KR20100050492A

KR20100050492A - 6-시클로아미노-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-ｂ]피리다진 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치유적 용도

Info

Publication number: KR20100050492A
Application number: KR1020107001891A
Authority: KR
Inventors: 안토니오 알마리오 가르시아; 마티유 바라그; 필리프 뷔르니에; 세실 앙그아르; 중리 가오; 파스칼 조르주; 알랭 귀에피에; 아드리앙 탁 리; 프레데리크 퓌에슈; 로이 바즈; 추샤 자오
Original assignee: 사노피-아벤티스
Priority date: 2007-06-28
Filing date: 2008-06-26
Publication date: 2010-05-13
Also published as: ZA200909186B; BRPI0814807A2; JP5537424B2; CL2008001932A1; FR2918061A1; EP2170889A2; WO2009016286A3; US8846676B2; MA31572B1; CN101765602A; FR2918061B1; CA2691866A1; AR069269A1; PA8786101A1; JP2010531342A; US8354405B2; TW200911812A; CO6251269A2; PE20090556A1; MX2009013948A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I에 상응하는 6-시클로아미노-3-(피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 치유적 용도에 관한 것이다:
<화학식 I>

상기 식에서,
- R₂는 할로겐 원자 및 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆플루오로알킬, C₁ _- ₆플루오로알킬옥시 및 -CN의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴기를 나타내고,
- R₃은 수소 원자 또는 C₁ _- ₃알킬, -NR₄R₅, 히드록실 또는 C₁ _- ₄알킬옥시의 기를 나타내고,
- A는 1개 또는 2개의 R_a기로 임의로 치환된 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,
- B는 R_b기로 임의로 치환된 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,
- L은 R_c기 또는 R_d기로 임의로 치환된 질소 원자 또는 R_e1기 및 R_d기 또는 2개의 R_e2기로 치환된 탄소 원자를 나타내고,
A 및 B의 탄소 원자 또는 R_e2기는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 R_f기로 임의로 치환되며,
- R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기를 나타낸다.

Description

6-시클로아미노-3-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-Ｂ]피리다진 유도체, 그의 제조 방법 및 그의 치유적 용도 {6-CYCLOAMINO-3-(PYRIDIN-4-YL)IMIDAZO[1,2-B]PYRIDAZINE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF}

본 발명은 6-시클로아미노-3-(피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 유도체, 이의 제조 방법, 및 카제인 키나제 1 엡실론 및/또는 카제인 키나제 1 델타와 관련이 있는 질환의 치료 또는 예방에 있어서의 이들의 치유적 용도에 관한 것이다.

본 발명의 한 대상은 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이다:

<화학식 I>

상기 식에서,

- R₂는 할로겐 원자 및 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆플루오로알킬, C₁ _- ₆플루오로알킬옥시 및 -CN의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴기를 나타내고,

- R₃은 수소 원자 또는 C₁ _- ₃알킬, -NR₄R₅, 히드록실 또는 C₁ _- ₄알킬옥시의 기를 나타내고,

- A는 1개 또는 2개의 R_a기로 임의로 치환된 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,

- B는 R_b기로 임의로 치환된 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,

- L은 R_c기 또는 R_d기로 임의로 치환된 질소 원자 또는 R_e1기 및 R_d기 또는 2개의 R_e2기로 치환된 탄소 원자를 나타내고,

A 및 B의 탄소 원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 R_f기로 임의로 치환되고,

R_a, R_b 및 R_c는,

2개의 R_a기는 함께 C₁ _- ₆알킬렌기를 형성할 수 있고,

R_a 및 R_b는 함께 결합 또는 C₁ _- ₆알킬렌기를 형성할 수 있고,

R_a 및 R_c는 함께 결합 또는 C₁ _- ₆알킬렌기를 형성할 수 있고,

R_b 및 R_c는 함께 결합 또는 C₁ _- ₆알킬렌기를 형성할 수 있는

것으로 정의되고,

R_d는 수소 원자 및 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬티오-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆플루오로알킬, 벤질, C₁ _- ₆아실 및 히드록시-C_1-6알킬의 기로부터 선택된 기를 나타내고,

R_e1는 -NR₄R₅기를 나타내거나, 또는 산소 원자를 임의로 포함하고 불소 원자 및 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시 및 히드록실의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클릭 모노아민을 나타내고,

2개의 R_e2기는 이것들을 보유하는 탄소 원자와 함께 산소 원자를 임의로 포함하고 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 R_f기로 임의로 치환된 시클릭 모노아민을 형성하고,

R_f는 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, 히드록시-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆플루오로알킬 또는 벤질의 기를 나타내고,

R₄ 및 R₅는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬 또는 C_3-7시클로알킬-C₁ _- ₆알킬의 기를 나타내며,

- R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기를 나타낸다.

화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이것들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 이들의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물은 본 발명의 일부를 구성한다.

화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와의 회합물 또는 조합물 형태로 존재할 수도 있다. 이러한 수화물 및 용매화물 역시 본 발명의 일부를 구성한다.

본 발명의 내용에는 하기 정의가 적용된다:

- C_t _-z (여기서, t 및 z는 1 내지 7의 값을 가질 수 있음): t개 내지 z개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소-기재의 쇄, 예를 들어 C₁ _-7은 1개 내지 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소-기재의 쇄임.

- 알킬: 선형 또는 분지형의 포화 지방족기. 예를 들어 C₁ _- ₆알킬기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 탄소-기재의 쇄, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 나타냄.

- 알킬렌: 선형 또는 분지형의 포화 2가 알킬기. 예를 들어 C₁ _- ₆알킬렌기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 2가 탄소-기재의 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타냄.

- 시클로알킬: 시클릭 알킬기. 예를 들어 C₃ _- ₇시클로알킬기는 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄소-기재의 기, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타냄.

- 아실: 알킬-C(O)-기.

- 히드록실: -OH기.

- 시클릭 모노아민: 1개의 질소 원자를 포함하는 포화 시클릭 탄소-기재의 쇄.

- 히드록시알킬: 수소 원자가 히드록실기로 대체된 알킬기.

- 알킬옥시: -O-알킬기.

- 알킬티오: -S-알킬기.

- 플루오로알킬: 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬기.

- 플루오로알킬옥시: 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬옥시기.

- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자.

- 아릴: 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족기. 언급할 수 있는 아릴기의 예는 페닐기 및 나프틸기를 포함함.

N, A, L 및 B에 의해 형성되는 시클릭 아민 또는 디아민의 비-제한적인 예로는, 특히 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 호모피페리딘, 데카히드로퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 아자바이시클로헵탄, 아자바이시클로옥탄, 아자바이시클로노난, 아자옥소바이시클로헵탄, 아자티아바이시클로헵탄, 아자옥소바이시클로옥탄, 아자티아바이시클로옥탄, 피페라진, 호모피페라진, 디아자시클로옥탄, 디아자시클로노난, 디아자시클로데칸, 디아자시클로운데칸, 옥타히드로피롤로피라진, 옥타히드로피롤로디아제핀, 옥타히드로피롤로피롤, 옥타히드로피롤로피리딘, 데카히드로나프티리딘, 디아자바이시클로헵탄, 디아자바이시클로옥탄, 디아자바이시클로노난, 디아자스피로헵탄, 디아자스피로옥탄, 디아자스피로노난, 디아자스피로데칸, 디아자스피로운데칸 및 옥사디아자스피로운데칸을 언급할 수 있다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제1군은 R₂가 할로겐 원자 및 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시 및 C₁ _- ₆플루오로알킬의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고, R₃, A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의한 바와 같은 화합물로 구성된다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제2군은 R₂가 불소 및 염소 원자 및 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고, R₃, A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의한 바와 같은 화합물로 구성된다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제3군은 R₃이 수소 원자 및 C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₄알킬옥시 또는 -NR₄R₅의 기로부터 선택된 기를 나타내고, R₄ 및 R₅가 수소 원자 또는 C₁ _- ₄알킬기를 나타내고, R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의한 바와 같은 화합물로 구성된다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제4군은 R₃이 수소 원자 및 메틸 또는 메톡시의 기로부터 선택된 기를 나타내고, R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의한 바와 같은 화합물로 구성된다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제5군은 R₃이 -NH₂, 메틸아미노 및 디메틸아미노로부터 선택된 기를 나타내고, R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의한 바와 같은 화합물로 구성된다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제6군은 R₃이 -NH₂ 및 디메틸아미노로부터 선택된 기를 나타내고, R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 상기 정의한 바와 같은 화합물로 구성된다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제7군은 R₇ 및 R₈이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R₂, R₃, A, L 및 B는 상기 정의한 바와 같은 화합물로 구성된다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제8군은

- A가 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,

- B가 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,

- L이 R_e1기 및 R_d기로 치환된 탄소 원자를 나타내고,

- R_d가 수소 원자를 나타내고,

- R_e1이 NR₄R₅기 (여기서, R₄ 및 R₅는 독립적으로 C₁ _- ₄알킬기를 나타냄)를 나타내거나, 또는 다르게는 R_e1이 산소 원자를 임의로 포함하고 불소 원자 및 히드록실 및 C₁ _- ₆알킬의 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 시클릭 모노아민을 나타내고,

- R₂, R₃, R₇ 및 R₈은 상기 정의한 바와 같은 화합물로 구성된다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제9군은

- A가 -C₂H₄-기를 나타내고,

- B가 -C₂H₄- 또는 -CH₂-의 기를 나타내고,

- L이 R_e1기 및 R_d기로 치환된 탄소 원자를 나타내고,

- R_d가 수소 원자를 나타내고,

- R_e1이 디메틸아미노, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 디메틸모르폴리닐, 플루오로피롤리디닐, 히드록시피롤리디닐의 기로부터 선택된 기를 나타내고,

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제10군은

- -N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 (±)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일, 4-(피롤리딘-1-일)피페리드-1-일, 4-(모르폴린-4-일)피페리드-1-일, 4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)피페리드-1-일, 4-디메틸아미노피페리드-1-일, 4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)피페리드-1-일 또는 4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피페리드-1-일을 나타내고,

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제11군은

- A가 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,

- B가 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,

- L이 R_e1기 및 R_d기로 치환된 탄소 원자를 나타내고,

- R_d가 수소 원자를 나타내고,

- R_e1이 NR₄R₅기 (여기서, R₄ 및 R₅는 서로 독립적으로 C₁ _- ₄알킬기를 나타냄)를 나타내거나, 또는 다르게는 R_e1이 산소 원자를 임의로 포함하고 히드록실 및 C₁ _- ₆알킬의 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 시클릭 모노아민을 나타내고,

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제12군은

- A가 -C₂H₄-기를 나타내고,

- B가 -C₂H₄- 또는 -CH₂-의 기를 나타내고,

- L이 R_e1기 및 R_d기로 치환된 탄소 원자를 나타내고,

- R_d가 수소 원자를 나타내고,

- R_e1이 디메틸아미노, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 디메틸모르폴리닐 및 히드록시피롤리디닐의 기로부터 선택된 기를 나타내고,

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제13군은

- -N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 (±)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일, 4-(피롤리딘-1-일)피페리드-1-일, 4-(모르폴린-4-일)피페리드-1-일, 4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)-피페리드-1-일, 4-디메틸아미노피페리드-1-일 또는 4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피페리드-1-일을 나타내고,

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제14군은

- A가 1개 또는 2개의 R_a기로 임의로 치환된 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,

- B가 R_b기로 임의로 치환된 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,

- L이 R_c기 또는 R_d기로 임의로 치환된 질소 원자를 나타내고,

- 2개의 R_a기가 함께 C₁ _- ₆알킬렌기를 형성할 수 있고,

- R_a 및 R_b가 함께 결합 또는 C₁ _- ₆알킬렌기를 형성할 수 있고,

- R_a 및 R_c가 함께 결합 또는 C₁ _- ₆알킬렌기를 형성할 수 있고,

- R_b 및 R_c가 함께 결합 또는 C₁ _- ₆알킬렌기를 형성할 수 있고,

- R_d가 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 히드록시-C₁ _- ₆알킬, C_1-6알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆플루오로알킬, 벤질 또는 C₁ _- ₆아실의 기로부터 선택된 치환기를 나타내고,

- R_f가 C₁ _- ₆알킬, 히드록시-C₁ _- ₆알킬 또는 플루오로-C₁ _- ₆알킬의 기를 나타내고,

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제15군은

- -N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로헥실, 히드록시메틸, 히드록시에틸, (히드록시메틸)프로필, (히드록시메틸)부틸, 메톡시에틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 아세틸, 이소부티릴 및 벤질의 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 피페라지닐, 디아제파닐, 헥사히드로피롤로피라지닐, 디아자바이시클로헵틸, 옥타히드로피롤로디아제피닐, 디아자바이시클로노닐, 헥사히드로피롤로피롤릴, 옥타히드로피롤로피리디닐, 데카히드로나프티리디닐 또는 디아자스피로데실을 나타내고,

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제16군은

- -N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 피페라진-1-일, 3-메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 3,3-디메틸피페라진-1-일, 3,4-디메틸피페라진-1-일, 시스-3,5-디메틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-시클로프로필피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일, 4-n-부틸피페라진-1-일, 4-(3-히드록시-3-메틸부틸)피페라진-1-일, 시클로헥실피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-이소부티릴피페라진-1-일, (±)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일, (S)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일, (1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, (1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, (1S,4S)-5-(2-히드록시에틸)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-이소프로필-2,5-디아자[2.2.1]헵트-2-일, 4-메틸-[1,4]디아제판-1-일, (±)-옥타히드로피롤로[1,2-d][1,4]디아제핀-3-일, 1,4-디아자바이시클로[3.3.2]논-4-일, (±)-3,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵트-3-일, 헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 5-시클로프로필헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 5-이소프로필헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리드-6-일, (±)-(시스)-데카히드로[2,6]나프티리딘-2-일, 3-에틸피페라진-1-일, 3,3-디에틸피페라진-1-일, 3-플루오로메틸피페라진-1-일, 4-(3-히드록시메틸)피페라진-1-일, 3-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페라진-1-일, 3-이소프로필피페라진-1-일, (1R,5R)-3,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-일, 5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 1-((1S,4S)-(2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-메틸프로판-2-올, 3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵트-3-일, 5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, (±)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (+)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (-)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (4aS,7aS)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일 또는 6,9-디아자스피로[4.5]데크-9-일을 나타내고,

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제17군은

- B가 R_b기로 임의로 치환된 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,

A 및 B의 탄소 원자는 동일하거나 상이한 1개 이상의 R_f기로 임의로 치환되고,

- R_d는 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 히드록시-C₁ _- ₆알킬, C_1-6알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆플루오로알킬, 벤질 및 C₁ _- ₆아실의 기로부터 선택된 치환기를 나타내고,

- R_f는 C₁ _- ₆알킬기이고,

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제18군은

- -N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로헥실, 히드록시에틸, (히드록시메틸)프로필, (히드록시메틸)부틸, 메톡시에틸, 플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 아세틸, 이소부티릴 및 벤질의 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 피페라지닐, 디아제파닐, 헥사히드로피롤로피라지닐, 디아자바이시클로헵틸, 옥타히드로피롤로디아제피닐, 디아자바이시클로-노닐, 헥사히드로피롤로피롤릴, 옥타히드로피롤로피리디닐 또는 데카히드로나프티리디닐을 나타내고,

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제19군은

- -N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 피페라진-1-일, 3-메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 3,3-디메틸피페라진-1-일, 3,4-디메틸피페라진-1-일, 시스-3,5-디메틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-시클로프로필피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일, 4-n-부틸피페라진-1-일, 4-(3-히드록시-3-메틸부틸)피페라진-1-일, 시클로헥실피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-이소부티릴피페라진-1-일, (±)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일, (S)-헥사히드로피롤로[1,3-a]피라진-2-일, (1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, (1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, (1S,4S)-5-(2-히드록시에틸)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-이소프로필-2,5-디아자[2.2.1]헵트-2-일, 4-메틸[1,4]디아제판-1-일, (±)-옥타히드로피롤로[1,2-d][1,4]디아제핀-3-일, 1,4-디아자바이시클로[3.3.2]논-4-일, (±)-3,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵트-3-일, 헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 5-시클로프로필헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 5-이소프로필헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리드-6-일 또는 (±)-(시스)-데카히드로[2,6]나프티리딘-2-일을 나타내고,

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제20군은

- A가 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,

- B가 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,

- L이 2개의 R_e2기로 치환된 탄소 원자를 나타내고,

- 2개의 R_e2기가 이것들을 보유하는 탄소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린의 기를 형성하고,

- R_f가 C₁ _- ₆알킬기를 나타내고,

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제21군은

- -N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 디아자스피로노닐, 디아자스피로데실, 디아자스피로운데실 또는 옥사디아자스피로운데실을 나타내고,

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제22군은

- -N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 (±)-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일, (±)-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-일, (±)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일, (±)-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일, (±)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일, 3,9-디아자스피로[5.5]운데크-3-일, 2,9-디아자스피로[5.5]운데크-9-일, (±)-2,8-디아자스피로[5.5]운데크-2-일 또는 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데크-9-일을 나타내고,

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제23군은

- R₂가 불소 및 염소 원자 및 메틸기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,

- R₃이 수소 원자를 나타내고,

- -N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 (±)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일, 4-(피롤리딘-1-일)피페리드-1-일, 4-(모르폴린-4-일)피페리드-1-일, 4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)피페리드-1-일, 4-디메틸아미노피페리드-1-일, 4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피페리드-1-일 또는 4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피페리드-1-일을 나타내고,

- R₇ 및 R₈이 수소 원자를 나타내는 화합물로 구성된다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제24군은

- R₂가 불소 및 염소 원자 및 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,

- R₃이 수소 원자 또는 메틸, 메톡시, -NH₂, 메틸아미노 또는 디메틸아미노의 기를 나타내고,

- R₇ 및 R₈이 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 화합물로 구성된다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제25군은

- R₂가 불소 및 염소 원자로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,

- R₃이 수소 원자를 나타내고,

- R₇ 및 R₈이 수소 원자를 나타내는 화합물로 구성된다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제26군은

- R₃이 수소 원자 또는 메틸, 메톡시, -NH₂ 또는 디메틸아미노의 기를 나타내고,

- -N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 피페라진-1-일, 3-메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 3,3-디메틸피페라진-1-일, 3,4-디메틸피페라진-1-일, 시스-3,5-디메틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-시클로프로필피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일, 4-n-부틸피페라진-1-일, 4-(3-히드록시-3-메틸부틸)피페라진-1-일, 4-시클로헥실피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-이소부티릴피페라진-1-일, (±)-3,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵트-3-일, (±)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일, (S)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일, (1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, (1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-이소프로필-2,5-디아자[2.2.1]헵트-2-일, 4-메틸[1,4]디아제판-1-일, (±)-옥타히드로피롤로[1,2-d][1,4]디아제핀-2-일, 1,4-디아자바이시클로[3.3.2]논-4-일, 헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 5-시클로프로필헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 5-이소프로필헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리드-6-일 또는 (±)-(시스)-데카히드로[2,6]나프티리딘-2-일을 나타내고,

- R₇ 및 R₈이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 화합물로 구성된다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 제27군은

- R₃이 수소 원자 또는 메틸, 메톡시 또는 -NH₂의 기를 나타내고,

- -N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 (±)-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일, (±)-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-일, (±)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일, (±)-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일, (±)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일, 3,9-디아자스피로[5.5]운데크-3-일, 2,9-디아자스피로[5.5]운데크-9-일, (±)-2,8-디아자스피로[4.5]운데크-2-일 또는 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데크-9-일을 나타내고,

- R₇ 및 R₈이 수소 원자를 나타내는 화합물로 구성된다.

본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물을 언급할 수 있다:

2-페닐-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

4-[2-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민,

2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)-6-피페라진-1-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-클로로페닐)-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-클로로페닐)-7-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-클로로페닐)-8-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3,5-디메틸페닐)-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3,5-디플루오로페닐)-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3,5-디플루오로페닐)-3-(2-메틸피리드-4-일)-6-피페라진-1-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3,4-디플루오로페닐)-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3,5-디클로로페닐)-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-메틸피리드-4-일)-6-피페라진-1-일이미다조[1,2-b]피리다진,

(±)-6-(3-메틸피페라진-1-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,

6-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3-플루오로페닐)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-(3-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3,4-디플루오로페닐)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3,5-디메틸페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3,5-디메틸페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

4-[2-(3,5-디메틸페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민,

2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

4-[2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민,

2-(3,5-디클로로페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3,5-디클로로페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

(±)-6-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-((시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-((시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,

6-((시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-((시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-((시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3,5-디메틸페닐)-6-((시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3,4-디플루오로페닐)-6-((시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-클로로페닐)-6-((시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-7-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-((시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(2-클로로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3-클로로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3,4-디플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3-메톡시페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-메톡시페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일-2-p-톨릴이미다조[1,2-b]피리다진,

6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일-2-(4-트리플루오로메틸페닐)이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민,

{4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}-디메틸아민,

2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3,5-디메틸페닐)-6-(4-에틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-[4-(2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일]에탄올,

2-{4-[2-(3-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올,

2-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올,

2-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올,

2-{4-[2-(3,4-디플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올,

2-{4-[2-(4-클로로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올,

2-{4-[3-(2-아미노피리드-4-일)-2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올,

2-(4-클로로페닐)-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

2-페닐-3-피리드-4-일-6-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일-6-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진,

6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-(2-메톡시피리드-4-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3,4-디플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

4-[2-(4-클로로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민,

2-메틸-1-[4-(2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일]프로판-2-올,

1-{4-[2-(3-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸프로판-2-올,

1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸프로판-2-올,

6-(4-부틸피페라진-1-일)-2-(4-클로로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

4-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸부탄-2-올,

6-(4-시클로헥실피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에타논,

1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸프로판-1-온,

(±)-2-(4-플루오로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-(S)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

6-((1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-((1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-((1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-((1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-((1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

2-{(1S,4S)-5-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일}에탄올,

2-(4-플루오로페닐)-6-(5-이소프로필-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

(±)-3-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥타히드로(1H)피롤로[1,2-d][1,4]디아제핀,

(±)-4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1,4-디아자바이시클로[3.2.2]노난,

(±)-4-[2-(3,5-디메틸페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1,4-디아자바이시클로[3.2.2]노난,

(±)-3,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵트-3-일-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

(±)-6-(헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

(±)-6-(헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,

6-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일-3-(2-메틸피리드-4-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3-플루오로페닐)-6-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

4-[2-(4-클로로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민,

2-(4-플루오로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

4-[6-(5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-7,8-디메틸-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민,

4-[2-(4-플루오로페닐)-6-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민,

6-(5-시클로프로필헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-(5-이소프로필헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-(5-이소프로필헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-(5-이소프로필헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진

(±)-6-(옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리드-6-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

(±)-3-(2-메틸피리드-4-일)-6-(옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리드-6-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,

(±)-(시스)-2-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]데카히드로[2,6]나프티리딘,

(±)-6-(2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

(±)-6-(2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

(±)-6-(2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

(±)-6-(2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

(±)-6-(2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

(±)-6-(2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

3-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸,

9-(2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,

9-[3-(2-메틸피리드-4-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,

9-[2-(3-플루오로페닐)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,

9-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,

9-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,

4-[2-(4-클로로페닐)-6-(2,9-디아자스피로[5.5]운데크-9-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민,

9-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,

2-[2-(4-플루오로페닐)-3-(피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,

2-[2-(4-플루오로페닐)-3-(피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸,

9-[2-(페닐)-3-(피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸,

9-[2-(4-플루오로페닐)-3-(피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸,

9-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸,

4-{[2-(4-클로로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데크-9-일}-2-일아민,

(±)-{1-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피롤리딘-3-일}디메틸아민,

2-(3,5-디메틸페닐)-3-피리드-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

6-(4-모르폴린-4-일피페리드-1-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-[4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)피페리드-1-일]-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

{1-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페리드-4-일}디메틸아민,

2-페닐-3-피리드-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)-6-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

(R)-1-{1-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페리드-4-일}피롤리딘-3-올,

2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

{4-[2-(4-플루오로페닐)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,

6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

{4-[6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,

6-((R)-3-에틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-(3,3-디에틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

(±)-6-(3-플루오로메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

(±)-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-2-일}메탄올,

2-{4-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올,

2-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸아미노피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올,

1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸프로판-2-올,

1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸프로판-2-올,

1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸프로판-2-올,

1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸아미노피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸프로판-2-올,

2-{(R)-4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-2-일}프로판-2-올,

2-(4-플루오로페닐)-6-((R)-3-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

{4-[2-(4-플루오로페닐)-6-((R)-3-이소프로필피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,

2-(3-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-7-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-8-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

{4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,

2-(3,4-디플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

(±)-6-(3,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-(1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

{4-[(1S,4S)-6-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,

2-(4-플루오로페닐)-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

2-메틸-1-[(1S,4S)-5-(2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]프로판-2-올,

6-(3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵트-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

{4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,

2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

{4-[2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-6-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,

{4-[2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,

(±)-2-(4-플루오로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

(+)-2-(4-플루오로페닐)-6-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

(-)-2-(4-플루오로페닐)-6-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

(±)-{4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,

6-(4aS,7aS)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

3-(2-메틸피리드-4-일)-6-(4aS,7aS)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,

3-(2-메틸피리드-4-일)-6-(4aR,7aR)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-6-(4aS,7aS)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6-(4aS,7aS)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6-(4aR,7aR)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-(4aS,7aS)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸피리드-4-일)-6-(4aS,7aS)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일이미다조[1,2-b]피리다진,

{4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,

6-(4aR,7aR)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-6-(4aR,7aR)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸피리드-4-일)-6-(4aR,7aR)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일이미다조[1,2-b]피리다진,

2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-6-(4aR,7aR)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-(2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

6-(6,9-디아자스피로[4.5]데크-9-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

(±)-2-[2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸,

9-[2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,

{4-[6-(2,9-디아자스피로[5.5]운데크-9-일)-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,

9-[2-(3,4-디플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,

9-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,

2-(3-플루오로페닐)-3-피리드-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진,

{4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,

2-(4-플루오로페닐)-6-[4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)피페리드-1-일]-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,

(R)-1-[1-(2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페리드-4-일]피롤리딘-3-올,

(R)-1-{1-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페리드-4-일}피롤리딘-3-올.

하기 표 1은 본 발명에 따른 여러 화합물의 화학적 구조 및 물리적 성질을 예시한다.

표 1에서,

- "m.p.℃" 컬럼은 생성물의 융점을 섭씨 온도로 나타낸다. "N.D"는 융점이 측정되지 않았음을 의미한다.

- "m.p.℃" 컬럼에서, "HCl" 또는 "CF₃COOH"는 히드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트 형태의 화합물을 나타내고, 괄호 안의 비율은 (산:염기) 비율이다.

- "LC-MS 또는 (MS)" 컬럼은 아질런트(Agilent) LC-MSD 트랩(Trap) 기기에서 양성 ESI 방식으로 수행된 LC-MS (질량 분광법과 커플링된 액체 크로마토그래피) 또는 오토스펙(Autospec) M 기기 (EBE)에서 DCI-NH₃ 기술을 사용하여 수행한 MS (질량 분광법)에 의한 생성물 분석 결과를 제공한다.

- "(분해)"는 화합물이 분해된다는 것을 의미한다.

- "Me-아미노"는 메틸아미노를 의미한다.

- "Me"는 메틸을 의미한다.

- "MeO"는 메톡시를 의미한다.

본 발명의 대상은 또한 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다.

본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물은 하기하는 반응식 1에 기재한 일반적인 방법으로 제조될 수 있다:

<반응식 1>

하기하는 내용에서, 용어 "이탈기"는 불균일(heterolytic) 결합을 파괴하면 전자 쌍을 상실하며 분자로부터 쉽게 절단될 수 있다. 따라서, 이러한 기는 예를 들어 치환 반응 동안에 또다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 이러한 이탈기는 예를 들어 할로겐 또는 활성화된 히드록실기, 예컨대 메실, 토실, 트리플레이트, 아세틸 등이다. 이탈기의 예 및 이의 제조 방법에 관한 내용은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry", J. March, 3^rd Edition, Wiley Interscience, pp. 310-316]에 기재되어 있다.

반응식 1, 경로 1: 아민의 도입

일반적으로, 반응식 1에서 예시한 바와 같이, R₂, R₃, A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 6-아미노-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 R₂, R₃, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같고 X₆이 이탈기, 예컨대 할로겐을 나타내는 화학식 IIa의 3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체로부터 A, L 및 B가 상기 정의한 바와 같은 화학식 IIIa의 아민 처리로 제조될 수 있다. 이러한 반응은 상기 시약을 극성 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드 또는 지방족 알콜, 예를 들어 펜탄올 중에서 가열하여 수행될 수 있다.

반응식 1, 경로 2: 헤테로사이클의 구축

R₂, R₃, A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 6-아미노-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같은 화학식 Vb의 피리다진-3-일아민 유도체와 R₂ 및 R₃이 상기 정의한 바와 같은 화학식 VIb의 2-브로모-2-(피리드-4-일)에탄-1-온 유도체 사이의 축합으로 제조될 수도 있다.

이러한 반응은 상기 시약을 극성 용매, 예컨대 지방족 알콜, 예를 들어 에탄올 또는 부탄올 중에서 가열하여 수행될 수 있다.

반응식 1, 경로 3: 피리딘의 도입 - 금속- 촉매된 C-H 아릴화

R₂, R₃, A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 6-아미노-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같은 화학식 IId의 6-아미노-이미다조[1,2-b]피리다진 유도체로부터 R₃이 상기 정의한 바와 같고 X가 요오드 원자를 나타내는 화학식 IVd의 4-요오도피리딘을 사용한 금속-촉매된 C-H 아릴화로 제조될 수도 있다. 이러한 커플링은 촉매, 예컨대 아세트산팔라듐 및 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 수행될 수 있다.

반응식 1, 경로 4: 피리딘의 도입 - "스틸( Stille )" 또는 " 스즈끼 ( Suzuki )" 유형의 커플링

R₂, R₃, A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 6-아미노-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같고 X가 브롬 또는 요오드 원자를 나타내는 화학식 IIc의 6-아미노-3-요오도- 또는 3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진 유도체로부터 스틸 또는 스즈끼 조건하에 알킬주석 또는 R₃이 상기 정의한 바와 같고 M이 트리알킬스탄닐기, 일반적으로는 트리부틸스탄닐기 또는 디히드록시보릴기 또는 디알킬옥시보릴기, 일반적으로는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,3,2-디옥사보롤란-2-일기를 나타내는 화학식 IVc의 피리딘 보로네이트와의 커플링으로 제조될 수도 있다.

스틸 방법에 따른 커플링은 예를 들어 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 요오드화구리의 존재하에 용매, 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드 중에서 가열하여 수행된다.

스즈끼 방법에 따른 커플링은 예를 들어 촉매, 예컨대 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 및 무기 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재하에 용매 혼합물, 예컨대 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 중에서 가열하여 수행된다.

특별한 합성 전략

1. R ₃ = H, 알킬인 경우의 합성 전략

<반응식 2>

구체적으로, 반응식 2에 따라, R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같고 R₃이 수소 원자 또는 C₁ _- ₃알킬기를 나타내는 화학식 I의 6-아미노-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 상기 정의한 바와 같은 화학식 IId의 6-아미노이미다조[1,2-b]피리다진 유도체로부터 2개 단계로 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 IId의 6-아미노이미다조[1,2-b]피리다진 유도체와 R₃이 수소 원자 또는 C_1-3알킬기를 나타내는 화학식 IVe의 피리딘 유도체 및 알킬 클로로포르메이트, 예를 들어 에틸 클로로포르메이트의 혼합물의 반응으로, R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같고 R₃이 수소 원자 또는 C₁ _- ₃알킬기를 나타내는 화학식 IIe의 유도체가 수득된다. 이후, 화학식 IIe의 유도체를 용매, 예컨대 톨루엔 중 오르토-클로라닐을 사용하여 산화시키면 R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같고 R₃이 수소 원자 또는 C₁ _- ₃알킬기를 나타내는 화학식 I의 6-아미노-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체가 생성된다.

2. R ₃ = NH ₂ , NH - C ₁ _- ₃ 알킬 , N(- C ₁ _- ₃ 알킬 )( C ₁ _- ₃ 알킬 ), 히드록실, C ₁ _- ₃ 알킬옥시인 경우의 합성 전략

<반응식 3>

반응식 3에 따라, R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같고 R₃이 아미노, C₁ _- ₃모노알킬아민, 또는 디-C₁ _- ₃알킬아민, 히드록실 또는 C₁ _- ₃알킬옥시의 기를 나타내는 화학식 I의 6-아미노-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같고 X₃이 할로겐 원자 또는 이탈기를 나타내는 화학식 IIf의 6-아미노-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체로부터 제조될 수 있다.

- R₃이 아미노, C₁ _- ₃모노알킬아민 또는 디-C₁ _- ₃알킬아민의 기를 나타내는 경우, 상기 반응은 상응하는 1급 또는 2급 아민을 사용하여 비양성자성 용매, 예컨대 N-메틸피롤리돈 중에서의 친핵성 치환으로 수행될 수 있다.

- R₃이 아미노기를 나타내는 경우, 상기 반응은 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드 및 포스폰산 리간드, 예컨대 (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸의 존재하에 벤즈히드릴리덴아민과 커플링한 후에 산, 예컨대 염산을 사용하여 벤즈히드릴리덴을 가수분해함으로써 2개 단계로 수행될 수도 있다.

- R₃이 히드록실기를 나타내는 경우, 상기 반응은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 존재하에 용매, 예컨대 tert-부탄올 중에서 가열하여 수행될 수 있다.

- R₃이 C₁ _- ₃알콕시기를 나타내는 경우, 상기 반응은 상응하는 나트륨 또는 칼륨 C₁ _- ₃알콕시드를 사용하여 용매, 예컨대 N-메틸피롤리돈 중에서 처리하여 수행될 수 있다.

전구체의 합성

<반응식 4>

반응식 4에 따라, R₂, R₃, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같고 X₆이 이탈기, 예컨대 할로겐을 나타내는 화학식 IIa의 3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같고 X₆이 할로겐 또는 이탈기를 나타내는 화학식 Va의 피리다진-3-일아민 유도체와 R₂ 및 R₃이 상기 정의한 바와 같은 화학식 VIa의 2-브로모-2-(피리드-4-일)에탄-1-온 유도체 사이의 축합으로 제조될 수 있다.

상기 반응은 상기 시약을 극성 용매, 예를 들어 지방족 알콜, 예컨대 에탄올 또는 부탄올 중에서 가열하여 수행될 수 있다.

<반응식 5a>

반응식 5a에 따라, R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같고 X₃이 이탈기, 예컨대 할로겐을 나타내는 화학식 IIf의 3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같은 화학식 Vb의 피리다진-3-일아민 유도체와 R₂가 상기 정의한 바와 같고 X₃이 할로겐 또는 이탈기를 나타내는 화학식 VIf의 2-브로모-2-(피리드-4-일)에탄-1-온 유도체 사이의 축합으로 제조될 수 있다.

상기 반응은 상기 시약을 극성 용매, 예를 들어 지방족 산, 예컨대 에탄올 또는 부탄올 중에서 가열하여 수행될 수 있다.

<반응식 5b>

반응식 5b에 따라, 상기 정의한 바와 같은 화학식 IIf의 3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같고 X가 브롬 또는 요오드 원자를 나타내는 화학식 IIc의 6-아미노-3-요오도- 또는 3-브로모-이미다조[1,2-b]피리다진 유도체로부터 스틸 또는 스즈끼 조건하에 알킬주석 또는 X₃이 할로겐 또는 이탈기를 나타내고 M이 트리알킬스탄닐기, 일반적으로는 트리부틸스탄닐기 또는 디히드록시보릴기 또는 디알킬옥시보릴기, 일반적으로는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,3,2-디옥사보롤란-2-일기를 나타내는 화학식 IVe의 피리딘 보로네이트와의 커플링으로 수득될 수도 있다.

<반응식 6>

반응식 6에 따라, R₂, R₃, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같고 X₆이 이탈기, 예컨대 할로겐을 나타내는 화학식 IIa의 3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 R₂, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같고 X₆이 이탈기를 나타내는 화학식 VIIIa의 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체로부터 2개 단계로 제조될 수도 있다.

R₂, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같고 X₆이 할로겐 원자 또는 이탈기를 나타내는 화학식 VIIIa의 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체의 브롬화 또는 요오드화로, R₂, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같고 X₆이 할로겐 또는 이탈기를 나타내며 X가 브롬 또는 요오드 원자를 나타내는 화학식 VIIa의 3-브로모- 또는 요오도이미다조[1,2-b]피리다진 유도체가 수득된다. 상기 반응은 N-브로모- 또는 요오도숙신이미드 또는 일염화요오드를 사용하여 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메탄올 또는 클로로포름 중에서 수행될 수 있다.

이후, 수득된 화학식 VIIa의 3-브로모 또는 요오도이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 스틸 또는 스즈끼 방법에 따라 알킬주석 또는 R₃이 상기 정의한 바와 같고 M이 트리알킬스탄닐기, 일반적으로는 트리부틸스탄닐기 또는 디히드록시보릴기 또는 디알킬옥시보릴기, 일반적으로는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일기를 나타내는 화학식 IVc의 피리딘 보로네이트와 위치선택적으로 커플링된다.

스틸 방법에 따른 커플링은 예를 들어 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 요오드화구리의 존재하에 용매, 예컨대 디메틸아세트아미드 중에서 가열하여 수행된다.

R₂, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같고 X₆이 이탈기를 나타내는 화학식 VIIIa의 이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 공지되어 있거나, 하기 문헌에 기재된 방법과 유사하게 하여 제조될 수 있다:

<반응식 7>

반응식 7에 따라, R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같고 X가 브롬 또는 요오드 원자를 나타내는 화학식 IIc의 6-아미노-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같은 화학식 IId의 6-아미노-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 출발 유도체의 브롬화 또는 요오드화로 제조된다.

상기 반응은 N-브로모- 또는 요오도숙신이미드 또는 일염화요오드를 사용하여 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란 중에서 수행될 수 있다.

R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같은 화학식 IId의 6-아미노-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 유도체는 공지되어 있거나, 하기 문헌에 기재된 방법과 유사하게 하여 제조될 수 있다:

이것들은 일반적으로 A, L, B, R₇ 및 R₈이 상기 정의한 바와 같은 화학식 Vb의 피리다진-3-일아민 유도체와 R₂가 상기 정의한 바와 같은 화학식 VId의 2-브로모, 클로로- 또는 요오도에탄-1-온 유도체 사이의 축합으로 제조된다. 상기 반응은 상기 시약을 극성 용매, 예컨대 에탄올 또는 부탄올 중에서 가열하여 수행될 수 있다.

전술한 합성 반응식에서, 출발 화합물 및 시약은 그 제조 방식이 기재되지 않은 경우에는 시판되는 것이거나 문헌에 기재되어 있으며, 또는 별법으로는 문헌에 기재되어 있거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

보호기

상기 정의한 바와 같은 화학식 I, IIc, IId, IIe, IIf, IIIa 및 Vb의 화합물에서, N-A-L-B기가 1급 또는 2급 아민 관능기를 포함하는 경우에 이러한 관능기는 합성 동안에 당업자에게 공지된 보호기, 예를 들어 벤질 또는 t-부틸옥시카르보닐로 임의로 보호될 수 있다.

상기 정의한 바와 같은 화학식 I, IIa, IVc, IVd, VIa 및 VIb의 화합물에서, R₃기가 1급 또는 2급 아민 관능기를 포함하는 경우에 이러한 관능기는 당업자에게 공지된 보호기, 예를 들어 벤질 또는 t-부틸옥시카르보닐로 임의로 보호될 수 있다.

상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 생성물은 당업자에게 공지된 통상의 조건에 따라 보호기를 탈보호하는 최종적인 추가의 단계 후에 기재된 방법에 따라 수득된다.

하기하는 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조 방법을 기재한다. 이러한 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니라, 본 발명을 단지 예시하기 위한 것이다. 예시된 화합물의 번호는 본 발명에 따른 여러 화합물의 화학적 구조 및 물리적 성질을 예시하는 하기 표에 기재된 번호를 나타낸다.

실시예 1 (화합물 50): 2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진

a) 반응식 1, 경로 4의 방법에 따른 합성:

단계 1.1a. 2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진

1-메틸피페라진 200 mL 중 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진 (CAS No.: 2069-47-8) 32 g (97.4 mmol)의 현탁액을 160℃에서 16시간 동안 가열한 후에 상기 혼합물을 물 1.5 L에 부었다. 형성된 황색빛 침전물을 여과로 분리하고, 차가운 이소프로판올로 세정한 후에 디이소프로필 에테르로 세정하였다. 진공하에 건조시킨 후에 베이지색 색상의 분말 30 g을 단리하였다.

단계 1.2a. 2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진

클로로포름 중 2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 31.0 g (99.6 mmol)의 용액을 약 5℃로 냉각시켜 여기에 메탄올 150 mL 중 일염화요오드 64.7 g (398 mmol)의 용액을 신속하게 적가하였다. 적가하는 동안에 약간의 발열 및 침전물 형성이 관찰되었다. 실온으로 냉각시켜 30분 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 중탄산나트륨으로 포화된 5％ 티오황산나트륨 수용액 2 L에 부었다. 혼합물이 탈색될 때까지 격렬하게 교반한 후에 생성물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기 상을 분리하여 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 디이소프로필 에테르 400 mL 및 이소프로판올 50 mL의 혼합물 중에서 환류하에 연화처리(trituration)하였다. 냉각시킨 후, 베이지색 색상의 분말 40 g을 소결 깔때기로 여과하여 진공하에 건조시켜 단리하였다.

단계 1.3a. 2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진

디메톡시에탄 및 물의 혼합물 (9:1) 200 mL 중 2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 2.80 g (6.40 mmol)의 현탁액에 중탄산나트륨 1.36 g (12.8 mmol) 및 (피리드-4-일)보론산 0.95 g (7.7 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 기류를 수분 동안 살포한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 디클로로메탄의 착체 (PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂) 0.21 g (0.26 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 아르곤하에 18시간 동안 환류시켰다. 이어서, (피리드-4-일)보론산 추가 0.95 g (7.7 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 0.21 g (0.26 mmol) 및 물 10 mL를 첨가하였다. 24시간 동안 계속 가열하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 갈색 잔류물을 수성 3 N 염산으로 연화처리한 후에 뷔흐너(Buechner) 깔때기에서 여과하였다. 수성 상을 디에틸 에테르로 2회 세척한 후에 얼음으로 희석한 수성 암모니아를 사용하여 염기성 pH로 조심스럽게 중화시켰다. 생성물을 클로로포름으로 추출하여 유기 상을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 용매를 증발시켜 황색빛 분말 2.5 g을 수득하였다.

상기 생성물을 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (96/4/0.4)로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 백색빛 분말 2.3 g을 수득하였다. 생성물을 아세토니트릴 130 mL 및 이소프로판올 10 내지 30 mL의 혼합물로부터 재결정화하였다.

백색빛 분말 1.1 g을 단리하였다.

b) 반응식 2의 방법에 따른 합성:

단계 1.1b. 에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4H-피리딘-1-카르복실레이트

피리딘 7.5 mL 중 2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 3.24 g (10.4 mmol)의 현탁액을 약 0℃로 냉각시켜 여기에 에틸 클로로포르메이트 5.0 mL (52 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 클로로포르메이트 10 mL (104 mmol)및 피리딘 15 mL를 2번에 나누어 첨가하였다. 18시간 후, 디클로로메탄 50 mL 및 에틸 클로로포르메이트 20 mL (208 mmol)로 희석한 혼합물을 5시간에 걸쳐 3번에 나누어 첨가하였다. 이어서, 물 350 mL를 첨가하고, 유기 상을 분리하여 물로 2회 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 갈색빛 고체 4.5 g을 수득하였다. 상기 고체를 디에틸 에테르 중에서 연화처리하여 베이지색 색상의 결정 3.5 g을 수득하였다. 상기 고체를 디클로로메탄 중에 용해하고, 디클로로메탄 중 10％ 메탄올의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸 에테르 중에서 연화처리하고 소결 깔때기로 여과하여 진공하에 건조시킨 후에 옅은 황색의 결정 2.95 g을 수득하였다.

단계 1.2b. 2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진

톨루엔 35 mL 중 에틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]-4H-피리딘-1-카르복실레이트 1.00 g (2.16 mmol)의 현탁액에 톨루엔 6 mL 중 오르토-클로라닐 0.65 g (2.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 6시간 동안 반응시킨 후에 1 N 수산화나트륨 60 mL를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 이로써 고체 1.2 g을 회수하였고, 이것을 디클로로메탄 중 3％→15％ 메탄올의 단계별 구배로 용출시키는 실리카겔 컬럼에서 정제하였다. 수득된 생성물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 이소프로필 알콜로부터 재결정화하고, 여과하고 감압하에 건조시킨 후에 결정 0.47 g을 수득하였다.

c) 반응식 1, 경로 3에 따른 합성:

단계 1.1c. 2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진

디메틸포름아미드 18 mL 중 2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 [Synthesis, 2001, 4, 595-600] 0.90 g (2.89 mmol), 4-요오도피리딘 0.71 g (3.5 mmol), 아세트산팔라듐 0.032 g (0.14 mmol) 및 탄산칼륨 0.48 g (3.5 mmol)의 혼합물을 135℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 매질을 물에 붓고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (95/5/0.5)로 용출시키는 실리카겔 컬럼에서 정제하고, 아세토니트릴로부터 재결정화하여 여과하고 감압하에 건조시킨 후에 결정 0.5 g을 수득하였다.

실시예 2 (화합물 3): 2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진

반응식 1, 경로 4에 따른 합성:

단계 2.1. 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진

에탄올 130 mL 중 3-아미노-6-클로로-4,5-디메틸피리다진 13 g (85 mmol) 및 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에타논 23 g (107 mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 클로로포름 중에 취하였다. 유기 상을 묽은 수성 암모니아로 세척하여 황산나트륨에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 아세톤 중에서 연화처리하여 베이지색 색상의 분말 19.2 g을 수득하였다.

단계 2.2. 2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸-6-피페라진-1-일이미다조[1,2-b]피리다진

6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진 1.4 g (5.08 mmol) 및 피페라진 8.7 g (100 mmol)의 혼합물을 반응기에서 150℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 매질을 물에 붓고 형성된 침전물을 여과하여 단리하였다. 이어서, 생성물을 디이소프로필 에테르 및 이소프로판올의 혼합물로부터 재결정화하여 백색 분말 1.15 g을 수득하였다.

단계 2.3. 2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-7,8-디메틸-6-피페라진-1-일이미다조[1,2-b]피리다진

디클로로메탄 20 mL 중 2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸-6-피페라진-1-일이미다조[1,2-b]피리다진 1.15 g (3.53 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켜 여기에 메탄올 5 mL 중 일염화요오드 2.29 g (14.1 mmol)의 용액을 적가하고, 상기 매질을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 5％ 티오황산나트륨 용액을 첨가하고, 상기 매질을 탄산수소나트륨 첨가로 염기성화하였다.

생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 용매를 증발시키고 디에틸 에테르로부터 결정화하고 건조시킨 후에 황색 분말 0.82 g을 수득하였다.

단계 2.4. tert-부틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트

테트라히드로푸란 10 mL 중 2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-7,8-디메틸-6-피페라진-1-일이미다조[1,2-b]피리다진 0.70 g (1.55 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 19 mg (0.16 mmol)의 용액을 디-tert-부틸 카르보네이트 0.41 g (1.9 mmol)으로 1시간 동안 처리하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 수득된 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화하였다. 건조시킨 후에 생성물 0.67 g을 단리하였다.

단계 2.5. tert-부틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트

테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 (9:1) 15 mL 중 tert-부틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-7,8-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트 0.66 g (1.2 mmol)의 혼합물에 탄산세슘 1.17 g (3.6 mmol) 및 (피리드-4-일)보론산 0.31 g (1.4 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 기류를 수분 동안 살포한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) 및 디클로로메탄 (PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂)의 착체 88 mg (0.11 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 아르곤하에 18시간 동안 환류시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 물에 붓고 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 용매를 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물 (3/7)로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 백색 분말 0.44 g을 수득하였다.

단계 2.6. 2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진

디클로로메탄 5 mL 중 tert-부틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트 0.43 g (0.86 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 0.64 mL (8.6 mmol)을 적가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 트리플루오로아세트산을 추가로 0.64 mL (8.6 mmol) 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 방치하였다. 이어서, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 취하였다. 생성된 수성 상을 에테르로 세척한 후에 수성 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 염기성화하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 용매를 증발시켜 백색 분말 0.285 g을 수득하였다.

실시예 3 (화합물 58): {4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}디메틸아민

반응식 3에 따른 합성:

단계 3.1. 6-(4-벤질피페라진-1-일)피리다진-3-일아민

1-벤질피페라진 48.9 g (278 mmol) 및 3-아미노-6-클로로-피리다진 12.0 g (92.6 mmol)을 160℃에서 1시간 동안 가열하였다. 수득된 갈색 오일을 수성 중탄산나트륨 용액 500 mL에 붓고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 수득된 오일을 디에틸 에테르 중에서 연화처리하고 여과하고 건조시킨 후에 고체 20.5 g을 단리하였다.

단계 3.2. 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-플루오로피리드-4-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진

반응식 5a에 따른 합성:

에탄올 15 mL 중 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)-2-(2-플루오로피리드-4-일)에타논 (CAS No.: 302839-10-7) 0.77 g (2.5 mmol) 및 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일아민 (CAS No.: 66346-94-9) 0.57 g (3.0 mmol)의 혼합물을 1시간 30분 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 상기 매질을 클로로포름 중에 취하고 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다.

이어서, 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 오렌지색 색상의 고체를 수득하였다.

수득된 고체를 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (95/5/0.5)로 용출시키는 실리카겔 (7 g)에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 환류 중인 아세토니트릴로부터 결정화하고, 여과하여 건조시킨 후에 백색 분말 0.76 g을 수득하였다.

단계 3.3. {4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}디메틸아민

2-(4-플루오로페닐)-3-(2-플루오로피리드-4-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 0.10 g (0.25 mmol) 및 디메틸아민 10 mL를 오토클레이브에 도입하였다. 상기 혼합물을 150℃에서 밤새 가열한 후에 냉각시키고 물에 부었다. 생성물을 클로로포름으로 추출하고 유기 상을 황산나트륨에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 상기 고체를 아세토니트릴로부터 결정화 및 재결정화하고, 냉각시켜 여과하고 건조시킨 후에 백색 분말 0.028 g을 수득하였다.

실시예 4 (화합물 59): 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진

반응식 3에 따른 합성:

N-메틸피롤리돈 중 2-(4-플루오로페닐)-3-(2-플루오로피리드-4-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진 0.10 g (0.25 mmol)의 용액에 아르곤하에서 메탄올 중 30 중량％의 나트륨 메톡시드 0.65 mL (3.4 mmol)를 첨가하였다. 4일 동안 실온에서 교반한 후에 매질을 물 200 mL에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켜 옅은 황색의 고체를 수득하였다.

수득된 고체를 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (95/5/0.5)로 용출시키는 실리카겔 (7 g)에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 환류 중인 아세토니트릴로부터 결정화하고 냉각시켜 여과하고 건조시킨 후에 백색 분말 0.04 g을 수득하였다.

실시예 5 (화합물 4): 4-[2-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민

단계 5.1. 2-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일이미다조[1,2-b]피리다진

98％ 1-포르밀피페라진 94 g (823 mmol)을 함유하는 반응기에 135℃에서 2-(4-플루오로페닐)-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진 26.5 g (107 mmol)을 첨가한 후에, 상기 반응기를 밀폐하고 135℃에서 2시간 30분 동안 유지시켰다.

이어서, 상기 반응기를 냉각시키고, 반응 매질을 물 1.5 L에 부었다. 황색빛 고체를 여과하여 단리하고, 테트라히드로푸란 700 mL 중에 취하였다. 이어서, 4 N 황산 800 mL를 첨가하고, 상기 용액을 밤새 환류시켰다.

혼합물을 고온 상태로 여과하고, 여액을 감압하에 부분적으로 농축시켰다. 상기 수성 상을 디에틸 에테르로 2회 세척한 후에 차가운 수성 암모니아 용액을 사용하여 염기성화하였다. 형성된 침전물을 30분 동안 교반하고 소결 깔때기로 여과하여 단리하고 물로 세척하였다. 고체를 클로로포름 중에 취하여 수득된 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켜 갈색 내지 황색의 고체를 수득하였다. 디이소프로필 에테르 200 mL 및 이소프로판올 10 mL의 혼합물 중에서 환류하에 청징화하고 저온 여과하고 건조시킨 후에 옅은 황색 분말 21.5 g을 단리하였다.

단계 5.2. tert-부틸 4-[2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트

클로로포름 500 mL 중 2-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일이미다조[1,2-b]피리다진 21.5 g (72.3 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 0.44 g (3.6 mmol)의 용액에 클로로포름 100 mL 중에 용해한 tert-부틸 무수물의 용액을 적가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 상기 매질을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액에 부었다. 수득된 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다. 최종적으로, 디이소프로필 에테르 200 mL 및 이소프로판올 10 mL의 혼합물 중에서 환류하에 연화처리하고 저온 여과하고 건조시킨 후에 베이지색 색상의 분말 28.0 g을 단리하였다.

단계 5.3. tert-부틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트

테트라히드로푸란 800 mL 중 tert-부틸 4-[2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트 28.0 g (70.5 mmol)의 용액을 약 0℃로 냉각시켜 여기에 N-요오도숙신이미드 17.4 g (77.5 mmol)을 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후에 용매를 감압하에 증발시켰다.

수득된 오렌지색 내지 적색의 고체를 물 1.5 L 중에서 연화처리하고 여과하여 분리하였다. 이어서, 고체를 클로로포름 중에 취하여 수득된 유기 상을 5％ 티오황산나트륨 용액 1 L로 세척하고 황산나트륨에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하였다.

디이소프로필 에테르 300 mL 및 이소프로판올 50 mL의 혼합물 중에서 환류하에 청징화하고 저온 여과하고 건조시킨 후에 옅은 황색 분말 32.8 g을 최종적으로 단리하였다.

단계 5.4. tert-부틸 4-[3-(2-클로로피리드-4-일)-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트 (반응식 5b에 따름)

테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 중 tert-부틸 4-[2-(4-플루오로페닐)-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트 1.25 g (2.39 mmol)의 현탁액에 탄산세슘 2.33 g (7.17 mmol) 및 2-클로로피리딘-4-보론산 0.45 g (2.9 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 기류를 수분 동안 살포한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로)팔라듐(II) (PdCl₂(dppf)) 0.18 g (0.21 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 아르곤하에 18시간 동안 환류시켰다. 이어서, 용매를 감압하에 스트리핑(stripping)하고, 잔류물을 클로로포름 중에 취하여 수득된 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 갈색 고체를 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (95/5/0.5)로 용출시키는 실리카겔 (50 g)에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 환류 중인 아세토니트릴 20 mL로부터 결정화하여 냉각시켜 여과하고 건조시킨 후에 백색 분말 0.95 g을 수득하였다.

단계 5.5. tert-부틸 4-[3-[2-(벤즈히드릴리덴아미노)피리드-4-일]-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트

반응식 3에 따른 합성:

무수 톨루엔 100 mL 중 tert-부틸 4-[3-(2-클로로피리드-4-일)-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트 0.95 g (1.9 mmol) 및 벤즈히드릴리덴아민 0.41 g (2.2 mmol)의 현탁액에 나트륨 tert-부톡시드 0.25 g (2.6 mmol) 및 (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 46 mg (0.075 mmol)을 아르곤하에 첨가하였다.

아르곤 기류를 수분 동안 살포한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 34 mg (0.037 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 아르곤하에 18시간 동안 환류시켰다. 매질을 고온 상태로 여과한 후에 용매를 감압하에 스트리핑하였다. 잔류물을 클로로포름 중에 취하여 수득된 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 갈색 고체를 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (95/2/0.2)로 용출시키는 실리카겔 (50 g)에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 아세토니트릴 20 mL 및 n-부탄올 5 mL의 혼합물로부터 환류하에 결정화하여 냉각시켜 여과하고 건조시킨 후에 백색 분말 0.80 g을 수득하였다.

단계 5.6. 4-[2-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민

수성 염산 70 mL 중 tert-부틸 4-[3-[2-(벤즈히드릴리덴아미노)피리드-4-일]-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-카르복실레이트0.80 (1.22 mmol)의 현탁액을 80℃에서 약 1시간 30분 동안 유지시켰다. 냉각시킨 후, 수성 상을 디에틸 에테르로 2회 세척한 후에 빙냉 수성 암모니아를 첨가하여 염기성화하였다. 생성물을 클로로포름으로 추출하여 수득된 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 수득된 갈색 고체를 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (90/10/1)로 용출시키는 실리카겔 (35 g)에서의 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 생성물을 환류 중인 아세토니트릴 20 mL로부터 결정화하여 냉각시켜 여과하고 건조시킨 후에 백색 분말 0.38 g을 수득하였다.

실시예 6 (화합물 113): 4-[2-(4-플루오로페닐)-6-[5-벤질(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)]-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민

반응식 1, 경로 4에 따른 합성:

단계 6.1. tert-부틸 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리드-2-일]카르바메이트

디메틸포름아미드 150 mL 중 tert-부틸 (4-브로모피리드-2-일)카르바메이트 [Deady, Leslie W.; Korytsky, Olga L.; Rowe, Jeffrey E.; Aust. J. Chem.; 35; 10; 1982; 2025-2034] 6.76 (24.8 mmol)의 용액에 130℃에서 미리 건조시킨 아세트산칼륨 8.0 g (81 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 6.9 g (27 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 아르곤 기류를 수분 동안 살포하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 1.2 g (1.5 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 아르곤하에 2시간 동안 교반한 후에 포화 수성 염화암모늄 용액에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고 용매를 감압하에 스트리핑하였다. 잔류물을 환류 중인 디이소프로필 에테르 300 mL 중에서 연화처리하고, 불용성 물질을 여과로 분리하였다.

여액을 냉각시키고, 감압하에 부분적으로 농축시켰다. 헥산 70 mL를 첨가한 후에 형성된 침전물을 여과에 의해 단리하고 건조시킨 후에 오렌지색 색상의 고체 4.2 g을 수득하였다.

단계 6.2. 6-(5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진

펜탄올 20 mL 중 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진 3.00 g (10.9 mmol) 및 2-벤질옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤 6.6 g (33 mmol)의 혼합물을 150℃에서 2일 동안 반응기에서 가열하였다. 이어서, 상기 매질을 수성 1 N 염산 용액에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척한 후에 수산화나트륨으로 염기성화하였다.

생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켰다. 수득된 황색 오일로, 3％ 메탄올 및 0.3％ 수성 암모니아를 함유하는 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피를 실시하였다. 이어서, 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 약간 황색의 분말 3.2 g을 수득하였다.

단계 6.3. 6-(5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진

클로로포름 20 mL 중 6-(5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진 3.2 g (7.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켜 여기에 메탄올 3 mL 중 일염화요오드 1.8 g (11 mmol)의 용액을 적가하고, 상기 매질을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 상기 매질을 수성 탄산수소나트륨 용액 첨가로 염기성화한 후에 매질이 탈색될 때까지 5％ 티오황산나트륨 용액을 첨가하였다.

생성물을 클로로포름으로 추출하여 유기 상을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 용매를 증발시키고 디에틸 에테르로부터 결정화하고 건조시킨 후에 황색 분말 3.2 g을 수득하였다.

단계 6.4. tert-부틸 {4-[6-(5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}카르바메이트

테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 (9:1) 15 mL 중 6-(5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-요오도-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진 3.60 g (6.34 mmol)의 용액에 탄산세슘 6.2 g (19 mmol) 및 tert-부틸 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리드-2-일]카르바메이트 2.4 g (7.6 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 기류를 수분 동안 살포한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 디클로로메탄의 착체 (PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂) 0.47 mg (0.57 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 아르곤하에 5시간 동안 환류시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 물 250 mL에 부어 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 용매를 증발시켜 갈색 고체를 수득하였다. 생성물을 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (95:5:05)로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 색상의 고체 2.91 g을 수득하였다.

단계 6.5. 4-[6-(5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민

디클로로메탄 30 mL 중 tert-부틸 {4-[6-(5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}카르바메이트 2.9 g (4.58 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 6.8 mL를 첨가하고, 상기 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 매질을 물 200 mL에 붓고, 상기 혼합물을 수성 암모니아 첨가로 염기성화하였다.

유기 상을 분리하여 황산나트륨에서 건조시키고 감압하에 건조될 때까지 농축시켜 백색의 고무상 고체 2.3 g을 단리하였다.

실시예 7 (화합물 114): 4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민

메탄올 150 mL 중 4-[6-(5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민 2.30 g (4.3 mmol)의 용액에 포름산암모늄 4 g (64 mmol) 및 50％ 물을 함유하는 목탄상 10％ 팔라듐 1 g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반한 후에 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물 중에 취하여 생성된 수성 상을 수성 1 N 수산화나트륨으로 염기성화하였다. 생성물을 클로로포름으로 추출하여 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고, 용매를 증발시켜 오렌지색 색상의 오일을 수득하였다. 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (87:13:1.3)로 용출시키는 실리카겔 컬럼에서의 크로마토그래피로 정제한 후, 에테르로부터 결정화하고 감압하에 건조시켜서 백색 분말 1.23 g을 수득하였다.

실시예 8 (화합물 111): 4-[2-(4-클로로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민

반응식 1, 경로 1에 따른 합성:

단계 8.1. 6-클로로-2-(4-클로로페닐)-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진 (반응식 6에 따름)

클로로포름 55 mL 중 6-클로로-2-(4-클로로페닐)-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진 (CAS No.: 1844-56-0) 3.00 g (11.1 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켜 여기에 클로로포름 15 mL 중 일염화요오드 2.70 g (16.7 mmol)의 용액을 신속하게 적가하였다. 실온으로 냉각시키고 3시간 동안 교반한 후, 일염화요오드 0.75 g (4.6 mmol)을 추가로 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 5％ 티오황산나트륨 수용액으로 처리하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 소수성 필터 카트리지로 여과하여 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에서 연화처리하고, 고체를 여과하여 단리하였다. 진공하에 건조시킨 후에 베이지색 색상의 분말 3.8 g을 단리하였다.

단계 8.2. tert-부틸 {4-[6-클로로-2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}카르바메이트

테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 (9:1) 183 mL 중 6-클로로-2-(4-클로로페닐)-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진 3 g (7.31 mmol)의 현탁액에 탄산세슘 7.1 g (22 mmol) 및 tert-부틸 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리드-2-일]카르바메이트 2.90 g (8.8 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 기류를 수분 동안 살포한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 0.54 g (0.66 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 아르곤하에 18시간 동안 환류시켰다. 왓트만(Whatman) 필터 및 셀라이트를 통해 여과한 후에 여액을 감압하에 농축시켜 갈색 잔류물 7.0 g을 수득하였다. 잔류물을 물 중에 취하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기 상을 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 용매를 증발시켜 어두운 색의 분말 3.5 g을 수득하였다.

생성물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (100:0→80:20)로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피로 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하고 감압하에 건조시킨 후에 베이지색 색상의 결정 1.8 g을 수득하였다.

단계 8.3. 4-[6-클로로-2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민

디클로로메탄 8 mL 중 tert-부틸 {4-[6-클로로-2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}카르바메이트 0.76 g (1.67 mmol)의 현탁액에 염산 4 mL (48 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 용매를 감압하에 증발시켜 유성 잔류물을 수성 암모니아 중에 취하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 소수성 카트리지에서 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르로 연화처리하고, 여과하고 감압하에 건조시킨 후에 고체 0.56 g을 수득하였다.

단계 8.4. tert-부틸 5-[3-(2-아미노피리드-4-일)-2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실레이트

펜탄올 7 mL 중 4-[6-클로로-2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민 0.15 g (0.42 mmol) 및 tert-부틸 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실레이트 0.36 g (1.7 mmol)의 혼합물을 135℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 유성 잔류물로 디클로로메탄 중 메탄올 및 수성 암모니아의 단계별 구배 (0:0:100→2:1:98)로 용출시키는 실리카겔 컬럼에서의 크로마토그래피를 실시하였다. 디이소프로필 에테르 중에서 연화처리하여 여과하고 감압하에 건조시킨 후에 생성물 0.16 g을 단리하였다.

단계 8.5. 4-[2-(4-클로로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민

디클로로메탄 3 mL 중 tert-부틸 5-[3-(2-아미노피리드-4-일)-2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실레이트 0.16 g (0.29 mmol)의 용액에 진한 염산 1.5 mL (18 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후에 용매를 감압하에 증발시키고, 유성 잔류물을 수성 암모니아로 취하여 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 소수성 카트리지에서 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르로 연화처리하고 여과하여 감압하에 건조시킨 후에 고체 0.091 g을 수득하였다.

실시예 9 (화합물 65): 2-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올

반응식 1, 경로 1에 따른 합성:

단계 9.1. 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진

클로로포름 130 mL 중 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진 (CAS No.: 244081-70-7) 5.20 g (21.0 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켜 여기에 클로로포름 40 mL 중 일염화요오드 6.61 g (40.9 mmol)의 용액을 신속하게 적가하였다. 실온으로 냉각시키고 4시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 5％ 티오황산나트륨 수용액으로 처리하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 소수성 필터 카트리지로 여과하여 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중에서 연화처리하고, 여과하고 디이소프로필 에테르로 세정한 후에 고체를 단리하였다. 진공하에 건조시킨 후에 베이지색 색상의 분말 5.7 g을 단리하였다.

단계 9.2. 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (반응식 6에 따름)

테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 (9:1) 370 mL 중 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진 5.7 g (14.8 mmol)의 현탁액에 탄산세슘 14.7 g (44.4 mmol) 및 (2-메톡시피리드-4-일)보론산 2.77 g (17.8 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 기류를 수분 동안 살포한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 디클로로메탄의 착체 (PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂) 0.98 g (1.2 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 아르곤하에 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 상기 매질을 감압하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였다.

잔류물을 물 200 mL 중에 취하여 생성물을 디클로로메탄 500 mL로 추출하고, 유기 상을 소수성 필터에 통과시켜 건조시켜 여과하고 용매를 증발시켜 잔류물 7 g을 수득하였다. 생성물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (100:0→70:30)로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피로 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하고 감압하에 건조시킨 후에 베이지색 색상의 결정 3.5 g을 수득하였다.

단계 9.3. 2-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올

펜탄올 6 mL 중 6-클로로-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 0.25 g (0.70 mmol) 및 2-(피페라진-1-일)에탄올 0.37 g (2.8 mmol)의 혼합물을 135℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증발시키고, 유성 잔류물로 디클로로메탄 중 메탄올 및 수성 암모니아의 단계별 구배 (0/0/100→2/1/98)로 용출시키는 실리카겔 컬럼에서의 크로마토그래피를 실시하였다. 디이소프로필 에테르 중에서 연화처리하고 여과하여 감압하에 건조시킨 후에 생성물 0.136 g을 단리하였다.

실시예 10 (화합물 130): 9-[3-(2-메틸피리드-4-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸

반응식 1, 경로 1에 따른 합성:

단계 10.1. 6-클로로-2-페닐-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진

클로로포름 500 mL 중 6-클로로-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진 (CAS No.: 1844-53-7) 10.4 g (45.4 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켜 여기에 클로로포름 100 mL 중 일염화요오드 11.1 g (68.1 mmol)의 용액을 신속하게 적가하였다. 실온으로 냉각시키고 1시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 5％ 티오황산나트륨 수용액으로 처리하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 수 mL의 이소프로필 알콜을 함유하는 아세토니트릴 150 mL 중에서 연화처리하고, 여과 후에 고체를 단리하였다. 진공하에 건조시킨 후에 황색 분말 15 g을 단리하였다.

단계 10.2. 6-클로로-2-페닐-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 (반응식 6에 따름)

테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 (9:1) 200 mL 중 6-클로로-2-페닐-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진 4.33 g (14.8 mmol)의 현탁액에 탄산세슘 11.9 g (36.5 mmol) 및 (2-메틸피리드-4-일)보론산 2 g (14.6 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 기류를 수분 동안 살포한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 및 디클로로메탄의 착체 (PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂) 0.89 g (1.1 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 아르곤하에 18시간 동안 환류시켰다. 이어서, 상기 매질을 감압하에 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였다.

잔류물을 1 N 염산 중에 취하고, 상기 용액을 뷔흐너 깔때기로 여과하였다. 수성 상을 디에틸 에테르로 세척한 후에 수성 암모니아로 염기성화하였다.

이어서, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 황색빛 잔류물 3.3 g을 수득하였다. 생성물을 디클로로메탄, 메탄올 및 수성 암모니아의 혼합물 (98/2/0.2)로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피로 정제하고, 감압하에 건조시킨 후에 옅은 황색의 고체 2.65 g을 수득하였다.

단계 10.3. 9-[3-(2-메틸피리드-4-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸

펜탄올 8 mL 중 6-클로로-2-페닐-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진 0.80 g (2.5 mmol) 및 tert-부틸 2,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-카르복실레이트 2.2 g (7.5 mmol)의 혼합물을 150℃에서 40시간 동안 교반하였다.

이어서, 상기 혼합물을 수성 3 N 염산 30 mL에 붓고 2시간 동안 교반하였다. 수성 상을 디에틸 에테르로 세척한 후에 수성 암모니아로 염기성화하였다.

이어서, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 고체 0.76 g을 수득하였다. 생성물을 아세토니트릴 30 mL로부터 결정화하고 감압하에 건조시킨 후에 생성물 0.577 g을 수득하였다.

실시예 11 (화합물 147): 2-페닐-3-피리드-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진

반응식 1, 경로 2에 따른 합성:

단계 11.1. 2-브로모-1-페닐-2-피리드-4-일에타논

아세트산 350 mL 중 1-페닐-2-피리드-4-일에타논 36 g (182 mmol)의 용액에 아세트산 중 30 중량％의 브롬화수소산을 함유하는 용액 28 mL (210 mmol) 및 아세트산 50 mL 중에 용해한 브롬 10.1 mL (197 mmol)를 실온에서 연속적으로 첨가하였다. 상기 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열한 후에 냉각시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하여 생성물을 침전시키고, 건조시킨 후에 황색 고체 63 g을 단리하였다.

단계 11.2. 6-클로로-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진

에탄올 200 mL 중 2-브로모-1-페닐-2-피리드-4-일에타논 (CAS No.: 741633-76-1) 13 g (36.5 mmol) 및 6-클로로피리다진-3-일아민 18.9 g (146 mmol)의 혼합물을 90℃에서 5시간 30분 동안 유지시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켜 매질을 물 50 mL 중에 취하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시킨 후에 감압하에 농축시켰다.

수득된 고체를 메탄올 50 mL로부터 재결정화하고 건조시킨 후에 황색 결정 4.0 g을 수득하였다.

단계 11.3. 2-페닐-3-피리드-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진

에탄올 50 mL 중 6-클로로-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진 4.03 g (13.1 mmol) 및 4-피롤리딘-1-일피페리딘 4.4 g (29 mmol)의 혼합물을 155℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물로 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (93:7)로 용출시키는 실리카겔에서의 크로마토그래피를 실시하였다.

이어서, 생성물을 메탄올 40 mL로부터 재결정화하고 감압하에 건조시킨 후에 황색 결정 1.5 g을 수득하였다.

생물학적 실시예

본 발명의 화합물이 카제인 키나제 1 엡실론 및 델타에 의한 카제인의 인산화를 억제하는 능력은 US 2005/0 131 012에 기재된 절차에 따라 평가할 수 있다.

CK1 엡실론 억제제의 스크리닝을 위한 ATP - ³³ P의 필터-플레이트 검정

화합물이 효소 카제인 키나제 1 엡실론 (CK1 엡실론)에 의한 카제인 인산화의 억제에 미치는 효과를 ATP-³³P의 시험관내 여과를 통한 카제인 검정으로 결정하였다. 카제인 키나제 1 엡실론 (0.58 mg/mL)은 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행되는 발효 및 정제 방법으로 수득하였으며, 또는 인비트로젠 코포레이션(Invitrogen Corporation)™ (인간 CK1 엡실론)으로부터 입수할 수도 있다.

화합물을 5가지의 상이한 농도에서 시험하여 IC₅₀ 값, 즉 화합물이 효소 활성을 50％ 만큼 억제할 수 있는 농도, 또는 별법으로는 10 마이크로몰 농도에서의 억제율(％)을 구하였다.

"U"자 바닥의 팔콘(Falcon) 플레이트는 여러 웰에 10, 1, 0.1, 0.01 또는 0.001 μM 농도의 본 발명에 따른 화합물의 용액 5 ㎕를 넣어 준비하였다. 이러한 다양한 농도의 본 발명에 따른 화합물의 용액은 시험 완충제 (Tris 50 mM (pH 7.5), 10 MMgCl₂, 2 mM DTT 및 1 mM EGTA) 중에 DMSO 중의 원액(stock) 용액을 10 mM의 농도로 희석하여 제조하였다. 다음으로, 탈인산화된 카제인 5 ㎕를 최종 농도 0.2 ㎍/㎕로 첨가하고, CK1 엡실론을 최종 농도 3 ng/㎕로 20 ㎕ 첨가하고, 차가운 ATP와 혼합된 ATP-³³P를 최종 농도 0.02 μCi/㎕로 하여 첨가하였다 (10 μM 최종 - 웰 1개 당 대략 2×10⁶ CPM). 웰 1개 당 최종 총 시험 부피는 50 ㎕였다.

상기 언급한 "U"자 바닥의 팔콘^® 시험 플레이트를 볼텍싱한 후에 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 2시간 후에 시험 완충제 중에 제조한 차가운 ATP (2 mM)의 빙냉 용액 65 ㎕를 첨가하여 반응을 정지시켰다.

이어서, 상기 반응 혼합물 100 ㎕를 상기 "U"자 바닥의 팔콘^® 플레이트로부터 빙냉 100％ TCA 25 ㎕로 미리 함침시켜 둔 밀리포어(Millipore)^® MAPH 필터 플레이트로 옮겼다.

상기 밀리포어 MAPH 필터 플레이트를 부드럽게 교반하고, 실온에서 30분 이상 동안 방치하여 단백질이 침전되게 하였다.

30분 후, 상기 필터 플레이트를 20％ TCA 2×150 ㎕, 10％ TCA 2×150 ㎕ 및 5％ TCA 2×150 ㎕ (웰 1개 당 900 ㎕로 하여 플레이트 1개 당 총 6회 세척)를 사용하여 순차적으로 세척하고 여과하였다.

상기 플레이트를 밤새 실온에서 건조되게 하였다. 다음으로, 마이크로신트(Microscint)-20 패커드(Packard)^® 섬광액 40 ㎕를 웰마다 첨가하고, 상기 플레이트를 새지 않는(leaktight) 방식으로 밀폐시켰다. 이어서, 각각의 웰에서 방출된 방사선을 웰 1개 당의 CPM 값을 측정하는 탑카운트(TopCount) NXT 패커드^® 섬광 계수기에서 2분 동안 측정하였다.

시험 화합물의 각 농도에 대하여, 상기 효소가 기질 (카제인)을 인산화하는 능력에 대한 억제율(％)을 결정하였다. 이와 같이 백분율(％)로 나타낸 억제 데이타를 사용하여 각각의 화합물마다 대조군과 비교하여 IC₅₀ 값을 계산하였다.

본 시험 시스템에서의 역학 연구로, ATP에 대한 K_M 값은 21 μM인 것으로 결정되었다. 이러한 조건하에서, 활성이 가장 높은 본 발명의 화합물은 IC₅₀ 값 (카제인 키나제 1 엡실론 또는 카제인 키나제 1 델타의 효소 활성을 50％ 억제하는 농도)이 1 nM 내지 200 nM이었다.

하기 표 2는 본 발명에 따른 여러 화합물에 의한 카제인 키나제 1 엡실론의 인산화 억제 IC₅₀ 값을 보여준다.

본 발명의 화합물이 카제인 키나제 1 엡실론 및 델타에 의한 카제인의 인산화를 억제하는 능력은 "Z'Lyte™ 키나제 검정 키트" (참조번호 PV3670; 인비트로젠 코포레이션™)를 제조업체의 지시에 따라 사용하여 FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer, 형광 공명 에너지 전달) 형광 시험으로 평가할 수 있다.

사용된 카제인 키나제 1은 인비트로젠 코포레이션 (인간 CK1 엡실론 PV3500 및 인간 CK1 델타 PV3665)으로부터 구하였다.

FRET 시스템을 구성하는 형광단-공여기 (쿠마린) 및 형광단-수용기 (플루오레세인)로 양쪽 말단을 표지한 펩티드 기질은 본 발명의 화합물을 농도를 증가시키며 존재하게 할 때 ATP의 존재하에서 카제인 키나제 1 엡실론 또는 델타에 의해 탈인산화된다.

상기 혼합물을 기질 펩티드를 특이적으로 절단하여 형광 방출 비율이 높은 2개의 형광 단편을 형성하는 부위-특이적 프로테아제로 처리하였다.

이와 같이 하여 관찰된 형광은 본 발명의 생성물이 카제인 키나제 1 엡실론 또는 카제인 키나제 1 델타에 의한 기질 펩티드의 인산화를 억제하는 능력과 관련이 있다.

본 발명의 화합물을 카제인 키나제 1 엡실론의 경우에는 50 mM HEPS (pH 7.5), 1 mM EGTA, 0.01％ Brij-35, 10 mM MgCl₂를 함유하고 카제인 키나제 1 델타의 경우에는 트리즈마(Trizma) 염기 (50 mM) (pH 8.0) 및 NaN₃ (0.01％ 최종)이 보충된 완충제 중에 희석하여 DMSO 중의 10 mM 원액 용액으로 출발하는 상이한 농도로 용해하였다.

인비트로젠 코포레이션™으로부터 구한 기질 펩티드 SER/THR 11의 인산화는 최종 농도 2 μM로 수행되었다. ATP 농도는 K_M의 4배로, 이 값은 카제인 키나제 1 엡실론의 경우에는 2 μM이고 카제인 키나제 1 델타의 경우에는 4 μM이었다. 방출된 형광을 파장 445 및 520 nm (400 nm에서 여기)에서 측정하였다. 이러한 조건하에서, 활성이 가장 높은 본 발명의 화합물은 IC₅₀ 값 (카제인 키나제 1 엡실론 또는 카제인 키나제 1 델타의 효소 활성을 50％ 억제하는 농도)이 1 nM 내지 200 nM이었다.

하기 표 3은 본 발명에 따른 여러 화합물에 의한 카제인 키나제 1 델타의 인산화 억제 IC₅₀ 값을 보여준다.

이로써, 본 발명에 따른 화합물이 효소 카제인 키나제 1 엡실론 또는 카제인 키나제 1 델타에 대한 억제 활성을 갖는다는 것을 알 수 있다.

일주기성 세포 검정을 위한 실험 프로토콜

Mper1-luc Rat-1 (P2C4) 섬유아세포 배양물은, 상기 배양물을 3일 내지 4일 마다 (약 10％ 내지 20％ 전면성장) 150 cm²의 탈기된 폴리스티렌 조직 배양 플라스크 (팔콘^® #35-5001)로 나누고 성장 배지 [EMEM (셀그로(Cellgro) #10-010-CV), 10％ 소 태아 혈청 (FBS, 깁코(Gibco) #16000-044) 및 50 I.U./mL 페니실린-스트렙토마이신 (셀그로 #30-001-Cl)] 중에서 37℃ 및 5％ CO₂하에 유지시켜 제조하였다.

상기한 바와 같이 하여 30％ 내지 50％ 전면성장시에 Rat-1 섬유아세포 배양물로부터 수득된 세포를 안정적인 형질감염을 위한 제오신 내성에 대한 선별 마커 및 프로모터 mPer-1의 지시를 받는 루시퍼라제 리포터 유전자를 함유하는 벡터로 동시 형질감염시켰다. 24시간 내지 48시간 후에, 상기 배양물을 96웰 플레이트에 나누고, 50 내지 100 ㎍/mL 제오신 (인비트로젠^® #45-0430)이 보충된 성장 배지 중에서 10일 내지 14일 동안 유지시켰다. 제오신-내성의 안정적인 형질감염체를 100 μM 성장 배지 루시퍼린 (프로메가(Promega)^® #E1603^®)에 첨가하고 탑카운트^® 섬광 계수기 (패커드 모델 #C384V00)에서 루시퍼라제 활성을 검정하여 상기 리포터의 발현에 대해 평가하였다. 제오신 내성 및 mPer1의 지시를 받는 루시퍼라제 활성을 둘다 발현하는 Rat-1 세포 클론에 50％ 말 혈청 [HS (깁코^® #16050-122)]으로 혈청-쇼크 동시화하고, 일주기성 리포터의 활성을 평가하였다. 섬유아세포 Mper1-luc Rat-1의 P2C4 클론을 선별하여 화합물을 시험하였다.

상기한 프로토콜에 따라 수득된 40％ 내지 50％ 전면성장의 Mper1-luc Rat-1 (P2C4) 섬유아세포를 불투명한 96웰 조직 배양 플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)^® #6005680)에 플레이팅하였다. 상기 배양물을 100 ㎍/mL 제오신 (인비트로젠 #45-0430)이 보충된 성장 배지 중에서 이것들이 100％ 전면성장에 이를 때까지 (48시간 내지 72시간) 유지시켰다. 이어서, 상기 배양물을 동시화 배지 [EMEM (셀그로 #10-010-CV), 100 I.U./mL 페니실린-스트렙토마이신 (셀그로 #30-001-C1), 50％ HS (깁코 #16050-122)] 100 ㎕로 2시간 동안 37℃에서 5％ CO₂하에 동시화하였다. 동시화 후에, 상기 배양물을 EMEM (셀그로 #10-010-CV) 100 ㎕로 10분 동안 실온에서 세정하였다. 세정 후에, 상기 배지를 CO₂-독립적 배지 [CO₂I (깁코 #18045-088), 2 mM L-글루타민 (셀그로 #25-005-C1), 100 U.I./mL 페니실린-스트렙토마이신 (셀그로 #30-001-C1), 100 μM 루시퍼린 (프로메가 #E 1603)] 300 ㎕로 교체하였다. 일주기성 효과에 대해 시험한 본 발명의 화합물을 DMSO 중 0.3％ (최종 농도)의 CO₂-독립적 배지에 첨가하였다. 상기 배양물을 탑씰(TopSeal)-A^® 필름 (패커드 #6005185)을 사용하여 새지 않는 방식으로 즉시 밀폐시키고, 루시퍼라제 활성을 측정하기 위해 옮겼다.

동시화 후에, 상기 시험 플레이트를 조직 배양 오븐 (포르마 사이언티픽(Forma Scientific) 모델 #3914)에서 37℃로 유지시켰다. 탑카운트 섬광 계수기 (패커드 모델 #C384V00)에서 상대적인 광 방출량을 측정하여 생체내 루시퍼라제 활성을 추정하였다.

수일에 걸친 상대적인 광 방출량 최소치 사이의 간격을 결정하거나 푸리에(Fourier) 변환을 이용하여 기간 분석을 수행하였다.

상기 2가지 방법은 일주기성 기간의 범위에 대하여 실제로 동일한 기간 추정치를 제공한다. 결과는 CE 델타 (t+1h)로 제공되며, 이는 기간의 1-시간 연장을 유도하는 유효 마이크로몰 농도로 제시된다. 상기 데이타를 XLfit™ 소프트웨어로 쌍곡선을 시험 화합물의 농도 (x-축)의 함수로서의 기간의 변화 (y-축)로 표현되는 데이타에 조정하여 분석하고, CE 델타 (t+1h)를 이 곡선으로부터 내삽하였다.

하기 표 4는 본 발명에 따른 여러 화합물에 대한 CE 델타 (t+1h)를 제공한다.

본 발명의 대상인 화합물은 효소 CK1엡실론 및/또는 CK1델타를 억제함으로써 일주기성을 조정하고, 일주기성 리듬 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 특히 수면 장애, 일주기성 리듬 장애, 특히 예컨대 시차 또는 교대 근무에 의해 유발되는 것을 예방 또는 치료하는 의약을 제조하는데 사용될 수 있다.

특히 식별되는 수면 장애는 1급 수면 장애, 예컨대 수면이상 (예를 들어 1급 불면증), 반응소실증, 과면증 (예를 들어 과도한 졸음), 수면발작, 수면 무호흡과 관련이 있는 수면 장애, 일주기성 리듬과 관련이 있는 수면 장애 및 다른 비정형 수면이상, 의학적/정신의학적 장애와 관련이 있는 수면 장애이다.

본 발명의 대상인 화합물은 또한 일주기성 위상 변이를 일으키며, 이러한 특성은 기분 장애의 경우에 임상적으로 유효한 잠재적인 단일요법 또는 조합 요법에 유용할 수 있다.

특히 식별되는 기분 장애는 우울 장애 (단극성 우울증), 양극성 장애, 일반적인 의학적 병소(complaint)에 의해 유발되는 기분 장애 및 또한 약리 물질에 의해 유도되는 기분 장애이다. 특히 식별되는 양극성 장애는 양극성 I 장애 및 양극성 II 장애이고, 특히 계절성 정동 장애를 포함한다.

일주기성을 조정하는 본 발명의 대상인 화합물은 특히 CRF의 분비에 있어서의 장애에 의해 유발되는 불안증 및 우울 장애의 치료에 유용할 수 있다.

특히 식별되는 우울 장애는 주요 우울 장애, 감정부전 장애 및 다른 비정형 우울 장애이다.

일주기성을 조정하는 본 발명의 대상인 화합물은 남용 물질, 예컨대 코카인, 모르핀, 니코틴, 에탄올 및 대마에 대한 의존성과 관련이 있는 질환의 치료용 의약을 제조하는데 유용할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 카제인 키나제 1 엡실론 및/또는 카제인 키나제 1 델타를 억제함으로써 의약, 특히 타우(tau) 단백질의 과다인산화와 관련이 있는 질환, 특히 알쯔하이머병을 예방 또는 치료하는 의약을 제조하는데 사용될 수 있다.

이러한 의약은 또한 요법, 특히 세포 및 특히 종양 세포의 증식에 의해 유발되거나 악화되는 질환의 치료 또는 예방에 사용된다.

이들 화합물은 종양 세포 증식의 억제제로서 유동성 종양, 예컨대 백혈병, 1급 및 전이성 둘다의 충실성 종양, 암종 및 암, 특히 유방암; 폐암; 소장암 및 결장직장암; 구인두 및 하인두 호흡 경로의 암; 식도암; 간암, 위암, 담관암, 담즙 소포(bile vesicle)의 암, 췌장암; 신장, 요로상피 및 방광을 포함하는 요로의 암; 여성 생식관의 암, 예를 들어 자궁암, 자궁경부암, 난소암, 융모막암종 및 영양막종양; 남성 생식관의 암, 예를 들어 전립선암, 정낭암, 고환암 및 배아 세포 종양; 내분비선의 암, 예를 들어 갑상선암, 뇌하수체암 및 부신암; 피부암, 예를 들어 혈관종, 흑색종 및 육종, 예컨대 카포시 육종; 뇌, 신경, 눈 또는 수막 종양, 예를 들어 성상세포종, 신경교종, 교아세포종, 망막아세포종, 신경초종, 신경아세포종, 쉬반종 및 수막종; 악성 조혈 종양; 백혈병 (급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL)), 녹색종, 형질세포종, T 또는 B 세포 백혈병, 호지킨 또는 비-호지킨 림프종, 골수종 및 각종 악성 혈액병증의 예방 및 치료에 유용하다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 카제인 키나제 1 엡실론 및/또는 카제인 키나제 1 델타를 억제하는 의약을 제조하는데 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 제약상 허용가능한 산과의 그의 부가 염, 또는 별법으로는 화학식 I의 화합물의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약 조성물은 유효 용량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 또한 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유한다.

상기 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 방식에 따라 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.

경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I 또는 그의 가능한 염, 용매화물 또는 수화물의 활성 성분은 표준 제약 부형제와의 혼합물로서의 단위 투여 형태로 인간 및 동물에게 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료용으로 투여될 수 있다.

적절한 단위 투여 형태는 경구 경로 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 협측(buccal), 기관내, 안내 및 비강내 투여 형태, 흡입 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물을 포함한다. 국소 투여의 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 크림제, 겔제, 연고제 또는 로션제로 사용될 수 있다.

예로서, 본 발명에 따른 화합물의 정제 형태의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:

본 발명에 따른 화합물 50.0 mg

만니톨 223.75 mg

나트륨 크로스카르멜로스 6.0 mg

옥수수 전분 15.0 mg

히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg

스테아르산마그네슘 3.0 mg

경구 경로를 통해, 1일 당 투여되는 활성 성분의 용량은 1회 이상의 용량 섭취로 하여 0.1 내지 20 mg/kg의 범위일 수 있다.

더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있는데, 이러한 투여량이 본 발명의 내용에서 벗어나는 것은 아니다. 통상의 관행에 따라, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 전문인이 결정한다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 수화물 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기한 병리상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Claims

염기 또는 산 부가 염 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물:
<화학식 I>

상기 식에서,
- R₂는 할로겐 원자 및 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆플루오로알킬, C₁ _- ₆플루오로알킬옥시 및 -CN의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴기를 나타내고,
- R₃은 수소 원자 또는 C₁ _- ₃알킬, -NR₄R₅, 히드록실 또는 C₁ _- ₄알킬옥시의 기를 나타내고,
- A는 1개 또는 2개의 R_a기로 임의로 치환된 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,
- B는 R_b기로 임의로 치환된 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,
- L은 R_c기 또는 R_d기로 임의로 치환된 질소 원자 또는 R_e1기 및 R_d기 또는 2개의 R_e2기로 치환된 탄소 원자를 나타내고,
A 및 B의 탄소 원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 R_f기로 임의로 치환되고,
R_a, R_b 및 R_c는,
2개의 R_a기는 함께 C₁ _- ₆알킬렌기를 형성할 수 있고,
R_a 및 R_b는 함께 결합 또는 C₁ _- ₆알킬렌기를 형성할 수 있고,
R_a 및 R_c는 함께 결합 또는 C₁ _- ₆알킬렌기를 형성할 수 있고,
R_b 및 R_c는 함께 결합 또는 C₁ _- ₆알킬렌기를 형성할 수 있는
것으로 정의되고,
R_d는 수소 원자 및 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬티오-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆플루오로알킬, 벤질, C₁ _- ₆아실 및 히드록시-C_1-6알킬의 기로부터 선택된 기를 나타내고,
R_e1는 -NR₄R₅기를 나타내거나, 또는 산소 원자를 임의로 포함하고 불소 원자 및 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시 및 히드록실의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클릭 모노아민을 나타내고,
2개의 R_e2기는 이것들을 보유하는 탄소 원자와 함께 산소 원자를 임의로 포함하고 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 R_f기로 임의로 치환된 시클릭 모노아민을 형성하고,
R_f는 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, 히드록시-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆플루오로알킬 또는 벤질의 기를 나타내고,
R₄ 및 R₅는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₇시클로알킬 또는 C_3-7시클로알킬-C₁ _- ₆알킬의 기를 나타내며,
- R₇ 및 R₈은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C₁ _- ₆알킬기를 나타낸다.
제1항에 있어서, R₂가 할로겐 원자 및 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬옥시 또는 C₁ _- ₆플루오로알킬의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제2항에 있어서, R₃이 수소 원자 및 C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₄알킬옥시 또는 -NR₄R₅의 기로부터 선택된 기를 나타내고, R₄ 및 R₅가 수소 원자 또는 C₁ _- ₄알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제3항에 있어서, R₃이 수소 원자 및 메틸 또는 메톡시의 기로부터 선택된 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제3항에 있어서, R₃이 -NH₂ 및 디메틸아미노로부터 선택된 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R₇ 및 R₈이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
- A가 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,
- B가 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,
- L이 R_e1기 및 R_d기로 치환된 탄소를 나타내고,
- R_d가 수소 원자를 나타내며,
- R_e1이 NR₄R₅기 (여기서, R₄ 및 R₅는 서로 독립적으로 C₁ _- ₄알킬기를 나타냄)를 나타내거나, 또는 다르게는 R_e1이 산소 원자를 임의로 포함하고 불소 원자 및 히드록실 및 C₁ _- ₆알킬의 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 시클릭 모노아민을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
- A가 1개 또는 2개의 R_a기로 임의로 치환된 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,
- B가 R_b기로 임의로 치환된 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,
- L이 R_c기 또는 R_d기로 임의로 치환된 질소 원자를 나타내고,
A 및 B의 탄소 원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 R_f기로 임의로 치환되고,
- 2개의 R_a기가 함께 C₁ _- ₆알킬렌기를 형성할 수 있고,
- R_a 및 R_b가 함께 결합 또는 C₁ _- ₆알킬렌기를 형성할 수 있고,
- R_a 및 R_c가 함께 결합 또는 C₁ _- ₆알킬렌기를 형성할 수 있고,
- R_b 및 R_c가 함께 결합 또는 C₁ _- ₆알킬렌기를 형성할 수 있고,
- R_d가 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₃ _- ₇시클로알킬-C₁ _- ₆알킬, 히드록시-C₁ _- ₆알킬, C_1-6알킬옥시-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆플루오로알킬, 벤질 또는 C₁ _- ₆아실의 기로부터 선택된 치환기를 나타내며,
- R_f가 C₁ _- ₆알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
- A가 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,
- B가 C₁ _- ₇알킬렌기를 나타내고,
- L이 2개의 R_e2기로 치환된 탄소 원자를 나타내고,
A 및 B의 탄소 원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 R_f기로 임의로 치환되고,
- 2개의 R_e2기가 이것들을 보유하는 탄소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘 또는 모르폴린의 기를 형성하며,
- R_f가 C₁ _- ₆알킬기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
- R₂가 불소 및 염소 원자 및 메틸기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,
- R₃이 수소 원자를 나타내고,
- -N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 (±)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일, 4-(피롤리딘-1-일)피페리드-1-일, 4-(모르폴린-4-일)피페리드-1-일, 4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)피페리드-1-일, 4-디메틸아미노피페리드-1-일, 4-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피페리드-1-일 또는 4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피페리드-1-일을 나타내며,
- R₇ 및 R₈이 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
- R₂가 불소 및 염소 원자 및 메틸, 메톡시 및 트리플루오로메틸의 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,
- R₃이 수소 원자 또는 메틸, 메톡시, -NH₂, 메틸아미노 또는 디메틸아미노의 기를 나타내고,
- -N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 피페라진-1-일, 3-메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 3,3-디메틸피페라진-1-일, 3,4-디메틸피페라진-1-일, 시스-3,5-디메틸피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일, 시클로프로필피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페라진-1-일, 4-n-부틸피페라진-1-일, 4-(3-히드록시-3-메틸부틸)피페라진-1-일, 4-시클로헥실피페라진-1-일, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-이소부티릴피페라진-1-일, (±)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일, (S)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일, (1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, (1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, (1S,4S)-5-(2-히드록시에틸)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-이소프로필-2,5-디아자[2.2.1]헵트-2-일, 4-메틸[1.4]디아제판-1-일, (±)-옥타히드로피롤로[1,2-d][1.4]디아제핀-2-일, 1,4-디아자바이시클로[3.3.2]논-4-일, (±)-3,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵트-3-일, 헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 5-시클로프로필헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 5-이소프로필헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리드-6-일 또는 (±)-(시스)-데카히드로[2.6]나프티리딘-2-일, 3-에틸피페라진-1-일, 3,3-디에틸피페라진-1-일, 3-플루오로메틸피페라진-1-일, 4-(3-히드록시메틸)피페라진-1-일, 3-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페라진-1-일, 3-이소프로필피페라진-1-일, (1R,5R)-3,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-일, 5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 1-((1S,4S)-(2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-메틸프로판-2-올, 3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵트-3-일, 5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, (±)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (+)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (-)-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (4aS,7aS)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일 또는 6,9-디아자스피로[4.5]데크-9-일을 나타내며,
- R₇ 및 R₈이 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
- R₂가 불소 및 염소 원자로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고,
- R₃이 수소 원자 또는 메틸, 메톡시 또는 -NH₂의 기를 나타내고,
- -N-A-L-B-에 의해 형성된 시클릭 아민이 (±)-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일, (±)-2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-일, (±)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일, (±)-2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일, (±)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일, 3,9-디아자스피로[5.5]운데크-3-일, 2,9-디아자스피로[5.5]운데크-9-일, (±)-2,8-디아자스피로[5.5]운데크-2-일 또는 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데크-9-일을 나타내며,
- R₇ 및 R₈이 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물:
2-페닐-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-7,8-디메틸-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
4-[2-(4-플루오로페닐)-6-피페라진-1-일이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민,
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)-6-피페라진-1-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-클로로페닐)-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-클로로페닐)-7-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-클로로페닐)-8-메틸-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3,5-디메틸페닐)-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3,5-디플루오로페닐)-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3,5-디플루오로페닐)-3-(2-메틸피리드-4-일)-6-피페라진-1-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3,4-디플루오로페닐)-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3,5-디클로로페닐)-6-피페라진-1-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3,5-디클로로페닐)-3-(2-메틸피리드-4-일)-6-피페라진-1-일이미다조[1,2-b]피리다진,
(±)-6-(3-메틸피페라진-1-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,
6-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3-플루오로페닐)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-(3-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3,4-디플루오로페닐)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3,5-디메틸페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3,5-디메틸페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
4-[2-(3,5-디메틸페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민,
2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
4-[2-(3,5-디플루오로페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민,
2-(3,5-디클로로페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3,5-디클로로페닐)-6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
(±)-6-(3,4-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-((시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-((시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,
6-((시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-((시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-((시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3,5-디메틸페닐)-6-((시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3,4-디플루오로페닐)-6-((시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-클로로페닐)-6-((시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-7-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-((시스)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(2-클로로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3-클로로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-클로로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3,4-디플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3-메톡시페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-메톡시페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일-2-p-톨릴이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일-2-(4-트리플루오로메틸페닐)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민,
{4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}-디메틸아민,
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)-6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(4-에틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3,5-디메틸페닐)-6-(4-에틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-[4-(2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일]에탄올,
2-{4-[2-(3-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올,
2-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올,
2-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올,
2-{4-[2-(3,4-디플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올,
2-{4-[2-(4-클로로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올,
2-{4-[3-(2-아미노피리드-4-일)-2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올,
2-(4-클로로페닐)-6-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-페닐-3-피리드-4-일-6-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일-6-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일]이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-(2-메톡시피리드-4-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3,4-디플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
4-[2-(4-클로로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민,
2-메틸-1-[4-(2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페라진-1-일]프로판-2-올,
1-{4-[2-(3-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸프로판-2-올,
1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸프로판-2-올,
6-(4-부틸피페라진-1-일)-2-(4-클로로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
4-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸부탄-2-올,
6-(4-시클로헥실피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에타논,
1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸프로판-1-온,
(±)-2-(4-플루오로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-(S)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
6-((1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-((1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-((1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-((1S,4S)-5-벤질-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-((1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-{(1S,4S)-5-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일}에탄올,
2-(4-플루오로페닐)-6-(5-이소프로필-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-(4-메틸[1,4]디아제판-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
(±)-3-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]옥타히드로(1H)피롤로[1,2-d][1,4]디아제핀,
(±)-4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1,4-디아자바이시클로[3.2.2]노난,
(±)-4-[2-(3,5-디메틸페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1,4-디아자바이시클로[3.2.2]노난,
(±)-3,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵트-3-일-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
(±)-6-(헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
(±)-6-(헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,
6-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일-3-(2-메틸피리드-4-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3-플루오로페닐)-6-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
4-[2-(4-클로로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민,
2-(4-플루오로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
4-[6-(5-벤질헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-7,8-디메틸-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민,
4-[2-(4-플루오로페닐)-6-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일-7,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민,
6-(5-시클로프로필헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-(5-이소프로필헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-(5-이소프로필헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-(5-이소프로필헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진
(±)-6-(옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리드-6-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
(±)-3-(2-메틸피리드-4-일)-6-(옥타히드로-6H-피롤로[3,4-b]피리드-6-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,
(±)-(시스)-2-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]데카히드로[2,6]나프티리딘,
(±)-6-(2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
(±)-6-(2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
(±)-6-(2,8-디아자스피로[4.5]데크-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
(±)-6-(2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
(±)-6-(2,8-디아자스피로[4.5]데크-8-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
(±)-6-(2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
3-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸,
9-(2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,
9-[3-(2-메틸피리드-4-일)-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,
9-[2-(3-플루오로페닐)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,
9-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,
9-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,
4-[2-(4-클로로페닐)-6-(2,9-디아자스피로[5.5]운데크-9-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일아민,
9-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,
2-[2-(4-플루오로페닐)-3-(피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,
2-[2-(4-플루오로페닐)-3-(피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸,
9-[2-(페닐)-3-(피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸,
9-[2-(4-플루오로페닐)-3-(피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸,
9-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸,
4-{[2-(4-클로로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데크-9-일}-2-일아민,
(±)-{1-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피롤리딘-3-일}디메틸아민,
2-(3,5-디메틸페닐)-3-피리드-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(4-모르폴린-4-일피페리드-1-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-[4-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)피페리드-1-일]-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
{1-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페리드-4-일}디메틸아민,
2-페닐-3-피리드-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)-6-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
(R)-1-{1-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페리드-4-일}피롤리딘-3-올,
6-(4-모르폴린-4-일피페리드-1-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
{4-[2-(4-플루오로페닐)-6-((R)-3-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,
6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
{4-[6-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,
6-((R)-3-에틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(3,3-디에틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
(±)-6-(3-플루오로메틸피페라진-1-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
(±)-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-2-일}메탄올,
2-{4-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올,
2-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸아미노피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}에탄올,
1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸프로판-2-올,
1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸프로판-2-올,
1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸프로판-2-올,
1-{4-[2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸아미노피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-1-일}-2-메틸프로판-2-올,
2-{(R)-4-[2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페라진-2-일}프로판-2-올,
2-(4-플루오로페닐)-6-((R)-3-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
{4-[2-(4-플루오로페닐)-6-((R)-3-이소프로필피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,
2-(3-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-7-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-8-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
{4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,
2-(3,4-디플루오로페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-(2-메톡시피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-6-(4-이소프로필피페라진-1-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
(±)-6-(3,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵트-3-일)-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(1S,4S)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
{4-[(1S,4S)-6-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,
2-(4-플루오로페닐)-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-메틸-1-[(1S,4S)-5-(2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]프로판-2-올,
6-(3,6-디아자바이시클로[3.1.1]헵트-3-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
{4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시피리드-4-일)-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)-3-(2-메틸피리드-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
{4-[2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-6-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,
{4-[2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,
(±)-2-(4-플루오로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
(+)-2-(4-플루오로페닐)-6-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
(-)-2-(4-플루오로페닐)-6-헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
(±)-{4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(헥사히드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,
6-(4aS,7aS)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
3-(2-메틸피리드-4-일)-6-(4aS,7aS)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,
3-(2-메틸피리드-4-일)-6-(4aR,7aR)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-6-(4aS,7aS)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6-(4aS,7aS)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-7-메틸-6-(4aR,7aR)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-(4aS,7aS)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸피리드-4-일)-6-(4aS,7aS)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일이미다조[1,2-b]피리다진,
{4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,
6-(4aR,7aR)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-6-(4aR,7aR)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-3-(2-메틸피리드-4-일)-6-(4aR,7aR)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일이미다조[1,2-b]피리다진,
2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-6-(4aR,7aR)-옥타히드로피롤로[3,4-b]피리드-6-일-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일)-2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
6-(6,9-디아자스피로[4.5]데크-9-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
(±)-2-[2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸,
9-[2-(4-플루오로페닐)-8-메틸-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,
{4-[6-(2,9-디아자스피로[5.5]운데크-9-일)-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,
9-[2-(3,4-디플루오로페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,
9-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2,9-디아자스피로[5.5]운데칸,
2-(3-플루오로페닐)-3-피리드-4-일-6-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진,
{4-[2-(4-플루오로페닐)-6-(4-피롤리딘-1-일피페리드-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일]피리드-2-일}메틸아민,
2-(4-플루오로페닐)-6-[4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)피페리드-1-일]-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진,
(R)-1-[1-(2-페닐-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페리드-4-일]피롤리딘-3-올, 및
(R)-1-{1-[2-(3-플루오로-5-메틸페닐)-3-피리드-4-일이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]피페리드-4-일}피롤리딘-3-올.
하기 화학식 IIa의 화합물을 하기 화학식 IIIa의 아민과 극성 용매 중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
<화학식 IIa>

(여기서, R₂, R₃, R₇ 및 R₈은 제1항에서 정의한 바와 같고, X₆은 이탈기를 나타냄)
<화학식 IIIa>

(여기서, A, L 및 B는 제1항에서 정의한 바와 같음).
하기 화학식 Vb의 화합물을 하기 화학식 VIb의 화합물과 극성 용매 중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
<화학식 Vb>

(여기서, A, L, B, R₇ 및 R₈은 제1항에서 정의한 바와 같음)
<화학식 VIb>

(여기서, R₂ 및 R₃은 제1항에서 정의한 바와 같음).
하기 화학식 IId의 화합물을 하기 화학식 IVd의 화합물과 촉매 및 무기 염기의 존재하에 극성 비양성자성 용매 중에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
<화학식 IId>

(여기서, R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 제1항에서 정의한 바와 같음)
<화학식 IVd>

(여기서, R₃은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 요오드 원자를 나타냄).
하기 화학식 IIc의 화합물을 하기 화학식 IVc의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
<화학식 IIc>

(여기서, R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 요오드 또는 브롬 원자를 나타냄).
<화학식 IVc>

(여기서, R₃은 제1항에서 정의한 바와 같고, M은 트리알킬스탄닐기 또는 디히드록시보릴기 또는 디알킬옥시보릴기를 나타냄).
a) 하기 화학식 IId의 화합물을 알킬 클로로포르메이트의 존재하에 화학식 IVe의 화합물의 혼합물과 반응시켜 하기 화학식 IIe의 화합물을 수득하는 단계:
<화학식 IId>

(여기서, R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 제1항에서 정의한 바와 같음)
<화학식 IVe>

(여기서, R₃은 수소 원자 또는 C₁ _- ₃알킬기를 나타냄)
<화학식 IIe>

(여기서, R₂, A, L, B, R₇ 및 R₈은 제1항에서 정의한 바와 같고 R₃은 수소 원자 또는 C₁ _- ₃알킬기를 나타냄), 및
b) 상기 단계 b)에서 수득한 화학식 IIe의 생성물을 산화제와 반응시켜 제1항에서 정의한 바와 같고 R₃은 수소 원자 또는 C₁ _- ₃알킬기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
를 특징으로 하는, R₃이 수소 원자 또는 C₁ _- ₃알킬기를 나타내는 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 염기 형태 또는 제약상 허용가능한 산과의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 염기 형태 또는 제약상 허용가능한 산과의 부가 염 형태의 화학식 I의 화합물, 및 또한 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
수면 장애 또는 일주기성 리듬 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
남용 물질에 대한 의존성과 관련이 있는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
타우(tau) 단백질의 과다인산화와 관련이 있는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
세포 증식에 의해 유발되거나 악화되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
제24항에 있어서, 상기 세포가 종양 세포인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 용도.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 수면 장애 또는 일주기성 리듬 장애를 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 남용 물질에 대한 의존성과 관련이 있는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 타우 단백질의 과다인산화와 관련이 있는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식에 의해 유발되거나 악화되는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 화학식 I의 화합물.
제29항에 있어서, 상기 세포가 종양 세포인 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.