CN101048406B - 新型取代的咪唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式[I][式中X1、X2、X3及X4可相同或不同，为C或N(其中X1、X2、X3及X4中0～2个为N)，Y为CH或N，R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及R4’可相同或不同，为氢原子、低级烷基等，R5为氢原子或甲基，R6及R7可相同或不同，为氢原子、低级烷基等，R8及R8’可相同或不同，为氢原子、低级烷基等，R9为任选取代的芳基或杂芳基]所示的化合物，或其可药用的盐或酯，以及含有这些的PLK1抑制剂、抗癌剂。
Description
技术领域
本发明涉及在医药领域有用的，基于PLK1抑制作用而抑制肿瘤细胞增殖、发挥抗肿瘤效果的新型取代的咪唑衍生物，以及含有这些的PLK1抑制剂和抗癌剂。
背景技术
已知与正常细胞相比，癌细胞一般增殖较为活跃，多数情况下，细胞周期调节机制的异常所致的无序增殖是癌症的原因。细胞周期中的有丝分裂期(M期)是将染色体平均分配到母细胞上的阶段，这个过程的严密调节对细胞的增殖、生存而言是不可缺少的。因此，认为阻碍M期的进行是抑制细胞增殖的有效手段，实际上紫杉醇或长春新碱等以M期为靶向的抗癌剂在临床上已取得了有效的结果。
已知M期进程的多个步骤是由进行蛋白质磷酸化的蛋白激酶调节的。PLK(保罗样激酶(polo like kinases))家族是在调节包括M期在内的细胞周期中发挥重要作用的丝氨酸苏氨酸激酶，其由PLK1、PLK2、PLK3、SAK4种相似的蛋白质构成(自然评论：分子细胞生物学(Nat.Rev.Mol.Cell Biol.)，第5卷，429页，(2004年))。已知其中PLK1与哺乳动物细胞的M期的多个重要阶段相关。即，有报道称PLK1通过使各种基质磷酸化来参与M期的进入、中心体的调节、染色体的分离、细胞质分裂等各步骤(自然评论：分子细胞生物学(Nat.Rev.Mol.Cell Biol.)，第5卷，429页，(2004年))。
进而，PLK1在人的各种癌组织中过表达的报道很多，例如，在非小细胞肺癌(致癌基因(Oncogene)，第14卷，543页，(1997年))、头颈部癌(癌症研究(Cancer Research)，第15卷，2794页，(1999年))中发现了PLK1的过表达，还取得了PLK1的过表达与这些患者的预后相关的数据。另外，有报道称大肠癌、食道癌、卵巢癌、黑素瘤的癌症种类中PLK1的表达上升。以上的报道表明，PLK1的过表达与细胞的癌化有某些形式上的关联，另外PLK1的功能特别是对癌细胞的M期进程而言是重要的。
通过这些事实，考虑以PLK1为靶向的抗癌方法的可能性。实际上，报告了许多采用各种实验方法研究针对癌细胞的PLK1的功能抑制效果的实验。例如在使用病毒载体在细胞内表达PLK1的功能抑制变异体的实验中，报告通过抑制PLK1可选择性地诱导癌细胞的细胞死亡(细胞生长与分化(Cell growth&Diff.)，第11卷，615页，(2000年))。另外也有报告PLK1对应的siRNA(美国国家肿瘤研究所杂志(J.Natl.Cancer Inst.)，第94卷，1863页，(2002年))诱导癌细胞的增殖抑制或编程性细胞死亡。进而，报告了PLK1对应的shRNA(美国国家肿瘤研究所杂志(J.Natl.Cancer Inst.)，第96卷，862页，(2004年))或(致癌基因(Oncogene)，第21卷，3162页，(2002年))在小鼠Xenograft模型中显示了抗肿瘤效果。这些实验结果显示抑制PLK1的活性可以诱导癌细胞的增殖抑制或细胞死亡，强烈提示PLK1抑制剂作为抗癌剂是有效的。
过去已有关于具有PLK抑制作用的化合物的专利申请(国际公开第2004/043936号小册子，同第2004/014899号小册子等)。但是，至今尚无具有优异的PLK1抑制作用的取代的咪唑衍生物方面的报告。
发明内容
本发明解决的课题是为了开发基于PLK1抑制作用的抗肿瘤药物，研究制备显示PLK1抑制作用、基于这些细胞增殖抑制作用优异的新的取代的咪唑衍生物。
本发明人等为解决上述课题，广泛合成取代的咪唑衍生物，发现通式[I]表示的化合物显示了优异的PLK1抑制作用以及基于这些的细胞增殖抑制作用，完成了本发明。
即，本发明涉及
通式[I]
[式中X1、X2、X3及X4可相同或不同，为C或N(其中X1、X2、X3及X4中有0～2个为N。)，
Y为CH或N，
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及R4’可相同或不同，为氢原子、选自<取代基组α>的取代基、被1个或多个选自<取代基组α>的取代基任选取代的低级烷基、环烷基、芳基或杂芳基(在此，上述芳基及杂芳基互相独立，可被1个或多个选自下述1)～3)的相同或不同的取代基任选取代：
1)低级烷基，
2)选自<取代基组α>的取代基，以及
3)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基。)，
或者为Ra(在此，Ra表示-Z1-Z2-Z3，
Z1为O或NHCO；
Z2为单键或(CHWi)n1(在此，n1为1～3的任意整数，i为1～n1的任意整数，(CHWi)n1在n1＝1时表示(CHW1)，在n1＝2时表示(CHW1)-(CHW2)，在n1＝3时表示(CHW1)-(CHW2)-(CHW3)，W1、W2及W3可相同或不同，为氢原子或碳原子数1～2个的低级烷基。)；
Z3为低级烷氧基或苯基(在此，上述苯基可被1个或多个选自<取代基组α>的取代基任选取代。)。)，
其中，X1、X2、X3及X4中的任意一个为N时，与是N的该Xi(在此，i为1～4的任意整数)结合的Ri及Ri’中的任意一个，和该Xi一起变成N，另一个Ri或Ri’同上述定义，
另外，R1及R1’中的任意一个，可以和R2及R2’中的任意一个一起形成X1-X2键中的双键，
另外，R3及R3’中的任意一个，可以和R4及R4’中的任意一个一起形成X3-X4键中的双键，
R5为氢原子或甲基，
R6及R7可相同或不同，为氢原子、选自<取代基组β>的取代基、被1个或多个选自<取代基组β>的取代基任选取代的低级烷基、或者选自吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基的5元～6元的脂肪族杂环基(在此，上述5元～6元的脂肪族杂环基，可被1个或多个选自下述1)～3)的相同或不同的取代基任选取代：
1)低级烷基，
2)选自<取代基组β>的取代基，以及
3)被选自<取代基组β>的取代基取代的低级烷基。)，
或者R6及R7一起
形成下述环：
R8及R8’可相同或不同，为氢原子或被1个或多个选自<取代基组α>的取代基任选取代的低级烷基，
R9为芳基或杂芳基(在此，上述芳基及杂芳基互相独立，可被1个或多个选自下述1)～9)的相同或不同的取代基任选取代：
1)低级烷基，
2)选自<取代基组α>的取代基，
3)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基，
4)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1，4-全氢二氮卓基及吗啉基的4元～7元的脂肪族杂环基(在此，上述4元～7元的脂肪族杂环基，可被1个或多个选自下述a)～c)的相同或不同的取代基任选取代：
a)低级烷基，
b)选自<取代基组α>的取代基，以及
c)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基。另外，上述4元～7元的脂肪族杂环基中，同一碳原子上结合的2个氢原子可被氧基任选取代，构成该杂环的相邻的碳原子间的键可以是双键，构成该杂环的不相邻的碳原子可形成交键。)，
5)被上述4)的4元～7元的脂肪族杂环基取代的低级烷基，
6)-(CH2)m1-NR10R10’(在此，
m1为0～3的任意整数，
R10为氢原子或低级烷基，
R10’为
a)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基；
b)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基的4元～6元的脂肪族杂环基(在此，上述4元～6元的脂肪族杂环基，可被1个或多个选自下述aa)～ff)的相同或不同的取代基任选取代：
aa)低级烷基，
bb)选自<取代基组α>的取代基，
cc)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基，
dd)可任选取代的，选自吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基的5元～6元的脂肪族杂环基，
ee)被上述dd)的5元～6元的脂肪族杂环基取代的低级烷基，以及
ff)可任选取代的，被选自吡啶基、吡嗪基及嘧啶基的芳香族杂环取代的低级烷基。)；
c)被上述b)的4元～6元的脂肪族杂环基取代的低级烷基；
d)可任选取代的，选自吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及四氢吡喃基的5元～6元的芳香族或脂肪族杂环基；或者
e)可任选取代的，碳原子数5～6个的环烷基(在此，上述环烷基的同一碳原子上结合的2个氢原子可被氧基任选取代。)。)、
7)-OR11(在此，
R11为
a)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基；
b)选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基的5元～6元的脂肪族杂环基(在此，上述5元～6元的脂肪族杂环基，可被1个或多个选自下述aa)～cc)的相同或不同的取代基任选取代：
aa)低级烷基，
bb)选自<取代基组α>的取代基，以及
cc)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基。)；
c)被上述b)的5元～6元的脂肪族杂环基取代的低级烷基；或者
d)选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基及嘧啶基的5元～6元的芳香族杂环基。)，
8)-(CH2)m2-NHCOR13(在此，
m2为0～3的任意整数，
R13为
a)低级烷基；
b)选自<取代基组α>的取代基；
c)被1个或多个选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基；
d)可任选取代的，碳原子数3～6个的环烷基；
e)可任选取代的，被选自吡咯基、咪唑基及吡唑基的5元芳香族杂环基取代的低级烷基；或者
f)可任选取代的，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基的5元～6元的脂肪族杂环基。)，以及
9)-(CH2)m3-COR14R14’(在此，
m3为0～3的任意整数，
R14及R14’可相同或不同，为
a)氢原子；
b)低级烷基；
c)选自<取代基组α>的取代基；或者
d)被1个或多个选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基；
或者，R14及R14’可与其结合的氮原子一起形成5元～6元的脂肪族杂环，该脂肪族杂环可任选取代，选自吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基。)。)，
n为1～3的任意整数，
<取代基组α>及<取代基组β>如下定义。
<取代基组α>：
卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基、羟基低级烷基氨基、二低级烷基氨基、亚胺基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、被1～3个卤原子任选取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、被1～3个卤原子任选取代的低级链烷酰基、及羧基
<取代基组β>：
卤原子、羟基、氰基、氨基、甲酰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羟基亚胺基甲基、甲氧亚胺基甲基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级链烷酰基、低级链烷酰基氧基、低级烷基硫基、低级烷基磺酰基、羧基及四唑基]表示的化合物或其可药用的盐或酯。应说明的是，上式(I)所示化合物中，不仅包括该化合物的外消旋体，还包括所有可能存在的对映异构体和非对映异构体。
下面，对本说明书中所述的符号及术语进行说明。
上式(I)中的“低级烷基”是指碳原子数1～6个的直链状或支链状的烷基，例如可列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
上式(I)中的“环烷基”是指3元～8元的脂肪族环基，例如可列举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
上式(I)中的“芳基”是指碳原子数6～14个的单环、双环或三环的芳香族烃基等，具体可举出苯基、萘基、茚基、蒽基等。
上式(I)中的“杂芳基”是指除碳原子以外含有至少1个选自氮原子、氧原子及硫原子的原子的芳香族杂环基，例如5元～7元的单环杂环基，以及在这些上缩合了3元～8元的环的稠环基等，具体可举出噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异噁唑基、异喹啉基、异吲哚基、吲唑基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等。
上式(I)中的“卤原子”，例如可列举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，其中优选例如氟原子、氯原子或溴原子。
上式(I)中的“低级烷基氨基”是指在氨基上以上述“低级烷基”进行N-取代的取代基，例如可列举出N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-丙基氨基、N-异丙基氨基、N-丁基氨基、N-异丁基氨基、N-叔丁基氨基、N-戊基氨基、N-己基氨基等。
上式(I)中的“羟基低级烷基氨基”是指上述“低级烷基氨基”被1个～多个羟基取代后的取代基，例如可列举出N-羟基乙基氨基、N-羟基丙基氨基、N-羟基异丙基氨基、N-羟基丁基氨基、N-羟基异丁基氨基、N-羟基叔丁基氨基、N-羟基戊基氨基、N-羟基己基氨基等。
上式(I)中的“二低级烷基氨基”是指在氨基上以上述“低级烷基”进行N，N-二取代的取代基，例如可列举出N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二丁基氨基、N，N-二异丁基氨基、N，N-二叔丁基氨基、N，N-二戊基氨基、N，N-二己基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基等。
上式(I)中的“低级烷基磺酰基”是指磺酰基的硫原子上结合了上述“低级烷基”的取代基，例如可列举出甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基等。
上式(I)中的“低级烷基磺酰基氨基”是指在氨基上以上述“低级烷基磺酰基”进行N-取代的取代基，例如可列举出甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基等。
上式(I)中的“低级烷氧基”是指氧原子上结合了“低级烷基”的基团，例如可列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、异己氧基等。
上式(I)中的“低级烷氧基羰基”是指在羰基上结合了上述“低级烷氧基”的基团，具体的例如可列举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、新戊氧基羰基、己氧基羰基、异己氧基羰基等。
上式(I)中的“低级烷氧基羰基氨基”是指在氨基上以上述“低级烷氧基羰基”进行N-取代的基团，具体的例如可列举出甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、戊氧基羰基氨基、新戊氧基羰基氨基、己氧基羰基氨基、异己氧基羰基氨基等。
上式(I)中的“低级链烷酰基”是指羰基上结合了上述“低级烷基”的基团，优选羰基上结合了碳原子数1～5个的烷基的基团，例如可列举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、戊酰基等。
上式(I)中的“低级链烷酰基氧基”是指氧原子上结合了上述“低级链烷酰基”的基团，例如可列举出乙酰基氧基、丙酰基氧基、丁酰基氧基、异丁酰基氧基、戊酰基氧基、异戊酰基氧基、特戊酰基氧基、戊酰基氧基等。
上式(I)中的“低级烷基硫基”是指硫原子上结合了上述“低级烷基”的取代基，例如可列举出甲硫基、乙硫基、丁硫基等。
“PLK”表示保罗样激酶(polo like kinase)。
“PLK1”：PLK(保罗样激酶(polo like kinase))家族由PLK1、PLK2、PLK3、SAK构成，“PLK1”是其中的一种。
“PLK1抑制剂”是指抑制保罗样激酶的药物。
“其可药用的盐或酯”及“可药用的载体或稀释剂”的说明后述。
对上式(I)所示化合物的实施方式进行进一步的详细说明。
X1、X2、X3及X4可相同或不同，为C或N(其中X1、X2、X3及X4中有0～2个为N。)，
优选X1、X2、X3及X4全部为C，或者X2、X3及X4中仅有任意一个为N，其余均为C，
进一步优选X1、X2、X3及X4全部为C。
Y为CH或N，优选Y为N。
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及R4’可相同或不同，为氢原子；选自卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基、羟基低级烷基氨基、二低级烷基氨基、亚胺基、低级烷基磺酰基、被1～3个卤原子任选取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、被1～3个卤原子任选取代的低级链烷酰基及羧基(以下将这些称为<取代基组α>)的取代基；被1个或多个选自<取代基组α>的取代基任选取代的低级烷基；环烷基；芳基或杂芳基，或者为Ra(在此，Ra表示-Z1-Z2-Z3，Z1为O或NHCO；Z2为单键或(CHWi)n1(在此，n1为1～3的任意整数，i为1～n1的任意整数，(CHWi)n1在n1＝1时表示(CHW1)，在n1＝2时表示(CHW1)-(CHW2)，在n1＝3时表示(CHW1)-(CHW2)-(CHW3)，W1、W2及W3可相同或不同，为氢原子或碳原子数1～2个的低级烷基。)；Z3为低级烷氧基或苯基(在此，上述苯基可被1个或多个选自<取代基组α>的取代基任选取代。)，
另外，上述芳基及杂芳基互相独立，可被1个或多个选自下述1)～3)的相同或不同的取代基任选取代：
1)低级烷基，
2)选自<取代基组α>的取代基，以及
3)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基。
其中，X1、X2、X3及X4中的任意一个为N时，与是N的该Xi(在此，i为1～4的任意整数)结合的Ri及Ri’中的任意一个，和该Xi一起变成N，另一个Ri或Ri’同上述定义。
另外，R1及R1’中的任意一个，可以和R2及R2’中的任意一个一起形成X1-X2键中的双键，另外，R3及R3’中的任意一个，可以和R4及R4’中的任意一个一起形成X3-X4键中的双键。
关于R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及R4’，优选R1及R1’中的任意一个，和R2及R2’中的任意一个一起形成X1-X2键中的双键；
R3及R3’中的任意一个，和R4及R4’中的任意一个一起形成X3-X4键中的双键；
未参与双键形成的R1及R1’中的任意一个为选自<取代基组α>的取代基、被1个或多个选自<取代基组α>的取代基任选取代的低级烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
未参与双键形成的R2及R2’中的任意一个为氢原子、选自<取代基组α>的取代基或被1个或多个选自<取代基组α>的取代基任选取代的低级烷基，或者与是N的X2一起变成N；
未参与双键形成的R3及R3’中的任意一个为氢原子、选自<取代基组α>的取代基或被1个或多个选自<取代基组α>的取代基任选取代的低级烷基，或者与是N的X3一起变成N；
未参与双键形成的R4及R4’中的任意一个为氢原子，或者与是N的X4一起变成N。
另外，关于R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及R4’，优选R1及R1’中的任意一个为氢原子，另一个为选自<取代基组α>的取代基、被1个或多个选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基、芳基或杂芳基；以及，R2、R2’、R3、R3’、R4及R4’全部为氢原子。
进一步，关于R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及R4’，更优选未参与双键形成的R1及R1’中的任意一个为卤原子；氰基；被1～3个卤原子任选取代的碳原子数1～2个的低级烷基；被1～3个卤原子任选取代的碳原子数1～2个的低级烷氧基；被羟基任选取代的碳原子数1～3个的低级烷基；或环丙基；
未参与双键形成的R2及R2’中的任意一个以及R3及R3’中的任意一个可以相同或不同，为氢原子；卤原子；氰基；被1～3个卤原子任选取代的碳原子数1～2个的低级烷基；被1～3个卤原子任选取代的碳原子数1～2个的低级烷氧基或被羟基任选取代的碳原子数1～3个的低级烷基；
未参与双键形成的R4及R4’中的任意一个为氢原子。
另外，关于R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及R4’，进一步优选未参与双键形成的R1及R1’中的任意一个为氟原子；氯原子；溴原子；氰基；被1～3个卤原子任选取代的甲基；被1～3个卤原子任选取代的甲氧基；被羟基任选取代的碳原子数1～3个的低级烷基或环丙基；
未参与双键形成的R2及R2’中的任意一个、R3及R3’中的任意一个以及R4及R4’中的任意一个，全部为氢原子。
R5为氢原子或甲基，优选为氢原子。
R6及R7可相同或不同，为氢原子、选自卤原子、羟基、氰基、氨基、甲酰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羟基亚胺基甲基、甲氧亚胺基甲基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级链烷酰基、低级链烷酰基氧基、低级烷基硫基、低级烷基磺酰基、羧基及四唑基(以下称为<取代基组β>)的取代基、被1个或多个选自<取代基组β>的取代基任选取代的低级烷基、或选自吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基的5元～6元的脂肪族杂环基(在此，上述5元～6元的脂肪族杂环基，可被1个或多个选自下述1)～3)的相同或不同的取代基任选取代：
1)低级烷基，
2)选自<取代基组β>的取代基，以及
3)被选自<取代基组β>的取代基取代的低级烷基。)，或者R6及R7可以一起
形成下述环：
关于R6及R7，优选R6为氢原子或选自<取代基组β>的取代基，<取代基组β>为卤原子、氰基及低级烷氧基，且R7为氢原子。
关于R6及R7，进一步优选R6为氰基且R7为氢原子。
R8及R8’可相同或不同，为氢原子或被1个或多个选自<取代基组α>的取代基任选取代的低级烷基，优选R8及R8’的一个为氢原子，另一个为甲基或乙基；进一步优选R8及R8’一个为氢原子，另一个为甲基。应说明的是，R8及R8’所结合的碳原子为手性碳原子时，优选该手性碳原子为S型。
R9为芳基或杂芳基(在此，上述芳基及杂芳基互相独立，可被1个或多个选自下述1)～9)的相同或不同的取代基任选取代：
1)低级烷基，
2)选自<取代基组α>的取代基，
3)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基，
4)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1，4-全氢二氮卓基及吗啉基的4元～7元的脂肪族杂环基(在此，上述4元～7元的脂肪族杂环基，可被1个或多个选自下述a)～c)的相同或不同的取代基任选取代：
a)低级烷基，
b)选自<取代基组α>的取代基，以及
c)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基。另外，上述4元～7元的脂肪族杂环基中，同一碳原子上结合的2个氢原子可被氧基任选取代，构成该杂环的相邻的碳原子间的键可以是双键，构成该杂环的不相邻的碳原子可形成交键。)，
5)被上述4)的4元～7元的脂肪族杂环基取代的低级烷基，
6)-(CH2)m1-NR10R10’(在此，
m1为0～3的任意整数，
R10为氢原子或低级烷基，
R10’为
a)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基；
b)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基的4元～6元的脂肪族杂环基(在此，上述4元～6元的脂肪族杂环基，可被1个或多个选自下述aa)～ff)的相同或不同的取代基任选取代：
aa)低级烷基，
bb)选自<取代基组α>的取代基，
cc)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基，
dd)可任选取代的，选自吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基的5元～6元的脂肪族杂环基，
ee)被上述dd)的5元～6元的脂肪族杂环基取代的低级烷基，以及
ff)可任选取代的，被选自吡啶基、吡嗪基及嘧啶基的芳香族杂环取代的低级烷基。)；
c)被上述b)的4元～6元的脂肪族杂环基取代的低级烷基；
d)可任选取代的，选自吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及四氢吡喃基的5元～6元的芳香族或脂肪族杂环基；或者
e)可任选取代的，碳原子数5～6个的环烷基(在此，上述环烷基的同一碳原子上结合的2个氢原子可被氧基任选取代。)。)、
7)-OR11(在此，
R11为
a)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基；
b)选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基的5元～6元的脂肪族杂环基(在此，上述5元～6元的脂肪族杂环基，可被1个或多个选自下述aa)～cc)的相同或不同的取代基任选取代：
aa)低级烷基，
bb)选自<取代基组α>的取代基，以及
cc)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基。)；
c)被上述b)的5元～6元的脂肪族杂环基取代的低级烷基；或者
d)选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基及嘧啶基的5元～6元的芳香族杂环基。)，
8)-(CH2)m2-NHCOR13(在此，
m2为0～3的任意整数，
R13为
a)低级烷基；
b)选自<取代基组α>的取代基；
c)被1个或多个选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基；
d)可任选取代的，碳原子数3～6个的环烷基；
e)可任选取代的，被选自吡咯基、咪唑基及吡唑基的5元芳香族杂环基取代的低级烷基；或者
f)可任选取代的，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基的5元～6元的脂肪族杂环基。)，以及
9)-(CH2)m3-COR14R14’(在此，
m3为0～3的任意整数，
R14及R14’可相同或不同，为
a)氢原子；
b)低级烷基；
c)选自<取代基组α>的取代基；或者
d)被1个或多个选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基；
或者，R14及R14’可与其结合的氮原子一起形成5元～6元脂肪族杂环，该脂肪族杂环可任选取代，选自吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基。)。)，
在此，上述4)的4元～7元的脂肪族杂环基中，所谓“构成该杂环的不相邻的碳原子可形成交键”，具体而言，是指构成该杂环的不相邻的碳原子可形成-(CH2)r-(在此，r为1或2的整数)表示的交键，举出一例为下述的情况。
R9优选为可任选取代的苯基。即，R9为苯基(在此，上述苯基可被1个或多个选自下述1)～8)的相同或不同的取代基任选取代：
1)低级烷基，
2)选自<取代基组α>的取代基，
3)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基，
4)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基的4元～6元的脂肪族杂环基(在此，上述4元～6元的脂肪族杂环基可被1个或多个选自下述a)～c)的相同或不同的取代基任选取代：
a)低级烷基，
b)选自<取代基组α>的取代基，以及
c)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基。另外，上述4元～6元的脂肪族杂环基中，同一碳原子上结合的2个氢原子可被氧基任选取代，构成该杂环的相邻的碳原子间的键可以是双键，构成该杂环的不相邻的碳原子可形成交键。)，
5)被上述4)的4元～6元的脂肪族杂环基取代的低级烷基，
6)-NR10R10’或-CHNR10R10’(在此，
R10为氢原子或低级烷基，
R10’为
a)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基；
b)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基的4元～6元的脂肪族杂环基(在此，上述4元～6元的脂肪族杂环基，可被1个或多个选自下述aa)～ff)的相同或不同的取代基任选取代：
aa)低级烷基，
bb)选自<取代基组α>的取代基，
cc)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基，
dd)可任选取代的，选自吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基的5元～6元的脂肪族杂环基，
ee)被上述dd)的5元～6元的脂肪族杂环基取代的低级烷基，以及
ff)可任选取代的，被选自吡啶基、吡嗪基及嘧啶基的芳香族杂环取代的低级烷基。)；
c)被上述b)的4元～6元的脂肪族杂环基取代的低级烷基；
d)可任选取代的，选自吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及四氢吡喃基的5元～6元的芳香族或脂肪族杂环基；或者
e)可任选取代的，碳原子数5～6个的环烷基(在此，上述环烷基的同一碳原子上结合的2个氢原子可被氧基任选取代。)。)，
7)-OR11(在此，
R11为
a)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基；
b)选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基的5元～6元的脂肪族杂环基(在此，上述5元～6元的脂肪族杂环基，可被1个或多个选自下述aa)～cc)的相同或不同的取代基任选取代：
aa)低级烷基，
bb)选自<取代基组α>的取代基，以及
cc)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基。)；
c)被上述b)的5元～6元的脂肪族杂环基取代的低级烷基；或者
d)选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基及嘧啶基的5元～6元的芳香族杂环基。)，以及
8)-NHCOR13或-CH2NHCOR13(在此，
R13为
a)低级烷基；
b)选自<取代基组α>的取代基；
c)被1个或多个选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基；
d)可任选取代的，碳原子数3～6个的环烷基；
e)可任选取代的，被选自吡咯基、咪唑基及吡唑基的5元芳香族杂环基取代的低级烷基；或
f)可任选取代的，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基的5元～6元的脂肪族杂环基。)。)。
R9进一步优选为苯基(在此，上述苯基可被1个或多个选自下述1)～5)的相同或不同的取代基任选取代：
1)选自<取代基组α1>的取代基；
2)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基的5元～6元的脂肪族杂环基(在此，上述5元～6元的脂肪族杂环基可被1个或多个选自下述a)～c)的相同或不同的取代基任选取代：
a)低级烷基，
b)选自<取代基组α1>的取代基，以及
c)被选自<取代基组α1>的取代基取代的低级烷基；另外，上述4元～7元脂肪族杂环基中，同一碳原子上结合的2个氢原子可被氧基任选取代，构成该杂环的相邻的碳原子间的键可以是双键，构成该杂环的不相邻的碳原子可形成交键。)；
3)被上述2)的5元～6元的脂肪族杂环基取代的低级烷基；
4)-NR10R10’(在此，
R10为氢原子或碳原子数为1～2的低级烷基，
R10’为
a)被选自<取代基组α1>的取代基取代的低级烷基；
b)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基的4元～6元的脂肪族杂环基(在此，上述4元～6元的脂肪族杂环基，可被1个或多个选自下述aa)～ee)的相同或不同的取代基任选取代：
aa)低级烷基，
bb)选自<取代基组α1>的取代基，
cc)被选自<取代基组α1>的取代基取代的低级烷基，
dd)可任选取代的，选自吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基的5元～6元的脂肪族杂环基，以及
ee)可任选取代的，被选自吡啶基、吡嗪基及嘧啶基的芳香族杂环取代的低级烷基。)。)；以及
5)-NHCOR13(在此，
R13为
a)低级烷基；
b)选自<取代基组α1>的取代基；或者
c)被1个或多个选自<取代基组α1>的取代基取代的低级烷基。)。)。在此，<取代基组α1>为卤原子、羟基、氰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、被1～3个氟原子任选取代的低级烷氧基以及被1～3个氟原子任选取代的低级链烷酰基。
R9特别优选为苯基(在此，上述苯基其3位或4位可被下述1)或2)取代：
1)低级烷基及/或被1个或多个选自<取代基组α>的取代基任选取代的吡咯烷基或哌嗪基；
2)-NR10R10’(在此，
R10为氢原子，
R10’为
被低级烷基任选取代的吖丁啶基或哌啶基，所述低级烷基被1个或多个选自<取代基组α>的取代基任选取代。)。)。
另外，R9为取代的苯基时，取代基的取代位置没有特别限定，可以是2位、3位、4位，优选为3位及/或4位。
R9的取代基的个数没有特别限定，可以是1个、2个、3个，优选为1个或2个，进一步优选为1个。
另外，R9的优选实施方式，也可以表示为3位或4位被如下所示的取代基取代的苯基。
-Wa
在此，p和q可相同或不同，为1、2或3；
Wa为氢原子、低级烷基或选自<取代基组α1>的取代基；
W1及W2可相同或不同，为氢原子、低级烷基、选自<取代基组α1>的取代基或被选自<取代基组α1>的取代基取代的低级烷基。
R9更优选的实施方式，也可以表示为3位或4位被如下所示的取代基取代的苯基。
在此，W1及W2和前述相同。
R9特别优选的实施方式，也可以表示为3位被如下所示的取代基取代的苯基，
或4位被如下所示的取代基取代的苯基。在此，W1及W2和前述的相同。
<取代基组α>为卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基、羟基低级烷基氨基、二低级烷基氨基、亚胺基、低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、被1～3个卤原子任选取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、被1～3个卤原子任选取代的低级链烷酰基、及羧基；优选为卤原子、羟基、氰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、被1～3个卤原子任选取代的低级烷氧基及被1～3个卤原子任选取代的低级链烷酰基。
<取代基组β>为卤原子、羟基、氰基、氨基、甲酰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羟基亚胺基甲基、甲氧亚胺基甲基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级链烷酰基、低级链烷酰基氧基、低级烷基硫基、低级烷基磺酰基、羧基及四唑基；优选为卤原子、氰基及低级烷氧基。
n为1～3的任意整数，优选为1。
上式(I)的化合物优选为(a)4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈(实施例8)，
(b)5-溴-4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺(实施例28)，
(c)4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈(实施例30)，
(d)5-溴-4-(8-二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺(实施例31)，
(e)3-(5-氰基-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑[1，2-a]吡啶-8-腈(实施例32)，
(f)4-(8-二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈(实施例33)，
(g)N-[(1S)-1-苯基乙基]-4-[8-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(实施例34)，
(h)5-溴-N-[(1S)-1-苯基乙基]-4-[8-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺(实施例35)，
(i)2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-4-[8-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-5-嘧啶腈(实施例36)，
(j)2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈(实施例80)，
(k)4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{3-[(1-甲基吖丁啶-3-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈(实施例88)，
(l)4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈(实施例110)，
(m)4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈(实施例119)，
(n)4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈(实施例123)，
(o)4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈(实施例132)，
(p)2-[((1S)-1-{4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈(实施例137)，
(q)4-(8-溴咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈(实施例145)，
(r)4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈(实施例149)，
(s)4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-哌啶-4-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈(实施例155)，
(t)4-[8-(1-羟乙基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈(实施例156)，或者
(u)4-(8-甲氧基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈(实施例158)，或它们可药用的盐或酯。
另外，本发明的优选方式，也可以表示如下。即可以表示为
(1)上式(I)的化合物或其可药用的盐或酯，其中X1、X2、X3及X4全部为C，或者X2、X3及X4中仅有任意一个为N，其余均为C；
R1及R1’中的任意一个，可以和R2及R2’中的任意一个一起形成X1-X2键中的双键；
R3及R3’中的任意一个，可以和R4及R4’中的任意一个一起形成X3-X4键中的双键；
未参与双键形成的R1及R1’中的任意一个为选自<取代基组α>的取代基、被1个或多个选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
未参与双键形成的R2及R2’中的任意一个为氢原子、选自<取代基组α>的取代基或被1个或多个选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基，或者与是N的X2一起变成N；
未参与双键形成的R3及R3’中的任意一个为氢原子、选自<取代基组α>的取代基或被1个或多个选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基，或者与是N的X3一起变成N；
未参与双键形成的R4及R4’中的任意一个为氢原子，或者与是N的X4一起变成N；或者
(2)上式(I)的化合物或其可药用的盐或酯，其中X1、X2、X3及X4全部为C；
R1及R1’中的任意一个为氢原子，另一个为选自<取代基组α>的取代基、被1个或多个选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基、芳基或杂芳基；以及，R2、R2’、R3、R3’、R4及R4’全部为氢原子；或者
(3)上述(1)的化合物或其可药用的盐或酯，其中R8及R8’中的一个为氢原子，另一个为甲基或乙基；
R9为可任选取代的苯基；以及
n为1；或者
(4)上述(3)的化合物或其可药用的盐或酯，其中<取代基组β>为卤原子、氰基及低级烷氧基；R6为氢原子或选自<取代基组β>的取代基，且R7为氢原子；或者
(5)上述(4)的化合物或其可药用的盐或酯，其中Y为N；或者
(6)上述(5)的化合物或其可药用的盐或酯，其中X1、X2、X3及X4全部为C；
未参与双键形成的R1及R1’中的任意一个为卤原子；氰基；被1～3个卤原子任选取代的碳原子数1～2个的低级烷基；被1～3个卤原子任选取代的碳原子数1～2个的低级烷氧基；被羟基任选取代的碳原子数1～3个的低级烷基或环丙基；
未参与双键形成的R2及R2’中的任意一个以及R3及R3’中的任意一个，可以相同或不同，可以是氢原子；卤原子；氰基；被1～3个卤原子任选取代的碳原子数1～2个的低级烷基；被1～3个卤原子任选取代的碳原子数1～2个的低级烷氧基或被羟基任选取代的碳原子数1～3个的低级烷基；
未参与双键形成的R4及R4’中的任意一个为氢原子；或者
(7)上述(6)的化合物或其可药用的盐或酯，其中R5为氢原子，R6为氰基，R8及R8’中的一个为氢原子，另一个为甲基；或者
(8)上述(7)的化合物或其可药用的盐或酯，其中<取代基组α>为卤原子、羟基、氰基、氨基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、被1～3个氟原子取代的低级烷氧基及被1～3个氟原子取代的低级链烷酰基；
R9为苯基(在此，上述苯基可被1个或多个选自下述1)～5)的相同或不同的取代基任选取代：
1)选自<取代基组α>的取代基；
2)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基的4元～6元的脂肪族杂环基(在此，上述4元～6元的脂肪族杂环基可被1个或多个选自下述a)～c)的相同或不同的取代基任选取代：
a)低级烷基，
b)选自<取代基组α>的取代基，以及
c)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基；另外，上述4元～7元脂肪族杂环基中，同一碳原子上结合的2个氢原子可被氧基任选取代，构成该杂环的相邻的碳原子间的键可以是双键，构成该杂环的不相邻的碳原子可形成交键。)；
3)被上述2)的5～6元脂肪族杂环基取代的低级烷基；
4)-NR10R10’(在此，
R10为氢原子或碳原子数1～2的低级烷基，
R10’为
a)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基；
b)选自吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基的4元～6元的脂肪族杂环基(在此，上述4元～6元的脂肪族杂环基，可被1个或多个选自下述aa)～ee)的相同或不同的取代基任选取代：
aa)低级烷基，
bb)选自<取代基组α>的取代基，
cc)被选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基，
dd)可任选取代的，选自吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基的5元～6元脂肪族杂环基，以及
ee)可任选取代的，被选自吡啶基、吡嗪基及嘧啶基的芳香族杂环取代的低级烷基。)；以及
5)-NHCOR13(在此，
R13为
a)低级烷基；
b)选自<取代基组α>的取代基；或者
c)被1个或多个选自<取代基组α>的取代基取代的低级烷基。)。)；或者
(9)上述(8)的化合物或其可药用的盐或酯，其中未参与双键形成的R1及R1’中的任意一个为氟原子；氯原子；溴原子；氰基；被1～3个卤原子任选取代的甲基；被1～3个卤原子任选取代的甲氧基；被羟基任选取代的碳原子数1～3个的低级烷基或环丙基；
未参与双键形成的R2及R2’中的任意一个、R3及R3’中的任意一个以及R4及R4’中的任意一个，全部为氢原子；
R9为苯基(在此，上述苯基其3位或4位可被下述1)或2)取代：
1)低级烷基及/或被1个或多个选自<取代基组α>的取代基任选取代的吡咯烷基或哌嗪基；
2)-NR10R10’(在此，
R10为氢原子，
R10’为
被低级烷基任选取代的吖丁啶基或哌啶基，所述低级烷基被1个或多个选自<取代基组α>的取代基任选取代。)。)。
另外，作为本申请发明的其他实施方式也可以是如下的表示。即，为通式[I0]所示化合物或其可药用的盐或酯：
[式中，
X1、X2、X3及X4可相同或不同，为C或N(其中X1、X2、X3及X4中有0～2个为N。)，
Y为CH或N，
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及R4’可相同或不同，为氢原子、选自<取代基组α0>的取代基、被1个或多个选自<取代基组α0>的取代基任选取代的低级烷基、芳基或杂芳基(在此，上述芳基及杂芳基互相独立，可被1个或多个选自下述1)～3)的相同或不同的取代基任选取代：
1)低级烷基，
2)选自<取代基组α0>的取代基，以及
3)被选自<取代基组α0>的取代基取代的低级烷基。)，
或者为Ra(在此，Ra表示-Z1-Z2-Z3，
Z1为O或NHCO；
Z2为单键或(CHWi)n1(在此，n1为1～3的任意整数，i为1～n1的任意整数，(CHWi)n1在n1＝1时表示(CHW1)，在n1＝2时表示(CHW1)-(CHW2)，在n1＝3时表示(CHW1)-(CHW2)-(CHW3)，W1、W2及W3可相同或不同，为氢原子或碳原子数1～2个的低级烷基。)；
Z3为低级烷氧基或苯基(在此，上述苯基可被1个或多个选自<取代基组α0>的取代基任选取代。)。)，
其中，X1、X2、X3及X4中的任意一个为N时，与是N的该Xi(在此，i为1～4的任意整数)结合的Ri及Ri’中的任意一个，和该Xi一起变成N，另一个Ri或Ri’同上述定义，
另外，R1及R1’中的任意一个，可以和R2及R2’中的任意一个一起形成X1-X2键中的双键，
另外，R3及R3’中的任意一个，可以和R4及R4’中的任意一个一起形成X3-X4键中的双键，
R5为氢原子或甲基，
R6及R7可相同或不同，为氢原子、选自<取代基组β0>的取代基、或被1个或多个选自<取代基组β0>的取代基任选取代的低级烷基、或选自吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基的5元～6元的脂肪族杂环基(在此，上述5元～6元的脂肪族杂环基，可被1个或多个选自
1)低级烷基，
2)选自<取代基组β0>的取代基，以及
3)被选自<取代基组β0>的取代基取代的低级烷基
的相同或不同的取代基任选取代。)，
或者R6及R7可以一起
形成下述环：
R8及R8’可相同或不同，为氢原子或被1个或多个选自<取代基组α0>的取代基任选取代的低级烷基，
R90为芳基或杂芳基(在此，上述芳基及杂芳基互相独立，可被1个或多个选自下述1)～3)的相同或不同的取代基任选取代：
1)低级烷基，
2)选自<取代基组α0>的取代基，以及
3)被选自<取代基组α0>的取代基取代的低级烷基。)，
n为1～3的任意整数，
<取代基组α0>及<取代基组β0>如下定义。
<取代基组α0>：
卤原子、羟基、氰基、氨基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基、羟基低级烷基氨基、二低级烷基氨基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级链烷酰基及羧基
<取代基组β0>：
卤原子、羟基、氰基、氨基、甲酰基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、低级烷基氨基、二低级烷基氨基、羟基亚胺基甲基、甲氧亚胺基甲基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷氧基羰基氨基、低级链烷酰基、低级链烷酰基氧基、低级烷基硫基、低级烷基磺酰基、羧基及四唑基]。
以下，就通式(I)所示的本发明化合物的代表性制备方法进行说明。
方案1：由式(II)或(III)的化合物制备式(I)的化合物的方法
方案1
上式(I)的化合物(在此，X1、X2、X3、X4、Y、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6及R7、R8、R8’及R9与上述同义，m为1或2。)可以通过下式(II)或(III)的化合物(在此，X1、X2、X3、X4、Y、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6及R7与上述同义。)和对应的下式(IV)的烷胺(在此，n、R8、R8’及R9与上述同义。)的取代反应合成。
即，上式(II)或(III)的化合物和上式(IV)的烷胺的取代反应最好能在碱(碳酸钾等无机碱，三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱)的存在下进行。溶剂可以使用氯仿、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等，优选为氯仿、四氢呋喃、二甲基亚砜。在该反应中，对应上式(II)或(III)的化合物1摩尔，使用上式(IV)的烷胺1～5摩尔，优选使用2摩尔。反应温度可根据使用的原料化合物或反应溶剂，由本领域的技术人员适当选择，不过通常为室温～溶剂的沸点，优选为室温～50℃之间。另外，反应通常在1～120小时内结束，不过反应时间可以适当增减。
应说明的是，上式(IV)的化合物，例如3-[(1S)-1-氨基乙基]苯胺或4-[(1S)-1-氨基乙基]苯胺等，可以由市售购入，或者可以利用可由市售购入的化合物由本领域的技术人员采用周知的方法或基于这些的方法合成。
方案2：式(II)化合物的代表性制备法
方案2
首先，上式(VI)的化合物(在此，R6及R7与上述同义。)可以通过在四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧乙烷等溶剂中、优选在四氢呋喃中，在乙酸钯、三苯膦及氢氧化钠水溶液等碱的存在下，上式(V)的化合物(在此，R6及R7与上述同义。)和三(乙氧基乙烯基)硼的偶合反应得到。此时，反应温度可根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域的技术人员适当选择，不过通常为室温～溶剂的沸点，优选为室温。另外，反应通常在1～24小时内结束，不过反应时间可以适当增减。
其次，上式(IX)的化合物(在此，X1、X2、X3、X4、Y、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6及R7与上述同义。)可以由上式(VII)的化合物(在此，R6及R7与上述同义。)和上式(VIII)的化合物(在此，X1、X2、X3、X4、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及R4’与上述同义。其中，R1及R1’中的任意一个，和R2及R2’中的任意一个一起形成X1-X2键中的双键，而且，R3及R3’中的任意一个，和R4及R4’中的任意一个一起形成X3-X4键中的双键。)在1，4-二噁烷中合成。在该反应中，对应上式(VII)的化合物1摩尔，使用上式(VIII)的化合物1～3摩尔，优选使用1摩尔。反应温度可根据使用的原料化合物由本领域的技术人员适当选择，不过通常为室温～溶剂的沸点，优选为室温～50℃。另外，反应通常在1～24小时内结束，不过反应时间可以适当增减。
在此，上式(VII)的化合物可以使上述(VI)的化合物(在此，R6及R7与上述同义。)在1，4-二噁烷中和N-溴代琥珀酰亚胺反应来制备。在该反应中，对应上述(VI)的化合物1摩尔，使用N-溴代琥珀酰亚胺1～3摩尔，优选使用1摩尔。反应温度可根据使用的原料化合物由本领域的技术人员适当选择，不过通常为0℃～室温，优选为室温。另外，反应通常在1～12小时内结束，不过反应时间可以适当增减。另外，所得上述(VII)的化合物可以不进行分离纯化，交付下面的反应。
上式(II)的化合物可以通过上式(IX)的化合物在二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，优选在氯仿、N，N-二甲基甲酰胺中利用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)氧化来合成。在该反应中，对应上式(IX)的化合物1摩尔，使用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)2～5摩尔，优选使用2摩尔。反应温度可根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域的技术人员适当选择，不过通常为0℃～室温，优选为室温。另外，反应通常在1～24小时内结束，不过反应时间可以适当增减。
应说明的是，上式(V)的化合物，例如4-氯-2-甲基硫代嘧啶等，上式(VIII)的化合物，例如2-氨基-3-甲基吡啶等，可以由市售购入，或者可以利用可由市售购入的化合物由本领域的技术人员采用周知的方法或基于这些的方法合成。
方案3：式(IX)化合物的其他制备法
上式(IX)的化合物(在此Y为N，X1、X2、X3、X4、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6及R7与上述同义。)也可以通过如下所示的制备法合成。
方案3
首先，上式(XI)的化合物(在此Y为N，X1、X2、X3、X4、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’及R5与上述同义。)可以通过使上式(X)的酰基化合物(在此，X1、X2、X3、X4、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’及R5与上述同义。)和N，N二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到。此时，反应温度为室温～N，N二甲基甲酰胺二甲基缩醛的沸点，优选为沸点。反应通常在12～120小时内结束，不过反应时间可以适当增减。
其次，上式(IX)的化合物可以通过在甲醇、乙醇、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中、优选在正丁醇中，使用硫脲和甲醇钠、乙醇钠等碱，对式(XI)的化合物进行嘧啶环的成环反应后，利用碘化甲烷甲基化来合成。此时，反应温度为室温～沸点。另外，反应通常在1～12小时内结束，不过反应时间可以适当增减。
方案4：式(X)化合物的代表性制备法
方案4
上式(X)的酰基化合物(在此，X1、X2、X3、X4、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及R4’与上述同义，R5为甲基。但是，R1及R1’中的任意一个，和R2及R2’中的任意一个一起形成X1-X2键中的双键，而且，R3及R3’中的任意一个，和R4及R4’中的任意一个一起形成X3-X4键中的双键。)可以通过使上述(VIII)的化合物(在此，X1、X2、X3、X4、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及R4’与上述同义。但是，R1及R1’中的任意一个，和R2及R2’中的任意一个一起形成X1-X2键中的双键，而且，R3及R3’中的任意一个，和R4及R4’中的任意一个一起形成X3-X4键中的双键。)和上式(XII)的氯酮(在此，R5与上述同义.)反应来合成。反应可以采用众所周知的方法或基于这些的方法进行(文献：Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，3021.，J.Med.Chem.1989，32，2204.等)。
另外，上式(X)的酰基化合物(在此，X1、X2、X3、X4、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及R4’与上述同义，R5为氢原子或甲基。但是，R1及R1’中的任意一个，和R2及R2’中的任意一个一起形成X1-X2键中的双键，而且，R3及R3’中的任意一个，和R4及R4’中的任意一个一起形成X3-X4键中的双键。)可以通过对上述(X III)的咪唑并吡啶衍生物(在此，X1、X2、X3、X4、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及R4’与上述同义，R5为氢原子或甲基。但是，R1及R1’中的任意一个，和R2及R2’中的任意一个一起形成X1-X2键中的双键，而且，R3及R3’中的任意一个，和R4及R4’中的任意一个一起形成X3-X4键中的双键。)进行傅列德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)酰基化反应来合成。该反应可以按常法进行(文献：J.Med.Chem.1970，13，1048.，国际公开第01/014375号小册子等)。另外，上式(X III)的咪唑并吡啶衍生物可以按照常法利用上式(VIII)的化合物(在此，X1、X2、X3、X4、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及R4’与上述同义。其中，R1及R1’中的任意一个，和R2及R2’中的任意一个一起形成X1-X2键中的双键，而且，R3及R3’中的任意一个，和R4及R4’中的任意一个一起形成X3-X4键中的双键。)和上式(X IV)的α-卤化羰基化合物(在此，R5为氢原子或甲基。)轻而易举地制备(文献：J.Med.Chem.1996，39，2856.等)。
另外，上式(X III)的咪唑并吡啶衍生物(在此，X1、X2、X3、X4、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及R4’与上述同义，R5为氢原子或甲基。但是，R1及R1’中的任意一个，和R2及R2’中的任意一个一起形成X1-X2键中的双键，而且，R3及R3’中的任意一个，和R4及R4’中的任意一个一起形成X3-X4键中的双键。)可以按照常法，以雷尼镍(Raney nickel)为催化剂进行氢化反应，由此合成四氢咪唑并吡啶衍生物(X III)(在此，X1、X2、X3、X4、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4及R4’与上述同义，R5为氢原子或甲基。其中，R1及R1’中的任意一个，不和R2及R2’中的任意一个一起形成X1-X2键中的双键，而且，R3及R3’中的任意一个，不和R4及R4’中的任意一个一起形成X3-X4键中的双键。)。
方案5：式(III)化合物的制备法
方案5
首先，上式(X VI)的化合物(在此，R6及R7与上述同义。)可以通过在四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧乙烷等溶剂中、优选在四氢呋喃中，在乙酸钯、三苯膦及氢氧化钠水溶液等碱的存在下，上式(X V)的化合物(在此，R6及R7与上述同义。)和三(乙氧基乙烯基)硼的偶合反应得到。此时，反应温度可根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域的技术人员适当选择，不过通常为室温～溶剂的沸点，优选为室温。另外，反应通常在1～24小时内结束，不过反应时间可以适当增减。
应说明的是，上式(X V)的化合物如2，6-二氯嘌呤等，可以很容易地由市售购入。
其次，上式(III)的化合物(在此，X1、X2、X3、X4、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R6及R7与上述同义。其中，R1及R1’中的任意一个，和R2及R2’中的任意一个一起形成X1-X2键中的双键，另外，R3及R3’中的任意一个，和R4及R4’中的任意一个一起形成X3-X4键中的双键。)，可以由上式(X VII)的化合物(在此，R6及R7与上述同义。)和上式(VIII)的氨基化合物在1，4-二噁烷中合成。
该反应中对应上式(X VII)的化合物1摩尔，使用上式(VIII)的氨基化合物1～3摩尔，优选使用1摩尔。反应温度可根据使用的原料化合物由本领域的技术人员适当选择，不过通常为室温～溶剂的沸点，优选为室温～50℃。另外，反应通常在1～24小时内结束，不过反应时间可以适当增减。
在此，上式(X VII)的化合物可以通过使上式(X VI)的化合物(在此，R6及R7与上述同义。)在1，4-二噁烷中和N-溴代琥珀酰亚胺反应来制备。在该反应中，对应上式(X VI)的化合物1摩尔，使用N-溴代琥珀酰亚胺1～3摩尔，优选使用1摩尔。上式(X VI)的化合物在这种情况下，反应温度可根据使用的原料化合物由本领域的技术人员适当选择，不过通常为0℃～室温，优选为室温。另外，反应通常在1～12小时内结束，不过反应时间可以适当增减。另外，所得上式(X VII)的化合物可以不进行分离纯化，交付下面的反应。
方案6：Y为CH的式(I)的化合物的制备法
方案6
首先，上式(X IX)的化合物(在此，R6、R7、R8、R8’及R9与上述同义。)可以通过使上式(X VIII)的化合物(在此，R6及R7与上述同义。)和上式(IV)的烷基胺(在此，R8、R8’及R9与上述同义。)在氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等溶剂中，优选在二甲基亚砜中反应来合成。在该反应中，对应上式(X VIII)的化合物1摩尔，使用上式(IV)的烷基胺1～3摩尔，优选使用1摩尔。此时，反应为室温～溶剂的沸点，优选为50～100℃。另外，反应通常在1～24小时内结束，不过反应时间可以适当增减。
其次，上式(X X)的化合物(在此，R6、R7、R8、R8’及R9与上述同义。)可以通过利用偶合反应导入乙烯基醚基来合成。该偶合反应可以和上述方案2同样地进行。
另外，上式(I)的化合物可以通过上式(X XI)的化合物(在此，R6、R7、R8、R8’及R9与上述同义。)和上式(VIII)的化合物的成环反应来合成，成环反应可以和上述方案2相同地进行。
在此，上式(X VIII)(在此，R6及R7与上述同义。)的化合物，如2-氟-4-碘吡啶等，可以由市售购入，或者可以利用可由市售购入的化合物由本领域的技术人员采用公知的方法或基于这些的方法合成(文献：J.Org.Chem.1993，58，7832.等)。
应说明的是，上述方案1～6所述的制备方法中，定义的官能团在反应条件下发生变化等的情况下，本领域的技术人员须根据需要，通过采用有机合成化学常用的方法，如官能团的保护、脱保护等[例如参照有机合成中的保护基第三版(Protective Groupes in OrganicSynthesis，the third edition)，T.W.格林(T.W.Greene)著，JohnWiley&Sons出版社]，得到期望的化合物。
R6的引入或变换可以在上述合成中间体的任意阶段进行。以下就上式(I)所示化合物中引入或变换R6的例子进行说明。应说明的是，本领域的技术人员可以采用适当、公知的方法，及/或下面例示的方法或者基于这些的方法来进行R6的引入或变换。
上式(I)的化合物(在此，R6为卤原子，X1、X2、X3、X4、Y、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5及R7、R8、R8’及R9与上述同义。)可以通过使对应的式(I)的化合物(在此，R6为氢原子。)在四氢呋喃、水、乙酸、甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯等溶剂中和N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺等R6-X(在此，X例如为琥珀酰亚胺。)或氯、溴、碘等卤化剂反应来合成。此时，反应温度可根据使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，不过通常为0℃～反应使用的溶剂的沸点。另外，反应通常在1～24小时内结束，不过反应时间可以适当增减。
上式(I)的化合物(在此，R6为低级烷氧基羰基，X1、X2、X3、X4、Y、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5及R7、R8、R8’及R9与上述同义。)可以由对应的式(I)的化合物(在此，R6为溴原子。)合成。例如，可以通过在向N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中加入甲醇、乙醇等醇类的混合溶剂中，在1，1-双(二苯膦)二茂络铁等配位体和乙酸钯(II)等钯催化剂和碳酸氢钠、三乙胺等盐的存在下，使式(I)的化合物(在此，R6为溴原子。)和一氧化碳反应来合成对应的化合物(I)(在此，R6为低级烷氧基羰基。)。此时，反应温度可根据使用的原料化合物或反应溶剂适当选择，不过通常为50℃～反应使用的溶剂的沸点。另外，反应通常在1～24小时内结束，不过反应时间可以适当增减。
另外，上式(I)的化合物(在此，R6为羟基羰基，X1、X2、X3、X4、Y、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5及R7、R8、R8’及R9与上述同义。)可以通过对应的化合物(I)(在此，R6为低级烷氧基羰基。)的水解反应合成。例如，可以通过式(I)的化合物(在此，R6为低级烷氧基羰基，X1、X2、X3、X4、Y、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5及R7、R8、R8’及R9与上述同义。)在甲醇、乙醇、水、四氢呋喃等溶剂中，使用氢氧化钠等作为盐，进行水解反应来合成式(I)的化合物(在此，R6为羟基羰基。)。此时，反应温度可根据使用的原料化合物由本领域的技术人员适当选择，不过通常为0℃～室温。另外，反应通常在1～24小时内结束，不过反应时间可以适当增减。
另外，上式(I)的化合物(在此，R6为氨甲酰基，X1、X2、X3、X4、Y、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5及R7、R8、R8’及R9与上述同义。)可以通过对应的式(I)的化合物(在此，R6为羟基羰基。)和胺的缩合反应合成。例如，可以通过式(I)的化合物(在此，R6为羟基羰基。)在四氢呋喃、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二噁烷、氯仿等溶剂中，使用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺等缩合剂及1-羟基苯并三唑，和氨水等胺发生缩合反应来合成式(I)的化合物(在此，R6为氨甲酰基。)。此时，反应温度可根据使用的原料化合物由本领域的技术人员适当选择，不过通常为室温～使用的溶剂的沸点。另外，反应通常在1～24小时内结束，不过反应时间可以适当增减。
上式(I)的化合物(在此，R6为氰基，X1、X2、X3、X4、Y、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5及R7、R8、R8’及R9与上述同义。)可以通过对应的式(I)的化合物(在此，R6为氨甲酰基。)的脱水反应合成。例如，可以通过式(I)的化合物(在此，R6为氨甲酰基。)在吡啶中使用三氯氧化磷进行脱水反应来合成式(I)的化合物(在此，R6为氰基。)。此时，反应温度可根据使用的原料化合物由本领域的技术人员适当选择，不过通常为室温～使用的溶剂的沸点。另外，反应通常在1～24小时内结束，不过反应时间可以适当增减。
下面，就通式(I)的化合物的PLK1抑制作用及细胞增殖抑制作用进行以下说明。
PLK1活性抑制作用的测定
(1)PLK1的制备
首先，制作表达N末端融合GST(谷胱甘肽S-转移酶)的全长的人PLK1的杆状病毒后，使感染了草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)(Sf)9昆虫细胞的PLK1作为GST-融合蛋白高表达。回收该细胞，将其混悬于裂解缓冲液(50M三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液(pH7.4)/150mM氯化钠/1mM EDTA(乙二胺四乙酸)/1mM二硫苏糖醇/0.1％聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯)中，以超声波粉碎仪进行破碎细胞后，离心后回收上清液。使上清液与谷胱甘肽琼脂糖珠反应，珠子用裂解缓冲液洗净。之后使珠子和加入
的裂解缓冲液反应，回收上清液。
2)PLK1-T210D的制备
已知人PLK1的第210个密码子本来编码苏氨酸，不过通过将该部位改变为天门冬氨酸可以变成活化型[Molecular and Cellular Biology(Mol.Cell Biol.)，第17卷，第3408项(1997)l。为了获得人活化型PLK1蛋白，通过在人PLK1 cDNA的第210个密码子上引入碱基取代，制成第210个密码子变成编码天门冬氨酸的突变型PLK1(PLK1-T210D)的cDNA。该PLK1-T210D cDNA和上述方式同样地插入杆状病毒表达载体，使其在昆虫细胞中表达，进行纯化。
3)PLK1和PLK1-T210D的活性测定
在PLK1和PLK1-T210D的活性测定中，底物使用如下的合成肽(天门冬氨酸-谷氨酸-白氨酸-甲硫氨酸-谷氨酸-丙氨酸-丝氨酸-苯丙氨酸-丙氨酸-天门冬氨酸-谷胺酰氨-天门冬氨酸-丙氨酸-赖氨酸)，所述合成肽改变了DCD25C的氨基酸序列的第198个丝氨酸周边序列，已有该DCD25C作为PLK1的底物部位的报告[欧洲分子生物学学会报告(EMBO Report)，第3卷，341页(2002年)]。
反应按照Toyoshima-Morimoto等的方法[自然(Nature)，第410卷，215-220页，(2001年)]进行。反应液量为21.1μL，反应缓冲液的组成为20mM三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液(pH7.4)/10mM氯化镁/0.5mM二硫苏糖醇/1mM EGTA(乙二醇-双(β-氨基乙基醚)-N，N，N’，N’-四乙酸)，向其中添加纯化的PLK1、50μM的底物肽、50μM的非标记三磷酸腺苷(ATP)及1μCi的[γ-33P]标记ATP(2000-4000Ci/mmole)，在反应温度25℃下反应20分钟。之后，向反应体系中添加10μL的305mM磷酸缓冲液使反应终止，将该溶液点于
上。以75mM磷酸缓冲液洗净该磷酸纤维素滤器后，干燥，以液体闪烁计数器测定放射活性。非标记ATP、[γ-33P]标记ATP从AmershamBioscience公司、
从Millipore公司分别购入。
通过加入1.1μL预先以终浓度的20倍浓度溶于二甲基亚砜中的溶液进行向本发明化合物的反应系统中的添加。向反应体系中加入1.1μL二甲基亚砜作为对照。
求得本发明化合物对PLK1及PLK1-T210D活性的IC50值，故将其结果示于下表1中。
表1
| 实施例序号 | PLK1抑制作用(nM) | PLK1-T210D抑制作用(nM) |
| 8 | 43 | 26 |
| 28 | - | 42 |
| 36 | - | 16 |
| 112 | - | 47 |
| 158 | - | 41 |
通过以上可知，本发明化合物对PLK1及PLK1-T210D的抑制活性是非常高的。
细胞增殖抑制作用的测定：细胞水平的PLK1抑制活性的测定
(1)细胞培养的方法
在细胞水平的化合物的PLK1抑制活性的测定中使用人宫颈癌细胞株HeLaS3细胞。HeLaS3细胞从美国标准菌种保藏所(ATTC：American Type Culture Collection)获得，使用添加了10％牛胎儿血清的DME培养基(Dulbecco’s Modifide Eagle’s Medium)在37℃5％CO2存在下于饱和水蒸气的CO2培养箱中培养。
(2)本发明相关化合物的抑制活性测定
报告了PLK1在哺乳动物细胞有丝分裂期(M期)的各个阶段担任重要作用(自然评论：分子细胞生物学(Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.)，第5卷，429页，(2004年))。实际上，当以PLK1对应的siRNA处理哺乳动物细胞抑制其表达水平时，细胞周期的进行被抑制，细胞停止于M期。另外此时，考查被认为是M期中染色体凝缩所必需的组蛋白H3的第10个丝氨酸残基的磷酸化水平时，可观察到其水平高度亢进。因此，以本发明相关化合物处理细胞后，通过间接荧光抗体法考查组蛋白H3的磷酸化水平，以该水平为指标鉴定M期细胞，分析停止于M期的细胞的比率，进一步算出各化合物的EC50值，评价细胞水平的PLK1抑制活性。
首先，将通过双胸腺嘧啶核苷法同步为G1/S期的HeLaS3细胞，以1孔8000个的比率接种于经赖氨酸处理的96孔板(Falcon公司)上，静置于上述CO2培养箱内。接种4小时后，向板的各孔中添加如图所示地连续稀释至终浓度的本发明相关化合物，进一步静置于上述CO2培养箱内。添加本发明相关化合物12小时后，除去板的各孔内的含有本发明相关化合物的培养基后，添加100μL冰冷的100％甲醇(和光纯药)进行10分钟的细胞固定及膜通透性的亢进处理。接着，向除去甲醇后的孔中添加50μL的1％BSA/PBS进行30分钟的封闭后，作为初次抗体反应向孔中添加含有50μL 2.5mg/mL抗phospho-HistoneH3(Ser10)抗体(Upstate公司)的1％BSA/PBS，室温下将板放置90分钟。反应结束后，以PBS洗净各孔1次，接着作为二次抗体反应添加含有50μL 1.5mg/mL Cy5标记抗兔IgG(H+L)抗体(Chemicon公司)及核染色试剂10μg/mL DAPI(SIGMA公司)的1％BSA/PBS，室温下进一步放置90分钟。反应结束后，除去孔内的反应液代以100μL的PBS后，利用活细胞分析器1000(IN Cell Analyzer 1000；GEAmersham公司制)获取荧光图像，从各视角分析M期细胞的比率(有丝分裂指数，Mitotic index)。EC50定义如下：将各药物可以诱导停止于M期的细胞的比率的最高值作为100％时，可以诱导其50％的药物浓度。
以上述方法求得的EC50值示于以下的表2中。
表2
| 实施例序号 | 细胞增殖抑制作用(μM) |
| 36 | 0.31 |
| 112 | 0.34 |
| 158 | 0.18 |
本发明的化合物显示了很强的细胞增殖抑制作用，因此认为其作为抗肿瘤药是非常有效的。
通过以上可知，本发明相关化合物具有优良的PLK1抑制活性的同时，进一步显示了很强的细胞增殖抑制作用，因此作为强烈抑制癌细胞增殖的抗癌剂是有用的。即，认为含有本发明相关的新的取代的咪唑衍生物或其可药用的盐或酯的药物组合物，或者，含有本发明相关的新的取代的咪唑衍生物或其可药用的盐或酯的抗癌剂，在对癌症患者的治疗中是有效的。另外，该药物组合物及抗癌剂也可以含有可药用的载体或稀释剂。在此，“可药用的载体或稀释剂”是指赋形剂[如脂肪、蜂蜡、半固体及液体的多元醇、天然或硬化油等]；水(如蒸馏水，特别是注射用蒸馏水等)、生理盐水、醇(如乙醇)、甘油、多元醇、葡萄糖水溶液、甘露醇、植物油等；添加剂[如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味料或芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂或增溶剂、为了达到贮藏效果的药物、改变渗透压的盐、包衣剂或者抗氧剂]等。
进而，本发明相关化合物也可以作为含有酯的前体药物使用。在此，“前体药物”一般是指某药物分子经化学修饰的衍生物，其本身不具有生理活性，给药后在体内复原为原来的药物分子而发挥药效。作为本发明相关化合物的前体药物的例子，例如可列举出其羟基以磷酸基等酰化的上式(I)的化合物。前体药物·酯的制备可以由本领域的技术人员按照周知或惯用的方法进行。
另外，作为可期待本发明相关化合物的治疗效果的优选的肿瘤，例如可列举出人实体癌等。作为人实体癌，例如可列举出脑癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳癌、胃癌、胆囊·胆管癌、肝癌、胰癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、子宫癌、宫颈癌、肾盂·输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎癌、肾母细胞瘤、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤等。
下面，对上述“其可药用的盐或酯”进行说明。
本发明相关化合物作为抗癌剂等使用时，也可以使用其可药用的盐。作为可药用盐的典型例子，可举出例如和钠、钾等碱金属成的盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等无机酸盐；例如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、枸橼酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐；例如甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐；例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等酸性氨基酸盐等。
本发明相关化合物的可药用盐的制备法可以将有机合成化学领域通常所用的方法适当组合进行。具体地可举出在碱性溶液或酸性溶液中对本发明相关化合物的游离型的溶液进行中和滴定等。
作为本发明相关化合物的酯，例如可列举出甲基酯、乙基酯等。这些酯可以按照常法对游离羧基进行酯化来制备。
作为本发明相关化合物作为抗癌剂等使用时的给药形式可以选择各种形式，可举出例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液剂等口服剂型，例如溶液、混悬液等灭菌的液态的非口服剂型等。
在此，固体的制剂可以按照常法以片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉末的形式原样制备，也可以使用适当的添加物制备。作为该添加物，可举出例如乳糖、葡萄糖等糖类；例如玉米、小麦、米等的淀粉类；例如硬脂酸等脂肪酸；例如偏硅酸钠、铝酸镁、无水磷酸钙等无机盐；例如聚乙烯吡咯酮、聚亚烷基二醇等合成高分子；例如硬脂酸钙、硬脂酸镁等脂肪酸盐；例如硬脂醇、苯甲醇等醇类；例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素等合成纤维素衍生物；其他水、明胶、滑石粉、植物油、阿拉伯胶等通常所用的添加物等。
这些片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末等固体制剂一般可以含有0.1～100重量％、优选5～100重量％、进一步优选5～85重量％、特别优选5～30重量％的有效成分。
另外，液体制剂可以使用水、醇类或者例如大豆油、花生油、芝麻油等植物源性油等液体制剂中通常所用的适当的添加物，以混悬液、滴剂、注射剂等形式制备。
特别地，作为非口服的肌肉内注射、静脉内注射、皮下注射给药时的适当的溶剂或稀释剂，例如可列举出注射用蒸馏水、盐酸利多卡因水溶液(肌肉内注射用)、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙醇、静脉内注射用液体(如枸橼酸、枸橼酸钠等的水溶液)、电解质溶液(如点滴静注、静脉内注射用)等或它们的混合溶液。
另外，这些注射剂除预先溶解的之外，也可以是粉末原形或加入适当的添加物的、用时溶解的形式。这些注射液通常可以含有0.1～10重量％、优选含有1～5重量％的有效成分。
另外，经口给药的混悬液或滴剂等液体制剂可以含有0.5～10重量％、优选含有1～5重量％的有效成分。
本发明相关化合物的实际优选给药量可以根据所用化合物的种类、配合的组成物的种类、适用频率及应治疗的特定部位以及患者的病情适当增减。例如，成年人一人一日给药量在口服的情况下为10～500mg、优选为10～200mg，非口服给药、优选静脉内注射的情况下为1日10～100mg、优选为10～30mg。应说明的是，给药次数根据给药方法及症状的不同，可以单次，或分2～5次、优选分2～3次给药。
另外，含有本发明相关的治疗上有效量的上述通式[I]所示化合物或其可药用的盐或酯的制剂，可以和选自抗癌性烷化剂、抗癌性代谢抑制剂、抗癌性抗生素、植物源性抗癌剂、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、干扰素、生物学应答调节剂及其他的抗癌剂所成组的治疗上有效量的抗癌剂或其可药用的盐或酯组合，同时、分别或依次给药。在此，“制剂”这个术语，包括口服制剂和非口服制剂。作为口服制剂，如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等，另一方面，作为非口服制剂，如溶液或混悬液等灭菌的液态的制剂，具体如注射剂、点滴剂等。
上述“抗癌性烷化剂”是指具有抗癌活性的烷化剂，在此，所谓“烷化剂”，一般是指在有机化合物的氢原子被烷基取代的烷化反应中，提供烷基的物质。“抗癌性烷化剂”例如有氧氮芥、环磷酰胺、异磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、噻替派、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺或卡莫司汀等。
上述“抗癌性代谢抑制物质”是指具有抗癌活性的代谢抑制物质，在此，所谓“代谢抑制物质”，从广义上讲，包括因为和对生物体来说重要的代谢物(维生素、辅酶、氨基酸、糖类等)在结构上或功能上类似，所以使正常的物质代谢无法进行的物质，或通过抑制电子传递系统使高能量中间体无法产生的物质。“抗癌性代谢抑制物质”例如有甲氨蝶呤、6-巯嘌呤苷、巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、
依诺他滨、S-1、吉西他滨、氟达拉滨、培美曲塞二钠等，优选为5-氟尿嘧啶、S-1、吉西他滨等。
上述“抗癌性抗生素”是指具有抗癌活性的抗生素，在此，所谓“抗生素”，包括由微生物产生的、抑制微生物或其他生物细胞的发育或其他功能的物质。“抗癌性抗生素”例如有放线菌素D、阿霉素、柔红霉素、新制癌菌素、博来霉素、培洛霉素、丝裂霉素C、阿柔比星、吡柔比星、表柔比星、净司他丁斯酯、伊达比星、西罗莫司及戊柔比星等。
上述“植物源性抗癌剂”包括以植物为起源发现的具有抗癌活性的化合物，或者该化合物加以化学修饰的化合物。“植物源性抗癌剂”例如有长春新碱、长春碱、长春地辛、依托泊苷、索布佐生、多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨等，优选为多西他赛及紫杉醇。
上述“抗癌性喜树碱衍生物”是指包括喜树碱本身，构造上与喜树碱相关的细胞增殖抑制性化合物。作为“抗癌性喜树碱衍生物”，没有特别的限定，可举出喜树碱、10-羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康、9-氨基喜树碱等，优选为喜树碱、拓扑替康及伊立替康。应说明的是，伊立替康在生物体内代谢为SN-38发挥抗癌作用。认为喜树碱衍生物作用机制及活性基本与喜树碱相同(新田等，癌症和化学疗法，14，850-857(1987)等)。
上述“抗癌性铂配位化合物”是指具有抗癌活性的铂配位化合物，在此，“铂配位化合物”是指以离子的形式提供铂的铂配位化合物。作为优选的铂化合物，有顺铂；顺二氨二水合铂(II)-离子；氯代(二乙烯三胺)-铂(II)氯化物；二氯(乙烯二胺)-铂(II)；二氨(1，1-环丁烷二羧酸)铂(II)(卡铂)；螺铂；异丙铂；二氨(2-乙基丙二酸)-铂(II)；乙烯二胺丙二酸铂(II)；(1，2-二氨基二环己烷)硫酸铂(II)水溶液；(1，2-二氨基二环己烷)丙二酸铂(II)水溶液；(1，2-二氨基环己烷)丙二酸铂(II)；(4-邻苯二甲酸)(1，2-二氨基环己烷)铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)-(异枸橼酸)铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)草酸铂(II)；奥马铂；四铂；卡铂；奈达铂及奥沙利铂，优选为卡铂或奥沙利铂。另外，本说明书举出的其他抗癌性铂配位化合物是公知的、可以商购的、及/或本领域的技术人员可以利用常用技术制备的。
上述的“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”是指具有抗癌活性的酪氨酸激酶抑制剂，在此，所谓“酪氨酸激酶抑制剂”，是抑制使ATP的γ-磷酸基向蛋白质特定酪氨酸的羟基转移的“酪氨酸激酶”的化学物质。作为“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”，可举出吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼等。
上述“单克隆抗体”，也可称为单克隆性抗体，是指产生单一克隆的抗体产生细胞的抗体，例如可列举出西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、曲妥珠单抗等。
上述“干扰素”是指具有抗癌活性的干扰素，是一般在病毒感染之际，几乎所有的动物细胞都会产生·分泌的分子量约为2万的糖蛋白质，不仅抑制病毒的增殖，还具有抑制细胞(特别是肿瘤细胞)增殖、或增强自然杀例活性以及多种多样的免疫效应物作用，是细胞因子的1种。作为“干扰素”，例如可列举出干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、干扰素γ-n1等。
上述“生物学应答调节剂”也就是所谓的biological responsemodifier(BRM)，一般是以通过调节生物体具有的防御机制和组织细胞的生存、增殖或分化等生物学反应，针对肿瘤或感染或者其他疾病，使个体向有利的方向发展为目的的物质或药物的总称。作为“生物学应答调节剂”，例如可列举出云芝多糖、香菇多糖、裂殖菌多糖、溶链菌制剂、乌苯美司等。
上述“其他的抗癌剂”是指具有抗癌活性的不属于上述任何一种的抗癌剂。作为“其他的抗癌剂”，可举出米托蒽醌、L-门冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他丁、维A酸、
达依泊汀α、阿那曲唑、依西美坦、比卡鲁胺、亮丙瑞林、氟他胺、氟维司群、哌加他尼钠、地尼白介素-毒素连接物、阿地白介素、促甲状腺素α、三氧化二砷、硼替佐米、卡培他滨、戈舍瑞林等。
上述“抗癌性烷化剂”、“抗癌性代谢抑制物质”、“抗癌性抗生素”、“植物源性抗癌剂”、“抗癌性铂配位化合物”、“抗癌性喜树碱衍生物”、“抗癌性酪氨酸激酶抑制剂”、“单克隆抗体”、“干扰素”、“生物学应答调节剂”及“其他的抗癌剂”，全都是公知的、可以商购的、或者本领域的技术人员可以利用其本身公知的方法乃至周知·常用的方法制备的。
具体实施方式
实施例
以下举出实施例更具体地说明本发明，当然本发明并不仅限于这些实施例。实施例中，薄层色谱法使用Silica gel60F254(Merck)作为板，使用UV检测器作为检测法。使用WakogelTMC-300或C-200(和光纯药)或NH(FUJI SILYSLA CHEMICAL)作为色谱柱用硅胶。反向制备型液相色谱法中，色谱柱使用CombiPrep Pro C18(YMC)，流动相使用0.1％三氟乙酸水溶液、0.1％三氟乙酸乙腈溶液。MS光谱法使用JMS-SX102A(日本电子(JEOL))、QUATTRO II(Micromass)，或者LC-MS使用ZMD(Micromass)进行测定。NMR光谱法用氘代二甲基亚砜溶液进行测定时使用二甲基亚砜作为内标，使用Gemini-200(200MHz；Varian)、Gemini-300(300MHz；Varian)、Mercury400(400MHz；Varian)、Inova400(400MHz；Varian)或JNM-AL400(400MHz；JEOL)型光谱议进行测定，所有δ值以ppm表示。
实施例中使用的简称的意思如下所示。
s：单峰
d：双峰
dd：双双峰
ddd：双双双峰
t：三重峰
dt：双三峰
q：四重峰
dq：双四峰
m：多重峰
br：宽峰
brs：宽单峰
brd：宽双峰
J：耦合常数
Hz：赫兹
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
CDCl3：氘代氯仿
CD3OD：氘代甲醇
RT：保留时间
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
实施例1
4-咪唑[1，2-a]吡啶-3-基-N-[(1S)-苯基乙基]-2-嘧啶胺[1](以下称为化合物[1])的合成。
(1)将咪唑[1，2-a]吡啶25g溶于氯仿350mL中，在冰冷条件下，历时30分钟加入氯化铵56.4g。在室温下搅拌一整夜后，加热至50℃，加入无水乙酸16mL，在50℃下搅拌90分钟。恢复至室温后，加入冰水，再加入3N-氢氧化钠水溶液至碱性。不溶物用Celite滤除后，滤液以乙酸乙酯提取，有机层以饱和食盐水洗净。以无水硫酸钠干燥后过滤，将滤液浓缩，得到褐色油状物的1-咪唑[1，2-a]吡啶-3-基
[1-1]。所得化合物[1-1]不进一步纯化，用于下面的反应中。
(2)将未经纯化的咪唑[1，2-a]吡啶-3-基[1-1]溶于N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛400mL中，加热回流一整夜。减压下蒸馏除去二甲基甲酰胺二甲基缩醛后，向残渣中加入乙醚，滤除生成的固体，减压干燥，得到浅褐色固体的(E)-3-(二甲氨基)-1-咪唑[1，2-a]吡啶-3-基-2-丙烯-1-酮[1-2]5.06g。
(3)将(E)-3-(二甲氨基)-1-咪唑[1，2-a]吡啶-3-基-2-丙烯-1-酮[1-2]1g溶于正丁醇10mL中，加入硫脲354mg、甲醇钠377mg，在85℃下搅拌2小时。恢复至室温后，加入甲基碘868μL，在室温下搅拌30分钟。将溶剂蒸馏除去至一半的体积，滤取生成的固体，依次用乙醚、水洗净，减压干燥，得到灰色固体的3-[2-甲基硫代-4-嘧啶基]咪唑[1，2-a]吡啶[1-3]728mg。
(4)将3-[2-甲基硫代-4-嘧啶基]咪唑[1，2-a]吡啶[1-3]150mg溶于氯仿3mL中，在冰冷条件下加入间氯过氧苯甲酸169mg，在相同温度下搅拌30分钟。加入饱和亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液后，用氯仿提取。有机层以无水硫酸钠干燥后，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到无色无定形物质3-[2-甲磺酰-4-嘧啶基]咪唑[1，2-a]吡啶[1-4]160mg。
(5)将3-[2-甲磺酰-4-嘧啶基]咪唑[1，2-a]吡啶[1-4]73mg溶于二甲基亚砜1mL中，加入(1S)-1-苯基乙胺109μL、碳酸钾196mg，在80℃下搅拌100分钟。恢复至室温后，过滤反应混合物，以反向制备型液相色谱法纯化，得到淡黄色油状物的目的化合物[1]11.1mg。
化合物[1]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.24(br，1H)，8.26(d，J＝5.4Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48-7.24(m，6H)，6.92(d，J＝5.4Hz，1H)，6.78-6.66(m，1H)，5.68-5.52(m，1H)，5.23-5.08(m，1H)，1.63(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：316(M+1)+.
实施例2
5-溴-4-咪唑[1，2-a]吡啶-3-基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[2](以下称为化合物[2])的合成。
将化合物[1]9.1mg溶于乙酸0.5mL中，加入溴1.8μL。将混合物在室温下搅拌30分钟后，减压下蒸馏除去乙酸。残渣以乙酸乙酯稀释，加入饱和亚硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯提取混合物，有机层以无水硫酸钠干燥后，滤除不溶物，蒸馏除去溶剂。所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到淡黄色油状物的目的化合物[2]8.5mg。
化合物[2]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.74(s，1H)，8.45(s，1H)，7.67(d，J＝12.0Hz，1H)，7.41-7.26(m，7H)，6.68-6.50(m，1H)，5.68-5.53(m，1H)，5.15-5.00(m，1H)，1.59(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：394，396(M+1)+.
实施例3
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[3](以下称为化合物[3])的合成。
(1)将2-氨基-3-甲基吡啶18.27g溶于水150mL中，加入碳酸氢钠14.2g、氯乙醛(40％水溶液)33.2g，在室温下搅拌4个小时。以3N-氢氧化钠水溶液将液性调节为pH10，混合物用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。滤除不溶物后，将滤液浓缩，得到褐色油状物的8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶[3-1]。
(2)由8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶[3-1]，按照实施例1-(1)～(5)的方法得到淡黄色油状物的目的化合物[3]。
化合物[3]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.13(br，1H)，8.24(d，J＝5.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.47-7.26(m，5H)，7.08(d，J＝6.9Hz，1H)，6.93(d，J＝5.4Hz，1H)，6.72-6.60(m，1H)，5.70-5.58(m，1H)，5.22-5.10(m，1H)，2.62(s，3H)，1.61(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：330(M+1)+.
实施例4
5-溴-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[4](以下称为化合物[4])的合成。
由化合物[3]4.5mg，按照实施例2的方法得到淡黄色油状物的目的化合物[4]4.0mg。
化合物[4]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.71(s，1H)，8.44(s，1H)，7.40-7.04(m，7H)，6.58-6.45(m，1H)，5.63-5.51(m，1H)，5.14-5.00(m，1H)，2.63(s，3H)，1.58(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：408，410(M+1)+.
实施例5
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶羧酸甲酯[5](以下称为化合物[5])的合成。
将化合物[4]200mg、乙酸钯(II)11mg、1，1’-双二苯膦二茂络铁27.2mg、碳酸氢钠123mg、甲醇2mL、N，N-二甲基亚砜2mL的混合物在一氧化碳气氛下(3气压)、于80℃搅拌一整夜后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。滤除不溶物，将滤液减压浓缩后，所得残渣以硅胶柱色谱纯化，得到淡黄色固体的目的化合物[5]186mg。
化合物[5]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.80(s，1H)，8.25(br，1H)，7.98(s，1H)，7.43-7.02(m，6H)，6.58-6.40(m，1H)，5.93-5.78(m，1H)，5.18-5.05(m，1H)，3.79(s，3H)，2.62(s，3H)，1.58(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：388(M+1)+.
实施例6
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶羧酸[6](以下称为化合物[6])的合成。
将化合物[5]10mg溶于甲醇3mL中，加入1N-氢氧化钠水溶液51.6μL，在室温下搅拌1小时。再加入1N-氢氧化钠水溶液51.6μL，在40℃下搅拌3小时30分钟。将反应混合物减压浓缩，以反向制备型液相色谱法纯化，得到淡黄色固体的目的化合物[6]10.0mg。
化合物[6]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.08-8.73(m，2H+1H×1/2)，8.55-8.34(m，1H+1H×1/2)，7.79-7.60(m，1H)，7.48-7.03(m，6H)，5.36-5.20(m，1H)，5.10-4.97(m，1H)，2.62(s，3H×1/2)，2.58(s，3H×1/2)，1.48(t，J＝7.5Hz，3H).
mass：374(M+1)+.
实施例7
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶羧酰胺[7](以下称为化合物[7])的合成。
将化合物[5]60mg溶于乙醇1mL中，加入25％的氨水0.5mL，在封闭管中于90℃下搅拌7小时。恢复至室温后，再加入25％的氨水1mL，在封闭管中于120℃下搅拌一整夜。反应混合物恢复至室温后，加水，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。滤除不溶物后，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的目的化合物[7]7.9mg。
化合物[7]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.62(s，1H)，8.33(br，1H)，8.14(s，1H)，7.45-7.03(m，6H)，6.64-6.43(m，1H)，5.98-5.80(m，1H)，5.79(br，2H)，5.25-5.04(m，1H)，2.61(s，3H)，1.59(d，J＝7.2Hz，3H).
mass：373(M+1)+.
实施例8
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈[8](以下称为化合物[8])的合成。
将化合物[7]6.0mg溶于吡啶1mL中，加入三氯氧化磷3.0μL，在室温下搅拌30分钟。减压浓缩后，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。滤除不溶物后，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的目的化合物[8]4.0mg。
化合物[8]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.96(d，J＝7.5Hz，1H×1/2)，9.10-8.84(m，1H+1H×1/2)，8.80(s，1H×1/2)，8.78(s，1H×1/2)，8.74(s，1H×1/2)，8.68(s，1H×1/2)，7.58-6.95(m，7H)，5.28-5.20(m，1H×1/2)，5.17-5.02(m，1H×1/2)，2.60(s，3H×1/2)，2.55(s，3H×1/2)，1.53(d，J＝7.5Hz，3H×1/2)，1.51(d，J＝7.5Hz，3H×1/2).
mass：355(M+1)+.
实施例9
(4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶基)甲醇[9](以下称为化合物[9])的合成。
将化合物[5]58.4mg溶于四氢呋喃1.5mL中，将溶液冷却至-78℃后，加入氢化二异丁基铝(1.0M甲苯溶液)452μL，在冰冷条件下搅拌1小时。再加入氢化二异丁基铝(1.0M甲苯溶液)452μL，在相同温度下搅拌30分钟。之后，向反应混合物中加入硫酸钠十水合物，搅拌一整夜。不溶物用Celite过滤，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的目的化合物[9]34.1mg。
化合物[9]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.40-8.28(m，2H)，7.86(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43-7.15(m，7H)，6.67(br，1H)，5.26-5.23(m，1H)，5.15-4.96(m，1H)，4.45-4.30(m，2H)，2.52(s，3H)，1.46(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：360(M+1)+.
实施例10
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶醛[10](以下称为化合物[10])的合成。
将化合物[9]31.3mg加热溶解于氯仿10mL中，加入二氧化锰118mg。在室温下搅拌5小时30分钟后，不溶物用Celite过滤。将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的目的化合物[10]20.4mg。
化合物[10]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.07(s，1H)，9.93(s，1H)，8.27(d，J＝7.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.43-7.11(m，6H)，6.54(t，J＝7.2Hz，1H)，6.33-6.25(m，1H)，5.21-5.10(m，1H)，2.64(s，3H)，1.62(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：358(M+1)+.
实施例11
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶醛肟[11](以下称为化合物[11])的合成。
将化合物[10]5.1mg溶于乙醇中，加入碳酸氢钠2.4mg、盐酸羟胺1.98mg，在60℃下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到淡黄色油状物的目的化合物[11]5.6mg。
化合物[11]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：11.15(s，1H)，8.83(s，1H)，8.43-8.36(m，1H)，8.31-8.22(m，1H)，8.07(s，1H)，7.84-7.68(m，1H)，7.42-7.18(m，6H)，6.75-6.63(m，1H)，4.55-4.46(m，1H)，2.51(s，3H)，1.47(d，J＝6.6Hz，3H).
mass：373(M+1)+.
实施例12
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶醛O-甲基肟[12](以下称为化合物[12])的合成。
由化合物[10]5.1mg和盐酸羟胺甲醚2.39mg，按照实施例11的方法得到淡黄色油状物的目的化合物[12]6.7mg。
化合物[12]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.65(s，1H)，8.45-8.37(m，2H)，8.13(s，1H)，7.85-7.70(m，1H)，7.53-7.18(m，6H)，6.75-6.64(m，1H)，5.08-4.90(m，1H)，3.87(s，3H)，2.54(s，3H)，1.47(d，J＝6.3Hz，3H).
mass：387(M+1)+.
实施例13
5-(二氟甲基)4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[12](以下称为化合物[12])的合成。
将化合物[10]8.8mg溶于二氯甲烷1.5mL中，加入三氟化二乙氨基硫9.8μL，在室温下搅拌30分钟。再加入三氟化二乙氨基硫19.6μL，在相同温度下搅拌20分钟。加入甲醇后，将混合物减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到无色油状物的目的化合物[13]1.5mg。
化合物[13]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.64-8.29(m，4H)，8.10-7.85(m，1H)，7.50-6.97(m，6H)，6.73-6.60(m，1H)，5.10-4.95(m，1H)，2.54(s，3H)，1.47(d，J＝6.6Hz，3H).
mass：380(M+1)+.
实施例14
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶基氨基甲酸叔丁酯[14](以下称为化合物[14])的合成。
将化合物[6]51.8mg溶于N，N-二甲基甲酰胺3mL和1，4-二噁烷2mL的混合溶剂中，将混合溶液冷却至0℃后，加入三乙胺54.3μL、叠氮化磷酸二苯酯38.9μL，在室温下搅拌1小时。加入叔丁醇，于80℃下搅拌一整夜后，加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到淡黄色油状物的目的化合物[14]2.7mg。
化合物[14]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.68(br，1H)，8.52(br，1H)，8.17(s，1H)，7.48-7.20(m，5H)，7.08-7.06(m，1H)，6.57-6.45(m，1H)，6.10-5.98(m，1H)，5.62-5.54(m，1H)，5.12-5.03(m，1H)，2.61(s，3H)，1.57(d，J＝6.9Hz，3H)，1.49(s，9H).
mass：445(M+1)+.
实施例15
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N2-[(1S)-1-苯基乙基]-2，5-嘧啶二胺[15](以下称为化合物[15])的合成。
在化合物[14]的合成过程中，同时也生成了化合物[15]。将实施例14的残渣的一部分以反向制备型液相色谱法纯化。以饱和碳酸氢钠水溶液将液性调至碱性后，用乙酸乙酯提取，有机层以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，得到黄色油状物的目的化合物[15]7.4mg。
化合物[15]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.62(d，J＝6.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.03(s，1H)，7.44-7.25(m，5H)，7.06(d，J＝6.6Hz，1H)，6.51(t，J＝6.6Hz，1H)，5.32-5.22(m，1H)，5.08-4.96(m，1H)，3.43(br，2H)，2.62(s，3H)，1.55(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：345(M+1)+.
实施例16
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[16](以下称为化合物[16])的合成。
(1)将化合物[4]100mg溶于无水乙酸3mL中，于封闭管中在150℃下搅拌一整夜。减压浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的N-[5-溴-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-嘧啶基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]乙酰胺[16-1]102mg。
(2)将N-[5-溴-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-嘧啶基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]乙酰胺[16-1]17mg、双(二亚苄基丙酮)钯2.17mg、4，5-双(二苯膦)-9，9-二甲基夹氧杂蒽19mg、碳酸铯17.2mg、1-甲基哌嗪5.0μL、甲苯0.25mL及1，4-二噁烷0.5mL的混合物在80℃下搅拌3日。反应混合物恢复至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液、水，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，残渣以反向制备型液相色谱法纯化，得到N-[4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-嘧啶基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]乙酰胺[16-2]0.6mg。
(3)将N-[4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-嘧啶基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]乙酰胺[16-2]0.6mg溶于甲醇中，加入甲氧基钠(28％甲醇溶液)0.1mL，在60℃下搅拌1小时40分钟后，在80℃下搅拌2小时20分钟。减压浓缩后，残渣以反向制备型液相色谱法纯化，得到淡黄色油状物的目的化合物[16]0.44mg。
化合物[16]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.90-7.00(m，10H)，5.77-5.20(m，1H)，4.44-4.10(m，1H)，2.75-2.68(m，4H)，2.57(s，3H)，2.29-2.23(m，4H)，1.48(d，J＝6.9Hz，3H)，1.28(s，3H).
mass：428(M+1)+.
实施例17
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-5-(1-吡咯烷基)-2-嘧啶胺[17](以下称为化合物[17])的合成。
由实施例16-(1)所得的N-[5-溴-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-嘧啶基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]乙酰胺[16-1]20mg和哌啶4.35μL，按照实施例16-(2)、(3)的方法得到淡黄色油状物的目的化合物[17]0.67mg。
化合物[17]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.00-8.92(m，1H)，8.78-8.65(m，1H)，8.10-7.90(m，1H)，7.74-7.10(m，6H)，6.73-6.62(m，1H)，5.39-5.00(m，1H)，4.52-4.15(m，1H)，3.13-2.75(m，4H)，2.64(s，3H)，2.00-1.82(m，4H)，1.59(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：399(M+1)+.
实施例18
N5，N5-二甲基-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N2-[(1S)-1-苯基乙基]-2，5-嘧啶二胺[18](以下称为化合物[18])的合成。
由实施例16-(1)所得的N-[5-溴-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-嘧啶基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]乙酰胺[16-1]20mg和二甲胺(2M四氢呋喃溶液)26.4μL，按照实施例16-(2)、(3)的方法得到淡黄色油状物的目的化合物[18]2.1mg。
化合物[18]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(d，J＝6.9Hz，1H)，8.85(s，1H)，8.20(s，1H)，7.50-7.02(m，6H)，6.69-6.55(m，1H)，5.65-5.40(m，1H)，5.17-5.03(m，1H)，2.67(s，6H)，2.64(s，3H)，1.59(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：373(M+1)+.
实施例19
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-(甲硫基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[19](以下称为化合物[19])的合成。
将化合物[4]100mg溶于N，N-二甲基甲酰胺2mL中，加入甲硫醇钠60.6mg，在80℃下搅拌一整夜。反应混合物恢复至室温，加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到淡黄色油状物的目的化合物[19]78.5mg。
化合物[19]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.88(s，1H)，8.45(s，1H)，7.48-7.26(m，6H)，7.09(d，J＝6.7Hz，1H)，6.63-6.50(m，1H)，5.78-5.62(m，1H)，5.20-5.08(m，1H)，2.54(s，3H)，2.30(s，3H)，1.59(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：376(M+1)+.
实施例20
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-(甲磺酰)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[20](以下称为化合物[20])的合成。
将化合物[19]18.2mg溶于N，N-二甲基甲酰胺0.75mL中，在冰冷条件下加入间氯过氧苯甲酸25.1mg，在室温下搅拌1小时。加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取，有机层以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到黄色油状物的目的化合物[20]11.6mg。
化合物[20]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.04(s，1H)，8.88(s，1H)，8.24(d，J＝6.9Hz，1H)，7.50-7.08(m，6H)，6.50-6.39(m，1H)，6.18-6.10(m，1H)，5.20-5.06(m，1H)，2.99(s，3H)，2.59(s，3H)，1.51(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：408(M+1)+.
实施例21
5-碘-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[21](以下称为化合物[21])的合成。
将化合物[3]295mg溶于氯仿6mL中，加入N-碘代琥珀酰亚胺302mg，加热回流一整夜。反应混合物恢复至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，以氯仿提取。有机层依次以饱和亚硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到褐色油状物的目的化合物[21]74mg。
化合物[21]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.71(s，1H)，8.55(s，1H)，7.44-7.00(m，6H)，6.64-6.39(m，1H)，5.68-5.54(m，1H)，5.12-4.98(m，1H)，4.83-4.52(m，1H)，2.63(s，3H×1/2)，2.62(s，3H×1/2)，1.56(d，J＝6.9Hz，3H×1/2)，1.41(d，J＝6.9Hz，3H×1/2).
mass：456(M+1)+.
实施例22
5-甲氧基-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[22](以下称为化合物[22])的合成。
将化合物[21]18.5mg溶于甲醇0.5mL中，加入碘化铜0.77mg、1，10-菲咯啉1.46mg及碳酸铯26.5mg，于封闭管中在110℃下搅拌一整夜。将反应混合物减压浓缩，残渣以反向制备型液相色谱法纯化。以饱和碳酸氢钠水溶液将液性调至碱性后，用乙酸乙酯提取，有机层以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，得到黄色无定形的目的化合物[22]3.1mg。
化合物[22]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.33-9.24(m，1H)，8.58(s，1H)，7.48-7.07(m，7H)，6.67-6.50(m，1H)，5.61-5.45(m，1H)，5.13-5.00(m，1H)，3.92(s，3H)，2.64(s，3H)，1.59(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：360(M+1)+.
实施例23
2-[(4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶基)氨基]乙醇[23](以下称为化合物[23])的合成。
将化合物[21]18.5mg、双(二亚苄基丙酮)钯7.0mg、4，5-双(二苯膦)-9，9-二甲基夹氧杂蒽14.1mg、碳酸铯39.7mg、2-氨基乙醇3.7μL及1，4-二噁烷0.5mL的混合物于封闭管中在80℃下搅拌一整夜。将反应混合物减压浓缩，残渣以反向制备型液相色谱法纯化，得到黄色油状物的目的化合物[23]2.1mg。
化合物[23]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.08-10.01(m，1H)，8.38-8.30(m，1H)，7.91-7.85(m，1H)，7.55-7.20(m，7H)，6.97-6.89(m，1H)，6.78-6.70(m，1H)，5.12-5.00(m，1H)，3.86-3.55(m，2H)，3.70(br，1H)，3.48-3.40(m，2H)，2.51(s，3H)，1.69(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：389(M+1)+.
实施例24
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5- 
[24](以下称为化合物[24])的合成。
(1)将化合物[21]18.5mg、碘化铜2.3mg、1，10-菲咯啉4.5mg、碳酸铯26.5mg、2，4-二甲氧基苯甲醇68.3mg及甲苯0.5mL的混合物，于封闭管中在110℃下搅拌一整夜。将反应混合物减压浓缩，残渣以反向制备型液相色谱法纯化，得到5-[(2，4-二甲氧基苄基)氧]-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶胺[24-1]3.7mg。
(2)将5-[(2，4-二甲氧基苄基)氧]-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶胺[24-1]3.7mg溶于氯仿0.5mL中，加入4N盐酸-1，4二噁烷溶液0.5mL，在室温下搅拌3小时40分钟。
将反应混合物减压浓缩，以反向制备型液相色谱法纯化，得到黄色油状物的目的化合物[24]1.1mg。
化合物[24]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.36-9.23(m，1H)，9.21-9.10(m，1H)，8.12-8.02(m，1H)，7.72-7.63(m，1H)，7.45-7.00(m，8H)，5.08-4.95(m，1H)，2.76(s，3H)，1.69(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：346(M+1)+.
实施例25
3-(5-溴-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑[1，2-a]吡啶-8-羧酸甲酯[25](以下称为化合物[25])的合成。
(1)将2-氨基烟酸138mg和盐酸-甲醇溶液6mL的混合物于封闭管中在90℃下搅拌一整夜。将反应混合物减压浓缩，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤不溶物，将滤液减压浓缩，得到2-氨基烟酸甲酯[25-1]106mg。所得化合物[25-1]不进一步纯化，用于下面的反应中。
(2)将乙氧基乙炔(50％v/v己烷溶液)50g溶于四氢呋喃200mL中，在冰冷条件下历时30分钟滴加硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M四氢呋喃溶液)119mL后，使反应混合物升温至室温，再搅拌4小时。加入4-氯-2-甲硫基嘧啶19.1g的四氢呋喃溶液100mL、乙酸钯1.87g、三苯膦2.18g及3N-氢氧化钠水溶液159mL，进一步在室温下搅拌一整夜。减压下蒸馏除去四氢呋喃，向残渣中加入水，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到褐色油状物的4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)嘧啶[25-2]9.7g。
(3)将4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)嘧啶[25-2]137.2mg溶于1，4二噁烷5mL和水2mL的混合溶剂中，加入N-溴代琥珀酰亚胺124.1mg。在室温下搅拌1小时后，加入2-氨基烟酸甲酯[25-1]106mg，在85℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到3-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]咪唑[1，2-a]吡啶-8-羧酸甲酯[25-3]106.1mg。
(4)将3-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]咪唑[1，2-a]吡啶-8-羧酸甲酯[25-3]106.1mg溶于N，N-二甲基甲酰胺1mL中，加入间氯过氧苯甲酸183.1mg，在室温下搅拌一整夜。将反应混合物减压浓缩，残渣溶于乙酸乙酯中，以饱和碳酸氢钠水溶液洗净。有机层以无水硫酸钠干燥后，过滤不溶物，将滤液减压浓缩，得到3-[2-(甲磺酰)-4-嘧啶基]咪唑[1，2-a]吡啶-8-羧酸甲酯[25-4]。所得化合物[25-4]不进一步纯化，用于下面的反应中。
(5)将3-[2-(甲磺酰)-4-嘧啶基]咪唑[1，2-a]吡啶-8-羧酸甲酯[25-4]溶于二甲基亚砜3mL中，加入(1S)-(1)-苯乙胺50μL、N，N-二异丙基乙胺150μL，在90℃下搅拌4小时。反应混合物恢复至室温后，加水，用乙酸乙酯提取。有机层以无水硫酸钠干燥后，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到3-[2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-4-嘧啶基]咪唑[1，2-a]吡啶-8-羧酸甲酯[25-5]。
(6)将3-[2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-4-嘧啶基]咪唑[1，2-a]吡啶-8-羧酸甲酯[25-5]溶于乙酸2mL中，加入溴50μL，在室温下搅拌10分钟。将反应混合物减压浓缩，所得残渣溶于乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠水溶液将乙酸乙酯溶液洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的目的化合物[25]106.2mg。
化合物[25]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.80(s，1H)，8.48(s，1H)，8.04(d，J＝7.2Hz，1H)，7.47-7.26(m，5H)，6.60(br，1H)，5.69(br，1H)，5.07(br，1H)，4.06(s，3H)，1.58(d，J＝7.0Hz，3H).
mass：452、454(M+1)+.
实施例26、27
[3-(5-溴-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑[1，2-a]吡啶-8-基]甲醇[26](以下称为化合物[26])和[3-(2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑[1，2-a]吡啶-8-基]甲醇[27](以下称为化合物[27])的合成。
将化合物[25]50mg溶于四氢呋喃5mL中，加入氢化铝锂10mg，在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入1N-氢氧化钠水溶液，分离有机层。水层用乙酸乙酯提取，和先前的有机层混和，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的目的化合物[26]15.7mg、淡黄色油状物的目的化合物[27]10.4mg。
化合物[26]及[27]的光谱数据如下所示。
化合物[26]
1H-NMR(CDCl3)δ：8.67(s，1H)，8.45(s，1H)，7.41-7.19(m，7H)，6.77(br，1H)，5.63(br，1H)，5.08(br，1H)，5.03(s，2H)，1.58(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：424、426(M+1)+.
化合物[27]
1H-NMR(CDCl3)δ：8.26(d，J＝5.3Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.46-7.20(m，7H)，6.91(d，J＝5.3Hz，1H)、6.70(br、1H)，5.62(br、1H)、5.18-5.10(m，1H)，5.02(s，2H)，1.65(d，J＝7.7Hz，3H).
mass：346(M+1)+.
实施例28
5-溴-4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[28](以下称为化合物[28])的合成。
由2-氨基-3-氯代吡啶71mg和4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)嘧啶[25-2]107.8g，按照实施例25-(3)～(6)的方法，得到白色固体的目的化合物[28]23.2mg。
化合物[28]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.72(s，1H)，8.47(s，1H)，7.43-7.29(m，7H)，6.47(br，1H)，5.64(br，1H)，5.03(br，1H)，1.60(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：428，430(M+1)+.
实施例29
3-(5-溴-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑[1，2-a]吡啶-8-腈[29](以下称为化合物[29])的合成。
将化合物[25]20mg溶于甲醇1mL中，加入氨水(28％)1mL，于封闭管中在85℃下搅拌1小时30分钟。反应混合物恢复至室温后，滤取生成的固体，用水洗净。将所得固体溶于吡啶1mL中，加入三氯氧化磷20μL，在室温下搅拌5分钟。将反应混合物减压浓缩后，所得残渣以乙酸调至中性，用乙酸乙酯提取。有机层以硫酸钠干燥后，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的目的化合物3.98mg。
化合物[29]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.78(s，1H)，8.51(s，1H)，7.67(d，J＝6.9Hz，1H)、7.46-7.30(m，6H)，6.56(br，1H)，5.67(br，1H)，5.01(br，1H)，1.60(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：419，421(M+1)+.
实施例30
4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈[30](以下称为化合物[30])的合成。
(1)由化合物[28]20mg，按照实施例5的方法得到4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5嘧啶羧酸甲酯[30-1]15mg。
(2)由4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5嘧啶羧酸甲酯[30-1]15mg，按照实施例7的方法得到4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5嘧啶羧酰胺[30-2]。
(3)由4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5嘧啶羧酰胺[30-2]，按照实施例8的方法得到白色固体的目的化合物[30]1.85mg。
化合物[30]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.98(s，1H×1/3)，8.90(s，1H×2/3)，8.72(d、J＝5.0Hz，1H)，8.61-8.55(m，1H)，7.47-7.30(m，6H)，6.59-6.54(m，1H)，6.14(br、1H)、5.10(s，1H)，1.63(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：375，377(M+1)+.
实施例31
5-溴-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[31](以下称为化合物[31])的合成。
(1)将化合物[25]122mg溶于四氢呋喃10mL中，在-78℃下加入氢化二异丁基铝(1.01M甲苯溶液)0.62mL，在相同温度下搅拌10分钟。加入饱和氯化铵水溶液，分离有机层后，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到3-(5-溴-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑[1，2-a]吡啶-8-醛[31-1]72.3mg。
(2)将3-(5-溴-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑[1，2-a]吡啶-8-醛[31-1]60.3mg溶于二氯甲烷2mL中，加入三氟化二乙氨基硫100μL，在室温下搅拌5分钟。将反应混合物减压浓缩后，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的目的化合物[31]48.5mg。
化合物[31]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.73(s，1H)，8.48(s，1H)，7.59-7.30(m，7H)，6.61(br，1H)，5.68(br，1H)，5.03(br，1H)，1.59(d，J＝7.0Hz，3H).
mass：444、446(M+1)+.
实施例32
3-(5-氰基-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑[1，2-a]吡啶-8-腈[32](以下称为化合物[32])的合成。
由化合物[29]24.9mg，按照实施例30(1)～(3)的方法，得到白色固体的目的化合物[32]4.0mg。
化合物[32]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.04(s，1H×1/3)，8.96(s，1H×2/3)，8.86(d、J＝7.2Hz，1H)，8.65-8.58(m，1H)，7.89-7.83(m，1H×1/3)，7.74(d、J＝7.2Hz，1H×2/3)，7.50-7.32(m，6H)，6.66(t，J＝7.0Hz，1H)，6.38(br、1H)、5.09(br，1H)，1.66(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：366(M+1)+.
实施例33
4-(8-二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈[33](以下称为化合物[33])的合成。
由化合物[31]45.3mg，按照实施例30(1)～(3)的方法，得到白色固体的目的化合物[33]9.0mg。
化合物[33]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.98(s，1H×1/3)，8.91(s，1H×2/3)，8.86(d、J＝6.5Hz，1H)，8.61-8.56(m，1H)，7.70-7.76(m，1H×1/3)，7.63(d、J＝6.5Hz，1H×2/3)，7.50-7.32(m，6H)，6.71(t，J＝7.2Hz，1H)，6.10(br、1H)、5.11(br，1H)，1.66(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：391(M+1)+.
实施例34
N-[(1S)-1-苯基乙基]-4-[8-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺[34](以下称为化合物[34])的合成。
(1)将2-氯-3-三氟甲基吡啶10g溶于25％氨水100mL中，于封闭管中在175℃下搅拌3日。反应混合物恢复至室温后，用乙醚提取。有机层依次用水、饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物后，将滤液减压浓缩，得到白色固体的3-(三氟甲基)-2-吡啶胺[34-1]8.73g。
(2)由3-(三氟甲基)-2-吡啶胺[34-1]247mg和4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)嘧啶[25-2]400mg，按照实施例25-(3)～(5)的方法，得到淡黄色油状物的目的化合物[34]23.4mg。
化合物[34]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.51(br，1H×1/2)，9.49(br，1H×1/2)，8.66-8.46(m，1H)，8.36-8.20(m，1H)，8.02-7.72(m，2H)，7.45-7.16(m，7H)，5.20-4.98(m，1H)，1.50(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：384(M+1)+.
实施例35
5-溴-N-[(1S)-1-苯基乙基]-4-[8-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺[35](以下称为化合物[35])的合成。
由化合物[34]15.8mg，按照实施例2的方法得到无色油状物的目的化合物[35]15.4mg。
化合物[35]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.77(s，1H)，8.50(s，1H)，7.60(d，J＝6.9Hz，1H)，7.42-7.33(m，6H)，6.66-6.48(m，1H)，5.73-5.58(m，1H)，5.09-4.90(m，1H)，1.59(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：462，464(M+1)+.
实施例36
2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-4-[8-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-5-嘧啶腈[36](以下称为化合物[36])的合成。
由化合物[35]12.1mg，按照实施例30-(1)～(3)的方法，得到无色油状物的目的化合物[36]1.3mg。
化合物[36]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.95(s，1H)，8.87(d，J＝6.9Hz，1H)，8.58(s，1H)，7.66(d，J＝6.9Hz，1H)，7.49-7.30(m，5H)，6.67(t，J＝6.9Hz，1H)，6.22-6.15(m，1H)，5.15-5.02(m，1H)，1.65(d，J＝7.4Hz，3H).
mass：409(M+1)+.
实施例37
N-[(1S)-1-苯基乙基]-5-(2H-四唑-5-基)-4-[8-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺[37](以下称为化合物[37])的合成。
将化合物[36]10mg溶于N-甲基-2-吡咯烷酮0.5mL中，加入叠氮化钠3.19mg、盐酸三乙胺6.74mg，在100℃下搅拌2小时20分钟后，在150℃下搅拌一整夜，之后，在200℃下搅拌3小时30分钟。反应混合物恢复至室温，用二甲基亚砜稀释后，以反向制备型液相色谱法纯化，得到褐色固体的目的化合物[37]2.1mg。
化合物[37]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.72-8.50(m，3H)，8.03-7.81(m，1H)，7.55-6.87(m，8H)，5.33-5.02(m，1H)，1.54-1.44(m，3H).
mass：452(M+1)+.
实施例38
4-(2，8-二甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[38](以下称为化合物[38])的合成。
(1)将2-氨基-3-甲基吡啶2g溶于四氢呋喃10mL和乙醚5mL的混合溶剂中，加入3-氯乙酰丙酮4.4mL，加热回流一整夜。反应混合物恢复至室温，用乙酸乙酯稀释后，依次用水、饱和食盐水洗净。有机层以无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣溶于少量的氯仿中，加入己烷使其固化，得到淡灰色固体的1-(2，8-二甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)
[38-1]664mg。
(2)由1-(2，8-二甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)
[38-1]，按照实施例1-(2)～(5)的方法，得到白色固体的目的化合物[38]49.1mg。
化合物[38]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.32(d，J＝5.1Hz，1H)，7.29-7.46(m，6H)，7.01(d，J＝6.6Hz，1H)，6.76(d，J＝5.5Hz，1H)，6.49(br s，1H)，5.93(br s，1H)，5.18-5.14(m，1H)，2.69(s，3H)，2.60(s，3H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H)
mass：344(M+1)+.
实施例39
5-溴-4-(2，8-二甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[39](以下称为化合物[39])的合成。
由化合物[38]49mg，按照实施例2的方法，得到白色固体的目的化合物[39]38.2mg。
化合物[39]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.45(s，1H)，7.37-7.23(m，5H)，7.18-7.14(m，2H)，6.98(d，J＝6.4Hz，1H)，5.75(br s，1H)，5.03(br s，1H)，2.61(s，3H)，2.47(s，3H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：422，424(M+1)+.
实施例40
4-(2-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[40](以下称为化合物[40])的合成。
(1)由2-氨基吡啶2g，按照实施例38-(1)的方法，得到淡褐色固体的1-(2-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-1-
[40-1]1.39g。
(2)由1-(2-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-1-[40-1]700mg，按照实施例1-(2)～(5)的方法，得到白色固体的目的化合物[40]177mg。
化合物[40]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.32(d，J＝5.5Hz，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)7.45-7.28(m，6H)，7.21-7.18(m，1H)，6.75(d，J＝5.5Hz，1H)，6.55(br s，1H)，5.91(br s，1H)，5.16-5.13(m，1H)，2.66(s，3H)，1.59(d，J＝7.0Hz，3H)
mass：330(M+1)+.
实施例41
5-溴-4-(2-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[41](以下称为化合物[41])的合成。
由化合物[40]177mg，按照实施例2的方法，得到白色固体的目的化合物[41]190.3mg。
化合物[41]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.46(s，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38-7.23(m，6H)，7.18(m，4H)，5.79(br s，1H)，5.05(br s，1H)，2.35(s，3H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：408，410(M+1)+.
实施例42
4-甲基-6-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[42](以下称为化合物[42])的合成。
(1)将4-氯-2-甲硫基嘧啶5.93mL溶于乙醚50mL中，在-78℃下缓慢加入甲基锂(1M乙醚溶液)100mL。在0℃下搅拌反应液1小时后，加入水2.3mL和四氢呋喃15mL混合的溶液。在相同温度下搅拌反应液10分钟后，加入2，3-二氯-5，6-二氰基对苯二酚13.7g的四氢呋喃溶液50mL。在相同温度下搅拌反应液1小时后，加入1N-氢氧化钠水溶液100mL。所得反应液用己烷提取，有机层用1N-氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗净。以无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到淡黄色固体的4-氯-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶[42-1]5.1g。
(2)将乙氧基乙炔(40％己烷溶液)15g溶于四氢呋喃50mL中，在0℃下加入硼烷-四氢呋喃络合物(1M四氢呋喃溶液)29mL。在室温下搅拌4小时30分钟后，加入4-氯-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶[42-1]4.0g的四氢呋喃溶液150mL、3N-氢氧化钠水溶液35mL、三苯膦0.46g及乙酸钯0.34g。所得反应液在室温下搅拌16小时后，加水200mL。反应液用乙酸乙酯提取，有机层以饱和食盐水洗净。将其用无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到褐色油状物的4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶[42-2]4.9g。
(3)由4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-6-甲基-2-(甲硫基)嘧啶[42-2]500mg和2-氨基-3-甲基吡啶240μL，按照实施例25-(3)～(5)的方法，得到无色油状物的目的化合物[42]39mg。
化合物[42]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.15(s，1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.29-7.25(m，2H)，7.06(d，J＝6.6Hz ，1H)，6.84(s，1H)，6.64-6.58(m，1H)，5.51(br d，J＝5.5Hz，1H)，5.18-5.12(m，1H)，2.62(s，3H)，2.4.0(m，3H)，1.61，(d，J＝7.0Hz，3H).
mass：344(M+1).
实施例43
5-溴-4-甲基-6-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[43](以下称为化合物[43])的合成。
由化合物[42]37.4mg，按照实施例2的方法，得到无色油状物的目的化合物[43]37.7mg。
化合物[43]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.55(s，1H)，7.40-7.36(m，5H)，7.31-7.25(m，1H)，7.02(d，J＝6.7Hz，1H)，6.49-6.36(m，1H)，5.48(br d，J＝6.7Hz，1H)，5.08-5.00(m，1H)，2.61(s，3H)，2.57(m，3H)，1.53，(d，J＝6.7Hz，3H).
mass：422，424(M+1)+.
实施例44
N-[(1S)-1-苯基乙基]-4-(5，6，7，8-四氢咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-嘧啶胺[44](以下称为化合物[44])的合成。
(1)将2-哌啶酮1.5g溶于均三甲苯75mL中，加入四氯化钛248μL，加热至140℃。配制将氨基乙醛二乙缩醛4.02g溶于均三甲苯45mL中的溶液，历时3小时向先前的均三甲苯溶液中滴加。混合物在140℃下搅拌70小时后恢复至室温，用2N-盐酸水溶液提取。所得水层以5N-氢氧化钠水溶液调至碱性后，用氯仿提取。有机层以饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩后，通过减压蒸馏(3mmHg，120℃)纯化，得到淡黄色油状物的5，6，7，8-四氢咪唑[1，2-a]吡啶[44-1]375mg。
(2)将5，6，7，8-四氢咪唑[1，2-a]吡啶[44-1]375mg溶于四氯化碳10mL中，加入N-溴代琥珀酰亚胺546mg，加热回流30分钟。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱法、接着用制备型薄层色谱法纯化，得到淡黄色固体的3-溴-5，6，7，8-四氢咪唑[1，2-a]吡啶[44-2]155mg。
(3)将3-溴-5，6，7，8-四氢咪唑[1，2-a]吡啶[44-2]142mg溶于甲苯2.5mL中，加入四(三苯膦)钯(0)81.6mg、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡477μL，在120℃下搅拌一整夜。将反应混合物恢复至室温，加入10％氟化钾水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层依次用10％氟化钾水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩后，以硅胶柱色谱法纯化。将所得化合物溶于氯仿2mL中，加入10％盐酸-甲醇溶液200μL，搅拌40分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性后，用氯仿提取。有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到淡黄色油状物的1-(5，6，7，8-四氢咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)[44-3]62.2mg。
(4)用1-(5，6，7，8-四氢咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)
[44-3]62.2mg，按照实施例1-(2)～(5)的方法，得到无色油状物的目的化合物[44]4.5mg。
化合物[44]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.17(d，J＝6.3Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.38-7.20(m，5H)，6.74(d，J＝6.3Hz，1H)，5.58-5.45(m，1H)，5.13-5.00(m，1H)，2.98-2.80(m，2H)，2.13-1.60(m，6H)，1.57(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：320(M+1)+.
实施例45
5-溴-N-[(1S)-1-苯基乙基]-4-(5，6，7，8-四氢咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-嘧啶胺[45](以下称为化合物[45])的合成。
由化合物[44]2.7mg，按照实施例2的方法得到白色固体的目的化合物[45]2.2mg。
化合物[45]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37(s，1H)，7.88(s，1H)，7.38-7.20(m，5H)，5.48-5.35(m，1H)，5.05-4.96(m，1H)，2.96-2.80(m，2H)，1.92-1.60(m，6H)，1.55(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：398，400(M+1)+.
实施例46
4-(8-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[46](以下称为化合物[46])的合成。
(1)将8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶[3-1]1g溶于1-丁醇20mL中，加入催化剂量的雷尼镍。混合物在氢气氛下(5气压)于65℃搅拌4日。反应混合物恢复至室温后，不溶物用Celite过滤，以甲醇洗净。将滤液减压浓缩，残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到8-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑[1，2-a]吡啶[46-1]823.3mg。
(2)由8-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑[1，2-a]吡啶[46-1]810mg，按照实施例44-(2)、(3)的方法，得到1-(8-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-1-
[46-2]。
(3)由1-(8-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-1-
化合物[46-2]，按照实施例1-(2)～(5)的方法得到白色固体的目的化合物[46]27.3mg。
化合物[46]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.04(m，1H)，8.13(m，2H)，7.37-7.25(m，5H)，7.00(m，1H)，5.01(m，1H)，4.30-4.27(m，1H×1/2)，4.01-3.98(m，1H×1/2)，3.63(m，1H×1/2)，3.50(m，1H×1/2)，3.35-3.31(m，1H×1/2)，3.21-3.19(m，1H×1/2)，2.14-1.87(m，3H)，1.66(d，J＝7.0Hz，3H)，1.70-1.59(m，1H)，1.50(d，J＝7.0Hz，3H×1/2)，1.45(d，J＝7.0Hz，3H×1/2).
mass：334(M+1)+.
实施例47
5-溴-4-(8-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[47](以下称为化合物[47])的合成。
由实施例46所得化合物[46]25mg，按照实施例2的方法，得到白色固体的目的化合物[47]19.3mg。
化合物[47]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(s，1H)，7.89(s，1H×1/2)，7.88(s，1H×1/2)，7.33-7.22(m，5H)，5.53(br，1H)，5.05-5.01(m，1H)，4.13-3.40(m，2H)，3.04-2.93(m，1H)，2.04-1.60(m，2H)，1.55(d，J＝7.0Hz，3H)，1.50-1.24(m，2H)，1.42，(d，J＝7.0Hz，3H×1/2)，1.41(d，J＝7.0Hz，3H×1/2).
mass：412，414(M+1)+.
实施例48
3-(5-氰基-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-4-嘧啶基)-8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-7-羧酸甲酯[48](以下称为化合物[48])的合成。
(1)将2-氯-4-碘甲基吡啶1.0g、乙酸钯84mg、1，1’-双二苯膦二茂络铁218mg、碳酸氢钠990mg、N，N-二甲基甲酰胺10mL基甲醇10mL的混合物在一氧化碳气氛下于80℃搅拌一整夜。反应混合物恢复至室温后，加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩后，残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到无色油状物的2-氯-3-甲基异烟酸甲酯[48-1]522mg。
(2)将2-氯-3-甲基异烟酸甲酯[48-1]520mg、双(二亚苄基丙酮)钯161mg、4，5-双(二苯膦)-9，9-二甲基夹氧杂蒽324mg、碳酸铯1.28g、二苯甲酮亚胺564μL、1，4-二噁烷5mL及甲苯5mL的混合物在80℃下搅拌一整夜。反应混合物恢复至室温，加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣溶于甲醇28mL中。向其中加入乙酸钠1.1g、盐酸羟胺700mg，搅拌1小时后，加入0.1N-氢氧化钠水溶液，以氯仿提取。有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到黄色固体的2-氨基-3-甲基异烟酸甲酯[48-2]92.1mg。
(3)将顺式-1-乙氧基-2-三-正丁基甲锡烷基乙烯(通过J.Am.Chem.Soc.1977，99，7365中所述的方法合成)2.04g、4-氯-2-(甲磺酰)-5-嘧啶腈(通过国际公开第2004/043936号小册子32-33页所述的方法合成)1.0g、二氯双(三苯膦)钯(II)189mg及乙腈15mL的混合物加热回流4小时。反应混合物恢复至室温后，加入氟化钾1.57g和水5mL，在室温下搅拌30分钟。不溶物用Celite过滤，向滤液中加入乙酸乙酯。所得溶液以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣溶于少量乙酸乙酯中。加入己烷，滤取生成的固体，得到桃色固体的4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]531.9mg。
(4)由4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]14mg和2-氨基-3-甲基异烟酸甲酯[48-2]10.5mg，按照实施例25-(3)～(5)的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[48]22.7mg。
化合物[48]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.93(s，1H)，8.73(d，J＝7.4Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.52-7.10(m，6H)，6.20-6.11(m，1H)，5.19-5.06(m，1H)，3.99(s，3H)，2.96(s，3H)，1.65(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：413(M+1)+.
实施例49
4-(7-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[49](以下称为化合物[49])的合成。
由4-甲基-2-吡啶胺94.3mg和4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)嘧啶[25-2]171mg，按照实施例25-(3)～(5)的方法，得到淡黄色油状物的目的化合物[49]4.2mg。
化合物[49]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.90(br，1H)，8.37(br，1H)，7.77(s，1H)，7.53-7.28(m，8H)，5.19(q，J＝7.7Hz，1H)，2.66(s，3H)，1.67(d，J＝7.7Hz，3H).
mass：330(M+1)+.
实施例50
5-溴-4-(7-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[50](以下称为化合物[50])的合成。
由化合物[49]2.0mg，按照实施例2的方法，得到白色固体的目的化合物[50]2.1mg。
化合物[50]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.71(s，1H)，8.42(s，1H)，7.50-7.28(m，7H)，6.50-6.42(m，1H)，5.80-5.72(m，1H)，5.12-5.05(m，1H)，2.42(s、3H)、1.60(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：408，410(M+1)+.
实施例51
4-咪唑[1，2-a]吡嗪-3-基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[51](以下称为化合物[51])的合成。
由2-氨基吡嗪302mg和4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)嘧啶[25-2]623mg，按照实施例25-(3)～(5)的方法，得到灰色固体的目的化合物[51]70mg。
化合物[51]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.27-9.22(m，1H)，8.65-8.58(m，1H)，8.31-8.23(m，1H)，8.19-8.02(m、2H)，7.44-7.34(m，4H)，7.21-7.20(m，2H)，5.05(brs，1H)，1.50(d，J＝7.0Hz，3H)
mass：317(M+1)+.
实施例52
5-溴-4-咪唑[1，2-a]吡嗪-3-基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[52](以下称为化合物[52])的合成。
由化合物[51]30mg，按照实施例2的方法，得到白色固体的目的化合物[52]28mg。
化合物[52]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.15(s，1H)，8.81(s，1H)，8.51(s，1H)，7.43-7.35(m，6H)，5.78(br s，1H)，4.99(br，1H)，1.60(d，J＝7.0Hz，3H)
mass：395，397(M+1)+.
实施例53
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡嗪-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺[53](以下称为化合物[53])的合成。
(1)将2-氯-3-甲基吡嗪5g、二苯甲酮亚胺7.44mL、三(二亚苄基丙酮)(氯仿)钯(0)2g、2，2’-双(二苯膦)-1，1’-联萘2.48g、正丁醇钠5.25g及甲苯150mL的混合物加热回流一整夜。反应混合物恢复至室温后，用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗净，有机层以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩后，向残渣中加入4N盐酸-1，4-二噁烷溶液50mL，静置1小时。将溶液减压浓缩，所得残渣以硅胶柱色谱法纯化。蒸馏除去溶剂后，残渣以少量氯仿溶解，加入己烷。滤取生成的固体，减压干燥，得到橙色固体的3-甲基-2-吡嗪胺[53-1]2.5g。
(2)由3-甲基-2-吡嗪胺[53-1]122mg和4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)嘧啶[25-2]220mg，按照实施例25-(3)～(5)的方法，得到淡黄色油状物的目的化合物[53]1.6mg。
化合物[53]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CD3OD)δ：7.86(s，2H)，7.48-7.46(m，3H)，7.39-7.35(m，4H)，7.26-7.25(m，1H)，4.85(m，1H)，2.88(s，3H)，1.65(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：331(M+1)+.
实施例54
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]哒嗪-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈[54](以下称为化合物[54])的合成。
(1)将(1S)-1-苯基乙胺1.84g、三乙胺2.65mL、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐2.23g及乙腈50mL的混合物在85℃下搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩后，残渣溶于乙醇75mL中。加入(乙氧基亚甲基)氨基乙酸乙酯3.52g和1，8-二氮双环[5.4.0]-十一-7-烯4.55mL，在65℃下搅拌2日。反应混合物恢复至室温后，加水，用乙酸乙酯洗净。有机层用水提取，所得水层和先前的水层混合。得到的水层用盐酸调至酸性后，用氯仿提取，所得有机层以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到黄色固体的6-氧-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-1，6-二氢-5-嘧啶腈[54-1]1.69g。
(2)将6-氧-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-1，6-二氢-5-嘧啶腈[54-1]1.69g溶于乙腈100mL中后，加入三氯氧化磷5mL，在85℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩后，所得残渣放入冰水中，用乙酸乙酯提取，有机层依次用水、饱和食盐水洗净。以无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到油状物的4-氯-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈[54-2]1.54g。
(3)由4-氯-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈[54-2]97mg，按照实施例48-(3)的方法，得到4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈[54-3]89mg。
(4)由4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈[54-3]和4-甲基-3-哒嗪胺，按照实施例25-(3)的方法，得到黄色固体的目的化合物[54]。
化合物[54]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.63(s，1H×1/2)，8.56(s，1H×1/2)，8.41-8.30(m，1H+1H×1/2)，8.25(s，1H×1/2)，7.43-7.24(m，5H)，7.01(d，J＝4.5Hz，1H)，6.07(m，1H)，5.30(m，1H)，2.73(s，3H)，1.70-1.58(m，3H).
mass：356(M+1)+.
实施例55
4-(8-氨基咪唑[1，2-a]哒嗪-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈[55](以下称为化合物[55])的合成。
由4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈[54-3]14mg和2，3-吡啶二胺，按照实施例25-(3)的方法，得到黄色固体的目的化合物[55]9mg。
化合物[55]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.69(s，1H)，8.51(s，1H)，8.41(m，1H)，7.44-7.20(m，5H)，6.60-6.50(m，2H)，6.04(m，1H)，5.17(m，1H)，1.63(d，J＝7.2Hz，3H).
mass：356(M+1)+.
实施例56
6-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-9H-嘌呤-2-胺[56](以下称为化合物[56])的合成。
(1)在冰冷条件下向氢化钠1.54g和N，N-二甲基甲酰胺100mL的混合物中加入2，6-二氯嘌呤5g，在相同温度下搅拌15分钟。向反应混合物中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物6.81mL，在相同温度下搅拌5小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯提取。有机层依次用水、饱和食盐水洗净后，以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩后，以硅胶柱色谱法纯化，得到淡褐色油状物的2，6-二氯-9-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤[56-1]6.18g。
(2)将乙氧基乙炔(50％v/v己烷溶液)2g溶于四氢呋喃20mL中，在冰冷条件下加入硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M四氢呋喃溶液)4.7mL。混合物在室温下搅拌3小时后，加入四氢呋喃50mL、2，6-二氯-9-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤[56-1]3g、三苯膦222mg、乙酸钯63mg、4N-氢氧化钠水溶液7.0mL，加热回流一整夜。反应混合物恢复至室温，用乙酸乙酯稀释后，依次用水、饱和食盐水洗净，所得有机层以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到淡褐色油状物的2-氯-6-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-9-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤[56-2]676mg。
(3)在冰冷条件下向2-氯-6-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-9-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤[56-2]400mg、1，4-二噁烷10mL及水2mL的混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺200mg，在相同温度下搅拌30分钟。加入2-氨基-3-甲基吡啶122mg，在50℃下搅拌1小时后，使反应混合物恢复至室温。用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗净，所得有机层以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩后，所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到淡褐色固体的2-氯-6-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-9-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤[56-3]360mg。
(4)将2-氯-6-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-9-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤[56-3]30mg、三乙胺30μL、(1S)-(1)-苯乙胺47μL及二甲基亚砜2mL的混合物在120℃下搅拌3日。使反应混合物恢复至室温，用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗净。所得有机层以无水硫酸镁干燥，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的6-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-9-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤-2-胺[56-4]25mg。
(5)将6-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-9-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤-2-胺[56-4]25mg溶于90％三氟乙酸水溶液10mL中，在室温下静置1小时。将反应混合物减压浓缩后，残渣以反向制备型液相色谱法纯化，得到淡黄色固体的目的化合物[56]的三氟乙酸盐7.6mg。
化合物[56]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CD3OD)δ：9.17(s，1H)，8.08(s，1H)，7.82(d，J＝6.8Hz，1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.34-7.30(m，4H)，7.20-7.17(m，1H)，5.15-5.10(m，1H)，2.67(s，3H)，1.59(d，J＝7.0Hz，3H)
mass：370(M+1)+.
实施例57
6-咪唑[1，2-a]吡啶-3-基-N-[(1S)-1-苯基乙基]-9H-嘌呤-2-胺[57](以下称为化合物[57])的合成。
由2-氨基吡啶87mg和2-氯-6-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-9-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤[56-2]327.5mg，按照实施例56-(3)～(5)的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[57]三氟乙酸盐3.4mg。
化合物[57]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.26(s，1H)，8.08(d，J＝9.2Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.41-7.38(m，2H)，7.34(s，2H)，7.30-7.26(m，1H)，7.11(br s，1H)，5.16-5.11(m，1H)，3.39-3.38(m，1H)，1.66(d，J＝7.0Hz，3H)
mass：356(M+1)+.
实施例58
5-溴-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-吡啶胺[58](以下称为化合物[58])的合成。
(1)2-氟-4-碘吡啶(通过J.Org.Chem.1993，58，7832-7838所述的方法合成)1g、(1S)-1-苯乙胺1.73mL及二甲基亚砜20mL的混合物在80℃下搅拌一整夜。反应混合物恢复至室温后，用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗净。所得有机层以无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到淡褐色固体的4-碘-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-吡啶胺[58-1]744mg。
(2)将乙氧基乙炔(50％v/v己烷溶液)1.3mL溶于四氢呋喃10mL中，在冰冷条件下历时30分钟滴加硼烷-四氢呋喃络合物(1.0M四氢呋喃溶液)2.04mL后，使反应混合物升温至室温，再搅拌3小时。加入4-碘-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-吡啶胺[58-1]330mg的四氢呋喃溶液10mL、乙酸钯11.5mg、三苯膦40.2mg及4N-氢氧化钠水溶液1.28mL，再在室温下搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯150mL稀释，依次用水、饱和食盐水洗净，有机层以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-吡啶胺[58-2]94mg。
(3)将4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-吡啶胺[58-2]94mg溶于1，4-二噁烷3mL和水1mL的混合溶剂中，加入N-溴代琥珀酰亚胺28mg。在室温下搅拌10分钟后，再加入N-溴代琥珀酰亚胺28mg，在室温下搅拌30分钟。加入2-氨基-3-甲基吡啶80μL，在50℃下搅拌1小时。反应混合物恢复至室温后，用乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗净。有机层以无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到淡黄色油状物的目的化合物[58]16mg。
化合物[58]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.32(s，1H)，7.72(s，1H)，7.37-7.28(m，6H)，7.00(d，J＝6.8Hz，1H)，6.56(dd，J＝6.8Hz，7.0Hz，1H)，6.23(s，1H)，5.26(d，J＝6.4Hz，1H)，4.64(dt，J＝6.4Hz，6.8Hz，1H)，1.57(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：407，409(M+1)+.
实施例59
3-(5-氰基-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-4-嘧啶基)-8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-7-羧酸[59](以下称为化合物[59])的合成。
将化合物[48]13.6mg、甲醇1mL、四氢呋喃1mL、水0.5mL及1N-氢氧化钠水溶液165μL的混合物在40℃下搅拌2小时后，用2N-盐酸水溶液83μL中和，减压浓缩。所得残渣以反向制备型液相色谱法纯化，得到淡黄色固体的目的化合物[59]12mg。
化合物[59]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.96(d，J＝7.4Hz，1H×1/2)，9.07-8.66(m，3H+1H×1/2)，7.53-7.20(m，6H)，5.30-5.04(m，1H)，4.02(br，1H)，2.88(s，3H×1/2)，2.83(s，3H×1/2)，1.54(d，J＝6.9Hz，3H×1/2)，1.51(d，J＝6.9Hz，3H×1/2).
mass：399(M+1)+.
实施例60、61
N-[3-(5-氰基-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-4-嘧啶基)-8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-7-基]氨基甲酸叔丁酯[60](以下称为化合物[60])和4-(7-氰基-8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈[61](以下称为化合物[61])的合成。
在冰冷条件下，向化合物[59]9mg、三乙胺9.2μL、N，N-二甲基甲酰胺0.3mL及1，4-二噁烷0.2mL的混合物中加入叠氮化磷酸二苯酯7.1μL，在室温下搅拌1小时。接着加入叔丁醇0.1mL，在80℃下搅拌6小时后，恢复至室温，加入氯仿、水、饱和碳酸氢钠水溶液。混合物以氯仿提取，所得有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩后，所得残渣以反向制备型液相色谱法纯化，得到白色固体的目的化合物[60]1.6mg、黄色固体的目的化合物[61]4.1mg。
化合物[60]及[61]的光谱数据如下所示。
化合物[60]
1H-NMR(CDCl3)δ：8.98-8.86(m，1H)，8.54-8.45(m，1H)，7.76-7.62(m，1H)，7.59-7.10(m，6H)，6.63-6.54(m，1H)，6.12-6.02(m，1H)，5.38-5.03(m，1H)，2.53(s，3H)，1.58(d，J＝6.9Hz，3H)，1.26(s，9H).
mass：470(M+1)+.
化合物[61]
1H-NMR(CDCl3)δ：8.83(s，1H)，8.67(d，J＝7.4Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.45-7.20(m，6H)，6.18-5.97(m，1H)，5.20-5.02(m，1H)，4.11(br，2H)，2.40(s，3H)，1.62(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：370(M+1)+.
实施例62
4-[7-(羟甲基)-8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈[62](以下称为化合物[62])的合成。
将化合物[59]11.4mg溶于四氢呋喃2mL中，加入1，1’-羰基二咪唑23.2mg，在室温下搅拌6小时。加入硼氢化钠5.4mg，在相同温度下搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。反应混合物以氯仿-甲醇(混合比9：1)的混合溶剂提取，有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的目的化合物[62]4.4mg。
化合物[62]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.78-8.50(m，2H)，7.98-7.92(m，1H)，7.47-6.97(m，8H)，5.34-5.05(m，1H)，4.83-4.71(m，2H)，2.65(s，3H×1/2)，2.52(s，3H×1/2)，1.59(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：385(M+1)+.
实施例63
4-{8-甲基-7-[(甲氨基)甲基]咪唑[1，2-a]吡啶-3-基}-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈[63](以下称为化合物[63])的合成。
在冰冷条件下，向化合物[62]3.3mg、N，N-二异丙基乙胺10.5μL及氯仿1.5mL的混合物中加入甲磺酰氯3.3μL，在相同温度下搅拌30分钟。再加入N，N-二异丙基乙胺3.8μL和甲磺酰氯1.7μL，在相同温度下搅拌25分钟后，加入碘化钠19.3mg和甲胺(40％甲醇溶液)0.5mL，在60℃下搅拌1小时。反应混合物恢复至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，以氯仿提取。所得有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的目的化合物[63]1.8mg。
化合物[63]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.97-8.80(m，2H)，8.60-8.47(m，1H)，7.44-7.10(m，6H)，6.86-6.75(m，1H)，6.07-5.78(m，1H)，5.43-5.06(m，1H)，3.91-3.80(m，2H)，2.64(s，3H)，2.52(s，3H)，1.59(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：398(M+1)+.
实施例64
4-{7-[(4-甲氧苄基)氧]-8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基}-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈[64](以下称为化合物[64])的合成。
(1)将2-氯-4-碘甲基吡啶234mg、碘化铜17.6mg、1，10-菲咯啉33.3mg、碳酸铯601mg、4-甲氧基苯甲醇230μL及甲苯0.5mL的混合物在110℃下搅拌4小时。加入水和饱和碳酸氢钠水溶液后，以氯仿提取，有机层以饱和食盐水洗净。所得有机层以无水硫酸钠干燥，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的2-氯-4-[(4-甲氧苄基)氧]-3-甲基吡啶[64-1]207mg。
(2)由2-氯-4-[(4-甲氧苄基)氧]-3-甲基吡啶[64-1]147mg，按照实施例48-(2)的方法，得到黄色固体的4-[(4-甲氧基苯基)氧]-3-甲基-2-吡啶胺[64-2]101mg。
(3)由4-[(4-甲氧苄基)氧]-3-甲基-2-吡啶胺[64-2]119mg和4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]108mg，按照实施例25-(3)～(5)的方法，得到黄色固体的目的化合物[64]21mg。
化合物[64]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.89(s，1H)，8.82-8.71(m，1H)，8.46(s，1H)，7.44-7.26(m，7H)，7.01-6.88(m，2H)，6.48-6.40(m，1H)，6.06-5.96(m，1H)，5.16(s，2H)，5.22-5.00(m，1H)，3.84(s，3H)，2.50(s，3H)，1.63(d，J＝6.9Hz，3H).
mass：491(M+1)+.
实施例65
4-(7-羟基-8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈[65](以下称为化合物[65])的合成。
将化合物[64]20mg溶于氯仿1.5mL中，在冰冷条件下加入三氟乙酸1.5mL，在室温下搅拌30分钟。减压浓缩，所得残渣以反向制备型液相色谱法纯化，得到淡黄色油状物的目的化合物[65]19mg。
化合物[65]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.63(s，1H)，8.56(s，1H)，8.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.23(m，6H)，7.08-7.06(m，1H)，6.92-6.90(m，1H)，5.02-4.99(m，1H)，2.14(s，3H)，1.65(d，J＝6.8Hz，3H).
mass：371(M+1)+.
实施例66
4-咪唑[1，2-a]嘧啶-3-基-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈[66](以下称为化合物[66])的合成。
由4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]100mg和2-嘧啶胺48mg，按照实施例25-(3)～(5)的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[66]15mg。
化合物[66]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.07(s，1H)，8.94-8.92(m，1H)，8.62-8.60(m，1H)，8.58(s，1H)，7.45-7.34(m，6H)，6.69-6.66(m，1H)，6.14-6.12(m，1H)，5.08-5.04(m，1H)，1.66(d，J＝7.2Hz，3H)
mass：342(M+1)+.
实施例67～78
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基丙基]氨基}-5-嘧啶腈[67](以下称为化合物[67])、2-[(3-羟基-1-苯基丙基)氨基]-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-嘧啶腈[68](以下称为化合物[68])、4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[(3-苯基丙基)氨基]-5-嘧啶腈[69](以下称为化合物[69])、4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[2-(2-噻吩基)乙基]氨基}-5-嘧啶腈[70](以下称为化合物[70])、4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[(3-吡啶基甲基)氨基]-5-嘧啶腈[71](以下称为化合物[71])、2-[(2-氯苄基)氨基]-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-嘧啶腈[72](以下称为化合物[72])、2-[(3-甲氧苄基)氨基]-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-嘧啶腈[73](以下称为化合物[73])、2-[(4-甲氧苄基)氨基]-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-嘧啶腈[74](以下称为化合物[74])、2-[(4-氨基苄基)氨基]-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-嘧啶腈[75](以下称为化合物[75])、4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[2-(三氟甲基)苄基]氨基}-5-嘧啶腈[76](以下称为化合物[76])、2-{[1-(4-氟苯基)乙基]氨基}-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-嘧啶腈[77](以下称为化合物[77])及2-[(2，6-二氟苄基)氨基]-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-嘧啶腈[78](以下称为化合物[78])的合成。
(1)由4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]和2-氨基-3-甲基吡啶，按照实施例25-(3)、(4)的方法，得到4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲磺酰)-5-嘧啶腈[67-1]。
(2)由4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲磺酰)-5-嘧啶腈[67-1]和(1S)-1-苯基-1-丙胺(实施例67时)、(3S)-3-氨基-3-苯基-1-丙醇(实施例68时)、3-苯基-1-丙胺(实施例69时)、2-(2-噻吩基)-1-乙胺(实施例70时)、3-吡啶基甲胺(实施例71时)、(2-氯苯基)甲胺(实施例72时)、(3-甲氧基苯基)甲胺(实施例73时)、(4-甲氧基苯基)甲胺(实施例74时)、4-(氨基甲基)苯胺(实施例75时)、[2-(三氟甲基)苯基]甲胺(实施例76时)、1-(4-氟苯基)-1-乙胺(实施例77时)或(2，6-二氟苯基)甲胺(实施例78时)，按照实施例25-(5)的方法得到目的化合物[67]～[78]。
化合物[67]～[78]的光谱数据如下所示。
化合物[67]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.62(m，1H×1/3)，8.98-8.80(m，1H+1H×2/3)，8.52(br，1H)，7.47-7.12(m，6H)，6.94(m，1H×1/3)，6.66(m，1H×2/3)，6.10(m，1H×2/3)，5.88(m，1H×1/3)，5.10(m，1H×1/3)，4.92(m，1H×2/3)，2.68(br，3H)，1.98(m，2H)，1.03(m，3H).
mass：369(M+1)+.
化合物[68]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63(br d，J＝7.2Hz，1H×1/3)，8.92(br，1H×1/3)，8.84(br，1H×2/3)，8.72(brd，J＝7.2Hz，1H×2/3)，8.42(br，1H)，7.48-6.90(m，6H)，6.60(m，1H×2/3)，6.39(m，1H×1/3)，5.42(m，1H×1/3)，5.29(m，1H×2/3)，3.85(m，2H)，2.68(br，3H×1/3)，2.63(br，3H×2/3)，1.20(m，2H).
mass：385(M+1)+.
化合物[69]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.70(m，1H)，9.09(s，1H×1/2)，8.98(s，1H×1/2)，8.59(s，1H×1/2)，8.51(s，1H×1/2)，7.49(m，1H)，7.36-7.02(m，5H)，6.83(m，1H)，6.72(m，1H)，3.60(m，2H)，2.78(m，2H)，2.75(s，3H×1/2)，2.68(s，3H×1/2)，2.09(m，2H).mass：369(M+1)+.
化合物[70]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.70(br d，J＝7.5Hz，1H×1/2)，9.59(br d，J＝6.9Hz，1H×1/2)，9.09(s，1H×1/2)，8.99(s，1H×1/2)，8.68(s，1H×1/2)，8.56(s，1H×1/2)，7.60(m，1H)，7.31-6.50(m，4H)，3.88(m，2H)，3.24(m，2H)，2.78(s，3H×1/2)，2.73(s，3H×1/2).
mass：361(M+1)+.
化合物[71]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.92(br d，J＝7.5Hz，1H×2/3)，9.14(m，1H×1/3)，9.15-8.84(m，2H)，8.75-8.57(m，2H)，8.47(m，1H×2/3)，8.17(m，1H×1/3)，7.87(m，1H×2/3)，7.69(m，1H×1/3)，7.49(m，1H×2/3)，7.37(m，1H×1/3)，7.20(m，1H×2/3)，6.96(m，1H×1/3)，4.90(br，2H)，2.70(s，3H).
mass：342(M+1)+.
化合物[72]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.10(br d，J＝7.5Hz，1H)，9.04(s，1H)，8.68(s，1H)，7.60-6.97(m，5H)，6.80(m，1H)，4.85(br d，J＝6.0Hz，2H)，2.71(s，3H).mass：375，377(M+1)+.
化合物[73]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.72(br d，J＝7.2Hz，1H×1/3)，9.05-8.97(m，1H+1H×2/3)，8.66(s，1H×1/3)，8.54(s，1H×2/3)，7.51-6.66(m，6H)，4.73(m，2H)，3.82(s，3H)，2.72(s，3H).
mass：371(M+1)+.
化合物[74]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.72(br d，J＝7.2Hz，1H×1/3)，9.17(br d，J＝6.9Hz，1H×2/3)，9.02(s，1H)，8.68(s，1H×1/3)，8.54(s，1H×2/3)，7.49(m，1H)，7.38-6.88(m，4H+1H×2/3)，6.56(m，1H×1/3)，4.70(br d，J＝5.7Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.72(s，3H).
mass：371(M+1)+.
化合物[75]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.85(m，1H×1/3)，9.11(m，1H×2/3)，8.97(s，1H×1/3)，8.90(s，1H×2/3)，8.64(s，1H×1/3)，8.58(s，1H×2/3)，7.48-6.80(m，6H)，4.71(m，2H)，2.70(s，3H×1/3)，2.67(s，3H×2/3).
mass：356(M+1)+.
化合物[76]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.76(m，1H×1/3)，9.10-8.99(m，1H+1H×2/3)，8.71(s，1H×1/3)，8.64(s，1H×2/3)，7.82-6.80(m，6H)，4.98(m，2H)，2.70(br，3H).
mass：409(M+1)+.
化合物[77]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.77(br d，J＝7.2Hz，1H×1/3)，8.99(s，1H)，8.70(br d，J＝6.9Hz，1H×2/3)，8.60(s，1H)，7.61-6.85(m，6H)，5.42(m，1H×1/3)，5.08(m，1H×2/3)，2.73(br，3H).
mass：373(M+1)+.
化合物[78]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.74(m，1H×2/3)，9.68(m，1H×1/3)，9.01(s，1H)，8.72(s，1H×1/3)，8.58(s，1H×2/3)，7.52(m，1H)，7.48-6.56(m，4H)，4.90(br d，J＝6.3Hz，2H)，2.77(s，3H×2/3)，2.74(s，3H×1/3).
mass：377(M+1)+.
实施例79
2-{[1-(4-羟苯基)乙基]氨基}-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-嘧啶腈[79](以下称为化合物[79])的合成。
(1)向1-(4-羟苯基)-1-
5g、咪唑3g及N，N-二甲基甲酰胺70mL的混合物中加入叔丁基氯联苯硅烷11.7mL，在室温下搅拌一整夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯200mL，依次用水、饱和食盐水洗净，所得有机层以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体的1-(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}苯基)-1-[79-1]11.7g。
(2)将1-(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}苯基)-1-
[79-1]5g溶于甲醇50mL和四氢呋喃30mL的混合溶剂中，加入硼氢化钠606mg，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加水30mL，减压浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯150mL，依次用水、饱和食盐水洗净，所得有机层以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到无色油状物的1-(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}苯基)-1-乙醇[79-2]5.02g。
(3)将1-(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}苯基)-1-乙醇[79-2]5.02g溶于四氢呋喃20mL中，加入叠氮化磷酸二苯酯3.45mL和1，8-二氮双环[5.4.0]-十一-7-烯2.44mL，在室温下搅拌一整夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯100mL，依次用水、饱和食盐水洗净，所得有机层以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到淡褐色油状物的1-[1-(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}苯基)乙基]-1，2-三氮二烯-2-鎓
[79-3]4.26g。
(4)将1-[1-(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}苯基)乙基]-1，2-三氮二烯-2-鎓[79-3]4.26g溶于乙醇30mL中，加入催化剂量的10％钯碳催化剂，在氢气氛下搅拌一整夜。不溶物用Celite过滤，用乙醇洗净。将滤液减压浓缩，得到淡褐色油状物的1-(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}苯基)乙胺[79-4]3.94g。
(5)由4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲磺酰)-5-嘧啶腈[67-1]100mg和1-(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}苯基)乙胺[79-4]400mg，按照实施例25-(5)的方法得到淡黄色油状物的4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[1-(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}苯基)乙基]氨基}-5-嘧啶腈[79-5]98mg。
(6)将4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[1-(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}苯基)乙基]氨基}-5-嘧啶腈[79-5]98mg溶于四氢呋喃3mL中，加入氟化四丁铵(1.0M四氢呋喃溶液)161μL，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯70mL，依次用pH6.8的磷酸缓冲液、水、饱和食盐水洗净，所得有机层以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣溶于少量的氯仿和甲醇的混合溶剂(氯仿∶甲醇＝9∶1)中，用己烷固化，滤取生成的固体，得到淡黄色固体的目的化合物[79]45mg。
化合物[79]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.97(d，J＝6.8Hz，1H×2/5)，9.26(d，J＝5.9Hz，1H)，9.01(d，J＝6.8Hz，1H×3/5)，8.88(d，J＝7.4Hz，1H×3/5)，8.80(d，J＝8.2Hz，1H×2/5)，8.74-8.71(m，1H+1H×2/5)，8.60(s，1H×3/5)，7.42-7.35(m，1H)，7.22-7.19(m，2H)，7.10(t，J＝6.8Hz，1H×2/5)，6.93(t，J＝6.8Hz，1H×3/5)，6.75-6.70(m，2H)，5.19-5.15(m，1H×2/5)，5.01-4.98(m，1H×3/5)，2.58(s，3H×2/5)，2.54(s，3H×3/5)，1.48(d，J＝7.0Hz，3H×2/5)，1.46(d，J＝7.0Hz，3H×3/5)
mass：371(M+1)+.
实施例80
2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[80](以下称为化合物[80])的合成。
(1)将2-氯烟碱醛9.6g溶于二氯甲烷150mL中，在冰冷条件下历时10分钟滴加三氟化二乙氨基硫22.2mL。在0℃下搅拌40分钟后，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液100mL，以氯仿提取。有机层以饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥后，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到淡褐色油状物的2-氯-3-(二氟甲基)吡啶[80-1]10.1g。
(2)将2-氯-3-(二氟甲基)吡啶[80-1]10.1g、双(二亚苄基丙酮)钯1.78g、4，5-双(二苯膦)-9，9-二甲基夹氧杂蒽1.79g、二苯甲酮亚胺12.4g、碳酸铯28.2g、甲苯50mL及1，4-二噁烷50mL的混合物在80℃下搅拌一整夜。恢复至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液100mL和水100mL，用氯仿提取。有机层以饱和食盐水洗净后，减压浓缩，所得残渣溶于甲醇50mL中。加入2N-盐酸61.8mL搅拌5分钟后，加入0.5N-盐酸400mL搅拌10分钟。反应溶液以5N-氢氧化钠水溶液调节pH＝12，用氯仿提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到淡褐色油状物的3-(二氟甲基)吡啶-2-胺[80-2]2.57g。
(3)由3-(二氟甲基)吡啶-2-胺[80-2]2.57g和4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]4.34g，按照实施例25-(3)的方法，得到淡黄色无定形的4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[80-3]4.11g。
(4)将4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[80-3]1.91g溶于氯仿60mL中，在冰冷条件下加入间氯过氧苯甲酸1.77g，在0℃下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液100mL和水100mL后，以氯仿和甲醇的混合溶剂(氯仿∶甲醇＝9∶1)提取。有机层以无水硫酸钠干燥后，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣溶于四氢呋喃60mL中，加入3-[(1S)-1-氨基乙基]苯胺(通过国际公开第00/056331号小册子67-70页所述的方法合成)1.11g和三乙胺1.65mL的四氢呋喃溶液20mL。在室温下搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液100mL，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，过滤不溶物。将滤液减压浓缩，残渣以反向制备型液相色谱法纯化。所得洗脱液用饱和碳酸氢钠水溶液调至碱性后，以氯仿提取，有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩后，残渣加热溶解于乙醇中，在室温下静置。过滤析出物，减压干燥，得到白色固体的目的化合物[80]1.2g。
化合物[80]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.89-9.80(m，1H×1/5)，8.90-9.02(m，1H+1H×4/5)，8.62(s，1H×1/5)，8.57(s，1H×4/5)，7.55-7.10(m，3H)，6.88-6.02(m，4H)，6.06-5.97(m，1H×4/5)，5.86-5.75(m，1H×1/5)，5.25-5.18(m，1H×1/5)，5.02-4.88(m，1H×4/5)，3.76(br s，2H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：406(M+1)+.
实施例81
N-{3-[(1S)-1-({5-氰基-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}甘氨酰胺[81](以下称为化合物[81])的合成。
将化合物[80]10mg、N-叔丁氧基羰基甘氨酸13mg、1-羟基苯并三唑1水合物10mg、N，N-二异丙基乙胺12.9μL溶于N，N-二甲基甲酰胺0.5mL中后，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐14.2mg，在室温下搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液30mL，用氯仿提取，有机层以饱和食盐水洗净。以无水硫酸钠干燥后，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣溶于氯仿0.4mL中，加入三氟乙酸0.4mL，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得残渣以反向制备型液相色谱法纯化。将洗脱液减压浓缩后溶于甲醇中，通过弱阴离子交换树脂(Bond Elute Regular type PSA，GL Sciences公司)除去三氟乙酸。减压蒸馏除去溶剂得到白色固体的目的化合物[81]4.0mg。
化合物[81]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：10.07(d，J＝7.2Hz，1H×1/5)，9.04(d，J＝7.2Hz，1H×4/5)，8.96(s，1H×1/5)，8.88(s，1H×4/5)，8.58(s，1H×1/5)，8.57(s，1H×4/5)，7.87-6.85(m，9H)，5.80-5.48(m，1H×1/5)，5.14-5.07(m，1H×4/5)，3.45-3.41(m，2H)，2.58-2.57(m，2H)，1.64(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：463(M+1)+.
实施例82
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-({(1S)-1-[3-(吡咯烷-3-基氨基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[82](以下称为化合物[82])的合成。
(1)将化合物[80]23.7mg和3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯10.8mg溶于氯仿1.5mL中，加入氰硼氢化钠11mg和氯化锌12mg溶于甲醇585μL中所得溶液，在50℃下搅拌一整夜。恢复至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥后，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到淡黄色油状物的3-({3-[(1S)-1-({5-氰基-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯[82-1]8.7mg。
(2)将3-({3-[(1S)-1-({5-氰基-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯[82-1]8.7mg溶液氯仿1mL中，在冰冷条件下加入三氟乙酸1mL搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，所得残渣以反向制备型液相色谱法纯化。将洗脱液减压浓缩后溶于甲醇中，通过弱阴离子交换树脂除去三氟乙酸。减压蒸馏除去溶剂得到白色固体的目的化合物[82]6.6mg。
化合物[82]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.10-8.96(m，1H+1H×4/5)，8.88(s，1H)，8.58(s，1H×1/5)，8.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.18(m，3H)，6.88-6.53(m，4H)，5.26-5.18(m，1H×1/5)，5.01-5.00(m，1H×4/5)，4.18-4.05(m，1H)，3.43-3.14(m，7H)，2.28-1.80(m，2H)，1.62(d，.J＝6.8Hz，3H)
mass：475(M+1)+.
实施例83
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{3-[(2-羟乙基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[83](以下称为化合物[83])的合成。
(1)由化合物[80]100mg和(叔丁基三甲基甲硅烷基氧)乙醛156mL，按照实施例82-(1)的方法合成2-[((1S)-1-{3-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)氨基]苯基}乙基)氨基]-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[83-1]122mg。
(2)将2-[((1S)-1-{3-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)氨基]苯基}乙基)氨基]-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[83-1]122mg溶于四氢呋喃2mL中，在冰冷条件下加入氟化四丁铵(1.0M四氢呋喃溶液)433μL，在室温下搅拌40分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取，有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的目的化合物[83]95mg。
化合物[83]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.70(d，J＝7.2Hz，1H×1/5)，8.96(s，1H×1/5)，8.92(d，J＝7.2Hz，1H×4/5)，8.87(s，1H×4/5)，8.59(s，1H×1/5)，8.50(s，1H×4/5)，7.64-7.01(m，3H)，6.85-6.59(m，4H)，6.35-6.34(m，1H×4/5)，6.08-5.90(m，1H×1/5)，5.29-5.18(m，1H×1/5)，5.08-4.90(m，1H×4/5)，4.20(br s，1H)，3.87-3.84(m，2H)，3.49(s，3H)，3.31-3.29(m，2H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：450(M+1)+.
实施例84
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(3-{[2-(甲磺酰)乙基]氨基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[84](以下称为化合物[84])的合成。
在冰冷条件下向化合物[83]25mg、N，N-二异丙基乙胺19.4μL、氯仿0.7mL的混合溶液中加入甲磺酰氯6.5μL，在相同温度下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺1mL中。加入甲磺酸钠28mg，在90℃下搅拌2小时。反应混合物恢复至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的目的化合物[84]4.7mg。
化合物[84]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.72-9.68(m，1H×1/5)，8.99-8.99(m，1H+1H×4/5)，8.61(s，1H×1/5)，8.56(s，1H×4/5)，7.65-7.19(m，3H)，6.85-6.58(m，4H)，6.15-6.08(m，1H×4/5)，5.98-5.90(m，1H×1/5)，5.30-5.18(m，1H×1/5)，5.05-4.90(m，1H×4/5)，4.37-4.15(m，3H)，3.50-3.32(m，2H)，2.66(s，3H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：512(M+1)+.
实施例85
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-({(1S)-1-[3-(乙氨基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[85](以下称为化合物[85])的合成。
由化合物[80]15mg和叔丁基-N-(2-氧代乙基)氨基甲酸酯8.8mg，按照实施例82-(1)、(2)的方法，得到白色固体的目的化合物[85]8.1mg。
化合物[85]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.86(d，J＝8.0Hz，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8，94(d，J＝8.0Hz，1H×4/5)，8.89(s，1H×4/5)，8.61(s，1H×1/5)，8.54(s，1H×4/5)，7.74-7.12(m，3H)，6.85-6.57(m，4H)，6.16-6.14(m，1H×4/5)，8.95-5.80(m，1H×1/5)，5.30-5.17(m，1H×1/5)，5.02-4.95(m，1H×4/5)，4.23(br s，1H)，3.19-3.16(m，2H)，2.99-2.96(m，2H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)，1.48(br s，2H)
mass：449(M+1)+.
实施例86
2-({(1S)-1-[3-(吖丁啶-3-基氨基)苯基]乙基}氨基)-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[86](以下称为化合物[86])的合成。
由化合物[80]15mg和叔丁基-3-氧代吖丁啶-1-羧酸酯(通过特开2002-255932号公报第6页所述的方法合成)9.5mg，按照实施例82-(1)、(2)的方法，得到白色固体的目的化合物[86]4.3mg。
化合物[86]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.72-9.68(m，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.90-8.88(m，1H×4/5+1H×4/5)，8.61(s，1H×1/5)，8.56(s，1H×4/5)，7.72-7.19(m，3H)，6.80-6.45(m，4H)，6.09-6.07(m，1H×4/5)，5.90-5.80(m，1H×1/5)，5.28-5.20(m，1H×1/5)，5.07-4.90(m，1H×4/5)，4.42-4.30(m，1H)，4.27-4.15(m，1H)，3.98-3.85(m，2H)，3.59-3.38(m，2H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：461(M+1)+.
实施例87、88
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{3-[甲基(1-甲基吖丁啶-3-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[87](以下称为化合物[87])和4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{3-[(1-甲基吖丁啶-3-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[88](以下称为化合物[88])的合成。
将化合物[86]5mg溶于氯仿0.75mL和四氢呋喃0.25mL的混合溶剂中，加入甲醛液(37％)4.05μL使溶液均一后，加入三乙酸基硼氢化钠11.6mg，在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。有机层以无水硫酸钠干燥后，过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的目的化合物[87]1.0mg和白色固体的目的化合物[88]0.7mg。
化合物[87]及[88]的光谱数据如下所示。
化合物[87]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.88-9.84(m，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.94-8.80(m，1H×4/5+1H×4/5)，8.61(s，1H×1/5)，8.57(s，1H×4/5)，7.76-7.19(m，3H)，6.83-6.62(m，4H)，6.13-6.08(m，1H×4/5)，5.98-5.90(m，1H×1/5)，5.30-5.20(m，1H×1/5)，5.10-4.90(m，1H×4/5)，4.20-4.07(m，1H)，3.95-3.70(m，1H)，3.10-2.92(m，1H)，2.84(s，3H)，2.50-2.40(m，1H)，2.39(s，3H)，1.63(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：489(M+1)+.
化合物[88]
1H-NMR(CDCl3)δ：9.88-9.84(m，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.90-8.87(m，1H×4/5+1H×4/5)，8.61(s，1H×1/5)，8.57(s，1H×4/5)，7.64-7.19(m，3H)，6.80-6.45(m，4H)，6.07-5.97(m，1H×4/5)，5.85-5.77(m，1H×1/5)，5.28-5.18(m，1H×1/5)，5.05-4.90(m，1H×4/5)，4.22-4.00(m，2H)，3.77-3.65(m，2H)，2.95-2.82(m，2H)，2.36(s，3H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：475(M+1)+.
实施例89
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{3-[(1-异丙基吖丁啶-3-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[88](以下称为化合物[88])的合成。
由化合物[86]5mg和丙酮4μL，按照实施例87的方法，得到白色固体的目的化合物[89]1.8mg。
化合物[89]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.88-9.84(m，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.90-8.89(m，1H×4/5+1H×4/5)，8.61(s，1H×1/5)，8.56(s，1H×4/5)，7.65-7.19(m，3H)，6.82-6.46(m，4H)，6.07-6.05(m，1H×4/5)，5.92-5.80(m，1H×1/5)，5.28-5.18(m，1H×1/5)，5.03-4.90(m，1H×4/5)，4.35-4.00(m，2H)，3.80-3.62(m，2H)，3.02-2.85(m，2H)，2.42-2.28(m，1H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，6H)
mass：503(M+1)+.
实施例90
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(3-{[1-(2-氟乙基)吖丁啶-3-基]氨基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[90](以下称为化合物[90])的合成。
将化合物[86]15mg、2-氟乙基-4-甲基苯磺酸酯(通过Synthesis2004，885所述的方法合成)10.7mg、碳酸钾9.0mg及二甲基亚砜1mL的混合物于封闭管中在70℃下搅拌2小时30分钟。恢复至室温后，以反向制备型液相色谱法纯化。将洗脱液减压浓缩后溶于甲醇中，通过弱阴离子交换树脂除去三氟乙酸。减压蒸馏除去溶剂得到白色固体的目的化合物[90]8.1mg。
化合物[90]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.86-9.85(m，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.90-8.89(m，1H×4/5+1H×4/5)，8.61(s，1H×1/5)，8.55(s，1H×4/5)，7.75-7.12(m，3H)，6.80-6.45(m，4H)，6.13-6.11(m，1H×4/5)，5.88-5.86(m，1H×1/5)，5.30-5.18(m，1H×1/5)，5.00-4.95(m，1H×4/5)，4.46(td，J＝4.8，47.6Hz，2H)，4.22-4.05(m，2H)，3.85-3.72(m，2H)，3.08-2.93(m，2H)，2.77(td，J＝4.8，28.8Hz，2H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：507(M+1)+
实施例91
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[91](以下称为化合物[91])的合成。
将化合物[80]11.4mg溶于氯仿0.75mL中，加入1-甲基-4-哌啶酮10.4μL、三乙酸基硼氢化钠17.9mg，在50℃下搅拌一整夜。恢复至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。有机层以无水硫酸钠干燥后，过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到淡黄色固体的目的化合物[91]12.5mg。
化合物[91]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.86(d，J＝7.2Hz，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.91(d，J＝7.2Hz，1H×4/5)，8.89(s，1H×4/5)，8.62(s，1H×1/5)，8.55(s，1H×4/5)，7.74-7.11(m，3H)，6.85-6.53(m，4H)，6.12-6.11(m，1H×4/5)，5.96-5.85(m，1H×1/5)，5.28-5.17(m，1H×1/5)，5.05-4.88(m，1H×4/5)，3.72-3.60(m，1H)，3.38-3.22(m，1H)，2.82-2.79(m，2H)，2.34(s，3H)，2.18-1.90(m，4H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)，1.58-1.40(m，2H)
mass：503(M+1)+.
实施例92
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{3-[(1-乙基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[92](以下称为化合物[92])的合成。
由化合物[80]10mg和1-乙基-4-哌啶酮5.0μL，按照实施例91的方法，得到白色固体的目的化合物[92]5.9mg。
化合物[92]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.72-9.68(m，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.92-8.89(m，1H×4/5+1H×4/5)，8.62(s，1H×1/5)，8.56(s，1H×4/5)，7.73-7.12(m，3H)，6.85-6.53(m，4H)，6.06-6.05(m，1H×4/5)，5.88-5.80(m，1H×1/5)，5.25-5.17(m，1H×1/5)，5.02-4.88(m，1H×4/5)，3.66(br s，1H)，3.41-3.28(m，1H)，3.00-2.85(m，2H)，2.47(q，J＝6.0Hz，2H)，2.23-2.00(m，4H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)，1.60-1.43(m，2H)，0.91(t，J＝6.0Hz，3H)
mass：517(M+1)+.
实施例93
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{3-[(1-乙基哌啶-3-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[93](以下称为化合物[93])的合成。
由化合物[80]15mg和1-乙基-3-哌啶酮盐酸盐18.2mg，按照实施例91的方法，得到白色固体的目的化合物[93]13.2mg。
化合物[93]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.88-9.84(m，1H×1/5)，8.99-8.99(m，1H+1H×4/5)，8.61(s，1H×1/5)，8.55(s，1H×4/5)，7.73-7.15(m，3H)，6.88-6.56(m，4H)，6.18-6.07(m，1H)，5.33-5.20(m，1H×1/5)，5.05-4.89(m，1H×4/5)，4.20-3.95(m，1H×1/5)，3.72-3.50(m，1H×4/5)，2.88-2.10(m，4H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)，1.88-1.35(m，2H)，1.08-1.03(m，3H)
mass：517(M+1)+.
实施例94
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{3-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[94](以下称为化合物[94])的合成。
由化合物[80]10mg和1-异丙基-4-哌啶酮10.5mg，按照实施例91的方法，得到白色固体的目的化合物[94]6.8mg。
化合物[94]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.86(d，J＝6.9Hz，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.90(d，J＝6.9Hz，1H×4/5)，8.89(s，1H×4/5)，8.61(s，1H×1/5)，8.55(s，1H×4/5)，7.64-7.14(m，3H)，6.86-6.53(m，4H)，6.10-6.08(m，1H×4/5)，5.92-5.80(m，1H×1/5)，5.28-5.15(m，1H×1/5)，5.02-4.89(m，1H×4/5)，3.78-3.50(m，1H)，3.38-3.20(m，1H)，2.97-2.72(m，3H)，2.34(s，3H)，2.39-1.84(m，4H)，1.62(d，J＝7.0Hz，3H)，1.56-1.40(m，2H)，1.08(d，J＝6.6Hz，6H)
mass：531(M+1)+.
实施例95
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(3-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[95](以下称为化合物[95])的合成。
(1)由化合物[80]181mg和1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮267mg，按照实施例82-(1)、(2)的方法，得到淡褐色固体的4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-({(1S)-1-[3-(哌啶-4-基氨基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[95-1]172mg。
(2)由4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-({(1S)-1-[3-(哌啶-4-基氨基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[95-1]100mg和(叔丁基三甲基甲硅烷基氧)乙醛71.5μL，按照实施例83-(1)、(2)的方法，得到黄色固体的目的化合物[95]33.1mg。
化合物[95]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.88-9.84(m，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.92-8.89(m，1H×4/5+1H×4/5)，8.62(s，1H×1/5)，8.56(s，1H×4/5)，7.64-7.19(m，3H)，6.85-6.53(m，4H)，6.08-6.07(m，1H×4/5)，5.88-5.80(m，1H×1/5)，5.28-5.18(m，1H×1/5)，4.99-4.96(m，1H×4/5)，3.67-3.60(m，3H)，3.40-3.25(m，1H)，2.90-2.87(m，2H)，2.80-2.65(m，1H)，2.57-2.54(m，2H)，2.25-2.20(m，2H)，2.05-2.03(m，2H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)，1.55-1.35(m，2H)
mass：533(M+1)+.
实施例96
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-({(1S)-1-[3-({1-[2-(二甲氨基)乙基]哌啶-4-基}氨基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[96](以下称为化合物[96])的合成。
由化合物[95]21.1mg和二甲胺(2M四氢呋喃溶液)99μL，按照实施例84的方法，得到白色固体的目的化合物[96]4.3mg。
化合物[96]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.88-9.84(m，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.91-8.89(m，1H×4/5+1H×4/5)，8.61(s，1H×1/5)，8.56(s，1H×4/5)，7.64-7.14(m，3H)，6.85-6.52(m，4H)，6.06-6.05(m，1H×4/5)，5.89-5.78(m，1H×1/5)，5.28-5.15(m，1H×1/5)，5.02-4.90(m，1H×4/5)，3.75-3.52(m，1H)，3.37-3.22(m，1H)，2.95-2.82(m，2H)，2.53-2.40(m，4H)，2.26(s，6H)，2.23-1.95(m，4H)，1.62(d，J＝6.9Hz，3H)，1.60-1.38(m，2H)
mass：560(M+1)+.
实施例97
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(3-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[97](以下称为化合物[97])的合成。
由4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-({(1S)-1-[3-(哌啶-4-基氨基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[95-1]11.4mg和2-氟乙基-4-甲基苯磺酸酯4.8mg，按照实施例90的方法，得到白色固体的目的化合物[97]4.0mg。
化合物[97]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.88-9.84(m，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.92-8.90(m，1H×8/5)，8.61(s，1H×1/5)，8.56(s，1H×4/5)，7.78-7.14(m，3H)，6.86-6.53(m，4H)，6.08-6.06(m，1H×4/5)，5.92-5.80(m，1H×1/5)，5.28-5.15(m，1H×1/5)，5.03-4.90(m，1H×4/5)，4.58(td，J＝4.8，47.5Hz，2H)，3.78-3.44(m，1H)，3.38-3.22(m，1H)，2.99-2.83(m，2H)，2.73(td，J＝4.8，28.3Hz，2H)，2.32-2.17(m，2H)，2.12-1.95(m，2H)，1.62(d，J＝6.9Hz，3H)，1.60-1.40(m，2H)
mass：535(M+1)+.
实施例98
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{3-[(1’-甲基-1，4’-双哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[98](以下称为化合物[98])的合成。
由4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-({(1S)-1-[3-(哌啶-4-基氨基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[95-1]20mg和1-甲基-4-哌啶酮15.1μL，按照实施例91的方法，得到无色无定形的目的化合物[98]3.5mg。
化合物[98]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.88-9.85(m，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.90-8.89(m，1H×4/5+1H×4/5)，8.61(s-1H×1/5)，8.56(s，1H×4/5)，7.78-7.10(m，3H)，6.88-6.50(m，4H)，6.10-6.02(m，1H×4/5)，5.88-5.80(m，1H×1/5)，5.28-5.18(m，1H×1/5)，5.02-4.90(m，1H×4/5)-3.75-3.56(m，1H)，3.32-3.20(m，1H)，2.96-2.82(m，4H)，2.40-2.29(m，4H)，2.28(s，3H)，2.13-1.60(m，7H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)，1.55-1.37(m，2H)
mass：586(M+1)+.
实施例99
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(3-{[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]氨基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[99](以下称为化合物[99])的合成。
由4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-({(1S)-1-[3-(哌啶-4-基氨基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[95-1]20mg和3-吡啶
11.6μL，按照实施例91的方法，得到白色固体的目的化合物[99]9.3mg。
化合物[99]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.86-9.85(m，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.90-8.89(m，1H×4/5+1H×4/5)，8.61(s，1H×1/5)，8.55-8.51(s，1H+1H×4/5)，7.78-7.08(m，5H)，6.85-6.53(m，4H)，6.18-6.10(m，1H×4/5)，5.93-5.85(m，1H×1/5)，5.27-5.15(m，1H×1/5)，5.02-4.88(m，1H×4/5)，3.54(s，2H)，3.38-3.20(m，2H)，2.88-2.73(m，2H)，2.25-1.93(m，4H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)，1.58-1.38(m，2H)
mass：580(M+1)+.
实施例100
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[100](以下称为化合物[100])的合成。
(1)将3-(1-羟乙基)苯甲酸甲酯(通过国际公开第00/042045号小册子133页所述的方法合成)1.16g溶于氯仿20mL中，加入三乙胺4.49mL。在冰冷条件下加入甲磺酰氯1.49mL，在相同温度下搅拌40分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠2.09g，在80℃下搅拌2小时。反应液恢复至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层依次以稀释的食盐水、饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，将滤液减压浓缩，所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到无色油状物的3-(1-叠氮基乙基)苯甲酸甲酯[100-1]1.21g。
(2)将3-(1-叠氮基乙基)苯甲酸甲酯[100-1]600mg溶于乙醇15mL中，加入10％钯碳催化剂200mg，在氢气氛下搅拌一整夜。不溶物用Celite过滤，用乙醇洗净后，将滤液减压浓缩，得到无色油状物的3-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯[100-2]300mg。
(3)由4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[80-3]285mg和3-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯[100-2]242mg，按照实施例80-(4)的方法，得到黄色油状物的3-[1-({5-氰基-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯[100-3]374mg。
(4)使3-[1-({5-氰基-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯甲酸甲酯[100-3]370mg混悬于甲醇6mL和四氢呋喃6mL的混合溶剂中，加入1N-氢氧化钠水溶液4.15mL，在50℃下搅拌30分钟。在冰冷条件下加入5N-盐酸825μL，中和反应液，减压浓缩。所得残渣以反向制备型液相色谱法纯化，得到淡黄色固体的3-[1-({5-氰基-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯甲酸[100-4]216mg。
(5)由3-[1-({5-氰基-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯甲酸[100-4]10mg和N-甲基哌嗪6.1mg，按照实施例81的方法，得到白色固体的目的化合物[100]8.0mg。
化合物[100]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.89(d，J＝6.8Hz，1H×1/5)，9.00-8.94(m，1H+1H×4/5)，8.57(s，1H)，8.02-7.00(m，7H)，6.22-6.20(m，1H×4/5)，5.98-5.96(m，1H×1/5)，5.37-5.35(m，1H×1/5)，5.18-5.14(m，1H×4/5)，3.88-3.65(m，2H)，3.48-3.28(m，2H)，2.58-2.15(m，4H)，2.31(s，3H)，1.67(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：517(M+1)+.
实施例101
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[101](以下称为化合物[101])的合成。
(1)将3-[1-({5-氰基-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯甲酸[100-4]151mg溶于四氢呋喃4mL中，加入N，N-羰基二咪唑282mg，在室温下搅拌一整夜。分2次向反应混合物中加入硼氢化钠132mg，在室温下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到淡黄色油状物的4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-({1-[3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[101-1]50mg。
(2)由4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-({1-[3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[101-1]25mg和N-甲基哌嗪15mg，按照实施例84的方法，得到白色固体的目的化合物[101]3.3mg。
化合物[101]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.88(d，J＝7.2Hz，1H×1/5)，9.05(d，J＝7.2Hz，1H×4/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.94(s，1H×4/5)，8.60(s，1H×1/5)，8.57(s，1H×4/5)，7.74-6.79(m，7H)，6.12-6.10(m，1H×4/5)，5.90-5.74(m，1H×1/5)，5.38-5.32(m，1H×1/5)，5.14-5.10(m，1H×4/5)，3.57-3.47(m，2H)，2.62-2.03(m，8H)，2.26(s，3H)，1.65(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：503(M+1)+.
实施例102
N-{3-[(1S)-1-({5-氰基-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苄基}甘氨酰胺[102](以下称为化合物[102])的合成。
(1)将4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-({1-[3-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[101-1]125mg、N，N-二异丙基乙胺259μL溶于氯仿3mL中，在冰冷条件下加入甲磺酰氯69μL，在相同温度下搅拌30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。所得有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣溶于N，N-二甲基甲酰胺3mL中。加入叠氮化钠97mg，在80℃下搅拌1小时。反应液恢复至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。所得有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到淡褐色油状物的2-({1-[3-(叠氮基甲基)苯基]乙基}氨基)-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[102-1]87mg。
(2)将2-({1-[3-(叠氮基甲基)苯基]乙基}氨基)-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[102-1]87mg溶于甲醇3mL中，加入10％钯碳催化剂50mg，在氢气氛下于室温搅拌一整夜。不溶物用Celite过滤，将滤液减压浓缩，得到黄色固体的2-({1-[3-(氨基甲基)苯基]乙基}氨基)-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[102-2]76mg。
(3)由2-({1-[3-(氨基甲基)苯基]乙基}氨基)-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[102-2]10.4mg和N-叔丁氧基羰基甘氨酸13mg，按照实施例81的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[102]5.11mg。
化合物[102]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.99(d，J＝6.8Hz，1H×1/5)，9.01(d，J＝6.8Hz，1H×4/5)，8.97(s，1H×1/5)，8.90(s，1H×4/5)，8.58(s，1H×1/5)，8.57(s，1H×4/5)，7.76-6.51(m，9H)，5.33-5.31(m，1H×1/5)，5.13-5.08(m，1H×4/5)，5.46(s，2H×1/5)，3.37(s，2H×4/5)，2.42-2.18(m，2H)，1.64(d，J＝7.2Hz，3H)
mass：477(M+1)+.
实施例103
N-{4-[(1S)-1-({5-氰基-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}-L-丙氨酰胺[103](以下称为化合物[103])的合成。
(1)由4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[80-3]95mg和(S)-α-甲基-4-硝基苯甲胺盐酸盐73mg，按照实施例80-(4)的方法，得到淡黄色固体的4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[103-1]83mg。
(2)将4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[103-1]83mg溶于甲醇2mL和四氢呋喃3mL的混合溶剂中，加入10％钯碳催化剂40mg，在氢气氛下于室温搅拌一整夜。不溶物用Celite过滤，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到淡黄色无定形的2-{[(1S)-1-(4-氨基苯基)乙基]氨基}-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[103-2]14mg。
(3)由2-{[(1S)-1-(4-氨基苯基)乙基]氨基}-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[103-2]11mg和N-叔丁氧基羰基丙氨酸14mg，按照实施例81的方法，得到白色固体的目的化合物[103]11mg。
化合物[103]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.38-10.36(m，1H)，10.20(d，J＝7.0Hz，1H×1/2)，9.16(d，J＝7.0Hz，1H×1/2)，9.05(d，J＝6.7Hz，1H×1/2)，8.97(d，J＝8.2Hz，1H×1/2)，8.79(s，1H×1/2)，8.78(s，1H×1/2)，8.75(s，1H×1/2)，8.64(s，1H×1/2)，8.10(br s，2H)，7.87(d，J＝7.0Hz，1H×1/2)，7.79(d，J＝6.7Hz，1H×1/2)，7.65-7.39(m，5H)，7.33(t，J＝7.0Hz，1H×1/2)，7.14(t，J＝7.0Hz，1H×1/2)，5.23-5.20(m，1H×1/2)，5.10-5.06(m，1H×1/2)，3.97-3.93(m，1H)，1.53(d，J＝7.0Hz，3H×1/2)，1.49(d，J＝7.0Hz，3H×1/2)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)
mass：477(M+1)+.
实施例104
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[104](以下称为化合物[104])的合成。
由2-{[(1S)-1-(4-氨基苯基)乙基]氨基}-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[103-2]20mg和1-甲基-4-哌啶酮7.4μL，按照实施例82-(1)的方法，得到白色固体的目的化合物[104]7mg。
化合物[104]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.20(d，J＝6.1Hz，1H×1/2)，9.22(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，8,92(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，8.80(d，J＝8.3Hz，1H×1/2)，8.78(s，1H×1/2)，8.76(s，1H×1/2)，8.75(s，1H×1/2)，8.63(s，1H×1/2)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H×1/2)，7.80(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，7.51(t，J＝54.6Hz，1H×1/2)，7.47(t，J＝54.6Hz，1H×1/2)，7.29(t，J＝6.8Hz，1H×1/2)，7.14(t，J＝6.8Hz，1H×1/2)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，6.55(d，J＝8.5Hz，1H)，6.52(d，J＝8.5Hz，1H)，5.33(t，J＝8.5Hz，1H)，5.15-5.07(m，1H×1/2)，4.97-4.90(m，1H×1/2)，3.13-3.08(m，1H)，2.70-2.65(m，2H)，2.13(s，3H×1/2)，2.12(s，3H×1/2)，1.98-1.90(m，2H)，1.84-1.79(m，2H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)，1.37-1.29(m，2H)
mass：503(M+1)+.
实施例105
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{4-[(1-异丙基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[105](以下称为化合物[105])的合成。
由2-{[(1S)-1-(4-氨基苯基)乙基]氨基}-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[103-2]10mg和1-异丙基-4-哌啶酮17.4μL，按照实施例82-(1)的方法，得到白色固体的目的化合物[105]6mg。
化合物[105]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.20(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，9.22(d，J＝6.6Hz，1H×1/2)，8,92(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，8.80(d，J＝8.3Hz，1H×1/2)，8.78(s，1H×1/2)，8.76(s，1H×1/2)，8.75(s，1H×1/2)，8.63(s，1H×1/2)，7.85(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H×1/2)，7.51(t，J＝54.4Hz，1H×1/2)，7.47(t，J＝54.4Hz，1H×1/2)，7.29(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，7.14(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，7.11-7.08(m，2H)，6.56-6.51(m，2H)，5.32(t，J＝8.4Hz，1H)，5.15-5.09(m，1H×1/2)，4.96-4.89(m，1H×1/2)，3.13-3.07(m，1H)，2.73-2.62(m，3H)，2.20-2.12(m，2H)，1.87-1.81(m，2H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)，1.44(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，1.31-1.23(m，2H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)
mass：531(M+1)+.
实施例106
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-({(1S)-1-[4-(吡嗪-2-基氨基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[106](以下称为化合物[106])的合成。
(1)将S-(-)-1-(4-溴苯基)乙胺2g溶于氯仿20mL中，加入三乙胺4.18mL。在冰冷条件下加入二碳酸二叔丁酯2.62g，在室温下搅拌30分钟。反应液用乙酸乙酯300mL稀释，依次用水、饱和食盐水洗净，所得有机层以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣溶于少量的氯仿中，用己烷固化，得到白色固体的[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[106-1]2.6g。
(2)将[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[106-1]100mg、三(二亚苄基丙酮)(氯仿)钯(0)6.8mg、4，5-双(二苯膦)-9，9-二甲基夹氧杂蒽7.7mg、碳酸铯217mg及1，4-二噁烷3mL的混合物在100℃下搅拌一整夜。反应混合物恢复至室温后，不溶物用Celite过滤，将滤液减压浓缩，所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到淡黄色固体的{(1S)-1-[4-(吡嗪-2-基氨基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[106-2]50mg。
(3)将{(1S)-1-[4-(吡嗪-2-基氨基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[106-2]50mg溶于氯仿2mL中，加入三氟乙酸2mL，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，得到褐色油状物的N-{4-[(1S)-1-氨基乙基]苯基}吡嗪-2-胺[106-3]的三氟乙酸盐51mg。
(4)由4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[80-3]37mg和N-{4-[(1S)-1-氨基乙基]苯基}吡嗪-2-胺[106-3]的三氟乙酸盐51mg，按照实施例80-(4)的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[106]9.2mg。
化合物[106]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.83(m，1H×1/4)，9.23(m，1H×3/4)，8.99(s，1H×1/4)，8.93(s，1H×3/4)，8.62(s，1H×1/4)，8.57(s，1H×3/4)，8.20(m，1H)，8.12(m，1H)，8.00(m，1H)，7.70-7.10(m，5H+1H×1/4)，6.88(m，1H×3/4)，6.59(m，1H)，6.13(m，1H×3/4)，5.80(m，1H×1/4)，5.30(m，1H×1/4)，5.10(m，1H×3/4)，1.65(d，J＝7.6Hz，3H)
mass：484(M+1)+.
实施例107
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[107](以下称为化合物[107])的合成。
(1)由[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[106-1]100mg和N-甲基哌嗪40mg，按照实施例106-(2)的方法，得到淡褐色固体的{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[107-1]44mg。
(2)由4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[80-3]28mg和{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[107-1]44mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[107]12mg。
化合物[107]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.83(m，1H×1/4)，9.05(d，J＝7.2Hz，1H×3/4)，8.99(s，1H×1/4)，8.91(s，1H×3/4)，8.62(s，1H×1/4)，8.58(s，1H×3/4)，7.73(m，1H×1/4)，7.65(m，1H×3/4)，7.50-7.19(m，3H)，6.99-6.90(m，2H+1H×1/4)，6.80(m，1H×3/4)，6.00(m，1H×3/4)，5.80(m，1H×1/4)，5.36(m，1H×1/4)，5.05(m，1H×3/4)，3.23(m，4H)，2.59(m，4H)，2.37(s，3H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：489(M+1)+.
实施例108
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[108](以下称为化合物[108])的合成。
(1)由[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[106-1]100mg和N，N-二甲基乙烯二胺35mg，按照实施例106-(2)的方法，得到褐色固体的[(1S)-1-(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[108-1]25mg。
(2)由4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[80-3]10mg和[(1S)-1-(4-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[108-1]25mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[108]1.2mg。
化合物[108]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.85(m，1H×1/3)，9.11(d，J＝7.2Hz，1H×2/3)，8.99(s，1H×1/3)，8.92(s，1H×2/3)，8.62(s，1H×1/3)，8.54(s，1H×2/3)，7.73(m，1H×1/3)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H×2/3)，7.50-7.10(m，3H)，6.85(m，1H×2/3)，6.74-6.59(m，2H+1H×1/3)，6.05(m，1H×2/3)，5.80(m，1H×1/3)，5.26(m，1H×1/3)，5.01(m，1H×2/3)，3.22(m，2H)，2.69(m，2H)，2.35(s，6H)，1.61(d，J＝7.2Hz，3H)
mass：477(M+1)+.
实施例109
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{4-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[109](以下称为化合物[109])的合成。
(1)由[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[106-1]100mg和(3R)-(+)-3-(二甲氨基)吡咯烷46mg，按照实施例106-(2)的方法，得到淡褐色固体的((1S)-1-{4-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[109-1]116mg。
(2)由4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[80-3]70mg和((1S)-1-{4-[(3R)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[109-1]116mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[109]43mg。
化合物[109]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.83(m，1H×1/4)，9.23(d，J＝6.8Hz，1H×3/4)，8.99(s，1H×1/4)，8.93(s，1H×3/4)，8.62(s，1H×1/4)，8.53(s，1H×3/4)，7.80-7.10(m，4H+1H×1/4)，6.85(m，1H×3/4)，6.57(d，J＝8.4Hz，2H)，6.07(m，1H×3/4)，5.80(m，1H×1/4)，5.26(m，1H×1/4)，5.04(m，1H×3/4)，3.53-3.40(m，2H)，3.33(m，1H)，3.17(m，1H)，2.89(m，1H)，2.33(s，6H)，2.23(m，1H)，1.96(m，1H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：503(M+1)+.
实施例110
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[110](以下称为化合物[110])的合成。
(1)将[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[106-1]100mg、2，2，2-三氟-1-哌嗪-1-基-(通过Tetrahedoron Lett.1995，41，7357-7360所述的方法合成)73mg、乙酸钯3.7mg、2，2’-双(二苯膦)-1，1’-联萘10.7mg、碳酸铯217mg及甲苯3mL的混合物在100℃下搅拌一整夜。反应混合物恢复至室温后，不溶物用Celite过滤，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[110-1]73mg。
(2)由4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[80-3]38mg和((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[110-1]73mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到白色固体的4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[110-2]34mg。
(3)将4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[110-2]34mg溶于四氢呋喃5mL和甲醇1mL的混合溶剂中，加入5N-氢氧化钠水溶液20μL，在室温下搅拌30分钟。反应液用氯仿稀释，依次用水、饱和食盐水洗净。所得有机层以无水硫酸镁干燥，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣溶于少量的氯仿中，用己烷固化，得到白色固体的目的化合物[110]25mg。
化合物[110]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.84(m，1H×1/4)，9.07(d，J＝6.8Hz，1H×3/4)，8.99(s，1H×1/4)，8.92(s，1H×3/4)，8.62(s，1H×1/4)，8.55(s，1H×3/4)，7.70(m，1H×1/4)，7.65(d，J＝6.4Hz，1H×3/4)，7.49-7.09(m，3H)，7.01-6.88(m，2H+1H×1/4)，6.81(m，1H×3/4)，6.05(m，1H×3/4)，5.80(m，1H×1/4)，5.28(m，1H×1/4)，5.05(m，1H×3/4)，3.19(m，4H)，3.07(m，4H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：475(M+1)+.
实施例111
4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[(1-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[111](以下称为化合物[111])的合成。
(1)由4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[80-3]200mg和1-(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}苯基)乙胺[79-4]264mg，按照实施例80-(4)的方法，得到白色固体的2-{[1-(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}苯基)乙基]氨基}-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[111-1]208mg。
(2)将2-{[1-(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧}苯基)乙基]氨基}-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[111-1]208mg溶于四氢呋喃5mL中，在冰冷条件下加入氟化四丁铵(1.0M四氢呋喃溶液)320μL，在室温下搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯200mL稀释，依次用pH6.8的磷酸缓冲液、饱和食盐水洗净，所得有机层以无水硫酸镁干燥，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣溶于少量的氯仿和甲醇的混合溶剂(氯仿∶甲醇＝9∶1)中，用己烷使其固化，得到白色固体的4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[1-(4-羟基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[111-2]107mg。
(3)将4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[1-(4-羟苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[111-2]10mg溶于四氢呋喃1mL中，加入三苯膦17mg、1-甲基-4-羟基哌啶5.6mg，搅拌，加入偶氮二羧酸二异丙酯11μL，在50℃下搅拌3小时。反应混合物恢复至室温后，用乙酸乙酯100mL稀释，依次用水、饱和食盐水洗净。所得有机层以无水硫酸镁干燥，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，溶于少量的氯仿中，用己烷使其固化，得到白色固体的目的化合物[111]5.8mg。
化合物[111]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.19(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，9.16(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，9.01(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，8.91(d，J＝8.3Hz，1H×1/2)，8.78(s，1H×2/5)，8.77(s，1H×3/5)，8.76(s，1H×2/5)，8.63(s，1H×3/5)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H×1/2)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H×1/2)，7.51(t，J＝54.4Hz，1H×1/2)，7.46(t，J＝54.4Hz，1H×1/2)，7.31-7.29(m，2H+1H×1/2)，7.13(t，J＝7.3Hz，1H×1/2)，6.94(d，J＝8.5Hz，2H×1/2)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H×1/2)，5.24-5.16(m，1H×1/2)，5.08-5.01(m，1H×1/2)，4.32-4.24(m，1H)，2.59-2.49(m，2H)，2.14(s，3H×1/2)，2.13(s，3H×1/2)，2.15-2.05(m，2H)，1.91-1.81(m，2H)，1.59-1.54(m，1H)，1.51(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)
mass：504(M+1)+.
实施例112
2-{[(1S)-1-(4-氨基苯基)乙基]氨基}-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[112](以下称为化合物[112])的合成。
(1)由4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]1g和2-氨基-3-甲基吡啶490mg，按照实施例25-(3)的方法，得到褐色固体的4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[112-1]855mg。
(2)由4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[112-1]400mg和(S)-α-甲基-4-硝基苯甲胺盐酸盐204mg，按照实施例80-(4)的方法，得到褐色固体的4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[112-2]350mg。
(3)由4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[112-2]350mg，按照实施例103-(2)的方法，得到淡褐色固体的目的化合物[112]325mg。
化合物[112]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.62(m，1H×1/3)，9.03(d，J＝7.2Hz，1H×2/3)，8.94(s，1H×1/3)，8.91(s，1H×2/3)，8.58(s，1H×1/3)，8.47(s，1H×2/3)，7.30-7.12(m，3H)，6.91(m，1H×1/3)，6.78-6.65(m，2H+1H×2/3)，6.03(m，1H×2/3)，5.76(m，1H×1/3)，5.22(m，1H×1/3)，5.05(m，1H×2/3)，2.66(s，3H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：370(M+1)+.
实施例113
N-[4-((1S)-1-{[5-氰基-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]甲磺酰胺[113](以下称为化合物[113])的合成。
将化合物[112]20mg溶于氯仿5mL中，加入吡啶25μL，在冰冷条件下加入甲磺酰氯6.3μL，在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取，有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的目的化合物[113]19mg。
化合物[113]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.68(m，1H×1/4)，8.91(m，1H×1/4)，8.87(s，1H×3/4)，8.81(m，1H×3/4)，8.60-8.50(m，1H)，7.39(m，2H)，7.37-7.17(m，3H+1H×1/4)，6.97(m，1H×1/4)，6.69(m，1H×3/4)，6.49(m，1H×1/4)，5.31(m，1H×1/4)，5.11(m，1H×3/4)，2.99(s，3H×1/4)，2.91(s，3H×3/4)，2.68(s，3H×1/4)，2.64(s，3H×3/4)，1.62(d，J＝7.2Hz，3H)
mass：448(M+1)+.
实施例114
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[114](以下称为化合物[114])的合成。
由化合物[112]24mg和1-甲基-4-哌啶酮8μL，按照实施例82-(1)的方法，得到白色固体的目的化合物[114]7mg。
化合物[114]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.97(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，9.07(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，8,83(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，8.74(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，8.73(s，1H×1/2)，8.71(s，1H×1/2)，8.70(s，1H×1/2)，8.60(s，1H×1/2)，7.41(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，7.35(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，7.11-7.08(m，2H+1H×1/2)，6.96(t，J＝6.8Hz，1H×1/2)，6.54(d，J＝8.8Hz，1H)，6.52(d，J＝8.8Hz，1H)，5.34-5.30(m，1H)，5.15-5.07(m，1H×1/2)，4.97-4.89(m，1H×1/2)，3.15-3.07(m，1H)，2.72-2.66(m，2H)，2.58(s，3H×1/2)，2.54(s，3H×1/2)，2.15(s，3H×1/2)，2.14(s，3H×1/2)，2.01-1.97(m，2H)，1.84-1.79(m，2H)，1.47(d，J＝7.3Hz，3H×1/2)，1.44(d，J＝7.3Hz，3H×1/2)，1.34-1.30(m，2H)
mass：467(M+1)+.
实施例115
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[115](以下称为化合物[115])的合成。
(1)在冰冷条件下向氢化铝锂177.8mg的四氢呋喃溶液5mL中加入4-(1-氨基乙基)苯甲酸甲酯(通过国际公开第03/024955号小册子115页所述的方法合成)245mg的四氢呋喃溶液3mL，搅拌1小时。加入硫酸钠10水合物直到不再有气泡冒出，在室温下搅拌一整夜。混合物用Celite过滤，将滤液减压浓缩，得到无色油状物的[4-(1-氨基乙基)苯基]甲醇[115-1]195mg。
(2)由4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[112-1]242mg和[4-(1-氨基乙基)苯基]甲醇[115-1]195mg，按照实施例80-(4)的方法，得到白色固体的2-({1-[4-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[115-2]175mg。
(3)由2-({1-[4-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[115-2]30mg和吗啉30μL，按照实施例84的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[115]3.8mg。
化合物[115]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.97(d，J＝7.0Hz，1H×2/5)，8.96(d，J＝6.6Hz，1H×3/5)，8.90(d，J＝8.2Hz，1H×2/5)，8.81(d，J＝7.0Hz，1H×3/5)，8.73-8.72(m，1H)，8.70(s，1H×2/5)，8.58(s，1H×3/5)，7.43-7.24(m，5H)，7.12(t，J＝7.0Hz，1H×2/5)，6.84(t，J＝7.0Hz，1H×3/5)，5.28-5.20(m，1H×2/5)，5.10-5.02(m，1H×3/5)，3.54-3.46(m，4H)，2.58(s，3H×2/5)，2.52(s，3H×3/2)，2.30-3.32(m，6H)，1.52(d，J＝7.0Hz，3H×2/5)，1.49(d，J＝7.0Hz，3H×3/5)
mass：454(M+1)+.
实施例116
N-[4-((1S)-1-{[5-氰基-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)苄基]甘氨酰胺[116](以下称为化合物[116])的合成。
(1)由2-({1-[4-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[115-2]75.3mg，按照实施例102-(1)、(2)的方法，得到白色固体的2-({1-[4-(氨基甲基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[116-1]51mg。
(2)由2-({1-[4-(氨基甲基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[116-1]15mg和N-叔丁氧基羰基甘氨酸14mg，按照实施例81的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[116]5.5mg。
化合物[116]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.97(d，J＝7.0Hz，1H×1/2)，9.04-9.00(m，1H)，8.94(d，J＝8.6Hz，1H×1/2)，8.79-8.73(m，2H)，8.69(s，1H×1/2)，8.61(s，1H×1/2)，7.45-7.37(m，2H+1H×1/2)，7.27-7.23(m，1H+1H×1/2)，7.14(t，J＝7.0Hz，1H×1/2)，6.97(t，J＝7.0Hz，1H×1/2)，5.25-5.17(m，1H×1/2)，5.14-5.06(m，1H×1/2)，4.30-4.29(m，2H)，3.57-3.54(m，2H)，2.58(s，1H×1/2)，2.54(s，1H×1/2)，1.51(d，J＝7.4Hz，3H×1/2)，1.48(d，J＝7.4Hz，3H×1/2)
mass：441(M+1)+.
实施例117
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(甲磺酰)甲基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[117](以下称为化合物[117])的合成。
由2-({1-[4-(羟甲基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[115-2]20mg，按照实施例84的方法，得到白色固体的目的化合物[117]13.6mg。
化合物[117]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.97(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，9.00(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，8.94(d，J＝8.0Hz，1H×1/2)，8.86(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，8.74(s，1H×1/2)，8.73(s，1H×1/2)，8.70(s，1H×1/2)，8.59(s，1H×1/2)，7.45-7.31(m，5H)，7.13(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，6.91(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，5.29-5.22(m，1H×1/2)，5.14-5.07(m，1H×1/2)，4.47-4.39(m，2H)，2.89(s，3H×1/2)，2.82(s，3H×1/2)，2.58(s，3H×1/2)，2.53(s，3H×1/2)，1.54(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)，1.51(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)
mass：447(M+1)+.
实施例118
2-{[(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基}-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[118](以下称为化合物[118])的合成。
由4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[112-1]20mg和(S)-(-)-1-(3-甲氧基苯基)乙胺16mg，按照实施例80-(4)的方法，得到白色固体的目的化合物[118]13mg。
化合物[118]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.62(m，1H×1/4)，8.94(m，1H×1/4)，8.89(s，1H×3/4)，8.81(d，J＝6.8Hz，1H×3/4)，8.57(m，1H×1/4)，8.51(s，1H×3/4)，7.40-6.80(m，5H+1H×1/4)，6.64(m，1H×3/4)，6.09(m，1H×3/4)，5.53(m，1H×1/4)，5.30(m，1H×1/4)，5.09(m，1H×3/4)，3.81(s，3H)，2.71-2.63(m，3H)，1.62(d，J＝7.2Hz，3H)
mass：385(M+1)+.
实施例119
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[119](以下称为化合物[119])的合成。
(1)由4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[112-1]50mg和3-[(1S)-1-氨基乙基]苯胺29mg，按照实施例80-(4)的方法，得到淡黄色无定形的2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[119-1]22mg。
(2)由2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[119-1]11mg和1-甲基-4-哌啶酮11μL，按照实施例91的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[119]7.1mg。
化合物[119]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.64(d，J＝8.0Hz，1H×1/5)，8.95(s，1H×1/5)，8.88(s，1H×4/5)，8.85(d，J＝8.0Hz，1H×4/5)，8.58(s，1H×1/5)，8.52(s，1H×4/5)，7.30-7.14(m，2H)，6.71-6.52(m，4H)，6.01-6.00(m，1H×4/5)，5.88-5.78(m，1H×1/5)，5.27-5.15(m，1H×1/5)，5.03-5.00(m，1H×4/5)，3.75-3.50(m，1H)，3.38-3.18(m，1H)，2.73-2.38(m，2H)，2.69(s，1H×3/5)，2.64(s，2H+1H×2/5)，2.31(s，3H)，2.14-2.01(m，4H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)，1.58-1.40(m，2H)
mass：467(M+1)+.
实施例120
4-(8-乙基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[120](以下称为化合物[120])的合成。
(1)将3-溴-2-硝基吡啶327mg、二氯双(三苯膦)钯(II)256.5mg、三丁基(乙烯基)锡518μL及N，N-二甲基甲酰胺6mL的混合物在80℃下搅拌3小时。反应混合物恢复至室温后，加入氟化钾500mg和水1.5mL，在室温下搅拌30分钟。不溶物用Celite过滤，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩后，所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到淡红色固体的2-硝基-3-乙烯基吡啶[120-1]236mg。
(2)将2-硝基-3-乙烯基吡啶[120-1]130mg溶于乙醇5mL中，加入10％钯碳催化剂65mg，在氢气氛下于室温搅拌一整夜。不溶物用Celite过滤，将滤液减压浓缩，得到黄色油状物的3-乙基吡啶-2-胺[102-2]88.7mg。
(3)由3-乙基吡啶-2-胺[102-2]85mg和4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]154mg，按照实施例25-(3)的方法，得到淡黄色固体的4-(8-乙基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[120-3]100mg。
(4)由4-(8-乙基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[120-3]20mg和{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[107-1]38mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[120]5.7mg。
化合物[120]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.74-9.68(m，1H×1/5)，8.97-8.90(m，1H+1H×4/5)，8.57(s，1H×1/5)，8.49(s，1H×4/5)，7.35-6.65(m，6H)，6.12-6.06(m，1H×4/5)，5.82-5.73(m，1H×1/5)，5.31-5.20(m，1H×1/5)，5.12-5.00(m，1H×4/5)，3.25-3.16(m，4H)，3.30-3.15(m，2H)，2.63-2.47(m，4H)，2.35(s，3H)，1.61(d，J＝6.6Hz，3H)，1.45-1.30(m，3H)
mass：467(M+1)+.
实施例121
4-(8-环丙基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[121](以下称为化合物[121])的合成。
(1)将3-环丙基吡啶(通过Tetrahedoron Lett.2002，39，6987-6990所述的方法合成)1.93g溶于乙酸15mL中，加入过氧化氢溶液(31％)2.4g，加热回流一整夜。将反应混合物减压浓缩，所得残渣溶于氯仿中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗净，有机层以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，得到褐色油状物的3-环丙基吡啶1-氧化物[121-1]1.47g。
(2)将3-环丙基吡啶1-氧化物[121-1]1.47g溶于氯仿15mL中，加入氰化三甲基甲硅烷1.89mL，接着历时30分钟滴加二甲氨基甲酰氯1.3mL溶于氯仿5mL中所得溶液，在室温下搅拌一整夜。加入10％碳酸钾水溶液10mL，用氯仿提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体的3-环丙基吡啶-2-腈[121-2]680mg。
(3)将3-环丙基吡啶-2-腈[121-2]680mg和6N-盐酸35mL的混合物加热回流一整夜。将反应混合物减压浓缩，得到白色固体的3-环丙基吡啶-2-羧酸[121-3]的盐酸盐830mg。
(4)将3-环丙基吡啶-2-羧酸[121-3]的盐酸盐830mg溶于10％盐酸-甲醇溶液100mL中，加热回流一整夜。将反应液减压浓缩，向所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，得到白色固体的3-环丙基吡啶-2-羧酸甲酯[121-4]363mg。
(5)将3-环丙基吡啶-2-羧酸甲酯[121-4]360mg溶于甲醇4mL中，加入1N-氢氧化钠水溶液4mL，在50℃下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，所得残渣用甲苯进行2次共沸，得到白色固体。将所得固体溶于N，N-二甲基甲酰胺4mL和1，4-二噁烷3mL的混合溶剂中，在冰冷条件下加入三乙胺736μL和叠氮化磷酸二苯酯569μL，在室温下搅拌1小时。之后，向反应混合物中加入叔丁醇1.5mL，在80下搅拌一整夜。反应混合物恢复至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到淡褐色油状物的3-环丙基吡啶-2-胺[121-5]41.2mg。
(6)由3-环丙基吡啶-2-胺[121-5]41.2mg和4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]67.6mg，按照实施例25-(3)的方法，得到淡黄色固体的4-(8-环丙基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[121-6]76.8mg。
(7)用4-(8-环丙基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[121-6]24mg和{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[107-1]39mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[121]11.3mg。
化合物[121]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.74-9.68(m，1H×1/5)，8.97-8.92(m，1H+1H×4/5)，8.57(s，1H×1/5)，8.49(s，1H×4/5)，7.35-6.67(m，6H)，6.03-5.95(m，1H×4/5)，5.80-5.68(m，1H×1/5)，5.32-5.20(m，1H×1/5)，5.13-5.00(m，1H×4/5)，3.26-3.12(m，4H)，2.68-2.50(m，5H)，2.35(s，3H)，1.60(d，J＝6.6Hz，3H)，1.30-1.12(m，2H)，0.96-0.83(m，2H)
mass：479(M+1)+.
实施例122
4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[122](以下称为化合物[122])的合成。
(1)由4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[112-1]24.6mg和((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[110-1]57.8mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到淡黄色固体的4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[122-1]12.2mg。
(2)由4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[122-1]12.2mg，按照实施例110-(3)的方法，得到白色固体的目的化合物[122]5.5mg。
化合物[122]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.61(d，J＝7.2Hz，1H×1/5)，9.00(d，J＝7.2Hz，1H×4/5)，8.94(s，1H×1/5)，8.90(s，1H×4/5)，8.58(s，1H×1/5)，8.49(s，1H×4/5)，7.29-6.67(m，6H)，6.08-6.07(m，1H×4/5)，5.83-5.72(m，1H×1/5)，5.32-5.20(m，1H×1/5)，5.14-5.00(m，1H×4/5)，3.18-3.10(m，4H)，3.04-3.01(m，4H)，2.68(br s，1H)，2.65(s，3H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：439(M+1)+.
实施例123
4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[123](以下称为化合物[123])的合成。
(1)由2-氨基-3-氯吡啶1g和4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]1.72g，按照实施例25-(3)的方法，得到黄色固体的4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[123-1]846mg。
(2)由4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[123-1]80mg和3-[(3S)-1-氨基乙基]苯胺45mg，按照实施例80-(4)的方法，得到黄色固体的2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[123-2]60.8mg。
(3)由2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[123-2]11.7mg和1-甲基-4-哌啶酮11.1μL，按照实施例91的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[123]10.4mg。
化合物[123]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.70(d，J＝6.9Hz，1H×1/5)，8.98(s，1H×1/5)，8.89(s，1H×4/5)，8.79(d，J＝6.9Hz，1H×4/5)，8.62(s，1H×1/5)，8.56(s，1H×4/5)，7.54-6.90(m，2H)，6.75-6.52(m，4H)，6.08-6.00(m，1H×4/5)，5.88-5.79(m，1H×1/5)，5.29-5.18(m，1H×1/5)，5.03-4.90(m，1H×4/5)，3.65(d，J＝8.2Hz，1H)，3.35-3.29(m，1H)，2.88-2.70(m，2H)，2.30(s，3H)，2.18-1.96(m，4H)，1.62(d，J＝6.6Hz，3H)，1.58-1.40(m，2H)
mass：487，489(M+1)+.
实施例124
4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[3-({1-[2-(二甲氨基)乙基]哌啶-4-基}氨基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[124](以下称为化合物[124])的合成。
(1)由2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[123-2]270mg和1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮414mg，按照实施例82-(1)、(2)的方法，得到淡褐色固体的4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[3-(哌啶-4-基氨基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[124-1]184mg。
(2)由4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[3-(哌啶-4-基氨基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[124-1]88.1mg和(叔丁基三甲基甲硅烷基氧)乙醛59μL，按照实施例83-(1)、(2)的方法，得到黄色无定形的4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(3-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[124-2]56.3mg。
(3)由4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(3-{[1-(2-羟乙基)哌啶-4-基]氨基}苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[124-2]56.3mg和二甲胺(2M四氢呋喃溶液)200μL，按照实施例84的方法，得到白色固体的目的化合物[124]3.2mg。
化合物[124]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.70(d，J＝6.9Hz，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.88(s，1H×4/5)，8.78(d，J＝6.9Hz，1H×4/5)，8.62(s，1H×1/5)，8.56(s，1H×4/5)，7.53-6.90(m，2H)，6.70-6.52(m，4H)，6.06-6.04(m，1H×4/5)，5.88-5.80(m，1H×1/5)，5.27-5.18(m，1H×1/5)，5.02-4.90(m，1H×4/5)，3.69-3.57(m，1H)，3.33-3.22(m，1H)，2.93-2.83(m，2H)，2.53-2.38(m，4H)，2.25(s，6H)，2.20-1.95(m，4H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)，1.60-1.40(m，2H)
mass：544，546(M+1)+.
实施例125
4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟-N-((1S)-1-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)嘧啶-2-胺[125](以下称为化合物[125])的合成。
(1)由2，4-二氯-5-氟嘧啶274mg，按照实施例48-(3)的方法，得到淡褐色固体的2-氯-4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-5-氟嘧啶[125-1]223mg。
(2)由2-氯-4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-5-氟嘧啶[125-1]100mg和2-氨基-3-氯吡啶63.5mg，按照实施例25-(3)的方法，得到黄色固体的8-氯-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)咪唑[1，2-a]吡啶[125-2]180mg。
(3)将8-氯-3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)咪唑[1，2-a]吡啶[125-2]90mg溶于二甲基亚砜3mL中，加入3-[(1S)-1-氨基乙基]苯胺46.6mg和碳酸钾100mg，在60℃下搅拌5小时。反应混合物恢复至室温后，以反向制备型色谱法纯化。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取，有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，得到褐色油状物的N-[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]-4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-胺[125-3]25mg。
(4)由N-[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]-4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氟嘧啶-2-胺[125-3]18.5mg和1-甲基-4-哌啶酮17.8mg，按照实施例91的方法，得到白色固体的目的化合物[125]17.5mg。
化合物[125]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.20(br s，1H)，8.41(s，1H)，8.24(s，1H)，7.39-7.16(m，2H)，6.75-6.49(m，4H)，5.47-5.46(m，1H)，4.97-4.85(m，1H)，3.68-3.45(m，1H)，3.35-3.20(m，1H)，2.85-2.70(m，2H)，2.30(s，3H)，2.18-1.95(m，4H)，1.58(d，J＝6.6Hz，3H)，1.56-1.40(m，2H)
mass：480，482(M+1)+.
实施例126
5-氯-4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-((1S)-1-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)嘧啶-2-胺[126](以下称为化合物[126])的合成。
由2，4，5-三氯嘧啶300mg，按照实施例125-(1)～(4)的方法，得到淡褐色固体的目的化合物[126]11.2mg。
化合物[126]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.72-8.60(m，2H)，8.35(s，1H)，7.36-7.17(m，2H)，6.72-6.52(m，4H)，5.63-5.50(m，1H)，5.00-4.83(m，1H)，3.77-3.47(m，1H)，3.33-3.20(m，1H)，2.88-2.72(m，2H)，2.31(s，3H)，2.20-1.96(m，4H)，1.56(d，J＝6.6Hz，3H)，1.55-1.40(m，2H)
mass：496.498(M+1)+.
实施例127
4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-甲基-N-((1S)-1-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)嘧啶-2-胺[127](以下称为化合物[127])的合成。
由2，4-三氯-5-甲基嘧啶500mg，按照实施例125-(1)～(4)的方法，得到淡褐色固体的目的化合物[127]13mg。
化合物[127]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.85-8.68(m，1H)，8.24(s，1H)，8.07(s，1H)，7.34-7.12(m，2H)，6.72-6.48(m，4H)，5.45-5.38(m，1H)，5.00-4.83(m，1H)，3.33-3.25(m，1H)，2.89-2.78(m，2H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，2.20-2.10(m，2H)，2.05-1.95(m，4H)，1.54(d，J＝6.6Hz，3H)
mass：476，478(M+1)+.
实施例128
4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(3-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[128](以下称为化合物[128])的合成。
(1)将3-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯基三氟甲磺酸酯(通过J.Med.Chem.2004，47，2887-2896所述的方法合成)306mg、2，2，2-三氟-1-哌嗪-1-基-
181mg、三(二亚苄基丙酮)(氯仿)钯(0)47.6mg、2-(二叔丁基膦)二苯基49.4mg、磷酸三钾246mg及甲苯4mL的混合物在100℃下搅拌一整夜。恢复至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥，过滤不溶物。将滤液减压浓缩，以硅胶柱色谱法纯化，得到褐色油状物的((1S)-1-{3-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[128-1]277mg。
(2)由4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[123-1]23.6mg和((1S)-1-{3-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[128-1]47mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到淡黄色固体的4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{3-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[128-2]27.7mg。
(3)由4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{3-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[128-2]27.7mg，按照实施例110-(3)的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[128]20.7mg。
化合物[128]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.70(d，J＝8.0Hz，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.89(s，1H×4/5)，8.79(d，J＝8.0Hz，1H×4/5)，8.60(s，1H×1/5)，8.55(s，1H×4/5)，7.53-6.65(m，6H)，6.14-6.05(m，1H×4/5)，5.88-5.80(m，1H×1/5)，5.33-5.20(m，1H×1/5)，5.10-4.93(m，1H×4/5)，3.16-3.15(m，4H)，3.05-3.02(m，4H)，2.65(br s，1H)，1.63(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：460，462(M+1)+.
实施例129
2-[((1S)-1-{3-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[129](以下称为化合物[129])的合成。
(1)由3-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯基三氟甲磺酸酯97mg和(3R)-(+)-(三氟乙酰氨基)吡咯烷57mg，按照实施例128-(1)的方法，得到淡黄色固体的[(1S)-1-(3-{(3R)-3-[(三氟乙酰基)氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[129-1]20.4mg。
(2)由4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[123-1]12.8mg和[(1S)-1-(3-{(3R)-3-[(三氟乙酰基)氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[129-1]20.4mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到淡黄色固体的N-{(3R)-1-[3-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]吡咯烷-3-基}-2，2，2-三氟乙酰胺[129-2]7.0mg。
(3)由N-{(3R)-1-[3-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]吡咯烷-3-基}-2，2，2-三氟乙酰胺[129-2]7.0mg，按照实施例110-(3)的方法，得到黄色固体的目的化合物[129]4.5mg。
化合物[129]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.70(d，J＝8.0Hz，1H×1/5)，8.95(s，1H×1/5)，8.88(s，1H×4/5)，8.80(d，J＝8.0Hz，1H×4/5)，8.60(s，1H×1/5)，8.55(s，1H×4/5)，7.52-6.90(m，2H)，6.78-6.45(m，4H)，6.18-6.10(m，1H×4/5)，5.93-5.80(m，1H×1/5)，5.28-5.28(m，1H×1/5)，5.08-4.92(m，1H×4/5)，3.78-3.65(m，1H)，3.58-3.25(m，3H)，3.08-2.93(m，1H)，2.27-2.12(m，1H)，1.87-1.73(m，1H)，1.70-1.50(m，2H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：459，461(M+1)+.
实施例130
4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[130](以下称为化合物[130])的合成。
(1)由4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[123-1]76mg和(S)-α-甲基-4-硝基苯甲胺盐酸盐57mg，按照实施例80-(4)的方法，得到淡黄色固体的4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[130-1]54mg。
(2)由4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[130-1]54mg，按照实施例103-(2)的方法，得到白色固体的2-{[(1S)-1-(4-氨基苯基)乙基]氨基}-4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[130-2]38mg。
(3)由2-{[(1S)-1-(4-氨基苯基)乙基]氨基}-4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[130-2]10mg和1-甲基-4-哌啶酮10μL，按照实施例91的方法，得到白色固体的目的化合物[130]6.8mg。
化合物[130]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6).δ：10.07(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，9.10(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，8,92(d，J＝7.6Hz，1H×1/2)，8.81(d，J＝8.0Hz，1H×1/2)，8.76-8.75(m，1H+1H×1/2)，8.62(s，1H×1/2)，7.78(d，J＝7.6Hz，1H×1/2)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H×1/2)，7.16(t，J＝7.3Hz，1H×1/2)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H×1/2)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H×1/2)，7.01(t，J＝7.3Hz，1H×1/2)，6.54(d，J＝8.6Hz，2H×1/2)，6.52(d，J＝8.6Hz，2H×1/2)，5.33(t，J＝8.4Hz，1H)，5.15-5.07(m，1H×1/2)，4.96-4.88(m，1H×1/2)，3.13-3.07(m，1H)，2.70-2.65(m，2H)，2.13(s，3H×1/2)，2.12(s，3H×1/2)，1.98-1.93(m，2H)，1.83-1.79(m，2H)，1.47(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)，1.43(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)，1.36-1.29(m，2H)
mass：487，489(M+1)+.
实施例131
4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[131](以下称为化合物[131])的合成。
由4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[123-1]20mg和((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[110-1]40mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到白色固体的目的化合物[131]17mg。
化合物[131]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.71(m，1H×1/4)，9.07-8.92(m，1H+1H×3/4)，8.62-8.50(m，1H)，7.55-7.20(m，3H×3/4)，7.49-7.09(m，3H)，7.04-6.89(m，2H+1H×1/4)，6.66(m，1H×3/4)，6.04(m，1H×3/4)，5.80(m，1H×1/4)，5.28(m，1H×1/4)，5.08(m，1H×3/4)，3.84(m，2H)，3.77(m，2H)，3.22(m，4H)，1.62(d，J＝8.0Hz，3H)
mass：555，557(M+1)+.
实施例132
4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[132](以下称为化合物[132])的合成。
由化合物[131]8mg，按照实施例110-(3)的方法，得到白色固体的目的化合物[132]4mg。
化合物[132]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.69(d，J＝8.0Hz，1H×1/3)，8.99-8.89(m，1H+1H×2/3)，8.62(s，1H×1/3)，8.55(s，1H×3/4)，7.50(m，1H×1/3)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H×3/4)，7.37-7.20(m，2H)，7.01-6.89(m，2H+1H×1/4)，6.66(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H×3/4)，6.03(m，1H×3/4)，5.79(m，1H×1/4)，5.28(m，1H×1/4)，5.05(m，1H×3/4)，3.15(m，4H)，3.03(m，4H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：459，461(M+1)+.
实施例133
4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[133](以下称为化合物[133])的合成。
由4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[123-1]20mg和{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[107-1]37mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到白色固体的目的化合物[133]8mg。
化合物[133]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.68(m，1H×1/3)，8.99-8.90(m，1H+1H×2/3)，8.62(s，1H×1/3)，8.56(s，1H×3/4)，7.50(m，1H×1/3)，7.44(m，1H×3/4)，7.38-7.21(m，2H)，7.00-6.90(m，2H+1H×1/4)，6.65(m，1H×3/4)，6.02(m，1H×3/4)，5.79(m，1H×1/4)，5.27(m，1H×1/4)，5.05(m，1H×3/4)，3.22(m，4H)，2.59(m，4H)，2.36(s，3H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：473，475(M+1)+.
实施例134
4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[134](以下称为化合物[134])的合成。
(1)由[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[106-1]100mg和3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯85mg，按照实施例106-(2)的方法，得到淡黄色固体的4-(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯[134-1]10mg。
(2)由4-(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯[134-1]10mg和4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[123-1]5mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到白色固体的目的化合物[134]2mg。
化合物[134]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.69(d，J＝8.0Hz，1H×1/3)，8.99(s，1H×1/3)，8.88(s，1H×2/3)，8.72(d，J＝8.0Hz，1H×1/3)，8.61(s，1H×1/3)，8.58(s，1H×2/3)，7.60-7.20(m，5H+1H×1/3)，6.80(m，1H×2/3)，6.05(m，1H×2/3)，5.89(m，1H×1/3)，5.32(m，1H×1/3)，5.11(m，1H×2/3)，3.80-3.55(m，4H)，3.23(m，2H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：473，475(M+1)+.
实施例135
4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[135](以下称为化合物[135])的合成。
(1)由[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[106-1]100mg和N，N，N-三甲基乙烯二胺41mg，按照实施例128-(1)的方法，得到淡黄色固体的((1S)-1-{4-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[135-1]14mg。
(2)由((1S)-1-{4-[[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[135-1]14mg和4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[123-1]9mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到白色固体的目的化合物[135]5.1mg。
化合物[135]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.70(m，1H×1/3)，9.04(d，J＝8.0Hz，1H×2/3)，8.97(s，1H×1/3)，8.92(s，1H×2/3)，8.63(s，1H×1/3)，8.54(s，1H×2/3)，7.67-7.40(m，1H)，7.23(m，2H)，6.95(m，1H×1/3)，6.80-6.65(m，2H+1H×2/3)，6.02(m，1H×2/3)，5.80(m，1H×1/3)，5.26(m，1H×1/3)，5.04(m，1H×2/3)，3.48(m，2H)，2.96(s，3H)，2.50(m，2H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：475，477(M+1)+.
实施例136
2-({(1S)-1-[4-(3-氨基吖丁啶-1-基)苯基]乙基}氨基)-4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[136](以下称为化合物[136])的合成。
(1)由[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[106-1]100mg和N-吖丁啶-3-基-2，2，2-三氟乙酰胺67mg，按照实施例128-(1)的方法，得到淡黄色固体的[(1S)-1-(4-{3-[(三氟乙酰基)氨基]吖丁啶-1-基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[136-1]38mg。
(2)由[(1S)-1-(4-{3-[(三氟乙酰基)氨基]吖丁啶-1-基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[136-1]38mg和4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[123-1]19mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到白色固体的N-{1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]吖丁啶-3-基}-2，2，2-三氟乙酰胺[136-2]12mg。
(3)由N-{1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]吖丁啶-3-基}-2，2，2-三氟乙酰胺[136-2]12mg，按照实施例110-(3)的方法，得到白色固体的目的化合物[136]6.4mg。
化合物[136]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.69(m，1H×1/3)，9.10(d，J＝6.4Hz，1H×2/3)，8.97(s，1H×1/3)，8.92(s，1H×2/3)，8.62(s，1H×1/3)，8.50(s，1H×2/3)，7.56-7.40(m，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(m，1H×1/3)，6.70(m，1H×2/3)，6.48(d，J＝8.4Hz，2H)，6.08(m，1H×2/3)，5.79(m，1H×1/3)，5.24(m，1H×1/3)，5.03(m，1H×2/3)，4.16(m，2H)，3.95(m，1H)，3.45(m，2H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)
mas ：445，447(M+1)+.
实施例137
2-[((1S)-1-{4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]苯基}乙基)氨基]-4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[137](以下称为化合物[137])的合成。
(1)由[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[106-1]100mg和(3R)-(+)-(三氟乙酰氨基)吡咯烷73mg，按照实施例128-(1)的方法，得到淡黄色固体的[(1S)-1-(4-{(3R)-3-[(三氟乙酰基)氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[137-1]24mg。
(2)由[(1S)-1-(4-{(3R)-3-[(三氟乙酰基)氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[137-1]24mg和4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[123-1]12mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到白色固体的N-{(3R)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]吡咯烷-3-基}-2，2，2-三氟乙酰胺[137-2]13mg。
(3)由N-{(3R)-1-[4-((1S)-1-{[4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5-氰基嘧啶-2-基]氨基}乙基)苯基]吡咯烷-3-基}-2，2，2-三氟乙酰胺[137-2]10mg，按照实施例110-(3)的方法，得到白色固体的目的化合物[137]7mg。
化合物[137]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.69(m，1H×1/3)，9.10(d，J＝8.0Hz，1H×2/3)，8.97(s，1H×1/3)，8.92(s，1H×2/3)，8.62(s，1H×1/3)，8.48(s，1H×2/3)，7.55-7.40(m，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(m，1H×1/3)，6.73(m，1H×2/3)，6.55(d，J＝8.0Hz，2H)，6.12(m，1H×2/3)，5.80(m，1H×1/3)，5.23(m，1H×1/3)，5.04(m，1H×2/3)，3.73(m，1H)，3.59-3.40(m，2H)，3.33(m，1H)，3.02(m，1H)，2.21(m，1H)，1.81(m，1H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：459，461(M+1)+.
实施例138
4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基-1，4-
-1-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[138](以下称为化合物[138])的合成。
(1)由[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[106-1]100mg和N-甲基高哌嗪46mg，按照实施例106-(2)的方法，得到淡黄色固体的{(1S)-1-[4-(4-甲基-1，4-
-1-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[138-1]15mg。
(2)由{(1S)-1-[4-(4-甲基-1，4-
-1-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[138-1]15mg和4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[123-1]9mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到白色固体的目的化合物[138]1.2mg。
化合物[138]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.69(d，J＝8.0Hz，1H×1/3)，9.07(d，J＝8.0Hz，1H×2/3)，8.97(s，1H×1/3)，8.92(s，1H×2/3)，8.63(s，1H×1/3)，8.54(s，1H×2/3)，7.67-7.10(m，3H)，6.93(m，1H×1/3)，6.75-6.60(m，2H+1H×2/3)，6.02(m，1H×2/3)，5.79(m，1H×1/3)，5.25(m，1H×1/3)，5.04(m，1H×2/3)，3.60(m，2H)，3.48(m，2H)，2.75(m，2H)，2.60(m，2H)，2.40(m，3H)，2.05(m，2H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：487，489(M+1)+.
实施例139
4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-({(1S)-1-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[139](以下称为化合物[139])的合成。
(1)将{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[107-1]80mg溶于氯仿3mL中，加入N-氯代琥珀酰亚胺70mg，在室温下搅拌2小时。反应液用氯仿稀释，以饱和碳酸氢钠水溶液洗净，以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到无色油状物的{(1S)-1-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[139-1]80mg。
(2)由{(1S)-1-[3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[139-1]15mg和4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[123-1]12mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到白色固体的目的化合物[139]7.5mg。
化合物[139]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.70(m，1H×1/3)，8.98(s，1H×1/3)，8.93(s，1H×2/3)，8.86(d，J＝8.0Hz，1H×2/3)，8.63(s，1H×1/3)，8.57(s，1H×2/3)，7.60-7.20(m，3H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(m，1H×1/3)，6.70(m，1H×2/3)，6.04(m，1H×2/3)，5.80(m，1H×1/3)，5.26(m，1H×1/3)，5.03(m，1H×2/3)，3.10(m，4H)，2.60(m，4H)，2.37(s，3H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：507，509(M+1)+.
实施例140
4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[1-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[140](以下称为化合物[140])的合成。
(1)将6-氯烟酸腈702mg、哌嗪-1-羧酸叔丁酯954mg、碳酸钾1.2g及N，N-二甲基甲酰胺10mL的混合物在室温下搅拌3小时后，升温至60℃再搅拌4小时。恢复至室温后，加水，用乙酸乙酯提取。有机层以无水硫酸镁干燥，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体的4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯[140-1]1.39g。
(2)将4-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯[140-1]900mg溶于四氢呋喃溶液40mL中，在冰冷条件下加入溴化甲基镁(3.0M乙醚溶液)2.5mL，在相同温度下搅拌1小时后，升温至室温搅拌一整夜。在冰冷条件下加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣溶于甲醇50mL中，在冰冷条件下加入硼氢化钠850mg，在相同温度下搅拌2小时30分钟。向反应混合物中加水，用氯仿提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥，过滤不溶物。将滤液减压浓缩。所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体的4-[5-(1-氨基乙基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯[140-2]950mg。
(3)由4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[123-1]35mg和4-[5-(1-氨基乙基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯[140-2]68mg，按照实施例80-(4)的方法，得到褐色油状物的4-[5-(1-{[4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5氰基嘧啶-2-基]氨基}乙基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯[140-3]29mg。
(4)将4-[5-(1-{[4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-5氰基嘧啶-2-基]氨基}乙基)吡啶-2-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯[140-3]29mg溶于氯仿3mL中，加入三氟乙酸3mL，在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。有机层以无水硫酸镁干燥，过滤不溶物。将滤液减压浓缩，所得残渣溶于少量的氯仿中，用己烷固化，得到白色固体的目的化合物[140]16.6mg。
化合物[140]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.75(m，1H×1/3)，9.06(d，J＝8.0Hz，1H×2/3)，8.94(s，1H×1/3)，8.90(s，1H×2/3)，8.60(s，1H×1/3)，8.55(s，1H×2/3)，8.22(m，1H)，7.60-7.40(m，2H)，6.97(m，1H×1/3)，6.85(m，1H×2/3)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，5.23(m，1H×1/3)，5.04(m，1H×2/3)，3.55(m，2H)，3.04(m，2H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：460，462(M+1)+.
实施例141
4-(6，8-二氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[141](以下称为化合物[141])的合成。
(1)由2-氨基-3，5-二氯吡啶100mg和4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]135mg，按照实施例25-(3)的方法，得到淡褐色固体的4-(6，8-二氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[141-1]205mg。
(2)由4-(6，8-二氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[141-1]50mg和3-[(1S)-1-氨基乙基]苯胺24.4mg，按照实施例80-(4)的方法，得到淡褐色固体的2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-(6，8-二氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[141-2]12.6mg。
(3)由2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-(6，8-二氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[141-2]9.7mg和1-甲基-4-哌啶酮8.4μL，按照实施例91的方法，得到白色固体的目的化合物[141]11.7mg。
化合物[141]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.80(s，1H×4/5)，9.75(s，1H×1/5)，9.01(s，1H×4/5)，8.95(s，1H×1/5)，8.62(s，1H×1/5)，8.52(s，1H×4/5)，7.52(s，1H)，7.20-7.08(m，1H)，6.77-6.42(m，3H)，6.18-5.88(m，1H)，5.28-5.06(m，1H)，3.70-3.42(m，1H)，3.38-3.20(m，1H)，2.95-2.76(m，2H)，2.35(s，3H)，2.27-1.95(m，4H)，1.66(d，J＝6.6Hz，3H)，1.60-1.40(m，2H)
mass：521，523(M+1)+.
实施例142
4-(7，8-二氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[142](以下称为化合物[142])的合成。
(1)由3，4-二氯吡啶-2-胺(通过国际公开第97/027205号小册子22-23页所述的方法合成)30mg和4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]40.7mg，按照实施例25-(3)的方法，得到淡褐色固体的4-(7，8-二氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[142-1]20mg。
(2)由4-(7，8-二氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[142-1]20mg和3-[(1S)-1-氨基乙基]苯胺24.4mg，按照实施例80-(4)的方法，得到淡褐色固体的2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-(7，8-二氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[142-2]9.0mg。
(3)由2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-(7，8-二氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[142-2]8.0mg和1-甲基-4-哌啶酮8.4μL，按照实施例91的方法，得到白色固体的目的化合物[142]6.5mg。
化合物[142]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63(d，J＝7.6Hz，1H×1/5)，8.96(s，1H×1/5)，8.83(s，1H×4/5)，8.62(s，1H×1/5)，8.56(s，1H×4/5)，8.52(d，J＝7.6Hz，1H×4/5)，7.20(dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H×1/5)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H×4/5)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，6.60-6.50(m，2H)，6.10-6.06(m，1H×4/5)，5.88-5.80(m，1H×1/5)，5.23-5.20(m，1H×1/5)，4.94-4.85(m，1H×4/5)，3.75-3.70(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，2.89-2.80(m，2H)，2.32(s，3H)，2.19-2.05(m，4H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)，1.60-1.50(m，2H)
mass：521，523(M+1)+.
实施例143
4-(8-氟咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[143](以下称为化合物[143])的合成。
(1)由2-氨基-3-氟吡啶101mg和4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]200mg，按照实施例25-(3)的方法，得到淡黄色固体的4-(8-氟咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[143-1]110mg。
(2)由4-(8-氟咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[143-1]25mg和((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[110-1]52.8mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到黄色固体的化合物[143-2]17mg。
(3)由化合物[143-2]17mg，按照实施例110-(3)的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[143]13.7mg。
化合物[143]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.53(d，J＝6.9Hz，1H×1/5)，8.92(s，1H×1/5)，8.90(s，1H×4/5)，8.83(d，J＝6.9Hz，1H×4/5)，8.57(s，1H×1/5)，8.49(s，1H×4/5)，7.36-6.60(m，6H)，6.18-6.10(m，1H×4/5)，5.87-5.75(m，1H×1/5)，5.33-5.20(m，1H×1/5)，5.17-5.00(m，1H×4/5)，3.18-3.10(m，4H)，3.08-2.96(m，4H)，2.65(br s，1H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：443(M+1)+.
实施例144
4-(8-溴咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[144](以下称为化合物[144])的合成。
(1)由2-氨基-3-溴吡啶550mg和4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]700mg，按照实施例25-(3)的方法，得到淡褐色固体的4-(8-溴咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[144-1]516mg。
(2)由4-(8-溴咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[144-1]100mg和3-[(1S)-1-氨基乙基]苯胺59mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到淡黄色固体的2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-(8-溴咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[144-2]61.1mg。
(3)由2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-(8-溴咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[144-2]21.9mg和1-甲基-4-哌啶酮18.6μL，按照实施例91的方法，得到白色固体的目的化合物[144]16.4mg。
化合物[144]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.72(d，J＝6.9Hz，1H×1/5)，8.99(s，1H×1/5)，8.89(s，1H×4/5)，8.83(d，J＝6.9Hz，1H×4/5)，8.62(s，1H×1/5)，8.54(s，1H×4/5)，7.72-6.80(m，2H)，6.70-6.52(m，4H)，6.06-6.04(m，1H×4/5)，5.88-5.80(m，1H×1/5)，5.28-5.15(m，1H×1/5)，5.05-4.89(m，1H×4/5)，3.74-3.45(m，1H)，3.35-3.18(m，1H)，2.87-2.68(m，2H)，2.30(s，3H)，2.18-1.94(m，4H)，1.61(d，J＝6.6Hz，3H)，1.60-1.40(m，2H)
mass：531，533(M+1)+.
实施例145
4-(8-溴咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[145](以下称为化合物[145])的合成。
(1)由4-(8-溴咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[144-1]30.3mg和((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[110-1]52.8mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到白色固体的4-(8-溴咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[145-1]29.5mg。
(2)由4-(8-溴咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[145-1]29.5mg，按照实施例110-(3)的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[145]21.2mg。
化合物[145]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.75-9.73(m，1H×1/5)，8.92-8.90(m，1H+1H×4/5)，8.62(s，1H×1/5)，8.54(s，1H×4/5)，7.70-6.59(m，6H)，6.09-6.07(m，1H×4/5)，5.86-5.72(m，1H×1/5)，5.28-5.20(m，1H×1/5)，5.07-5.03(m，1H×4/5)，3.17-3.10(m，4H)，3.05-3.03(m，4H)，2.67(br s，1H)，1.61(d，J＝6.6Hz，3H)
mass：503，505(M+1)+.
实施例146
4-(8-溴-6-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[146](以下称为化合物[146])的合成。
(1)由2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶169mg和4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]200mg，按照实施例25-(3)的方法，得到淡黄色固体的4-(8-溴-6-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[146-1]216mg。
(2)由4-(8-溴-6-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[146-1]53.6mg和3-[(1S)-1-氨基乙基]苯胺24.4mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到淡黄色固体的2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-(8-溴-6-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[146-2]30.8mg。
(3)由2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-(8-溴-6-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-腈[146-2]17.7mg和1-甲基-4-哌啶酮14.6μL，按照实施例91的方法，得到白色固体的目的化合物[146]16.4mg。
化合物[146]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.47-9.30(m，1H)，8.96-8.83(m，1H)，8.65-8.40(m，1H)，7.60-7.46(m，1H)，7.30-7.10(m，1H)，6.77-6.45(m，2H)，6.25-5.80(m，1H)，5.34-5.10(m，1H)，3.82-3.50(m，1H)，3.37-3.16(m，1H)，2.88-2.78(m，2H)，2.29(s，3H)，2.32-2.25(m，3H)，2.33-1.92(m，4H)，1.66(d，J＝6.6Hz，3H)，1.60-1.40(m，2H)
mass：545，547(M+1)+.
实施例147
4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[147](以下称为化合物[147])的合成。
(1)向氢化铝锂5.7g的四氢呋喃100mL的溶液中加入2-氨基烟酸13.8g的四氢呋喃溶液20mL，加热回流2小时。反应混合物恢复至室温后，加入硫酸钠10水合物直到不再有气泡冒出，在室温下搅拌2小时。不溶物用Celite过滤，将滤液减压浓缩，得到白色固体的(2-氨基吡啶-3-基)甲醇[147-1]10.7g。
(2)由(2-氨基吡啶-3-基)甲醇[147-1]4.31g和4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]7.0g，按照实施例25-(3)的方法，得到淡褐色固体的4-[8-(羟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[147-2]6.76g。
(3)将4-[8-(羟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[147-2]4.23g溶于氯仿500mL中，在-40℃下加入三氟化双-(2-甲氧基乙基)氨基硫5.2mL，在相同温度下搅拌1小时。再加入三氟化双-(2-甲氧基乙基)氨基硫2.6mL，在相同温度下搅拌1小时。缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。有机层依次用水、饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣溶于少量的氯仿中，加入乙醚固化，得到淡褐色固体的4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[147-3]3.43g。
(4)由4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[147-3]20mg和3-[(1S)-1-氨基乙基]苯胺18mg，按照实施例80-(3)的方法，得到淡黄色固体的2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[147-4]9.0mg。
(5)由2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[147-4]9.0mg和1-甲基-4-哌啶酮7.4μL，按照实施例91的方法，得到白色固体的目的化合物[147]4.3mg。
化合物[147]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.75-9.74(m，1H×1/5)，8.95(s，1H×1/5)，8.89-8.86(m，1H×4/5+1H×4/5)，8.60(s，1H×1/5)，8.55(s，1H×4/5)，7.55-7.43(m，1H)，7.23-7.06(m，1H)，6.82-6.53(m，4H)，6.04-5.76(m，3H)，5.26-5.18(m，1H×1/5)，5.03-4.96(m，1H×4/5)，3.67-3.63(m，1H)，3.32-3.26(m，1H)，2.85-2.79(m，2H)，2.32(s，3H)，2.13-2.01(m，4H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)，1.56-1.49(m，2H)
mass：485(M+1)+.
实施例148
4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-({(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[148](以下称为化合物[148])的合成。
由4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[147-3]15mg和{(1S)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯[107-1]33.4mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到白色固体的目的化合物[148]11.3mg。
化合物[148]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.11(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，9.12(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，8.95(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，8.85(d，J＝8.3Hz，1H×1/2)，8.75(s，1H×1/2)，8.74(s，1H×1/2)，8.73(s，1H×1/2)，8.61(s，1H×1/2)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，7.63(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，7.27-7.24(m，2H+1H×1/2)，7.10(t，J＝7.3Hz，1H×1/2)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H×1/2)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H×1/2)，5.83(d，J＝47.1Hz，2H×1/2)，5.79(d，J＝47.1Hz，2H×1/2)，5.20-5.13(m，1H×1/2)，5.05-4.98(m，1H×1/2)，3.08-3.05(m，4H)，2.43-2.38(m，4H)，2.19(s，3H×1/2)，2.18(s，3H×1/2)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)，1.46(d，J＝6.1Hz，3H×1/2)
mass：471(M+1)+.
实施例149
4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[149](以下称为化合物[149])的合成。
(1)由4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[147-3]22mg和((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[110-1]42.6mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到白色固体的4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[149-1]13mg。
(2)由4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[149-1]13mg，按照实施例110-(3)的方法，得到白色固体的目的化合物[149]5.1mg。
化合物[149]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.11(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，9.12(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，8,95(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，8.86(d，J＝8.1Hz，1H×1/2)，8.75(s，1H×1/2)，8.74(s，1H×1/2)，8.73(s，1H×1/2)，8.61(s，1H×1/2)，7.69(d，J＝7.2Hz，1H×1/2)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H×1/2)，7.27-7.23(m，2H+1H×1/2)，7.09(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H×1/2)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H×1/2)，5.83(d，J＝47.1Hz，2H×1/2)，5.79(d，J＝47.1Hz，2H×1/2)，5.21-5.13(m，1H×1/2)，5.04-4.96(m，1H×1/2)，2.99-2.96(m，4H)，2.80-2.76(m，4H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)
mass：457(M+1)+.
实施例150
2-[((1S)-1-{4-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]-4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[150](以下称为化合物[150])的合成。
(1)将(3R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯500mg和甲醛液(37％)400μL溶于氯仿5mL中，加入氰基硼氢化钠151mg和氯化锌163mg溶于甲醇8mL中所得的溶液，在室温下搅拌一整夜。反应混合物用氯仿100mL稀释，以饱和碳酸氢钠水溶液洗净，以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣溶于氯仿4mL中。加入三氟乙酸4mL，在室温下搅拌1小时30分钟。将反应液减压浓缩，所得残渣溶于甲醇中，通过弱阴离子交换树脂除去三氟乙酸。减压蒸馏除去溶剂得到褐色油状物的(2R)-1，2-二甲基哌嗪[150-1]46mg。
(2)由[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[106-1]100mg和(2R)-1，2-二甲基哌嗪[150-1]46mg，按照实施例128-(1)的方法，得到褐色油状物的((1S)-1-{4-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[150-2]10mg。
(3)由((1S)-1-{4-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[150-2]10mg和4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[147-3]7.5mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[150]5.0mg。
化合物[150]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.11(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，9.13(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，8,95(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，8.85(d，J＝8.3Hz，1H×1/2)，8.75(s，1H×1/2)，8.74(s，1H×1/2)，8.73(s，1H×1/2)，8.61(s，1H×1/2)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H×1/2)，7.63(d，J＝6.3Hz，1H×1/2)，7.26-7.23(m，2H+1H×1/2)，7.10(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H×1/2)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H×1/2)，5.83(d，J＝47.1Hz，2H×1/2)，5.79(d，J＝47.1Hz，2H×1/2)，5.21-5.13(m，1H×1/2)，5.05-4.97(m，1H×1/2)，3.49-3.44(m，2H)，2.79-2.64(m，2H)，2.34-2.26(m，1H)，2.19-2.07(m，5H)，1.49(d，J＝7.0Hz，3H×1/2)，1.46(d，J＝7.0Hz，3H×1/2)，1.34-1.30(m，2H)
mass：485(M+1)+.
实施例151
2-[((1S)-1-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}乙基)氨基]-4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[151](以下称为化合物[151])的合成。
(1)使(1S，4S)-2，5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯226mg混悬于四氢呋喃溶液5mL中，加入三乙胺476μL。加入三氟乙酸无水物194μL，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到褐色油状物的(1S，4S)-5-(三氟乙酰基)-2，5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯[151-1]204mg。
(2)将(1S，4S)-5-(三氟乙酰基)-2，5-二氮双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯[151-1]204mg溶于氯仿3mL中，加入三氟乙酸3mL，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，所得残渣溶于甲醇中，通过弱阴离子交换树脂除去三氟乙酸。减压蒸馏除去溶剂得到褐色油状物的(1S，4S)-2-(三氟乙酰基)-2，5-二氮双环[2.2.1]庚烷[151-2]156mg。
(3)由[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[106-1]100mg和(1S，4S)-2-(三氟乙酰基)-2，5-二氮双环[2.2.1]庚烷[151-2]156mg，按照实施例110-(1)的方法，得到淡褐色固体的((1S)-1-(4-[(1S，4S)-5-(三氟乙酰基)-2，5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[151-3]156mg。
(4)由((1S)-1-{4-[(1S，4S)-5-(三氟乙酰基)-2，5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[151-3]97mg和4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[147-3]38mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到淡褐色固体的4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{4-[(1S，4S)-5-(三氟乙酰基)-2，5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5腈[151-4]12mg。
(5)由4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{4-[(1S，4S)-5-(三氟乙酰基)-2，5-二氮双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5腈[151-4]12mg，按照实施例110-(3)的方法，得到白色固体的目的化合物[151]1.0mg。
化合物[151]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.75-9.70(m，1H×1/4)，9.25-8.95(m，1H+1H×3/4)，8.65-8.63(s，1H×1/4)，8.51(s，1H×3/4)，8.10-7.98(m，2H)，7.60-6.40(m，5H)，6.00-5.80(m，2H)，5.10-4.40(m，3H)，3.90-3.10(m，5H)，2.30-1.80(m，2H)，1.61(d，J＝6.6Hz，3H)
mass：469(M+1)+.
实施例152
4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-({(1S)-1-[4-(2-羟乙基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[152](以下称为化合物[152])的合成。
(1)将[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[106-1]50mg、二氯双(三苯膦)钯(II)223.4mg、乙烯基三氟硼酸钾31.2mg、三乙胺27.9μL、四氢呋喃0.5mL及甲醇0.5mL的混合物在100℃下搅拌一整夜。反应混合物恢复至室温，加水，用氯仿提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的[(1S)-1-(4-乙烯基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[152-1]24.2mg。
(2)将[(1S)-1-(4-乙烯基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[152-1]24.2mg溶于四氢呋喃1mL中，在冰冷条件下历时2分钟滴加9-硼杂双环-[3.3.1]壬烷(9-BBN，0.5M四氢呋喃溶液)783μL，在室温下搅拌一整夜。加入3N-氢氧化钠水溶液0.2mL和过氧化氢溶液(35％)0.2mL，在室温下搅拌10小时。向反应混合物中加水，用氯仿提取，有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化。所得化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺1.5mL中，加入苯甲酸14.2mg、4-二甲氨基吡啶21.3mg，搅拌均匀，在冰冷条件下加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐22.3mg，在室温下搅拌一整夜。加水，用氯仿提取，有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的2-(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯基)乙基苯甲酸酯[152-2]15.2mg。
(3)由2-(4-{(1S)-1-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}苯基)乙基苯甲酸酯[152-2]15.2mg和4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[147-3]20.1mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到白色固体的2-{4-[(1S)-1-({5-氰基-4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙基苯甲酸酯[152-3]13.5mg。
(4)将2-{4-[(1S)-1-({5-氰基-4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]苯基}乙基苯甲酸酯[152-3]13.5mg溶于四氢呋喃2mL和甲醇2mL的混合溶剂中，加入1N-氢氧化钠水溶液1mL，在室温下搅拌1小时30分钟。加入1N-盐酸1mL，用氯仿和甲醇的混合溶剂(氯仿∶甲醇＝9∶1)提取。有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸钠干燥，过滤不溶物。将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到白色固体的目的化合物[152]8.3mg。
化合物[152]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.73(d，J＝7.6Hz，1H×1/3)，8.94(s，1H×1/3)，8.91(d，J＝7.6Hz，1H×2/3)，8.87(s，1H×2/3)，8.58(s，1H×1/3)，8.52(s，1H×2/3)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H×1/3)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H×2/3)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.06(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H×1/3)，6.74(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H×2/3)，6.19-6.14(m，1H×2/3)，5.86-5.74(m，2H+1H×1/3)，5.36-5.28(m，1H×1/3)，5.16-5.08(m，1H×2/3)，3.87(t，J＝6.4Hz，2H)，2.88(t，J＝6.4Hz，2H)，1.63(d，J＝6.4Hz，3H)
mass：417(M+1)+.
实施例153
2-[((1S)-1-{4-[2-(二甲氨基)乙基]苯基}乙基)氨基]-4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[153](以下称为化合物[153])的合成。
由化合物[152]7.0mg和二甲胺(2M四氢呋喃溶液)2mL，按照实施例84的方法，得到白色固体的目的化合物[153]5.9mg。
化合物[153]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.74(d，J＝7.6Hz，1H×1/3)，8.94(s，1H×1/3)，8.89(d，J＝7.6Hz，1H×2/3)，8.88(s，1H×2/3)，8.59(s，1H×1/3)，8.54(s，1H×2/3)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H×1/3)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H×2/3)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27-7.25(m，2H)，7.07(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H×1/3)，6.74(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H×2/3)，6.10-6.05(m，1H×2/3)，5.95-5.78(m，2H+1H×1/3)，5.35-5.25(m，1H×1/3)，5.12-5.08(m，1H×2/3)，2.81(t，J＝8.0Hz，2H)，2.54(t，J＝8.0Hz，2H)，2.30(s，6H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：444(M+1)+.
实施例154
4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-({(1S)-1-[4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基]乙基}氨基)嘧啶-5-腈[154](以下称为化合物[154])的合成。
(1)将1-(三氟乙酰基)哌啶-4-酮(通过特开昭63-227599号公报第24页所述的方法合成)2g溶于四氢呋喃20mL中，在-78℃下加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M四氢呋喃溶液)11.3mL，在相同温度下搅拌10分钟。向其中加入将N-苯基三氟甲磺酰亚胺3.7g溶于四氢呋喃4mL中所得的溶液，边搅拌边用3小时从-78℃升温至室温。加水，终止反应，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，得到淡褐色油状物的化合物[154-1]3.12g。三氟甲磺酸1-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基酯[154-1]不纯化，交付下面的反应。
(2)将三氟甲磺酸1-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基酯[154-1]1g溶于1，4-二噁烷30mL中，加入1，1’-双(二苯膦)二茂络铁85mg、二氯双(三苯膦)钯(II)125mg、碳酸铯2.98g及双(
)二硼775mg，在80℃下搅拌一整夜。反应混合物恢复至室温后，加水，用乙酸乙酯提取。有机层以饱和食盐水洗净后，以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到褐色油状物的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-
-2-基)-1-(三氟乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶[154-2]400mg。
(3)将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-
-2-基)-1-(三氟乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶[154-2]400mg溶于N，N-二甲基甲酰胺10mL中，加入[(1S)-1-(4-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[106-1]196mg、[1，1’-双(二苯膦)二茂络铁]二氯钯(II)54mg及碳酸钾181mg，在80℃下搅拌一整夜。反应混合物恢复至室温后，用乙酸乙酯100mL稀释，依次用水、饱和食盐水洗净。所得有机层以无水硫酸镁干燥，过滤不溶物。将滤液减压浓缩，所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到白色固体的((1S)-1-{4-[1-(三氟乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[154-3]100mg。
(4)由((1S)-1-{4-[1-(三氟乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[154-3]50mg和4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[147-3]34mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到白色固体的4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{4-[1-(三氟乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5腈[154-4]10mg。
(5)由4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{4-[1-(三氟乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5腈[154-4]10mg，按照实施例110-(3)的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[154]5.6mg。
化合物[154]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.11(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，9.12-9.02(m，1H)，8.94(d，J＝8.0Hz，1H×1/2)，8.76(s，1H×1/2)，8.75(s，1H×1/2)，8.73(s，1H×1/2)，8.61(s，1H×1/2)，7.70(d，J＝6.3Hz，1H×1/2)，7.63(d，J＝6.3Hz，1H×1/2)，7.43-7.36(m，4H)，7.26(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，7.03(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，6.15-6.14(m，1H)，5.84(d，J＝47.1Hz，2H×1/2)，5.78(d，J＝47.1Hz，2H×1/2)，5.27-5.20(m，1H×1/2)，5.12-5.05(m，1H×1/2)，3.35-3.33(m，2H)，2.91-2.86(m，2H)，2.33-2.29(m，2H)，1.53(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)，1.50(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)
mass：454(M+1)+.
实施例155
4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-哌啶-4-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[155](以下称为化合物[155])的合成。
(1)将((1S)-1-{4-[1-(三氟乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[154-3]50mg溶于四氢呋喃3mL中，加入催化剂量的10％钯碳催化剂，在氢气氛下于室温搅拌1小时。不溶物用Celite过滤，将滤液减压浓缩，得到白色固体的((1S)-1-{4-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[155-1]53.3mg。
(2)由((1S)-1-{4-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[155-1]53.3mg和4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5腈[147-3]36mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到淡黄色固体的4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{4-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5腈[155-2]13.5mg。
(3)由4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{4-[1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5腈[155-2]10mg，按照实施例110-(3)的方法，得到白色固体的目的化合物[155]5.6mg。
化合物[155]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.11(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，9.01-8.97(m，1H)，8.92(d，J＝8.3Hz，1H×1/2)，8.75(s，1H)，8.73(s，1H×1/2)，8.61(s，1H×1/2)，7.70(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，7.63(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，7.43-7.36(m，4H)，7.26(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，7.34-7.32(m，2H)，7.27-7.17(m，2H+1H×1/2)，7.01(t，J＝7.1Hz，1H×1/2)，5.84(d，J＝47.1Hz，2H×1/2)，5.78(d，J＝47.1Hz，2H×1/2)，5.26-5.19(m，1H×1/2)，5.09-5.03(m，1H×1/2)，3.00-2.94(m，2H)，2.56-2.51(m，2H)，1.65-1.60(m，2H)，1.52(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)，1.49(d，J＝7.1Hz，3H×1/2)
mass：456(M+1)+.
实施例156
4-[8-(1-羟乙基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[156](以下称为化合物[156])的合成。
(1)由2-氨基-3-乙酰基吡啶2g和4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]3.25g，按照实施例25-(3)的方法，得到淡褐色固体的4-(8-乙酰基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[156-1]3.2g。
(2)由4-(8-乙酰基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[156-1]100mg和((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[110-1]156mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到白色固体的4-(8-乙酰基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[156-2]46.6mg。
(3)由4-(8-乙酰基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[156-2]46.6mg，按照实施例110-(3)的方法，得到黄色固体的4-(8-乙酰基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[156-3]42.2mg。
(4)将4-(8-乙酰基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[156-3]39mg溶于四氢呋喃1mL和甲醇1mL的混合溶剂中，加入硼氢化钠2.8mg，在室温下搅拌15分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿和甲醇的混合溶剂(氯仿∶甲醇＝9∶1)提取，有机层以饱和食盐水洗净。以无水硫酸镁干燥，过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到2种非对映异构体混合物的4-[8-(1-羟乙基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[156-4]31.9mg。
(5)用己烷-异丙醇-二乙胺作为洗脱液，用Chiralpak AD-H(Daicel化学工业)分离2种非对映异构体混合物的4-[8-(1-羟乙基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[156-4]31.9mg。
分离条件如下。
柱：Chiralpak AD-H(Daicel化学工业)，直径20mm，长250mm
洗脱液：己烷-异丙醇-二乙胺(30∶70∶0.1)
流速：15mL/min
将所得洗脱液减压浓缩，得到非对映异构体中的一种的白色固体的目的化合物[156]11.1mg(RT＝13分钟)，并得到另一种非对映异构体白色固体的4-[8-(1-羟乙基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[156-5]11.8mg(RT＝17分钟)。
化合物[156]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.63(d，J＝7.2Hz，1H×1/5)，8.98(d，J＝7.2Hz，1H×4/5)，8.90(s，1H×1/5)，8.86(s，1H×4/5)，8.58(s，1H×1/5)，8.51(s，1H×4/5)，7.30-6.67(m，6H)，6.17-6.05(m，1H×4/5)，5.86-5.77(m，1H×1/5)，5.40-5.22(m，1H+1H×1/5)，5.12-5.00(m，1H×4/5)，3.14-3.06(m，4H)，3.04-3.01(m，4H)，2.60(br s，1H)，2.02(br s，1H)，1.68(d，J＝4.0Hz，3H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：469(M+1)+.
实施例157
4-[8-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[157](以下称为化合物[157])的合成。
(1)将4-(8-乙酰基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[156-1]100mg溶于四氢呋喃5mL中，在冰冷条件下加入溴化甲基镁(0.84M四氢呋喃溶液)577μL，在室温下搅拌一整夜。再加入溴化甲基镁200μL，在室温下搅拌4小时后，加入饱和氯化铵水溶液终止反应。用氯仿提取，有机层以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到褐色固体的4-[8-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[157-1]18mg。
(2)由4-[8-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[157-1]18mg和3-[(3S)-1-氨基乙基]苯胺11mg，按照实施例80-(4)的方法，得到淡褐色固体的2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-[8-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[157-2]15.2mg。
(3)由2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-[8-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[157-2]15mg和1-甲基-4-哌啶酮9μL，按照实施例91的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[157]2.9mg。
化合物[157]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ：10.03(d，J＝5.8Hz，1H×1/3)，8.93-8.89(m，1H×2/3+1H×2/3)，8.82(d，J＝8.3Hz，1H×1/3)，8.74(s，1H×2/3)，8.73(s，1H×1/3)，8.71(s，1H×1/3)，8.54(s，1H×2/3)，7.70(d，J＝7.3Hz，1H×1/3)，7.59(d，J＝6.3Hz，1H×2/3)，7.20(d，J＝7.1Hz，1H×1/3)，7.06-6.96(m，1H+1H×2/3)，6.57-6.53(m，2H)，6.43-6.39(m，1H)，5.51-5.48(m，1H+1H×2/3)，5.41(d，J＝7.6Hz，1H×1/3)，5.15-5.09(m，1H×1/3)，4.95-4.89(m，1H×2/3)，3.08(br s，1H)，2.68-2.60(m，2H)，2.14(s，3H×2/3)，2.06(s，3H×1/3)，1.95-1.75(m，4H)，1.72(s，3H×1/3)，1.71(s，3H×1/3)，1.68(s，3H×2/3)，1.67(s，3H×2/3)，1.50-1.46(m，3H)，1.38-1.23(m，2H)
mass：511(M+1)+.
实施例158
4-(8-甲氧基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[158](以下称为化合物[158])的合成。
(1)由2-氨基-3-羟基吡啶100mg和4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]200mg，按照实施例25-(3)的方法，得到橙色固体的4-(8-羟基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[158-1]190mg。
(2)将4-(8-羟基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[158-1]150mg溶于二甲基亚砜3mL中，加入碳酸钾293mg和甲基碘40μL，在室温下搅拌30分钟。用氯仿200mL稀释，用水洗净后，有机层以无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣溶于少量的氯仿和甲醇的混合溶剂(氯仿∶甲醇＝9∶1)中，加入己烷固化，得到褐色固体的4-(8-甲氧基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[158-2]58mg。
(3)由4-(8-甲氧基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[158-2]11mg和((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[110-1]15mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到白色固体的4-(8-甲氧基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[158-3]11.3mg。
(4)由4-(8-甲氧基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[158-3]11.3mg，按照实施例110-(3)的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[158]3.7mg。
化合物[158]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.70(d，J＝6.8Hz，1H×1/2)，8.92(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，8.83(d，J＝8.3Hz，1H×1/2)，8.76(d，J＝6.6Hz，1H×1/2)，8.72(s，1H×1/2)，8.71(s，1H×1/2)，8.65(s，1H×1/2)，8.52(s，1H×1/2)，7.25-7.23(m，2H)，7.10-6.86(m，4H)，5.20-5.13(m，1H×1/2)，5.04-4.96(m，1H×1/2)，3.98(s，3H×1/2)，3.96(s，3H×1/2)，2.99-2.97(m，4H)，2.83-2.79(m，4H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)
mass：455(M+1)+.
实施例159
4-(8-甲氧基-7-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[159](以下称为化合物[159])的合成。
(1)将异丙胺1.36mL溶于四氢呋喃8mL中，在-78℃下加入正丁基锂(2.66M己烷溶液)3.64mL，在相同温度下搅拌10分钟，之后升温至0℃搅拌1小时。再将反应混合物降至-78℃，加入将2-苯基[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶(通过Synthetic Commun.1992，22(20)，2891-1901所述的方法合成)950mg溶于四氢呋喃28mL中所得的溶液，在相同温度下搅拌30分钟。加入将甲基碘0.36mL溶于四氢呋喃16mL中所得的溶液，在相同温度下搅拌5小时。加水终止反应，升温至室温后，用氯仿提取，有机层以饱和食盐水洗净。以无水硫酸钠干燥，过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以硅胶柱色谱法纯化，得到淡青色固体的7-甲基-2-苯基[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶[159-1]86mg。
(2)将7-甲基-2-苯基[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶[159-1]86mg溶于四氢呋喃4mL和乙醇4mL的混合溶剂中，加入33％氢氧化钠水溶液1.64mL，加热回流一整夜。恢复至室温后，减压浓缩。向所得残渣中加入二氯甲烷5mL和33％氢氧化钠水溶液3.4mL，搅拌，向其中加入甲基碘28μL和阿多精464(相转移催化剂，Aldrich公司)30.5μL，在室温下搅拌一整夜。加水，用氯仿提取，有机层依次用pH7.0的磷酸缓冲液、水、饱和食盐水洗净。以无水硫酸钠干燥，过滤不溶物，将滤液减压浓缩，所得残渣以制备型薄层色谱法纯化，得到淡褐色固体的3-甲氧基-4-甲基吡啶-2-胺[159-2]4.2mg。
(3)由3-甲氧基-4-甲基吡啶-2-胺[159-2]4.2mg和4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]6.7mg，按照实施例25-(3)的方法，得到淡黄色固体的4-(8-甲氧基-7-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[159-3]2.8mg。
(4)由4-(8-甲氧基-7-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[159-3]2.8mg和((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[110-1]4mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到淡黄色固体的4-(8-甲氧基-7-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[159-4]3.6mg。
(5)由4-(8-甲氧基-7-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-[((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[159-4]3.6mg，按照实施例110-(3)的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[159]3.0mg。
化合物[159]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.40(d，J＝6.4Hz，1H×1/5)，8.90(s，1H×1/5)，8.86(s，1H×4/5)，8.83(d，J＝6.4Hz，1H×4/5)，8.56(s，1H×1/5)，8.48(s，1H×4/5)，7.35-7.25(m，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，2H)，6.79(d，J＝6.4Hz，1H×1/5)，6.57(d，J＝6.4Hz，1H×4/5)，6.05-5.97(m，1H×4/5)，5.79-5.72(m，1H×1/5)，5.30-5.25(m，1H×1/5)，5.12-5.05(m，1H×4/5)，4.21(s，3H)，3.20-3.15(m，4H)，3.07-3.02(m，4H)，2.36(s，3H)，1.61(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：469(M+1)+.
实施例160
4-[8-(氟甲氧基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[160](以下称为化合物[160])的合成。
(1)将4-(8-羟基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[158-1]100mg溶于N，N-二甲基甲酰胺3mL中，加入碳酸钾146mg和4-甲基苯磺酸氟甲酯(通过J.Labelled Compd.Radiopharm.2003，46，555-566所述的方法合成)216mg，在80℃下搅拌5小时。反应混合物恢复至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿和甲醇的混合溶剂(氯仿∶甲醇＝9∶1)提取。有机层以饱和食盐水洗净，以无水硫酸钠干燥。过滤不溶物，将滤液减压浓缩。所得残渣溶液少量的氯仿和甲醇的混合溶剂(氯仿∶甲醇＝9∶1)中，加入乙醚使其固化，得到褐色固体的4-[8-(氟甲氧基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[160-1]44.1mg。
(2)由4-[8-(氟甲氧基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[160-1]27.6mg和((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯[110-1]52.8mg，按照实施例106-(3)、(4)的方法，得到黄色无定形的4-[8-(氟甲氧基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[160-2]15.9mg。
(3)由4-[8-(氟甲氧基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{4-[4-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[160-2]13.6mg，按照实施例110-(3)的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[160]11.3mg。
化合物[160]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.52(d，J＝7.2Hz，1H×1/5)，8.90-8.82(m，1H+1H×4/5)，8.60(s，1H×1/5)，8.52(s，1H×4/5)，7.29-6.66(m，6H)，6.13-6.11(m，1H×4/5)，5.97(d，J＝52.0Hz，2H)，5.85-5.77(m，1H×1/5)，5.33-5.20(m，1H×1/5)，5.12-5.00(m，1H×4/5)，3.15-3.08(m，4H)，3.06-3.03(m，4H)，2.65(br s，1H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)
mass：473(M+1)+.
实施例161
4-[8-(二氟甲氧基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-[((1S)-1-{4-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]嘧啶-5-腈[161](以下称为化合物[161])的合成。
(1)将4-(8-羟基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[158-1]20mg溶于乙腈1mL中，加入碳酸钾20mg、一氯二氟乙酸钠13mg，在90℃下搅拌一整夜。反应混合物恢复至室温后，用氯仿100mL稀释，用水洗净。以无水硫酸镁干燥，过滤不溶物后，将滤液减压浓缩，以制备型薄层色谱法纯化，得到淡褐色固体的4-[8-(二氟甲氧基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[161-1]15mg。
(2)由4-[8-(二氟甲氧基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[161-1]15mg和(S)-α-甲基-4-硝基苯甲胺盐酸盐14mg，按照实施例80-(4)的方法，得到黄色固体的4-[8-(二氟甲氧基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[161-2]8.3mg。
(3)由4-[8-(二氟甲氧基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-硝基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈[161-2]8.3mg，按照实施例103-(2)的方法，得到白色固体的2-{[(1S)-1-(4-氨基苯基)乙基]氨基}-4-[8-(二氟甲氧基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[161-3]7.9mg。
(4)由2-{[(1S)-1-(4-氨基苯基)乙基]氨基}-4-[8-(二氟甲氧基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[161-3]7.9mg和1-甲基-4-哌啶酮3μL，按照实施例82-(1)的方法，得到白色固体的目的化合物[161]3.2mg。
化合物[161]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.95(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，8.99(d，J＝6.1Hz，1H×1/2)，8,91(d，J＝7.3Hz，1H×1/2)，8.80(d，J＝8.3Hz，1H×1/2)，8.76(s，1H×1/2)，8.75(s，1H×1/2)，8.73(s，1H×1/2)，8.58(s，1H×1/2)，7.59(t，J＝73.7Hz，1H×1/2)，7.56(t，J＝73.7Hz，1H×1/2)，7.40(d，J＝7.1Hz，1H×1/2)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H×1/2)，7.16(t，J＝7.3Hz，1H×1/2)，7.11-7.07(m，2H)，7.01(t，J＝7.3Hz，1H×1/2)，6.55(d，J＝8.6Hz，1H×1/2)，6.52(d，J＝8.6Hz，1H×1/2)，5.33(t，J＝8.0Hz，1H)，5.15-5.08(m，1H×1/2)，4.96-4.89(m，1H×1/2)，3.15-3.07(m，1H)，2.72-2.65(m，2H)，2.15(s，3H×1/2)，2.14(s，3H×1/2)，2.01-1.97(m，2H)，1.84-1.80(m，2H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H×1/2)，1.38-1.29(m，2H)
mass：519(M+1)+.
实施例162
2-[((1S)-1-{3-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]苯基}乙基)氨基]-4-[8-(甲磺酰)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[162](以下称为化合物[162])的合成。
(1)将2-氯-3-(甲磺酰)吡啶(通过J.Org.Chem.1979，44，3080-3082所述的方法合成)800mg和氨水620mL的混合物于封闭管中在175℃下搅拌一整夜。恢复至室温后，用乙醚提取，有机层以饱和食盐水洗净。以无水硫酸钠干燥，过滤不溶物。将滤液减压浓缩，得到淡橙色固体的3-(甲磺酰)吡啶-2-胺[162-1]473mg。
(2)由3-(甲磺酰)吡啶-2-胺[162-1]470mg和4-[(Z)-2-乙氧基乙烯基]-2-(甲硫基)-5-嘧啶腈[48-3]，按照实施例25-(3)的方法，得到淡黄色固体的4-[8-(甲磺酰)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[162-2]473mg。
(3)由4-[8-(甲磺酰)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-腈[162-2]100mg和3-[(1S)-1-氨基乙基]苯胺47.3mg，按照实施例80-(4)的方法，得到2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-[8-(甲磺酰)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[162-3]44.6mg。
(4)由2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-[8-(甲磺酰)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈[162-3]15.1mg和1-甲基-4-哌啶酮12.8μL，按照实施例91的方法，得到淡黄色固体的目的化合物[162]15.2mg。
化合物[162]的光谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.92-8.89(m，2H)，8.61(s，1H×1/5)，8.59(s，1H×4/5)，8.13(d，J＝7.3Hz，1H×1/5)，8.04(d，J＝7.3Hz，1H×4/5)，7.33-7.12(m，1H)，6.89-6.56(m，4H)，6.17-6.10(m，1H×4/5)，6.02-5.92(m，1H×1/5)，5.26-5.17(m，1H×1/5)，5.00-4.87(m，1H×4/5)，3.76-3.60(m，1H)，3.56(s，3H×1/5)，3.52(s，3H×4/5)，3.37-3.20(m，1H)，2.90-2.75(m，2H)，2.32(s，3H)，2.26-1.96(m，4H)，1.62(d，J＝6.8Hz，3H)，1.60-1.42(m，2H)
mass：531(M+1)+.
产业实用性
本发明的化合物具有优异的PLK1抑制作用和细胞增殖抑制作用，因此可以期待其在医药领域中作为有用的抗肿瘤剂。
Claims (6)
1.通式[I]所示的化合物或其可药用的盐：
式中：
R1为氟原子；氯原子，溴原子，氰基，由1～3个卤原子任选取代的甲基，由1～3个卤原子任选取代的甲氧基，由羟基任选取代的具有1～3个碳原子的C1-6烷基，或环丙基；
R2、R3和R4各为氢原子；
R5为氢原子；
R6为氢原子或选自“取代基组β”的基团；
R7为氢原子；
R8及R8’各自为氢原子或C1-6烷基；
R9为苯基，所述苯基的3或4位任选被下述1)或2)的取代基取代：
1)由C1-6烷基和/或选自“取代基组α”的取代基任选取代的吡咯烷基或哌嗪基；
2)-NR10R10’，其中
R10为氢原子，
R10’为由C1-6烷基任选取代的吖丁啶基或哌啶基，所述C1-6烷基任选被选自“取代基组α”的取代基取代；
n为1-3；
“取代基组α”为卤原子、羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基、由1～3个氟原子任选取代的C1-6烷氧基和由1～3个氟原子任选取代的C1-6链烷酰基；和
“取代基组β”为卤原子、氰基及C1-6烷氧基。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中
R8和R8’中的一个为氢原子，另一个为甲基或乙基；
R9为被吡咯烷基或哌嗪基取代的苯基；和
n为1。
3.权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其是：
(a)4-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈，
(b)5-溴-4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺，
(c)4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈，
(d)5-溴-4-(8-二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]-2-嘧啶胺，
(e)3-(5-氰基-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-4-嘧啶基)咪唑[1，2-a]吡啶-8-腈，
(f)4-(8-二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-5-嘧啶腈，
(g)N-[(1S)-1-苯基乙基]-4-[8-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺，
(h)5-溴-N-[(1S)-1-苯基乙基]-4-[8-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-嘧啶胺，
(i)2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}-4-[8-(三氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-5-嘧啶腈，
(j)2-{[(1S)-1-(3-氨基苯基)乙基]氨基}-4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]嘧啶-5-腈，
(l)4-[8-(二氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈，
(o)4-(8-氯咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈，
(q)4-(8-溴咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈，
(r)4-[8-(氟甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基]-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈，或
(u)4-(8-甲氧基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-{[(1S)-1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-腈。
4.一种抑制PLK1的药物组合物，含有至少一种权利要求1-3任一项所述的化合物作为活性成分，和可药用的载体或稀释剂。
5.一种PLK1抑制剂，其包含至少一种权利要求1-3任一项所述的化合物作为活性成分，和可药用的载体或稀释剂。
6.一种抗癌剂，其包含至少一种权利要求1-3任一项所述的化合物作为活性成分，和可药用的载体或稀释剂。
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