CZ2012538A3 - Inhibitory pro léčbu B-buněčné chronické lymfocytární leukémie - Google Patents

Inhibitory pro léčbu B-buněčné chronické lymfocytární leukémie Download PDF

Info

Publication number
CZ2012538A3
CZ2012538A3 CZ2012-538A CZ2012538A CZ2012538A3 CZ 2012538 A3 CZ2012538 A3 CZ 2012538A3 CZ 2012538 A CZ2012538 A CZ 2012538A CZ 2012538 A3 CZ2012538 A3 CZ 2012538A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cells
cll
inhibitor
casein kinase
migration
Prior art date
Application number
CZ2012-538A
Other languages
English (en)
Inventor
Vítězslav Bryja
Markéta Kaucká
Karla Plevová
Šárka Pavlová
Šárka Pospíšilová
Alois KozubĂ­k
Original Assignee
Masarykova Univerzita
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Masarykova Univerzita filed Critical Masarykova Univerzita
Priority to CZ2012-538A priority Critical patent/CZ2012538A3/cs
Priority to PCT/CZ2013/000090 priority patent/WO2014023271A1/en
Priority to CA2876908A priority patent/CA2876908C/en
Priority to US14/414,828 priority patent/US20150209354A1/en
Priority to EP13752573.9A priority patent/EP2882437B1/en
Publication of CZ2012538A3 publication Critical patent/CZ2012538A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Řešení přináší nová léčiva pro léčbu B-buněčné chronické lymfocytární leukémie, kterými jsou inhibitory kasein kinázy 1.

Description

Inhibitory pro léčbu B-buněčné chronické lymfocytámí leukémie
Oblast techniky
Vynález se týká inhibitorů kasein kinázy 1 pro použití pro léčbu B-buněčné chronické lymfocytámí leukémie.
Dosavadní stav techniky
B-buněčná chronická lymfocytámí leukémie (CLL) je klinicky velmi heterogenní onemocnění s dosud nejasnou patogenezí. Z dosavadních poznatků vyplývá, že se jedná o monoklonální expanzi B-lymfocytů, které se následně hromadí jak v periferní krvi, tak v lymfatických orgánech, s čímž jsou spojené další komplikace v podobě zvětšení orgánů, snížené funkce imunitního systému, anémie a dalších. Předpokládá se, že nemoc vzniká v důsledku narušení apoptózy a změny migrace B lymfocytů.
CLL se vyznačuje hromaděním nefunkčních nádorových monoklonálních B-lymfocytů v krvi a jejich migrací do lymfatických uzlin, jater, sleziny a kostní dřeně. Agrese nemoci pak závisí na interakci těchto nefunkčních buněk se svým bezprostředním okolím (mikroprostředím). Tato interakce pak vede k nekontrolovatelnému dělení nádorových buněk.
CLL je nevyléčitelné onemocnění. Pacienti jsou pravidelně sledováni a léčba je zahajována až při výrazné progresi klinických příznaků. Standardem je kombinace chemo- a imunoterapie (FCR; fludarabin+cyklofosfamid a rituximab, monoklonální protilátka proti povrchovému receptoru B-lymfocytů), která vede při první léčbě u velké části pacientů k ústupu příznaků. U všech pacientů se však onemocnění znovu vrací a další terapie je často méně účinná. Účinek FCR je velmi omezený u pacientů s agresivní CLL s defektem nádorového supresoru p53.
V současné době je vynakládáno velké úsilí na vývoj a testování léčiv cílených na buněčné dráhy zapojené do interakce CLL buněk s mikroprostředím lymfatických orgánů. Léčiva jsou cílena zejména na dráhy aktivované po interakci buňky s antigenem (signalizace přes Bbuněčný receptor, BCR), mezi adhezivními molekulami a po interakci buněčných receptorů s tzv. chemotaktickými cytokiny - chemokiny, které řídí migraci buněk imunitního systému v organizmu a uvnitř lymfatických orgánů. Podle prvních výsledků vykazují některé z těchto látek velmi dobré výsledky a to i u pacientů, kteří na FCR neragují (Wayach JA et al., Blood
2012 Jun 12; Honigberg LA et al., PNAS 2010 Jul 20; 107(29): 13075-80; Herman SE et al., Blood. 2011 Jun 9;117(23):6287-96;Herman SE et al. Blood. 2010 Sep 23;116(12):2078-88). Dosud však v praxi neexistuje efektivní terapie založená na léčbě příčiny onemocnění.
Přihláška vynálezu PV 2009-518 popisuje vztah mezi nekanonickou Wnt-PCP dráhou a CLL. Je popsáno využití stanovení míry exprese, funkčnosti či aktivity komponent této signální dráhy pro určení stupně závažnosti CLL a prognostiku. Stav nekanonické signální dráhy WntPCP pro diagnostiku a prognostiku CLL lze také zjistit stanovením migrace CLL buněk v gradientu chemokinu v přítomnosti Wnt5a.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou inhibitory kasein kinázy 1 (CK1) pro použití pro léčbu B-buněčné chronické lymfocytámí leukémie (CLL).
Předmětem předkládaného vynálezu je použití inhibitoru kasein kinázy 1 (CK1) pro přípravu léčiva pro léčbu B-buněčné chronické lymfocytámí leukémie (CLL).
Předmětem předkládaného vynálezu je také způsob léčby B-buněčné lymfocytámí leukémie, zahrnující podání alespoň jednoho inhibitoru kasein kinázy 1 (CK1) subjektu trpícímu Bbuněčnou chronickou lymfocytámí leukémií (CLL).
Kasein kináza 1 je s výhodou vybrána ze skupiny zahrnující kasein kinázu 1 delta (CK15) a kasein kinázu 1 epsilon (CKla).
Za inhibitor CK1 lze považovat látku, která omezi aktivitu CK1 na 10 % a méně ve srovnání s kontrolou. Kontrola je rozpouštědlo, v němž je inhibitor testován, použité ve stejném množství, ale bez vlastního inhibitoru. Inhibiční aktivitu vůči CK1 lze stanovit například s použitím in vitro kinázového eseje podle Bain et al. Biochem. J. (2007) 408, 297-315.
Inhibice CK1 zabrání migraci buněk CLL v chemokinovém gradientu, a tím znemožní buňkám dostat se do mikroprostředí, které je aktivuje. Inhibitory CK1 jsou schopny účinně zabránit migraci leukemických buněk do lymfatických orgánu a tím zabránit jak interakci leukemických buněk v mikroprostředí těchto orgánů, tak zamezit narušení funkčnosti těchto orgánů a rozvoji CLL. Většina komponent nekanonické signální dráhy Wnt/PCP je navíc exprimována v dospělém organismu velmi málo a je proto pravděpodobné, že léčba podle předkládného vynálezu bude velice specifická pro nádorové buňky.
Ve výhodném provedení vynálezu je inhibitorem CK1 látka D4476 (CAS No. 301836-43-1).
V jiném výhodném provedení vynálezu je inhibitorem CK1 látka PF670462 (CAS No
V dalším výhodném provedení vynálezu je inhibitorem CK1 látka IC261 (CAS No: 186611
52-9):
CH3
V ještě dalším výhodném provedení vynálezu je inhibitorem CK1 látka PF 4800567 (CAS
No: 1188296-52-7):
Předmětem vynálezu je dále léčivo pro léčbu B-buněčné chronické lymfocytámí leukémie, obsahující inhibitor kasein kinázy 1, s výhodou inhibitor kasein kinázy 1 delta nebo kasein kinázy 1 epsilon, nej výhodněji je inhibitor kasein kinázy 1 vybrán ze skupiny zahrnující látky D4476, PF670462, IC261, PF 4800567.
Přehled obrázků
Obrázek 1: Migrace buněk MEČI, která reprezentuje model CLL in vitro, byla zkoumána v přítomnosti chemokinů CCL19 a CCL21 (200 ng/ml) s použitím migrační komůrky Transwell. Míra migrace je vyjádřena migračním indexem. Migrace MEČI iniciována chemokiny CCL21 a CCL19 je blokována inhibitory CK1 - D4476 (CK1 inh. I; 100 μΜ) a PF670462 (CK1 inh. II; 50 μΜ). Hodnoty na obr. A a B představují průměr a standardní chybu. Statistická významnost byla testována pomocí One-way ANOVA a Tukey post-hoc testem (*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001).
Obrázek 2: Transendoteliální invazivita buněk MEČI byla testována na migrační komůrce Transwell v uspořádání, kdy byla svrchní komůrka porostlá jednou vrstvou endotehalmch buněk HUVEC. Míra invazi vity (určená jako migrační index) buněk MEČI byla analyzována v přítomnosti chemokinů CCL19, Wnt5a nebo při kombinaci obou látek. Pozitivní efekt CCL19 na transendoteliální migraci MEČI byl blokován přidáním D4476 (CK1 inh. I). Statistická významnost byla testována testem one-way ANOVA a Tukey post-hoc testem (***p<0?001). Každý experiment byl nezávisle opakován třikrát.
Obrázek 3: CK1 kontroluje migraci buněk CLL in vivo. (A) Schéma pokusu: Buňky CLL byly získány přečištěním ze vzorků čerstvé krve od pacientů, stimulovány a in vitro obarveny pomocí zeleného calceinu. Následně byly intraperitoneálně injikovány do NSG myší. Po 24 hodinách byla myší tkáň zkoumána na přítomnost calcein-pozitivních buněk CLL pomocí flow-cytometrie (viz. výřez G1 v typickém rozložení dot plot). (B) Míra apoptózy v primárních buňkách CLL po přidání DMSO/D4476 (CK1 inh. I) byla stanovena analýzou membránového potenciálu mitochondrií pomocí flow-cytometrie za použití tetramethylrhodamin ethyl esteru (TMRE) barveného zelenou calceinovou barvou. Grafy ukazují, že stimulace inhibitory kasein kinázy 1 nemění míru apoptózy (průměr+standardní chyba). (C) Efekty inhibice CK1 na infiltraci myší tkáně buňkami CLL. Grafy ukazuji poměr buněk CLL (množství pozitivních buněk/celkové množství buněk v orgánu) ošetřených DMSO nebo D4476 (CK1 inh. I), které byly odebrány ze sleziny (G), jater (Gi) a kostní dřeně (Gn) u myší s transplantovanými buňkami. Jeden symbol v grafu odpovídá jednomu pacientovi. * p<0,05 - Wilcoxonův párový t-test.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Vliv inhibitorů CK1 na migraci CLL buněk
V tomto příkladu byla použita buněčná linie MEČI, což je dobře definované buněčná linie získaná z CLL pacienta v prolymfocytické transformaci. Linie MEČI je používána jako transplantační model CLL. MEČI byly získány ze sbírky DSMZ (Braunschweig, Německo) a kultivovány v RPMI1640 suplementováném 10% FBS a antibiotiky při 37 °C a 5% CO2.
V horní vložce HTS Transwell® 96-jamkových destiček (Corning Incorporated, Mexico) s polykarbonátovými membránami s 5,0 pm velikostí pórů bylo vyseto 0,5x106 MEČI buněk. Buňky byly ošetřeny přes noc látkami D4476 (inhibitor CK1, 100 pM, Calbiochem, San Diego, CA, USA) v DMSO nebo PF670462 (inhibitor CK1, 50 μΜ; Tocris Biosciences, Ellisville, Missouri, USA) v DMSO nebo DMSO (dimethylsulfoxid; kontrola - rozpouštědlo inhibitorů výše, použito ve stejném množství jako v experimentálních jamkách) a inkubovány v úplném médiu (včetně 10% FCS) při 37 °C a 5% CO2. Migrace k chemokinú pak byla analyzována přístrojem Coulter Counter (model FN, Coulter Electronics, Florida, USA). Migrační index byl vypočten jako počet buněk (ošetřených nebo neošetřených) migrujících k chemokinú dělený počtem buněk migrujících jen ke kontrolnímu médiu.
V tomto příkladu je testována inhibice CKls kinázy, která je vyžadována pro PCP signalizaci díky své roli ve fosforylaci proteinu Dvl. Inhibice CKle pomocí D4476 (CK1 inh. I) zablokovala chemotaktickou odpověď MEČI buněk na CCL21 a CCL19 (Obrázek 1), což ukazuje, že CKla je nutný pro migraci CLL k CCL21 a CCL19. Pro vyloučení účinků nespecifických pro CKls jsme zopakovali stejné pozorování s dobře definovaným inhibitorem PF670462 specifickým pro CK15 and CKls s téměř shodnými výsledky.
Statistické metody:
Pro statistické vyhodnocení byly používány T-test nebo Mann-Whitney test k posouzení rozdílu mezi dvěma kontinuálními proměnnými, jednorozměrný ANOVA test (následovaný Tukeyovým post-hoc testem) k posouzení rozdílu mezi více než dvěma proměnnými. Standardní hladina statistické významnosti byla 0,05. Všechna statistická hodnocení byla prováděna za použití GraphPad Prism 5 (GraphPad Software Inc., La Jolla, California).
Příklad 2: Vliv inhibitoru CK1 na chemokinem řízenou transendotheliální invazi CLL buněk
V komplexním prostředí lidského těla buňky reagují na atraktanty a musí procházet extracelulámí matrix nebo endotheliální bariérou, což je proces nazývaný invaze. Bylo testováno, zda CK1 inhibitory ovlivňují invazi přes vrstvu lidských pupečníkových endotheliálních buněk (HUVEC).
V horní vložce HTS Transwell® 96-jamkových destiček (Corning Incorporated, Mexico) s polykarbonátovými membránami s velikostí pórů 5,0 pm, potaženými HUVEC (human umbilical vein endothelial cells monolayer), bylo vyseto 0,5x106 MEČI buněk. Buňky byly ošetřeny přes noc látkami D4476 (inhibitor CK1, 100 pM, Calbiochem, San Diego, CA, USA) nebo DMSO a inkubovány v úplném médiu (včetně 10% FCS) při 37 °C a 5% CO2. Migrace k chemokinu pak byla analyzována přístrojem Coulter Counter (model FN, Coulter Electronics, Florida, USA). Migrační index byl vypočten jako počet buněk (ošetřených nebo neošetřených) migrujících k chemokinu dělený počtem buněk migrujících jen ke kontrolnímu médiu.
Nejprve byla charakterizována schopnost CXCL12, CCL19 a CCL21 indukovat invazi buněk MEČI v Transwell jamkách pokrytých HUVEC. Z těchto tří testovaných chemokinů byl pouze CCL19 schopen indukovat transendotheliální migraci buněk MEČI. Tato odpověd nebyla zvýšena Wnt5a, ale byla výrazně snížena inhibitorem CK1 (Obrázek 2).
Příklad 3: Inhibice migrace CLL buněk do tkání in vivo
NOD SCID IL2R gamma null (NSG) myši získané z The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, USA) byly drženy ve speciálním bezpatogenovém zařízení pro chov zvířat. Tyto myší postrádají dospělé T buňky, B buňky a funkční NK buňky. Pro transplantace byly použity neozářené myši (ve věku 8 až 16 týdnů), experimenty byly prováděny v souladu se zákonnými ustanoveními ČR.
Primární B buňky z dosud neléčených pacientů s CLL byly odděleny gradientovou centrifugací následovanou deplecí non-B-buněk (RosetteSep® B Cell Enrichment Kit a Human CD3+ Depletion Kit; StemCell Technologies, Vancouver, Canada; nebo MACS B cell Isolation Kit II; Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany) podle instrukcí výrobce. Vyhodnocení expresního profilu CD5 a CD 19 přečištěných buněk bylo provedeno průtokovou cytometrií (tříbarevný panel: CD45-TRI-COLOR, MHCD45065, Invitrogen, CD5-FITC, A08932, CD19-PE, A07769, Beckman Coulter). Pro další analýzy byly použity vzorky s čistotou vyšší než 95 % B buněk.
Čerstvě izolované lidské CLL lymfocyty (25 x 106 z pacienta) byly po dobu 20 hodin předošetřeny inhibitorem CK1 (100 μΜ, D4476, Calbiochem) a dimethylsulfoxidem (DMSO, Sigma-Aldrich) jako kontrolou. Buňky pak byly obarveny Calceinem AM (200 nM, Invitrogen) po dobu 45 minut a promyty dvakrát sterilním PBS. Část předošetřených a Calceinem AM obarvených buněk (5 x 106) byla použita pro analýzu FACS (FACScalibur) snížení potenciálu mitochondriální membrány spojeného s apoptózou (2 μΜ TMRE (tetramethylrhodamin ethyl ester), Invitrogen, 20 minut barvení při laboratorní teplote). Transplantace myším byla prováděna intraperitoneální injekcí 20 x 106 předošetřených a Calceinem AM obarvených lidských CLL lymfocytů v 120 μΐ sterilního PBS. Vzorky sleziny, jater a femorální kostní dřeně myší byly odebrány 24 hodin po injekci a analyzovány. Migrace calcein-pozitivních CLL buněk do těchto tkání byla stanovena analýzou FACS (FACScalibur).
V tomto experimentu byla paralelně stanovována míra apoptózy ošetřených buněk průtokovou cytometrií potenciálu mitochondriální membrány za použití TMRE barviva v kombinaci se zeleným calceinovým barvením značícím živé buňky. Dvojitě pozitivní buňky byly považovány za živé a neapoptotické.
Primární CLL buňky v NSG myších aktivně migrují do odpovídajících tkání a mohou být detekovány zejména ve slezině, játrech a kostní dřeni. Ošetření inhibitorem CK1 D4476 snížilo migraci do sleziny, jater a kostní dřeně, aniž byla detekována zvýšená apoptóza buněk (Obrázek 3). Tento experiment ukazuje, že inhibice CK1 snižuje schopnost CLL buněk migrovat a kolonizovat myší tkáně.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití inhibitoru kasein kinázy 1 pro přípravu léčiva pro léčbu B-bunecné chronické lymfocytámí leukémie.
  2. 2. Použití podle nároku 1, vyznačené tím, že kasein kináza 1 je vybrána ze skupiny zahrnující kasein kinázu 1 delta a kasein kinázu 1 epsilon.
  3. 3. Použití podle nároku 1, vyznačené tím, že inhibitor kasein kinázy 1 je vybrán ze skupiny zahrnující D4476, PF670462, IC261, PF 4800567.
  4. 4. Léčivo pro léčbu B-buněčné chronické lymfocytámí leukémie, vyznačené tím, ze obsahuje inhibitor kasein kinázy 1.
  5. 5. Léčivo podle nároku 4, vyznačené tím, že obsahuje inhibitor kasein kinázy 1 delta nebo kasein kinázy 1 epsilon.
  6. 6. Léčivo podle nároku 4, vyznačené tím, že inhibitor kasein kinázy 1 je vybrán ze skupiny zahrnující látky D4476, PF670462, IC261, PF 4800567.
CZ2012-538A 2012-08-08 2012-08-08 Inhibitory pro léčbu B-buněčné chronické lymfocytární leukémie CZ2012538A3 (cs)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2012-538A CZ2012538A3 (cs) 2012-08-08 2012-08-08 Inhibitory pro léčbu B-buněčné chronické lymfocytární leukémie
PCT/CZ2013/000090 WO2014023271A1 (en) 2012-08-08 2013-08-05 Casein kinase 1 inhibitors for the treatment of b-cell chronic lymphocytic|leukemia
CA2876908A CA2876908C (en) 2012-08-08 2013-08-05 Casein kinase 1 inhibitors for the treatment of b-cell chronic lymphocytic leukemia
US14/414,828 US20150209354A1 (en) 2012-08-08 2013-08-05 Casein kinase 1 inhibitors for the treatment of b-cell chronic lymphocytic|leukemia
EP13752573.9A EP2882437B1 (en) 2012-08-08 2013-08-05 Casein kinase 1 inhibitors for the treatment of b-cell chronic lymphocytic leukemia

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2012-538A CZ2012538A3 (cs) 2012-08-08 2012-08-08 Inhibitory pro léčbu B-buněčné chronické lymfocytární leukémie

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2012538A3 true CZ2012538A3 (cs) 2014-02-19

Family

ID=49028869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2012-538A CZ2012538A3 (cs) 2012-08-08 2012-08-08 Inhibitory pro léčbu B-buněčné chronické lymfocytární leukémie

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20150209354A1 (cs)
EP (1) EP2882437B1 (cs)
CA (1) CA2876908C (cs)
CZ (1) CZ2012538A3 (cs)
WO (1) WO2014023271A1 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017506259A (ja) 2014-02-03 2017-03-02 イッスム・リサーチ・ディベロップメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシティ・オブ・エルサレム・リミテッドＹｉｓｓｕｍ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｈｅｂｒｅｗ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｊｅｒｕｓａｌｅｍ Ｌｔｄ． 幹細胞を枯渇させるためのカゼインキナーゼｉ阻害剤の使用
US10722513B2 (en) 2015-03-23 2020-07-28 The University Of Melbourne Treatment of respiratory diseases
JP2016193861A (ja) * 2015-03-31 2016-11-17 国立大学法人山梨大学 マスト細胞活性化を抑制するための医薬組成物
WO2019185631A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Masarykova Univerzita 4—(1h— imidazol— 5— yl) -1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridines for use in the treatment of leukaemias, lymphomas and solid tumors
CA3111848A1 (en) * 2018-09-09 2020-03-12 Qanatpharma Ag Use of casein kinase 1 inhibitors for treating vascular diseases

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2918061B1 (fr) * 2007-06-28 2010-10-22 Sanofi Aventis Derives de 6-cycloamino-3-(pyridin-4-yl)imidazo°1,2-b!- pyridazine,leur preparation et leur application en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
US20150209354A1 (en) 2015-07-30
WO2014023271A1 (en) 2014-02-13
EP2882437A1 (en) 2015-06-17
CA2876908A1 (en) 2014-02-13
EP2882437B1 (en) 2016-12-14
CA2876908C (en) 2016-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wang et al. Upregulation of PD-L1 via HMGB1-activated IRF3 and NF-κB contributes to UV radiation-induced immune suppression
Agarwal et al. G-CSF promotes neuroblastoma tumorigenicity and metastasis via STAT3-dependent cancer stem cell activation
Tirino et al. Cancer stem cells in solid tumors: an overview and new approaches for their isolation and characterization
Matas-Céspedes et al. The human CD38 monoclonal antibody daratumumab shows antitumor activity and hampers leukemia–microenvironment interactions in chronic lymphocytic leukemia
Li et al. Laminin γ2–mediating T cell exclusion attenuates response to anti–PD-1 therapy
Costa et al. Expression of CD38 in myeloma bone niche: A rational basis for the use of anti-CD38 immunotherapy to inhibit osteoclast formation
Xargay-Torrent et al. The splicing modulator sudemycin induces a specific antitumor response and cooperates with ibrutinib in chronic lymphocytic leukemia
Morisaki et al. Combinatorial cytotoxicity of gemcitabine and cytokine-activated killer cells in hepatocellular carcinoma via the NKG2D-MICA/B system
CZ2012538A3 (cs) Inhibitory pro léčbu B-buněčné chronické lymfocytární leukémie
Veiga et al. Leukemia-stimulated bone marrow endothelium promotes leukemia cell survival
Ishii et al. Serratia marcescens induces apoptotic cell death in host immune cells via a lipopolysaccharide-and flagella-dependent mechanism
Yamada et al. Genetically engineered humanized anti‐ganglioside GM2 antibody against multiple organ metastasis produced by GM2‐expressing small‐cell lung cancer cells
Nimmanapalli et al. HSP70 inhibition reverses cell adhesion mediated and acquired drug resistance in multiple myeloma
Cutucache Tumor-induced host immunosuppression: special focus on CLL
CN109996544A (zh) 癌症治疗组合
Zhang et al. Activated platelets inhibit hepatocellular carcinoma cell differentiation and promote tumor progression via platelet-tumor cell binding
Voltan et al. Ibrutinib synergizes with MDM-2 inhibitors in promoting cytotoxicity in B chronic lymphocytic leukemia
Dasgupta et al. PPAR-γ and Akt regulate GLUT1 and GLUT3 surface localization during Mycobacterium tuberculosis infection
Yin et al. Senescence-induced endothelial phenotypes underpin immune-mediated senescence surveillance
Sasaki et al. Macrophage interferon regulatory factor 4 deletion ameliorates aristolochic acid nephropathy via reduced migration and increased apoptosis
US20170327899A1 (en) Sialyltransferase st3gal6 as a marker for multiple myeloma
Chen et al. A potential role of TLR2 in xenograft rejection of porcine iliac endothelial cells: An in vitro study
Matz et al. Combined standard and novel immunosuppressive substances affect B-lymphocyte function
Lin et al. Resolving neutrophils due to TRAM deletion renders protection against experimental sepsis
WO2021080396A1 (ko) Rspo3 억제제를 포함하는 심장 판막 질환의 예방 또는 치료용 조성물