2001，4，595-600)、0.71g(3.5mmol)4-碘代吡啶、0.032g(0.14mmol)乙酸钯和0.48g(3.5mmol)碳酸钾在18ml二甲基甲酰胺中的混合物18小时。冷却后，将反应介质倾倒在水中并且用乙酸乙酯萃取该产物。有机相用水洗涤并且在硫酸钠上干燥，在减压下蒸发掉溶剂。残留物在硅胶柱上进行纯化，其中用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/5/0.5)混合物洗脱，在乙腈中重结晶，过滤并且在减压下干燥后得到0.5g晶体。
熔点：250℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.65(d，2H)，7.85(d，1H)，7.5-7.7(m，4H)，7.05(准t，2H)，6.95(d，1H)，3.55(m，4H)，2.55(m，4H)，2.40(s，3H)ppm.
实施例2(化合物3)：2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure GPA00001009959900591
根据方案1，路线4的合成：
步骤2.1.6-氯代-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure GPA00001009959900592
使13g(85mmol)3-氨基-6-氯代-4.5-二甲基哒嗪和23g(107mmol)2-溴代-1-(4-氟苯基)乙酮在130ml乙醇中的溶液加热回流16小时。冷却后，在减压下蒸发掉溶剂并且将该残留物溶解在氯仿中。有机相用稀释的氨水洗涤，在硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩，得到褐色固体。这种固体在丙酮中进行研磨，得到19.2g米色粉末。
收率：84％
熔点：172-174℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.10(s，1H)，7.95(m，2H)，7.15(准t，2H)，2.70(s，3H)，2.45(s，3H)ppm.
步骤2.2.2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure GPA00001009959900593
在反应器中在150℃加热1.4g(5.08mmol)6-氯代-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪和8.7g(100mmol)哌嗪的混合物3小时。然后将介质倾倒在水中并且形成的沉淀通过过滤进行分离。然后使产物在二异丙醚和异丙醇的混合物中进行重结晶，得到1.15g白色粉末。
收率：70％。
1H NMR(CDCl3)δ：8.00(s；1H)，7.95(准dd，2H)，7.15(准t，2H)，3.15(m，8H)，2.65(s，3H)，2.35(s，3H)ppm.
步骤2.3.2-(4-氟苯基)-3-碘代-7，8-二甲基-6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-b]哒嗪
向冷却至0℃的1.15g(3.53mmol)2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-b]哒嗪在20ml二氯甲烷中的溶液滴加2.29g(14.1mmol)一氯化碘在5ml甲醇中的溶液并且在室温下搅拌该介质30分钟。然后加入5％硫代硫酸钠溶液并且通过加入碳酸氢钠碱化该介质。
用二氯甲烷萃取该产物，有机相在硫酸钠上干燥并过滤，蒸发溶剂在二乙醚中结晶并干燥后，得到0.82g黄色粉末。
收率：51％.
1H NMR(CDCl3)δ：8.15(准dd，2H)，7.35(准t，2H)，3.15(m，4H)，2.95(m，4H)，2.5(s，3H)，2.30(s，3H)ppm.
步骤2.4.4-[2-(4-氟苯基)-3-碘代-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA00001009959900602
0.70g(1.55mmol)2-(4-氟苯基)-3-碘代-7，8-二甲基-6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-b]哒嗪和19mg(0.16mmol)二甲基氨基吡啶在10ml四氢呋喃中的溶液用0.41g(1.9mmol)碳酸二叔丁酯处理1小时。然后蒸发溶剂，获得的固体在乙腈中进行重结晶。干燥后由此分离出0.67g产物。
收率：78％.
1H NMR(CDCl3)δ：8.00(准dd，2H)，7.10(准t，2H)，3.60(m，4H)，3.15(m，4H)，2.55(s，3H)，2.25(s，3H)，1.40(s，9H)ppm.
步骤2.5.4-[2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA00001009959900611
向0.66g(1.2mmol)4-[2-(4-氟苯基)-3-碘代-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯在15ml四氢呋喃和水(9∶1)混合物中的混合物加入1.17g(3.6mmol)碳酸铯和0.31g(1.4mmol)(吡啶-4-基)硼酸。在用氩气流鼓泡一些时间后，加入88mg(0.11mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和二氯甲烷的络合物(PdCl2(dppf).CH2Cl2)并且在氩气下使该反应混合物回流18小时。然后将混合物倾倒在水中并且用二氯甲烷萃取该产物，有机相在硫酸钠上进行干燥、过滤，蒸发掉溶剂，得到褐色固体。产物通过色谱分离法在硅胶上进行纯化，其中用乙酸乙酯和环己烷(3/7)混合物洗脱，得到0.44g白色粉末。
收率：73％
熔点：231-233℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.55(准d，2H)，7.55-7.75(m，4H)，7.00(准t，2H)，3.55(m，4H)，3.05(m，4H)，2.60(s，3H)，2.25(s，3H)，1.40(s，9H)ppm.
步骤2.6.2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪
在0℃向0.43g(0.86mmol)4-[2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯在5ml二氯甲烷中的溶液滴加0.64ml(8.6mmol)三氟乙酸。在室温下搅拌4小时后，再加入0.64ml(8.6mmol)三氟乙酸并且使其反应18小时。然后在减压下将溶剂除去并且将残留物溶解在水中。产生的水相用乙醚洗涤然后通过加入碳酸氢钠水溶液进行碱化。产物用二氯甲烷进行萃取，有机相在硫酸钠上干燥、过滤并蒸发溶剂，得到0.285g淡白色粉末。
收率：83％
熔点：233-235℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.60(准d，2H)，7.55-7.75(m，4H)，7.05(准t，2H)，3.00-3.2(m，4H)，2.65(s，3H)，2.35(s，3H)ppm.
实施例3(化合物58)：{4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}二甲基胺
Figure GPA00001009959900622
根据方案3的合成：
步骤3.1.6-(4-苄基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基胺
Figure GPA00001009959900631
在160℃加热48.9g(278mmol)1-苄基哌嗪和12.0g(92.6mmol)3-氨基-6-氯哒嗪1小时。将获得的棕色油倾倒在500ml碳酸氢钠水溶液中，产物用二氯甲烷进行萃取。干燥有机相然后在减压下浓缩。获得的油在二乙醚中进行研磨，过滤并干燥后分离出20.5g固体。
收率：82％
1H NMR(CDCl3)δ：7.45-7.65(m，6H)，7.20(s，1H)，5.5(未分解宽峰，2H)3.80(s，2H)，3.60-3.75(m，4H)，2.80-2.85(m，4H)ppm.
步骤3.2.2-(4-氟苯基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
根据方案5a的合成：
Figure GPA00001009959900632
使0.77g(2.5mmol)2-溴代-1-(4-氟苯基)-2-(2-氟吡啶-4-基)乙酮(CAS：302839-10-7)和0.57g(3.0mmol)6-(4-甲基哌嗪-1-基)哒嗪-3-基胺(CAS：66346-94-9)在15ml乙醇中的混合物回流1小时30分钟。冷却后，将介质溶解在氯仿中并且用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。
然后有机相在硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩得到橙色固体。
获得的固体通过色谱分离法在硅胶(7g)上进行纯化，其中用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/5/0.5)的混合物洗脱。获得的产物在回流的乙腈中结晶，过滤并干燥后得到0.76g白色粉末。
熔点：250-255℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.20(d，1H)，7.80(d，1H)，7.60(m，2H)，7.4(m，2H)，7.10(m，2H)，6.95(d，1H)，3.60(m，4H)，2.60(m，4H)，2.40(s，3H)ppm.
步骤3.3.{4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}二甲基胺
将0.10g(0.25mmol)2-(4-氟苯基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪和10ml二甲胺引入到高压釜中。在150℃加热该混合物过夜然后冷却并且倾倒在水中。用氯仿萃取该产物，有机相在硫酸钠上干燥然后在减压下浓缩，得到固体。这种固体在乙腈中结晶并重结晶，在冷却、滤出和干燥后得到0.028g白色粉末。
熔点：180-183℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.15(d，1H)，7.70(d，1H)，7.70(m，2H)，6.95(m，2H)，6.80(m，2H)，6.70(d，1H)，3.50(m，4H)，3.00(s，6H)，2.50(m，4H)，2.30(s，3H)ppm.
实施例4(化合物59)：2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure GPA00001009959900642
根据方案3的合成：
在氩气下向0.10g(0.25mmol)2-(4-氟苯基)-3-(2-氟吡啶-4-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪在N-甲基吡咯烷酮中的溶液加入0.65ml(3.4mmol)在甲醇中的30重量％甲醇钠。在室温下搅拌4天后，将介质倾倒在200毫升水中，产物用乙酸乙酯进行萃取。有机相在硫酸钠上干燥然后在减压下浓缩，得到浅黄色固体。
获得的固体通过色谱分离法在硅胶(7g)上进行纯化，其中用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/05/0.5)的混合物洗脱。获得的产物在回流的乙腈中结晶，在冷却、过滤过滤并干燥后，得到0.04g白色粉末。
熔点：189-194℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.20(d，1H)，7.80(d，1H)，8.6(m，2H)，7.15-6.95(m，4H)，6.90(d，1H)，4.00(s，3H)，3.55(m，4H)，2.55(m，4H)，2.40(s，3H)ppm.
实施例5(化合物4)：4-[2-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺
Figure GPA00001009959900651
步骤5.1.2-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure GPA00001009959900652
在135℃，向包含94g(823mmol)98％1-甲酰基哌嗪的反应器中加入26.5g(107mmol)2-(4-氟苯基)-6-氯代-咪唑并[1，2-b]哒嗪然后关闭该反应器并且保持在135℃达2小时30分钟。
然后冷却该反应器并且将反应介质倾倒在1.5L水中。通过过滤分离出淡黄色的固体并且溶解在700ml四氢呋喃中。然后加入800ml 4N硫酸并且使悬浮液回流过夜。
热过滤该混合物并且在减压下部分浓缩该滤液。该水相用二乙醚洗涤两次然后使用冷氨水溶液进行碱化。搅拌形成的沉淀30分钟并且通过用烧结式漏斗过滤分离并且用水洗涤。将固体溶解在氯仿中并且获得的有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥然后在减压下浓缩，得到褐-黄色固体。通过在回流下的200毫升二异丙醚和10ml异丙醇混合物中的澄清然后低温过滤(filtration àfroid)并且干燥，分离出21.5g淡黄色粉末。
熔点：200-203℃
收率：61％.
1H NMR(CDCl3)δ：8.05(s，1H)，7.85(m，2H)，7.65(d，1H)，7.05(m，2H)，6.94(d，1H)，3.40(s，4H)，2.85(s，4H)ppm.
步骤5.2.4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA00001009959900661
向21.5g(72.3mmol)2-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-b]哒嗪和0.44g(3.6mmol)二甲基氨基吡啶在500ml氯仿中的溶液滴加溶于100ml氯仿中的叔丁基酐(anhydride tert-butylique)。在室温下搅拌30分钟后，将该介质倾倒在碳酸氢钠饱和水溶液中。获得的有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥然后在减压下浓缩，得到褐色固体。最后，在回流下的200ml二异丙醚和10ml异丙醇的混合物中研磨，然后低温过滤和干燥后，分离出28.0g米色粉末。
收率：97％。
1H NMR(CDCl3)δ：7.78-8.00(m，3H)，7.80(d，1H)，7.15(准t，1H).6.85(d，1H)，3.45-3.7(m，8H)，1.5(s，9H)ppm.
步骤5.3.4-[2-(4-氟苯基)-3-碘代-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure GPA00001009959900671
向28.0g(70.5mmol)4-[2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯在800ml冷却至约0℃的四氢呋喃中的溶液加入17.4g(77.5mmol)N-碘代琥珀酰亚胺。在室温下搅拌18小时后，在减压下蒸发溶剂。
获得的橙红色固体在1.5L水中研磨并且通过过滤分离出。然后将固体溶解在氯仿中，获得的有机相用1L的5％硫代硫酸钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥然后在减压下浓缩，得到褐色固体。
最后通过在回流下的300ml二异丙醚和50ml异丙醇混合物中的澄清，然后低温过滤并且干燥，分离出32.8g淡黄色粉末。
收率：89％
1H NMR(CDCl3)δ：7.85(准q，2H)，7.60(d，1H)，7.05(准t，1H).6.75(d，1H)，3.5(m，8H)，1.4(s，9H)ppm.
步骤5.4.4-[3-(2-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(根据方案5b)
Figure GPA00001009959900672
向1.25g(2.39mmol)4-[2-(4-氟苯基)-3-碘代咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯在四氢呋喃和水的混合物中的悬浮液加入2.33g(7.17mmol)碳酸铯和0.45g(2.9mmol)2-氯吡啶-4-硼酸。在用氩气流鼓泡一些时间后，加入0.18g(0.21mmol)1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯)钯(II)(PdCl2(dppf))并且在氩气下使该反应混合物回流18小时。然后在减压下使溶剂蒸发掉，残留物溶解在氯仿中，获得的有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤，在减压下浓缩该滤液。获得的褐色固体通过色谱分离法在硅胶(50g)上进行纯化，其中用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/5/0.5)的混合物洗脱。获得的产物在20ml回流的乙腈中结晶，在冷却、过滤并干燥后，得到0.95g白色粉末。
收率：78％
1H NMR(CDCl3)δ：8.25(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60(s，1H)，7.45(准q，2H)，7.25(d，1H)，6.95(准t，2H)，6.80(d，1H)，3.25-3.50(m，8H)，1.35(s，9H)ppm.
步骤5.5.4-[3-[2-(二苯亚甲基氨基)吡啶-4-基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据方案3的合成：
Figure GPA00001009959900681
在氩气下，向0.95g(1.9mmol)4-[3-(2-氯吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯和0.41g(2.2mmol)二苯亚甲基胺在100ml无水甲苯中的悬浮液加入0.25g(2.6mmol)叔丁醇钠和46mg(0.075mmol)(±)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘。
在用氩气流鼓泡一些时间后，加入34mg(0.037mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)并在氩气下使反应混合物回流18小时。热过滤该介质，然后在减压下将溶剂除掉。将残留物溶解在氯仿中，获得的有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤，在减压下浓缩滤液。获得的褐色固体通过色谱分离法在硅胶(50g)上进行纯化，其中用二氯甲烷、甲醇和氨水(95/2/0.2)的混合物洗脱。获得的产物在回流下的20ml乙腈和5ml正丁醇的混合物中结晶，在冷却、滤出和干燥后，得到0.80g白色粉末。
收率：65％
1H NMR(CDCl3)δ：8.25(d，1H)，7.70(m，3H)，7.05-7.45(m)，6.85-6.95(m，4H)，6.80(d，1H)，3.55-3.30(m，8H)，1.40(s，9H)ppm.
步骤5.6.4-[2-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺
Figure GPA00001009959900691
使0.80(1.22mmol)4-[3-[2-(二苯亚甲基氨基)吡啶-4-基]-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯在70ml盐酸水溶液中的悬浮液维持在80℃约1小时30分钟。冷却后，水相用二乙醚洗涤两次，然后通过加入冰冻氨水进行碱化。产物用氯仿萃取，获得的有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤，在减压下浓缩滤液。获得的褐色固体通过色谱分离法在硅胶(35g)上进行纯化，其中用二氯甲烷、甲醇和氨水(90/10/1)的混合物洗脱。获得的产物在20ml回流的乙腈中结晶，在冷却、过滤并干燥后，得到0.38g白色粉末。
熔点：255℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ：8.05(d，1H)，7.80(d，1H)，7.60-7.70(m，2H)，6.85-7.15(m，4H)，6.80(s，1H)，4.45(宽unresolvedcomplex，2H)，3.40-3.60(m，4H)，2.95-3.10(m，4H)ppm.
实施例6(化合物113)：4-[2-(4-氟苯基)-6-[5-苄基(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)]-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺.
Figure GPA00001009959900692
根据方案1，路线4的合成：
步骤6.1.[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001009959900701
向6.76(24.8mmol)(4-溴代吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(Deady，LeslieW.；Korytsky，Olga L.；Rowe，Jeffrey E.；Aust.J.Chem.；35；10；1982；2025-2034)在150ml二甲基甲酰胺中的溶液加入8.0g(81mmol)在130℃预先干燥的乙酸钾和6.9g(27mmol)双戊酰二硼。然后使氩气流鼓泡一段时间，加入1.2g(1.5mmol)1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)。在氩气下在80℃搅拌该混合物2小时然后倾倒在氯化铵饱和水溶液中。产物用乙酸乙酯进行萃取，有机相在硫酸钠上干燥并且在减压下使溶剂除去。残留物在300ml回流的二异丙醚中进行研磨并且通过过滤分离不溶物质。冷却该滤液并且在减压下部分地浓缩。在加入70ml己烷后，形成的沉淀通过过滤进行分离，在干燥后得到4.2g橙色固体。
收率：53％
熔点：188-193℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.15(m，2H)，7.65(宽s，1H)，7.15(d，1H)，1.40(s，9H)，1.20(s，12H)ppm.
步骤6.2.6-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure GPA00001009959900702
在反应器中在150℃加热3.00g(10.9mmol)6-氯代-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪和6.6g(33mmol)2-苄基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯在20ml戊醇中的混合物2天。然后将介质倾倒在1N盐酸水溶液中。水相用乙酸乙酯洗涤然后用氢氧化钠进行碱化。
产物用二氯甲烷进行萃取，有机相在硫酸钠上干燥然后在减压下浓缩。获得的黄色油状物在硅胶上进行色谱分离，其中用包含3％甲醇和0.3％氨水的二氯甲烷洗脱。然后使产物在二异丙醚中结晶，得到3.2g略微黄色粉末。
熔点：115-117℃
1H NMR(CDCl3)δ：7.85(m；3H)，7.30(m，5H)，7.05(准t，2H)，3.60(s，2H)，3.30(m，2H)，3.10(m，2H)，2.80(m，4H)，2.55(s，3H)，2.35(m，2H)，2.25(s，3H)ppm.
步骤6.3.6-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-碘代-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure GPA00001009959900711
向冷却至0℃的3.2g(7.3mmol)6-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪在20ml氯仿中的溶液滴加1.8g(11mmol)一氯化碘在3ml甲醇中的溶液并且在室温下搅拌该介质1小时。然后该介质通过加入碳酸氢钠水溶液进行碱化，然后加入5％硫代硫酸钠溶液直到脱色。
用氯仿萃取该产物，有机相在硫酸钠上干燥、过滤，蒸发溶剂，在二乙醚中结晶并干燥后，得到3.2g黄色粉末。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.35(m；2H)，7.65(m，7H)，3.80(s，2H)，3.65(m，2H)，3.40(m，2H)，3.07(m，2H)，2.90(m，2H)，2.65(m，2H)，2.5(s，3H)ppm.
步骤6.4.{4-[6-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯
Figure GPA00001009959900721
向3.60g(6.34mmol)6-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-碘代-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪在15ml四氢呋喃和水(9∶1)的混合物中的溶液加入6.2g(19mmol)碳酸铯和2.4g(7.6mmol)[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在用氩气流鼓泡一些时间后，加入0.47mg(0.57mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和二氯甲烷的络合物(PdCl2(dppf).CH2Cl2)并且在氩气下使该反应混合物回流5小时。然后将混合物倾倒在250ml水中并且用乙酸乙酯萃取该产物，有机相在硫酸钠上进行干燥，过滤，蒸发溶剂，得到褐色固体。产物通过色谱分离法在硅胶上进行纯化，其中用二氯甲烷、甲醇和氨水(95∶5∶05)混合物洗脱，得到2.91g米色固体。
熔点：214-216℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.70(s，1H)，8.20(d；1H)，7.92(s，1H)，7.7(m，2H)，7.3-7.4(m，4H)，7.1(m，3H)，3.70(s，2H)，3.35(m，4H)，3.0(m，4H)，2.70(m，4H)，2.70(s，3H)，2.35(s+m，3+2H)，1.55(s，9H)ppm.
步骤6.5.4-[6-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺
Figure GPA00001009959900731
向2.9g(4.58mmol){4-[6-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯在30ml二氯甲烷中的溶液加入6.8ml三氟乙酸并且搅拌该反应2小时。
将介质倾倒在200ml水中并且混合物通过加入氨水进行碱化。
将有机相分离出，在硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩至干。由此分离出2.3g白色胶状固体。
熔点：113℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.10(d，1H)，7.70(m；2H)，7.3(m，4H)，7.1(准t，2H)，7.00(d，1H)，6.90(s，1H)，4.40(宽s，2H)，3.65(s，2H)，3.3(m，4H)，2.9(m，4H)，2.65(s，3H)，2.35(s+m，3+2H)，1.55(s，9H)ppm.
实施例7(化合物114)：4-[2-(4-氟苯基)-6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺
Figure GPA00001009959900732
向2.30g(4.3mmol)4-[6-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺在150ml甲醇中的溶液加入4g(64mmol)甲酸铵和1g包含50％水的10％炭载钯。在回流下搅拌该混合物2小时，然后在减压下除去溶剂。残留物溶解在水中并且使用1N氢氧化钠水溶液碱化该得到的水相。用氯仿萃取产物，有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，蒸发溶剂得到橙色油状物。通过色谱分离法在硅胶柱上用二氯甲烷、甲醇和氨水(87∶13∶1.3)混合物洗脱进行纯化后，以在乙醚中结晶和在减压下干燥后获得1.23克白色粉末。
熔点：254-256℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.95(d，1H)，7.60(准dd；2H)，7.20(准t，2H)，6.65(s，1H)，6.65(d，1H)，5.95(宽s，1H)，3.3(m，6H)，2.8-3.1(m，4H)，2.8-2.25(m)，2.25(s，3H)，ppm.
实施例8(化合物111)：4-[2-(4-氯苯基)-6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺
Figure GPA00001009959900741
根据方案1，路线1的合成方法：
步骤8.1.6-氯代-2-(4-氯苯基)-3-碘代咪唑并[1，2-b]哒嗪(根据方案6)
Figure GPA00001009959900742
向冷却至0℃的3.00g(11.1mmol)6-氯代-2-(4-氯苯基)-3-碘代咪唑并[1，2-b]哒嗪(CAS：1844-56-0)在55ml氯仿中的溶液快速滴加2.70g(16.7mmol)一氯化碘在15ml氯仿中的溶液。冷却至室温并且搅拌3小时后，再加入0.75g(4.6mmol)一氯化碘，再搅拌该反应混合物另外一小时。该混合物然后用5％硫代硫酸钠水溶液处理。产物用二氯甲烷进行萃取。有机相通过用疏水过滤芯(cartouche filtrante hydrophobe)的过滤进行干燥并且在减压下浓缩。残留物在乙腈中进行研磨，固体通过过滤进行分离。在真空下干燥后分离出3.8g米色粉末。
熔点：201-203℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.20(d；1H)，8.10(d，2H)，8.6(d，2H)，7.45(d，1H)ppm.
步骤8.2.{4-[6-氯代-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯
向3g(7.31mmol)6-氯代-2-(4-氯苯基)-3-碘代咪唑并[1，2-b]哒嗪在183ml四氢呋喃和水(9∶1)混合物中的悬浮液加入7.1g(22mmol)碳酸铯和2.90g(8.8mmol)[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯。在用氩气流鼓泡一些时间后，加入0.54g(0.66mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)并且在氩气下使该反应混合物回流18小时。在用Whatman过滤器和硅藻土过滤后，然后在减压下浓缩滤液，得到7.0g褐色残留物。将残留物溶解在水中，产物用二氯甲烷进行萃取，有机相在硫酸钠上进行干燥，过滤，蒸发溶剂，得到3.5g深色粉末。
产物通过色谱分离法在硅胶上进行纯化，其中用二氯甲烷和乙酸乙酯(100∶0至80∶20)的混合物洗脱，在从二异丙醚中结晶后得到1.8g米色晶体并且在减压下干燥。
熔点：212-214℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.9(s；1H)，8.4(d，1H)，8.3(d，1H)，7.95(s，1H)，7.60(d，2H)，7.45(m，3H)，7.15(d，1H)，4.40(s，9H)ppm.
步骤8.3.4-[6-氯代-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺
Figure GPA00001009959900761
向0.76g(1.67mmol){4-[6-氯代-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯在8ml二氯甲烷中的悬浮液加入4ml(48mmol)盐酸。在室温下搅拌2小时后，在减压下蒸发溶剂，用氨水溶解该油质残留物并且用二氯甲烷萃取该产物。有机相在疏水芯(cartouche)上进行过滤并且在减压下浓缩。获得的固体用二异丙醚进行研磨，过滤并且在减压下干燥后得到0.56g固体。
熔点：269-271℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.25(d；1H)，8.05(d，1H)，7.65(d，1H)，7.45(m，3H)，6.65(m，2H)，6.1(宽s，2H)ppm.
步骤8.4.5-[3-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯
在135℃搅拌0.15g(0.42mmol)4-[6-氯代-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺和0.36g(1.7mmol)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯在7ml戊醇中的混合物20小时。然后在减压下蒸发溶剂，油质残留物在硅胶柱上进行色谱分离，其中用阶式梯度(0∶0∶100至2∶1∶98)的甲醇和氨水(在二氯甲烷中)洗脱。在二异丙醚中研磨，过滤并且在减压下干燥后，分离出0.16g产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.95(d；1H)，7.85(d，1H)，7.55(d，2H)，7.40(d，2H)，6.90(d，1H)，6.70(s，1H)，6.55(d，1H)，5.95(宽s，2H)，2,9-3.7(m)，1.35(s，9H)ppm.
步骤8.5.4-[2-(4-氯苯基)-6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺
Figure GPA00001009959900771
向0.16g(0.29mmol)5-[3-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯在3ml二氯甲烷中的溶液加入1.5ml(18mmol)浓盐酸。在室温下搅拌1小时后，在减压下蒸发掉溶剂，用氨水溶解该油质残留物并且用二氯甲烷萃取该产物。有机相在疏水芯上进行过滤并且在减压下浓缩。获得的固体用二异丙醚进行研磨，在过滤并且在减压下干燥后得到0.091g固体。
熔点：267-270℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：7.95(d；1H)，7.85(d，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，2H)，6.95(d，1H)，6.70(s，1H)，6.60(d，1H)，5.95(宽s，2H)，3.6(m，2H)，3,4-3.1(m)，2.7-3.95(m，4H)，2.6(d，2H)ppm.
实施例9(化合物65)：2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇
Figure GPA00001009959900772
根据方案1，路线1的合成：
步骤9.1.6-氯代-2-(4-氟苯基)-3-碘代咪唑并[1，2-b]哒嗪
向冷却至0℃的5.20g(21.0mmol)6-氯代-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(CAS编号：244081-70-7)在130ml氯仿中的溶液快速滴加6.61g(40.9mmol)一氯化碘在40ml氯仿中的溶液。冷却至室温并且搅拌4小时后，混合物用5％硫代硫酸钠水溶液处理。产物用二氯甲烷进行萃取。有机相通过用疏水过滤芯的过滤进行干燥并且在减压下浓缩。残留物在乙腈中进行研磨，过滤并且用二异丙醚冲洗后分离出固体。在真空下干燥后分离出5.7g米色粉末。
熔点：215℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.20(m；3H)，7.40(m，3H)ppm.
步骤9.2.6-氯代-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(根据方案6)
Figure GPA00001009959900782
向5.7g(14.8mmol)6-氯代-2-(4-氟苯基)-3-碘代咪唑并[1，2-b]哒嗪在370ml四氢呋喃和水(9∶1)的混合物中的悬浮液加入14.7g(44.4mmol)碳酸铯和2.77g(17.8mmol)(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸。在用氩气流鼓泡一些时间后，加入0.98g(1.2mmol)1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和二氯甲烷的络合物(PdCl2(dppf).CH2Cl2)并且在氩气下使该反应混合物回流4小时。然后在减压下浓缩该介质得到黑色残留物。
将残留物溶解在200ml水中，用500ml二氯甲烷萃取该产物，有机相通过使其通过疏水过滤器进行干燥，过滤并且蒸发溶剂，得到7g残留物。产物通过色谱分离法在硅胶上进行纯化，其中用二氯甲烷和乙酸乙酯(100∶0至70∶30)的混合物洗脱，在二异丙醚中结晶后得到3.5g米色晶体并且在减压下干燥。
熔点：184℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.30(m，2H)，7.60(m，2H)，7.45(d，1H)，7.20(准t，2H)，7.05(m，2H)，2.90(s，3H)ppm.
步骤9.3.2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇
Figure GPA00001009959900791
在135℃搅拌0.25g(0.70mmol)6-氯代-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪和0.37g(2.8mmol)2-(哌嗪-1-基)乙醇在6ml戊醇中的混合物18小时。然后在减压下蒸发掉溶剂，油质残留物在硅胶柱上进行色谱分离，其中用阶式梯度(0/0/100至2/1/98)的甲醇和氨水(在二氯甲烷中)洗脱。在二异丙醚中研磨后，分离出0.136g产物，过滤并且在减压下干燥。
熔点：176-179℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.20(d；1H)，7.80(d，1H)，7.60(d，2H)，7.00-7.15(m，4H)，4.00(s，3H)，3.70(m，2H)，3.55(m，4H)，2.7(m，6H)ppm.
实施例10(化合物130)：9-[3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure GPA00001009959900792
根据方案1，路线1的合成方法：
步骤10.1.6-氯代-2-苯基-3-碘代咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure GPA00001009959900801
向冷却至0℃的10.4g(45.4mmol)6-氯代-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪(CAS编号：1844-53-7)在500ml氯仿中的溶液快速滴加11.1g(68.1mmol)一氯化碘在100ml氯仿中的溶液。返回至室温并且搅拌1小时后，混合物用5％硫代硫酸钠水溶液处理。产物用二氯甲烷进行萃取，有机相在硫酸钠上干燥然后在减压下浓缩。残留物在150ml包含几个毫升的异丙醇的乙腈中进行研磨，并在过滤后分离该固体。在真空下干燥后分离出15g黄色粉末。
熔点：207-212℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.15(dd；2H)，7.90(d，1H))，7.5(d，3H))，7.15(d，1H)ppm.
步骤10.2.6-氯代-2-苯基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(根据方案6)
Figure GPA00001009959900802
向4.33g(14.8mmol)6-氯代-2-苯基3-碘代咪唑并[1，2-b]哒嗪在200ml四氢呋喃和水(9∶1)的混合物中的悬浮液加入11.9g(36.5mmol)碳酸铯和2g(14.6mmol)(2-甲基吡啶-4-基)硼酸。在用氩气流鼓泡一些时间后，加入0.89g(1.1mmol)1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和二氯甲烷的络合物(PdCl2(dppf).CH2Cl2)并且在氩气下使该反应混合物回流18小时。然后在减压下浓缩该介质得到黑色残留物。
在1N盐酸中溶解该残留物，溶液用Büchner漏斗进行过滤。水相用二乙醚洗涤，然后水相用氨水进行碱化。
然后产物用二氯甲烷进行萃取，有机相在硫酸钠上进行干燥随后在减压下浓缩，得到3.3g淡黄色残留物。产物通过色谱分离法在硅胶上进行纯化，其中用二氯甲烷、甲醇和氨水(98/2/0.2))混合物洗脱，在减压下干燥后得到2.65g浅黄色固体。
熔点：183-188℃
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.60(d，1H)，8.05(d，1H)，7.7(m，1H)，7.5(m，5H)，7.20(d，1H)，2.60(s，3H)ppm.
步骤10.3.9-[3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
Figure GPA00001009959900811
在150℃搅拌0.80g(2.5mmol)6-氯代-2-苯基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪和2.2g(7.5mmol)2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-甲酸叔丁酯在8ml戊醇中的混合物40小时。
然后将混合物倾倒在30毫升3N盐酸水溶液中并且搅拌2小时。水相用二乙醚洗涤然后用氨水碱化。
产物然后用二氯甲烷进行萃取，有机相在硫酸钠上进行干燥并且在减压下浓缩，得到0.76g固体。产物在30ml乙腈中结晶，在减压下干燥后得到0.577g产物。
熔点：175-179℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.50(d；1H)，7.75(d，1H)，7.65(m，2H)，7.50(s，1H)，7.30-7.45(m，4H)，6.90(d，1H)，3.50(t，4H)，2.85(m，2H)，2.75(s，2H)，2.55(s，3H)，1.6-1.75(m，6H)ppm.
实施例11(化合物147)：2-苯基-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
根据方案1，路线2的合成方法：
步骤11.1.2-溴代-1-苯基-2-吡啶-4-基乙酮
在室温下向36g(182mmol)1-苯基-2-吡啶-4-基-乙酮在350ml乙酸中的溶液依次加入28ml(210mmol)在乙酸中的30重量％氢溴酸溶液和10.1ml(197mmol)溶于50ml乙酸的溴。在60℃加热该溶液1小时然后冷却。通过加入二乙醚沉淀该产物，干燥后分离出63g黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ：8.80(d；2H)，8.10(d，2H)，7.90(d，2H)，7.70(m，1H)，7.60(m，2H)，7.25(s，1H)ppm.
步骤11.2.6-氯代-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure GPA00001009959900823
使13g(36.5mmol)2-溴代-1-苯基-2-吡啶-4-基乙酮(CAS.：741633-76-1)和18.9g(146mmol)6-氯哒嗪-3-基胺在200ml乙醇中的混合物在90℃维持5小时30分钟。冷却后，在减压下蒸发掉溶剂，将介质溶解在50ml水中，产物用乙酸乙酯萃取。有机相在硫酸镁上干燥然后在减压下浓缩。
获得的固体在50ml甲醇中进行重结晶，干燥后得到4.0g黄色晶体。
1H NMR(CDCl3)δ：8.80(d，2H)，8.10(d，1H)，7.55-7.80(m，4H)，7.50(m，2H)，7.35(s，1H)，7.20(d，1H)ppm.
步骤11.3.2-苯基-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
Figure GPA00001009959900831
在155℃加热4.03g(13.1mmol)6-氯代-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪和4.4g(29mmol)4-吡咯烷-1-基哌啶在50ml乙醇中的混合物4小时。
冷却后，在减压下蒸发溶剂，残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用二氯甲烷和甲醇(93∶7)混合物洗脱。然后产物在40ml甲醇中重结晶，在减压下干燥后得到1.5g黄色晶体。
熔点：165.0-165.5℃
1H NMR(CDCl3)δ：8.65(d；2H)，7.80(d，1H)，7.65(m，4H)，7.35(m，3H)，6.95(d，1H)，4.10(m，2H)，3.00(m，2H)，2.60(m，4H)，2.55(m，1H)，2.05(m，2H)，1.85(m，4H)，1.65(m，2H)ppm.
生物实施例
本发明的化合物抑制通过酪蛋白激酶1ε和δ的酪蛋白磷酸化作用的能力可以根据描述在文件US20050131012中的过程进行评价。
用于筛选CK1ε抑制剂的ATP- 33 P的平板-过滤器测试；
使用通过体外ATP-33P过滤的酪蛋白测试来测量所述化合物对通过酶酪蛋白激酶1ε(CK1ε)的酪蛋白磷酸化的抑制作用。
酪蛋白激酶1ε(0.58mg/ml)通过本领域的技术人员熟知的方法进行的发酵和纯化过程获得，或者还可以从Invitrogen CorporationTM(人类CK1ε)获得。
所述化合物在5个不同浓度进行试验以便产生CI50值，即化合物能够抑制50％酶活性时的浓度，或者在10微摩尔浓度时的抑制百分比。
通过在不同孔中放置5μL浓度为10、1、0.1、0.01或者0.001μM的根据本发明的化合物的溶液准备具有“U”形底部的Falcon平板。
这些不同浓度的本发明化合物的溶液通过10mM浓度的在DMSO中的母液在试验缓冲液(Tris 50mM pH7.5，MgCl2 10M，DTT 2mM和EGTA 1mM)中的稀释进行制备。然后，加入5μL最后浓度为0.2μg/μL的去磷酸化酪蛋白、20μL最后浓度为3ng/μL的CK1ε和20μL与冷ATP混合的最后浓度为0.02μCi/μL的ATP-33P(最终10μM-大约2×106CPM/孔)。每孔最后总试验体积等于50μL。
使上述具有“U”形底部的Falcon
Figure GPA00001009959900841
试验平板涡旋振荡，然后在室温下温育2小时。在2小时后，通过加入在试验缓冲液中的65μL所制备的冷ATP(2mM)的冰冷溶液进行终止反应。
然后将100μL反应混合物从具有“U”形底部的Falcon
Figure GPA00001009959900842
平板转移到Millipore
Figure GPA00001009959900843
MAPH滤板中，该滤板用25μL冰冻100％TCA进行预先浸渍。
轻轻地搅拌Millipore MAPH滤板并且在室温下使其静止至少30分钟以沉淀蛋白质。
在30分钟后，所述滤板先后用2×150μL的20％TCA、2×150μL的10％TCA和2×150μL的5％TCA洗涤并过滤(每板总计6次洗涤/每孔900μL)。
在室温下使该板干燥过夜。然后，每孔加入40μL Microscint-20Packard
Figure GPA00001009959900844
闪烁液并且气密地密封所述平板。然后使用其中测量CPM/孔的值的TopCount NXT Packard闪烁计数器测量由每孔发射的辐射2分钟。
对于每个浓度的试验化合物测定其对该酶磷酸化底物(酪蛋白)能力的抑制(％)。表示为％的这些抑制数据用来计算每个化合物(与对照化合物相比较)的CI50值。
动力学研究测定了KM值(对于ATP)，如在该测试系统中为21μM。
在这些条件下，最活性的本发明化合物具有1nM-200nM的CI50值(抑制酪蛋白激酶1ε或者酪蛋白激酶1δ的50％酶活性的浓度)。
下面的表2给出了对于根据本发明的某些化合物抑制酪蛋白激酶1ε的磷酸化作用的CI50值。
表2
  化合物编号   CK1εCI50(nM)
  1   3
  3   1
  30   60
  147   22-116
  153   8
本发明的化合物抑制通过酪蛋白激酶1ε和δ的酪蛋白磷酸化的能力可以通过使用借助于″Z’LyteTM激酶测试试剂盒″(参考号PV3670；Invitrogen CorporationTM)的FRET(荧光共振能量传递)荧光试验根据厂家指导进行评价。
所使用的酪蛋白激酶1从Invitrogen Corporation获得(人类CK1εPV3500和人类CK1δPV3665)。
在增大浓度的本发明化合物存在下，构成FRET系统的肽底物(用提供荧光团的基团(香豆素)和接收荧光团的基团(荧光素)在其两端进行标记)在ATP存在下通过酪蛋白激酶1ε或者δ进行磷酸化。
该混合物用位点特异性蛋白酶(protéase site spécifique)进行处理，该蛋白酶特异性地切割底物肽以形成两个具有大的荧光发射比率的荧光片段。
观察到的荧光因此与本发明的产物抑制通过酪蛋白激酶1ε或者酪蛋白激酶1δ的肽底物磷酸化作用相关。
对于酪蛋白激酶1ε，使用在包含HEPS(50mM)，pH7.5，1mM EGTA，0.01％Brij-35，10mM MgCl2的缓冲液中稀释的在DMSO中的10mM母液使本发明化合物形成不同浓度的溶液，和对于酪蛋白激酶1δ，缓冲液补充有Trizma Base(50mM)，pH8.0和NaN3(0.01％最终)。
从Invitrogen CorporationTM获得的肽底物SER/THR 11的磷酸化以2μM最后浓度来实现。ATP浓度为4倍于KM，其对于酪蛋白激酶1ε为2μM和对于酪蛋白激酶1δ为4μM。
发射荧光的测量在445和520nm的波长下进行测量(在400nm激发)。
在这些条件下，最活性的本发明化合物具有CI50值(抑制酪蛋白激酶1ε或者酪蛋白激酶1δ的50％酶活性时的浓度)为1nM-200nM。
在下面表3中给出本发明的某些化合物抑制酪蛋白激酶1δ的磷酸化作用的CI50值。
表3
  化合物编号   CK1δCI50(nM)
  31   91-93
  50   5
  81   59-110
  147   50-53
由此看出，根据本发明的化合物具有对酶酪蛋白激酶1ε或者酪蛋白激酶1δ的抑制活性。
细胞昼夜节律测试的实验方案
在37℃和在5％CO2下，Mper1-luc Rat-1(P2C4)成纤维细胞培养物通过每3-4天(约10-20％汇合)等分培养物在150cm2脱气聚苯乙烯组织培养烧瓶上(Falcon
Figure GPA00001009959900861
#35-5001)进行制备并且维持在生长培养基[EMEM(Cellgro#10-010-CV)；10％胎牛血清(FBS；Gibco#16000-044)；和50I.U./ml青霉素-链霉素(Cellgro #30-001-Cl)]中。
如上所述的30-50％汇合的从Rat-1成纤维细胞培养物获得的细胞用包含用于获得稳定转染的对于博莱霉素(zéocine)抗性的选择标记物以及通过启动子mPer-1指导的荧光素酶报道基因的载体进行共转染。在24-48小时后，培养物被分在96孔平板上并且在加有50-100μg/ml博莱霉素(Invitrogen
Figure GPA00001009959900862
#45-0430)的生长培养基中维持10-14天。通过向生长培养基加入100μM荧光素(Promega
Figure GPA00001009959900863
#E1603
Figure GPA00001009959900864
)和通过在TopCount
Figure GPA00001009959900865
闪烁计数器(Packard modèle#C384V00)上测试荧光素酶的活性对抗博莱霉素稳定转染子评价的报道基因的表达。同时表达博莱霉素抗性和通过mPer1指导的荧光素酶活性的Rat-1细胞的克隆通过用50％马血清[HS(Gibco
Figure GPA00001009959900866
#16050-122)]的血清-休克进行同步化和评价了昼夜节律报道基因的活性。选择成纤维细胞Mper1-luc Rat-1的P2C4克隆用于测试该化合物。
根据如上所述方案获得的40-50％汇合的Mper1-luc Rat-1(P2C4)成纤维细胞被接种在96-孔不透明组织培养平板上(PerkinElmer#6005680)。在加有100μg/毫升博莱霉素(Invitrogen#_45-0430)的生长培养基中维持该培养物直到它们达到100％汇合(48-72小时)。在37℃和在5％CO2下，培养物然后用100μL同步化培养基[EMEM(Cellgro#10-010-CV)；100I.U./ml青霉素-链霉素(Cellgro #30-001-C1)；50％HS(Gibco #16050-122)]进行同步2小时。在同步化后，在室温下培养物用100μL EMEM(Cellgro#10-010-CV)冲洗10分钟。在冲洗后，上述培养基用300μL不依赖CO2-培养基[CO2I(Gibco#18045-088)；L-谷氨酰胺2mM(Cellgro #25-005-C1)；100U.I./ml青霉素-链霉素(Cellgro#30-001-C1)；荧光素100μM(Promega #E1603)]替换。将用于昼夜节律作用的所测试的本发明化合物加入到在DMSO中的0.3％(最后浓度)的不依赖CO2培养基中。培养物立即用TopSeal-A膜(Packard#6005185)进行气密性地密封并且被转移用于荧光素酶活性测量。
在同步化后，试验板在组织培养箱(Forma Scientific Modèle #3914)中被维持在37℃。荧光素酶体内活性通过在TopCount闪烁计数器(Packard Modèle #C384V00型)上测量相对光发射进行评估。
周期分析通过测定在几天期间相对光发射的最小值之间的间隔或者通过傅里叶变换来进行。
这两种方法对于昼夜节律周期范围产生几乎相同周期测定。以CEΔ(t+1h)给出功率(puissance)，其表示为引起1小时的周期延长的有效微摩尔浓度。通过在XLfitTM软件中根据测试化合物的浓度(X轴)将双曲线(Y轴)调节至以周期改变表示的数据来分析所述数据，并且使用该曲线内插CEΔ(t+1h)。
下面表4给出根据本发明的某些化合物的CEΔ(t+1h)。
表4
  化合物   CEΔ(t+1h)(nM)
  50   28
  115   2
  146   39
  153   2-9
通过抑制酶CK1ε和/或CK1δ，本发明目的化合物调节昼夜节律周期性，并且可以用于治疗昼夜节律有关的疾病。
根据本发明的化合物尤其可以用于制备药物，该药物用于预防或者治疗睡眠障碍；昼夜节律紊乱，尤其如由时差(décalage horaire)或者轮班工作引起的那些。
在睡眠障碍中，特别提出原发性睡眠疾病，如睡眠障碍(例如原发性失眠)、深眠状态、睡眠过度(例如过度嗜睡)、嗜眠发作、与睡眠呼吸暂停有关的睡眠疾病、与昼夜节律有关的睡眠障碍及其他非指定的(spécifiés)睡眠障碍、与医学疾病/精神疾病有关的睡眠障碍。
本发明目的化合物还引起昼夜节律周相移动，这种性质可以用于对于情感性精神障碍临床潜在有效的单一疗法或者组合治疗范围内。
在情感性精神障碍中，特别区分抑郁症(单相抑郁症)、双相病症、由一般医学疾病引起的情感性精神障碍以及由药理学物质引起的情感性精神障碍。在双相病症中，特别地区分双相I型病症和双相II型病症，特别地包括季节性情感障碍。
调节昼夜节律周期性的本发明目的化合物可用于治疗特别地由CRF分泌损伤引起的焦虑和抑郁症。
在抑郁症中，特别地区分重性抑郁症、心境恶劣障碍及其他非指定的(spécifiés)抑郁症。
调节昼夜节律周期性的本发明目的化合物可以用于制备药物，该药物用于治疗与依赖滥用物质(如可卡因、吗啡、尼古丁、酒精和大麻)有关的疾病。
由于抑制酪蛋白激酶1ε和/或酪蛋白激酶1δ，根据本发明的化合物可以用于制备药物，特别地用于制备用来预防或者治疗与tau蛋白的过度磷酸化有关的疾病，特别地阿尔茨海默氏疾病。
这些药物还可以用于治疗学，特别在治疗或者预防由细胞(特别地肿瘤细胞)增殖引起或者加重的疾病中。
作为肿瘤细胞增殖抑制剂，这些化合物用于预防和治疗液体肿瘤(tumeurs liquids)，如白血病，原发性和转移性实体肿瘤，癌瘤和癌症，特别地：乳腺癌；肺癌；小肠癌和结肠直肠癌；呼吸道癌症，口咽癌症和下咽部癌症；食道癌；肝癌，胃癌，胆管癌，胆囊癌，胰腺癌；泌尿道(包括肾、尿道上皮和膀胱)的癌症；女性生殖道癌症，包括子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、绒膜癌和绒膜上皮癌；男性生殖道癌症，包括前列腺癌、精囊癌、睾丸癌和生殖细胞肿瘤；内分泌腺癌症，包括甲状腺癌、垂体癌和肾上腺癌；皮肤癌，包括肝血管瘤(hémangiomes)、黑素瘤和肉瘤，包括卡波济氏肉瘤；脑、神经、眼或者脑膜肿瘤，包括星形细胞瘤、神经胶质瘤、恶性胶质瘤、视网膜母细胞瘤、神经鞘瘤(neurinomas)、成神经细胞瘤、神经鞘瘤(schwannomas)和脑膜瘤；恶性血液系统肿瘤(tumeurs malignes
Figure GPA00001009959900891
)；白血病(急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL))，绿色白血病，浆细胞瘤，T或者B细胞白血病，霍奇金或者非霍奇金淋巴瘤，骨髓瘤和各种恶性血液病。
根据本发明的化合物因此可以用于制备药物，特别地酪蛋白激酶1ε和/或酪蛋白激酶1δ的抑制药物。
因此，根据本发明另一方面，它的目的为药物，该药物包含式(I)化合物或者其与可药用酸的加成盐，或者式(I)化合物的水合物或者溶剂化物。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物作为活性成分。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种根据本发明的化合物，或可药用盐，所述化合物的水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用赋形剂。
根据药物形式和期望给药方法，所述赋形剂从本领域的技术人员已知的通常赋形剂中进行选择。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表、局部、气管内、鼻内、经皮或者直肠给药的本发明的药物组合物中，上面式(I)的活性成分或者它的可能的盐、溶剂化物或者水合物可以以单位给药形式、以与传统药物赋形剂混合物向动物和人类给药用于预防或者治疗上述障碍或者疾病。
适当的单位给药形式包括口腔途径形式，如片剂、软或硬胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内或鼻内给药形式，通过吸入，体表、经皮、皮下、肌内或静脉内的给药形式，直肠给药形式和植入物。对于体表给药，可以在乳膏、凝胶、软膏或者洗液中使用根据本发明的化合物。
举例来说，根据本发明的化合物的单位给药形式(呈片剂形式)可以包含以下组分：
根据本发明的化合物                50.0mg
甘露醇                            223.75mg
交联羧甲基纤维素钠                6.0mg
玉米淀粉                          15.0mg
羟丙基甲基纤维素                  2.25mg
硬脂酸镁                          3.0mg
通过口腔途径，每天给药的活性成分的剂量可以为0.1-20mg/kg，分一次或多次摄入。
可以有特殊情况，其中更高或者更低的剂量是适合的；这样的剂量不超出本发明的范围。根据通常实践，适合于每个患者的剂量由医生根据给药方式和所述患者的体重和反应进行确定。
根据本发明另一个方面，本发明还涉及治疗上面指出的病状的方法，其包括向患者给药有效剂量的根据本发明的化合物或者可药用的盐或者其水合物或者溶剂化物的一种。

Claims (30)

1.对应于通式(I)的化合物：
Figure FPA00001009959800011
其中
-R2代表芳基，其任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：卤素原子和C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代，C1-6氟烷基、C1-6-氟烷氧基、-CN；
-R3代表氢原子或者C1-3烷基、-NR4R5、羟基或C1-4烷氧基；
-A代表C1-7-亚烷基，其任选地用1个或2个基团Ra取代；
-B代表C1-7-亚烷基，其任选地用基团Rb取代；
-L代表任选地用基团Rc或者Rd取代的氮原子，或者用基团Re1和基团Rd或者两个基团Re2取代的碳原子；
A和B的碳原子任选地用一个或多个彼此相同或者不同的基团Rf取代；
Ra、Rb和Rc如下进行定义：
两个基团Ra可以一起形成C1-6-亚烷基；
Ra和Rb可以一起形成键或者C1-6-亚烷基；
Ra和Rc可以一起形成键或者C1-6-亚烷基；
Rb和Rc可以一起形成键或者C1-6-亚烷基；
Rd代表选自以下的基团：氢原子和C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷基硫代-C-1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基、苄基、C1-6-酰基、羟基-C1-6-烷基；
Re1代表-NR4R5或者任选地包含氧原子的环状单胺，该环状单胺任选地用一个或多个选自以下的取代基取代：氟原子和C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基；
两个基团Re2与携带它们的碳原子一起形成任选地包含氧原子的环状单胺，这种环状单胺任选地用一个或多个彼此相同或者不同的基团Rf取代；
Rf代表C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基或苄基；
R4和R5彼此独立地代表氢原子或者C1-4烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基；
-R7和R8彼此独立地代表氢原子或者C1-6-烷基，
该化合物为碱和与酸的加成盐形式。
2.根据权利要求1的通式(I)化合物，特征在于：
R2代表任选地用一个或多个选自以下的取代基取代的苯基：卤素原子和C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6氟烷基。
3.根据权利要求1的通式(I)化合物，特征在于：R3代表选自以下的基团：氢原子和C1-3烷基、C1-4烷氧基或-NR4R5；R4和R5代表氢原子或者C1-4-烷基。
4.根据权利要求3的通式(I)化合物，特征在于：R3代表选自氢原子、甲基或者甲氧基的基团。
5.根据权利要求3的通式(I)化合物，特征在于：R3代表选自-NH2、甲基氨基和二甲基氨基的基团。
6.根据权利要求1-5任一项的通式(I)化合物，特征在于：R7和R8彼此独立代表氢原子或者甲基。
7.根据权利要求1-6任一项的通式(I)化合物，特征在于：
-A代表C1-7-亚烷基；
-B代表C1-7-亚烷基；
-L代表用基团Re1和基团Rd取代的碳；
-Rd代表氢原子；
-Re1代表NR4R5基团，其中R4和R5彼此独立地代表C1-4-烷基；或者Re1代表任选地包含氧原子的环状单胺，其中该单胺任选地用一个或多个选自氟原子和羟基、C1-6-烷基的基团取代。
8.根据权利要求1-6任一项的通式(I)化合物，特征在于：
-A代表任选地用1个或2个基团Ra取代的C1-7-亚烷基；
-B代表任选地用基团Rb取代的C1-7-亚烷基；
-L代表任选地用基团Rc或者Rd取代的氮原子；
A和B的碳原子任选地用一个或多个彼此相同或者不同的基团Rf取代；
-两个基团Ra可以一起形成C1-6-亚烷基；
-Ra和Rb可以一起形成键或者C1-6-亚烷基；
-Ra和Rc可以一起形成键或者C1-6-亚烷基；
-Rb和Rc可以一起形成键或者C1-6-亚烷基；
-Rd代表选自以下的取代基：C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-氟烷基、苄基、C1-6-酰基；
-Rf代表C1-6-烷基。
9.根据权利要求1-6任一项的通式(I)化合物，特征在于：
-A代表C1-7-亚烷基；
-B代表C1-7-亚烷基；
-L代表用两个基团Re2取代的碳原子；
A和B的碳原子任选地用一个或多个彼此相同或者不同的基团Rf取代；
-两个Re2与携带它们的碳原子一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉；
-Rf代表C1-6-烷基。
10.根据权利要求1-6任一项的通式(I)化合物，特征在于：
-R2代表任选地用一个或多个选自氟、氯原子和甲基的取代基取代的苯基；
-R3代表氢原子；
-由-N-A-L-B-形成的环胺代表(±)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基、4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基、4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基、4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)哌啶-1-基、4-二甲基氨基哌啶-1-基、4-(3-羟基吡咯烷-1-基)哌啶-1-基、4-(3-氟代-吡咯烷-1-基)哌啶-1-基；
-R7和R8代表氢原子。
11.根据权利要求1-6任一项的通式(I)化合物，特征在于：
-R2代表任选地用一个或多个选自氟和氯原子和甲基、甲氧基和三氟甲基的取代基取代的苯基；
-R3代表氢原子或者甲基、甲氧基、-NH2、甲基氨基或者二甲基氨基；
-由-N-A-L-B-形成的环胺代表哌嗪-1-基、3-甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3，3-二甲基哌嗪1-基、3，4-二甲基哌嗪-1-基、顺-3，5-二甲基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基、4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基、4-正-丁基哌嗪-1-基、4-(3-羟基-3-甲基-丁基)哌嗪-1-基、环己基哌嗪-1-基、4-乙酰基-哌嗪-1-基、4-异丁酰基-哌嗪-1-基、(±)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(S)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基、(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、1(S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、(1S，4S)-5-(2-羟基乙基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、5-异丙基-2，5-二氮杂[2.2.1]庚-2-基、4-甲基-[1，4]二氮杂环庚-1-基、(±)-八氢吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FPA00001009959800041
-3-基、1，4-二氮杂双环[3.3.2]壬-4-基、(±)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-苄基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-环丙基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、5-异丙基-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、(±)-(顺式)-十氢[2，6]-萘啶-2-基、3-乙基-哌嗪-1-基、3，3-二乙基哌嗪-1-基、3-氟甲基哌嗪-1-基、4-(3-羟基甲基)哌嗪-1-基、3-(1-羟基-1-甲基-乙基)哌嗪-1-基、3-异丙基哌嗪-1-基、(1R，5R)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-基、5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、1-((1S，4S)-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，3，6-二氮杂-双环[3.1.1]庚-3-基、5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基、(±)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、(+)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、(-)-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基、(4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基、6，9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基；
-R7和R8彼此独立地代表氢原子或者甲基。
12.根据权利要求1-6任一项的通式(I)化合物，特征在于：
-R2代表任选地用一个或多个选自氟和氯原子的取代基取代的苯基；
-R3代表氢原子或者甲基、甲氧基、-NH2；
-由-N-A-L-B-形成的环胺代表(±)-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基、(±)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、(±)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、(±)-2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、(±)-2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基、3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、(±)-2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷-2-基、1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基；
-R7和R8代表氢原子。
13.根据权利要求1的通式(I)化合物，特征在于它选自以下化合物：
2-苯基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-7，8-二甲基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[2-(4-氟苯基)-6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氯苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氯苯基)-7-甲基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-8-甲基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二甲基苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二氟苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，4-二氟苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二氯苯基)-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二氯苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3-氟苯基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(3-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-((S)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，4-二氟苯基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二甲基苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二甲基苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[2-(3，5-二甲基苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
2-(3，5-二氟苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二氟苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[2-(3，5-二氟苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
2-(3，5-二氯苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二氯苯基)-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((顺式)3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二甲基苯基)-6-((顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，4-二氟苯基)-6-((顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氯苯基)-6-((顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((顺式)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(2-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氯苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，4-二氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-甲氧基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基-2-对-甲苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基-2-(4-三氟甲基苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
{4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}二甲基胺；
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，5-二甲基苯基)-6-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-[4-(2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基]乙醇；
2-{4-[2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；
2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；
2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；
2-{4-[2-(3，4-二氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；
2-{4-[2-(4-氯苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；
2-{4-[3-(2-氨基吡啶-4-基)-2-(4-氯苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；
2-(4-氯苯基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-[4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基]-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-苯基-3-吡啶-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基-6-[4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基]咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3，4-二氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[2-(4-氯苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
2-甲基-1-[4-(2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基]丙-2-醇；
1-{4-[2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲基丙-2-醇；
1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲基丙-2-醇；
6-(4-丁基哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲基丁-2-醇；
6-(4-环己基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙酮；
1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲基丙-1-酮；
(±)-2-(4-氟苯基)-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(S)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((1S，4S)-5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-{(1S，4S)-5-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基}乙醇；
2-(4-氟苯基)-6-(5-异丙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-3-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]八氢(1H)吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure FPA00001009959800101
(±)-4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
(±)-4-[2-(3，5-二甲基苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；
(±)-3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3-氟苯基)-6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[2-(4-氯苯基)-6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
2-(4-氟苯基)-6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
4-[6-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-7，8-二甲基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
4-[2-(4-氟苯基)-6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基-7，8-二甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
6-(5-环丙基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(5-异丙基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(5-异丙基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-(1H)-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(5-异丙基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪
(±)-(顺式)-6-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-(顺式)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-(顺式)-2-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]十氢[2，6]萘啶；
(±)-6-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(2，7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(2，8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(2，7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-3，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-(2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-[3-(2-甲基吡啶-4-基)-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-[2-(3-氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-[2-(4-氯苯基)-6-(2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基胺；
9-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
2-[2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷
2-[2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷
9-[2-(苯基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-[2-(4-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
4-{[2-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}-2-基胺；
(±)-{1-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]吡咯烷-3-基}二甲基胺；
2-(3，5-二甲基苯基)-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-[4-(2，6-二甲基吗啉-4-基)哌啶-1-基]-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{1-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}二甲基胺；
2-苯基-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(R)-1-{1-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}吡咯烷-3-醇；
6-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3-氟代-5-甲基苯基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{4-[2-(4-氟苯基)-6-((R)-3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-7-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(3-氟代-5-甲基苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{4-[6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
6-((R)-3-乙基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(3，3-二乙基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(3-氟甲基哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-{4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-2-基}甲醇；
2-{4-[2-(3-氟代-5-甲基苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；
2-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基氨基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}乙醇；
1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲基丙-2-醇；
1-{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲基丙-2-醇；
1-{4-[2-(4-氟苯基)-7-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲基丙-2-醇；
1-{4-[2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基氨基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲基丙-2-醇；
2-{(R)-4-[2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌嗪-2-基}丙-2-醇；
2-(4-氟苯基)-6-((R)-3-异丙基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{4-[2-(4-氟苯基)-6-((R)-3-异丙基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
2-(3-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-7-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
2-(3，4-二氟苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(3-氟代-5-甲基苯基)-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-6-(3，6-二氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{4-[(1S，4S)-6-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
2-(4-氟苯基)-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-7-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-8-甲基-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-甲基-1-[(1S，4S)-5-(2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]丙-2-醇；
6-(3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-7-甲基-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-8-甲基-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-8-甲基-6-(-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{4-[2-(4-氟苯基)-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{4-[2-(4-氟苯基)-8-甲基-6-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
{4-[2-(4-氟苯基)-7-甲基-6-(5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
(±)-2-(4-氟苯基)-6-(六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(+)-2-(4-氟苯基)-6-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(-)-2-(4-氟苯基)-6-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-{4-[2-(4-氟苯基)-6-(六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
6-(4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-2-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-8-甲基-6-(4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-7-甲基-6-(4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-7-甲基-6-(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4aS，7aS)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
{4-[2-(4-氟苯基)-6-(八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
6-(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-6-(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
2-(4-氟苯基)-8-甲基-6-(4aR，7aR)-八氢吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)-2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
6-(6，9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基)-2-(4-氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(±)-2-[2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，8-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-[2-(4-氟苯基)-8-甲基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
{4-[6-(2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
9-[2-(3，4-二氟苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
9-[2-(3-氟代-5-甲基苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-2，9-二氮杂螺[5.5]十一烷；
2-(3-氟苯基)-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]-哒嗪；
{4-[2-(4-氟苯基)-6-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-基}甲基胺；
2-(4-氟苯基)-6-[4-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪；
(R)-1-[1-(2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基]吡咯烷-3-醇；
(R)-1-{1-[2-(3-氟代-5-甲基苯基)-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}-吡咯烷-3-醇。
14.根据权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，特征在于使通式(IIa)的化合物
Figure FPA00001009959800181
其中R2、R3、R7和R8如根据权利要求1所定义和X6代表离去基团，与通式(IIIa)胺在极性溶剂中进行反应
其中A、L和B如根据权利要求1所定义。
15.根据权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，特征在于使通式(Vb)的化合物
Figure FPA00001009959800183
其中A、L、B、R7和R8如根据权利要求1所定义，与通式(VIb)的化合物在极性溶剂中进行反应
Figure FPA00001009959800184
其中R2和R3如根据权利要求1所定义。
16.根据权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，特征在于使通式(IId)的化合物
Figure FPA00001009959800191
其中R2、A、L、B、R7和R8如根据权利要求1所定义，与通式(IVd)化合物在催化剂和无机碱存在下，在极性非质子溶剂中进行反应
其中R3如根据权利要求1所定义和X代表碘原子。
17.根据权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，特征在于使通式(IIc)化合物
Figure FPA00001009959800193
其中R2、A、L、B、R7和R8如根据权利要求1所定义和X代表溴或者碘原子，与通式(IVc)化合物进行反应
Figure FPA00001009959800194
其中R3如根据权利要求1所定义和M代表三烷基甲锡烷基、二羟基硼烷基或者二烷氧基硼烷基。
18.根据权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，其中R3代表氢原子或者C1-3-烷基，特征在于：
a)使通式(IId)的化合物
Figure FPA00001009959800201
其中R2、A、L、B、R7和R8如根据权利要求1所定义，与通式(IVe)化合物在氯甲酸烷基酯存在下进行反应
Figure FPA00001009959800202
其中R3代表氢原子或者C1-3-烷基，以获得通式(IIe)化合物
Figure FPA00001009959800203
其中R2、A、L、B、R7和R8如根据权利要求1所定义和其中R3代表氢原子或者C1-3-烷基；
b)使在步骤b)获得的通式(IIe)产物与氧化剂反应以得到根据权利要求1的通式(I)化合物，其中R3代表氢原子或者C1-3-烷基。
19.药物，特征在于它包含根据权利要求1-13任一项的通式(I)化合物，该化合物呈碱或与可药用酸的加成盐形式。
20.药物组合物，特征在于它包含根据权利要求1-13任一项的通式(I)化合物以及至少一种可药用赋形剂，该化合物呈碱或与可药用酸的加成盐形式。
21.根据权利要求1-13任一项的通式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防或治疗睡眠障碍、昼夜节律紊乱。
22.根据权利要求1-13任一项的通式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或预防与依赖滥用物质有关的疾病。
23.根据权利要求1-13任一项的通式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来预防或者治疗与tau蛋白的过度磷酸化有关的疾病。
24.根据权利要求1-13任一项的通式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗或者预防由细胞增殖引起或者加重的疾病。
25.根据权利要求24的通式(I)化合物的用途，特征在于所述细胞为肿瘤细胞。
26.用于预防或者治疗睡眠障碍、昼夜节律紊乱的根据权利要求1-13任一项的通式(I)化合物。
27.用于治疗或预防与依赖滥用物质有关的疾病的根据权利要求1-13任一项的通式(I)化合物。
28.用于治疗或预防与tau蛋白过度磷酸化有关的疾病的根据权利要求1-13任一项的通式(I)化合物。
29.用于治疗或者预防由细胞增殖引起或加重的疾病的根据权利要求1-13任一项的通式(I)化合物。
30.根据权利要求29的通式(I)化合物，特征在于所述细胞为肿瘤细胞。
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