TW200911812A - 6-cycloamino-3-(pyrid-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof. - Google Patents

6-cycloamino-3-(pyrid-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof. Download PDF

Info

Publication number
TW200911812A
TW200911812A TW097123772A TW97123772A TW200911812A TW 200911812 A TW200911812 A TW 200911812A TW 097123772 A TW097123772 A TW 097123772A TW 97123772 A TW97123772 A TW 97123772A TW 200911812 A TW200911812 A TW 200911812A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
fluorophenyl
ylimidazo
indole
imidazo
Prior art date
Application number
TW097123772A
Other languages
English (en)
Inventor
Garcia Antonio Almario
Philippe Burnier
Matthieu Barrague
Cecile Enguehard
Pascal George
Zhongli Gao
Alain Gueiffier
Adrien Tak Li
Frederic Peuch
Roy Vaz
Qiuxia Zhao
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of TW200911812A publication Critical patent/TW200911812A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

200911812 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 比啶-4-基）咪唑并嗒畊 法及其用於治療或預防涉及酪 衍 蛋 本發明係關於6-環胺基_3 生物且係關於製備其之方 白激酶1 ε及/或路蛋白激酶i δ之疾病#治療用途 【發明内容】 本發明之一標的為對應於通式（I)之化合物：
R
其中： -R2表示視情況經一或多個選自鹵素原子及基團Ci 6烧 基、Cw烷氧基、Cl_6烷硫基、Ci_6氟烷基、Ci 6氟烷氧基 及-CN之取代基取代之芳基； -R3表示氫原子或基團Cl-3烷基、·ΝΙΐ4ΐΐ5、羥基或Cl 4烷 氧基； •A表示視情況經一或兩個基團Ra取代之基團c】_7伸烷 基； -B表示視情況經基團Rb取代之基團c! _7伸烷基； -L表示視情況經基團Rc或1取代之氮原子或經基團Rei 及基團Rd或兩個基團Re2取代之碳原子； 132195.doc 200911812 A及B之奴原子視情況經一或多#卩為彼此相同或不同 之基團Rf取代；
Ra、Rb及Re係如下定義： 兩個基團1可一起形成基團Ci 6伸烷基；
Ra及Rb可一起形成鍵或基團C16伸烷基；
Ra&Rc可一起形成鍵或基團6伸烷基；
Rb及Rc可一起形成鍵或基團Ci 6伸烷基；
Rd表示選自氫原子及基團。16烷基、c3 7環烷基、。3 7環 烧|、Cl6烧硫基《Μ院基、[Μ烧&基{Μ燒 基、Cl·6氣絲、节基、C“6酿基及經基-Cw烧基之基團； I1表示基團·NR4R5或視情況包含氧原子之環狀單胺， 該環狀單胺視情況經-或多個選自氟原子及基團^院 基、Cu烷氧基及羥基之取代基取代； 兩個基團Re2與攜帶其之碳原子—起形成視情況包含氧 原子之環狀單胺’此環狀單胺視情況經__或多個可為彼此 相同或不同之基團Rf取代； 心表示基團Cl-6烷基、C3·7環烷基、&環烷基·&烷 基、C,_6烷氧基_Cl.6烷基、羥基_。丨_6烷基、氟烷基 基； 尺4及I彼此獨立地表示氫原子或基團（：1 4烷基、C3_7環烷 基或Cp環烷基_Cl_6烷基； I及&彼此獨立地表示氫原子或Cm烷基。 式⑴之化合物可包含一或多個不對稱碳原子。其因此可 以對映異構體或非對映異構體形式存在。該等對映異構體 132195.doc 200911812 消旋混合物）形成本 及非對映異構體以及其混合物（包括外 發明之一部分。 式（I)之化合物亦可以水合物或溶劑合物形式存在（意即 呈與一或多個水分子或與溶劑締合或組合之形式）。該等 水合物及 >谷劑合物亦形成本發明之一部分。 在本發明之情況下，以下定義適用： t及z可為1至7之值的ct-z :可能含有（至z個碳原子之碳 基鏈，例如Cy為可含有丨至7個碳原子之碳基鏈；
-烷基：直鏈或支鏈之飽和脂族基；例如基團ci6烷基 表不1至6個碳原子之直鏈或支鏈碳基鏈，例如曱基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊 基或己基； _伸烷基：直鏈或支鏈飽和二價烷基，例如cl6伸烷基 表不1至ό個碳原子之直鏈或支鏈二價碳基鏈，例如亞 甲基、伸乙基、1-甲基伸乙基或伸丙基； -%烧基.環狀烷基’例如基團C3 7環烷基表示3至7個 碳原子之環狀碳基基團，例如環丙基、環丁基、環戊 基、環己基或環庚基； -醯基：基團烷基_〇(〇)-; -羥基··基團-OH ; -環狀單胺：包含1個氮原子之飽和環狀碳基鏈； -經基烧基：氫原子經羥基置換之烧基； -烷氧基：基團-〇·烷基； -烷硫基：基團-S-烷基； 132195.doc 200911812 -氟烷基一或多個氫原子經氟原子置換之烷基； 既燒氧基.-或多個氫原子經氟原子置換之院氧基； _鹵素原子：氟、氯、溴或碘原子； _芳基：含有6至10個碳原子之單環或雙環芳族基團。 可提及之芳基之實例包括苯基及萘基。 嗎啉、硫嗎啉、高哌啶 %庚炫、氮雜雙環辛烷 庚貌、氮雜硫雙環庚烷 環辛烷；哌嗪、高哌嗪 你:A L及B形成之環胺或二胺之非限制性實 ，’尤其可提及I丙咬、。丫丁。定、料咬、㈣、氮呼、 十氫喹啉、十氫異喹啉 '氮雜雙 氮雜雙環壬烷、氮雜側氧基雙環 氮雜側氧基雙環辛烷、氮雜硫雙 一氛—氮雜環辛院、二氮雜環壬院、 —亂雜％癸烷、二氮雜環 吡咯并二氣成 拉 几、八虱吡咯并吡嗪、八氫 啐啶、一 風匕各井比咯、八氫吡咯并吡啶、十氫 貌…：：雜雙環庚烧、二氮雜雙環辛烧、二氮雜雙環壬 :二雜螺庚院、二氮雜螺辛燒、二氣雜
Si二氮雜螺十，氧雜二氮雜螺十-院。 在為本發明標的之通式化人 係由以下化合物組：_ ’化合物之第-族群 齒素原子及㈣Ρ 料況、纟^多個選自 基取代之苯^ Cl·6貌氧基及k氟烧基之取代 二二广…及〜係如上文中所定義。 在為本發明標的之通式⑴化合物中 係由以下化合物組成，其 口物之第一族群 氟及氣原子以及甲A 、 2不視情況經一或多個選自 Μ甲基'甲氧基及三氟甲基之取代基取代之 132195.doc • 10· 200911812 苯基； R3 A、L、B、117及R8係如上文中所定義。 在為本發明㈣之料⑴化合物巾，化合物之第三族群 =以下化合物組成，其中R3表示選自氯原子及基㈣ 氧基或视4R5之基團；R4及… 基團Ch4烷基； I、八、1^、3、117及118係如上文中所定義。 f ^為本發明標的之通式⑴化合物巾，化合物之第四
Si::一其"一氫原子及甲基或甲 2 A L、B、117及r8係如上文中所定義。 在為本發明標的之通式⑴化合物中，化合物五 係=合物組成，其中R3表示選自韻2、甲基胺基及 甲基胺基之基團； 2 乙、B、尺7及r8係如上文中所定義。 係明標的之通式⑴化合物中’化合物之第六族群 之基團；合物組成’其中〜表示選自彻2及二甲基胺基 2 A L、B、R7及Rs係如上文中所定義。 係St:明標的之通式⑴化合物中，化合物之第七族群 或曱基; 組成，其中W彼此獨立地表示氫原子 尺2 ' R3 ' A、L及B係如上文中所定義。 為本發明標的之通式⑴化合物中，化合物之第八族群 132195.doc 200911812 係由以下化合物組成，其中·· -A表示基團Ci 7伸烷基； • B表示基團CU7伸烷基； -L表示經基團Rei及基團心取代之碳原子； -Rd表示氫原子； el表丁基團nr4r5，其中&4及立地表示基團〔Μ院 基；或者、表示視情況包含氧原子之環狀單胺，該單胺 ，視情況經-或多個選自氟原子及基團經基及‘烧基之基 團取代； -R2、R3、R_7及係如上文中所定義。 在為本發明標的之通式⑴化合物中，化合物之第九族群 係由以下化合物組成，其中： • A表示基團-C2h4_ ; • B表示基團-C2H4-或-CH2-; -L表示經基團Rei及基團以取代之碳原子； -Rd表示氫原子；
Re,表示選自二曱基胺基、吡咯啶基、嗎啉基、二甲基 嗎啉基、氟吡咯啶基、羥基吡咯啶基之基團； 土 -R2、R_3、r_7及係如上文中所定義。 在為本發明標的之通式（I)化合物中，化合物之第十》 係由以下化合物組成，其中： 矣群 -由-N-A-L-B-形成之環胺表示（±)_3_二甲基胺基吡咯啶 基、4-(吼洛n·基）派咬小基、4_(嗎琳_4_基冰。定+武κ 4-(2,6-二甲基嗎淋_4_基）派啶]基、4_二甲基胺基= 疋、1、 132195.doc ^ 12- 200911812 基4 (⑻-3-氟吼④咬小基）旅咬小基或4_(3·經基吼 1-基）哌啶-1-基； R2、R3、R7及Rs係如上文中所定義。 在為本發明標的之通式（1)化合物中，化合物之第十—族 群係由以下化合物組成，其中： 、 -A表示基團Cl-7伸烷基； -B表示基團Cl_7伸烷基； -L表示經基團Rei及基團以取代之碳原子； -Rd表示氫原子； -^表示基團NR4R5 ’其中⑽彼此獨立地 烧基；或者Rel表示視情況包含氧原子之環狀單胺，該單4 胺視情況經—或多個選自羥基及c16烷基之基團取代； -R2、R3、R?及Rs係如上文中所定義。 在為本發明標的之通式⑴化合物中，化合物之第十二族 群係由以下化合物組成，其中： -A表示基團_C2H4_ ; _ B表示基團-C2H4-或-CH2-; L表示經基團Re 1及基團Rd取代之碳原子. -Rd表示氫原子； -1表示選自二甲基胺基，咬基、嗎琳基、二甲基 嗎琳基及羥基〇比洛淀基之基團； -R·2、R3、I及係如上文中所定義。 在為本發明標的之通式⑴化合物中，化合物之第十三族 群係由以下化合物組成，其中： 132195.doc •13- 200911812 -由-N-A-L-B·形成之環胺表示（士）_3_二甲基胺基吡咯啶_ 1 _ 基、4十比^定+基）略咬小基、心（嗎琳冰基）派心卜基、 (,6 一甲基馬琳_4_基）β辰咬_ι_基、4_二甲基胺基旅咬 基或4-(3-羥基吡咯啶_丨·基）哌啶―丨·基； R2、R·3、R·/及R_8係如上文中所定義。 在為本發明標的之通式⑴化合物中，化合物之第十四族 群係由以下化合物組成，其中： -A表不視情況經一或兩個基團&取代之基團伸烷 基； _ B表不視情況經基團Rb取代之基團伸烷基； -L表示視情況經基團心或心取代之氮原子； A及B之碳原子視情況經一或多個可為彼此相同或不同之 基團Rf取代； -兩個基團Ra可一起形成基團Ci6伸烷基； _ Ra&Rb可一起形成鍵或基團d 6伸烷基； _ 1及1可一起形成鍵或基團ci 6伸烷基； -Rb及Rc可一起形成鍵或基團Cw伸烷基； -Rd表不選自Ci-6烷基、c3_7環烷基、c3_7環烷基-C丨-6烷 基、羥基-c〗·6烷基、6烷氧基6烷基、ci 6氟烷基、苄 基或C!·6醯基之取代基； _ Rf表不基團C丨·6烷基、羥基-C丨·6烷基或氟-C卜6烷基； R2、R·3、R?及係如上文中所定義。 在為本發明標的之通式⑴化合物中，化合物之第十五族 群係由以下化合物組成，其中： 132195.doc •14· 200911812 -由-N-A-L-B-形成之環胺表示視情況經一或多個選自甲 基、乙基、異丙基、丁基、環丙基、環己基、羥基甲基、 經基乙基、（羥基甲基）丙基、（羥基甲基）丁基、甲氧基乙 基、氟甲基、氟乙基、三氟乙基、乙醯基、異丁醯基及苄 基之基團取代之哌嗪基、二氮雜環庚烷基、六氫吡咯并吡 桊基、一氮雜雙環庚基、八氫„比洛并二氮呼基、二氮雜雙 %壬基、/、虱β比嘻并„比哈基、八氫吼洛并吼π定基、十氫唯 啶基或二氮雜螺癸基； Κ·2、Κ·3、R7及118係如上文中所定義。 在為本發明標的之通式⑴化合物中，化合物之第十六族 群係由以下化合物組成，其中： -由形成之環胺表示哌嗪·〗_基、3_曱基哌嗪」_ 基、4-甲基哌嗪小基、3,3_二甲基哌嗓卜基、3,4_二甲基 哌嗪小基、順-3,5_二曱基哌嗪小基、4_(2，基乙基^ 唤-1-基、4-(2-甲氧基乙基）派唤+基、4_(2_氟乙基）旅嗓_ 卜基、4-(2,2,2_三氟乙基）旅嗪」·基、4·環丙基哌嗪小 基、4-異丙基哌嗪小基、4_(2_羥基_2_甲基丙基）旅嗪小 基、4-正了基㈣」·基、+ 基、環己基。辰嗪小基、4_乙醯基旅噪小基、4_異丁酿基派 唤-1-基、（斗六氫t各并π，2冲比嗪_2_基、⑻-六氫吡洛 并[i，2-小比嗔-2_基、（u，4S)_2,5_二氮雜雙環[22丨]庚_2_ 基、（15^5)-5-苄基-2,5-二氮雜雙環[2,2丨]庚_2_基、 (1&45)-5-(2-羥基乙基）_2,5_二氮雜雙環[221]庚_2_基、5_ 異丙基-2,5-二氮雜[2.2.1]庚-2-基、 4_甲基-[1，4]二氮雜環 132195.doc • 15· 200911812 庚烧-1_基、（土）-八氫吡咯并[1，2-<][M]二氮呼-3-基、ι，4- 二氮雜雙環[3,3.2]壬_4-基、（士)_3,6_二氮雜雙環[32〇]庚_ 3基虱比哈并[3,4-6]吼嘻-5(1//)-基、六氫。比〇各并[3,4· 小比嘻_2(1/；0-基、5-节基六H各并[3,4-小比,各 基' 5-環丙基六氫吡咯并[3,4c]吡咯-2(1斤)_基、5·異丙基 八虱比各并[3,4-c]吼〇各_2(1//)_基、八氫_6//“比<!各并[3,4_办] °比咬-6-基、（±)-(順）_十氫[2,6卜嗜啶_2_基、％乙基哌嗪]· 基、3,3-二乙基哌嗪_丨_基、％氟曱基哌嗪基、4_(3_羥基 曱基）旅唤小基、3-0-經基-1-甲基乙基）旅嗪-1-基、3_異 丙基0辰嗅-1_基、（1R，M)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚_2_基、 5_ 甲基 _2,5_ 二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、1-(15^45^(2,5-二氮 雜雙環[2.2.1]庚_2_基）_2_甲基丙_2_醇、3,6_二氮雜雙環 [夂1.1]庚_3_基、5-甲基六氫吡咯并[3,4<打比咯-2(1//)-基、 (土）-六氫吼咯并[3,4_6]11比咯_5〇/〇_基、（+)_六氫响咯并 [3,4-6]吼咯-5(1//)-基、㈠_六氫n比咯并[3,4_小比咯_5(1")· 基、（4成7喝-八氫料并[3,4·外比咬_6-基或6,9_二氮雜 i [4.5]癸-9-基； ^ R·2、R·3、R_7及Rs係如上文中所定義。 在為本發明標的之通式（I)化合物中，化合物之第十七族 群係由以下化合物組成，其中： 、 _ A表示視情況經一或兩個基團心取代之基團Cm伸烷 基； 70 _ B表不視情況經基團Rb取代之基團伸烷基； _ L表示視情況經基團心或心取代之氮原子； 132195.doc -16 - 200911812 A及B之碳原子視情況經一或多個相同或不同之基團1取 代； -Ra及Rb可一起形成鍵或基團Cw伸烷基； • Ra&Rc可一起形成鍵或基團C】-6伸院基； -Rb&Rc可一起形成鍵或基團CN6伸烷基； -Rd表示選自Cw烷基、C3-7環烷基、c3-7環烷基-Cu烷 基、經基-Cw烷基、Cw烷氧基_Ci_6烷基、C!_6氟烷基、苄 基及C〗.6醯基之取代基； -Rf表示基團Cw烷基； R2、R3、尺7及r8係如上文中所定義。 在為本發明標的之通式（I)化合物中，化合物之第十八族 群係由以下化合物組成，其中： -由-N-A-L-B-形成之環胺表示視情況經一或多個選自曱 基、乙基、異丙基、丁基、環丙基、環己基、羥基乙基、 (經基曱基）丙基、（羥基甲基）丁基、甲氧基乙基、氟乙 基、二氟乙基、乙醯基、異丁醯基及苄基之基團取代之哌 嗪基、二氮雜環庚烷基、六氫吡咯并吡嗪基、二氮雜雙環 庚基、八氫吡咯并二氮呼基、二氮雜雙環壬基、六氫吡咯 并吡咯基、八氫吡咯并吡啶基或十氫嗉啶基； R2、R3、117及r8係如上文中所定義。 在為本發明標的之通式⑴化合物中，化合物之第十九族 群係由以下化合物組成，其中： 由N A-L-B-形成之環胺表示略嗪-1·基、％曱基旅σ秦_1_ 基、4_甲基哌嗪-1-基、3,3-二甲基哌嗪卜基、3,4_二甲基 132195.doc 17 200911812 0辰嗓-1-基、順-3,5-二甲基π辰嗓_ι_基、4-(2-經基乙基）旅 °秦-1-基、4-(2 -甲氧基乙基）哌嗪_ι_基、4_(2_氟乙基）旅嗪· 1 -基、4-(2,2,2-二齓乙基）派唤_ 1 _基、4_環丙基派嗓-】_ 基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基）哌嗪 基、4-正丁基哌嗪-1-基、4_(3_羥基_3-甲基丁基）哌嗪-^ 基、環己基哌嗪-1-基、4-乙醯基哌嗪-1-基、4_異丁醯基哌 嗪-1-基、（±)_六氫吡咯并[1，2-〇1吼嗪-2-基、（iS)-六氫吡咯 并[1，3-α]吡嗪-2-基、（is，4ls>2,5-二氮雜雙環[22 1；]庚_2_ { 基、（liS，4lS)-5·苄基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚 _2-基、 (l*S，4S)-5-(2-羥基乙基）·2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚 _2-基、5_ 異丙基-2,5-二氮雜[2.2.im-2-基、4-甲基[Μ]二氮雜環庚 烷-1-基、（±)-八氫吡咯并二氮呼_3_基、丨，4_二 氮雜雙環[3.3.2]壬-4-基、（±)-3,6-二氮雜雙環[3 2 〇]庚_3 基、六氫吡咯并[3,4-6]吡咯-5(1//)-基、六氫吡咯并[3,4_c] 吡咯-2(1丑)-基、5-苄基六氫吼咯并[3,4-c]吡咯基、 5- 環丙基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1//)-基、5_異丙基丄氫 V °比略并[3,4-c]°比洛-2(1丹)基、八氫-6丑-°比咯并[3,4_外比咬_ 6- 基或（±Η順）-十氫[2,6]峰啶-2-基； R2、R3、R7及尺8係如上文中所定義。 在為本發明標的之通式⑴化合物中，化合物之第二十族 群係由以下化合物組成，其中： ' -A表示基團Cl 7伸烷基； •B表示基團Cy伸烷基； • L表示經兩個基團尺以取代之碳原子； 132195.doc -18· 200911812 A及B之碳原子視情況經一或 基團Rf取代； 彼此相同或不^ -兩個基團Re與攜帶其之碳 或嗎琳基團； U子—起形成料C定 -Rf表示基團（：1-6烷基； R2 R·3、R_7及係如上文中所定義。 二=發明標的之通式⑴化合物中，化合物之第二十一 族群係由以下化合物組成，其中： 形成之環胺表示二氮雜螺壬基、二氮雜螺癸 R土^氮雜螺十U或氧雜二氮雜螺十-烧基； 2 3尺7及Rs係如上文中所定義。 二 在為本發明標的之通式⑴化人 族雜^ 八⑴化σ物中’化合物之第二十 奴群係由以下化合物組成，其中： 由-N-A-L-B-形成之環胺表 Α ，—氮雜螺[4.4]壬-2- 基（±)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-某、&、。 癸_2•其、， J、基（±)-2,7-二氮雜螺[4.5] 、土、（士）-2,8-二氮雜螺[4 癸 f4 51癸 〖·_8·基、（±)-2,7-二氮雜螺 [4.5]…、3,9-二氮雜螺[5.5]十一炫 _3_基、2 螺[5.5]十一貌冬基 _ 1-氧雜-4Q * 乳雜螺[5.5]十一烷-2-基或 ”，—虱雜螺[5.5]十一烷基； R2 β·3 及Rs係如上文中所定義。 ::本發明標的之通娜合物中，化合 族群係由以下化合物組成，其中: 十- • R2表示视情況經-或多個選自 基取代之笨基； ㈣子及f基之取代 132195.doc -19- 200911812 R·3表示氫原子； -由-Μ心B_形成之環胺表示⑷_3_二甲基胺基岭定小 4 (一比咯咬小基）略咬小基、心（嗎琳冰基）旅唆小基、 4-(2’6-一甲基嗎琳冰基）娘。定小基、心二甲基胺基略。定_卜 基、M3-經基料咬小基）派咬]_基或4·(3·氣㈣咬小 基）哌啶-1-基； -R7及Rs表示氫原子。 在為本發明標的之通式⑴化合物中，化合物之第二十四 族群係由以下化合物組成，其中： _ R2表示視情況經一或多個選自氟及氯原子及甲基、甲氧 基及二氟甲基之取代基取代之苯基； _ I表示氫原子或甲基、甲氧基、_NH2、曱基胺基或二甲 基胺基； •由-N-A-L-B-形成之環胺表示旅嗓_ι_基、3_甲基略唤_卜 基、4-甲基哌嗪_1_基、3,3_二曱基哌嗪丨_基、3 4_二曱基 派嗪-1-基、順-3,5-二甲基派唤_ι_基、4_(2_經基乙基）〇展 嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基）哌嗪_ι_基、4-(2-氟乙基）哌嗪_ 1-基、4·(2,2,2-二氟乙基）π辰嗪·ι·基、4_環丙基派嗪 基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基）哌嗪-卜 基、4-正丁基哌嗪-1-基、4_(3-羥基-3_曱基丁基）哌嗪 基、環己基哌嗪-1-基、4-乙醯基哌嗪-1-基、4-異丁醯基哌 嗪-1-基、（±)-六氫吼咯并嗪_2_基、（5>六氫吼咯 并[1，2-α]吡嗪-2-基、（1145)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、（1<S，45>5-苄基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚 _2_ 基、 132195.doc -20- 200911812 (1^，45>5-(2-羥基乙基）-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-異丙基-2,5-二氮雜卩.2.1]庚·2·基、4-甲基-[1,4]二氮雜環 庚烷-1-基、（士)-八氫°比咯并[丨，2-6^1，4]二氮呼_3_基、丨，4-二氮雜雙環[3.3.2]壬_4_基、（土)_3,6-二氮雜雙環[3·2.0]庚· 3-基、六氫吡咯并[3,4_M吡咯-5(1/0-基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1//)-基、5-苄基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1丑)-基、5-環丙基六氫°比咯并[3,4-c]吡咯_2(1//)-基、5-異丙基 六氫吡咯并[3,4<]β比咯-2(li/)-基、八氫_6//_吡咯并[3,4-6] °比啶-6-基、（±)_(順）-十氫[2,6]-嗉啶-2-基、3-乙基哌嗪-1-基' 3,3-二乙基哌嗪-1-基、3-氟甲基哌嗪_ι_基、4-(3-羥基 甲基）哌嗪-1-基、3-(1·羥基_丨_甲基乙基）哌嗪_丨_基、3_異 丙基哌嗪-1-基、（111，5/?)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚_2-基、 5-曱基-2,5-二氮雜雙環[2_2.1]庚 _2-基、1_(1(^，4幻-(2,5-二氮 雜雙環基）_2_甲基丙_2_醇、3,6_二氮雜雙環 [3.ι.ι]庚_3_基、5_甲基六氫吡咯并[3，‘c]吼洛_2(1//)_基、 ⑷-六氫吼洛并[3,4-小比洛部外基、（+)·六氫n比洛并 [’4 6] b略5(1//)-基、㈠-六氫吼p各并[3,4_小比洛_5⑽) ^ ’叫人氫0比嘻并[3,4-外比咬-6-基或6,9-二氮雜螺 [4.5]癸-9-基； MR8獨立地表示Μ子或甲基。 在為本發明標的之通式化 族群係由以下化合物組成，其_: «之一五 之3示視心經-或多個選自氟及氯原子之取代基取代 I32195.doc -21 · 200911812 -R3表示氫原子； 由N A L-B_形成之環胺表示（士)_3_二曱基胺基吡咯啶-卜 土 4 (比哈°定-1-基）略咬_ι_基、4-(嗎琳基）0辰咬基' 4 (2,6_一甲基嗎啉·4·基）哌啶-1-基、4-二曱基胺基哌啶 基或4-(3-羥基吡咯啶基）哌啶_丨_基； -R7及R8表示氫原子。 、為本發明標的之通式⑴化合物中，化合物之第二十六族 群係由以-p & X 、 乂下化合物組成，其中： _ R矣〜 2示視情況經一或多個選自氟及氯原子及甲基、曱氧 及〜氟甲基之取代基取代之苯基； R3表不氫原子或曱基、甲氧基、_NH24二曱基胺基； lA-L-B-形成之環胺表示哌嗪小基、3_甲基哌嗓_ i _ 曱基派嗓-1-基、3,3-二曱基派嗓1-基、3,4-二甲基 略唤_ 1、# 、基、順-3,5-二曱基哌嗪-1-基、4_(2_羥基乙基）哌 秦1基、4-(2-甲氧基乙基）派嗪小基、4_(2_氟乙基）旅嗓_ 1 _ 基、 /、 4-（2,2,2-三氟乙基）哌嗪-1-基、4-環丙基哌嗪- 基、4、垤 '、丙基哌嗪·1-基、4-(2-羥基-2-甲基丙基）哌嗪_1_ 土 4、正丁基哌嗪-1-基、4-(3-羥基-3-甲基丁基）哌嗪_ι_ 4 己基旅嗪-1 -基、4-乙醯基派嗪-1 -基、4-異丁酿基 0底嗪_ 1 , 、 基、（±)-3,6-二氮雜雙環[3.2.〇]庚-3-基、（±)_六氫吼 各并[U-a]吼嗪·2·基、六氫吡咯并[丨^司吼嗪_2_基、 (’4<S)~2,5_ 二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、（15,45>5_ 苄基 _ ’—氡雜雙環[2.2.1]庚-2-基、5-異丙基-2,5-二氮雜 [2’1]庚基、4_甲基[1，4]二氮雜環庚烷-1-基、（±)_八氫 132195.doc -22· 200911812 ㈣并U，2-耶，4]二氛呼-2H，4_二氣雜雙環[3 3 2]壬_ 4-基、六氫料并[M外比略_5(叫基、六氣料并[3心 小比略-基、51|六氫料并[3,4米洛_2⑽_ 基、5-環丙基六氫吡咯并[3,4·十比咯_2(叫基、％里丙基 六氫料并[3,4-C]料-2⑽.基、八氫抑十各并j、M二 °比啶·6_基或（±H順）-十氫[2,6]喑啶·2_基； -I及彼此獨立地表示氫原子或甲基。 在為本發明標的之通式⑴化合物中，化合物之第二十七 族群係由以下化合物組成，其中： -R2表示視情況經一或多個 之苯基； 鼠及虱原子之取代基取代 _ R3表示氫原子或甲基、甲氧基或-贿2; -由-n-Hb-形成之環胺表 基、（±)-2 8 . 丁1 ) 2,7-—虱雜螺[4.4]壬-2- 暴（士)2,8一二氮雜螺[4.5]癸· 癸 _2_基、（ > (±)_2,7-— 氮雜螺[4.5] P)-2,8-二氮雜螺[4 5] [4.5J癸-7_基、以卜 』六&基、（士）-2,7-二氮雜螺 κ.' 丞3,9-二氮雜螺[5 螺[5.5]十—户〇 f 烷-3-基、2,9-二氮雜 疋·9-基、（±)_2,8_二 卜氧雜_4,9-_务灿挪 軋雜螺[4.5]十一烷-2-基或 〜氮雜螺[5·5]十一烷_9_A . -r7及尺8表示氳原子。 土 在為本發明標的之 合物： 〇物令，尤其可提及以下化 2-苯基辰嗪+基·“ 2_(4_氟苯基 基味唑并[1，24]嗒畊； 畊； 嘴4-基咪唑并[1，2-έ]嗒 132195.doc -23· 200911812 2-(4-氟苯基）-7,8-二甲基-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并 [1,2功]嗒畊； 4-[2-(4-氟苯基）-6-哌嗪-1-基咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]吼啶-2 -基胺； 2-(4-氣苯基）-3-(2-甲氧基°比11定-4 -基）-6-旅°秦-1 -基p米σ坐并 [1，2-6]嗒畊； 2-(4-氣苯基）-6-哌嗪-1-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒 畊； 2 - (4 -乳苯基）-7 -曱基-6 -旅唤-1 -基-3 -α比σ定-4 -基哺σ坐弁[1，2_ 办]。荅17井； 2-(4-氣苯基）-8-甲基-6-哌嗪-1-基-3-。比啶-4-基咪唑并[1,2-厶]0荅口井； 2-(3,5-二曱基苯基）-6-哌嗪-1-基-3-°比啶-4-基咪唑并[1,2-6] 塔畊； 2-(3,5-二氟苯基）-6-哌嗪-1-基-3-。比啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒 畊； 2-(3，5-二氣苯基）-3-(2 -甲基etb。定-4-基）-6-旅°秦-1 -基1^米σ坐弁 [1,2-6]嗒畊； 2-(3,4-二氟苯基）-6-哌嗪-1-基-3-。比啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒 畊； 2-(3,5-二氣苯基）-6-哌嗪-1-基-3-。比啶_4_基咪唑并[1，2-6]嗒 畊； 2-(3,5-二氣苯基）-3-(2-甲基。比啶-4-基）-6-哌嗪-1-基咪唑并 [1，2功]嗒畊； 132195.doc -24- 200911812 (±)-6-(3 -甲基哌嗪-1-基）-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-ά] 嗒畊； 6-((Λ)-3-甲基哌嗪-1 -基）-2-苯基-3-吼啶-4-基咪唑并[1,2-办] 嗒畊； 6-((及）-3-曱基哌嗪-1-基）-3-(2-甲基吼啶-4-基）-2-苯基咪唑 并[1,2-閃嗒畊； 6-((5>3-曱基哌嗪-1-基）-2-苯基-3-吼啶-4-基咪唑并[1,2-Z>] 嗒畊； 2-(3-氟苯基）-6-((i〇-3-曱基哌嗪-1 -基）-3-。比啶-4-基咪唑并 [1，2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-(3-甲基哌嗪-1-基）-3-。比啶-4-基咪唑并[1,2-办]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-((i?)-3-甲基哌嗪-1-基）-3-。比啶-4-基咪唑并 [1,2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-((5>3-甲基哌嗪-1-基）-3-»比啶-4-基咪唑并 [1,2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-3-(2-曱氧基吼啶-4-基）-6-((/?)-3-甲基哌嗪-1 -基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(3,4-二氣苯基）-6-((i?)-3 -甲基派°秦-1 -基）-3- °比α定-4-基°米 唑并[1，2-6]嗒畊； 6-(3,3-二曱基哌嗪-1-基）-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6] 。荅p井； 6-(3,3-二曱基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）-3-«比啶-4-基咪唑并 [1，2功]嗒畊； -25- 132195.doc 200911812 6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）-3-(2-曱氧基吼啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒呼； 2-(3,5-二甲基苯基）-6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基）-3-吼啶-4-基 咪唑并[1，2-Z>]嗒畊； 2-(3,5-二曱基苯基）-6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基）-3-(2-甲基吡 啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 4-[2-(3,5-二曱基苯基）-6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基）咪唑并 [1，2 -办]〇荅p井-3 -基]°比σ定-2 -基胺， 2-(3,5-二鼠苯基）-6-(3,3-二甲基α辰σ秦-1 -基）-3-α比°定-4-基0米 唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(3,5-二氟苯基）-6-(3,3-二曱基哌嗪-1-基）-3-(2-曱基吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 4-[2-(3,5-二氟苯基）-6-(3,3-二曱基哌嗪-1-基）咪唑并[1，2_έ] 嗒畊-3-基]吡啶-2-基胺； 2-(3,5-二氣苯基）-6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基）-3-吡啶-4-基咪 唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(3,5-二氣苯基）-6-(3，3-二甲基哌嗪-1-基）-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； (士)-6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）-3-吼啶-4-基咪 唑并[1,2-6]嗒畊； 6-((順）-3,5-二甲基哌嗪-1-基）-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并 [1，2-0]嗒畊； 6-((順）-3，5-二甲基α底σ秦-1-基）-3-(2 -甲基0比π定-4-基）-2-本基 咪唑并[1,2-6]嗒畊； 132195.doc -26- 200911812 6-((順）-3,5-二甲基派嗓-1 -基）-2-(3-氣苯基）-3 -σ比σ定-4-基p米 唑并[1，2-6]嗒畊； 6-((順）3，5-二曱基n辰°秦-1 -基）-2-(4 -氣苯基）-3-π比咬-4-基口米 唑并[1,2-6]嗒畊； 6-((順）-3,5-二曱基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）-3-(2-甲氧基吼 啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(3,5-二曱基苯基）-6-((順）-3,5-二甲基哌嗪-1-基）-3-°比啶-4-基咪唑并[1，24]嗒畊； 2-(3,4-二氣苯基）-6-((順）-3,5-二曱基 0底0秦-1 -基）-3-0比 °定-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(4-氣苯基）-6-((順）-3,5-二甲基旅嗓-1-基）-7 -甲基-3-°比。定-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 6-((順）-3,5-二曱基 0辰嗓-1-基）-2-(4 -氣苯基）-8 -曱基-4-基咪唑并[1，2-Z>]嗒畊； 2-(2-氣苯基）-6-(4-甲基哌嗪-1 -基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1,2-办]嗒畊； 2-(3-氣苯基）-6-(4-曱基哌嗪-1-基）-3-»比啶-4-基咪唑并[1,2-ά]嗒畊； 2-(4-氣苯基）-6-(4-甲基哌嗪-1 -基）-3 -吼啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(3 -說苯基）-6-(4 -甲基旅0秦-1-基）-3 -0比σ定-4 -基味〇坐弁[1，2-Ζ?]嗒畊； 2-(4-氣苯基）-6-(4 -甲基旅°秦-1 -基）-3-°比π定-4-基σ米哇弁[1，2_ δ]嗒畊； 132195.doc -27- 200911812 2-(3,4-二氟苯基）-6-(4-甲基哌嗪-1-基）-3-吼啶-4-基咪唑并 [1,2-6]嗒畊； 2-(3-甲氧基苯基）-6-(4 -甲基0辰°秦-1 -基）-3-°比咬-4-基°米。坐弁 [1,2功]嗒畊； 2-(4-甲氧基苯基）-6-(4-甲基哌嗪-1 -基）-3-α比啶-4-基咪唑并 [1，2功]嗒畊； 6-(4-曱基哌嗪-1-基）-3-吡啶-4-基-2-對曱苯基咪唑并[1,2-ό]嗒畊； 6-(4-曱基哌嗪-1-基）-3-吡啶-4-基-2-(4-三氟甲基苯基）咪唑 并[1，2-6]嗒畊； 2- (4-氟苯基）-6-(4-甲基哌嗪-1 -基）-3-(2-甲基。比啶-4_基）咪 唑并[1,2-6]嗒畊； 4-[2-(4-氟苯基）-6-(4-甲基哌嗪-1-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]α比σ定-2 -基胺， {4-[2_(4-氟苯基）-6-(4-曱基哌嗪-1-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊- 3- 基]吡啶-2-基}二甲基胺； 2-(4 -氣苯基）-3-(2-甲乳基α比咬-4 -基）-6-(4-甲基°底°秦-1 -基） 咪唑并[1,2-6]嗒畊； 6-(4 -乙基旅π秦-1-基）-2-(4 -敗苯基）-3-0比α定-斗-基味。坐弁[1，2_ 办]嗒畊； 2-(3,5-二甲基苯基）-6-(4-乙基哌嗪-1-基）-3-。比啶-4-基咪唑 并[1，2-6]嗒畊； 2-[4-(2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基）哌嗪-1-基]乙醇； 132195.doc -28- 200911812 2-{4-[2-(3-氟苯基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1，2-&]嗒畊-6-基]哌 嗪-l-基}乙醇； 2-{4-[2-(4-氟苯基）-3-»比啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基]哌 嗪-l-基}乙醇； 2-{4-[2-(4-氟苯基）-3-(2-甲氧基吼啶-4-基）咪唑并[1,24]嗒 口井-6 -基]π底σ秦-1 -基}乙醉， 2-{4-[2-(3,4-二氟苯基）-3-°比啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基]°底°秦- l- 基}乙醇； f 2-{4-[2-(4-氣苯基）-3^比啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基]哌 嗪-l-基}乙醇； 2-{4-[3-(2-胺基。比啶-4-基）-2-(4-氯苯基）咪唑并[1,2-6]嗒 ρ井-6 -基]0辰嗓-1 -基}乙醇， 2-(4 -氯苯基）-6-[4-(2 -甲氧基乙基）派嗓-1-基]-基 咪唑并[1,2-0]嗒畊； 6-[4-(2-氟乙基）哌嗪-1-基]-2-(4-氟苯基）-3-吼啶-4-基咪唑 并[1，2-6]嗒畊； 6-[4-(2-敗乙基）派°秦-1-基]-2-(4 -乱苯基）-3-(2-曱氧基0比°定_ 4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-苯基-3-吼啶-4-基-6-[4-(2,2,2-三氟乙基）哌嗪-1-基]咪唑 并[1，2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-3-n比啶-4-基-6-[4-(2,2,2-三氟乙基）哌嗪-1-基] 咪唑并[1,2-6]嗒畊； 6-(4-環丙基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）-3-°比啶-4-基咪唑并 [1，2-6]嗒畊； 132195.doc -29- 200911812 6-(4-環丙基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）-3-(2-甲氧基吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 6-(4-異丙基哌嗪-1 -基）-3-(2-甲氧基吡啶-4-基）-2-苯基咪唑 并[1，2-纠嗒畊； 2-(3 -既苯基）-6-(4 -異丙基派嗓-1-基）-3 -σ比17定-4 -基味17坐弁 [1，2功]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-(4-異丙基哌嗪-1-基）-3-吼啶-4-基咪唑并 [1，2-6]嗒畊； 2-(4-氣苯基）-6-(4-異丙基0辰嗓-1-基）-3-(2-甲乳基D比D定-4 _ 基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(3,4-二氟苯基）-6-(4-異丙基哌嗪-1-基）-3-吼啶-4-基咪唑 并[1，2-Z>]嗒畊； 4-[2-(4-氯苯基）-6-(4-異丙基哌嗪-1-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊-3 -基]。比咬-2 -基胺， 2-甲基-l-[4-(2-苯基-3-吼啶-4-基咪唑并[1,2-纠嗒畊-6-基） 略σ秦-1 -基]丙-2 -醉， 1-{4-[2-(3-氟苯基）-3-°比啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基]哌 。秦-1 -基} - 2 -曱基丙-2 - Sf·， ^{442-(4-氟苯基）-3-(2-曱氧基"比啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒 畊-6-基]哌嗪-1-基}-2-曱基丙-2-醇； 6-(4- 丁基旅°秦-1 -基）-2-(4-乳苯基）-3- °比咬-4-基味。坐并[1，2_ 办]嗒畊； 4-{4-[2-(4-氟苯基）-3-(2-曱氧基吼啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒 畊-6-基]哌嗪-1-基}-2-曱基丁-2-醇； 132195.doc -30- 200911812 6-(4-壤己基旅°秦-1 -基）-2-(4-鼠苯基）-3- °比π定-4-基ϋ米α坐弁 [1，2-Ζ>]嗒畊； 1_{4-[2-(4-氟苯基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基]哌 嗪-1-基}乙酮； 1- {4-[2-(4-氟苯基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基]哌 °秦_ 1_基}_ 2 -甲基丙-1 -闕， (土）-2-(4 -乱苯基）-6-(六虱D比略并[1，2-β] °比°秦-2-基）-3 - °比π定·* 4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2- (4-鼠苯基）-6-(»S) -六鼠0比嘻弁[1，2-c?] 0比0秦-2-基- 3- (2-曱氧 基吼啶_4_基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 6-((15,45>2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-Z>]嗒畊； 6-((15,45)-5-苄基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）-2-(3-氟 苯基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 6-((15,45>2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）-2-(4-氟苯基）-3-口比咬-4-基1坐并[1,2-6]塔p井； 6-((l*S，45>5-苄基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）-2-(4-氟 苯基）-3-°比啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 6-((15,45)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）-2-(4-氟苯基）-3-(2-甲氧基吡啶-4-基）咪唑并[1，2-办]嗒畊； 2-((15,45)-5 42-(4-氟苯基）-3-(2-曱氧基吼啶-4-基）咪唑并 [1，2-6]嗒畊-6-基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基}乙醇； 2- (4-氟苯基）-6-(5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）- 3- (2-甲氧基吡啶-4-基）咪唑并[1，2-办]嗒畊； 132195.doc -31 - 200911812 2-(4-氟苯基）-6-(4-曱基[1,4]二氮雜環庚烷-1-基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； (±)-3-[2-(4-氟苯基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基] 八氫（1分)°比咯并[l，2-c/][l,4]二氮呼； (土)_4-[2-(4-氣苯基）-3-°比 D定-4 -基 11米 α坐并[1，2-6]°荅 p井-6 -基]_ 1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷； (±)-4-[2-(3,5-二曱基苯基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基]-1,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬烷； (±)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基-2-苯基-3-吼啶-4-基咪唑 并[1,2-6]嗒畊； (±)-6-(六氫吼咯并[3,4-6]吼咯-5(1//)-基）-2-苯基-3-«比啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； (土）-6-(六氫。比咯并[3,4-6]吼咯-5(1//)-基）-3-(2-甲基。比啶-4-基）-2-苯基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 6 -六鼠°比略弁[3，4 - c ] α比洛-2 (1 //)-基-2 -本基-3 -β比咬-4 -基味 唑并[1,2-纠嗒畊； 6-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1//)-基-3-(2-曱基吡啶-4-基）-2-苯基咪唑并[1，2-Z>]嗒畊； 2-(3-氟苯基）-6-六氫吼咯并[3,4-c]吡咯-2(1//)-基-3-(2-曱基 吡啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(4-氣苯基）-6 -六氮°比洛并[3,4-c]B比洛- 2(1 //)-基-3-σ比°定-4_ 基咪唑并[1,2-Z>]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-六氫。比咯并[3,4-C]。比咯-2( 1//>基-3-(2-甲基 "比啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 132195.doc -32- 200911812 4-[2-(4-氯苯基）-6-(六氫"比咯并[3,4<]吼咯-2(1//)-基）咪唑 并[1，2-Z>]嗒畊-3-基]吼啶-2-基胺； 2-(4-氟苯基）-6-(六氫吼咯并[3,4-c]吼咯-2(1//)-基）-3-(2-甲 氧基吡啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 4-[6-(5-苄基六氫吼咯并[3,4-c]吼咯-2(1//)-基）-7,8-二甲基-2-(4-氟苯基）咪唑并[1，2-0]嗒畊-3-基]。比啶-2-基胺； 4-[2-(4-氟苯基）-6-六氫吼咯并[3,4-c]n比咯-2(1//)-基-7,8-二 甲基咪唑并[1,2-办]嗒畊-3-基]吡啶-2-基胺； (' 6-(5-環丙基六氫。比咯并[3,4-cp比咯-2(1//)-基）-2-(4-氟苯 基）·3-吼啶_4_基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-(5-異丙基六氫吼咯并[3，4-c]吼咯-2(1//)-基）-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-(5-異丙基六氫。比咯并[3,4-c]吼咯-2-(1//)-基）-3-(2-甲基吡啶-4-基）咪唑并[1,2-0]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-(5-異丙基六氫吼咯并[3,4-c]吼咯-2(1//)-基）-3-(2-甲氧基吼啶-4-基）咪唑并[1,2-0]嗒畊； I (±)-6-(八氫-6/f-吡咯并[3,4-6]吡啶-6-基）-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； (士）-3-(2-甲基 °比 °定-4-基）-6-(八氮-6//-°比略弁[3，4-Z?]π比0定-6-基）-2-苯基咪唑并[1，2-6]嗒畊； (士)-(順）-2-[2-(4-氟苯基）-3-°比啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基]十氫[2,6]峰啶； (士)-6-(2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基）-2-(3-氟苯基）-3-°比啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 132195.doc -33- 200911812 (±)-6-(2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基）-2-(4-氟苯基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； (±)-6-(2,8-二氮雜螺[4·5]癸-2-基）-2-(4-氟苯基）-3-。比啶-4-基咪唑并[l，2-Z>]嗒畊； (±)-6-(2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基）-2-(4-氟苯基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； (士）-6-(2，8-— 氮雜螺[4.5]癸-8·基）-2-(4 -氣苯基）-3- °比 ΰ定·4_ 基咪唑并[1，2-6]嗒畊； # (±)-6-(2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基）-2-(4-氟苯基）-3-。比啶-4- 基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 3- [2-(4-氟苯基）-3-。比啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 9-(2-苯基-3-。比啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基）-2,9-二氮雜 螺[5.5]十一烷； 9-[3-(2-甲基。比咬-4-基）·2-苯基ρ米σ坐并[1，2-〇荅p井-6-基]·* 2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； I 9-[2-(3-氟苯基）-3-(2-曱基》比啶-4-基）咪唑并[1,2-办]嗒畊-6-基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 9-[2-(4-氟苯基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1，2-Zj]嗒畊-6-基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 9-[2-(4-氟苯基）-3-(2-甲基吼啶-4-基）咪唑并[1，2-糾嗒畊-6-基]-2,9-二氮雜螺[5_5]十一烷； 4- [2-(4-氣苯基）-6-(2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基）咪唑并 [1，2-Z>]嗒畊-3-基]吡啶-2-基胺； 132195.doc -34- 200911812 9-[2-(4-氟苯基）-3-(2-曱氧基吼啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基]-2,9-二氮雜螺[5·5]十一烷； 2-[2-(4-氟苯基）-3-(。比啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基]-2,9-二氮雜螺[5_5]十一烷； 2-[2-(4-氟苯基）-3-(吼啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒哺-6-基]- 2.8- 二氮雜螺[5.5]十一烷； 9-[2-(苯基）-3-(«比啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基]-1-氧雜- 4.9- 二氮雜螺[5.5]十一烷； ’ 9-[2-(4-氟苯基）-3-〇b 啶-4-基）咪唑并[1，2-Z>]嗒畊-6-基]-1- 氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 9-[2-(4-氟苯基）-3-(2-甲氧基吼啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 4-{[2-(4-氯苯基）-3-(2-曱氧基。比啶-4-基）咪唑并[1，2-纠嗒 畊-6-基]-1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基}-2-基胺； (士）-{ 1 -[2-(4-氟苯基）-3-°比啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基] 吡咯啶-3-基}二甲基胺； 、 2 - (3，5 -二甲基苯基）_ 3 - °比°定-4 ·基-6 - ( 4 · °比1ι^ σ定-1 基略·淀-1 基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 6 - (4 -嗎琳-4 -基略淀-1 -基）-2 -苯基-3 -。比σ定-4 -基味σ坐并[1，2 · Ζ?]嗒畊； 6-[4-(2,6 -二甲基嗎嚇^ -4·基）0定-1 -基]-2-本基-3-°比。定·4-基 咪唑并[1，2-6]嗒畊； {1-[2-(4-氟苯基）-3-。比啶-4-基咪唑并[1，24]嗒畊-6-基]哌 啶-4-基}二曱基胺； 132195.doc -35- 200911812 2 -本基-3 - °比α定-4 -基-6 - ( 4 -D比‘鳴。定-1 -基略·。定-1 -基）°米σ坐弁 [1,2-Ζ>]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯啶-1-基哌啶-1-基）咪唑 并[1，2-6]嗒畊； 2-(4-氣苯基）-3-(2-甲氧基。比。定-4 -基）-6-(4 -17比洛咬-1-基σ底 啶-1-基）咪唑并[1，2-Ζ?]嗒畊； (7〇-1-{1-[2-(4-氟苯基）-3-°比啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基]旅唆-4 -基]·α比洛°定-3 -醉， 6-(4-嗎啉-4-基哌啶-1-基）-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-ά]嗒畊； 2-(3-氟-5-曱基苯基）-6-((i〇-3-甲基哌嗪-1-基）-3-吡啶-4-基 咪唑并[1，2-6]嗒畊； {4-[2-(4-氟苯基）-6-((^)-3-甲基哌嗪-1-基）咪唑并[1,2-6]嗒 畊-3-基]吡啶-2-基}曱基胺； 6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）-7-甲基-3-吡啶-4-基 咪唑并[1,2-6]嗒畊； 6-(3，3-二曱基旅°秦-1 -基）-2-(4-氣苯基）-8 -曱基-3-α比咬-4-基 咪唑并[1,2-6]嗒畊； 6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基）-2-(3-氟-5-甲基苯基）-3-吡啶-4-基 咪唑并[1,2-6]嗒畊； {4-[6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）咪唑并[1，2-6]嗒 畊-3-基]吡啶-2-基}曱基胺； 6-((π)-3-乙基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）-3-"比啶-4-基咪唑并 [1,2-6]嗒畊； 132195.doc -36- 200911812 6-(3，3-二乙基旅嗓-1 -基）-2-(4-鼠苯基）-3-α比σ定-4-基°米β坐并 [1，24]嗒畊； (±)-6-(3-氟曱基0辰嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）-3-0比。定-4 -基σ米。坐 并[1，2-6]嗒畊； (±)-{4-[2-(4-氟苯基）-3-。比啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基] 哌嗪-2-基}甲醇； 2-{4-[2-(3-氟-5-曱基苯基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊-6 -基]旅π秦-1 -基}乙醉， 2-{4-[2-(4-氟苯基）-3-(2-曱基胺基。比啶-4-基）咪哇并[1，2-办] 嗒畊-6-基]哌嗪-l-基}乙醇； 1_{4-[2-(4-氟苯基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基]哌 嗪-1-基}-2-曱基丙-2-醇； 1- {4-[2-(4-氟苯基）-8-甲基-3-«比啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基]哌嗪-1-基}-2-曱基丙-2-醇； 1_{4-[2-(4-氟苯基）-7-甲基-3-α比啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊-6 -基]旅°秦-1 -基} - 2 -曱基丙-2 -醇， 1_{4-[2-(4-氟苯基）-3-(2-曱基胺基吼啶-4-基）咪唑并[1，2-0] 嗒畊-6-基]哌嗪-1-基}-2-曱基丙-2-醇； 2- {(i〇-4-[2-(4-氟苯基）-3-«比啶-4-基咪唑并[1，2-办]嗒畊-6-基]B辰α秦-2-基}丙-2-醉； 2-(4-氟苯基）-6-((幻-3-異丙基哌嗪-1-基）-3-。比啶-4-基咪唑 并[1，2-6]嗒畊； {4-[2-(4_氟苯基）-6-((/?)-3-異丙基哌嗪-1-基）咪唑并[1,2-办] 嗒啼-3-基]吡啶-2-基}曱基胺； 132195.doc -37- 200911812 2 - (3 -氣本基）-6-(4-異丙基略嗓-1-基）-3-(2-甲乳基D比。定-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(4-乱本基）-6-(4-異丙基旅°秦-1 -基）-7-甲基-3-°比σ定-4-基π米 唑并[1，2-Ζ>]嗒畊； 2-(4-亂苯基）-6-(4 -異丙基旅噪-1-基）-8 -甲基-3-σ比σ定-4-基11 米 唑并[1，2-6]嗒畊； {4-[2-(4-氟苯基）-6-(4-異丙基哌嗪-1-基）咪唑并[1，2-6]嗒 畊-3-基]吡啶-2-基}甲基胺； 2-(3,4-二氟苯基）-6-(4-異丙基哌嗪-1-基）-3-(2-甲氧基吼啶-4-基）咪唑并[1，2-/>]嗒畊； 2-(3-氟-5-甲基苯基）-6-(4-異丙基哌嗪-1-基）-3-。比啶-4-基咪 唑并[1，2-6]嗒畊； (±)-6-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基）-2-苯基-3-°比啶-4-基 咪唑并[1,2-6]嗒畊； 6-(15,4幻-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； {4-[(1&4幻-6-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基-2-(4-氟苯基） 咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]吡啶_2-基}曱基胺； 2-(4-氟苯基）-6-((15,45>5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）-3-°比啶-4-基咪唑并[1，2-Z>]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-7-曱基-6-(( 1S，45>5-曱基-2,5-二氮雜雙環 [2.2.1] 庚-2-基）-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-8-甲基-6-((15,4*S)-5-曱基-2,5-二氮雜雙環 [2.2.1] 庚-2-基）-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 132195.doc -38- 200911812 2-(4-氟苯基）-6-((15,45)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）-3-(2-甲基吼啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-甲基-14(15,45)-5-(2-苯基-3-»比啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒 畊-6-基）-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]丙-2-醇； 6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基）-2-(4-氟苯基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2- (4-氟苯基）-6-(5-曱基六氫吼咯并[3，4-c]。比咯-2( 177)-基）- 3- 吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-7-曱基-6-(5-甲基六氫吼咯并[3,4-c]吼咯-2(1//)-基）-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-0]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-8-曱基-6-(5-甲基六氫"比咯并[3,4-c]。比咯-2(1//)-基）-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(4-氣苯基）-8-甲基-6-(-5 -甲基六鼠0比哈并[3,4-(?]0比略-2(1//)-基）-3-(2-甲基吼啶-4-基）咪唑并[1，2-办]嗒畊； {4-[2-(4-氟苯基）-6-(5-曱基六氫吼咯并[3,4-c]。比咯-2(1//)-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊-3-基]"比啶-2-基}甲基胺； 2-(4-氟苯基）-3-(2-甲氧基。比啶-4-基）-6-(5-曱基六氫吼咯并 [3,4-c]吼咯-2(1//)-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2- (4-氟苯基）-6-(5-甲基六氫吼咯并[3,4-cr]。比咯-2(1付)-基）- 3- (2-甲基吡啶-4-基）咪唑并[1，2-ό]嗒畊； {4-[2-(4-氟苯基）-8-甲基-6-((3ai?，6a5>5-甲基六氫吼咯并 [3,4-c]吼咯-2(1//)-基）咪唑并[1，24]嗒畊-3-基]。比啶-2-基} 曱基胺； {4-[2-(4-氟苯基）-7-甲基-6-(5-曱基六氫吡咯并[3,4<]吡咯- 132195.doc -39- 200911812 2(1//)-基）咪唑并[1,2-¾]嗒畊-3-基]"比啶-2-基}甲基胺； (±)-2-(4-氟苯基）-6-(六氫吼咯并[3,4-6]。比咯-5(1//)-基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； (+)-2-(4 -氣本基）-6-六氮p比洛并[3，4- 6]13比洛-5(1 //)-基-3-σ比 啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； (-)-2-(4 -氣本基）-6-六氣Β比略并[3，4-6] °比洛-5(1 //)-基-3- 0比 啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； (土）-{4-[2-(4-氟苯基）-6-(六氫吼咯并[3,4-6]。比咯-5(1//)-基） 咪唑并[1，2-ά]嗒畊-3-基]吼啶-2-基}甲基胺； 6-(4&^，7&5<)-八氫吡咯并[3,4功]吡啶-6-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 3-(2-甲基吡啶-4-基）-6-(4a*S，7a5>八氫吡咯并[3,4-办]吼啶-6-基-2-苯基咪唑并[1，2-閃嗒畊； 3-(2-甲基α比啶-4-基）-6-(4a7?,7ai〇-八氫。比咯并[3,4-办]吼啶-6-基-2-苯基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-8-曱基-6-(4α&7&^-八氫吼咯并[3,4-Z>] °比啶-6-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-7-甲基-6-(4α&7&5>八氫吼咯并[3,4-6]。比啶-6-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-7-曱基-6-(4ai?,7ai?)-八氫吼咯并[3,4_6]。比啶-6-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-W嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-(43(5,7&5)-八氫°比咯并[3,4-6]吼啶-6-基-3-口比。定-4-基味。坐并[1,2-6]塔11 井； 2-(4-氟苯基）-3-(2-甲基吼啶-4-基）-6-(435,735)-八氫吼咯并 132195.doc -40- 200911812 [3,4-Z>]吡啶-6-基咪唑并嗒畊； {4-[2-(4-氟苯基）_6_(八氫„比咯并[3,4_纠吼啶_6_基）咪唑并 [1，2-办]嗒畊-3-基]吡啶_2_基}甲基胺； 6-(43足73及）-八氫吡咯并[3 4乃]吡啶_6•基_2苯基_3_吡啶-心 基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）_6_(4a/?，7a/?)-八氫σ比咯并[3,4_小比啶_6_基_3_ 吡啶_4_基咪唑并[1，2-6]嗒畊； f (氣本基）-3-(2-甲基υ比咬_4_基）-6-(4a及,7ai?)-八氫吼洛并 [3,4-6]吡啶-6-基咪唑并[丨，]^]嗒畊； 2-(4-敦苯基）-8_甲基_6_(4a/?，7a幻八氫β比咯并[3 4_外比咬 6·基·3_吡啶_4·基咪唑并Π，2β]嗒畊； 6_(2,7·二氮雜螺[4.4]壬_2_基)-2-(4-氟苯基)-8_甲基小吡啶_ 4-基咪唑并Π，2-6]嗒味； 唆-4-基咪 6_(6,9_二氮雜螺[4·5]癸-9-基）-2-(4-氣苯基）如比 哇弁[1，2 - 6 ] *»答p井； m(4_氣笨基）_8_甲基_3_吼咬_4_基^坐并[i，w]塔 土]-2,8~二氮雜螺[5 5]十一烷； [(a本基)_8•甲基_3_〇比咬_4_基咪唾并[m]塔味·6· 基]-，-二氮雜螺[5.5]十一烷； {4·[6_(2,9-二氮雜碟 Π，州-3-基]二 冬基Μ*敗苯基)啼唾并 暴]°比啶-2-基}甲基胺； ^ [丨，2侧·6·基]_ 9-[2_(m甲基苯基)1终4_基咪㈣啡+ 132195.doc -41 - 200911812 基]-2,9-二氮雜螺[5.5]十一燒； 2-(3 -氟苯基）-3-。比咬基-6 并[1，2-6]嗒畊； -(4-β比略咬_ι_基旅咬_ι· 基）咪唾 H_[2_(4_氟苯基）_6_(4_0比洛咬]•基㈣小基）味嗤并[以_ 6]嗒啡-3-基]"比啶-2-基}曱基胺； 2-(4-|L苯基）-6-[4·(⑻_3_氟π比洛咬小基）旅咬小基“比 咬-4-基ρ米β坐并[1，2-ί)]σ荅Ρ井； (i?)-l-[l-(2 -苯基-3-。比 σ定-4-基咪 啶-4-基]吡咯啶-3-醇； /-
唑并[1，2-6]嗒畊-6-基）〇底 (外1-{1-[2-(3-氟曱基笨基比啶_4_基咪唑并^办] 塔畊-6-基]B底σ定-4-基}-1!比哈咬_3_醇。 以下表1說明根據本發明之許多化合物的化學結構及物 理性質。 在該表中： -"m.p. °C"欄給出產物之熔點（。〇; "ND，，意謂熔點未被測 定； -在"m.p. °C”攔中，"HC1"或”ChcooH”表示呈鹽酸鹽或 三氟乙酸鹽形式之化合物且圓括號中之比率為（酸：鹼）比 率， _ "LC-MS或（MS)"攔給出藉由以正ESI模式用Agilent [匕 MSD Trap儀器進行之LC-MS(液相層析術與質譜術耦合）或 藉由使用DCI-NH3技術用Autospec Μ儀器（EBE)進行之 MS(質譜術）分析產物的結果。 分解”意謂化合物經歷分解； 132195.doc • 42- 200911812 -”Me-胺基”意謂甲基胺基； -”Me"意謂甲基； -”MeO”意謂曱氧基。
132195.doc -43 · 200911812
..«V
κ + JQ m m ο ro Ο ρ· Η Ch m a 〇 S 寸 iT) 00 cn m 寸 CO OS m ^r> Os 卜 m 卜 ΓΛ 00 ro 1—H 卜 m 〇\ oo m.p. °C Q Z (N ό 艺 ιη m (Ν m ΓΟ CN 渡 Φ in in <N <^ CN CN Γ^· CN (Ν ο 04 00 m (Ν (N 00 ό 00 Ϊ-Η 00 1-^ CN ^0 τ—Η CN Q Ω Q oo 1 cn oo Q Q Z Q Q Z Q Z Q Q z c? κ ffi Ο <υ ffi ffi ffi κ K (U s ffi a (D S a κ 0J a ffi P? i4 i4 娜 t4 -4 械1 ί4 娜 ί-4 ®- Ί iA^ cn Ί yr^ rn i-4 Ί CO i4 1 寸办 cn Μ 1 r〇 ΐ4 滅 Ί ιΛ^ ΓΛ 崎 i4 %4 硪 i4 rn k a <υ ffi κ ffi ffi 0> S κ K K K ffi E κ K X (U S ffi κ ffi ⑮ ffi κ ffi K w a ffi ffi a X a m 1-3 — T—< Ψ 1 1-Η ψ I r-H 地 1 ί—Η ψ 1 r—Η ψ 餐 砩 1 1 f—Η ψ 1 Ψ 1 械1 1 ♦ 娜 1 ϊ—H ψ 1 ψ 鲁 I ψ 省 1 ψ 1 ΓΟ 辦 1 —H ♦ &- rn s 地 1 T~H ψ ®- 1 ΓΟ s 砩 1 ψ 嚓 ¢- 1 έ 1 ^-H ψ &- 1 rn S CN m 寸 l〇 卜 00 〇 o r-H (Ν m 2 卜 00 ON 132195.doc -44- 200911812
132195.doc -45- 200911812
Μ + i—H m 卜 ^―η 寸 o s 寸 yn ο 〇\ 00 m 〇\ 00 m 寸 〇 ί-Η Ο l〇 00 cn 〇\ s 寸 寸 (N 〇\ 1—Η 寸 S 寸 Ρ ά S tn <Ν ΓΟ 卜 m o CN VO S ^o o 〇\ in ^η 00 ^o s s 00 m ro 00 〇 T—4 τ-Η Q (Ν CN (N (Ν CN (N (N (Ν 1-H ck 00 CS rn r—Η Q Ο m <Ν m (N 00 a\ r-^ 1〇 〇\ τ-^ § CN 呂 Tf oo ON寸 CN CN ο CN ro 00 Τ—Η s CN 00 m CN m (Ν g ^-H 00 宕 0) 械1 1 <υ κ X κ κ ffi ffi ffi κ ffi X ffi ffi ffi s 淫 Ί ^ s ffi 峰 %4 ϊ-4 1n^ i-4 械 械 ΐ4 ®- u 械1 械 ®- 喊1 il %4 t4 Μ 4R? 械 械 械 i4 i4 Οί, IT) ΓΟ rn ¢- S- B- 'Ί ^Rfe m -4 (Ν cA rA rA 1 寸 ^t C? X K κ (D S ffi a ffi ffi ffi κ κ ffi ffi ffi ffi κ κ K ffi X ffi a X α> X κ κ ffi ffi κ κ κ ffi ffi K κ κ X ffi 1 1 1 砩 1 蒙 ψ r—Η ψ -P-H ψ 械1 1 Ψ τ—Η ψ f-Ή r—H ψ Ψ 1 ψ ψ ψ T-^ ψ t-H ψ r-H τ—Η r—^ ψ r-H r-H ψ PQ s- ¢- fr- ¢- ®- ψ Ί Ί Μ 、1 Ί 省 杳 鲁 择 杳 u0 »Λ < cn ΓΠ rn cn &- &- &- e- s- Β- ¢- S- ¢- ¢- s- ¢- ι0 β V®： m 1 寸 4· t-π Ο] 3 ^n (Ν m m in in iri Ό 00 Ch S -46- 132195.doc 200911812 -,ν Μ+Η cn t-H 寸 ο 419 419 449 437 435 450 449 1-H JO 439 457 415 445 429 417 417 447 435 00 4 m.p. °C N.D N.D N.D 203-206 176-179 N.D N.D 191-193 N.D 183-185 149-151 188-190 188-191 184-186 205-208 194-196 157-159 N.D 185-187 153-156 N.D 236-239 ώ1 ffi MeO 胺基 X MeO ffi a MeO MeO MeO 胺基 a 3,5-二甲基苯基 苯基 3-氟苯基 4-氟笨基 4-氟苯基 3,4-二氟苯基 4-氣苯基 4-氣苯基 4-氣苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 苯基 3-氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 3,4-二氟苯基 4-氣苯基 P? X X X X X W X (A κ X i -N-A-L-B- 4-乙基派σ秦-1-基 4-(2-經基乙基)°辰。秦-1-基 4-(2-經基乙基)略嗓-1-基 4-(2-經基乙基户辰唤-1 -基 4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基 4-(2-¾基乙基)旅°秦-1-基 4-(2-¾基乙基)α^σ秦-1-基 4-(2-經基乙基)派°秦-1-基 4-(2-曱氧基乙基)哌嗪-1 -基 4-(2-氟乙基)哌嗪-1-基 4-(2-氣乙基)旅唤-1-基 4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1 -基 4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1 -基 4-環丙基哌嗪-1-基 4_ί哀丙基旅嗓-1 -基 4-異丙基派ϋ秦-1-基 4-異丙基哌嗪-1-基 4-異丙基派。秦-1-基 4-異丙基派。秦-1-基 4-異丙基。底嗓-1-基 4-異丙基派°秦-1-基 52 〇 (N 00 ON 00 132195.doc • 47· 200911812 κ + % 〇\ 5 T—< 卜 jr> ο 寸 等 <n τ—< $ m 寸 ss m 寸 Ρ a S Q Q oo 1 r-"* Q ί—Η 1 ^η σ\ 〇\ 1—Η Γ^ σ^ r-H m rn <N —— CN ο έ CN m r^ oo T-H Ω 么 Q 家 1 T-H s T-H (N 00 r^ c? ffi 2 s a Ο <υ ffi ffi κ 9 s a κ ffi ffi a rA ύ i4 n\« 蝴 械 辦 i4 «1 , i*4 ΐ4 滅 ί4 cA 4* 械 ί4 a κ κ ffi κ κ ffi ffi ffi a X X κ κ ffi (¾ a k ffi a κ ffi ffi ffi K ffi X a ffi X ή < 1 Ψ ®- 1 (N «TS 1 T—< ψ SH (N CN, 械 1 1-H ♦ 械1 ¢- (N 一 ά 1 1 、 ψ vM 1 »—Η ¢- 1 CO 1 1 Τ—Η ψ rO 1 τ—H ψ 省 饍 0 硇 1 »-H ψ 嫿 卜 畹 硪 1 CN -O r^i 1 CS i O i〇 硪 CN ψ f r^i CN ip i〇 械 1 (N (N 雒 1θ (N 1 螂 τ-H <N i 璣 、l ιΛ^ {N if ιΛ s s—✓ CN ★ CN <N 镍 Ί CN s 硪 (N 一 r-H CN i 4#L 碟 Ί <N 1 会 5 s vn oo Ό OO s; 00 0© On 00 5^ »〇 c^ -48- 132195.doc 200911812 M+H 417 461 459 S 寸 429 415 in Ο m.p. °C 164-167 154-156 204-206 138-140 166-168 286-288 N.D 212-218 0? MeO MeO MeO X X c? 4-氟苯基 4_氟苯基 1_ 4-氟苯基 ,4-氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 ^3,5-二甲基苯基 1_ 苯基 P? X X X X oi X κ X -N-A-L-B- (15；45>2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基 (15；4分5-(2-羥基乙基)-2,5-二氮雜雙環P.2.1 ] 庚-2-基 5-異丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基 4-曱基[1,4]二氮雜環庚烷-1-基 (士 )-八氫-1//-吡咯并[1,2_邱1，4]二氮呼-3-基 广Ϊ ㈤-1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基 λν (±)-l,4-二氮雜雙環[3.2.2]壬-4-基 (士 )-3,6-二氮雜雙環[3_2.0]庚-3-基 1 σ\ § 〇 s r-Η s •49- 132195.doc 200911812
M+H 383 397 ΓΛ 00 397 415 〇 415 432 r~H 3 444 r-H 443 457 m.p. °C 181-183 170-172 199-201 214-217 217-219 246-250 195-198 200-202 267-270 126-129 cn Τ—Η 254-256 204-206 200-202 197-199 c? 0> X <υ 0> 0> 胺基 MeO 胺基 胺基 X <υ 苯基 苯基 苯基 苯基 3-義苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 4-氣苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 a X X X X X <υ s <υ X K X X X s <υ -N-A-L-B- (±)-六氫。比咯并[3,4-冲比洛-5(1//)-基 六氫。比咯并[3,4-6]°比咯-5(1//)-基 六氫°比°各并[3,4-c]°比σ各-2(1功-基 六氫°比°各并[3,4-c]°比°各-2(1//)-基 .....__ . _____ 六氫。比π各并[3，4-c] °比嘻-2( 1 //)-基 六氫吼π各并[3,4-c]°比η各-2(1/7)-基 六氫。比B各并[3,4-c]°比η各-2(1//)-基 六氫吼11 各并[3,4-c]°比洛-2(1//)-基 六氫吼11各并[3,4-〇]°比°各-2(1//)-基 5-苄基六氫。比咯并P,4-ch比咯-2(1/ϊ)-基 六氫°比咯并[3,4-小比咯-2(1//)-基 5-環丙基六氫。比咯并[3,4-c]吼洛-2(1//)-基 5-異丙基六氫。比咯并[3,4-小比咯-2(1方)-基 5-異丙基六氫。比咯并[3,4-c]。比咯-2(1//)-基 s τ-Η T—< r-H S 〇 τ-^ τ—^ 1-H (N T-H cn r-H Η 寸 1—^ in T—-4 T-H 132195.doc -50- 200911812
M+H 寸 m t-H 429 415 415 1_ 429 m.p· 〇C 208-211 212-215 i 208-210 _1 231-234 (3HC1) N.D 204-206 198-200 £ MeO ffi 0> s X X ffi X 4-氟苯基 苯基 苯基 4-氟苯基 3-氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 c? ffi X X X X X -N-A-L-B- 5-異丙基六鼠σ比洛弁[3,4-(7]°比。各-2(1//)-基 (士)-(順)-八氫各并[3,4-Zj] 0 比口定 _6-基 Η /^Ν cP (±)-(順)-八氫-6从0比0各并[3,4-6]。比咬-6-基 (士)-(順)-十氫[2,6]嗉啶-2-基 (±)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基 〇〇 (±)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基 (±)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基 H00 〇〇 r-H Os τ-Η η CN ，_·Η (N (N (N 132195.doc -51 - 200911812 M+H 429 429 1 1 429 P ά S 228-230 223-225 162-165 230-232 X X 4-氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 4-氟苯基 K X X E X -N-A-L-B- (±)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基 (Xr OO 各 地 rj- ίο rA ίέ i h l〇 21 产—\ ί ( / K ) 1 0 也 X 0 Ο 人 ζ 扎 工 1 {_) (N τ—Η 132195.doc -52- 200911812 M+H 425 439 457 ΓΛ 457 474 473 m.p. °C 173-176 175-179 189-191 253-255 228-230 255-258 240-243 191-194 248-250 <D <D (U 械t o D X S ffi 砩 i4 ί4 i4 i4 喊 cA •4· κ ffi a κ X κ κ ffi ffi ffi a κ ffi K κ 砩 辦 & 6\ G?s 〇\ CPs CN 1 | 1 1 ά I 1 ίέ \ 4~ \ Hr +* Hr \ + | π / \ iTT In ^ / \ l〇 i id_i yn i〇 ^ \ / 嗲 齡 酸 \ / » n!) ^ / \ jwA 孫 鴒 漶 n 韹 # / \ Ί Ί Ί Μ M M M \ / ^ i-7 d\ CN 〇\ CN 6\ (Ν CN CN 1 〇\ CN ά Z—^1 (N 工 T-H H m (Ν ΓΊ m m 芝 r—* ^T) cn T·^ VO cn y— -53- 132195.doc 200911812 ,ν Μ+Η 寸 427 445 475 476 m 〇 453 5 469 417 425 443 ΓΛ 寸 m.p. °C 218-220 _I N.D. | J 1_ 219-221 198-200 241-244 184-186 N.D. N.D. N.D. 193-195 165.0-165.5 210-212 161-164 ¢21 K X MeO 胺基 X X X X K MeO 4-氟苯基 1 苯基 4-鼠苯基 4-氟苯基 4-氣苯基 4-氟苯基 3,5-二甲基苯基 苯基 苯基 4-氟苯基 苯基 4-氣苯基 4-氟苯基 X κ X X X X κ a X a Μ X X a X -N-A-L-B- (±)-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-基 1 -氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基 Η 1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基 1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基 1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基 (士 )-3-二曱基胺基吡咯啶-1-基 4-(°比略咬-1-基)α底。定-1-基 4-(嗎嚇*-4-基)派嘴-l-基 4-(2,6-二曱基嗎琳-4-基)哌啶-1-基 4-二曱基胺基哌啶-1-基 . _i 4-°比洛0^-1-基派咬-1-基 ！ 4-°比洛咬-1-基派咬-1-基 4-π比°各淀-1-基°辰°定-1-基 m 〇〇 ro 〇\ cn 〇 t—Η 寸 Ο] 3 T—Η τ-Η r—Η 132195.doc -54- 200911812 a + Os 5 s 寸 00 寸 卜 寸 卜 寸 卜 寸 (N s 寸 r-H 寸 in 〇 m 00 卜 Γ"Η »—H 等 寸 m t> ϊ—H 寸 P d< S s (N s CM Q ON r—H CN VO T—^ (N cs <N <N CN 弍 (N 寸 CN CN CN CN ^J· CN (N (N (N CN r*^ CN CN 00 CN 卜 ro CN in m CN oo 00 1-H ^6 00 CN 00 o (N 00 〇\ 〇\ r-H CN in CN Os 00 1—H 00 g <N CN 寸 r»H CN (N r-H CN <N (N T»H CN CN C^ CN z T—^ CN OO 00 y·^ i r—< T—H OO On r- 1 (N r-H ffi ffi 绪 ώ s ffi X a α> s ffi ffi ffi ffi ffi 鸽 ώ K m ffi ώ s ffi ffi ώ s t4 i4 ¢- rA 太f 辦 i4 t4 i4 ¢-¾ rn ΐ-4 i4 i4 地 i-4 >^ί 1 辦 i4 ®- iA rA %f ΐ4 娜 i4 ^r liSft $4 辦 ϊ4 i4 a κ K K K <υ κ κ κ ffi a K k a Q> S ffi k ffi K ffi k ffi m κ <υ s a ffi ffi κ X ffi a ffi a <υ a ffi ffi κ 1 < 1 1 s cA S r*H ¥ # Ulf?> BQ; 1 ψ ®- 1 rn s 1 Ψ f ¢- 1 rn S 1 f B- Ί 1 ΓΟ ro1 1 Ψ ¢- Ί 1 CO cn r-^ ψ &- Ί 1 ro 1 t-Ή ψ 械 Sh- Ί 1 rn cn 1 ψ f 0 1 rn S 1 ψ f 0 、1 1 cn cn 1 Ψ Ϋ ®- rn 1 »—H ψ ®- 1 1 砩 1 r—< ψ n3 朝 1 Ο 4 t T—< Ψ 楚 ¢- CN 墩 辦 1 r-H ί® S- 1 <N Λ»Κ CN, ; 1 Ψ B- 1 CN iltts 1 1 T—< ψ 省 1 (N ^4- 1 ψ tO s- — 澍 1 r—Η X 1 ?—H Ψ 1 rn s 1 Ψ f 琳 (Λ έ r~H in T~>< (N m CO m r—< 芝 r^H i〇 m 1—^ v〇 T—^ 00 1-H 〇\ T~H CN Ό r—< m 'sD 1-^ ir> v〇 »—H ^O \o t—H 00 v〇 a\ Ό ο τ—Η -55- 132195.doc 200911812
a + % 卜 vo i〇 ν〇 寸 t*4 ro $ m \〇 r-H 寸 o *n <T) 寸 tr) T-H 寸 m tn r-H 寸 σ\ Ο] P d a (Ν 1-Η 式 (Ν (Ν Ο CN On r—H 1 m s (N (N 00 cn r—H ^D m t—H m Ό 1 o 1—» 1-H CN CN Q Z ro ON 1 r*H ON ▼—4 o a\ 00 00 T—K »^H 00 τΛ 卜 00 »—H 1 寸 T—Η CN (Ν t-H CN 00 in r-H ffi o o u- Q ti ·· ^； U C- 1 等 CN ON VO ^6 v〇 l-H T—Η 4 ν〇 τ—Η ώ1 X ffi ώ s S ffi ffi a 〇I> s ffi ffi ffi (U s X X ffi ^4 rA i4 辦 ί4 *4* ΐ4 ^J· 械 Ί A rn S- ιΑ cn 地 i-4 ^- iiSfe ύ i-4 1 i4 , «k 地 i-4 , ffi a (U s κ a X ffi κ ffi a K 0) s ffi k ffi a ffi ffi <D S ffi κ k a ffi a ffi a <D ffi ffi a ffi κ α> 1 1 ^-4 ψ f ί： 邮 械1 1 ψ 地 1 r"H ψ 畹 1 r-H ψ 畹 4· 砩 1 ψ f 邮 4 1 (N >k s m 駟 i 、1 ro 会 CN f—H CN i Ί A (N 佘 5 s«^ 1 <N r-H CN H 菝 ψ i Ί 1 in CN *0 5 ^―H 邮 1 (N CN rsi i n Ί 1 (N ¢- 1 in δ <N CN (N i 妒 i Ί ri 一 6- 1 vn δ (N 1 ★ (N CN i ψ ύ M (N ®- 1 5 砩 CN 1 嶒 (N H U—1 龄 MtJ ψ\ ή '1 (N &- 1 in ? 5 (N <N r-H (N H s x/7 u-xt X 二 ¢- o 地 1 ΓΟ T-H 1-H rn Ψ i M A rn f 士 ώ jj S- <n Τ—Η ¥ -J 令 ώ 味 f HC ®- »—Η ra 1—H rn τ—< τ—Η u^ 1-H V〇 »-H 00 Os § 1"Ή 00 T—4 (N 00 1 ( m 00 1-H S 1-H yri 00 \〇 00 r—H -56- 132195.doc 200911812 M+H 429 443 444 445 429 458 458 T—^ 〇 Ο 401 430 397 寸 r·^ τ—^ 寸 429 1_ 429 429 415 1 444 ! 297 1_ 415 m.p. °C 235-238 219-221 211-213 205-207 173-178 190-192 211-213 237-239 244-246 246-248 189-191 237-239 203-206 199-201 217-219 1_ 234-236 229-231 238-240 219-221 1 244-246 234-236 _ 222-224 ώ1 <υ Me-胺基 MeO <υ 胺基 Me-胺基 Me-胺基 <υ X (D Me-胺基 X 1 4_氟苯基 I 4-氟-苯基 4-氟-苯基 4-氟-苯基 4-氟-苯基 4-氟-苯基 4-氟-苯基 4-氟-苯基 4-氟·苯基 4-氟-苯基 4-氟-苯基 苯基 苯基 苯基 4-敗-苯基 4-氟-苯基 4-氟-苯基 4-敦-苯基 4-氟-苯基 4-氟胃苯基 笨基 4-氟-苯基 a Ό 0> X X 0) X K (U κ κ κ 〇> ffi d> X a -N-A-L-B- 5-甲基-六氫比咯并[3,4-c]。比咯-2(1功-基 5-曱基-六氫-吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1//)-基 5-曱基-六氫比咯并[3,4-小比咯基 5-甲基-六氫比咯并[3,4-ch比咯-2(1//)-基 5-曱基-六氮-0比洛弁[3,4-ί；]°ιΐ>σ各-2(1//)-基 5-甲基-六氮比洛弁[3,4-〇]°比洛-2(1//)-基 5-甲基-六氣比嘻弁[3，4-c]°比洛-2(1//)-基 (±)-六氫-°比咯并[3,4-6]吼咯-5(1//)-基 (土)-六氮·0比p各弁[3，4-6]。比11各-5 (1 //)-基 (-)-六氫-°比。各并[3,4-6]。比°各-5(1//)-基 (±)-六氫-。比咯并[3,4-冲比咯-5(1均-基 -八鼠比1"并[3，4-6] 0比°定-6-基 (4a*S；7aS>八氫-吡咯并[3,4-6] °比啶-6-基 (4ai?，7ai?)-八氫-。比°各并[3,4-ό]σ 比0^-6-基 (435,735)-八氫-°比咯并[3，4-6]。比啶-6-基 (4^5*，7353-八鼠-σ比鳴"并[3，4-Z>] °比 ^^-6-基 (4ai?,7aR)-八氫-0比咯并[3,4-6] °比啶-6-基 (4aS，7aS)-八氫比咯并[3,4-6]°比啶-6-基 (4aS，7aS)-八氫-吡咯并[3,4-6]吡啶-6-基 八氫-吼。各并[3,4-ό]°比咬-6-基 (4aJ?，7aT2)-八鼠-ϋ比鳴"弁 (4^,73/?)-八氫-°比咯并[3,4-6]。比啶-6-基 00 00 T < 189 r-H Os <N ON 1-H m 〇\ r-H in ON τ-^ 〇\ T—Η f—Η 00 Ch r—^ ON On τ·^ 200 S (N 203 204 205 206 207 1 208 209 132195.doc -57- 200911812 :κ Μ+Η 429 429 429 429 457 457 472 457 443 472 5 寸 m.p. °C 220-222 219-221 219-222 209-211 215-218 1_ 242-245 238-241 丨 227-229 1_ 172-175 N.D. 217-219 208-210 154-158 178-183 ώ1 (D ffi X X Me-胺基 X X Me-胺基 X c? 4·乱-苯基 4-氟-苯基 i 4-氟-苯基 1_ 4-氣-苯基 4-氟-苯基 4-乱-苯基 4-氣-苯基 | 3,4-二氟苯基 3-氟-5-甲基-苯基 3-氟-苯基 4-氟-苯基 4-氟苯基 苯基 3-鼠-5-曱基-苯基 s <υ s X (D 0) X X a κ -N-A-L-B- (4ai?，7a/?)-八氫-σ 比洛并[3,4-0]0比°定-6-基 (4ai?,7a/?)-八氫-°比咯并[3,4-6]吡啶-6-基 ㈤-2,7-二氮雜-螺[4.4]壬-2-基 6,9-二氮雜-螺[4.5]癸-9-基 i .. ... (±)-2,8-二氮雜-螺[5.5]癸-2-基 2,9-二氮雜·螺[5.5]^ — 烧-9-基 2,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基 2,9-二氮雜-螺[5.5]十一烧-9-基 2,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基 4-°比洛咬-1-基-派°定-1-基 4_〇 比略基-够》t^-l-基 4-((i?)-3-氣-σ比洛咬-1-基)-0底唆-1-基 4-((7?)-3-輕基 4-((Λ)-3-羥基-D比咯啶-1 -基)-哌啶-1 -基 210 212 T-H 214 215 216 217 218 219 220 τ-^ (Ν CN 222 223 •58- 132195.doc 200911812 本發明之標的還為一種用於製備本發明之式⑴化合物之 方法。 根據本發明，通式（I)之化合物可根據以下流程i中所述 之一般方法製備。 流程1
在下文中，術語"離去基團"意謂容易由異質鍵發生斷裂 同時失去電子對而自分子裂解之基團。此基團因此容易在 (例如）取代反應過程中由另一基團置換。該等離去基團 132195.doc -59- 200911812 (例如）_素或活性羥基，諸如甲磺醯基、甲苯磺醯基、三 氣甲確酸根、乙酿基等等。離去基團之實例及其製法之參 考資料可參見"AdVances in 〇rganic Chemistry"，】河犯叻: 第 3版 ’ Wiley Interscience，第 310-316 頁。 流程1，途徑1 :引入胺 一般而言且如流程1中所示，通式⑴之6_胺基_3_吡啶_4_ 基咪唑并[1，2-6]嗒啼衍生物（其中r2、R3、A、L、B、&及 h係如上文中所定義）可自通式（IIa)之3_吡啶_4_基咪唑并 [1,2-0]«»合p井衍生物（其中I、I、I及&係如上文中所定義 且χό表示諸如鹵素之離去基團）藉由以通式（nia)之胺（其中 A、L及B係如上文中所定義）處理來製備。可藉由在諸如 二甲亞颯或脂族醇（例如戊醇）之極性溶劑中加熱該等試劑 而進行此反應。 流程1，途徑2:構建雜環 通式⑴之6-胺基-3-吡啶-4-基咪唑并[12 — 6]嗒畊衍生物 (其中R2、R3、A、L、B、R7及R8係如上文中所定義）亦可 藉由通式（Vb)之嗒畊-3-基胺衍生物（其中a、L、B、反7及 Rs係如上文中所定義）與通式（VIb)之2-溪-2-(。比咬-4-基）乙_ 1-嗣衍生物（其中R2及R3係如上文中所定義）之間的縮合反 應來製備。 可藉由在諸如脂族醇（例如乙醇或丁醇）之極性溶劑中加 熱該等試劑而進行此反應。 流程1，途徑3:引入咕咬一金屬催化之C-H芳基化反應 通式⑴之6-胺基-3-咕咬-4-基咪唑并[^”嗒哨_衍生物 132195.doc -60- 200911812 (其中Rz、Rs、A、L、B、心及心係如上文中所定義）亦可 自通式（lid)之6-胺基咪唑并幻嗒畊衍生物（其中、 A、L、B、I及&係如上文中所定義）與通式（IVd)之扣碘 吡啶（其中R3係如上文中所定義且X表示碘原子）藉由金屬 催化之C Η ^基化反應來製備。此偶合反應可在諸如乙酸 鈀之催化劑及諸如碳酸鉀之無機鹼存在下，在諸如二甲基 甲醯胺之極性非質子性溶劑中進行。 流程1，途徑4 :引入吡啶·，，斯蒂爾（％丨丨e)„或，，鈴木 (Suzuki)”型偶合 通式⑴之6-胺基-3-吡啶_4_基咪唑并嗒畊衍生物 (其中R2尺3、A、L、B、R?及係如上文中所定義）亦可 自通式（lie)之6-胺基_3·碘-或3_溴_咪唑并嗒啡衍生 物（，、中R2、A、L、B、117及r8係如上文中所定義，且χ表 示溴或破原子）與通式（IVc)之錫院或n比啶蝴酸鹽（其中&係 如上文中所定義且Μ表示三烧基錫院基（通常為三丁基锡烧
基）或二羥基氧硼基或二烷氧基氧硼基（通常為4,4,5,5•四甲 基-1，3,3,2-二氧雜硼咪_2_基））經由斯蒂爾或鈴木條件下之 偶合來製備。 J士藉由在諸如肆（二苯基膦）纪或碘化銅之催化劑存在 下在諸如Ν，Ν-一甲基乙醯胺之溶劑中加熱進行根據斯蒂爾 方法之偶合。 例如藉由在諸如Π，卜雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯紀之 催2劑及諸如錢鉋之無機驗存在下在諸如四氫吱喃與水 之溶劑混合物中加熱進行根據鈴木方法之偶合。 132195.doc -61 - 200911812 特定合成策略 1.當r3=h、烷基時之合成策略 流程2
(I) 特定而言，根據流程2，通式⑴之6_胺基_3_吡啶_4-基_ 唑并[1，2-6]嗒畊衍生物（其中&、a、L、B、心及以係如上 文中所定義，且其中Rs表示氫原子或基團Cw烷基）可以兩 步驟自如上文中所定義之通式（叫之6_胺基味唑并 嗒畊衍生物製備。 因此’通式（lid)之6-胺基咪口坐舁η 9 νv 邓坐开L1，2-㈠嗒畊衍生物跟通 式（IVe)之吡啶衍生物（其中R表 與*席子或基團CN3烷基' J32395.doc •62· 200911812 與氣甲酸㈣（例如氣甲酸乙醋）之混合物的反應產生通式 =Ie)之何生物，其中&、a、l、b、μι係如上文中所 定^且其中r3表示氫原子或基團&•成基。接著使用鄰四 氯苯Λ在諸如甲苯之溶劑中氧化通式（He)之衍生物得到通 式⑴之6-胺基_3“比<_4_基咪。坐并[^]塔$衍生物，其 中2 A L B、1及Rs係如上文中所定義且其中&表示 氫原子或基團Cw烷基。 2，當 R3=NH2、NH_Cl.3 燒基、n(_Ci.3 烧基）(Ci3 烧基）、經 基、C!_3烧氧基時之合成策略。 流程3
根據流程3 ’通式⑴之6-胺基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6] V/嗒畊衍生物（其中R2、A、L·、B、117及尺8係如上文中所定義 且其中R3表示胺基、Cl·3單烷基胺或二_Ci3烷基胺、羥基 或Cw烷氧基）可自通式（1叫之6_胺基-3_π比啶_4_基咪唑并 [1，2-办]嗒畊衍生物（其中R2、a、L、B、心及以係如上文中 所定義且其中X3表示鹵素原子或離去基團）製備。 -當R·3表示胺基、Cw單烷基胺或二_Cl_3烷基胺基團時， 可使用相應第一胺或第二胺在諸如曱基吡咯啶酮之非質 子性溶劑中藉由親核取代來進行該反應。 132195.doc -63- 200911812 * 3表示胺基時’亦可以兩步驟進行該反應：在諸如參 (亞节基丙_)—!£(〇)之催化劑、諸如第三丁氧化納之驗 及諸如（±)-2,2’-雙（二苯基膦基）」，广聯*之鱗酸配位體存 在下與一苯亞甲基胺偶合，隨後使用諸如鹽酸之酸使二苯 亞甲基水解。 ‘ 3表示&基時，可藉由在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下 在諸如第三丁醇之溶劑中加熱來進行該反應。 田尺3表示基團（：〗.3烧氧基時，可藉由使用相應Cw烷氧 化鈉或C !·3烷氧化鉀在諸如曱基吡咯啶酮之溶劑中處理 來進行該反應。 前驅體之合成
流程4
(Va) (Via)
P
根據流程4，通式（Iia)之3-吡啶_4_基咪唑并[ny嗒_ 衍生物（其中尺2、I、R7及R8係如上文中所定義且χ6表示 諸如齒素之離去基團）可藉由通式（Va)之嗒畊_3_基胺衍生 物（其中R?及Rs係如上文中所定義且χό表示齒素或離去美 團）與通式（VIa)之2-漠-2-(°比咬-4-基）乙-1-酮衍生物（其中 及R3係如上文中所定義）之間的縮合反應來製備。 可藉由在諸如脂族醇（例如乙醇或丁醇）之極性溶劑中加 132195.doc -64- 200911812 熱該等試劑來進行該反應。 流程5a
(Vb) (Vlf) (Ilf) 3 根據流程5a ’通式（Ilf)之3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊 衍生物（其中I、A、L、B、心及心係如上文中所定義且 X3表示諸如鹵素之離去基團）可藉由通式（Vb)之嗒畊-3-基 胺衍生物（其中A、L、B、I及Rs係如上文中所定義）與通 式（Vlf)之2-溴_2-(吡啶-4-基）乙-1-嗣衍生物（其中r2係如上 文中所定義且X3表示鹵素或離去基團）之間的縮合反應來 製備。 可藉由在諸如脂族醇（例如乙醇或丁醇）之極性溶劑中加 熱該等試劑來進行此反應。 流程5b
132195.doc -65- 200911812 根據流程5b，如上文中所定義之通式（Ilf)之3-吡啶_4-基 咪唑并[1，2功]嗒畊衍生物亦可自通式(11〇之6_胺基。冬 或3-溴-咪唑并[ι，2·6]嗒畊衍生物（其中R2、A、L、b、& 及Rs係如上文中所定義且X表示演或碘原子）與通式（ι%)之7 锡炫或吼㈣酸鹽（其中χ3表示函素或離去基團且以表示三 烷基錫烷基（通常為三丁基錫烷基）或二羥基氧硼基或二烷 氧基氧硼基（通常為4,4,5,5-四甲基二氧雜硼味 基））藉由斯蒂爾或鈴木條件下之偶合來獲得。 例如藉由在諸如肆（三苯基膦）鈀或碘化銅之催化劑存在 下在諸如N，N-二甲基乙醯胺之溶劑中加熱進行根據斯蒂爾 方法之偶合。 例如藉由在諸如[M'·雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀之 催化劑及諸如碳酸绝之無機鹼存在下在諸如四氫呋喃與水 之溶劑混合物中加熱進行根據鈴木方法之偶合。 流程6
根據流程6，通式（Ila)之3-吡啶_4_基咪唑并[nw嗒畊 何生物（其中R2、R3、心及尺8係如上文中所定義且A表示 諸如_素之離去基團）亦可以兩步驟自通式（VIIIa)之咪唑 132195. doc -66- 200911812 并[1，2_b]°答啡衍生物（其中R2' r7及r8係如上文中所定義且 X6表示離去基團）製備。 通式（villa)之米哇并味衍生物（其中、尺7及汉8 係々上文中所定義且χ6表示鹵素原子或離去基團)之溴化 或/、化產生通式（Vlla)之3_演_或块咪β坐并[m卜荅呼衍生 物(其中R2、RAR8係如上文中所定義且&表示_素或離 去基團且X表示漠或碟原子）。可使祕漠-或蛾破站酿亞 胺或-氯化碘在諸如乙腈、四氫咬喃、甲醇或氣仿之極性 溶劑中進行此反應。 接著根據斯蒂爾或鈴木方法使所獲得之通式（νπ幻之夂 演-或峨料并[1，2·生物與通式（IVe)之職或吼 。定蝴酸鹽（其中R3係如上文中所定義且邮示三絲錫院基 (通常為三丁基錫烷基）或基團二經基氧删基或二烧氧基氧 删基（通常為4,4,5’5·四甲基-m2-二氧雜删味-2-基））區域 選擇性地偶合。 例如藉由在諸如肆（三苯基膦）鈀或碘化銅之催化劑存在 下在諸如二甲基乙醯胺之溶劑中加熱進行根據斯蒂爾方法 之偶合。 例如藉由在諸如[U，-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀之 催化劑及諸如碳酸铯之無機鹼存在下在諸如四氫呋喃與水 之溶劑混合物中加熱進行根據鈴木方法之偶合。 通式（vma)之味唾并[i，2-外荅,井衍生物（其中R2、心及R8 係如上文中所定義且Χδ表示離去基團）為已知的或可藉由 與以下文獻中所述之方法類似之方法製備（Abigneante， 132195.doc -67- 200911812
Enrico; Caprariis, Paolo de; Patscot, Rosaria; Sacchi, Antonella; J. Heterocycl. Chem.; 23; 1986; 1031-1034;
Barlin, Gordon B.; Davies, Les P.; Ireland, Stephen J.; Ngu, Maria M. L.; Zhang, Jiankuo; Aust. J. Chem.; EN; 45; 4; 1992; 731-749; Mourad, Alaa E.; Wise, Dean S.; Townsend, Leroy B.; J. Heterocycl. Chem.; 30; 5; 1993; 1365-1372; Poliak等人；Tetrahedron; 24; 1968; 2623; Hervet, Maud; Galtier, Christophe; Enguehard, Cecile; Gueiffier, Alain;
Debouzy, Jean-Claude; Journal of Heterocyclic Chemistry (2002)，39(4), 737-742)。 流程7
(Vb) χ 乂 NH2 (VId)
P
(Hd)
R
R2 01c) 根據流程7，通式（11勾之6_胺基·3_π比啶_4_基咪唑并队^ 办]嗒畊衍生物（其中R2、A、L、B、心及以係如上文中所定 義且其中X表示溴或碘原子）係藉由通式（nd)之6_胺基-3_〇比 啶基咪唑并[1，2_办]嗒畊起始衍生物（其中R2、A、L·、 B、係如上文中所定義)之溴化或碘化來製備。 可使用AM臭-或碘琥珀醯亞胺或一氣化碘在諸如乙腈或 四氫咬喃之極性非質子性溶财進行此反應。 通式（lid)之6-胺基_3_吼咬基味。坐并，2_小答呼衍生物 132195.doc -68- 200911812
(其中 R2、A、L、 、B、R7 及 R
R7及Rs係如上文中所定義）為已知 之方法類似之方法製備（例如 1977; 761; Jurgee 等人；j ·» !2; 1975; 253.255.;
其通常係藉由通式（Vb)之„答，井_3_基胺衍生物（其中a、 L、B、I及係如上文中所定義）與通式（νΜ)之2_溴、氯_ 或硬乙-1-酮衍生物（其中r2係如上文中所定義）之間的縮合 反應來製備。 可藉由在諸如乙醇或丁醇之極性溶劑中加熱該等試劑來 進行該反應。 在上述合成流程中，若未對起始化合物及試劑之製備方 式進行描述，則其為市售的或在文獻中已有描述或者可根 據該等文獻中所述或熟習此項技術者已知之方法製備。 保護基 對於如上文中所定義之通式（I)、（IIc)、（IId)、（He)、 (Hf)、（Ilia)及（Vb)之化合物而言且當基團n-A-L-B包含第 一胺或第二胺官能基時，可視情況在合成過程中用熟習此 項技術者已知之保護基團（例如苄基或第三丁氧基羰基）保 護此官能基。 對於如上文中所定義之通式（I)、（Ila)、（IVc)、（lvd)、 132195.doc -69- 200911812 (Via)及（VIb)之化合物而言且當基團心包含第一胺或第二 胺官能基時，可視情況用熟習此項技術者已知之保護基團 (例如苄基或第三丁氧基羰基）保護此官能基。 根據所述方法，在根據熟習此項技術者已知之通常條件 使保護基去保護之最終額外步，獲得如上文中所定義 之通式結構（I)之產物。 乂下實例描述本發明之某些化合物的製備。該等實例不 〇限制性且僅用於說明本發明。所說明之化合物之編號係 ^曰上表中給出之彼等|，該表說明本發明之冑多化合物的 化學結構及物理性質。 【實施方式】 實例1(化合物50) : 2-(4·氟苯基）_6_(4_甲基痕唤小基）_3_βΛ 啶·4-基咪唑并[1，2_6】嗒畊。
歹 w 1.1a. 2-(4-螽每甘、，/ 6]塔啡
F 本基）-6-(4-甲基派°秦-1-基）咪嗤并[1,2- 132195.doc -70* 200911812
將32 g (97.4 mmol) 6-氣-2_(4_敗苯基）咪唑并[i2七嗒畊 (CAS編號：2069-47-8)於200 ml ^甲基哌嗪中之懸浮液在 160°C下加熱16小時，然後將混合物傾倒入〗5 L水中。藉 由過濾將所形成之淡黃色沈澱分離出來並用冷異丙醇且接 著用二異丙醚沖洗。從而在真空下乾燥後分離得到3〇 §米 色粉末。 m. p.: 1 9 0 °C f ]H NMR (CDC13) δ: 7.85 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), ' 7.05 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.50 (m, 4H) 2.30 (s, 3H) ppm。 步驟1.2a_ 2-(4-氟苯基）-3-碘-6-(4-曱基哌嗪_丨_基）咪唑并 [1，2-6]嗒畊
向冷卻至約 5°C 的 31.0 g (99.6 mmol) 2-(4-氟苯基）_6_(4_ 曱基哌嗪-1-基）咪唑并[1，2-纠嗒畊於氣仿中之溶液中快速 逐滴加入64.7 g (398 mmol)—氣化碟於15〇 mL甲醇中之溶 液。在添加過程中觀察到輕度放熱且形成沈澱。在冷卻至 至溫且攪拌3 0分鐘後，將混合物傾倒入2 L以碳酸氫鈉飽 和之5%硫代硫酸鈉水溶液中。在劇烈攪拌直至混合物脫 色後，用氯仿萃取產物。分離出有機相，經硫酸鈉乾燥， 過濾且在減壓下濃縮得到棕色固體。將此固體在4〇〇 132195.doc 200911812
異丙醚與5 0 mL異丙醇之混合物中於回流下濕磨。冷卻 後，藉由經燒結漏斗過濾分離且在真空下乾燥得到40 g米 色粉末。 m. p.: 1 8 0 °C 4 NMR (CDC13) δ: 8.05 (假dd，2H)，7.65 (d，1H)，7.15 (假 t, 2H), 6.85 (d, 1H), 3.65 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.35 (s, 3H) ppm ° 步驟1.3a. 2-(4-氟苯基）-6-(4-甲基哌嗪-1 _基）_3-吡啶_4_基 咪D坐并[1,2-6]塔畊
向 2.80 g (6.40 mmol) 2·(4-氟苯基）-3-碘-6-(4-曱基哌嗪-卜基）咪唑并[1,2-糾嗒畊於二甲氧基乙烷與水（9:1)之200 mL混合物中之懸浮液中添加1.36 g (12.8 mmol)碳酸氫鈉 及0.95 g (7.7 mmol)(吡啶-4-基）目明酸。在用氬氣流喷射片 刻後，添加0.21 g (0.26 mm〇l)[i，l，-雙（二苯基膦基）二茂 鐵]二氯鈀（Π)與二氣甲烷之錯合物（pdCl2(dppf).CH2Cl2)且 將反應混合物在氬氣下回流1 8小時。接著再添加0.95 g (7.7 mmol)(吡啶-4-基）_酸、〇 21 g (〇 26瓜则”⑴广雙（二 苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀（II)二氣曱烷及1〇 mL水。連續加 熱24小時。接著在減壓下蒸發除去溶劑，並將棕色殘餘物 132195.doc -72- 200911812 用3難酸水溶液濕磨且接著用布氏漏斗⑽ch請funnel) U將水相用乙兩次且接著使用以冰稀釋之氨水 小〜中和至驗性pH。用氣仿萃取產物，將有機相經硫酸納 乾燥且過濾'，且蒸發除去溶劑得到2 5 g淡黃色粉末。 藉由矽膠層析法用二氯甲烷、曱醇及氨水之混合物 (96/4/0.4)溶離來純化產物，得到2 3 g略帶白色的粉末。 將產物自130 mL乙腈與1〇至30 mL異丙醇之混合物中再結 晶。
分離得到1.1 g略帶白色的粉末。 m.p.: 248-250〇C 】H NMR (CDC13) δ: 8.65 (d，2H)，7.85 (d，1H)，7.5-7.7 (m， 4H)，7.05 (假t，2H)，6.95 (d，1H)，3.55 (m，4H)，2.55 (m， 4H)，2.40 (s，3H) ppm。 b)根據流程2之方法合成： 步驟1.1b· 4-[2-(4-氟苯基）-6-(4-甲基哌嗪-卜基）咪唑并 [1，2-έ]嗒畊-3-基]-4//-吡啶-1-甲酸乙醋
向冷卻至約 CTC 的 3.24 g (10.4 mm〇l) 2-(4-乱本基）-6-(4-132195.doc -73· 200911812 曱基0辰嗪-1-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊於7.5 mL吡啶中之懸浮 液中逐滴添加5·〇 mL (52 mmol)氣甲酸乙酯之溶液。在冷 卻至至溫後以兩份添加1 〇 mL (104 mmol)氣甲酸乙酯及15 比〇定〇 在1 8小時後，用5〇 mL二氯甲院稀釋混合物且以三份經5 小時添加20 mL (208 mmol)氣甲酸乙酯。接著添加35〇 X且刀離出有機相並用水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥且在 減壓下濃縮得到4.5 2淡梓多ιϊι辦 ^ , 丁』g次栎邑固體。在乙醚中濕磨此固體得 '到3·5 §米色晶體。將該固體溶於二氯甲院中且藉由_ 層析法用二氯甲燒中之10%甲醇之混合物溶離來純化，在 乙醚中濕磨、經燒結漏斗過滹日产 ❿愿且在真空下乾燥後得到2 95 g淺黃色晶體。 ’
m.p.: 179.9°C !H NMR (DMSO-d6) δ: 7,80 (d 2m 7 … …2H)，7.65 (m，2H)，7 2 (m 3H)，6.95 (d，1H)，4.8-5.0 (m，3H)，4 25 (q，2h)， ’ 步驟1.2b. 2-(4-氟苯基）_6_(4_甲 w θ T基哌嗓-1·基基 咪唑并[1，2-6]嗒畊
F H0cr 向 1.00 g (2.16 mmol) 4-[2-(4-翁岔坡、， L (4氟本基）-6-(4-甲基哌嗪 132I95.doc •74- 200911812 基）咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]-4/7-吡啶-1-甲酸乙酯於35 mL 曱苯中之懸浮液中添加0.65 g (2.6 mm〇l)鄰四氣苯醌於6 mL曱苯中之溶液。在反應6小時後，添加6〇 mL 1 N氫氧化 鈉且用乙酸乙酯萃取產物。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機 相且經硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發除去溶劑。如此回收 l. 2 g固體且將其利用矽膠柱用二氯曱烷中3〇/〇至丨5〇/〇甲醇之 逐步梯度溶離來純化。將所獲得之產物用二異丙醚洗滌並 自異丙醇中再結晶，濾出且在減壓下乾燥後得到〇 47 g晶 體。
m. p.： 294-296〇C NMR (CDC13) δ: 8.65 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.5-7.7 (m, 4H)，7.05 (假 t，2H)，6.95 (d，1H)，3.55 (m，4H)，2.55 (m， 4H)，2.40 (s，3H) ppm。 c)根據流程1，途徑3合成： 步驟1.1c. 2-(4 -氟苯基）-6-(4-甲基旅°秦-1-基）-3-α比咬-4-基 咪唑并[1,2-6]嗒咩
將 0.90 g (2.89 mmol) 2-(4-氟苯基）-6-(4-甲基哌嗪-1-基） 咪唑并[1，2-办]嗒畊（Synthesis，2001，4，595-600)、0.71 g (3.5 mmol) 4-填 ° 比咬、0.032 g (0.14 mmol)乙酸把及 0.48 g 132195.doc -75- 200911812
(3.5 mmol)碳酸鉀於18 mL二曱基甲醯胺中之混合物在 13 5°C下加熱18小時。在冷卻後，將反應介質傾倒入水中 且用乙酸乙酯萃取產物。將有機相用水洗滌且經硫酸鈉乾 燥’並將溶劑在減壓下蒸發除去。將殘餘物利用矽膠枝用 二氣甲烷、甲醇及氨水（95/5/0.5)之混合物溶離來純化，自 乙腈中再結晶、滤出且在減壓下乾燥得到〇 · 5 g晶體。 m.p.: 25 0〇C ]H NMR (CDC13) δ: 8.65 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.5-7.7 (m 4H)，7.05 (假 t，2H), 6.95 (d，1H)，3 55 (m，4H)，2 55 (m 4Η), 2.40 (s，3Η) ppm。 實例2(化合物3): 2-(4-氟苯基）_7,8_二甲基_6_哌嗪d•基_3_ 吡啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊
根據流程1，途徑4合成： 步驟2.1. 6_氣-2-(4-氟苯基)_7,8·二甲基„米唾并[丨^外答。井
將13 g (85 mmol) 3-胺基_6_氯_4.5_二甲基嗒畊及23 132195.doc -76- 200911812 (107 mmol) 2-溴-1-(4-氟苯基）乙酮於13〇 mL乙醇中之溶液 回流丨6小時。冷卻後，在減壓下蒸發除去溶劑且將殘：物 溶解於氣仿中。用稀氨水洗滌有機相’經硫酸鈉乾燥且在 2 減壓下濃縮得到棕色固體。在丙綱中濕磨此固體得到Μ g米色粉末。
產率：84% m.p.: 172-174〇C 】H NMR (CDC13) δ: 8.10 (s，1H)，7 95 (m，2H), 2H)，2.70 (S，3H)，2.45 (s，3H) ppm。 ’ 步驟2.2. 2-(4-氟苯基)_7,8_二甲基_6_哌嗪小基味唑并 [1，2-6]嗒畊
在反應 ϋ 中將 1.4 g (5.08 mm〇1) 6_氯_2(4_ 氣苯基 二甲基咪唑并Π’2-6]嗒畊與8.7g(1〇〇 _〇1)哌嗪之混合物 在15CTC下加熱3小時。接著將介質傾倒入水中且藉由過滹 分離所形成之沈殿。接著將產物自二異㈣與異丙醇之混 合物中再結晶得到1.15 g白色粉末。 產率：70%。 lH NMR (CDa3) δ: 8. (s，1H)，7.95 (假 dd，2H)，7.15 (假 t，2H)，3·15 (m，8H)，2.65 (s，3H)，2.35 (s，3H) ppm。 132195.doc •77· 200911812 步驟2·3. 2-(4-氟苯基）·3-碘-7,8-二曱基-6-哌嗪-1-基咪唑 并[1，2-6]嗒嗜
向冷卻至 0°C 的 1.15 g (3.53 mmol) 2-(4-氟苯基）-7,8-二甲 基-6-哌嗪-1-基咪唑并[1，2-办]嗒畊於20 mL二氯甲烷中之溶 液中逐滴添加2.29 g (14.1 mmol)—氣化碘於5 mL曱醇中之 溶液且將介質在室溫下攪拌30分鐘。接著添加5%硫代硫 酸鈉溶液且藉由添加碳酸氫鈉鹼化該介質。 用二氣甲烷萃取產物，將有機相經硫酸鈉乾燥且過濾， 且蒸發除去溶劑，在自乙醚中結晶且乾燥後 82 6汽 色粉末。 產率：5 1 %。 NMR (CDC13) δ: 8.15 (假 dd，2H)，7.35 (假 t，2H)，3 15 (m，4H)，2.95 (m，4H)，2.5 (S，3H)，2.30 (s，3H) ppm。 步驟2.4. 4·[2-(4-氟苯基）-3-埃-7,8-二曱基咪唑并n，2_6]嗒 畊-6-基]哌嗪_ 1 -甲酸第三丁酯
-78- 132195.doc 200911812 用 0.41 g (1.9 mmol)碳酸二-第三丁 酯處理 070 g 55 mmol) 2-(4-氟苯基）-3-碘-7,8-二甲基-6_哌嗪_丨_基咪唑并 [1，2-0]嗒畊及19 mg (0.16 mmol)二甲基胺基吡啶於1〇 四氫吱喃中之溶液，歷時1小時。接著蒸發除去溶劑且使 所獲得之固體自乙腈中再結晶。從而在乾燥後分離得到 0.67 g產物。 產率：78%。 NMR (CDC13) δ: 8.00 (假 dd，2H)，7.10 (假t, 2H)，3.60 (m, 4H), 3.15 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) ppm ° 步驟2.5. 4-[2-(4 -氣苯基）-7,8-二曱基- 3-0比咬-4-基口米〇坐并 [1,2-5]嗒畊-6-基]哌嗪-1-曱酸第三丁酯
向 0.66 g (1.2 mmol) 4-[2-(4-氟苯基）-3-換-7,8-二曱基味 唑并[1，2-6]嗒畊-6-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯於四氫呋喃與 水（9:1)之15 mL混合物中之混合物中添加1 · 1 7 g (3.6 mmol) 碳酸铯及0.31 g (1.4 mmol；K吡啶-4-基）酬酸。在用氬氣流 噴射片刻後，添加88 mg (〇· 11 mmol)[l，1'-雙（二苯基膦基） 二茂鐵]二氣鈀（II)與二氣曱烷之錯合物（pdcl2(dPPi).CH2Cl2) 132195.doc -79- 200911812 且使反應混合物在氬氣下回流丨8小時。接著將混合物傾倒 入水中且用二氣甲烷萃取產物，將有機相經硫酸鈉乾燥且 過濾，且蒸發除去溶劑，得到棕色固體。藉由矽膠層析法 用乙酸乙酯與環己烷（3/7)之混合物溶離來純化產物，從而 得到0.44 g白色粉末。
產率：73% m.p.: 231-233〇C H NMR (CDC13) δ: 8·55 (假 d，2H)，7.55-7.75 (m, 4H), 7.00 (Mt, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.40 (s，9H) ppm 〇 步驟2.6. 2-(4-氟苯基）_7，g_二甲基_6_旅嗓小基比口定 4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊
在 〇〇C 下向 0·43 g (0.86 mm〇1) 4_[2(4·氣苯基 二甲 基米唾并[1?2外荅命冬基]娘嗓小甲酸 輯於5社二氯甲燒之溶液中逐滴添加一 二好 11 化mmol) 二酸°在室溫下授拌4小時後’再添加0.64mL(8.6 下移二二乙U將反應混合物留置18小時。接著在減壓 下移除浴劑且將殘餘物溶解於水中。將所得水相用乙謎洗 132195.doc 200911812 滌且接著藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化。用二氯p烷萃取 產物，將有機相經硫酸鈉乾燥且過濾，蒸發除去溶劑得到 0.285 g白色粉末。 產率：83%
m.p.: 233-235〇C NMR (CDC13) δ: 8·60 (假d，2H)，7.55-7.75 (m，4H)，7.05 (假 t’ 2H)，3.00-3.2 (m，4H)，2·65 (s，3H)，2.35 (s，3H) ppm 〇 實例3(化合物58) : μ·丨2·(4·氟苯基）·6_(4_甲基哌嗪4基） 咪唑并【1，2功]嗒畊-3-基】吡啶_2·基}二f基胺
根據流程3合成：
步驟3.1· 6-(4 -苄基旅嗓-1·基井_3_基胺
NH2 將 48.9 g (278 mmol) U 基旅嗓及 12 〇 g (92 6 匪叫 ％ 胺基-6-氯嗒畊在1 60°C下加熱1小時。脾 將所獲得之棕色油狀 物傾倒入500 mL碳酸氫鈉水溶液中B m 且用二氣甲烷萃取產 132195.doc -81 - 200911812 。在乙醚中濕磨所獲得 物。將有機相乾燥且在減壓下濃縮 之油狀物，且在濾出及乾燥後分離得到2〇 5 g固體。 產率：82%。
2.80-2.85 (m, 4H) ppm °
1-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊 根據流程5a合成：
使 0.77 g (2.5 mmol) 2-溴-1-(4-氟苯基）-2-(2-氟咐^定-^ 基）乙嗣（CAS編 ί虎· 302839-10-7)及0,57 g (3.0 mm〇l) 6-(4_ 曱基哌嗪-1-基）嗒啩-3-基胺（CAS編號：66346-94-9)於15 mL乙醇中之混合物回流1小時3 0分鐘。冷卻後，將介質溶 解於氯仿中且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。 接著將有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到橙色固 體。 藉由矽膠層析（7 g)用二氣甲烷、甲醇及氨水（95/5/0.5)之 混合物溶離來純化所獲得之固體。將所獲得之產物自回流 之乙腈中結晶，在濾出及乾燥後得到0.76 g白色粉末。 132195.doc -82 - 200911812
m.p.: 250-255〇C NMR (CDC13) δ: 8.20 (d，1H)，7.80 (d, 1H)，7.60 (m， 2H)，7.4 (m，2H)，7.10 (m，2H)，6.95 (d，1H)，3 6〇 (m，4h) 2.60 (m，4H)，2·40 (s，3H) ppm。 步驟3.3· {4-[2-(4-氟苯基）-6-(4-甲基哌嗪_丨_基）咪唑并 [1，2-έ]嗒畊-3-基]吡啶_2-基}二甲基胺
將 0.10 g (0.25 _〇1) 2_(4_說苯基）_3_(2_氟。比啶 _4_ 基）_6· (4-甲-基）咪。坐并tl以]塔呼及1〇虹二甲基胺引 入南壓爸中。將混合物在1 5 ft。厂ΤΓ Λ ·** IT- + 巧隹15〇c下加熱隔夜且接著冷卻並 傾倒入水中。用氣仿笠&太αζ_ … 產物’且將有機相經硫酸鈉乾
燥，接著在減壓下濃縮得到固# 于巧固體。使此固體自乙腈中結晶 及再結晶，在冷卻，濾出及乾 辟後侍到0.028 g白色粉末。
m.p.： 180-183〇C Ή NMR (CDC13) δ: 8.15 (d lm 5 1H)> 7.70 (d, ih), 7.70 (m, 2H), 6·95 (m，2H), 6.80 (m 2m < /tu、，Λ… 5 2Η)，6.70 (d, 1H), 3.50 (m, H), 3.00 (s, 6H)，2.50 (m，4m 9 八 2,3〇 (s，3h) ppm。 實例4(化合物59) : 2·(4-金楚A、 )-3-(2-甲氧基n比咬_4_基）_6-(4-甲基哌嗪·1·基）咪唑并【12 6】嗒啡 132195.doc -83- 200911812
根據流程3合成： 哈_4-^ 下向 〇10 § (〇.25 _〇1) 2_(4_ 氟苯基）·3_(2_ 敗口比 πμ义土 -6-(4·甲基哌嗪基）咪唑并[1，2-6]嗒畊於N-曱基 °比σ各"定_之溶液中 加於曱醇中30重量％之0.65 mL (3.4 mmol)甲醇鈉。宮、，田 至服下攪拌4天後，將介質傾倒入200 mL水 中且用乙酸乙料取產物。將有機相經硫酸純燥且接著 在減壓下得到淺黃色固體。 藉由石夕膠層析（7 g)用二氣甲烷、甲醇及氨水（95/〇5/〇5) 之混合物溶離來純化所獲得之固體。將所獲得之產物自回 流之乙腈中結晶，冷卻、濾出及乾燥後得到〇.〇4 g白色粉 末。
m.p.: 189-194〇C
'H NMR (CDC13) δ: 8.20 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.6 (m, 2H), 7.15-6.95 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 4.〇〇 (Sj 3H), 3.55 (m, 4H), 2.55 (m，4H), 2.40 (s，3H) ppm。 實例5(化合物4) : 4-[2-(4-氟苯基）_6-派唤-1-基咪唑并丨L2-办】嗒畊_3_基】吡啶-2-基胺 132195.doc -84· 200911812
步驟5.1. 2-(4-氟苯基）-6-旅嗓-1-基咪咕并[1，2-Z>]塔畊
在135C下向含有94 g (823 mmol) 980/〇 1 -甲醯基旅嗪之 反應器中添加26.5 g (1〇7 mm〇l) 2-(4-氟苯基）·6-氯-咪唑并 [1’2_6]°荅"井且接著將該反應器關閉且維持在135°C達2小時 3 0分鐘。 接著冷卻反應器且將反應介質傾倒入15 L水中。藉由過 濾分離淡黃色固體且溶解於700 mL四氫呋喃中。接著添加 800 mL 4 N硫酸且將溶液回流隔夜。 趁熱過濾混合物且在減壓下部分濃縮濾液 此水相兩次且接著使用冷氨水溶液鹼化。將 攪拌30分鐘且藉由燒結漏斗過濾分離並用水 溶解於氣仿中且用水洗滌所獲得之有機相， 且接著在減壓了濃縮得到標黃色固冑。藉由 慮液。用乙醚洗滌 °將所形成之沈澱 遽分離並用水洗滌。將固體 丙喊與10 mL昱呙赔>、、β人.丨，.
m.p.: 200-203〇C 得之有機相，經硫酸鈉乾燥 色固體。藉由在2〇〇 mL二異 中於回流下淨化、隨後冷卻 132195.doc •85. 200911812 產率：61 %。 ]Η NMR (CDC13) δ: 8 〇w ·υ：> (s, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.65 (d 1H)，7.05 (m，2H)，6.94 ， ppm。 步驟 5.2. 4-[2-(4-氟 1 -甲酸第三丁酯 d 1H)，3.40 (s，4H)，2.85 (s，4H) 本基）咪°坐并[1,2-6]塔'^ -6-基]旅噪_
向21.5 g (72.3 mmol) 2-(4-氟苯基）_6_哌嗪_丨_基咪唑并 [1，2-6]哈井及0.44 g (3.6職〇1)二甲基胺基吼咬於扯 V. 氣仿中之/奋液中逐滴添加第三丁酸酐溶於⑽爪[氯仿中之 冷液。至皿下攪拌30分鐘後，將介質傾倒入飽和碳酸氫鈉 水/合液中。用水洗滌所獲得之有機相，經硫酸鈉乾燥且接 著在減壓下濃縮得到棕色固體。最終，在2〇〇 11^二異丙醚 與H) mL異丙醇之混合物中於回流下濕磨、隨後冷卻過渡 及乾燥後分離得到28.0 g米色粉末。 產率：97%。 H NMR (CDC13) δ: 7.78-8.00 3Η)5 7.80 (d, 1Η), 7.15 (iht, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.45-3.7 (m, 8H), 1.5 (s, 9H) ppm 〇 歹鄉 3.:5. 4·[2-(4_ I32I95.doc -86 - 200911812 嗪-i-甲酸第三丁酯
向冷卻至約〇。〇之28.〇 g (70,5 mm〇1) 4_[2_(4_氟苯基）咪 坐并[1,2-6]嗒畊_6_基]哌嗪_丨_甲酸第三丁酯於四氫 呋喃中之溶液中添加17.4 g (77.5 mm〇1)N_-琥珀醯亞胺。 在室溫下攪拌18小時後，在減壓下蒸發除去溶劑。 將所獲彳寸之橙紅色固體在1·5 L水中濕磨且藉由過濾分離 出來。接著將固體溶解於氣仿中且用丨L 5%硫代硫酸鈉溶 液洗it •、所獲得之有機相，經硫酸鈉乾燥且接著在減壓下濃 縮得到棕色固體。 最終藉由在300 mL二異丙醚與5〇 mL異丙醇之混合物中 於回〃'L下淨化、隨後冷卻過濾及乾燥來分離得到3 2.8 g淺 黃色粉末。 產率：89% NMR (CDC13) δ: 7.85 (假 q，2H)，7.60 (d，1H)，7.05 (假 t, 1H)，6.75 (d，1H)，3.5 (m，8H)，1，4 (s，9H) ppm。 步驟5.4. 4-[3-(2-氣吡啶_4_基）_2-(4-氟苯基）咪唑并 嗒畊-6-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯（裰蔡浚症 132195.doc -87- 200911812
向 1.25 g (2.39 mmol) 4-[2-(4-氟苯基）-3-碘咪唑并[124] 嗒畊-6-基]哌嗪-ΐ·甲酸第三丁酯於四氫呋喃與水之混合物 中之懸浮液中添加2.33 g (7.17 mmol)碳酸鉋及〇,45 g (2 9 mmol) 2-氯吡啶_4_s朋酸。在用氬氣流噴射片刻後，添加 0.18 g (0·21 ιηη^)^，^雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣）鈀 (II)(PdCl2(dppf))且在氬氣下使反應混合物回流1 8小時。接 著在減壓下洗提除去溶劑，將殘餘物溶解於氣仿中，用水 洗滌所獲得之有機相，經硫酸鈉乾燥且過濾，且將渡液在 減壓下?辰縮。藉由矽膠層析（5〇 g)用二氯曱烷、甲醇及氨 水（95/5/0.5)之混合物溶離來純化所獲得之棕色固體。將所 獲得之產物自20 mi回流之乙腈中結晶，冷卻、濾出及乾 燥後得到0.95 g白色粉末。 產率：78% 'H NMR (CDC13) δ: 8.25 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.6〇 (s, 1H)，7.45 (假 q，2H)，7.25 (d，1H)，6.95 (假 t，2H)，6.80 (d， 1H)，3.25-3.50 (m，8H)，1.35 (s，9H) ppm。 步驟5.5. 4-[3-[2-(二苯亞甲基胺基}〇比啶_4•基]_2_(4_氟苯 基）咪唑并[1，2-6]嗒畊-心基]哌嗪_丨_甲酸第三丁酯 根據流程3合成： 132195.doc -88 - 200911812
在氬氣下向 0.95 g (1.9 mmol) 4-[3-(2-氯。比咬-4-基）-2-(4- 氟苯基）咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基]哌嗪-1-甲酸第三丁 g旨及 〇·41 g (2.2 mmol)二苯亞甲基胺於1〇〇 mL無水曱苯中之懸 浮液中添加0.25 g (2.6 mmol)第三丁氧化納及46 mg (0,075 mm〇l)(±)-2,2'-雙（二苯基膦基η/-聯萘。 在用氬氣流噴射片刻後，添加34 mg (0.037 mmol)參（二 亞苄基丙酮）二鈀（〇)且將反應混合物在氬氣下回流丨8小 時。趁熱過濾介質過濾且接著在減壓下汽提除去溶劑。將 殘餘物溶解於氣仿中，用水洗滌所獲得之有機相，經硫酸 納乾燥且過濾’且將濾液在減壓下濃縮。藉由矽膠層析 (5〇 g)用二氣甲烷、曱醇及氨水（95/2/0.2)之混合物溶離來 純化所獲得之棕色固體。將所獲得之產物自回流下之20 mL·乙腈與5 mL正丁醇之混合物中結晶，在冷卻、濾出及 乾燥後得到0.80 g白色粉末。 產率：65% !H NMR (CDC13) δ: 8.25 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.05-7.45 (m), 6.85-6.95 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 3.55-3.30 (m, 8H), 1.40 (s，9H) ppm 0 132195.doc •89- 200911812 步驟5.6. 4-[2-(4-氟苯基）-6-哌嗪1 I】，， 签）取奈基咪唑并[1，2-6]嗒 p井-3-基]°比°定-2-基胺
將0.80 g (1.22 _〇1) 4_[3_[2仁笨亞甲基胺基）吼咬_4_ 基]-2-(4-氟苯基）咪唾并Π，24]塔呼七基]略唤小甲酸第三 丁醋於70 mL鹽酸水溶液中之懸浮液維持在_達約i小時 30分鐘。冷卻後1乙_務水相兩次且接著藉由添加冰 冷之氨水驗化。用氣仿萃取產物且用 w且用水洗滌所獲得之有機
相’經硫酸鈉乾燥且過淚，反赋法、产I L 取且將濾液在減壓下濃縮。藉由 矽膠層析（3 5 g)用二氣甲烷、甲 T知及虱水（90/10/1)之混人 物溶離來純化所獲得之棕色因 ° 和巴固體。將所獲得之產物自2〇 mL回流之乙腈結晶，冷卻、 P /慮出及乾燥後得到0.38 g白色 粉末。
I m.p.: 255°C(分解） ]Η NMR (CDC13) δ: 8.05 (d iu、， , (，1H)，7·80 (d，1H)，7.6(M7〇 (m，2H)，6.85-7.15 (m，4H) 6 SiW ， )，6.80(s，1H)，4 45 (寬的未 之複雜峰，2H), 3.40-3.60 辦 (功，4H)，2.95-3.10 (m ppm 0 》 實例6(化合_ : M2-(4_氟苯基)邻节基(六氣 略_2(⑼-基）】-7冬二甲基味嗤并 基]吼咬-2-基胺。 132195.doc -90. 200911812
根據流程1，途徑4合成： 步驟6.1. [4-(4,4,5,5 -四甲基-1，3,2·二氧雜硼咮-2-基）吡 啶-2-基]胺基曱酸第三丁酯
向6.76 g (24.8 mmol)(4 -溪0比σ定-2-基）胺基甲酸第二丁醋 (Deady, Leslie W.; Korytsky, Olga L.; Rowe, Jeffrey E.; Aust. J. Chem.; 35; 10; 1982; 2025-2034)於 150 mL二曱基 曱醯胺中之溶液中添加8.0 g (81 mmol)在13〇。〇下預乾燥之 乙酸鉀及6.9 g (27 mmol)雙（頻哪醇根基）二硼。接著用氛 氣流喷射片刻，且添加1.2 g (1.5 mmol)[ 1，1'_雙（二苯基麟 基）二茂鐵]二氯鈀（11)。在氬氣下於8(rc攪拌混合物2小時 且接著傾倒入飽和氣化銨水溶液中。用乙酸乙酯萃取產 物，將有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下汽提除去溶劑。在 132195.doc -91 · 200911812 300 mL回流之二異丙醚中濕磨殘餘物且不溶物藉由過濾分 離出。 將濾液冷卻且在減壓下部分濃縮。添加7〇 烷後， 藉由過濾分離所形成之沈澱，乾燥後得到42 g橙色固體。 產率：53%
m.p.: 188-193〇C H NMR (CDC13) δ: 8.15 (m，2H)，7.65 (寬單峰，1Η)，7·15 (d，1H)，1,40 (S，9H)，1.20 (s，l2H)ppm。
步驟6.2. 6-(5-苄基六氫吼咯并[3,4_c]e比咯_2_基）_2_(4氟 苯基）-7,8-二曱基咪唾并[12-办]嗒畊
在反應器中將3·00 g (10.9 _〇丨）6-氯_2_(4_氟苯基）78_ I 二甲基咪唑并Π，2·Η嗒畊及6.6 g (33 mmol) 2-苄基八氫吡 咯并[3,4_c]吡咯於20 mL戊醇中之混合物在i 5〇t下加熱2 天。接著將介質傾倒入1 N鹽酸水溶液中。用乙酸乙酯洗 滌水相且接著用氫氧化鈉鹼化。 用二氣曱烷萃取產物，且將有機相經硫酸鈉乾燥並接著 在減壓下濃縮。將所獲得之黃色油狀物用矽膠層析，用含 有3。/〇甲醇及〇.3%氨水之二氣甲烧溶離。接著自二異丙喊 結晶產物’得到3.2 g微黃色粉末。 132195.doc -92- 200911812
m.p.: 115-117 °C ]H NMR (CDC13) δ: 7.85 (m; 3H)，7.30 (m，5H), 7.05 (假t， 2H), 3.60 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.55 (s，3H)，2.35 (m，2H)，2.25 (s，3H) ppm 〇 步驟6.3· 6-(5-苄基六氫吼咯并[3,4-cp比咯_2·基）·2-(4_氟 苯基）-3•蛾-7,8-二甲基口米嗤并[1，2-办]塔ρ井
向冷卻至（TC的3.2 g (7.3 mmol) 6_(5_苄基六氫吡咯并 [3,4-小比嘻-2-基）-2_(心氟苯基）·7,8_二甲基坐并π，2外答 喷於20 mL氣仿中之溶液逐滴添加18 Mu酿叫一氣^ 碘於3 mL甲醇中之溶液且將介質在室溫下攪拌—小時。接 著藉由添加碳酸氫鈉水溶液鹼化該介質且接著苏 〇 代硫酸鈉溶液直至介質脫色。 °瓜 用氯仿萃取產物，將有機相經硫酸鈉乾燥且過濾 除去溶劑，自乙醚結晶且乾燥後得到32g黃色粉末' ?、、、 H)，3.65 (m，2H), 3.40 (m，2H)，3.07 (m 2m q 邱，2.65 (m，2H)，2.5 (s，3H) ppm。 ，2H)，2.9〇(m， 132195.doc •93- 200911812 步驟 6.4. {4-[6-(5 -节基六氫 0 比 11 各并[3,4-c]Dit^_2-*)-2- (4-氟笨基）-7,8-二曱基咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]°比啶-2-基} 胺基甲酸第三丁酯
向 3.60 g (6.34 mmol) 6-(5-节基六氫°比略并[3,4-c]0比 11 各-2-基）-2-(4-氟苯基）-3-碘-7,8-二甲基咪唑并[1，2-办]嗒畊於四 氫呋喃與水（9:1)之15 mL混合物中之溶液中添加6.2 g (19 mmol)碳酸鉋及 2.4 g (7.6 mmol)[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧雜硼咮-2-基比啶-2-基]胺基曱酸第三丁酯。在用氬氣 流喷射片刻後，添加0.47 mg (0.57 mmol)[l，l，-雙（二苯基 膦基）二茂鐵]二氯鈀（II)與二氯甲烷之錯合物 (PdCl2(dPPf).CH2Cl2)且將反應混合物在氬氣下回流5小 時。接著將混合物傾倒入250 mL水中且用乙酸乙醋萃取產 物’將有機相經硫酸鈉乾燥且過濾，且蒸發除去溶劑得到 棕色固體。藉由矽膠層析法用二氯甲烷、甲醇及氨水 (95:5:05)之混合物溶離來純化產物，從而得到2 91 g米色 固體。 132195.doc • 94- 200911812
m.p.: 214-216〇C 'H NMR (CDC13) δ: 8.70 (s, 1H), 8.20 (d; 1H), 7.92 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 4H), 7.1 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.0 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.35 (s+m, 3+2H), 1.55 (s, 9H) ppm。 步驟6.5. 4-[6-(5 -苄基六氫比洛并[3,4-c]吼嘻-2-基）-2-(4· 乱苯基）-7,8-二甲基σ米。坐并[1，2-6]塔ρ井-3-基]。比咬-2-基胺
向 2.9 g (4.58 mmol){4-[6-(5-苄基六氫吡咯并[3,4-c]吼 咯-2-基）-2-(4-氟苯基）-7,8-二甲基咪唑并[ι，2-办]嗒畊-3-基] °比咬-2-基}胺基曱酸第三丁酯於30 mL二氯曱烷中之溶液 中添加6.8 mL三氟乙酸且將該反應攪拌2小時。 將介質傾倒入200 mL水中且藉由添加氨水使混合物鹼 化。
分離出有機相，經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮至乾燥。 如此分離出2.3 g白色膠狀固體。 m.p.: 113°C Ή NMR (CDCI3) δ: 8.10 (d, 1H), 7.70 (m; 2H), 7.3 (m, 4H)，7.1 (假 t，2h)，7.00 (d，1H), 6.90 (s, 1H), 4.40 (寬單 132195.doc -95- 200911812 峰，2H)，3.65 (s，2H)，3.3 (m, 4H)，2.9 (m，4H)，2.65 (s， 3H)，2.35 (s+m，3+2H)，1.55 (s，9H) ppm。 實例7(化合物114) : 4-丨2-(4-氟苯基）_6_(六氩吡咯并丨3 4_c】 吡咯-2-基）-7,8-二甲基咪唑并功】嗒畊·3_基】吡啶_2基胺
向 2.30 g (4.3 mmol) 4-[6-(5-苄基六氫吡咯并[3,4_c]吡 咯-2-基）-2-(4-氟苯基）-7,8-二甲基咪唑并口，〗功]嗒畊_3•基] 吡啶-2-基胺於150 mL曱醇中之溶液中添加4 g (64 mm〇1)甲 酸銨及含有50%水之1 g 1〇〇/。彼鈀木炭。將混合物在回流下 攪拌2小時，接著在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於水 中且使用1 N氫氧化鈉水溶液使所得水相鹼化。用氣仿萃 取產物，將有機相用水洗滌，經硫酸鈉乾燥且過濾，蒸發 除去溶劑得到橙色油狀物。在藉由矽膠柱層析法用二氣甲 烷、甲醇及氨水（87:13:1.3)之混合物溶離而進行純化後且 在自乙醚中結晶及減壓下乾燥後獲得123 g白色粉末。 m.p.: 254-256〇C NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (d, 1H), 7.60 (^dd; 2H), 7.20 (假t’ 2H)，6.65 (s，1H), 6.65 (d，1H)，5.95 (寬單峰，ih)， 3-3 (m, 6H), 2.8-3.1 (m, 4H), 2.8-2.25 (m), 2.25 (s, 132195.doc -96· 200911812 3H)，ppm。 實例8(化合物m): 4_[2_(4_氯苯基）_6_(六氫吡咯并丨34 c】 吡咯_2(7好)-基）咪唑并[1，2-6】嗒畊-3-基】吡啶-2-基胺
根據流程1 ’途徑1之合成方法： 步驟8.1. 6_氯-2-(4-氯苯基）-3-埃味唾并[1，2-6]塔畊（漱孩 流程6)
向冷卻至 0C 的 3.00 g (11.1 mm〇1) 6•氯 _2_(4·氣苯基）_3_ 碘咪唑并[1，2-6]嗒畊（CAS編號：1844-56-0)於55 mL氣仿 中之溶液中快速逐滴添加2.70 g (16.7 mmol)—氣化碘於15 mL氣仿中之溶液。在冷卻至室溫且攪拌3小時後，再添加 〇·75 g (4.6 mmol)—氣化碘且將反應混合物再攪拌一小 時。接著用5%硫代硫酸鈉水溶液處理混合物。用二氣曱 烷萃取產物。將有機相藉由經由疏水濾筒過濾而乾燥且在 減壓下濃縮。將殘餘物在乙腈中濕磨，且藉由過濾分離固 體。在真空下乾燥後分離得到3.8 g米色粉末。 132195.doc -97· 200911812
m.p.: 201-203°C 'H NMR (CDC13) δ: 8.20 (d; 1H), 8.10 (d, 2H), 8.6 (d, 2H) 7.45 (d, 1H) ppm ° 步驟8.2. {4-[6-氣_2-(4-氣苯基）咪唑并嗒畊基] 吡啶-2-基}胺基曱酸第三丁酯
向3 g (7.31 mmol) 6-氯-2-(4-氯苯基）-3-碘咪唑并[12-6] 嗒畊於四氫呋喃與水（9:1)之183 „^混合物中之懸浮液中添 加 7.1 g (22 mmol)碳酸鉋及 2.9〇 g (8·8 mm〇1)[4_(4,4,5,5 四 甲基-1，3,2-二氧雜硼味·2_基）吡啶_2_基]胺基甲酸第三丁 Θ曰。在用氬氣流喷射片刻後，添加0 54 g (0 66 卜 雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（11)且將反應混合物在氩氣 下回流18小時。經Whatman過濾器且經矽藻土過濾後，接 著在減壓下濃縮濾液得到7 〇 g棕色殘餘物。將殘餘物溶解 於水中肖—氣甲院萃取產斗勿，將彳機相經硫酸納乾燥且 過濾，且蒸發除去溶劑得到3 5 g深色粉末。 藉由夕膠層析法用二氯甲烧與乙酸乙酯至 。物/合離來純化產物，纟自二異丙趟中結晶且在減屢 下乾燥後得到〗·8 g米色晶體。 132195.doc -98- 200911812
m.p.: 212-214〇C NMR (DMSO-d6) δ: 9.9 (s; ih)，8.4 (d，1H)，8.3 (d，1H), 7.95 (s, 1H)，7.60 (d，2H)，7.45 (m, 3H), 7.15 (d，1H)，4·4〇 (s, 9H) ppm 〇 步驟8.3. 4-[6-氣-2-(4-氯苯基）咪唑并[1，2-H嗒畊-3-基] °比°定-2 -基胺
向 〇·76 g 〇,67 mm〇l){4-[6-氣-2-(4-氯苯基）咪唑并[i，2_ 6]。荅井-3-基]"比咬基}胺基甲酸第三丁酯於8 mL二氯甲 烧中之懸浮液中添加4 mL (48 mmol)鹽酸。在室溫下授拌2 犄後，在減壓下蒸發除去溶劑，用氨水溶解油狀殘餘物
減壓下乾燥後得到0.56 g固體。
m.p.: 269-271〇C
132195.doc -99- 200911812
Cl CH, 將 0.15 g (〇·42 mm〇l) 4-[6-顏 i , . 氣、2_(4-氣笨基）咪唑并[l，2-6] 嗒哜-3-基]吡啶_2_基胺及〇.
[3,4-小比咯一丁 g (!·7 mmol)六氫吡咯并 135C下攪拌2〇小 於7 mL戊醇中之混合物在 膠柱層析油蒸發除衫劑且用石夕 、 、物’用甲醇及氨水於二氯甲烷（0:0:100 至2.1.98)之逐步梯度溶離。在二異丙㈣中濕磨、滤出 減壓下乾燥後分離得到〇i6g產物。 NMR (DMSO-ih .7.95 (d; 1H)，7.85 (d，1H)，7.55 (d， 2H), 7.40 (d, 2H), 6 on , , r •9〇 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.95 (寬單峰，2H) 2 o， )，2,9_3·7 (m)，1.35 (s, 9H) ppm。 \ 步驟8·5· 4-[2_(4-氣笨基）-6-(六氫°比略并[3,4-c]"比洛-2-基） 味嗤并Π，2妙井，3、基]„比咬_2_基胺
向 〇·16 g (0.29 mni〇1) 5_[3_(2_ 胺基吡啶 _4 基）_2·(4_ 氣苯 132195.doc -100- 200911812
基）咪哇并[1，2-ί>]塔呼-6-基]六氫吼u各并[3,4-c] °比洛-2-甲酸 第三丁醋於3 mL二氣甲烷中之溶液中添加丨.5 mL (1 8 mmol)濃鹽酸。在室溫下攪拌1小時後，在減壓下蒸發除去 溶劑’用氨水溶解油狀殘餘物且用二氯曱烷萃取產物。將 有機相用疏水濾筒過濾且在減壓下濃縮。用二異丙醚濕磨 所獲得之固體，在濾出及減壓下乾燥後得到〇 〇91 g固體。 m.p.： 267-270〇C NMR (DMSO-d6) δ: 7.95 (d; 1H)，7.85 (d, 1H)，7.60 (d， 2H), 7.40 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.95 (寬單峰，2H), 3.6 (m，2H), 3,4-3.1 (m)，2.7-3.95 (m, 4H), 2.6 (d, 2H) ppm。 實例9(化合物65) : 2-{4-[2-(4-氟苯基）-3-(2-甲氧基吡咬·4_ 基）咪唑并嗒畊-6-基】哌嗪-l-基}乙醇
根據流程1，途徑1合成： 步驟9.1. 6-氣-2-(4-氣苯基）-3-块°米。坐并[1，2-6]。荅哨:
向冷卻至〇°C的5·20 g (21_0 mmol) 6-氣-2-(4-敗苯基）咪 132195.doc -101 · 200911812
σ坐并[1，2-6]嗒畊（CAS編號：244081-70-7)於130 mL氯仿中 之/谷液中快速逐滴添加6.61 g (40.9 mmol) —氣化換於40 mL氣仿中之溶液。在冷卻至室溫且攪拌4小時後，用5%硫 代硫酸鈉水溶液處理混合物。用二氣曱烷萃取產物。將有 機相藉由經由疏水濾筒過濾而乾燥且在減壓下濃縮。在乙 腈中濕磨殘餘物，且在濾出及用二異丙醚沖洗後分離固 體。在真空下乾燥後分離得到5.7 g米色粉末。 m.p.: 215〇C H NMR (DMSO-d6) δ: 8.20 (m; 3H)，7.40 (m, 3H) ppm。 步驟9.2. 6-氣-2-(4-氟苯基）-3-(2-曱氧基吼啶-4-基）味唑 并[1，2-6]嗒畊「禮#滿衮以
向 5.7 g (14.8 mmol) 6-氣-2-(4-氟苯基）-3·碘咪唑并[ι，2- 办]塔〃井於四氫呋喃與水（9:1)之370 mL混合物中之懸浮液中 添加 14.7 g (44.4 mmol)碳酸鉋及 2,77 g (17.8 mmol)(2-曱氧 基°比咬基）_酸。在用氬氣流噴射片刻後，添加0.98 g (1·2 mm〇l)[i，i’_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀（n)與二氯 甲烧之錯合物（pdC12(dppf).CH2Cl2)且將反應混合物在氬氣 下回流4小時。接著在減壓下濃縮介質得到黑色殘餘物。 將殘餘物溶解於200 mL水中，用500 mL二氣甲燒萃取 132195.doc -102- 200911812 產物，藉由通過疏水過濾器乾燥有機相，過濾且蒸發除去 溶劑得到7 g殘餘物。藉由矽膠層析法用二氯甲烷與乙酸 乙醋（100:0至70:30)之混合物溶離來純化產物，在自二異
丙醚中結晶且減壓下乾燥後得到3 5 g米色晶體。 m.p.: 184〇C 咕 NMR (DMS0_d6) δ: 8.3〇 (m，2H)，7 6〇 (m, 2H)，7 45 1H)，7.20 (假 t，2H)，7.05 (m，2H)，2 9〇 (s, 3H) ppm。 ’ 步驟9.3. 2-{4-[2-(4-就苯基）-3·(2_甲氧基吼咬_4_基）咪唑 并[1,2-6]塔ρ井-6-基]u辰"秦_1_基丨乙醇
將 0.25 g (0.70 _〇1) 6•氣 _2_(4_ 氣苯基）3_(2_ 甲氧基吼
咬_4·基）味唑并[1，2_0]。荅畊及0.37 g (2.8 mm〇1) 2_(艰^小 基）乙醇於6 mL戊醇中之混合物在135。〇下攪拌18小時7接 著在減壓下蒸發除去溶劑且用矽膠柱層析油狀殘餘物用 曱醇及氨水於二氯曱烷（0/〇/1〇〇至2/1/98)中之逐步梯声々
離。在二異丙醚中濕磨、濾出及在減壓下乾燥後分離：： 0.136 g產物。 J
m.p.: 176-179〇C H NMR (CDC13) δ: 8·20 (d; 1H)，7.80 (d, 1H) 7 6〇 2H)，7.00-7.15 (m，4H)，4.00 (s，3H)，3.70 (m，2H) 3 2 132195.doc -103- 200911812 (m，4H)，2.7 (m，6H) ppm。 實例10(化合物130) : 9-[3-(2-甲基吡啶-4-基）-2-苯基咪唑 并[l，2-b】嗒畊_6_基]-2,9-二氮雜螺【5.5】十一烷
根據流程1，途徑1之合成方法 步驟10.1. 6 -氯-2-苯基-3-°米β坐并[1，2-6]°答p井
向冷卻至0°C的10.4 g (45.4 mmol) 6-氣-2-苯基味嗤并 合p井（CAS編说.1844-53-7)於500 mL氣仿中之溶液 中快速逐滴添加11.1 g (68· 1 mmol)—氣化碘於！ 〇〇 mL氯仿 ( 中之溶液。在冷卻至室溫且攪拌1小時後，用5%硫代硫酸
鈉水溶液處理混合物。用二氣甲烷萃取產物且將有機相經 硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。在150 ml含有少許爪匕之異丙 醇之乙腈中濕磨殘餘物且在過濾後分離固體。在真空下乾 燥後分離得到15 g黃色粉末。 m.p.： 207-212〇C !H NMR (DMSO-d6) δ: 8.15 (dd; 2H), 7.90 (d, 1H) ), 7.5 (d, 3H) ), 7.15 (d，1H) ppm。 132195.doc -104- 200911812 步驟1 0,2 6 -氣-2-苯基-3-(2-甲基吼咬 ~4-基）咪唑并[1,2-办] 嗒11井（截#诸衮匀
向4.33 g (14,8 mmol) 6_氯_2_苯基_3_碘咪唑并嗒 井於四氫呋喃與水（9:1)之2〇〇 mL混合物中之懸浮液中添加 g (36.5 mmol)碳酸鎚及 2 g (14.6 mmol)(2-曱基吡啶 _4_ 基）s明酸。在用氬氣流噴射片刻後，添加〇89 g (ιι mmolMi，〗’-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀（ιι)與二氯曱烷 之錯合物（PdC!2(dppf).CH2Cl2)且將反應混合物在氬氣下回 流18小時。接著將介質在減壓下濃縮得到黑色殘餘物。 將殘餘物溶解於1 N鹽酸中且經布氏漏斗過濾溶液。用 乙崎洗滌水相且接著用氨水鹼化。 I 接著用二氣甲炫萃取產物並將有機相經硫酸鈉乾燥且在
減壓下濃縮得到3.3 g淡黃色殘餘物。藉由矽膠層析法用二 氣曱烷、甲醇及氨水（98/2/0.2)之混合物溶離來純化產物， 在減壓下乾燥後得到2.65 g淺黃色固體。 m.p.: 183-188〇C ]H NMR (DMSO-d6) δ: 8.60 (d, 1H), 8.05 (d5 1H), 7.7 (m, 1H)，7.5 (m，5H)，7.20 (d，1H)，2.60 (s，3H) ppm。 步驟10·3. 9-[3-(2-甲基°比啶-4-基）-2-苯基咪唑并Π,2-ά]嗒 132195.doc •105- 200911812 畊-6-基]-2,9-二氮雜螺[5 5]十一烷
將〇·80 g (2.5 mmol) 6-氣-2-苯基-3-(2-甲基吡啶_4-基）咪 唑并[1，2-Z>]嗒畔及 2.2 g (7.5 mmol)2,9-二氮雜螺[55]十一 烧-2-甲酸第二丁酯於8 mL戊醇中之混合物在1 5〇。〇下授拌 40小時° 接著將混合物傾倒入3 〇 mL 3 N鹽酸水溶液中並攪拌2小 時。用乙醚洗滌水相且接著用氨水鹼化。
接著用二氣甲烷萃取產物且將有機相經硫酸鈉乾燥且在 減壓下濃縮得到0.76 g固體。將產物自30 ml乙腈中結晶且 在減壓下乾燥，從而得到0.577 g產物。 m.p.: 175-179〇C !H NMR (CDC13) δ: 8.50 (d; 1H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.50 (Sj 1H), 7.30-7.45 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 3.50 (t, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.6-1.75 (m, 6H) ppm ° 實例11(化合物147) : 2-苯基-3-吡啶-4-基-6-(4_吡咯啶-1-基 哌啶-1-基）咪唑并[1，2乃】嗒啡 132195.doc -106- 200911812 Ο
根據流程1，途徑2之合成方法： 步驟11.1. 2-溴-1-苯基_2-吡啶-4-基乙酮
在室溫下向36 g (182 mm〇l) 1_苯基-2-吡啶-4-基乙酮於 350 mL·乙酸中之溶液中連續添加28 mL (210 mmol)30重量 0/〇之氫溪酸於乙酸中之溶液及101 mL (197 mmol)溶於50 mL乙酸中之 >臭。將溶液在6〇。〇下加熱一小時且接著冷卻。 藉由添加乙醚使產物沈澱’且在乾燥後分離得到03 g黃色 固體。 ]H NMR (DMSO-d6) δ: 8.80 (d; 2H), 8.10 (d, 2H), 7.90 (d, 2H)，7.70 (m，1H)，7.60 (m，2H)，7.25 (s，1H) ppm。 步驟11.2. 6-氯-2-苯基_3_吡啶_4_基咪唑并[丨，2_纠嗒畊
將 13 g (36.5 mmol) 2-溴-1-苯基-2-n 比定 _4-基乙酮（CAS 132195.doc -107- 200911812 編號：741633-76_1)及18_9 g (146 mm〇1) 6 -氯塔51 井-3-基胺 於200 mL乙醇中之混合物維持在9(rCT5小時3〇分鐘。冷 卻後，在減壓下蒸發除去溶劑，將介質溶解於5〇 mL水中 且用乙酸乙醋萃取產物。將有機相經硫酸鎂乾燥且接著於 減壓下濃縮。 將所獲得之固體自50 mL曱醇中再結晶，在乾燥後得到 4.0 g黃色晶體。 lH NMR (CDC13) δ: 8.80 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.55-7.80 (m，4H)，7.50 (m，2H)，7.35 (s，1H)，7.20 (d, 1H) ppm。 步驟11.3. 2-苯基-3-吡啶_4_基_6_(4-吡咯啶基哌啶 基）味σ坐并[1，2-6]塔_
將4,03 g (13·1 mniol) 6 -氯-2-本基- 3-°比咬-基π米峻并 [1，2-6]嗒畊及4.4 g (29 mmol) 4-吡咯啶-1-基哌啶於5〇 mL 乙醇中之混合物在155°C下加熱4小時。
在冷卻後’在減壓下蒸發除去溶劑且將殘餘物利用石夕膠 層析，用二氣曱烷與曱醇（93:7)之混合物溶離。接著將產 物自40 mL甲醇中再結晶，在減壓下乾燥，從而得到丨5 § 黃色晶體。 m.p.： 165.0-165.5°C 132l95.doc -108- 200911812 H NMR (CDC13) δ: 8.65 (d; 2Η), 7.80 (d, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 6.95 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.60 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.85 (m, 4H)，1·65 (m，2H) ppm。 生物學實例 本發明化合物抑制酷蛋白激酶1 ε及§磷_酸化路蛋白之能 力可根據文獻US 2005/0 131 012中所述之程序評估。 用於篩檢CKls抑制劑之ΑΤΡ_33Ρ之過濾_板檢定
使用酪蛋白檢定經由ΑΤΡ-33Ρ之活體外過濾來量測化合 物抑制酶酪蛋白激酶1ε((:κ1ε)磷酸化酪蛋白之作用。 酪蛋白激酶1ε (0.58 mg/ml)係經由根據熟習此項技術者 所熟知之方法進行之醱酵及純化製程獲得或亦可獲自
Invitrogen Corporation™(人類 c：Kls)。 在五種不同濃度下測試化合物，以產生1〇50值，亦即化 合物能夠抑制50%之酶活性之濃度或者在1〇微莫耳之濃度 下抑制之百分數。 又 藉由將5 μί本發明化合物之溶液以1〇、i、〇丨、〇別或 0.001 μΜ之濃度置於不同孔巾來備好”u”形細1⑽板。 此等不同濃度之本發明化合物之溶液係藉由在測試緩衝 ^(Tns 50 mM pH 7.5 ^ MgCl2 10 Μ ^ 〇ΤΤ 2 mMAEGTA 1 福）中稀釋Π) mM濃度之於DMS〇中之儲備溶液來製備。 隨後添加5 gL脫磷酸化路蛋白至最終濃度為"…卟添 加2〇吣CKU至最終漢度為3 ，且添加與冷A”㈤ μΜ最終濃度'約2xl〇6 CPM/孔）混合之2〇此Ατρ-33ρ至最線 132195.doc 200911812 濃度為0.02 μ(：ί/μί。每孔之最終總測試體積等於50 pL。 使上述"U"形底Falcon®測試板渦旋，且接著在室溫下培 養2小時。2小時後藉由添加65 μΐ^在測試緩衝液中製備之 冷ATP (2 mM)之冰冷溶液使反應停止。 接著將100 pL反應混合物自"U"形底Falcon®板轉移至用 25 pL冰冷1 〇〇% tcA預浸潰之Millipore® MAPH過遽板。 輕輕攪動Millipore MAPH過濾板且將其靜置於室溫下至 少30分鐘以使蛋白質沈澱。 3〇分鐘後，用 2x150 mL 之 20% TCA、2x150 pL 之 1〇% TCA及2x150卟之5% TCA(每板總共洗滌6次/每孔9〇〇叫) 連續洗滌過濾板且加以過濾。 將板在室溫下留置乾燥隔夜。隨後每孔添加4〇 0 Microscint-20 Packard®閃爍液體且將該等板以密封方式封 閉。接著以TopCount NXT Packard®閃爍計數器量測各孔 所發出之輻射，歷時2分鐘，其中量測cpM之值/孔。 對於各濃度之測試化合物測定抑制酶磷酸化受質（酪蛋 白)之能力的百分數。表示成百分數之此等抑制資料用於 與對照組相比較計算各化合物之IC5g值。 在此測試系統中，動力學研究測定Ατρ之％值 μ Μ。 …、 在此等情況下，具最大活性之本發明化合物具有旧虚 2〇〇 ηΜ之間的IC5。值（抑祕蛋白激酶㈣酿蛋白激酶此 酶活性之5 0°/。的濃度）。 以下表2給出若干本發明化合物的抑制路蛋白激酶㈣ 132195.doc * 110- 200911812 酸化之ic5G值。 表2 化合物 CKl8lC5〇(nM) 3 3 1 30 60 147 22-116 153 8 本發明化合物抑制酪蛋白激酶1 ε及δ磷酸化酪蛋白之能 ί 力可使用FRET(螢光共振能量轉移）螢光測試藉助於 Z Lyte™激酶檢定套組”（參考pv367〇; c〇rp〇rati〇nTM) 根據製造商之說明書評估。 所使用之路蛋白激酶1係獲自Invitr〇gen Corporation(人 類 <3Κ1ε PV3 500及人類 CKIS PV3665)。 將兩端以供螢光團基團（香豆素）及受螢光團基團（螢光 素）標記之組成FRET系統之肽受質在漸增濃度之本發明化 合物存在下由酪蛋白激酶1£或3在八丁!>存在下脫磷酸化。 I: 用位點特異性蛋白酶（其使受質肽特異性裂解而形成兩 個具有較大螢光發射比之螢光片段）處理該混合物。 因此所觀測之螢光與本發明產物抑制路蛋白激酶1 ε或赂 蛋白激酶1 δ碟酸化受質肽之能力相關。
將本發明化合物以不同濃度溶解，從1 〇 於DMSO中 之儲備溶液開始’對於酷蛋白激酶1ε而言在含有mM HEPS pH 7.5、1 mM EGTA、0.01% Brij-35、1〇 mM MgCl2 之緩衝液中稀釋且對於酪蛋白激酶ΐδ而言補充Trizma Base 132195.doc -Ill - 200911812 (50 mM)(pH 8.0)及 NaN3 (0.01%最終）。 使獲自 Invitrogen Corporation™之受質肽ser/thr π在 2 μΜ最終濃度下發生磷酸化。ATP濃度為5^之4倍，該& 值對於路蛋白激酶1ε為2 μΜ且對於酪蛋白激酶1§為4 μΜ。 在445及520 nm波長（在400 nm下激發）下量測所發射之 螢光。 在此等情況下，具最大活性之本發明化合物具有丨nM與 200 nM之間的ICso值（抑制酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶1§之 酶活性之50%的濃度）。 以下表3給出若干本發明化合物的抑制酪蛋白激酶丨3磷 酸化之IC5G值。 表3 化合物 CK16IC5〇(nM) 31 91-93 50 5 81 59-110 147 50-53 由此可見本發明化合物對酶酪蛋白激酶1ε或酪蛋白激酶 1 δ具有抑制活性。 畫夜節律細胞檢定之實驗方案 藉由每3-4天使培養物（約10-20%匯合）分配於150 cm2經 脫氣聚苯乙烯組織培養燒瓶（Falc〇n②#35_5〇〇1)上來備好 Mpefl-luc Rat·! (P2c4)纖維母細胞培養物並在37〇c下且在 5/ί> C02下維持在生長培養基[emem (Cellgro #10-〇1〇_ 132195.doc •112- 200911812 CV)，10% 胎牛血清（FBS ; Gibco #16000-044);及 50 I.U./mL 盤尼西林·鏈黴素（CeUgr〇 #3〇〇〇lcl)]中。 將自如上所述的3〇_5〇%匯合之RUd纖維母細胞培養物 獲得的細胞用含有對博來黴素（ze〇cin)具抗性（為了穩定轉 染起見）之選擇性標記及由啟動子mper_i所引導之螢光素 酶報導基因的載體共轉染。24至48小時後，將培養物分配 於96孔板上且維持於補充有50-100 pg/mL博來黴素 (Invitrogen® #45-0430)之生長培養基中10-14天。藉由添加 至生長培養基螢光素1〇〇 μΜ (Promega® #E1603®)中及藉由 用TopCount®閃爍計數器（packard型號#C384V00)檢定螢 光素酶活性來評估博來黴素抗性穩定轉染物對報導體之表 現。用50。/。馬血清[HS (Gibco® #16050-122)]使表現博來黴 素抗性及由mPer 1所引導之螢光素酶活性的Rat_i細胞純系 血清休克同步化且評估晝夜節律報導體之活性。選擇纖維 母細胞Mperl-luc Rat-Ι之P2C4純系來測試化合物。 將根據上述方案所獲得之40-50%匯合之Mperl-luc Rat-1 (P2C4)纖維母細胞塗鋪於96孔不透明組織培養板（Perkin Elmer® #6005 680)上。使培養物維持於補充有1〇〇 yg/mL博 來黴素（Invitrogen #45-〇430)之生長培養基中直至其達 100%匯合（48·72小時）。接著在37°C及5。/〇 C02下用1〇〇 pL 同步培養基[EMEM (Cellgro #10-010-CV); 1〇〇 i.u./mL 盤 尼西林-鏈黴素（Cellgro #30-001-Cl) ; 50°/。HS (Gibco #16050-122)]使培養物同步化，歷時2小時。同步後，在室 溫下用 100 pL EMEM (Cellgro #10-010-CV)沖洗培養物 1〇 132195.doc -113- 200911812 分鐘。沖洗後，用300 pL C〇2依賴性培養基[c〇2l (Gibco #18045-088)，L -楚酿胺酸 2 mM (Cellgro #25-005-Cl). 100 U.I./mL盤尼西林-鏈黴素（Cellgro #3〇_〇〇i_ci);榮光 素100 μΜ (Promega #E l6〇3)]替換該培養基。將針對晝夜 節律效應而測試之本發明化合物以〇·3%(最終濃度）添加至 DMSO中之C〇2依賴性培養基中。立即用T〇pSeai_A®膜 (Packard #6005 1 85)以密封方式封閉培養物且加以轉移以 供螢光素酶活性量測。 同步後，將測試板維持在37。〇下之組織培養物烘箱中 (Forma Scientific型號 #3914)。藉由用 T〇pC〇unt閃爍計數器 (Packard型號#C384V00)量測相對光發射來評估活體内螢 光素酶活性。 精由▲數天測疋相對光發射最小值之間的間隔或藉由傅 立葉變換（F〇urier transf〇rm)進行週期分析。
該等兩種方法在晝夜節律週期範圍内產生實質上相同之 週期評估。效力（P_)係以CE δ (t+lh)給出，其係以促使 長1小時之有效微莫耳濃度呈現。藉由在紅出顶軟 ^雙曲線調節至表示為週期變化（朗與測試化合物濃 二)。之函數關係之資料來分析資料且自此曲線插入CE δ 乂下表4給出若干本發明 化合物之CE δ (t+lh)。 132195.doc 200911812 表4 化合物 CE δ (t+lh) (ηΜ)〜 50 28 115 2 146 39 - 153 2-9 調 —·〜叩1午大洞》/正。 本發明化合物尤其可用於製備用以預防或治療睡眠障 二：夜節律失調症(尤其諸如由時差或換班工作所導致 之彼專者）之藥物。 =眠障礙中尤其顯著的為原發性睡眠障礙，諸如睡眠 ^ ys_nia)(例如原發性失眠症）、深睡眠症、睡眠過 2症（例如過度嗜眠症）、發作性睡病、與睡眠呼吸暫停相 ,a — 其他未砰細說明之睡眠障礙 相關之睡眠障礙’及與疾患 礙。 月竹炳病症相關之睡眠障
V •V T a W保的之化合 節晝夜節律週期性’且可用於治療晝夜節律失調症 太路a日儿人*u» b 从一一 .· 為本發明標的之化a物 性可用於名棒 ° 、 旦夜節律相位移且此類特 ;、感障礙情況下為臨 組合療法之情況中。 ,效之潛在早一療法或 在情感障礙巾甘_ 症、由-般醫療投訴造：：抑鬱症(單極抑鬱症)、雙極 發之情感障礙:在雙:感障礙以及由醫藥物質所誘 極II病症，尤1 i尤其顯著的為雙極ί病症及雙 尤其包括季節性情感障礙。 為本發明擇Β ’、可調節晝夜節律週期性之化合物可用於 132195.doc -ΙΙ5- 200911812 療尤其由CRF分泌受損造成之焦慮症及抑營症。 症中尤其顯著的為重度抑營症、惡劣心境障礙及 /、他未S羊細說明之抑鬱症。 ，為本發明標的且可調節晝夜節律週期性之化合物可用於 製備用以治療與諸如可卡 下四馬并、於鹼、酒精及大麻之 &用物質依賴性相關之疾病的藥物。 藉由抑制酪蛋白激酶18及/或酪蛋白激酶1δ，本發明化 合物可用於製備藥物’尤其用於製備用以預防或治療^ 蛋白之過度磷酸化相關之疾病（尤其阿兹海默氏症 (Alzheimer's disease))之藥物。 此等藥物亦可用於治療，尤其用於治療或預防由細胞 (且尤其腫瘤細胞）增殖造成或惡化之疾病。 作為腫瘤細胞增殖抑制劑，此等化合物適用於預防及治 療流動性腫瘤（liquid tum〇r)(諸如白血病）、原發性及轉移 性實體腫瘤、癌瘤及癌症’特定言之：乳癌；肺癌；小腸 癌及結腸直腸癌；呼吸道、口咽部及咽下部癌；食道癌； 肝癌、[癌、膽管癌、膽汁微泡癌、胰腺癌；包括腎、尿 道上皮及膀胱之尿道癌；女性生殖道癌，包括子宮癌 '子 宮頸癌、_巢癌、賴癌及絨毛上皮癌；男性生殖道癌， 包括前列腺癌、精囊癌、睪丸癌及生殖細胞腫瘤；内分泌 腺癌，包括甲狀腺癌、垂體癌及腎上腺癌；皮膚癌，包括 血管瘤、黑色素瘤及包括科波氏肉瘤（Kap〇si，s 之 肉瘤；腦部腫瘤、#經腫瘤、眼部腫瘤或腦脊髓膜腫瘤， 包括星形細胞瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、視網膜 I32195.doc -116· 200911812 胚細Μ、神經纖維瘤、神經母細胞冑、神經勒瘤及腦膜 瘤；惡性血液腫瘤；白血病（急性淋巴球性白血病（all)、 急性骨髓性白血病（AML)、慢性骨髓性白血病（cml)、慢 性淋巴球性白血病(CLL))、綠色白血病、漿細胞瘤、丁二 細胞白血病、霍奇金（H()dgkin)或非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤 及各種惡性血液病。 因此本發明化合物可用於製備藥物，尤其用以抑制酪蛋 白激酶1ε及/或酪蛋白激酶1§之藥物。 因此，根據本發明之另一態樣，本發明標的為包含式⑴ 化合物或其與醫藥學上可接受之酸形成之加成鹽或者式⑴ 化合物之水合物或溶劑合物的藥物。 根據本發明之另一態樣，本發明係關於包含作為活性成 分之本發明化合物的醫藥組合物。此等醫藥組合物含有有 效劑里之至少一種本發明化合物，或該化合物之醫藥學上 可接受之鹽或水合物或溶劑合物，以及至少一種醫藥學上 可接受之賦形劑。 根據醫藥形式及所需投藥方式自熟習此項技術者已知之 常見賦形劑中選擇該等賦形劑。 在用於經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、局部 (topical l〇cal)、氣管内、鼻内、經皮或直腸投藥的本發 明之醫藥組合物中，上述式⑴之活性成分或其可能之鹽、 ㈣合物或水合物可以單位投藥形式作為與標準醫藥賦形 劑之混合物投與人及動物而用於預防或;台療上述病症或疾 病0 132195.doc -117- 200911812 適當之單位投藥形式包括諸如錠劑、軟或硬凝膠膠囊 口 經 及 凝 粉末、顆粒及口服溶液或懸浮液之口服形式；舌 腔、氣管内、眼内及鼻内投藥形式；吸入：：下、 , 、，局部、 皮、皮下、肌肉内或靜脈内投藥形式；直腸投 植入物。對於局部投藥而言，本發明化合物可二:;： 膠、軟膏或洗劑使用。 3 舉例而言’呈鍵劑形式之本發明化合物的 可包含下列組份： 又樂t式 本發明化合物 50.0 mg 甘露糖醇 223.75 mg 交聯羧甲纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 羥丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3.0 mg f 經由口服途徑，每天投與之活性成份之劑 多個劑量攝入之〇·1至2〇mg/kg範圍内。 〆 可能存在較高或較低劑量為適當之特定情況；該等劑量 不超出本發明之範^根據通常慣例，適於各患者之劑量 係由醫師根據投藥方式及該患者之體重與反應來確定。 根據另-態樣’本發明亦係關於—種詩治療上文所述 之病變的方法’該方法包含投與患者有效劑量之本發明化 合物’或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或溶劑合物。 132195.doc •118-

Claims (1)

  1. 200911812 十、申請專利範圍： 1· 一種對應於通式（I)之化合物：
    其中： -尺2表示視情況經一或多個選自鹵素原子及基團ci 6烷 基、C!·6烷氧基、Cl_6烷硫基、ei_6氟烷基、c!_6氟烷氧 基及-CN之取代基取代之芳基； • R3表示氫原子或基團CN3烷基、-NR4R5、羥基或cN4烷 氧基； -A表不視情況經一或兩個基團Ra取代之基團Ci_7伸烷 基； _ B表不視情況經基團Rb取代之基團C〗_7伸烷基； L表示視情況經基團Rc或Rd取代之氮原子，或經基團 Rel及基團Rd或兩個基團Re2取代之碳原子； A及B之碳原子視情況經一或多個可為彼此相同或不同之 基團Rf取代； Ra、Rb及Re係如下定義： 兩個基團1可一起形成基團<:1-6伸烷基； Ra及Rb可—起形成鍵或基團C16伸烷基； 132195.doc 200911812 1及心可一起形成鍵或基團ci 6伸烷基； Rb及Re可形成鍵或基團Gw伸燒基； 環=不選自氫原子及基團Cl_6烧基、c”環貌基、C3〇 院基、Cl·6料基—Cl_6院基、氧基-Cl.6 ^ K6風烷基、节基、C|·6酿基及羥基_Cl.6烷基之基 ▲ T基團NR4R5或視情況包含氧原子之環狀單胺， 該環狀單胺視情況經一 A ^ 次多個選自氟原子及基團CN6烷 土、丨-6烷氧基及羥基之取代基取代； 兩個基團Re2與攜帶其之碳原子—起形成視情況包含氧 原子之％狀早胺’此環狀單胺視情況經一或多個可為彼 此相同或不同之基團Rf取代； 心表示基團cm基、c處基、C3嶺基〜院 基、c】.6烧氧基_Cl_6烧基、經基&烧基、Ci 6氣燒 苄基； I及I彼此獨立地表示氫原子或基團Cw烷基、Cw環 烷基或C3-7環烷基_c丨_6烷基，· 3 7衣 _ R7及Rs彼此獨立地表示氫原子或基團烷基； 該化合物呈驗形式或酸加成鹽形式。 2. 如請求項1之通式⑴化合物，其特徵在於： H2表示視情H或多個選自_素原子及基團^.6燒 基、C〗_6烷氧基或C〗_6氟烷基之取代基取代之苯基。 3. 如請求項2之通式（I)化合物，其特徵在於： R3表示選自氫原子及基ISCl.3烧基、Ci 4燒氧基或撕也 132195.doc 200911812 之基團； R4及Rs表示氫原子或基團Cl_4烷基。 4. 如晴求項3之通式⑴化合物，其特徵在於： I表示選自氫原子及甲基或甲氧基之基團。 5. 如請求項3之通式⑴化合物，其特徵在於： R·3表不選自-NH2及二甲基胺基之基團。 6. 如請求項1至5中任一項之通式⑴化合物，其特徵在於： R7及R8彼此獨立地表示氫原子或甲基。 7. 如請求項1至6中任一項之通式⑴化合物，其特徵在於： -A表示基團Cl_7伸烷基； -B表示基團Cl.7伸烷基； -L表示經基團及基團Rd取代之碳； -Rd表示氫原子； _ Rel表不基團NR4Rs，其中R4及R5彼此獨立地表示基團 Cm烷基；或者Rel表示視情況包含氧原子之環狀單胺， β亥單胺視情況經一或多個選自氟原子或基團羥基及c 1 6 烧基之基團取代。 8. 如請求項1至6中任一項之通式（I)化合物，其特徵在於： _ Α表示視情況經一或兩個基團Ra取代之基團Ci 7伸烷 基； Λ -Β表示視情況經基團Rb取代之基團c17伸烷基； -L表示視情況經基團1或!^取代之氮原子； A及B之碳原子視情況經一或多個可為彼此相同或不同之 基團Rf取代； 132195.doc 200911812 -兩個基團1可一起形成基團Cl 6伸烷基； -Ra及Rb可一起形成鍵或基團Cl_6伸烷基； -Ra&Rc可一起形成鍵或基團Cl-6伸烷基； -Rb&Rc可一起形成鍵或基團Cl6伸烷基； -Rd表示選自基團Cw烷基、c3.7環烷基、C3_7環烷基-Cm烷基、羥基-Cw烷基、Cl6烷氧基_Ci6烷基、（^^氟 烷基、苄基或(^_6醯基之取代基； -Rf表不基團C〗-6院基。 9.如請求項1至6中任一項之通式⑴化合物’其特徵在於： -A表示基團Cw伸烷基； -B表示基團匚！.7伸烧基； • L表示經兩個基團Re取代之碳原子； A及B之碳原子視情況經—或多個可為彼此㈣或不同之 基團Rf取代； -兩個基團Re2與攜帶其$石卢； 、调事丹之妷原子—起形成吡咯啶、哌 咬、嗎琳基團； -Rf表示基團匚〗^院基。 10.如s青求項1至6中任-—項之i甬-V ^ τ、人 一 $心逋式（1)化合物，其特徵在於： -R2表示視情況經一或多個课 1U選自鼠及氯原子及甲基之取 代基取代之苯基； -R3表示氫原子； 由 -N-A-L-B-形成之環胺表 基 基 、4-(吡咯啶_ 1 _基）哌啶_〗_基 、4-(2,6-二甲基嗎啉_4_基）〇辰 不（士）-3-二甲基胺基吡咯啶 4 -(嗎琳-4 -基）派咬-1 -啶-1-基、4-二甲基胺基 132195.doc 200911812 派 °定-1 -基、4 - ί 3 I 办〜 -煙暴。比咯啶-1-基）哌啶·1-基、4-(3·氟吡 咯啶-1-基）哌啶-1·基； -R7及汉8表示氫原子。 11.如請求項丨至6中 R _ 饮―項之通式（I)化合物，其特徵在於： 2表：視情況經—或多個選自氟及氯原子及甲基、甲 氧=及基之取代基取代之苯基； 下氫原子或甲基、甲氧基、-NH2、甲基胺基或二 甲基胺基； 由\ 1 开y成之環胺表示痕.-^基、3_曱基0底唤- 土 4-甲基口辰嗪小基、3,3_二甲基哌唤卜基、3,4-二甲 基0底°秦· 1 _其 土 -3,5-—甲基〇底嗓-1 -基、4-(2-經基乙基） 0底嗪_1·式、田片 C -曱乳基乙基）〇底嗓_ 1 _基、4-(2-氟乙基）。底 0秦基、4 〇 〇 1 _ 总 氟乙基）哌嗪-丨_基、環丙基哌嗪 、4 - _s '、丙基哌嗪-1·基、4-(2-羥基-2-甲基丙基）哌嗪-1- 土 -正丁基哌嗪-1-基、4-(3-羥基-3-曱基丁基）哌嗪-1- 農已基派。秦-1-基、4-乙醢基旅嗓-1-基、4-異丁醢 基派D秦、1 ^ 、 ·暴、（土）·六氫吡咯并[l，2-fl]吡嗪-2-基、（5>六 氫。比鳴^ j£ Γ , Λ π [1，2_β]吼嗓-2-基、（15,4ι5)-2,5·二氮雜雙環 [2.2.1] ^ , 基、（以45>5-苄基-2,5-二氮雜雙環[m] 庚-2·基、^ (lS，4S)-5-(2-羥基乙基）-2,5-二氮雜雙環[2.2.1] _ 2 A、S-異丙基-2,5-二氮雜[2.2,1]庚-2-基、4-曱基- [1，41 二氣 氣雜環庚烧-1-基、（±)-八氫π比略并[l,2_d][i，4]二 氮呼-2 I Ί、1，4-二氮雜雙環[3.3.2]壬-4-基、（±)_36_ 二氮 雜雙if「·5 ’ 又Μ.2·〇]庚-3-基、六氫吡咯并[3,4-6]咐^各 132195.doc 200911812 基、六氫°比咯并[3，4-c]"比咯-2( 1//)-基、5-苄基六氫°比咯 并[3,4-c]。比咯-2(1//)-基、5-環丙基六氫。比咯并[3,4-c]°比 咯-2(1//)-基、5-異丙基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯_2(1/:〇-基、八氫-6//-。比咯并[3,4_6]11比啶-6-基或（土)-(順）-十氫 [2,6]嗉啶_2_基、3-乙基哌嗪-1-基、3,3-二6基哌嗪-卜 基、3-氟甲基哌嗪-基、4-(3-羥基甲基）哌嗪-卜基、3-(1-羥基-1-曱基乙基）哌嗪-1_基、3-異丙基哌嗪-1-基、 (lR，5i〇-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-2-基、5-甲基-2,5-二氮 雜雙環[2.2.1]庚-2-基、1-(15,45)-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1] 庚-2-基）-2-曱基-丙-2-醇、3，6-二氮雜雙環[3.1.1 ]庚-3-基、5-甲基六氫吡咯并[3,4_习吡咯_2〇付基、（±)_六氫 π比洛并[3,4-6]"比咯基、（ + )六氫吼咯并[3,4_6]0比 咯-5(1/f)-基、（0-六氫°比咯并[3,4-6]»比咯_5(1//)-基、 (4“，735>八氫呲咯并[34_6]吡啶_6_基、6,9_二氮雜螺 [4.5]癸-9-基； -R7及R8彼此獨立地表示氫原子或曱基。 12.如請求項1至6中任—項之通式⑴化合物，其特徵在於： _I表示視情況經—或多個選自氟及氣原子之取代基取 代之苯基； ，不㈣子或甲基、甲氧基或_随2基團； ，一-形成之環胺表示(吟2,7_二氮雜卿 "(士）-2,8-二氮雜螺[4 5J癸·2•基、 卜 [4.5]癸_2_基、（土) ，.一虱雜螺 ^ ， 一 虱雜螺[4.5]癸-8·基、2 7 _ 虱雜螺[4.5]癸 _7·基、3 9_ _ * 灿 （）_2,7-一 ，一虱雜螺[5.5〗十一烷_3_基、 I32I95.doc 200911812 2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基、（士 )-2,8-二氮雜螺[5.5]十 一烷-2-基或1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-9-基； -R7及Κ·8表不氮原子。 13.如請求項1之通式（I)化合物，其特徵在於其係選自以下 化合物： 2-苯基-6-哌嗪-1-基-3-啦啶-4-基咪唑并[1，2-ό]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-哌嗪-1-基-3-吼啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒 畊； 2-(4-氟苯基）-7,8-二曱基-6-哌嗪-1-基-3-吼啶-4-基咪唑并 [1，2-6]嗒畊； 4-[2-(4-氟苯基）-6-哌嗪-1-基咪唑并[1,2-Z>]嗒畊-3-基]吼 咬-2 -基胺， 2-(4-氟苯基）-3-(2-甲氧基吼啶-4-基）-6-哌嗪-1 -基咪唑并 [1，2-6]嗒畊； 2 - ( 4 -氣苯基）-6 -旅嗓_ 1 -基-3 -吼°定-4 -基p米π坐弁[1，2 - ] 口合 畊； 2 - ( 4 -氣苯基）-7 -曱基_ 6 -派嗓-1 -基-3 - σ比σ定-4 -基11 米。坐并 [1,2-6]嗒畊； 2 - (4 -氣苯基）-8 -甲基-6 -旅0秦-1 -基_ 3 - 0比0定-4 -基°米σ坐弁 [1，2-6]嗒畊； 2-(3,5-二曱基苯基）-6-哌嗪-1-基-3-。比啶-4-基咪唑并[1，2- ό ] 口荅p 井； 2-(3,5-二氣苯基）-6-°辰°秦-1 -基-3-°比σ定-4-基11 米。坐弁[1，2-6] 嗒畊； 132195.doc 200911812 2-(3，5-二氟苯基）-3-(2-甲基吡啶-4-基）-6-哌嗪-1-基咪唑 并[1，24]嗒畊； 2-(3,4-二氟苯基）-6-哌嗪-1-基-3-吼啶-4-基咪唑并[1，2-办] 嗒畊； 2-(3,5-二氣苯基）-6-哌嗪-1-基-3-°比啶-4-基咪唑并[1,2-6] 嗒畊； 2-(3，5-二氮苯基）-3-(2-甲基。比。定-4-基）-6-旅唤-1 -基味。坐 并[1，2-0]嗒畊； (±)-6-(3-曱基哌嗪-1-基）-2-苯基-3-。比啶-4-基咪唑并[1,2-办]嗒畊； 6-((/?)-3 -甲基旅°秦-1 -基）-2-苯基-3 -0比σ定-4-基11米0坐并[1，2· Ζ?]嗒畊； 6-((π)-3-甲基哌嗪-1-基）-3-(2-甲基吼啶-4-基）-2-苯基咪 唑并[1，2-6]嗒畊； 6-((5>3-甲基哌嗪-1-基）-2-苯基-3-°比啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(3-氟苯基）-6-((及）-3-甲基哌嗪-1-基）-3-。比啶-4-基咪唑 并[1,2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-(3-甲基哌嗪-1-基）-3-n比啶-4-基咪唑并 [1,2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-((^)-3 -甲基哌嗪-1-基）-3-吼啶-4-基咪唑 并[1，2-0]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-((5>3-甲基哌嗪-1-基）-3-。比啶-4-基咪唑 并[1，2-6]嗒畊； 132195.doc 200911812 2-(4-氟苯基）-3-(2-曱氧基。比啶-4-基）-6-((/〇-3-曱基哌嗪- 1- 基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2- (3,4-二氟苯基）-6-((i〇-3-甲基哌嗪-1-基）-3-。比啶-4-基 咪唑并[1，2-糾嗒畊； 6-(3,3-二甲基哌嗪-1·基）-2-苯基-3-吡啶-4·基咪唑并[1,2-ά]嗒畊； 6-(3,3-二曱基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）-3-吡啶-4-基咪唑 并[1，2-6]嗒畊； ( 6-(3,3-二曱基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）-3-(2-曱氧基吡啶- 4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(3,5-二甲基苯基）-6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基）-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(3,5-二甲基苯基）-6-(3,3-二甲基派嘻-1-基）-3-(2 -曱基 。比啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 4-[2-(3,5-二甲基苯基）-6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基）咪唑并 [1，2 - σ荅ρ井-3 -基]°比咬-2 -基胺， 、 2-(3,5 -二氣苯基）-6-(3，3-二甲基〇底α秦-1 -基）-3 -。比D定-4 -基 咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(3,5 -二氣苯基）-6-(3，3 -二甲基旅嗓-1-基）-3-(2-曱基0比 啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 4-[2-(3,5-二氟苯基）-6-(3,3-二曱基哌嗪-1-基）咪唑并[1,2-办]嗒畊-3-基]。比啶-2-基胺； 2-(3,5-二氣苯基）-6-(3,3-二曱基哌嗪-1-基）-3-«比啶-4-基 咪唑并[1，2-6]嗒畊； 132195.doc -9- 200911812 2-(3,5-二氣苯基）-6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基）-3-(2-曱基吼 啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； (土）-6-(3，4 -二曱基〇辰0秦-1 -基）-2-(4 -氣苯基）-3-0比ϋ定-4-基0米 唑并[1，2-6]嗒畊； 6-((順）-3,5-二甲基哌嗪-1-基）-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并 [1，2-0]嗒畊； 6-((順）-3,5-二曱基〇底°秦-1-基）-3-(2 -甲基°比σ定-4-基）-2-苯 基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 6-((順）-3,5-二甲基0底°秦-1-基）-2-(3 -氣苯基）-3 -σ比σ定-4-基 咪唑并[1，2-6]嗒畊； 6-((順）3,5-二甲基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）-3-吡啶-4-基 咪唑并[1，2-6]嗒畊； 6-((順）-3,5 -二曱基派°秦-1-基）-2-(4-鼠苯基）-3-(2-甲氧基 比啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(3,5-二甲基苯基）-6-((順）-3,5-二甲基11底。秦-1-基）-3-°比 啶-4-基咪唑并[1，2-Z>]嗒畊； 2-(3,4-二氣苯基）-6-((順）-3,5-二甲基0辰°秦-1-基）-3-〇比〇定-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(4-亂苯基）-6-((順）-3,5-二曱基〇辰嗓-1-基）-7 -曱基- 3-π比 啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 6-((順）-3,5-二甲基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）-8-曱基-3-吡 啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(2-氯苯基）-6-(4-曱基哌嗪-1-基）-3-吡啶-4-基咪唑并 [1，2-6]嗒畊； 132195.doc -10- 200911812 2-(3 -乳苯基）-6 -(4-甲基旅唤-l -基）-3-°比σ定-4 -基口米σ坐并 [1，2-6]嗒畊； 2-(4-氣苯基）-6-(4-甲基旅°秦-1 -基）-3- °比咬-4-基°米π坐并 [1，2-6]嗒畊； 2-(3 -氣苯基）-6-(4-甲基派噪-1-基）-3 -°比17定-4 -基ρ米唆并 [1，2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-(4-曱基哌嗪-1-基）-3-吼啶-4-基咪唑并 [1，2-6]嗒畊； " 2-(3,4-二氟苯基）-6-(4-曱基哌嗪-1-基）-3-吡啶-4-基咪唑 并[1,2-6]嗒畊； 2-(3-甲乳基苯基）-6-(4 -甲基旅°秦-1 -基）-3-。比σ定-4-基。米α坐 并[1，2-6]嗒畊； 2-(4-曱氧基苯基）-6-(4-曱基哌嗪-1-基）-3-吼啶-4-基咪唑 并[1，2-6]嗒畊； 6-(4-曱基哌嗪-1-基）-3-。比啶-4-基-2-對甲苯基咪唑并[1，2-办]嗒畊； i 6-(4-甲基哌嗪-1-基）-3-»比啶-4-基-2-(4-三氟甲基苯基）咪 唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-(4-甲基哌嗪-1-基）-3-(2-甲基吼啶-4-基） 咪唑并[1，2-糾嗒畊； 4-[2-(4-氟苯基）-6-(4-甲基哌嗪-1 -基）咪唑并[1，2-6]嗒畊-3 -基]ntb β定-2 -基胺， {4-[2-(4-氟苯基）-6-(4-曱基哌嗪-1-基）咪唑并[1，2-0]嗒 畊-3-基]吡啶-2-基}二曱基胺； 132195.doc -11 - 200911812 2-(4-乳苯基）-3-(2-甲氧基°比°定-4-基）-6-(4-曱基〇底°秦-1 -基）咪唑并[1，24]嗒畊； 6-(4-乙基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）-3-»比啶-4-基咪唑并 [1，2功]嗒畊； 2-(3,5-二甲基苯基）-6-(4-乙基α辰嗓· 1 -基）·3-0比α定-4-基p米 唑并[1，2-6]嗒畊； 2-[4-(2-苯基-3-吼啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基）哌嗪- 1- 基]乙醇； 2- {4-[2-(3-氟苯基）-3-。比啶-4-基咪唑并[1,2-Z>]嗒畊-6-基] 哌嗪-1-基}乙醇； 2-{4-[2-(4-氟苯基）-3-。比啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基] 哌嗪-l-基}乙醇； 2-{4-[2-(4-氟苯基）-3-(2-曱氧基吼啶-4-基）咪唑并[1，2-6] 嗒畊-6-基]哌嗪-l-基}乙醇； 2-{4-[2-(3,4-二氟苯基）-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基]哌嗪-l-基}乙醇； 2-{4-[2-(4-氣苯基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基] 哌嗪-l-基}乙醇； 2-{4-[3-(2-胺基吼啶-4-基）-2-(4-氣苯基）咪唑并[1,2-6]嗒 p井-6 -基]α底嗓-1 -基}乙醇， 2-(4-氯苯基）-6-[4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基]-3-吼啶-4-基咪唑并[1，2-Z>]嗒畊； 6-[4-(2-氣乙基）0辰嗓-1-基]-2-(4 -敦苯基）-3-°比咬-4 -基0米 唑并[1，2-6]嗒畊； 132195.doc -12- 200911812 6-[4-(2-氟乙基）哌嗪-1-基]-2-(4-氟苯基）-3-(2-甲氧基。比 啶-4-基）咪唑并[1，2-Ζ〇嗒畊，· 2-苯基-3- °比σ定-4-基-6-[4-(2,2,2-二氣乙基）略°秦-1 -基]0米 唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(4 -氣苯基）-3-°比咬-4-基-6-[4-(2,2,2-二氣乙基）旅°秦-1_ 基]咪唑并[1，2-0]嗒畊； 6-(4-ί哀丙基旅°秦-1-基）-2-(4 -氣苯基）-3 -D比σ定-4-基11 米σ坐弁 [1，2-Ζ>]嗒畊； 6 - ( 4 -壤丙基0辰嗓-1 -基）-2-(4-氣苯基）-3-(2-甲乳基0比π定-4 _ 基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 6-(4-異丙基哌嗪-1-基）-3-(2-甲氧基吼啶-4-基）-2-苯基咪 唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(3-乱苯基）-6-(4-異丙基n辰嗓-1-基）-3 -D比D定-4-基Β米σ坐并 [1，2-6]嗒畊； 2-(4-氣苯基）-6-(4-異丙基旅σ秦-1 -基）-3-β比π定-4-基D米唆弁 [1，2功]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-(4-異丙基哌嗪-1-基）-3-(2-甲氧基。比啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(3，4-二乱苯基）-6-(4-異丙基旅11秦-1 -基）-3- °比°定-4-基p米 唑并[1，2-6]嗒畊； 4-[2-(4-氣苯基）-6-(4-異丙基哌嗪-1-基）咪唑并[1，2-6]嗒 哨· - 3 -基]π比σ定-2 -基胺， 2-曱基-1-[4-(2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基）旅σ秦-1-基]丙-2-醇， -13- 132195.doc 200911812 1-{4-[2-(3-氟苯基）-3-«比啶-4-基咪唑并[1，2-幻嗒畊-6-基] 旅11秦_ 1_基} - 2 -甲基丙-2 -醇； 1_{4-[2-(4-氟苯基）-3-(2-曱氧基。比啶-4-基）咪唑并[1，2-0] 塔*1 井-6-基]旅嗓-1-基}-2-甲基丙-2 -醇·; 6-(4-丁基哌嗪-1-基）-2-(4-氯苯基）-3-吼啶-4-基咪唑并 [1，2-6]嗒畊； 4-{4-[2-(4 -氟苯基）-3-(2-曱氧基°比。定-4 -基）σ米°坐并[1，2-Z>] °备11 井-6 -基]旅σ秦-1 -基} - 2 -甲基丁 - 2 -醉； 6-(4-壤己基旅°秦-1-基）-2-(4 -氣苯基）-3 -°比。定-4-基。米。坐弁 [1,2-6]嗒畊； 1-{4-[2-(4-氟苯基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1,2-纠嗒畊-6-基] 哌嗪-1-基}乙酮； 1- {4-[2-(4-氟苯基）-3-«比啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基] 哌嗪-1-基}-2-甲基丙-1-酮； (土）-2-(4-氣苯基）-6-(六氮D比洛并[1，2-β]π比唤-2 -基）-3-0比 啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2- (4-氣苯基）-6-(iS) -六氮0比洛弁[1，2-β]σ比嘻-2-基-3-(2-曱 氧基吼啶-4-基）咪唑并[1，2-Ζ>]嗒畊； 6-((15(，4幻-2,5-二氮雜雙環[2_2.1]庚-2-基）-2-苯基-3-吡 啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 6-((1&45>5-苄基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）-2-(3-氟 苯基）-3-°比啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 6-((15,4幻-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基）-2-(4-氟苯基）- 3- 吡啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 132195.doc -14- 200911812 6-((1^45)-5-节基·2,5·二氮雜雙環[221]庚_2_基…4·氣 苯基）_3·吡啶_4_基咪唑并[H0]嗒畊； 6-((1&45>2,5-二氮雜雙環[2.2 .二 1]庚-2-基）-2-(4-氟苯基）_ 3- (2-甲氧基吼咬+基）味嗤并; 2-{(1&4幻-5-[2-(4_ 氟苯基）-3、g 田# W 曱乳基吡啶-4-基）咪唑 并[1，2-6]嗒畊-6-基]-2,5-二氣雜 礼雜雙％[2.2.1]庚_2-基}乙 醇； 2-(4-氟苯基）-6-(5-異丙基-2 5λ* #、 ，一亂雜雙環[2.2.1]庚-2- 基）-3·(2 -甲氧基η比咬_4_基）咪。坐 土开[1，2-办]嗒畊； 2-(4 -氣苯基）-6-(4 -曱基[1，4]二翁 μ ,丄， 取雜環庚烷-1-基）-3-吡啶- 4- 基咪唑弁[1，2-6]嗒畊； (±)-3-[2-(4-氟苯基）-3-»比咬-4-其企 卜f 土 〇米0坐并[1,2-6]嗒畊-6-基] 八虱（1/f)吡咯并[1，2-^/][1，4]二氡呷， (士）-4-[2-(4- It 苯基）-3- 〇比咬 _4-龙 ^ Ί , " -卷咪唑并[1，2-6]嗒畊-6- 基]-1，4-二氮雜雙環[3.2.2]壬境； (±)-4-[2-(3,5-二曱基苯基）_3_ d a甘·! , ί 匕 文基咪唑并[1，2-办]嗒 畊-6-基]-1，4-二氮雜雙環[32·2]壬户， (±)-3,6-二氮雜雙環[3,2.〇]庚_3 & ’ 嗤并Π, 2-小答七 、基i苯基-3-吼咬冬基口米 (土）-6-(六氫吡咯并[3,4-6]吡咯 4-基咪嗤并Π，2#荅七 （1外基苯基-34咬- (±)-6-(六氫吡咯并[3,4_6]吡咯_ 4-基）-2·苯基㈣#[1，2顿_ ; 基）_3·(2·曱基°比咬_ 基-2-苯基-3-吼啶-4-基 6-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯_2(1打） 132195.doc •15- 200911812 咪唑并[l，2-6]嗒畊； 6-六氫吼咯并[3,4-c]。比咯-2( 1//)-基-3-(2-甲基。比啶-4-基）-2-苯基咪唑并[1，2-Z>]嗒畊； 2-(3-氟苯基）-6-六氫。比咯并[3,4-c]吼咯-2(1//)-基-3-(2-甲 基。比啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2 - ( 4 -氣苯基）-6 -六鼠α比洛并[3，4 - c ]π比略· - 2 (1 //)-基-3 -D比σ定-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-六氫"比咯并[3,4-c]。比咯-2(1//)-基-3-(2-甲 ( 基吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 4-[2-(4-氣苯基）-6-(六氫吼咯并[3,4-c]吼咯-2(li/)-基）咪 唑并[1，2-Z>]嗒畊-3-基]吡啶-2-基胺； 2-(4-氟苯基）-6-(六氫》比咯并[3，4-cp比咯-2(1//)-基）-3-(2-甲氧基吼啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 4-[6-(5-苄基六氫吡咯并[3,4-c]吼咯-2(1//)-基）-7,8-二甲 基-2-(4-氟苯基）咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]吡啶-2-基胺； 4-[2-(4-氟苯基）-6-六氫。比咯并[3,4-c]吼咯-2(1//)-基-7,8- * 、 二甲基咪唑并[1，2-6]嗒畊-3-基]吡啶-2-基胺； 6-(5-環丙基六氫。比咯并[3，4-c]。比咯-2(1//)-基）-2-(4-氟苯 基）-3-。比啶-4-基咪唑并[1，2-Z>]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-(5-異丙基六氫吼咯并[3，4-c]吼咯-2(1//)-基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(4-氣苯基）-6-(5-異丙基六風°比洛弁[3，4-c]σ比洛-2-(1 //)· 基）-3-(2-甲基吼啶_4_基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6·(5-異丙基六氫吼咯并[3,4-c]吼咯-2(17/)· 132195.doc -16- 200911812 基）-3-(2-甲氧基》比啶-4-基）咪唑并井； (±)-6-(八氫_6丑_«比咯并[3,4-6]吡啶_6_基）_2_苯基·3_β比啶 4-基σ米嗤并[ι，2-Ζ>]塔ρ井； (±)-3-(2_曱基吡啶_4_基）_6-(八氫·6//_吡咯并[3,4_^吡啶· 6-基）·2-苯基咪唑并[1，2·6]嗒畊； (士)_(順）-2-[2-(4-氟苯基）-3-吼啶_4_基咪唑并[丨，2·6]嗒畊· 6-基]十氫[2,6]嗉啶； (±)-6-(2,7-二氮雜螺[4·4]壬-2_ 基）-2-(3-氣苯基）_3“比。定 _ 4_基咪唑并[1，2-6]嗒畊； ⑷·6-(2,7-二氮雜螺[4·4]壬_2•基）冬(4_氣苯基 4·基咪唑并[1，2-6]嗒畊； ⑷_6_(2,8·二氮雜螺[4·5]癸-2-基）-2·(4-敗苯基）-3•吼咬_ 4_基咪唑并[1，2-6]嗒畊； ⑷·6-(2,7_二氮雜螺[45]癸_2_基）_2_(4_銳苯基）如比。定_ 4-基味唑并[1，2_6]嗒畊； :土二氮雜螺[4.5]癸_8•基)_2_(4_氟苯基)如比。定_ 基咪唑并[1，2-6]嗒畊； :)其^2’7-—11雜螺[4·5]癸-7-基）-2-(4-氣苯基）-3」比咬_ 4-基咪料刚； ^ 3·二氣苯基)-3-…·基㈣并[_ 3,9_ 一乳雜螺[55]十一烷； 9-(2~ 笨基-3-14 ^ k 雜螺[5.5]十—=4·基㈣并[1，2娜_冬基)-2,9•二氣 9-[3-(2-甲基吡 定-4-基）-2-本基咪唑并嗒畊_6_基卜 132195.doc -17. 200911812 2,9-二氦雜螺[5 5]十一烷； 9-[2-(3_ 氟苯基）_3_(2_f 基呢 6-^1-2 9 - ^ ^ 4_基）咪唑并[1，2功]嗒畊- 〇丞j 氮雜螺[55]十一烷； 9-[2-(4-氟苯基）_3_ 11 比啶 _4 " 9 0 _ ^ 丞木唾开[1，2·杓嗒啡-6-基]- 2,9· 一虱雜螺[5 5]十一烷； “开土·1 9-[2_(心藏苯基）-3_(2_甲基 6A12Q . 4·基）咪唑并Π，2-ό]嗒畊- 6-丞j-2,9-二氮雜螺[55]十一烷，· 4-[2-(4-氯苯基）_6_(2 9_ 9 A1 I雜螺[5·5]十一院-9-基）咪唑 并[1，2-6]嗒畊_3_基]吡啶_2_基胺； 9·[2-(4-氟苯基）_3-(2_甲氧 朴基]妙二氮雜螺叫十基）^并[1，2补答 苯基)…_4_基⑹并[_^^ 2,9-二氮雜螺[55]十一烷； 2-[2-(4-氣苯基）·3-(σ比咬·4_其、 哫4基)咪唑并[m]嗒畊各基卜 2,8 - 一氮雜螺[5_5]十一燒； 9-[2-(苯基）·3_(吡啶_4•基） 技 上并[1，2-6]嗒畊-6-基]-1-氧 雜_4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷； 9-[2-(4-氟苯基）·3-( β比啶_4_基 ,.^ I) 口水。坐并[1，2-办]嗒畊-6-基]- 1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5·5]十—烷· 9_[2-(4_氟苯基）-3-(2-曱氧 A ..土吡啶基）咪唑并[1，2功]嗒 井冬基Η_氧雜_4,9_二氮雜螺[55]十一烷； 4_{[2·(4-氣苯基）-3-(2-曱氧其 L .,. ^ 土 °比0定-4-基）咪唑并[i，2-fc]嗒 ❸ 氣雜螺[5.5]十一烷-9-基}-2-基 胺； 132195.doc -18. 200911812 (±)-{l-[2-(4-氟苯基）-3-»比啶-4-基咪唑并[l，2-6]嗒畊-6-基]吡咯啶-3-基}二曱基胺； 2 - ( 3，5 -二甲基苯基）-3 -0比0定-4 -基-6 - (4 -0比洛σ定-1 -基派。定_ 1- 基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 6·(4-嗎淋·4-基派η定-1 -基）-2-苯基-3-π比σ定-4-基°米。坐并 [1，2-6]嗒畊； 6-[4-(2,6-二曱基嗎啉-4-基）哌啶-1-基]-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； {1-[2-(4-氟苯基）-3-«比啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基]哌 π定-4-基}二甲基胺； 2- 笨基-3-吡啶-4-基-6-(4-吡咯啶-1 -基哌啶-1 -基）咪唑并 [1,2-Z>]嗒畊； 2 - (4 -氣苯基）-3 - °比σ定-4 -基-6 - (4 - °比洛σ定-1 -基派π定-1 -基）11米 唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-3-(2-甲氧基吼啶-4-基）-6-(4-吡咯啶-1-基哌 啶-1-基）咪唑并[1,2-刎嗒啡； (幻-1-{1-[2-(4-氟苯基）-3-°比啶-4-基咪唑并[1，2-Z>]嗒畊-6-基]哌啶-4-基}吡咯啶-3-醇； 6 - (4 -嗎嚇 - 4 -基旅。定-1 -基）-2 -苯基-3 - 0比σ定-4 -基味°坐弁 [1，2功]嗒畊； 2-(3-氟-5-甲基苯基）-6-((i〇-3-甲基哌嗪-1-基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1,2-Z>]嗒畊； {4-[2-(4-氟苯基）-6-((^)-3-曱基哌嗪-1-基）咪唑并[1，2-6] 嗒畊-3-基]吼啶-2-基}曱基胺； -19- 132195.doc 200911812 6-(3，3-二曱基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）-7-曱基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-0]嗒畊； 6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）-8-曱基-3-吼啶-4-基咪唑并[1,2-Z>]嗒畊； 6-(3,3-二甲基0底°秦-1-基）-2-(3-氣-5-甲基苯基）-3-11比咬-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； {4-[6-(3,3-二甲基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）咪唑并[1，2-办] 。荅p井_ 3 -基]°比0定-2 -基丨甲基胺， 6-((7?)-3 -乙基旅°秦-1 -基）-2-(4 -氣苯基）-3-σ比σ定-4-基11 米0坐 并[1,2-6]嗒畊； 6-(3,3-二乙基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）-3-吡啶-4-基咪唑 并[1，2-6]嗒畊； (±)-6-(3-氟曱基哌嗪-1-基）-2-(4-氟苯基）-3-。比啶-4-基咪 唑并[1，2-6]嗒畊； (±)-{4-[2-(4-氟苯基）-3-°比啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊-6-基]哌嗪-2-基}甲醇； 2-{4-[2-(3-氟-5-曱基苯基）-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-0]嗒 畊-6-基]哌嗪-l-基}乙醇； 2-{4-[2-(4-氟苯基）-3-(2-曱基胺基《比啶-4-基）咪唑并[1,2-办]嗒畊-6-基]哌嗪-l-基}乙醇； 1_{4-[2-(4-氟苯基）-3-。比啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基] 哌嗪-1-基}-2-曱基丙-2-醇； 1_{4-[2-(4-氟苯基）-8-曱基-3-<1比啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒 p井-6 -基]略α秦-1 -基} - 2 -曱基丙-2 -醇， 132195.doc -20- 200911812 1- {4-[2-(4-氟苯基）-7-甲基-3-»比啶-4-基咪唑并[1，2-Z>]嗒 51井-6-基]〇底σ秦-1-基}-2-甲基丙-2-醉； ^{442-(4-氟苯基）-3-(2-曱基胺基吼啶-4-基）咪唑并[1,2-办]嗒畊-6-基]哌嗪-1-基}-2-甲基丙-2-醇； 2- {(Λ)-4-[2-(4-氟苯基）-3-°比啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊-6-基]旅°秦-2 -基}丙-2 -醇， 2-(4-亂苯基）-6-((JR)-3-異丙基α底嘻-1-基）-3-°比咬-4-基°米 唑并[1，2-6]嗒畊； {4-[2-(4-氟苯基）-6-((/〇-3-異丙基哌嗪-1-基）咪唑并[1，2-办]嗒畊-3-基]吡啶-2-基}曱基胺； 2-(3 -氣苯基）-6-(4-異丙基α底α秦-1-基）-3-(2 -甲氧基0比。定- 4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(4 -氣苯基）-6-(4-異丙基n辰°秦-1-基）-7 -曱基-3-°比。定-4-基 咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(4-氣苯基）-6-(4-異丙基旅嗓 -1 -基）-8-甲基-3-π比σ定-4-基 咪唑并[1,2-6]嗒畊； {4-[2-(4-氟苯基）-6-(4-異丙基哌嗪-1-基）咪唑并[1,2-6]嗒 畊-3-基]吡啶-2-基}曱基胺； 2-(3,4-二氟苯基）-6-(4-異丙基哌嗪-1-基）-3-(2-曱氧基吼 啶-4-基）咪唑并[1，2-Z>]嗒畊； 2-(3 -氣-5-甲基苯基）-6-(4-異丙基旅B秦-1 -基）-3-°比咬-4-基 咪唑并[1,2-6]嗒畊； (士)-6-(3,6-二氮雜雙環[3·2·0]庚-3-基）-2-苯基-3-吼啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 132195.doc -21 - 200911812 6-(1&4幻-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-H嗒畊； {4-[(15,45>6-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基-2-(4-氟苯 基）咪唑并[1,2-6]嗒畊-3-基]吼啶-2-基}甲基胺； 2-(4-氟苯基）-6-((15,45>5-曱基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1] 庚-2-基）-3-吡啶-4_基咪唑并[1，2_6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-7-甲基-6-((l&4S)-5-曱基-2,5-二氮雜雙環 [2.2.1] 庚-2-基）-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-8-甲基-6-((l*S，45>5-曱基-2,5-二氮雜雙環 [2.2.1] 庚-2-基）-3-吡啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-((15,45)-5-曱基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1] 庚-2-基）-3-(2-曱基吡啶-4-基）咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-甲基-l-KlS,4^)-5^2-苯基-3_°比啶_4·基咪唑并[1，2_糾嗒 畊-6-基）-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]丙-2-醇； 6-(3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基）-2-(4-氟苯基）-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-6-(5-甲基六氫吼咯并[3,4-c]吼咯-2(1//)-基）-3-°比啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-7-曱基-6-(5-甲基六氫。比咯并[3,4<]。比咯-2(1//)-基）-3-。比啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）-8-甲基-6-(5-甲基六氫。比咯并[3，4<]吼咯-2(1//)-基）-3-"比啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 2-(4-氣苯基）-8-曱基- 6- (·5 -甲基六鼠σ比ρ各弁[3，4-e]σ比11各· 2(1//)·基）-3-(2-曱基。比啶-4-基）咪唑并[1，2-0]嗒畊； 132J95.doc •22- 200911812 {4-[2-(4-氟苯基）-6-(5-曱基六氫"比咯并[3,4-c]吼咯-2(1//)-基）咪唑并[1,2-0]嗒畊-3-基]吼啶-2-基}甲基胺； 2-(4 -氣本基）-3-(2-曱氧|基0比。定-4-基）-6-(5 -甲基六鼠°比0各 并[3,4-c]°比咯-2(1//)-基）咪唑并[1，2-0]嗒畊； 2- (4-氟苯基）-6-(5-曱基六氫吼咯并[3,4-c]。比咯-2(1//)-基）-3-(2-曱基吡啶-4-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊； {4-[2-(4 -氣苯基）-8 -曱基-6-((3ai?，6a»S)-5-甲基六鼠π比略弁 [3,4-c]«比咯-2(1//)-基）咪唑并[1，2-6]嗒畊-3-基]吼啶-2-基}甲基胺； {4-[2-(4-氟苯基）-7-曱基-6-(5-曱基六氫吼咯并[3,4-c；h比 咯-2(1//)-基）咪唑并[1，2-办]嗒畊-3-基]吼啶-2-基}甲基 胺； (±)-2-(4-氟苯基）-6-(六氫吼咯并[3,4-办]。比咯-5(1//)-基）-3-吼啶-4-基咪唑并[1,2-¾]嗒畊； (+)-2-(4-氟苯基）-6-六氫吼咯并[3，4-6]吼咯-5(1//)-基-3-°比。定-4-基咪唾并[1，2-6]塔畊； (-)-2-(4-氟苯基）-6-六氫吼咯并[3,4功]。比咯-5(17/)-基-3-。比 啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； (±)-{4-[2-(4-氟苯基）-6-(六氫"比咯并[3,4-办]吼咯-5(1//)-基）咪唑并[1，2-办]嗒畊-3-基]吼啶-2-基}曱基胺； 6-(435^735)-八氫吡咯并[3,4-6]吡啶-6-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-6]嗒畊； 3- (2-甲基吡啶-4-基）-6-(435,73^-八氫吡咯并[3，4-5]吡 啶-6-基-2-苯基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 132195.doc -23 - 200911812 3 -(2-甲基>!比B定_4_基）_6_(4a及，7ai?)-八氫p比嘻并[3，4-ά]0比 咬-6-基-2-苯基咪唑并嗒畊； 2-(4-氟苯基；)_8_曱基-6_(4a<s，7atS)_八氫吡咯并[3,4_6]吡 啶-6-基-3-吡啶_4_基咪唑并^,2-6]嗒畊； 2-(4-氟苯基）_7_甲基_6_(4atS，7aa_八氫吡咯并[3,4-6]吡 啶-6-基-3-吡啶_4_基咪唑并[1,2-幻嗒畊； 2-(4-氟苯基）_7·曱基_6_(4a/?，7a/^_八氫0比咯并队心办卜比 啶-6-基-3-吡啶-4-基咪唑并[1,2-y嗒畊； 2-(4-氟苯基X-GaSJaS)-八氫"比咯并[3,4-6]«比啶-6-基-3-吡啶-4-基咪唑并[ι，2β]嗒畊； 2-(4-氟笨基）-3-(2-曱基吡啶基八氫吡咯 并[3,4-6]吡啶-6-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； {4-[2-(4-氟苯基）-6-(八氫吼咯并[3,4功]吼啶-6-基）咪唑并 [1，2-6]嗒畊-3-基]吡啶_2_基}曱基胺； 6-(4ai?，7a/〇-八氫吡咯并[3,4-6]吡啶-6-基-2-苯基-3-吡啶-4-基咪唑并[l，2^]嗒畊； 2- (4-氟苯基）-6-(4ai?,7ai?)-八氫《比咯并[3,4-6]吼啶-6-基- 3- 吡啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒喷； 2-(4-氟苯基）-3-(2-甲基。比啶-4-基）-6-(4ai?,7a/〇-八氫吼咯 并[3,4-6]吼啶-6-基咪唑并[1，2·^嗒畊； 2-(4-氟苯基）-8-甲基-6-(4&及，7&幻-八氫吼咯并[3,4-办]。比 啶-6-基-3-°比啶-4-基咪唑并[ι，2-Ζ?]嗒畊； 6-(2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基）-2-(4-氟苯基）-8-曱基-3-吡 啶-4-基咪唑并[1，2-6]嗒畊； 132195.doc -24 - 200911812 6-(6,9-二氮雜螺5 & 、-基）_2_(4·氟苯基）-3-吡啶_4_基 咪唑并[1,2-6]嗒畊： / 。疋4丞 (士)-2-[2-(4-敦苯基）_8 比咬_4·基咪。坐并[】，叫嗒 基]-2,8-—氮雜螺[5.5]十一烷； 9-[2-(4-氟苯基）_8_甲其 土 _ ·吡啶-4-基咪唑并[1，2·幻嗒畊_ -土]-2,9-二氮雜螺[5·5]十一烷； {4-[6-(2,9-二氮雜螺 并嗒A11 _9_基）-2-(4-敦苯基）咪峻 f J彳3-基]°比。定-2-基}甲基胺； )·3·_ ·4•基咪嗤并咖則·卜 基]-2,9·二氮雜螺[5.5]十一烷； 9_[2·(3-敦-5-甲基！其、 ,丞本基）_3-吡啶-4-基咪唑并嗒啼_ _ 土]-2,9-二氮雜螺[5 5]十一烷； 2-(3-氟苯基）_3_吡。定4 唾并Π，2*答呼；基邻“比略咬小基终基舛 { [2(4氟本基）_6_(4“比洛咬-卜基^底咬_ [】，叫答杯基]…_基}甲基胺； 2_(4-氟苯基）i[Mw_3^D比略咬小 1 咬-4-㈣唾并[u外答七 ()Π (2·本基·3·°比啶_4_基咪°坐并Π，2-6]嗒畊_6_基)哌 啶-4-基]吡咯啶_3_醇； W-HH2-(3Hf基苯基）_3_料_4_基味嗤 塔呼-6-基]旅嘴|基}♦各唆_3_醇。 ，-] 14. 一種用於製備如請求項1之式⑴化合物之方法，其特徵 在於通式（IIa)化合物 特徵 132195.doc •25- 200911812 p
    (其中I、R1 2、心及Rs係如請求項i中所定義且&表示離 去基團）與通式（Ilia)之胺 J、/NH _) B (其中A、L及B係如請求項1中祕… 月八喝1甲所定義）在極性溶劑中反 應。 I5· —種用於製備如請求項1之式 9 <八⑴化合物之方法，其特徵 在於通式（Vb)化合物
    \ly vb /|\ 2 Η Ν (其中 A、L、B、 (VIb)化合物 R7及R_8係如請求項1中 所定義）與通式
    * 26 - 1 及R 3 ^ 4求項1中所定義）在極性溶劑中反應 2 132195.doc 200911812 1之式（I)化合物之方法，其特徵 16. —種用於製備如請求項 在於通式（lid)化合物
    (其中R2、A、L、B、係如請求項”所定義）與通 式（IVd)化合物
    (IVd) (其中R·3係如明求項1所定義且χ表示碘原子）在催化劑及 無機鹼存在下且在極性非質子性溶劑中反應。 17_ -種用於製備如請求項丨之式⑴化合物之方法，其特徵 在於通式（lie)化合物
    (^、中112 A L、B、R_7及Rs係如請求項丄中所定義且X表 示埃或溴原子）與通式（IVc)化合物
    132195.doc -27· 200911812 (其中R3係如請求項i中所定義且M表示三烷基錫烷基或 二羥基氧硼基或二烷氧基氧硼基）反應。 18. —種用於製備如請求項i之式⑴化合物（其中尺3表示氫原 子或基團^·;-烷基）之方法，其特徵在於： a)通式（lid)化合物
    (其中R2、A、L、B、R_7及Rs係如請求項1中所定義）與式 (IVe)化合物之混合物
    (其中R·3表不氫原子或基團Cl_3_烷基）在氣甲酸烷酯存在 下反應’獲得式（lie)化合物：
    、R?及Rs係如請求項！中所定義且其中 化劑反應以獲得 其中R2、A、L、B、117及118係如請求項j R3表不氫原子或基團Cl3烷基； b)使步驟b)中所獲得之式（lie)產物與氧 132195.doc •28· 200911812 =請求項1所主張且1表示氫原子或基 (I)化合物。 丨3机丞&逋式 A:種藥物，其特徵在於其包含：如請求们至"中任— ,之式⑴化合物’其呈驗形式或與醫藥學上可接受之酸 形成之酸加成鹽形式。 1 一種醫藥組合物’其特徵在於其包含：如請求項m ^項之式⑴化合物，其呈驗形式或與醫藥學上可接 受之酸形成之酸加成鹽形式；以及至少 接受之賦形劑。 子字上了 21. 種如请求項！至13中任一項之通式⑴化合物之用途， 八用於製備用以治療或預防睡眠障礙或晝夜節律失調症 之藥物。 22. 一種如請求項1至13中任-項之通式(I)化合物之用途， 其用於製備用以治療或預防與濫用物質依賴性相關之 病之藥物。 、 i. 23. 種如清求項β13中任一項之通式⑴化合物之用途， 其用於製備用以治療或預防與r蛋白之過度磷酸化 之疾病之藥物。 24. 種如睛求項1至13中任一項之通式⑴化合物之用途， 其用於製備用以治療或預防由細胞增殖造成或惡化之疾 病之藥物。 ' 如明求項24之通式⑴化合物之用途，其特徵在於該等細 胞為腫瘤細胞。 2 6.如5奮求項1空1 ^ & 至13中任一項之通式⑴化合物’其用於治療 132I95.doc -29- 200911812 或預防睡眠障礙或晝夜節律失調症。 27.如凊求項1至13中任-項之通式⑴化合物，其用於治療 ㈣防與Μ物質依賴性相關之疾病。 μ 月求項1至13中任—項之通式⑴化合物，其用於治療 或預防與r蛋白之過度磷酸化相關之疾病。 W如請求項中任一項之通式⑴化合物，其用於治療 或預防由細胞增殖造成或惡化之疾病。 30.如請求項29之通式⑴化合物，其特徵在於該等細胞為腫 瘤細胞。 132195.doc -30- 200911812 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R
    132195.doc
TW097123772A 2007-06-28 2008-06-25 6-cycloamino-3-(pyrid-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof. TW200911812A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94678507P 2007-06-28 2007-06-28
FR0704661A FR2918061B1 (fr) 2007-06-28 2007-06-28 Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200911812A true TW200911812A (en) 2009-03-16

Family

ID=39203151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097123772A TW200911812A (en) 2007-06-28 2008-06-25 6-cycloamino-3-(pyrid-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof.

Country Status (22)

Country Link
US (2) US8354405B2 (zh)
EP (1) EP2170889B1 (zh)
JP (1) JP5537424B2 (zh)
KR (1) KR20100050492A (zh)
CN (1) CN101765602A (zh)
AR (1) AR069269A1 (zh)
AU (1) AU2008281662A1 (zh)
BR (1) BRPI0814807A2 (zh)
CA (1) CA2691866A1 (zh)
CL (1) CL2008001932A1 (zh)
CO (1) CO6251269A2 (zh)
EA (1) EA201070072A1 (zh)
FR (1) FR2918061B1 (zh)
MA (1) MA31572B1 (zh)
MX (1) MX2009013948A (zh)
NZ (1) NZ582677A (zh)
PA (1) PA8786101A1 (zh)
PE (1) PE20090556A1 (zh)
TW (1) TW200911812A (zh)
UY (1) UY31193A1 (zh)
WO (1) WO2009016286A2 (zh)
ZA (1) ZA200909186B (zh)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7868001B2 (en) * 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
WO2009140128A2 (en) 2008-05-13 2009-11-19 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
FR2934994B1 (fr) * 2008-08-12 2010-09-17 Sanofi Aventis Derives de 2-alkyl-6cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidaz°1,2-b! pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2939134A1 (fr) * 2008-12-01 2010-06-04 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(1h-pyrrolo°2,3-b!pyridin-4-yl) imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2940285A1 (fr) * 2008-12-19 2010-06-25 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-2-thienyl-3-(pyridin-4-yl)imidazo °1,2-b!-pyridazine et 6-cycloamino-2-furanyl-3- (pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!-pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2940284B1 (fr) * 2008-12-19 2011-02-18 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-2,3-di-pyridinyl-imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique
US8680275B2 (en) 2009-10-23 2014-03-25 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
JP5759470B2 (ja) 2009-10-23 2015-08-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
JP5848251B2 (ja) 2009-10-23 2016-01-27 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物
ES2651296T3 (es) 2009-10-30 2018-01-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de imidazo[1,2-b]piridacina y su uso como inhibidores de PDE10
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
US9801853B2 (en) 2010-04-06 2017-10-31 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods for identifying and using inhibitors of casein kinase 1 epsilon isoform for inhibiting the growth and/or proliferation of MYC-driven tumor cells
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
DK2835131T3 (en) * 2010-12-14 2017-12-04 Electrophoretics Ltd Casein kinase 1 delta inhibitors (CK1 delta)
TWI617559B (zh) * 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
US9586962B2 (en) 2011-04-20 2017-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
WO2013000924A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES
US9273317B2 (en) 2011-08-09 2016-03-01 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods and compositions for inhibiting the growth and/or proliferation of MYC-driven tumor cells
EP2863909B1 (en) 2012-06-26 2020-11-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Combinations comprising 4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline compounds as pde 2 inhibitors and pde 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders
AU2013283318B2 (en) 2012-06-27 2017-11-23 4Sc Ag Bifluorodioxalane-amino-benzimidazole kinase inhibitors for the treatment of cancer, autoimmuneinflammation and CNS disorders
CN104411314B (zh) 2012-07-09 2017-10-20 詹森药业有限公司 磷酸二酯酶10的抑制剂
CZ2012538A3 (cs) * 2012-08-08 2014-02-19 Masarykova Univerzita Inhibitory pro léčbu B-buněčné chronické lymfocytární leukémie
WO2015077602A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods for identifying therapeutic targets and treating and monitoring cancers
CA2935985A1 (en) * 2014-01-09 2015-07-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
AU2015212341A1 (en) 2014-02-03 2016-09-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Use of Casein kinase I inhibitors for depleting stem cells
SI3426251T1 (sl) 2016-03-10 2022-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Postopki za zdravljenje depresije z antagonisti receptorja oreksina-2
JP7082608B2 (ja) 2017-03-14 2022-06-08 第一三共株式会社 ３，６－ジ置換イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体の製造方法
MD3448859T2 (ro) 2017-03-20 2020-03-31 Forma Therapeutics Inc Compoziții de pirolopirol în calitate de activatori ai piruvatkinazei (PKR)
US10973820B2 (en) * 2017-12-13 2021-04-13 Facio Intellectual Property B.V. Compounds for treatment of diseases related to DUX4 expression
BR112021005188A2 (pt) 2018-09-19 2021-06-08 Forma Therapeutics, Inc. tratamento de anemia falciforme com um composto de ativação de piruvato cinase r
JP7450610B2 (ja) 2018-09-19 2024-03-15 ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー ピルビン酸キナーゼｒの活性化
CN111471056B (zh) * 2019-01-23 2021-07-02 成都先导药物开发股份有限公司 一种大环类免疫调节剂
TW202112368A (zh) 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
US11193891B2 (en) 2019-12-20 2021-12-07 Robert Bosch Gmbh Receptors and spacers for a fluorescence-based lead ion chemosensor
WO2021190616A1 (en) * 2020-03-27 2021-09-30 Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for inhibiting casein kinases
WO2021190615A1 (en) * 2020-03-27 2021-09-30 Gritscience Biopharmaceuticals Co., Ltd. Compounds as casein kinase inhibitors
US11939328B2 (en) 2021-10-14 2024-03-26 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of KRAS

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0103926D0 (en) * 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
WO2005061498A1 (en) * 2003-12-11 2005-07-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 1h-pyrrolo[3,2-b, 3,2-c, and 2,3-c]pyridine-2-carboxamides and related analogs as inhibitors of casein kinase i epsilon
CN101048406B (zh) * 2004-08-31 2010-12-22 万有制药株式会社 新型取代的咪唑衍生物
EP1832588A4 (en) * 2004-12-28 2009-09-02 Takeda Pharmaceutical IMIDAZOLE CONDENSE DERIVATIVE AND APPLICATIONS THEREOF
US20100216798A1 (en) * 2005-07-29 2010-08-26 Astellas Pharma Inc Fused heterocycles as lck inhibitors
EP1845098A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-17 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands
BRPI0718029A2 (pt) * 2006-11-06 2013-11-26 Supergen Inc Derivados de imidazo(1,2-b)piridazina e pirazolo(1,5-a)pirimidina e seu uso como inibidores da proteína cinase
AR064420A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-01 Alcon Mfg Ltd Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop).

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008281662A1 (en) 2009-02-05
KR20100050492A (ko) 2010-05-13
BRPI0814807A2 (pt) 2015-02-03
US20130012516A1 (en) 2013-01-10
NZ582677A (en) 2011-12-22
CA2691866A1 (fr) 2009-02-05
JP5537424B2 (ja) 2014-07-02
MA31572B1 (fr) 2010-08-02
MX2009013948A (es) 2010-03-09
UY31193A1 (es) 2009-01-30
PA8786101A1 (es) 2009-01-23
US8354405B2 (en) 2013-01-15
FR2918061A1 (fr) 2009-01-02
CO6251269A2 (es) 2011-02-21
WO2009016286A2 (fr) 2009-02-05
PE20090556A1 (es) 2009-06-01
EP2170889B1 (fr) 2016-08-17
US8846676B2 (en) 2014-09-30
ZA200909186B (en) 2011-02-23
JP2010531342A (ja) 2010-09-24
AR069269A1 (es) 2010-01-13
CL2008001932A1 (es) 2009-09-25
US20100179154A1 (en) 2010-07-15
EA201070072A1 (ru) 2010-08-30
FR2918061B1 (fr) 2010-10-22
WO2009016286A3 (fr) 2009-04-09
EP2170889A2 (fr) 2010-04-07
CN101765602A (zh) 2010-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200911812A (en) 6-cycloamino-3-(pyrid-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof.
CN109721620B (zh) Hpk1抑制剂及其用途
ES2429765T3 (es) 6-Cicloamino-S-(piridazin-il)imidazo[1,2-B]-piridazina y sus derivados, su preparación y su aplicación en terapéutica
TW201011028A (en) 2-alkyl-6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, their preparation and their therapeutic use
PT2834248E (pt) Novos derivados da tienopirimidina, processos para a sua preparação e sua utilização terapêutica
NO329805B1 (no) Pyrimidonderivat, anvendeser derav, legemiddel og GSK3beta eller GSK3beta og cdk5/p25 inhibitor
KR20110095964A (ko) 6-시클로아미노-2,3-디-피리디닐-이미다조［1,2-ｂ］-피리다진의 유도체, 그의 제조법 및 치료 용도
DK2370446T3 (en) 6-cycloamino-3- (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-4-yl) imidazo [1,2-b] -PYRIDAZINDERIVATER, PREPARATION AND THERAPEUTIC USES THEREOF
MX2011006598A (es) Derivados de 6-cicloamino-2-tienil-3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b]- piridazina y 6-cicloamino-2-furanil-3-(piridin-4-il)imidazo[1,2-b] -piridazina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.