WO2022186512A1 - 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 - Google Patents
피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Definitions
- cyclic refers to a structure in which both ends of the chain are connected in the backbone of the organic compound to form a ring.
- composition of the present invention may be administered orally or parenterally in a pharmaceutically effective amount according to a desired method
- pharmaceutically effective amount means a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment. It means an amount sufficient to treat the drug and does not cause side effects, and the effective dose level is the patient's health condition, severity, drug activity, drug sensitivity, administration method, administration time, administration route and excretion rate, treatment
- duration, formulation or concomitant use may be determined by factors including drugs and other factors well known in the medical field.
- the 30 selected protein kinases were ABL1, AKT1, ALK, Aurora A, AXL, AXL (R499C), BRAF (V599E), BTK, c-MER, c-MET, c-Src, CAMKK1, CDK1/cyclin A, EGFR , ERK1, FGFR3, FYN, IGF1R, JAK3, KDR/VEGFR2, LCK, LYN, MEK1, PKA, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4/SAK, SYK, TYRO3/SKY4.
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Abstract
본 발명은 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 및 상기 유도체 또는 염을 유효성분으로 포함하는 단백질 카이네이즈 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물 등에 관한 것으로서, 본 발명의 피리디닐 피라졸 유도체는 개체에 투여 시 세포증식을 유도하는 폴로 유사 카이네이즈 1 (Polo-like kinase 1, PLK1)을 억제하여 세포 독성을 나타내는바, 단백질 카이네이즈 관련 질환의 예방 또는 치료, 바람직하게는 암의 예방 또는 치료에 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 등에 관한 것이다.
폴로 유사 카이네이즈 (Polo-like kinase, PLK)는 5 가지 세린/트레오닌 카이네이즈의 계열로, 다양한 진핵 유기체에서 확인되었으며 특히 세포주기 조절에서 세포 증식에 중요한 역할을 한다. PLK1은 유사 분열 세포주기에 깊이 관여하며, S 기에서는 PLK1 수준이 최대 유사 분열까지 증가하고, G 기에서는 PLK1 수준이 점차 감소한다. 따라서 PLK1은 세포 증식을 유도하는 것으로 보이며 종종 악성 종양에서 PLK1의 과발현이 발견된다. PLK1은 백혈병을 포함한 광범위한 인간 암에서 과발현되고, 매력적인 항암제 표적으로 간주되며, 많은 연구 그룹에서 PLK1 억제제의 개발이 집중적으로 진행되고 있다. 대조적으로 PLK2 (Snk라고도 함)와 PLK3 (FNK 또는 PRK라고도 함)는 종양 억제자로 알려져 있으므로, 동형 선택성을 갖는 PLK1 억제제의 개발은 상당히 중요하다.
또한 PLK1은 독소루비신 (doxorubicin), 파클리탁셀 (paclitaxel) 및 젬시타빈 (gemcitabine)과 같은 여러 항암제의 내성에 관여하는 것으로 알려져 있다. PLK1이 세포주기를 촉진하고 p53을 직접 또는 간접적으로 비활성화하는 메커니즘으로 추정되며, 이는 단일 및 병용 항암 요법에서 PLK1의 억제가 약물 내성에 있어서 매우 유용할 수 있음을 시사한다.
이러한 특성으로 인해 많은 연구 그룹들은 PLK1 억제제 개발에 집중하고 있으며, 일부 PLK1 억제제가 전임상 성공과 1상 임상 시험에 도달했지만 대부분은 독성 문제로 인해 이 단계에서 실패한바 있다. 이 중 BI 2536, GSK461364A와 같은 PLK1 억제제는 임상 1상을 통과했으며, 특정 악성 종양 치료제로 2상 및 3상 연구가 진행되었다. 그럼에도 불구하고 연구 결과, 상기 PLK1 억제제는 치료가 2차 또는 3차 요법으로 사용될 때 예상만큼 효과적이지 않았다. 소수의 환자만이 질병 안정화를 보였으며, 이는 PLK1 억제제에 대한 추가 탐색과 후속 치료 계획이 필요하다는 것을 의미한다.
임상 화학 분야에서 약물 개발에 있어 구조-활성관계 모델 (Structure activity relationships, SAR)을 이해하는 것은 매우 중요하다. SAR은 대부분 수많은 화합물의 합성과 생물 활성 분석 데이터를 확립함으로써 추론되므로, 필수적이지만 시간이 많이 걸리고 노동 집약적이다. 반면, in silico 접근법은 알려진 활성 화합물을 통계적으로 분석하여 SAR을 추론하는 방법으로, 계산을 통해 SAR을 3D 정량적 구조-활성관계 모델 (3D quantitative structure activity relationships, 3D-QSAR)로 변환하며, 시간 및 비용 면에서 더욱 효율적이라는 장점이 있다. QSAR 결과는 리간드가 입체, 정전기적 상호작용, 수소결합 친화성, 및 소수성 등 증가시켜야 하는 특성을 알려준다.
이러한 맥락에서, 본 발명자들은 신규하고 효과적인 PLK1 억제제 개발을 위해, 두 개의 알려진 PLK1 억제제 시리즈에 대한 QSAR 연구를 수행하고, QSAR 모델의 혼성화를 기반으로 새로운 구조를 제안하였다. 상기 QSAR 혼성화 모델을 검증하기 위해서 가장 일반적으로 알려진 3D-QSAR 방법인 비교 분자장 분석 (Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA) 및 비교 분자 유사성 지수 분석 (Comparative Molecular Similarity Index Analysis, CoMSIA)을 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 벤질옥시 아미노피리디닐 피라졸 카복사마이드 유도체의 적절한 PLK1 억제 활성과 향상된 선택성을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 기술적 과제는 상기 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폴로-유사 카이네이즈 1(PLK1) 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 기술적 과제는 상기 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 피리디닐 피라졸 유도체, 또는 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 [화학식 1]에서, 상기 [화학식 1]에 있어서, R1은 치환 또는 비치환된 C1 내지 C9의 사슬형 알킬기 또는 고리형 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C9의 헤테로사이클로알킬기, 및 치환 또는 비치환된 C5 내지 C9의 아릴기 또는 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, R2 및 R3는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐기, 트리플루오로메틸기, 하이드록실기, 및 C1 내지 C9의 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, R4는 수소 또는 C1 내지 C9의 사슬형 알킬기일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 치환된 아릴기는 C1 내지 C9의 알킬기 또는 알콕시기로 치환된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 R1은 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 R2는 수소, 할로겐기, 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 R3은 수소, 하이드록실기, 및 C1 내지 C3의 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 R2는 오쏘(ortho) 자리에 위치하고, 상기 R3는 파라(para) 자리에 위치하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 피리디닐 피라졸 유도체는 하기 화학식들로 표시되는 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폴로-유사 카이네이즈 1 (Polo-like kinase 1, PLK1)를 억제하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 단백질 카이네이즈 억제용 조성물, 바람직하게는 폴로-유사 카이네이즈 1 (Polo-like kinase 1, PLK1) 억제용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 단백질 카이네이즈 관련 질환, 바람직하게는 암의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 단백질 카이네이즈 관련 질환, 바람직하게는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 단백질 카이네이즈 관련 질환, 바람직하게는 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 암은 피부암, 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌 종양, 결장암, 직장암, 대장암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 외음부암, 신장암, 혈액암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 후두암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 방광암, 골육종, 림프종, 백혈병, 흉선암, 요도암, 및 기관지암으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 및 상기 유도체 또는 염을 유효성분으로 포함하는 단백질 카이네이즈 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물 등에 관한 것으로서, 본 발명의 피리디닐 피라졸 유도체는 개체에 투여 시 세포증식을 유도하는 폴로 유사 카이네이즈 1 (Polo-like kinase 1, PLK1)을 억제하여 세포 독성을 나타내는바, 단백질 카이네이즈 관련 질환의 예방 또는 치료, 바람직하게는 암의 예방 또는 치료에 활용될 수 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급된 것들에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 8-아미노-4,5-디하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복사미드 유도체의 시리즈 A(주황) 및 36개의 티오펜-2-카복사미드 유도체의 시리즈 B(청록)를 혼성화하여 제조한 3D QSAR 모델로부터 신규한 PLK1 저해제를 고안한 모습을 나타낸 것이다.
도 2는 30개의 선별된 단백질 카이네이즈에 화합물 15 (화학식 1-8)를 30 μM 처리 시 단백질 카이네이즈 억제 활성을 나타낸 것이다.
도 3은 PLK1 (PDB : 3KB7)에서 화합물 15 (화학식 1-8)의 도킹 구조와 2D-상호작용 맵을 나타낸 것이다.
본 발명자들은 8-아미노-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복사미드와 티오펜-2-카복사미드의 혼성화 QSAR 모델을 기반으로 4-benzyloxy-1-(2-(aryl/alkylamino)pyridin-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide 유도체 시리즈를 고안하고 합성하였다. 상기 피리디닐 피라졸 유도체는 암세포의 세포주기 진행과 증식에 중요한 역할을 하는 폴로 유사 카이네이즈 1 (Polo-like kinase 1, PLK1)에 대하여 우수한 억제 활성을 나타내었다. 특히, 4-((2-chloro-4-(hydroxymethyl)benzyloxy)-1-(2-(phenylamino)pyridin-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide (화합물 15)는 가장 높은 PLK1 억제 활성을 나타내었으며, 다른 단백질 카이네이즈와 비교하였을 때, 선택적으로 PLK1에서 억제 효능이 우수하였다.
상기 결과로부터, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 [화학식 1]에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1 내지 C9의 사슬형 알킬기 또는 고리형 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C9의 헤테로사이클로알킬기, 및 치환 또는 비치환된 C5 내지 C9의 아릴기 또는 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, R2 및 R3는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐기, 트리플루오로메틸기, 하이드록실기, 및 C1 내지 C9의 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, R4는 수소 또는 C1 내지 C9의 사슬형 알킬기일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “치환”은 화합물의 분자 중에 포함되는 원자 또는 원자단을 다른 원자 또는 원자단으로 바꾸어 놓는 반응이다.
본 발명에서, 용어 “사슬형”이란, 사슬형 구조가 있는 분자를 일컬으며, 사슬형 구조는 탄소 원자가 사슬 모양으로 이어진 화학구조로, 곧은 사슬 모양의 것과 분지한 모양의 것이 있다.
본 발명에서, 용어 “고리형”이란, 유기 화합물의 골격에서 연쇄된 양단이 이어져 고리모양이 된 구조를 말한다.
본 발명에서, 용어 “사슬형 또는 고리형 알킬기”는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 오직 탄소와 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 또는 고리형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. 이러한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 2-부틸, 3-부틸, 펜틸, n-헥실, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 "헤테로사이클로알킬기"는 통상적으로 포화 또는 불포화 (그러나 방향족은 아님) 사이클로탄화수소 (Cyclohydrocarbon)를 지칭하고, 이는 선택적으로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환된 것일 수 있으며, 이의 구조에서 적어도 하나는 N, O 또는 S의 헤테로 원자로부터 선택된다.
본 발명에서, 용어 "아릴기"는 단일링 (예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합링 (예를 들면 나프틸)을 갖는 탄소원자수 6 내지 20의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 이러한 아릴의 예로는 페닐, 나프틸 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “헤테로아릴기”는 고리를 구성하는 원자 중 적어도 하나는 N, O 또는 S의 헤테로원자를 갖는 단일고리 또는 복수의 축합고리를 가리킨다. 이러한 헤테로아릴기의 예로는 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 옥사졸릴기, 푸릴기 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “할로겐기”는 플루오린 (F), 클로라이드 (Cl), 브로민 (Br), 또는 아이오딘 (I) 등일 수 있다.
본 발명에서, 용어 “알콕시기”는 산소와 결합된 알킬기 (-O-R)를 의미한다. 이러한 알콕시기의 예로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 R1은 보다 구체적으로, 
또는 
일 수 있다.
본 발명에서, 용어, “약학적으로 허용 가능한 염”은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않은 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 석신산, 프탈산, 클루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모늄염, 나트륨 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스 (히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기염기들의 염 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.
또한, 상기 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 피리디닐 피라졸 유도체는 세포 증식을 유도하는 단백질 카이네이즈를 억제할 수 있는 바, 상기 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 단백질 카이네이즈 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 이용될 수 있다. 상기 단백질 카이네이즈는 폴로-유사 카이네이즈 1 (Polo-like kinase 1, PLK1)일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 단백질 카이네이즈 관련 질환의 예방, 치료, 및/또는 진단 방법을 제공할 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 단백질 카이네이즈 관련 질환의 발생, 확산 또는 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "약학적 조성물"은 질병의 예방 또는 치료를 목적으로 제조된 것을 의미하며, 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에서, "유효성분으로 포함"은 원하는 생물학적 효과를 실현하는데 필요하거나 또는 충분한 양으로 해당 성분이 포함되는 것을 의미한다 실제 적용에 있어서 유효 성분으로 포함되는 양의 결정은 대상 질병을 치료하기 위한 양으로서, 다른 독성을 야기하지 않는 사항을 고려해서 결정될 수 있으며, 예를 들어 치료되는 질병 또는 병태, 투여되는 조성물의 형태, 피험체의 크기, 또는 질병 또는 병태의 심각도 등과 같은 다양한 인자에 따라서 변화될 수 있다 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 지닌 기술자라면 과도한 실험을 동반하지 않고 개별적 조성물의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은, 각각의 제형에 따라 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 하나 이상의 혼합물일 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수도 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수도 있다. 더 나아가, 당분야의 적정한 방법으로, 또는 Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 약학적으로 유효한 양으로 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 본 발명의 용어 “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에 투여하여 단백질 카이네이즈 관련 질환을 예방, 치료, 및/또는 진단할 수 있으며, 상기 단백질 카이네이즈 관련 질환의 종류에는 제한이 없으나, 바람직하게 암일 수 있으며, 상기 암의 비제한적인 예로서 피부암, 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌 종양, 결장암, 직장암, 대장암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 외음부암, 신장암, 혈액암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 후두암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 방광암, 골육종, 림프종, 백혈병, 흉선암, 요도암, 기관지암 등일 수 있다.
본 발명에서 용어, “개체”는 단백질 카이네이즈 관련 질환의 예방, 치료, 및/또는 진단이 필요한 가축, 인간 등의 포유류라면 제한되지 아니하나, 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에 투여를 위한 다양한 형태로 제형화 될 수 있으며, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 주사용 제형은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 각 성분을 식염수 또는 완충액에 용해시켜 주사용으로 제형화 될 수 있다. 또한, 경구 투여용 제형으로는 예를들면 섭취형 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 서스펜션, 시럽 및 웨이퍼 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신)와 활탁제 (예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 포함할 수 있다. 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 포함할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제 및/또는 감미제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 방부제, 수화제, 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제와 같은 보조제와 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화 될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 목적하는 효과를 상승시킬 수 있는 공지의 화합물과도 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로로는 경구적으로 또는 정맥 내, 피하, 비강 내 또는 복강 내 등과 같은 비경구적으로 사람과 동물에게 투여될 수 있다. 경구 투여는 설하 적용도 포함한다. 비경구적 투여는 피하주사, 근육 내 주사 및 정맥 주사와 같은 주사법 및 점적법을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 본 발명에 따른 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총 유효량은 단일 투여량 (single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량 (multiple dose)이 장기간 투여되는 분할 치료 방법 (fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있으나, 통상적으로 성인을 기준으로 1 회 투여시 100 μg 내지 3,000 mg의 유효용량으로 하루에 수차례 반복 투여될 수 있다. 그러나 상기 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 약의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지는 않으며, 본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 상기 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 공지된 항암제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안 된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
[실시예]
1. 혼성화 3D-QSAR 모델의 합리적 설계
먼저, 본 발명자들은 44개의 8-아미노-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복사미드 유도체의 시리즈 A 및 36개의 티오펜-2-카복사미드 유도체의 시리즈 B를 선택하고, 80개 화합물 중 66개 화합물을 분류하였다. 단, 혼성화 3D-QSAR 모델을 구축하기 위해 낮은 효능 (IC50>3 μM)의 화합물 10개와 4개의 라세미체를 제외하였다. 본 발명자들은 QSAR 모델에서 pIC50 (= -log IC50) 값을 종속 변수로 사용하여 66개 화합물을 6개의 동일한 부분으로 나누고 부분당 2개의 화합물을 각 섹션에서 테스트 세트로 선택하였다. 12개의 테스트 세트를 제외한 나머지 54개의 화합물을 트레이닝 세트로 사용하였으며, SYBYL-X 2.1.1 자동 PLS를 통해 
로 하전된 디스크립터로서 CoMFA 모델을 생성하였다. 모든 화합물은 PDB 3KB7 문헌을 기반으로 SYBYL-X 리간드 제제를 기반으로 3D 형태로 제조하였다. 두 시리즈 화합물의 작용기인 티오펜-2-카복사미드와 피라졸-3-카복사미드를 겹쳐서 정렬하였다. CoMSIA 모델도 유사한 프로세스를 통해 생성하였다. 입체, 정전기, 소수성, 수소 결합 공여체 및 수소 결합 수용체 지수를 디스크립터로 선택하였다. 이 때, CoMFA 및 CoMSIA 모델의 통계학적 파라미터를 하기 표 1에 나타내었다.
상기 표 1에서, q2은 LOO 교차 검증된 상관 계수; r2는 교차 검증되지 않은 상관 계수; n은 PLS 분석에 사용된 구성 요소의 수; SEE는 표준 오차 추정치; F 값은 분석을 위한 F-통계량을 나타낸다.
즉, 8-아미노-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린-3-카복사미드 유도체와 티오펜-2-카복사미드 유도체에서 각각 표준 화합물을 선별한 후, SYBYL-X 2.1.1의 Fit Atom과 일치시켜 다른 QSAR 모델을 통합하였다. 그 결과, 본 발명자들은 신규한 PLK1 억제제로서 4-((2-R2-4-R3-benzyl)oxy)-1-(2-(2-R1-aminopyridin-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide를 개발하였다(도 1).
2. 피리디닐 피라졸 유도체 화합물의 합성
2.1. 일반적인 실험 방법
모든 화학 물질은 시약 등급 (reagent grade)이었으며 미국 Aldrich에서 구입했다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 화합물의 분리는 실리카겔 60 (200-300 mesh ASTM, E. Merck, Germany)을 사용하여 수행하였다. 사용된 실리카겔의 양은 컬럼에 충전된 무게의 50-100배였다. 박막 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 겔 코팅된 알루미늄 시트 (실리카 겔 60 GF254, E. Merck, Germany)에서 수행하였고 자외선 (UV) 빛 (254 nm) 하에서 시각화 하였다. 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 내부 표준으로 테트라 메틸실란 (TMS)을 사용하여 25 ℃에서 Brucker 모델 디지털 AVANCE III 400MHz 분광계에 기록하였다. 고해상도 MS (HR/MS) 실험은 양이온 전기 분무 모드에서 작동하는 Finnigan LTQ Orbitrap 질량 분석기 (Thermo Fisher Scientific Inc., USA)를 사용하여 수행되었다.
2.2. 일반적인 합성 방법
4-((2-R2-4-R3-benzyl)oxy)-1-(2-(2-R1-aminopyridin-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide (8a-10a, 13a-b, 14a-b, 15-18)의 일반적인 합성 방법을 하기 반응식 1에 나타내었다.
1,3,4-치환된 피라졸 코어의 합성을 위해, 본 발명에서는 디아조화 2-플루오로 피리딘-4-아민 (1) 및 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트를 아조 커플링하여 에틸 (E)-4-클로로-2-(2-(2-플루오로피리딘-4-일)히드라지닐리덴)-3-옥소부타노에이트 (2)를 중간체로 수득하였다. 이후, 포타슘 t-부톡사이드를 이용한 고리화를 통해 적절한 피라졸 코어 (3)를 생성했으며, 이 중 하이드록실기를 3가지 다른 유형의 벤질 브로마이드로 알킬화하여 화합물 4a-c를 생성하였다. 다음으로, SNAr 반응을 통해 피리딘의 플루오린을 R1-NH2에 따라 치환하여 화합물 5a~7a, 11a-c, 12a-c를 생성하였으며, 메탄올에서 암모니아를 사용하여 3-에틸 에스터기를 카복사미드로 전환하여 화합물 8a~10a, 13a-b, 14a-b를 합성하였다. R2로 2-클로로-4-터트-부틸디메틸실릴옥시벤질옥시기 (메틸 3-클로로-4-메틸벤조에이트로부터 2단계로 합성됨)를 사용하고, 순차적으로 탈보호화 및 치환을 통해 에틸 에스터 (11a-c, 12a-c)를 벤질 알코올 (15, 17) 및 다이메틸 아미노기 (16, 18)을 사용하여 원하는 생성물로 전환한 후 추가 유도체화를 수행하였다.
2.3. ethyl 1-(2-fluoropyridin-4-yl)-4-hydroxy-1H-pyrazole-3-carboxylate (3)의 합성
0 ℃에서 1.35 ml의 H2O와 0.206 ml (2.33 mmol)의 35 % HCl에 2-플루오로피리딘-4-아민 (0.776 mmol)을 녹인 용액에 NaNO2 (0.776 mmol)와 0.2 ml의 H2O 용액을 천천히 넣었다. 첨가하고 30 분 동안 반응시켰다. 그 다음, 에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (0.776 mmol) 용액과 0.388 ml의 EtOH를 반응 용기에 첨가하고 NaOAc (4.66 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 고체가 형성되어 있음을 알 수 있다. 2 시간 교반 후 유기층을 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조하고 용매를 증발시켜 화합물 2를 수득하였다. 이어서 화합물 2를 0 ℃에서 0.776 ml의 THF에 용해시켰다. 포타슘 t-부톡사이드 (0.854 mmol)를 넣고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 확인 후 NH4Cl 포화 용액을 넣고 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조하고 용매를 증발시킨 후 컬럼 크로마토그래피 및 EA:Hex (1:3) 조건 하에 정제하여 화합물 3 (74 %)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 5.7, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).); HRMS (ESI+) calculated for C11H11FN3O3 [M+H]+: 252.2249, found 252.2699.
2.4. 화합물 4a-4c의 합성
화합물 3 (0.0199mmol)을 0 ℃에서 0.995 ml의 DMF에 녹인 후 NaH (0.0239 mmol)와 벤질 브로마이드 (0.0199 mmol)를 넣고 1 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 6 회 워크업하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조시키고 용매를 증발시켜 화합물 4a를 황색 고체 (98 %)로 수득하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.32 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).; HRMS (ESI+) calculated for C18H17FN3O3 [M+H]+: 342.3499, found 342.3863.
4b (yellow solid, 92 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 17.3, 7.9 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+) calculated for C19H16F4N3O3 [M+H]+: 410.3481, found 410.2020.
4c (yellow solid, 56 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.32 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H). HRMS (ESI+) calculated for C25H32ClFN3O4Si [M+H]+: 520.1829 / 521.0809, found 520.3986 / 522.4512 / 542.4369.
2.5. 화합물 5a~7a의 합성
화합물 4a (0.0293 mmol)를 DMSO 0.293 ml에 녹인 후 테트라 하이드로-2H-피란-4-아민 (0.0586 mmol)과 TEA (0.0586 mmol)를 넣고 100 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 에틸 아세테이트로 6 회 워크업한 후 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후 컬럼 크로마토그래피 및 EA:Hex (1:1) 조건에서 정제하여 화합물 5a (38 %)를 수득하였다;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 6.88 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (dt, J = 12.2, 3.9 Hz, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.57 (td, J = 11.8, 2.3 Hz, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).; HRMS (ESI+) calculated for C23H27N4O4 [M+H]+: 423.4925, found 423.4549.
6a (37 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.10 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.11 (d, J = 30.0 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.62 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.78 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.65 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.29 (d, J = 5.3 Hz, 3H).; HRMS (ESI+) calculated for C28H36N5O5 [M+H]+: 522.6255, found 522.5953.
7a (53 %); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 6.82 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.46 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.89 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 - 1.25 (m, 1H).; HRMS (ESI+) calculated for C27H34N5O3 [M+H]+: 508.5985, found 508.5151.
2.6. 4-(benzyloxy)-1-(2-(phenylamino)pyridin-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide (8a~10a, 13a-13b, 14a-14b)의 합성
화합물 5a (0.0111 mmol)에 MeOH 중 7 N NH3 0.47 ml를 첨가한 후 60 ℃에서 16 시간 동안 교반 하였다. 반응 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피를 수행하고 MC:MeOH (20:1) 조건에서 정제하여 화합물 8a (화학식 1-1)를 백색 고체 (53 %)로 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 8.0, 3.3 Hz, 2H), 3.41 (td, J = 11.4, 2.1 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H); HRMS (ESI+) calculated for C21H24N5O3 [M+H]+: 394.4545, found 394.4279.
9a (화학식 1-2, white solid, 30 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 1H), 3.09 (dt, J = 11.0, 4.3 Hz, 1H), 2.23 (dt, J = 20.9, 7.3 Hz, 2H), 1.93 (dd, J = 15.9, 9.5 Hz, 2H).; HRMS (ESI+) calculated for C21H25N6O2 [M+H]+: 393.4705, found 393.4556.
10a (화학식 1-3, yellow solid, 57 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 - 8.43 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 5.5, 3.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 6.97 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.11 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 1.95 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 2H).; HRMS (ESI+) calculated for C20H23N6O2 [M+H]+: 379.4435, found 379.4460.
13a (화학식 1-4, brown solid, 73 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.27 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 6.9, 5.3 Hz, 3H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 3H), 7.22 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H). HRMS (ESI+) calculated for C22H20N5O2 [M+H]+: 386.4345, found 386.2887.
13b (화학식 1-5, 45 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.28 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H).; HRMS (ESI+) calculated for C23H19F3N5O2 [M+H]+: 454.4327, found 454.3178
14a (화학식 1-6, yellow solid 73 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 4H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). HRMS (ESI+) calculated for C23H22N5O3 [M+H]+: 416.4605, found 416.2883.
14b (화학식 1-7, white solid 67 %) : 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). HRMS (ESI+) calculated for C24H21F3N5O3 [M+H]+: 484.4587, found 484.3156.
2.7. ethyl 4-(benzyloxy)-1-(2-(phenylamino)pyridin-4-yl)-1
H
-pyrazole-3-carboxylate (11a-11c, 12a-12c)의 합성
화합물 4 (0.0293 mmol)를 아닐린 또는 아니시딘(0.134 ml, 50 eq)에 용해시키고 120 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 물로 워크업을 수행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후 컬럼 크로마토그래피 및 EA:Hex (1:3.5) 조건에서 정제하여 화합물 11a (62 %)를 얻었다;
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 5.8, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+) calculated for C24H23N4O3 [M+H]+: 415.4725, found 415.3159.
12a (79 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 6.7, 5.2 Hz, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.36 (dt, J = 9.6, 4.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+) calculated for C25H25N4O4 [M+H]+: 445.4985, found 445.3159.
11b (42 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.37 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 17.5, 7.9 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+) calculated for C25H22F3N4O3 [M+H]+: 483.4707, found 483.3433
12b (48 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 5.5, 3.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 17.2, 8.0 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 1H), 6.97 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). HRMS (ESI+) calculated for C26H24F3N4O4 [M+H]+: 513.4967, found 513.3765.
11c (63 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H). HRMS (ESI+) calculated for C31H38ClN4O4Si [M+H]+: 593.2345 / 594.2035, found 593.4264. / 595.4789
12c (81 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H). HRMS (ESI+) calculated for C32H40ClN4O5Si [M+H]+: 623.2451 / 624.2295, found 623.4216 / 625.4381
2.8. 4-((2-chloro-4-(hydroxymethyl)benzyl)oxy)-1-(2-(phenylamino)pyridin-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide (15, 17)의 합성
MeOH 중 7 N NH3 1.45 ml를 화합물 11c (0.0244 mmol)에 첨가한 후, 혼합물을 60 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 확인 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하여 화합물 에틸 4-((4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-2-클로로벤질)옥시)-1-(2-(페닐아미노)피리딘-4-일)-1H- 피라졸-3-카르복실레이트를 수득하였다. 다음으로 생성물 (0.0244 mmol)을 0.244 ml의 THF에 용해시키고, THF 중 테트라부틸암모늄플루오라이드 1 M (0.0244 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 종료 후 에틸아세테이트와 포화 NH4Cl 용액으로 워크업을 수행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후 컬럼 크로마토그래피 및 MC:MeOH (40:1) 조건 하에서 정제하여 화합물 15 (화학식 1-8, 60 %)를 얻었다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.27 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 4H), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H). HRMS (ESI+) calculated for C23H21ClN5O5 [M+H]+: 450.9025, found 450.2848.
17 (화학식 1-10, 67 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (s, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 7.5, 5.9 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H). HRMS (ESI+) calculated for C26H28ClN6O3 [M+H]+: 480.9285, found 480.3184.
2.9. 4-((2-chloro-4-((dimethylamino)methyl)benzyl)oxy)-1-(2-(phenylamino)pyridin-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide (16, 18)의 합성
화합물 15 (9.56 mmol)를 MC 0.1 ml에 녹인 후 트리에틸아민 (10.5 mmol)과 메탄 설포닐클로라이드(14.3 mmol)를 순차적으로 0 ℃에서 적가하고 3 시간 동안 교반 하였다. 반응이 완료된 후 물과 염화 메틸렌을 이용하여 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 증발시킨 후 바로 다음 반응을 진행하였다. 얻어진 화합물 (0.00956 mmol)을 0.1 ml의 THF에 녹인 후 디메틸 아민 (19.1 mmol)과 DIPEA (19.1 mmol)를 넣고 60 ℃에서 18 시간 동안 교반 하였다. 반응 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트와 물로 워크 업을 수행하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 증발시킨 후 컬럼 크로마토 그래피 및 MC:MeOH (10:1) 조건에서 정제하여 화합물 16 (화학식 1-9)을 백색 고체 (50 %)로 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.27 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 4H), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.16 (s, 6H). HRMS (ESI+) calculated for C25H26ClN6O2 [M+H]+: 477.9725, found 477.4014.
18 (화학식 1-11, white solid, 39 %); 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (s, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 5.7, 1.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 2.15 (s, 6H).; HRMS (ESI+) calculated for C26H28ClN6O3 [M+H]+: 507.9985, found 507.5428.
3.
측정 및 선택된 카이네이즈 프로파일링 평가
모든 1-피리딜-4-치환-피라졸-3-카복사미드 유도체 8a~10a, 13a-b, 14a-b, 15~18의 PLK1 카이네이즈에 대한 억제 활성 (IC50)을 평가하고, 화합물 15의 다양한 카이네이즈에 대한 스크리닝을 수행하였다. IC50 측정에는 IC50 Profiler Express를 사용하고, 화합물 15 (10 μM) 스크리닝에는 Reaction Biology Corp. Kinase Hot SpotSM 서비스 (www.reactionbiology.com)를 사용하였다.
분석 프로토콜은 다음과 같다. 25 mM Tris pH 7.5, 0.02 mM EGTA, 0.66 mg/ml 미엘린 염기성 단백질, 10 mM Mg 아세테이트 및 [33P-ATP](필요에 따라 특정 활성 약 500 cpm/pmol의 농도로)과 함께, 기질[카제인] 1 μM, ATP 10 μM, PLK1(h) (5-10 mU)을 포함하는 최종 부피 25 μl의 반응액을 배양하였다. Mg-ATP 혼합물을 첨가하고, 실온에서 40 분 동안 배양한 후, 5 μl의 3 % 인산 용액을 첨가하여 반응을 중지하였다. 10 μl의 반응액을 P30 필터 매트에 스팟팅하고 건조 및 섬광 계수 전에 75 mM 인산에서 5 분 동안 3 회, 메탄올에서 1 회 세척하였다. 30 개의 선별된 단백질 카이네이즈는 ABL1, AKT1, ALK, Aurora A, AXL, AXL (R499C), BRAF (V599E), BTK, c-MER, c-MET, c-Src, CAMKK1, CDK1/cyclin A, EGFR, ERK1, FGFR3, FYN, IGF1R, JAK3, KDR/VEGFR2, LCK, LYN, MEK1, PKA, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4/SAK, SYK, TYRO3/SKY4이다.
그 결과, 본 발명의 화합물, 특히 피라졸 코어의 4번 위치의 2,4-치환된 벤질옥시 모이어티를 포함하는 화합물은 PLK1에 대해 억제 활성을 나타냈다. 평가된 화합물 중 화합물 15는 IC50이 219 nM으로 PLK1에 대해 가장 강력한 활성을 나타내었다(표 2).
4. 분자 모델링
본 발명의 화합물과 PLK1간의 상호작용을 더 잘 이해하기 위해 Glide (SCHRODINGER 소프트웨어 패키지 버전 14.2)를 사용하여 PLK1 (PDB: 3KB7)의 ATP 결합 포켓에서 화합물 15의 분자 도킹 연구를 수행하였다.
결합 모드에서 화합물 15는 여러 수소결합과 π-π 상호작용을 통해 PLK1의 ATP 결합 부위에 단단히 결합되었다. 가장 중요한 상호작용은 카복사미드와 Lys82, Asp194 사이의 한 쌍의 수소결합인 것으로 생각된다. 또한, 힌지 결합제로서 피리딘의 질소는 Cys133의 아미노수소와 수소결합을 형성한다. 화합물 15의 3-벤질옥시기의 벤질 고리와 피라졸 코어는 Phe184와 π-π 상호 작용을 형성한다. 아울러 벤질옥시 꼬리의 4-메틸렌 하이드록시기는 Glu140과 수소 결합을 형성하므로, 비치환된 벤질기 (vs 13a, 14a)보다 더 나은 효능을 나타내었다.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.
본 발명은 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 및 상기 유도체 또는 염을 유효성분으로 포함하는 단백질 카이네이즈 관련 질환 예방 또는 치료용 조성물 등에 관한 것으로서, 본 발명의 피리디닐 피라졸 유도체는 개체에 투여 시 세포증식을 유도하는 폴로 유사 카이네이즈 1 (Polo-like kinase 1, PLK1)을 억제하여 세포 독성을 나타내는바, 단백질 카이네이즈 관련 질환의 예방 또는 치료, 바람직하게는 암의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
Claims (14)
- 하기 [화학식 1]로 표시되는 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
상기 [화학식 1]에 있어서,R1은 치환 또는 비치환된 C1 내지 C9의 사슬형 알킬기 또는 고리형 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C9의 헤테로사이클로알킬기, 및 치환 또는 비치환된 C5 내지 C9의 아릴기 또는 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,R2 및 R3는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소, 할로겐기, 트리플루오로메틸기, 하이드록실기, 및 C1 내지 C9의 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,R4는 수소 또는 C1 내지 C9의 사슬형 알킬기임. - 제1항에 있어서,상기 치환된 아릴기는 C1 내지 C9의 알킬기 또는 알콕시기로 치환된 것을 특징으로 하는, 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,상기 R1은및
로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,상기 R2는 수소, 할로겐기, 및 트리플루오로메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,상기 R3은 수소, 하이드록실기, 및 C1 내지 C3의 알킬아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,상기 R2는 오쏘(ortho) 자리에 위치하고,상기 R3는 파라(para) 자리에 위치하는 것을 특징으로 하는, 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,상기 [화학식 1]로 표시되는 피리디닐 피라졸 유도체는 하기 화학식들로 표시되는 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
- 제1항에 있어서,상기 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폴로-유사 카이네이즈 1 (Polo-like kinase 1, PLK1)를 억제하는 것을 특징으로 하는, 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 폴로-유사 카이네이즈 1(PLK1) 억제용 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제10항에 있어서,상기 암은 피부암, 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌 종양, 결장암, 직장암, 대장암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 외음부암, 신장암, 혈액암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 후두암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 방광암, 골육종, 림프종, 백혈병, 흉선암, 요도암, 및 기관지암으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료방법.
- 제12항에 있어서,상기 피리디닐 피라졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 폴로-유사 카이네이즈 1 (Polo-like kinase 1, PLK1)를 억제하는 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료방법.
- 제12항에 있어서,상기 암은 피부암, 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌 종양, 결장암, 직장암, 대장암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 외음부암, 신장암, 혈액암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 후두암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 방광암, 골육종, 림프종, 백혈병, 흉선암, 요도암, 및 기관지암으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료방법.
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| US18/265,425 US20240043399A1 (en) | 2021-03-04 | 2022-02-16 | Pyridinyl pyrazole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and use thereof |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997012876A1 (en) * | 1995-10-06 | 1997-04-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MACCORKLE REBECCA A., TAN TSE-HUA: "Inhibition of JNK2 Disrupts Anaphase and Produces Aneuploidy in Mammalian Cells", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, AMERICAN SOCIETY FOR BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY, US, vol. 279, no. 38, 1 September 2004 (2004-09-01), US , pages 40112 - 40121, XP055963256, ISSN: 0021-9258, DOI: 10.1074/jbc.M405481200 * |
Also Published As
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