TW201625626A - 作爲蛋白質激酶抑制劑之胺基噠嗪酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供如式(I)之化合物，以及其用於治療人類癌症之用途，包括B-細胞淋巴瘤與自體免疫疾病，如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡與多發性硬化症。 □

Description

作為蛋白質激酶抑制劑之胺基噠嗪酮化合物 發明領域
本發明描述一系列新穎之化合物，其顯示出強力抑制Bruton’s酪胺酸激酶之作用，因此可提供有潛力之治療方法，治療人類癌症，包括B-細胞淋巴瘤與自體免疫疾病，如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡與多發性硬化症。
發明背景
Bruton’s酪胺酸激酶(Btk)為非受器細胞質酪胺酸激酶，屬於激酶之Tec家族，其中成員亦包括Tec、Itk、Txk與Bmx。大部分這些激酶主要表現於造血細胞中，並在中繼來自細胞表面受器之訊號傳導，以主導細胞發育、分化與其他功能上，扮演重要角色(Berg JJ et al.Annual Review of Immunology,2005；23：549-600)。Btk在B細胞之發育、分化、成熟與訊息傳導方面相當關鍵(Mohamed AJ et al.Immunological Reviews,2009；228：58-73)。Btk之喪失功能突變會導致人類X性聯無γ球蛋白血症(XLA)，以及小鼠之X性聯免疫缺乏症(Thomas JD et al.Science 1993；261：355-358)。患有XLA之病患在其骨髓具有正常之前驅-B 細胞族群，但這些細胞無法成熟並進入循環系統。因此，這些病患實質上無循環性B細胞，且無法製造抗體。
BTK在由B細胞受器(BCR)媒介之B細胞增生與活化方面扮演關鍵角色。由於BCR活化，Btk會轉移至細胞膜，於該處其被磷酸化，之後啟動訊號事件瀑布，包括活化磷脂酶Cγ2(PLCγ2)，最終導致鈣離子移動，並涉及細胞核因子kappa B(NF κB)之轉錄調節(Mohamed AJ et al.Immunological Reviews 2009；228：58-73)。由於在BCR訊號路徑上有不可或缺的角色，一般相信Btk之激酶活性對於廣範圍的B細胞惡性腫瘤之發育與維持相當重要，包括慢性淋巴細胞白血病(CLL)和數種非霍奇金淋巴瘤(NHL)亞型、封套細胞淋巴瘤(MCL)，以及瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)(Ponader S.et al.Blood 2012,119：1182-1189；Honigberg LA et al.Proceedings of the National Academy of Sciences,2010,107：13075-13080)。此外，B細胞在類風溼性關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症，與其他免疫性疾病致病機制之角色，已於臨床上證實(Edwards JC et al.The New England Journal of Medicine,2004,350：2572-2581；Favas C et al.Nature Review Rheumatology,2009,5：711-716；Hauset SL et al.The New England Journal of Medicine,2008,358：676-688)。因此，以小分子抑制劑標靶Btk可提供治療助益，以治療B細胞惡性腫瘤與自體免疫疾病。
發明概要
在一觀點中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物，或其前藥： 其中：A選自於由CR1與N組成之族群；以及其中R1選自於由氫、鹵素，以及未經取代或經取代烷基；Ra、Rb、Rc與Rd獨立地選自於由氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、未經取代或經取代烷基，以及未經取代或經取代烷氧基組成之族群；B選自於由氫、未經取代或經取代烷基、未經取代或經取代環烷基、未經取代或經取代雜環烷基、未經取代或經取代芳基，以及未經取代或經取代雜芳基組成之族群；L為未經取代或經取代烷基，或不存在；以及Y選自於未經取代或經取代環烷基、未經取代或經取代雜環烷基、未經取代或經取代芳基，以及未經取代或經取代雜芳基組成之族群。
圖1說明Btk抑制劑在TMD-8異種移植模式中，對於腫瘤生長之影響。
圖2說明Btk抑制劑在TMD-8異種移植模式中，對於腫瘤生長之影響(最終腫瘤重量)。
較佳實施例之詳細說明
本發明一般相關於可調節蛋白質酪胺酸激酶活性之化合物、其合成方法，以及使用此化合物於治療方法中。
定義
本發明之任一術語，除非另有定義，將採用此技術領域者所知之一般定義。
使用於此，單數形式“一(a)”、“一(an)”，以及“該(the)”包括複數個參考物，除非內文另有指出。
除非另有指出，所有本揭示提及之芳基、環烷基、雜芳基與雜環基可經取代，如同其個別描述。例如，芳基烷基之芳基部分，如芐基，可經取代，如同術語“芳基”之定義所描述。
術語“烷氧基”，使用於此，係指C1-C10，較佳為C1-C6烷基，經由一氧原子連結至母分子片段上。烷氧基之代表性範例包括，但不侷限於，甲氧基(CH3O-)、乙氧基(CH3CH2O-)，與第三-丁氧基((CH3)3CO-)。
術語“烷基”使用於此係指衍生自直鏈或分支飽和烴類之基團，藉由自飽和碳之一者上移除一個氫而達成。該烷基較佳含有一至十個碳原子，更佳一至六個碳原子。烷基之代表性範例包括但不侷限於甲基、乙基、異丙基與 第三-丁基。
術語“芳基”使用於此，係指衍生自C6-C12，較佳C6-C10芳族碳環之基團，藉由自芳香環上移除一個氫原子而達成。芳基可為單環、雙環或多環。芳基之較佳範例包括苯基與萘基。
術語“氰基”使用於此係指-CN。
術語“環烷基”使用於此，係指衍生自單環飽和碳環之基團，其具有較佳三至八個，更佳三至六個碳，藉由自該飽和碳環上移除一個氫原子而達成。環烷基之代表性範例包括，但不侷限於環丙基、環戊基與環己基。當環烷基之環上含有一或多個雙鍵，尚不足以形成芳香基，則形成“環烯基”。
術語“鹵化”與“鹵素”使用於此係指F、Cl、Br或I。
術語“鹵化烷氧基”使用於此係指C1-C6，較佳C1-C4鹵化烷基，經由一氧原子連結至母分子片段上。
術語“鹵化烷基”使用於此係指經至少一鹵素原子取代之C1-C10，較佳C1-C6，更佳C1-C4烷基。該鹵化烷基可為其上所有氫原子皆被鹵素取代之烷基。鹵化烷基之代表性範例包括，但不侷限於，三氟甲基(CF3-)、1-氯化乙基(ClCH2CH2-)，以及2,2,2-三氟乙基(CF3CH2-)。
術語“雜芳基”使用於此係指5-至10-元、單環或雙環芳基，在芳環上包含一或多，較佳一至三個雜原子，獨立地選自於氮、氧與硫。如同此技術領域者已知，雜芳環 較全為碳之芳環，具較少之芳香特性。因此，就本發明目的而言，雜芳基僅需要某些程度之芳香特性。雜芳基之說明性範例包括但不侷限於，吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、異唑基、噻唑基、異唑基、唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯並異唑基、苯並噻唑基，以及苯並噻吩。
術語“雜環基”使用於此係指3-至10-元單環或雙環非芳香基，在該非芳香環上包含一或多，較佳一至三個雜原子，獨立地選自於氮、氧與硫。本發明之雜環基可經由一個碳原子或氮原子連結至其母分子片段上。雜環基可為飽和或不飽和，例如，環上含有一或多個雙鍵。雜環基之範例包括但不侷限於嗎啉基、唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫代嗎啉基，與二氫吲哚基，或其類似物。
術語“羥基(hydroxy)”或“羥基(hydroxyl)”使用於此係指-OH。
術語“硝基”使用於此係指-NO2。
術語“側氧”使用於此係指“=O”。
當任一基團如烷基、烯基、“環烷基”、“芳基”、“雜環基”或“雜芳基”被描述為“任擇地經取代”，除非有特別指出，係指該基團經或未經一至五，較佳一至三個取代基取代，該取代基獨立地選自於鹵素、烷基、烷氧基、鹵化烷基、鹵化烷氧基、羥基、側氧、醯基、氰基、硝基，以 及胺基，或類似基團，其中此取代基不會違背此技術領域者已知之一般鍵結原則。當片語“任擇地經取代”用於一系列基團之前，其指所列出之每一基團任擇地經取代。
本發明化合物可以醫藥上可接受之鹽類或溶合物形式存在。術語“醫藥上可接受之鹽類”使用於此係指任何非毒性鹽類，依據投予之接受者，其可提供本發明化合物或化合物之前藥。該鹽類可在最終分離與純化化合物時製備，或單獨將適當氮原子與適當酸反應而製備。一般用於形成醫藥上可接受鹽類之酸，包括無機酸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、二硫化氫，以及有機酸，如對-甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、雙酒石酸、抗壞血酸、馬來酸、苯磺酸、富馬酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、穀胺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、對-溴代苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸酸、乙酸，以及相關的無機和有機酸。
鹼添加鹽類可在最終分離與純化化合物時製備，藉由將羧基與適當鹼如氫氧化物、碳酸鹽或金屬陽離子之碳酸氫鹽反應，或與氨水或有機一級、二級或三級胺反應。醫藥上可接受鹽類之陽離子包括但不侷限於，鋰、鈉、鉀、鈣、鎂和鋁，以及無毒的三級胺陽離子如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙胺、乙胺、三丁基胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶，以及N-甲基嗎啉。
術語“溶合物”使用於此係指本發明化合物與一 或多，較佳一至三個溶劑分子，不論有機或無機，之物理性結合。該物理性結合包括氫鍵。在某些案例中，溶合物可分離出，如當一或多，較佳一至三個溶劑分子加入該結晶固體之晶格中。示範性溶合物包括但不侷限於水合物、乙醇化物、甲醇化物與異丙醇化物。溶合方法為技術上已知。
術語“治療有效劑量”使用於此係指足以顯示有意義病患助益，如病毒載量之持續降低，之每一活性成分總量。當施加一單獨活性成分時，單獨投藥，此術語僅指該單一成分。當應用於組合物中，該術語係指可造成治療效果之活性成分合併量，不論是組合、依序或同時投藥。
術語“醫藥上可接受”使用於此，係指化合物、材料、組成物及/或藥劑形式，在完整醫藥評斷之範疇中，其適用於與病患組織接觸，而不過有過量之毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具合理之助益/風險比，並可有效用於其預定用途。
術語“病患”包括人類與其他哺乳動物。
術語“治療”係指：(i)預防易患有該疾病、病症或症狀，但尚未診斷出患病之病患發生疾病、病症或症狀，其；(ii)抑制該疾病、病症或症狀，即休止其進展；以及(iii)緩解該疾病、病症或症狀，亦即，使該疾病、病症或症狀復原。
在一實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物，或其前藥：
其中：A選自於由CR1與N組成之族群；以及其中R1選自於由氫、鹵素，以及未經取代或經取代烷基組成之族群；Ra、Rb、Rc與Rd獨立地選自於由氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、未經取代或經取代烷基，以及未經取代或經取代烷氧基組成之族群；B選自於由氫、未經取代或經取代烷基、未經取代或經取代環烷基、未經取代或經取代雜環烷基、未經取代或經取代芳基，以及未經取代或經取代雜芳基組成之族群；L為未經取代或經取代烷基，或不存在；以及Y選自於未經取代或經取代環烷基，未經取代或經取代雜環烷基，未經取代或經取代芳基，以及未經取代或經取代雜芳基組成之族群。
在某些實施例中，A選自於由CH、CF、CCl與N組成之族群。
在某些實施例中，Ra、Rb、Rc與Rd之至少一者選自於由氫、F、Cl與甲氧基組成之族群。在某些實施例中， Ra、Rb、Rc與Rd為氫。在某些實施例中，Ra為F、Cl或甲氧基。在某些實施例中，Rd為F、Cl或甲氧基。
在某些實施例中，B為未經取代或經取代C1-C6烷基。在某些實施例中，B為未經取代或經取代芳基。在某些實施例中，B為未經取代或經取代苯基。在某些實施例中，B為苯基。在某些實施例中，B為經至少一取代基取代之苯基，該取代基為選自於由鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代烷基、未經取代或經取代烷氧基、-NR1R2、-C(O)R3、-C(O)OR4、-C(O)NHR5與-S(O)2R6組成之族群。R1與R2獨立地選自於由氫、未經取代或經取代烷基、-C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)NHR9、-S(O)2R10；以及其中R3、R4、R5、R6、R7 、R8、R9，與R10獨立地選自於由未經取代或經取代烷基、未經取代或經取代環烷基、未經取代或經取代雜環烷基、未經取代或經取代芳基，以及未經取代或經取代雜芳基組成之族群。
在某些實施例中，B為經至少一取代基取代之苯基，該取代基為選自於由F、Cl與甲氧基組成之族群。在某些實施例中，B為經二個F取代之苯基。在某些實施例中，B為經二個Cl取代之苯基。在某些實施例中，B為經一個Cl與一個甲氧基取代之苯基。
在某些實施例中，L不存在。在某些實施例中，L為亞甲基。
在某些實施例中，Y選自於由未經取代或經取代哌啶基、未經取代或經取代苯基、未經取代或經取代雙環 [3.2.1]辛烷基、未經取代或經取代吖丁啶基，以及未經取代或經取代吡咯啶基組成之族群。在某些實施例中，Y經至少一取代基取代，該取代基選自於由鹵素、-CN、-C(O)R11、-NHC(O)R12、-S(O)2R13，以及-NHS(O)2R14組成之族群；以及其中R11、R12、R13與R14獨立地選自於由未經取代或經取代烷基、未經取代或經取代環烷基、未經取代或經取代烯基、未經取代或經取代環烯基，以及未經取代或經取代炔基組成之族群。
在某些實施例中，Y經至少一取代基取代，該取代基選自於由F、CN,-C(O)CH=CH2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、-NHC(O)CH=CH2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3；-C(O)CH=CHCH2NH(CH3)、-C(O)CH2CH3、 -C(O)CH2CH2CH3、 -C(O)CH2CN、 ，以及
在某些實施例中，該化合物具S-型與R-型二者。在某些實施例中，該化合物之R-型較S-型多。在某些實施例中，該化合物之S-型較R-型多。
在某些實施例中，該化合物具如式(II)之結構：
其中Ra、A與L如式(I)所定義；X1、X2、X3、X4與X5獨立地選自於由氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代烷基、未經取代或經取代烷氧基、-NR1R2、-C(O)R3、-C(O)OR4、-C(O)NHR5，以及-S(O)2R6組成之族群；R1與R2獨立地選自於由氫、未經取代或經取代烷基、-C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)NHR9、-S(O)2R10組成之族 群；以及其中R3、R4、R5、R6、R7 、R8、R9與R10獨立地選自於由未經取代或經取代烷基、未經取代或經取代環烷基、未經取代或經取代雜環烷基、未經取代或經取代芳基，以及未經取代或經取代雜芳基組成之族群；W選自於由鹵素、羥基、未經取代或經取代烷基，以及未經取代或經取代烷氧基組成之族群；其中二個W可以一原子或其上連結之原子相結合，以形成未經取代或經取代C3-12環烷基、未經取代或經取代3-至12-元雜環、未經取代或經取代C6-12芳基，或未經取代或經取代之5-至12-元雜芳基組成之族群；m=0、1、2或3；p=1、2或3；q=0、1或2；s=0、1、2或3；以及Z選自於由-NHC(O)R12與-NHS(O)2R14組成之族群；其中R12與R14獨立地選自於由未經取代或經取代烷基、未經取代或經取代環烷基、未經取代或經取代烯基、未經取代或經取代環烯基，以及未經取代或經取代炔基組成之族群。
在某些實施例中，A為N、CH、CF或CCl。在某些實施例中，L為不存在或-CH2-。在某些實施例中，p與q獨立地為1或2。在某些實施例中，s為1或2。
在某些實施例中，Z選自於由NHC(O)CH=CH2、 -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、以及組成之族群。
在某些實施例中，該化合物具如式(III)之結構： 其中Ra、A、L、X1、X2、X3、X4、X5、W、p、q、s與m如上述定義。 Z選自於-CN、-C(O)R11與-S(O)2R13組成之族群；其中R11與R13獨立地選自於由未經取代或經取代烷基、未經取代或經取代環烷基、未經取代或經取代烯基、未經取代或經取代環烯基，以及未經取代或經取代炔基組成之族群。
在某些實施例中，Z選自於由CN、-C(O)CH=CH2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3；-C(O)CH=CHCH2NH(CH3)、 -C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、 -C(O)CH2CN、、 ，以及 組成之族群。
在某些實施例中，該化合物具式(IV)： 其中Ra、X1、X2、X3、X4、X5、W、Z與m如上述定義。
在某些實施例中，Z選自於由-NHC(O)R12與-NHS(O)2R14組成之族群。
在某些實施例中，該化合物具式(V)： 其中Ra、A、X1、X2、X3、X4、X5、W、s與m如上述定義；Z1選自於由氫、鹵素、氰基，以及未經取代或經取代烷基組成之族群；以及Z2與Z3獨立地選自於由氫、未經取代或經取代烷基、未經取代或經取代環烷基、未經取代或經取代雜環烷基、-CH2OR15、-CH2NR16R17組成之族群；R15與R16獨立地選自於由氫、未經取代或經取代烷基、未經取代或經取代環烷基，以及未經取代或經取代雜環烷基組成之族群；R17選自於由未經取代或經取代烷基、未經取代或經取代環烷基、未經取代或經取代芳基，以及未經取代或經取代雜芳基，-C(O)R18、-C(O)OR19，與-S(O)2R20組成之族群；其中R18、R19與R20獨立地選自於由未經取代或 經取代烷基，以及未經取代或經取代環烷基組成之族群；R16及R17與其上連結之N結合，以形成未經取代或經取代3-至12-元雜環，或未經取代或經取代5-至12-元雜芳基；以及Z1與Z2可結合形成一鍵結，或與其上連結之原子結合，以形成未經取代或經取代C5-12環烯基、未經取代或經取代5-至12-元雜環、未經取代或經取代C6-12芳基，或未經取代或經取代5-至12-元雜芳基。
在某些實施例中，A選自於由CH、CF與CCl組成之族群。
在某些實施例中，Z1、Z2與Z3為H。在某些實施例中，Z1與Z2共同結合形成一鍵結。在某些實施例中，Z1與Z3為氫、Z2為-CH2NR16R17。
在某些實施例中，X1、X2、X3、X4與X5之三者或小於三者為鹵素。在某些實施例中，X1為F。在某些實施例中，X2、X3與X4為氫。在某些實施例中，X5選自於由H、F與Cl組成之族群。
雖然所有上述結構式為了方便起見，僅畫出其中一種異構物，但本發明可包括所有異構物，如互變異構物、旋轉異構物、幾何異構物、非鏡像異構物、外消旋物與鏡相異構物。
互變異構物為有機化合物之組成異構物，其可經由稱為互變異構化之化學反應立即地轉換。此反應一般會導致氫原子或質子之形式上位移，伴隨單鍵與鄰近雙鍵之 調換。一般之互變異構物對為：酮-烯醇、內醯胺-內醯亞胺。A與B間之酮-烯醇、內醯胺-內醯亞胺平衡之範例如下所示。
本發明所有化合物可以A或B形式繪製。所有互變異構物形式皆包含於本發明範疇中。化合物之名稱不排除任何互變異構物。
本發明之醫藥組成物或配方包括適用於口服、經鼻、局部(包括口腔和舌下)、直腸、陰道，及/或非經腸胃投藥。不論所選定之投藥路徑為何，活性成分係配製為此技術領域者已知之醫藥上可接受之藥劑形式。
可與載體材料結合以製造單一藥劑之活性成分含量，依據待治療之宿主、特定投藥模式，以及上述之所有其他因素而不同。可與載體材料結合以製造單一藥劑之活性成分含量，一般為產生醫療效果之最低劑量之活性成分含量。
製備醫藥配方或組成物之方法，包括將活性成分與載體，以及一或多種輔助成分結合之步驟。一般而言，該配方係以均勻混合活性成分於一體載體中，或良好分散於固體載體中，或二者皆是，之後，若必須的話，塑形產物而製備。
本揭示適用於口服投藥之配方之示範性、非限制 性範例，可為膠囊、氣泡罩、藥丸、藥錠、藥片(使用矯味基質，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉末、顆粒，或作為在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液，或作為水包油或油包水液體乳劑，或作為酏劑或糖漿，或作為軟錠劑(使用惰性基質，如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)和/或漱口水與類似形式，每一者皆含有預定量之活性成分(群)。
在用於口服投藥之本發明固體藥劑形式中(膠囊、藥錠、藥丸、糖衣藥片、粉末、顆粒，及類似形式)，前藥、活性成分(微米化形式)係與一或多種此領域技術人員已知之醫藥上可接受之載體混合。可用於本發明醫藥組成物之適當水性與非水性載體範例，包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇，以及類似物)與其適當混合物。可藉由使用塗覆材料如卵磷脂、藉由維持所需之顆粒大小，以及藉由使用界面活性劑，維持適當流動性。
這些組成物亦可含有佐劑如濕潤劑、乳化劑與分散劑。亦希望包括等張劑如蔗糖、氯化鈉與類似物於組成物中。此外，可注射醫藥形式之延長吸收，可藉由內含延遲吸收試劑如單硬脂酸鋁與明膠而達成。
在某些案例中，為了延長活性試劑之效果，希望減慢皮下或肌肉內注射之藥物吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液而達成。之後活性成分之吸收速率取決於其溶解速率，其取決於結晶尺寸與結晶形式。
該配方可存在於單元劑量或多重劑量密封容器中，如安瓿和小瓶，並可儲存於冷凍乾燥條件下，僅需要在使用前加入無菌液體載體，如注射用水。臨時的注射溶液和懸浮液可由上述類型之無菌粉末、顆粒與藥錠製備。
本發明包括調節蛋白質酪胺酸激酶活性之方法，包含將細胞與有效量之式(I)-(V)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽類接觸。
本發明包括一種治療由蛋白質酪胺酸激酶媒介之症狀或疾病之方法，包含投以個體醫療有效量之式(I)-(V)之化合物，或其醫藥上可接受之鹽類。在某些實施例中，該症狀或疾病為癌症或自體免疫疾病。在某些實施例中，該癌症為B-細胞惡性腫瘤，選自於由慢性淋巴細胞白血病(CLL)、封套細胞淋巴瘤(MCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、多發性骨髓瘤(MM)、濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤，以及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM)組成之族群。在某些實施例中，該自體免疫疾病為類風濕性關節炎。在某些實施例中，該自體免疫疾病為系統性紅斑狼瘡。
合成方法 縮寫
用於描述流程與範例之縮寫如下：Cy為環己烷
DAST為二乙基胺基三氟化硫；DCM為二氯甲烷；DIEA或DIPEA為二異丙基乙胺； DMAP為N,N-二甲基胺基吡啶；DME為乙二醇二甲醚；DMF為N,N-二甲基甲醯胺；DMSO為二甲基亞碸；DPPA為疊氮磷酸二苯酯；EDCI或EDC為1-(3-二乙基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺氯化氫；ESI為電噴灑離子化；Et為乙基；EtOAc為乙酸乙酯；g為克；h為小時；HATU為O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟-磷酸鹽；HBTU為O-苯並三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸鹽；HPLC為高效能液相層析；mCPBA為3-氯過苯甲酸；Me為甲基；MeOH為甲醇；mg為毫克；min為分鐘；MS為質譜；NBS為N-溴化琥珀醯亞胺； NCS為N-氯化琥珀醯亞胺；NMR為核磁共振；Pd(dppf)Cl 2 為[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)；Pd2(dba)3為三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)；PG為保護基；Ph為苯基；PPh3為三苯基膦；rt為室溫；TEA為三乙基胺；TFA為三氟醋酸；THF四氫呋喃；TLC為薄層層析法；以及tBOC或Boc為第三-丁氧基羰基。
本發明化合物與方法可由下列合成流程圖，其說明本發明化合物之製備方法，而更臻清楚。其他反應流程可由此技術領域者立即設計出。
三烯1-1與胺1-2於高溫之有機溶劑中(如EtOAc)攪拌，得吡咯1-3。以Br2或其他適當溶劑進行溴化反應，得溴化物1-4，其可立即與硼酸或硼酸酯1-5，在Suzuki反應條件下反應，得1-6。酯類1-6與肼於EtOH中回流，得關鍵中間產物1-7。去保護並加入Z之後得1-8。
此外，不具N取代基之吡咯2-1分離出，之後進行溴化，得溴化物2-2。芳香環經由銅催化C-N耦合反應加入。 所得中間物2-3經由類似流程1之順序，轉換為最終化合物2-4。
吡唑3-1在鹼性條件下與Br2反應，得溴化物3-2。經由Mitsunobu反應加入Y基團。依據類似於流程1所示之順序，將3-3轉換為3-4。
範例
本發明化合物與方法將以下列範例連結而更清楚，該範例僅用於說明，而非限制本發明範疇。各種變化與修飾為此技術領域者清楚可知，可進行此種變化與修飾包括但不侷限於，相關於本發明之化學結構、取代基、衍生物、配方及/或方法，但不脫離本發明精神與後附申請專利範圍。
範例1. (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
步驟1A
在冰浴中之EtONa(160ml,21%之EtOH溶液，0.49mmol)之EtOH(110ml)溶液中，加入草酸二乙酯(64ml,0.47mol)。混合物攪拌30分鐘。加入1a(16g,0.15mmol)之EtOH(30ml)溶液。所得混合物於室溫下攪拌整夜。於冰浴中冷卻後，懸浮液經過濾。固體以少量EtOH清洗，之後溶於水中(380ml)。溶液以HCl酸化至pH~4。大量固體出現、過濾、以水清洗、乾燥，得1b(11.9g)，為黃色固體。
步驟1B
於60℃之1b(2.3g,7.5mmol)之EtOAc溶液(120ml)中，滴加入1c(2.3g,11.4mmol)之EtOAc溶液(32ml)。 混合物加熱回流4小時。冷卻至室溫後，溶劑移除。殘餘物經矽膠層析法純化，得淡黃色油狀物1d(1.09g)。
步驟1C
在1d(1.09g)之DCM溶液(200ml)中緩慢加入Br2(6.15g)之DCM溶液(7ml)30分鐘。混合物攪拌30分鐘，之後以10% Na2S2O3溶液與飽和NaHCO3溶液中止反應。二相分離；水相以DCM萃取。合併之有機萃取物以過量Boc2O處理、以Na2SO4除水、過濾並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得1e(0.8g)與1d(0.3g)。
步驟1D
1e(0.8g)、1f(1.2g)、Na2CO3(2M,5ml)與Pd(dppf)Cl2(0.3g)之1.4-二烷(50ml)混合物，係於N2，80℃下攪拌20小時。冷卻至室溫後，移除溶劑。殘餘物經矽膠層析法純化，得無色油狀物1g(0.8g)。MS(ESI)：m/z=516[M+H]+。
步驟1E
1g(0.8g)與N2H4(8ml)之EtOH(80ml)混合物係加熱回流28小時。冷卻至室溫後，溶劑移除。殘餘物經矽膠層析法純化，得無色油狀物1h(0.327g)。MS(ESI)：m/z=502[M+H]+。
步驟1F
1h(0.327g)之DCM溶液(15ml)加入TFA(1.5ml)。混合物於室溫下攪拌30分鐘並濃縮，得1i，其直接用於下一步驟。
步驟1G
1i(10.6mg,0.026mmol)之DCM溶液(2ml)加入Et3N(0.1ml)、丙烯酸(5mg,0.067mmol)與HBTU(19mg,0.05mmol)。所得混合物於室溫下攪拌0.5小時，並以逆相製備級HPLC純化，得如標題化合物1(3.5mg)，為白色固體。MS(ESI)：m/z=456[M+H]+。
範例2至12(表1)製備自1b與對應之胺類(商業上可得)，經由類似於範例1之步驟1B~1G。
範例13. 1-(1-丙烯醯基-4-氟哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
步驟13A
13a(2.2g)與NH4OH(14mL)之EtOH(33mL)混合物，係於密封試管中，於80℃攪拌18小時。溶劑移除；殘餘物溶於THF(30mL)與EtOH(30mL)中，並注入Boc2O(2.46g)。混合物於室溫下攪拌20小時。粗產物經矽膠層析法純化，得白色固體13b(1.02g)，與不希望之區域異構物(1.7g)。
步驟13B
DAST(0.28mL,2.14mmol)於-78℃滴加至13b(0.68g,1.94mmol)之DCM溶液(20mL)中。混合物回溫至室溫至隔日。以飽和NaHCO3溶液中止反應，以DCM萃取。有機萃取物以Na2SO4除水、過濾並濃縮。殘餘物經矽膠層析 法純化，得無色油狀物13c(0.31g)。
步驟13C
13c(0.31g)與HCl(4M於二烷中)之混合物攪拌2小時。溶劑移除，殘餘物懸浮於EtOAc中，加入2M K2CO3溶液，以調整pH值超過9。水層以EtOAc萃取三次。合併之有機萃取物以Na2SO4除水、過濾並濃縮，得淡黃色油狀物13d(0.18g)。
步驟13D
在13d(140mg)之EtOAc(12ml)溶液中，於60℃滴加入1b(140mg)之EtOAc溶液(3ml)。混合物回流加熱18小時。冷卻至室溫後，溶劑移除。殘餘物經矽膠層析法純化，得黃色油狀物13e(40mg)。
步驟13E
在13e(40mg)與AcOH(40μl)之DCM溶液(3ml)中，於0℃緩慢加入Br2(40mg)。混合物回溫至室溫，並攪拌5小時，之後以10% Na2S2O3溶液與NaHCO3之飽和溶液中止反應。二相分離；水相以EtOAc萃取。合併之有機萃取物以Na2SO4除水、過濾並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得13f(18mg)。
步驟13F
13f(22mg)、1f(25mg)、K2CO3(2M,0.1ml)與Pd(dppf)Cl2(13mg)之1.4-二烷(1ml)混合物，係於N2下，於80℃攪拌20小時。冷卻至室溫後，溶劑移除。殘餘物經矽膠層析法純化，得無色油狀物13g(28mg)。MS(ESI)： m/z=568[M+H]+。
步驟13G 13g(28mg)與N2H4(0.2ml)之EtOH溶液(2ml)之混合物，係回流加熱二天。冷卻至室溫後，溶劑移除。殘餘物經矽膠層析法純化，得13h(15mg)。MS(ESI)：m/z=554[M+H]+。 步驟13H
13h(15mg)與Pd/C(10wt%,9mg)之MeOH溶液(1ml)之混合物，於H2氣球下攪拌3小時。反應混合物經矽藻土墊過濾，以EtOAc/MeOH清洗，並濃縮，得白色固體13i(10mg)。
步驟13I
13i(5.3mg)與K2CO3(2M,30μl)之THF溶液(0.8ml)之混合物，於0℃加入丙烯醯氯(1.4mg)之THF溶液。所得混合物於0℃攪拌0.5小時，並經逆相製備級HPLC純化，得如標題化合物13(3mg)，為米白色固體。MS(ESI)：m/z=474[M+H]+。
範例14. (R)-1-(1-丙烯醯基-5,5-二氟哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
步驟14A
在1b(271mg)之EtOAc溶液(12ml)中，於60℃滴加入14a(223mg，化合物依據Organic Letters,2011,vol.13,p.4442-4445 Anne Cochi et al.所述之流程製備)之EtOAc溶液(2ml)。混合物回流加熱18小時。冷卻至室溫後，溶劑移除。殘餘物經矽膠層析法純化，得淡黃色油狀物14b(76mg)。
步驟14B
14b(65mg)與Pd(OH)2/C(10wt%,50mg)之MeOH/THF混合物(3/1ml)，係於H2氣球下攪拌20小時。反應混合物經矽藻土墊過濾，以EtOAc/MeOH清洗，並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得白色固體14c(38mg)。
步驟14C
在14c(38mg)之DCM溶液(3ml)中，於0℃緩慢加入Br2(15μl)。混合物於室溫下攪拌18小時。加入過量TEA 與Boc2O。所得混合物於室溫下攪拌24小時。加入水，混合物以EtOAc萃取。有機萃取物以濃鹽水清洗，以Na2SO4除水、過濾並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得14d(20mg)。
步驟14D
14d(20mg)、1f(19mg)、K2CO3(2M,0.1ml)與Pd(dppf)Cl2(7mg)之1.4-二烷(1.5ml)混合物，係於N2下，於80℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，溶劑移除。殘餘物經矽膠層析法純化，得無色油狀物14e(30mg)。MS(ESI)：m/z=552[M+H]+。
步驟14E
14e(30mg)與N2H4(0.25ml)之EtOH(2.5ml)混合物係回流加熱20小時。冷卻至室溫後，溶劑移除。殘餘物經矽膠層析法純化，得白色固體14f(15mg)。MS(ESI)：m/z=538[M+H]+。
步驟14F
14f(15mg)與HCl溶液(1ml,4M於二烷中)之混合物係於室溫下攪拌2小時，並濃縮，得14g(22mg)，其直接使用於下一步驟，不須進一步純化。於0℃之14g(13mg)與K2CO3(2M,40μl)之THF(1ml)混合物中，加入丙烯醯氯(4mg)之THF溶液。所得混合物於0℃攪拌20分鐘，並經逆相製備級HPLC純化，得如標題化合物14(3.3mg)，為白色固體。MS(ESI)：m/z=492[M+H]+。
中間物1. 第三-丁基(3-胺基雙環[3.2.1]辛-8-基) 胺基甲酸酯
步驟I1A
甲基3-溴-2-(溴甲基)丙酸酯I1b(2.61g)，滴加至1-(環戊-1-烯-1-基)吡咯啶I1a(1.44g)、Et3N(1.46ml)之CH3CN溶液(10ml)中。混合物回流加熱20小時。加入5% AcOH水溶液(1ml)。混合物回流加熱1.5小時。冷卻至室溫後，加入EtOAc(15ml)。懸浮液經過濾。所得濾液以水處理，以EtOAc萃取。合併之有機萃取物以濃鹽水清洗、以Na2SO4除水、過濾並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得I1c(1.0g)。
步驟I1B
I1c(1.0g)、2M NaOH(10ml)與MeOH(5ml)之混合物係於室溫下攪拌1.5小時。混合物酸化，並以EtOAc萃取。合併之有機層以濃鹽水清洗、以Na2SO4除水、過濾並濃縮。所得油狀物溶於甲苯(14ml)中，之後加入DPPA(1.7g)與Et3N(0.84ml)。混合物於室溫下攪拌1.5小時並加熱至110℃，2小時。加入BnOH(5.7ml)後，混合物於110℃攪拌2天。混合物以EtOAc稀釋，並以濃鹽水清洗，以Na2SO4除水、過濾並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得I1d(3.0g)。
步驟I1C
I1d(0.5g)、NH4OAc(0.7g)之CH3OH溶液(5ml)中加入NaCNBH3(0.23g)。混合物於室溫下攪拌2小時。以飽和NaHCO3溶液中止反應，以DCM萃取。有機萃取物以Na2SO4除水、過濾並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得I1e(45mg)。
步驟I1D
I1e(0.24g)與Boc2O(1.2g)之DCM(10ml)混合物，係於室溫下攪拌20小時。溶劑減壓揮發後，殘餘物經矽膠層析法純化，得0.14g無色油狀物。油狀物溶於MeOH(15ml)中，並注入Pd/C。混合物於H2氣球下攪拌20小時、經矽藻土墊過濾並濃縮，得I1(66mg)。MS(ESI)：m/z=241[M+H]+。
範例15. N-(3-(4-胺基-7-側氧-3-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基)雙環[3.2.1]辛-8-基)丙烯醯胺
如標題化合物15(淡黃色固體，4.8mg)係製備自1b與I1，經由類似於範例1步驟1B~1G所描述條件。MS(ESI)： m/z=496[M+H]+。
範例16. 4-胺基-1-[(3R)-1-[(E)-4-[異丙基(甲基)胺基]丁-2-烯醯基]-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮
步驟16A
16a(225mg)與N-甲基丙-2-胺(190mg)之THF溶液(3ml)混合物，係於室溫下攪拌2天。加入飽和NaCl溶液，混合物以EtOAc萃取二次。有機萃取物以濃鹽水清洗，以Na2SO4除水、過濾並濃縮，得16b(200mg)。
步驟16B
16b(195mg)之THF溶液(5ml)中，加入LiOH(1M溶液，2.5ml)。混合物於室溫下攪拌2小時。加入2M HCl溶液至pH<5，濃縮，得16c(500mg)。
步驟16C
1i(11mg)之DMF溶液(1ml)中加入DIEA(0.05ml)、酸16c(15mg)與HATU(20mg)。所得混合物於室溫下攪拌1.5小時。溶劑移除，殘餘物經逆相製備級HPLC純化，得如標題化合物16(4mg)。MS(ESI)：m/z=541[M+H]+。
範例17. 第三-丁基N-[(E)-4-[(3R)-3-[4-胺基-7-側氧-3-(4-苯氧基苯基)-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基]-1-哌啶基]-4-側氧-丁-2-烯基]-N-甲基-胺基甲酸酯
步驟17A
16a(0.43g)之THF混合物中，於-60℃滴加入2M甲基胺之THF溶液(3ml)。混合物於-60℃攪拌2小時並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得17a(0.146g)。
步驟17B
17a(145mg)之THF溶液(5ml)中加入NaOH(2M溶液，2ml)與MeOH(0.5ml)。混合物於室溫下攪拌35分鐘。加入1M HCl溶液至pH<5，濃縮。粗產物溶於DCM/MeOH中，並以Boc2O(0.5g)處理。混合物於室溫下攪拌2小時並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得17b(0.11g)。
步驟17C
1i(10mg)之DCM溶液(2ml)中，加入Et3N(0.1ml)、酸17b(7mg)與HBTU(18mg)。所得混合物於室溫下攪拌0.5小時，並經矽膠層析法純化，得如標題化合物17(10mg)，為米白色固體。MS(ESI)：m/z=599[M+H]+。
範例18. 4-胺基-1-[(3R)-1-[(E)-4-(甲基胺基)丁 -2-烯醯基]-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮
化合物17(6mg)之DCM溶液(1.6ml)中加入TFA(0.2ml)。混合物於室溫下攪拌30分鐘並濃縮。殘餘物經逆相製備級HPLC純化，得如標題化合物18(2.4mg)，為白色固體。MS(ESI)：m/z=499[M+H]+。
範例19. 4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-丙醯基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
化合物2(5mg)與Pd/C(10wt%,5mg)之MeOH(5ml)混合物，係於H2氣球下攪拌3小時。反應混合物經矽藻土墊過濾、以EtOAc/MeOH清洗並濃縮，得如標題化合物19(2.7mg)，為白色固體。MS(ESI)：m/z=458[M+H]+。
範例20. (R)-3-(4-胺基-7-側氧-3-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基)哌啶-1-腈
1i(3.5mg)與K2CO3(2M,15μl)之丙酮(3ml)混合物中，加入BrCN(1mg)。混合物於室溫下攪拌2小時並濃縮。殘餘物經逆相製備級HPLC純化，得如標題化合物20(1.6mg)，為白色固體。MS(ESI)：m/z=427[M+H]+。
範例21. 4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自外消旋之1i與丁-2-炔酸，經由類似於範例1之步驟1G描述之條件。MS(ESI)：m/z=468[M+H]+。
範例22至37(表2)係製備自1i與相對應之酸(市售或容易製備)，經由類似於範例16、17、18描述之條件。
範例38至49(表3)係製備自(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸與對應之胺類(前述範例之前驅物)，經由類似於範例16之步驟16C描述之條件。
範例50. (E)-2-[(3R)-3-[4-胺基-7-側氧-3-(4-苯氧基苯基)-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基]哌啶-1-羰基]-3-環丙基-丙-2-烯腈
化合物24(9mg)與哌啶(2mg)之MeOH(1ml)混合物加入環丙烷甲醛(2.1mg)。混合物於室溫下攪拌20小時並濃縮。殘餘物經逆相製備級HPLC純化，得如標題化合物50(2.7mg)，為白色固體。MS(ESI)：m/z=521[M+H]+。
範例51. 1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4- 甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自外消旋1e與(4-甲氧基苯基)硼酸，經由類似於範例1之步驟1D~1G所述之條件。MS(ESI)：m/z=394[M+H]+。
範例52. 4-胺基-1-[1-[(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-3-哌啶基]-3-(4-甲氧基苯基)-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮
如標題化合物係製備自(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸與對應之胺(範例51之前驅物)，經由類似於範例16之步驟16C之條件。MS(ESI)：m/z=451[M+H]+。
範例53. 1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自外消旋1e與(3-氯-4-甲氧基苯基)硼酸，經由類似於範例1之步驟1D~1G之條件。MS(ESI)：m/z=428[M+H]+。
範例54. 4-胺基-3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-[1-[(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-3-哌啶基]-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮
如標題化合物係製備自(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸與對應之胺類(範例53之前驅物)，經由類似於範例16之步驟16C之條件。MS(ESI)：m/z=485[M+H]+。
範例55. 1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物係製備自外消旋1e與((4-(2-氟苯氧基)苯基)硼酸，經由類似於範例1之步驟1D~1G之條件。MS(ESI)：m/z=474[M+H]+。
範例56. (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物係製備自1e與((4-(2-氟苯氧基)苯基)硼酸，經由類似於範例1之步驟1D~1G之條件。MS(ESI)：m/z=474[M+H]+。
範例57. 4-胺基-1-[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-3-哌啶基]-3-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮
如標題化合物係製備自(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸與相對應之胺(範例56之前驅物)，經由類似於範例16之步驟16C之條件。MS(ESI)：m/z=531[M+H]+。
中間物2
步驟I2A
2,6-二氟化酚(3.0g,21.3mmol)、1-氟-4-硝基苯(3.04g,23.4mmol)與K2CO3(4.4g,32mmol)之CH3CN溶液(50ml)之混合物，係回流加熱16小時。冷卻至室溫後，溶劑移除。加入水，混合物以EtOAc萃取三次。有機萃取物以水、濃鹽水清洗，以MgSO4除水、過濾並濃縮，得油狀物I2a(4.9g)。
步驟I2B
1,3-二氟-2-(4-硝基苯氧基)苯I2a(4.9g,19.5mmol)、飽和NH4Cl溶液(5ml)與鐵粉(5.5g,97.5mmol)之 MeOH(40mL)混合物，係回流加熱3小時。混合物經過濾。加入水至濾液中，以EtOAc萃取三次。有機萃取物以水、濃鹽水清洗，以MgSO4除水、過濾並濃縮，得淡黃色油狀物I2b(4.1g).MS(ESI)：m/z=222.1[M+H]+。
步驟I2C
4-(2,6-二氟苯氧基)苯胺I2b(4.1g,18.5mmol)之2M H2SO4溶液(50ml)之混合物中，係於0℃加入NaNO2(6.4g,92.7mmol)之水溶液(20ml)。混合物係於0℃攪拌40分鐘，並注入CuBr(5.3g,37mmol)。所得混合物回流加熱16小時，冷卻至室溫，以EtOAc萃取三次。有機萃取物以水、濃鹽水清洗，以MgSO4除水、過濾並濃縮，得無色油狀物I2c(1.6g)。
步驟I2D
2-(4-溴苯氧基)-1,3-二氟苯I2c(1.6g,3.6mmol)、雙聯(頻哪醇)二硼酸酯(1.71g,6.7mmol)、KOAc(830mg,8.4mmol)與Pd(PPh3)2Cl2(126mg,0.18mmol)之1,4-二烷(40ml)混合物，於N2下，於80℃攪拌16小時。冷卻至室溫後，溶劑移除。殘餘物經矽膠層析法純化，得無色油狀物I2(1.6g).
中間物3. 2-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷
1-氯-4-(4-碘苯氧基)苯(330mg)、雙聯(頻哪醇)二硼酸酯(508mg),KOAc(300mg)與Pd(PPh3)2Cl2(82mg)之1,4-二烷(10ml)混合物，係於密封試管中，於N2、100℃攪拌16小時。冷卻至室溫後，過濾移除固體，濃縮濾液。殘餘物經矽膠層析法純化，得黃色油狀物I3(150mg)。
中間物4. 2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷
如標題化合物係製備自1-氟-4-(4-碘苯氧基)苯，經由類似於中間物3之條件。
中間物5. 2-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷
(3-氟苯基)硼酸(0.71g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷-2-基)酚(1.02g)、Cu(OAc)2(1.0g)、TEA(1.3ml)與分子篩4A(3g)之DCM溶液(20ml)之混合物，於室溫下攪拌24小時。反應混合物經矽藻土墊過濾、以DCM清洗並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得無色油狀物I5(60mg)。
中間物6. 2-(4-(3-氯苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二環戊硼烷
如標題化合物製備自(3-氯苯基)硼酸，經由類似於中間物5之條件。
中間物7. 2-(4-(3-氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷
如標題化合物製備自3-氯酚與1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯，經由類似於中間物2之條件。
中間物8. 2-(4-(3,4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷
如標題化合物製備自3,4-二氯酚與1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯，經由類似於中間物2之條件。
中間物9. 2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷
如標題化合物製備自2-氯-6-氟酚與1-氟-4-硝基苯，經由類似於中間物2之條件。
中間物10. 2-(4-(2-氯苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷
如標題化合物製備自2-氯酚與1-氟-4-硝基苯，經由類似於中間物2之條件。
中間物11. 2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二環戊硼烷
如標題化合物製備自酚與2,4-二氟-1-硝基苯，經由類似於中間物2之條件。
中間物12. (3-氟-4-苯氧基苯基)硼酸
4-溴-2-氟-1-苯氧基苯(0.5g,3.6mmol)之THF溶液(20ml)，於-78℃滴加入n-BuLi溶液(2.5M於己烷中，2.16 ml,5.4mmol)。30分鐘後，滴加入三異丙基硼酸酯(1.15ml,5.4mmol)。混合物於-78℃攪拌1小時。以水中止反應，以EtOAc萃取三次。合併之有機萃取物以水、濃鹽水清洗，以MgSO4除水、過濾並濃縮，得淡黃色油狀物I12(0.18g)。
範例58. (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
步驟58A
1e(2.8g，6.6mol)、I2(2.2g，6.6mol)與K3PO4．3H2O(2.6g，9.9mol)之1.4-二烷/水(10ml/1ml)混合物，以N2除氣。之後加入Pd2(dba)3(300mg,0.33mmol)與P(Cy)3(185mg,0.66mmol)。所得混合物於N2回流加熱16小時。冷卻至室溫後，固體過濾移除，濾液濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得白色固體58a(1.2g)。MS(ESI)：m/z=552[M+H]+。
步驟58B
58a(1.2g)與N2H4．H2O(1mL)之EtOH(5ml)混合物回流加熱16小時。冷卻至室溫後，溶劑移除。殘餘物經矽膠層析法純化，得白色固體58b(0.66g)。MS(ESI)： m/z=538[M+H]+。
步驟58C
在58b(880mg,1.63mol)之DCM溶液(5ml)中加入TFA(1ml)。混合物於室溫下攪拌3小時並濃縮，得油狀物58c(940mg)。58c(940mg)之DCM溶液(5ml)加入丙烯酸(210mg,2.5mol)、EDCI(627mg,3.3mmol)與TEA(340mg,3.3mmol)。所得混合物於室溫下攪拌18小時並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得如標題化合物58(450mg)，為白色固體。MS(ESI)：m/z=492[M+H]+。
範例59. 4-胺基-3-[4-(2,6-二氟苯氧基)苯基]-1-[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-3-哌啶基]-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮
如標題化合物製備自(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸與胺58c，經由類似於範例16之步驟16C條件之條件。MS(ESI)：m/z=549[M+H]+。
範例60. 1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自外消旋1e與中間物4，經由類似於範例1之步驟1D~1G之條件。MS(ESI)：m/z=474[M+H]+。
範例61. 4-胺基-1-[1-[(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-3-哌啶基]-3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮
如標題化合物製備自(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸與相對應之胺(範例60之前驅物)，經由類似於範例16之步驟16C條件之條件。MS(ESI)：m/z=531[M+H]+。
範例62. 1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自外消旋1e與中間物5，經由類似於範例1之步驟1D~1G之條件。MS(ESI)：m/z=474[M+H]+。
範例63. 4-胺基-1-[1-[(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-3-哌啶基]-3-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮
如標題化合物製備自(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸與相對應之胺(範例62之前驅物)，經由類似於範例16之步驟16C之條件。MS(ESI)：m/z=531[M+H]+。
範例64. 1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自外消旋1e與中間物3，經由類似於範例1之步驟1D~1G之條件。MS(ESI)：m/z=490[M+H]+。
範例65. 4-胺基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-[1-[(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-3-哌啶基]-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮
如標題化合物製備自(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸與相對應之胺(範例64之前驅物)，經由類似於範例16之步驟16C之條件。MS(ESI)：m/z=547[M+H]+。
範例66. 1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(3-氯苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自外消旋1e與中間物6，經由類似於範例1之步驟1D~1G之條件。MS(ESI)：m/z=490[M+H]+。
範例67. 4-胺基-3-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-1-[1-[(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-3-哌啶基]-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮
如標題化合物製備自(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸與相對應之胺(範例66之前驅物)，經由類似於範例16之步驟16C之條件。MS(ESI)：m/z=547[M+H]+。
範例68. 1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(3-氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自外消旋1e與中間物7，經由類似於範例1之步驟1D~1G之條件。MS(ESI)：m/z=520[M+H]+。
範例69. 4-胺基-3-[4-(3-氯苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-1-[1-[(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-3-哌啶基]-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮
如標題化合物製備自(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸與相對應之胺(範例68之前驅物)，經由類似於範例16之步驟16C之條件。MS(ESI)：m/z=577[M+H]+。
範例70. (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(2-氯苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自1e與中間物10，經由類似於範例58所述之條件。MS(ESI)：m/z=490[M+H]+。
範例71. 4-胺基-3-[4-(2-氯苯氧基)苯基]-1-[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-3-哌啶基]-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮
如標題化合物製備自(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸與相對應之胺(範例70之前驅物)，經由類似於範例16之步驟16C之條件。MS(ESI)：m/z=547[M+H]+。
範例72. (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(3,4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自1e與中間物8，經由類似於範例58所述之條件。MS(ESI)：m/z=554[M+H]+。
範例73. 4-胺基-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-1-[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-3-哌啶基]-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮
如標題化合物製備自(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸與相對應之胺(範例72之前驅物)，經由類似於範例16之步驟16C之條件。MS(ESI)：m/z=611[M+H]+。
範例74. (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自1e與中間物12，經由類似於範例58所述之條件。MS(ESI)：m/z=474[M+H]+。
範例75. 4-胺基-1-[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-3-哌啶基]-3-(3-氟-4-苯氧基-苯基)-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮
如標題化合物製備自(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸與相對應之胺(範例74之前驅物)，經由類似於範例16之步驟16C之條件。MS(ESI)：m/z=531[M+H]+。
範例76. (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自1e與中間物11，經由類似於範例58所述之條件。MS(ESI)：m/z=474[M+H]+。
範例77. 4-胺基-1-[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-3-哌啶基]-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮
如標題化合物製備自(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸與相對應之胺(範例76之前驅物)，經由類似於範例16之步驟16C之條件。MS(ESI)：m/z=531[M+H]+。
範例78. (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自1e與中間物9，經由類似於範例58所述之條件。MS(ESI)：m/z=508[M+H]+。
範例79. 4-胺基-3-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)苯基]-1-[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-3-哌啶基]-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮
如標題化合物製備自(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸與相對應之胺(範例78之前驅物)，經由類似於範例16之步驟16C之條件。MS(ESI)：m/z=565[M+H]+。
範例80. (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-2-氯-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
步驟80A
1h(23mg)與NCS(15mg)之DCM(1.5ml)混合物於室溫下攪拌20小時並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得米色固體80a(13mg)。MS(ESI)：m/z=536[M+H]+。
步驟80B
80a(13mg)與HCl溶液(0.2ml,4M於二烷中)之DCM(1ml)混合物係於室溫下攪拌0.5小時並濃縮。粗產物溶於THF中，並於冰浴中冷卻。在混合物中加入K2CO3(2M,30μl)與丙烯醯氯(5mg)之THF溶液。所得混合物於0℃攪拌30分鐘，並經逆相製備級HPLC純化，得如標題化合物80(2.1mg)，為米白色固體。MS(ESI)：m/z=490[M+H]+。
範例81. (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-2-氟-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
1g(120mg,0.23mmol)與selectflour(98.9mg,0.28mmol)之CH3CN(10ml)混合物回流加熱10小時。冷卻至室溫後，溶劑移除。加入水，混合物以EtOAc萃取三次。合併之有機萃取物以水、濃鹽水清洗，以MgSO4除水、過濾並濃縮，得油狀物81a(71mg)。MS(ESI)：m/z=534[M+H]+。
如標題化合物製備自81a，經由類似於範例1之步驟1E~1G之條件。MS(ESI)：m/z=474[M+H]+。
範例82. 4-胺基-1-[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-3-哌啶基]-2-氟-3-(4-苯氧基苯基)-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮
如標題化合物製備自(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸與相對應之胺(範例81之前驅物)，經由類似於範例16之步驟16C之條件。MS(ESI)：m/z=531[M+H]+。
範例83. (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-2-氯-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物經由類似於範例80之條件製備。MS(ESI)：m/z=508[M+H]+。
範例84. (R)-3-(4-胺基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-7-側氧-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基)哌啶-1-腈
如標題化合物經由類似於範例20之條件製備。MS(ESI)：m/z=463[M+H]+。
範例85. (R)-3-(4-胺基-3-(3-氟-4-苯氧基苯基)-7-側氧-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基)哌啶-1-腈
如標題化合物經由類似於範例20之條件製備。MS(ESI)：m/z=445[M+H]+。
範例86. (R)-3-(4-胺基-2-氯-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-側氧-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基)哌啶-1-腈
如標題化合物經由類似於範例20、80之條件製備。MS(ESI)：m/z=479[M+H]+。
範例87. (R)-3-(4-胺基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-側氧-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基)哌啶-1-腈
如標題化合物經由類似於範例20之條件製備。MS(ESI)：m/z=445[M+H]+。
範例88. N-(3-(4-胺基-7-側氧-3-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺
步驟88A
1b(1.62g)之EtOAc溶液(30ml)，於60℃滴加入0.5M NH3之二烷溶液(22ml)。混合物回流加熱18小時。冷卻至室溫後，溶劑移除。殘餘物經矽膠層析法純化，得淡黃色固體88a(0.37g)。
步驟88B
88a(320mg)之CHCl3(17ml)溶液，於-20℃滴加入Br2(350mg)之CHCl3(3ml)溶液。混合物於低於10℃之溫度下攪拌5小時，之後以10% Na2S2O3溶液與NaHCO3飽和溶液中止反應。二相分離；水相以DCM萃取三次。合併之有機層以Na2SO4除水、過濾並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純 化，得88b(400mg)。
步驟88C
88b(200mg,0.82mmol)、88c(390mg,1.64mmol)之DCM(10ml)混合物，於0℃加入Cu(OAc)2(224mg,1.23mmol)與吡啶(185μl)。混合物於室溫下攪拌20小時。加入水，以EtOAc萃取二次。有機萃取物以濃鹽水清洗，以Na2SO4除水、過濾並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得88d(360mg)。
步驟88D
88d(133mg,0.306mmol)、1f(131mg,0.612mmol)、K2CO3(2M,0.5ml)與Pd(dppf) Cl2(49mg,0.06mmol)之1.4-二烷(8ml)混合物，係於N2下，於80℃攪拌18小時。加入水、以EtOAc萃取二次。有機萃取物以濃鹽水清洗、以Na2SO4除水、過濾並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得無色油狀物88e(135mg)。MS(ESI)：m/z=524[M+H]+。
步驟88E
88e(130mg)與N2H4(1.2ml)之EtOH(10ml)混合物回流加熱24小時。冷卻至室溫後，溶劑移除。殘餘物經矽膠層析法純化，得白色固體88f(38mg)。MS(ESI)：m/z=510[M+H]+。
步驟88F
88f(18mg)與HCl溶液(1ml,4M於二烷中)之混合物，於室溫下攪拌1小時並濃縮。粗產物溶於THF中並於冰浴中冷卻。在混合物中加入K2CO3(2M,40μl)與丙烯 醯氯(4mg)之THF溶液。所得混合物於0℃攪拌20分鐘，並經逆相製備級HPLC純化，得如標題化合物88(7.2mg)，為白色固體。MS(ESI)：m/z=464[M+H]+。
範例89. N-(3-(4-胺基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-7-側氧-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺
如標題化合物製備自88d與(3-氯-4-甲氧基苯基)硼酸，經由類似於範例88之步驟88D~88F之條件。MS(ESI)：m/z=436[M+H]+。
範例90. N-(4-(4-胺基-7-側氧-3-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺
如標題化合物製備自88b與(4-((第三-丁氧基羰基)胺基)苯基)硼酸，經由類似於範例88之步驟88C~88F之 條件。MS(ESI)：m/z=464[M+H]+。
範例91. N-(3-(4-胺基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-側氧-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基)苯基)丙烯醯胺
如標題化合物製備自88d與(4-(2-氟苯氧基)苯基)硼酸，經由類似於範例88之步驟88D~88F之條件。MS(ESI)：m/z=482[M+H]+。
範例92. (E)-N-[3-[4-胺基-3-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-側氧-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基]苯基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺
92a(10mg)之DCM溶液係於0℃加入新鮮製備之(E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯氯。所得混合物於0℃攪拌0.5小時，並經逆相製備級HPLC純化，得如標題化合物92(1 mg)。MS(ESI)：m/z=539[M+H]+。
範例93. (R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
步驟93A
於60℃之1b(1.5g)之EtOAc溶液(84ml)中，滴加入(R)-第三-丁基3-胺基吡咯啶-1-羧酸酯(1.41g)之EtOAc溶液(21ml)。混合物回流加熱4小時。冷卻至室溫後，溶劑移除。殘餘物經矽膠層析法純化，得93a(0.686g)。
步驟93B
於0℃之93a(0.686g)之DCM溶液(120ml)，緩慢加入Br2(3.7g)之DCM溶液(5ml)。混合物攪拌1.5小時，之後以10% Na2S2O3溶液與飽和NaHCO3溶液中止反應。二相分離；水相以DCM萃取。合併之有機層經過量Boc2O處理、以Na2SO4除水、過濾並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化， 得93b(0.342g)。
步驟93C
93b(198mg,0.48mmol)、I2(160mg，0.48mmol)與K3PO4．3H2O(188mg,0.72mmol)之1.4-二烷/水(10ml/1ml)之混合物，以N2除氣。之後加入Pd2(dba)3(22mg,0.024mmol)與P(Cy)3(14mg,0.048mmol)。所得混合物於N2下回流加熱16小時。冷卻至室溫後，固體過濾移除，濾液濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得白色固體93c(59mg)。MS(ESI)：m/z=538[M+H]+。
步驟93D
93c(72mg,0.13mmol)與N2H4．H2O(1mL)之EtOH(5ml)混合物回流加熱16小時。冷卻至室溫後，溶劑移除。殘餘物經矽膠層析法純化，得白色固體93d(24mg)。MS(ESI)：m/z=524[M+H]+。
步驟93E
93d(40mg,0.08mmol)之DCM溶液(5ml)中，加入TFA(1ml)。混合物於室溫下攪拌3小時並濃縮，得油狀物93e(49mg)。93e(49mg)之DCM溶液(5ml)中加入丁-2-炔酸(13mg,0.16mmol)、EDCI(31mg,0.16mmol)與TEA(17mg,0.16mmol)。所得混合物於室溫下攪拌18小時並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得如標題化合物93(20mg)，為白色固體。MS(ESI)：m/z=490[M+H]+。
範例94. (R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-3-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪 -7(6H)-酮
如標題化合物製備自93b與中間物9，經由類似於範例93之步驟93C~93E之條件。MS(ESI)：m/z=506[M+H]+。
範例95. (R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自93b與((4-(2-氟苯氧基)苯基)硼酸，經由類似於範例93之步驟93C~93E之條件。MS(ESI)：m/z=472[M+H]+。
範例96. (R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-3-(4-(2-氯苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自93b與中間物10，經由類似於範例93之步驟93C~93E之條件。MS(ESI)：m/z=488[M+H]+。
範例97. (R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自93b與(4-苯氧基苯基)硼酸，經由類似於範例93之步驟93C~93E之條件。MS(ESI)：m/z=454[M+H]+。
範例98. 4-胺基-1-((3S,4S)-1-(丁-2-炔醯基)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮與鏡相異構物
如標題化合物製備自反式-第三-丁基3-胺基-4-甲氧基吡咯啶-1-羧酸酯，經由類似於範例1之條件。MS(ESI)：m/z=502[M+H]+。
範例99. (R)-4-胺基-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物經由類似於範例93之條件製備。MS(ESI)：m/z=515[M+H]+。
範例100. N-(3-(4-胺基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-側氧-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基)環戊基)丁-2-炔醯胺
如標題化合物經由類似於範例93之條件製備。MS(ESI)：m/z=486[M+H]+。
範例101. (S)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物經由類似於範例93之條件製備。MS(ESI)：m/z=472[M+H]+。
範例102. N-((1s,4s)-4-(4-胺基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-側氧-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基)環己基)丁-2-炔醯胺
如標題化合物經由類似於範例1之條件製備。MS(ESI)：m/z=500[M+H]+。
範例103. N-((1r,4r)-4-(4-胺基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-側氧-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基)環己基)丁-2-炔醯胺
如標題化合物經由類似於範例1之條件製備。MS(ESI)：m/z=500[M+H]+。
範例104. N-((1s,4s)-4-(4-胺基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-側氧-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基)環己基)丙烯醯胺
如標題化合物經由類似於範例1之條件製備。MS(ESI)：m/z=488[M+H]+。
範例105. N-((1r,4r)-4-(4-胺基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-側氧-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基)環己基)丙烯醯胺
如標題化合物經由類似於範例1之條件製備。MS(ESI)：m/z=488[M+H]+。
範例106. (R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物經由類似於範例1之條件製備。MS(ESI)：m/z=460[M+H]+。
範例107. (R)-3-(4-胺基-7-側氧-3-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基)吡咯啶-1-腈
如標題化合物經由類似於範例20之條件製備。MS(ESI)：m/z=413[M+H]+。
範例108. 3-(4-胺基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-側氧-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-1-基)哌啶-1-腈
如標題化合物經由類似於範例20之條件製備。MS(ESI)：m/z=445[M+H]+。
範例109. (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]噠嗪-7(6H)-酮
步驟109A
於0℃之109a(200mg)與NaOH(2M,1.2ml)之二烷溶液(4ml)混合物中，加入Br2(380mg)之二烷(2ml)溶液。混合物於室溫下攪拌1小時並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得109b(340mg)。
步驟109B
於0℃之109b(50mg)、(S)-第三-丁基3-羥基哌啶-1-羧酸酯(80mg)與PPh3(100mg)之THF(5ml)溶液中，加入DIAD(80mg)。混合物於室溫下攪拌18小時並濃縮。殘餘物經矽膠層析法純化，得109c(76mg)。
步驟109C
109c(70mg)、109d(114mg)、K2CO3(113mg)與Pd(dppf)Cl2(66mg)之二烷/水(5ml/0.5ml)混合物係於N2下，於85℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，溶劑移除。殘餘物經矽膠層析法純化，得109e(100mg)。MS(ESI)：m/z=535[M+H]+。
步驟109D
109e(100mg)與N2H4(2.5ml)之MeOH(5ml)混合物回流加熱3小時。冷卻至室溫後，溶劑移除。殘餘物經矽膠層析法純化，得109f(70mg)。MS(ESI)：m/z=521[M+H]+。
步驟109E
109f(70mg)與HCl溶液(4ml,4M於二烷中)之混合物，係於室溫下攪拌0.5小時並濃縮，得109g(100mg)，其直接使用於下一步驟。
109g(9mg)之DMF溶液(1ml)中，加入DIEA(13mg)、酸(6mg)與HATU(18mg)。所得混合物於室溫下攪拌0.5小時，並經逆相製備級HPLC純化，得如標題化合物109(3.1mg)。MS(ESI)：m/z=475[M+H]。
範例110. (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自109c與(4-苯氧基苯基)硼酸，經由類似於範例109之步驟109C~109E之條件。MS(ESI)：m/z=457[M+H]+。
範例111. (R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自109b與適當試劑，經由類似於範例109之步驟109B~109E之條件。MS(ESI)：m/z=455[M+H]+。
範例112. (R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自109b與適當試劑，經由類似於範例109之步驟109B~109E之條件。MS(ESI)：m/z=473[M+H]+。
範例113. (R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑並[3,4-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自109b與適當試劑，經由類似於範例109之步驟109B~109E之條件。MS(ESI)：m/z=491[M+H]+。
範例114. (S)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物經由類似於範例58所述之條件製備。MS(ESI)：m/z=492[M+H]+。
範例115. (R)-4-胺基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1-(1-丙醯基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自化合物58，經由類似於範例19所述之條件製備。MS(ESI)：m/z=494[M+H]+。
範例116. 4-胺基-3-[4-(2,6-二氟苯氧基)苯基]-1-[(3R)-1-[(E)-丁-2-烯醯基]-3-哌啶基]-6H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7-酮
如標題化合物製備自(E)-丁-2-烯酸與胺類58c，經由類似於範例58之步驟58C所述之條件製備。MS(ESI)：m/z=506[M+H]+。
範例117. (R)-4-胺基-1-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物製備自丁-2-炔酸與胺類58c，經由類似於範例58之步驟58C所述之條件製備。MS(ESI)：m/z=504[M+H]+。
範例118. (R)-4-胺基-1-(1-丁炔基吡咯啶-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]噠嗪-7(6H)-酮
如標題化合物經由類似於範例19所述之條件製備化合物93。MS(ESI)：m/z=494[M+H]+。
範例119. BTK活性之評估
生化與細胞基礎試驗之方法：Btk激酶試驗-Btk激酶試驗係使用ADP-Glo Btk激酶試驗套組進行，其購自Promega(Madison,WI)。試驗依據試驗套組提供之流程進行。簡言之，酵素反應係於含有Btk(2ng/μl),ATP(1.2μM)、聚GT胜肽(0.3μM)、DTT(40nM)、MnCl2(1.4mM)與1×激酶緩衝液(包含於套組中)之激酶反應緩衝液中，在各種濃度之測試物質存在或不存在下，於384-孔盤中，於室溫下(22±1℃)反應60分鐘。每一孔之最終反應體積為10μl。之後，加入4μl ADP-Glo反應試劑(包含於套組中)至該反應中，該盤繼續靜置40分鐘，以終止反應，並耗盡剩餘之ATP。最終，加入10μl激酶偵測試劑至每一反應中，以同時將ADP轉換為ATP，並可新合成ATP，其經盤式讀取冷光儀(Victor X5 2030 multilabel reader,PerkinElmer)測量。IC50值藉由繪製濃度對數對抑制百分比之圖，使用GraphPad Prism之適當程式計算，與載劑(DMSO) 控制組相較。範例化合物之IC50值示於表4。
細胞增生試驗：TMD-8與SU-DHL-1細胞係維持於37℃，潮濕大氣，5% CO2之建議培養基與血清濃度中。就細胞增生試驗而言，細胞種於96-孔盤中，密度為5,000至10,000個細胞每孔，並於37℃培養至隔日，於補充有5-10% FBS之建議培養基中。隔日，各種濃度之測試物質或載劑控制組(0.5% DMSO)加至細胞培養物中。經5天處理後，細胞之生長係以CellTiter-Glo® Luminestceaent Cell Viability Assay(Promega)進行試驗。IC50值藉由繪製濃度對數對細胞生長抑制百分比之圖，使用GraphPad Prism之適當程式計算，與載劑(DMSO)控制組相較。範例化合物之IC50值示於表4。
藥物動力學測試：測試物質係以靜脈內與口服投藥至Sprague-Dawley大鼠或Beagle犬。血漿樣本製備自血液樣本，其於各時間點收集。測試物質之血漿濃度係以特定之LC-MS/MS分析法測定。藥物動力參數係以WinNonlin®計算。範例化合物之藥物動力測試結果示於下表5(大鼠)與表6(犬)。
體內藥效試驗： 體內抗腫瘤活性係以TMD-8異種移植模式評估。簡言之，TMD-8細胞係植入NOD-SCID裸鼠中，並允許在處理前生長至預定尺寸(c.a.100-200mm3)。測試物質以各種劑量每日口服投藥一次(QD)或二次(BID)，連續14日。實驗期間測量腫瘤與體重，腫瘤體積以公式[長度/2]x[寬度2]預測。每一動物中建立之腫瘤係各自標準化至實驗開始時之尺寸，數據係以相對於第0日體積之腫瘤體積變化計算，使用相對腫瘤體積(RTV)公式，RTV=TVx/TV0，其中TVx為任一天數之腫瘤體積，TV0為投藥開始時之腫瘤體積。在範例58(98%腫瘤生長抑制率)與93(80%腫瘤生長抑制率)中，觀察到腫瘤生長有明顯抑制。

Claims (39)

  1. 一種如式(I)之化合物，包括所有異構物，諸如互變異構物、旋轉異構物、空間異構物、非鏡像異構物、外消旋物與鏡相異構物，其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥， 其中A選自於由CR1與N所組成之族群；以及其中R1選自於由氫、鹵素，以及未經取代或經取代之烷基所組成之族群；Ra、Rb、Rc與Rd獨立地選自於由氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、未經取代或經取代之烷基，以及未經取代或經取代之烷氧基所組成之族群；B選自於由氫、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基、未經取代或經取代之芳基，以及未經取代或經取代之雜芳基所組成之族群；L為未經取代或經取代之烷基，或不存在；以及Y選自於由未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基、未經取代或經取代之芳基，以及 未經取代或經取代之雜芳基所組成之族群。
  2. 如請求項1之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中A選自於由CH、CF、CCl與N所組成之族群。
  3. 如請求項1或2之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中Ra、Rb、Rc與Rd之至少一者係選自於由氫、F、Cl與甲氧基所組成之族群。
  4. 如請求項1或2之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中Ra、Rb、Rc與Rd為氫。
  5. 如請求項1或2之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中B為未經取代或經取代之C1-C6烷基。
  6. 如請求項1或2之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中B為未經取代或經取代之芳基。
  7. 如請求項1或2之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中B為未經取代或經取代之苯基。
  8. 如請求項1或2之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中B為經選自於由鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、-NR1R2、-C(O)R3、-C(O)OR4、-C(O)NHR5與-S(O)2R6所組成之族群之至少一者取代之苯基； 其中R1與R2獨立地選自於由氫、未經取代或經取代之烷基、-C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)NHR9、-S(O)2R10所組成之族群；以及其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9，與R10獨立地選自於由未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基、未經取代或經取代之芳基，以及未經取代或經取代之雜芳基所組成之族群。
  9. 如請求項8之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中B為經選自於由F、Cl與甲氧基所組成之族群之至少一者取代之苯基。
  10. 如請求項8之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中B為經二個F取代之苯基。
  11. 如請求項8之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中B為經二個Cl取代之苯基。
  12. 如請求項8之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中B為經一個Cl與一個F取代之苯基。
  13. 如請求項1或2之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中L不存在。
  14. 如請求項1或2之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中L為亞甲基。
  15. 如請求項1或2之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中Y係選自於由未經取代或經取代之哌啶基、未經取代或經取代之苯基、未經 取代或經取代雙環[3.2.1]辛烷基、未經取代或經取代之吖丁啶基，以及未經取代或經取代之吡咯啶基所組成之群組。
  16. 如請求項15之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中Y經選自於由鹵素、-CN、-C(O)R11、-NHC(O)R12、-S(O)2R13，以及-NHS(O)2R14所組成之族群之至少一者取代；以及其中R11、R12、R13與R14獨立地選自於由未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之環烯基，以及未經取代或經取代之炔基所組成之族群。
  17. 如請求項15之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中Y經至少一取代基取代，該取代基選自於由F、CN、-C(O)CH=CH2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、-NHC(O)CH=CH2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3；-C(O)CH=CHCH2NH(CH3)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、、-C(O)CH2CH2Cl、、-C(O)CH2CN、 ，以及所組成之族群。
  18. 如請求項1或2之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中該化合物之R-型較S-型多。
  19. 如請求項1或2之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中該化合物之S-型較R-型多。
  20. 如請求項1或2之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中該化合物如式(II)： 其中X1、X2、X3、X4與X5獨立地選自於由氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、-NR1R2、-C(O)R3、-C(O)OR4、-C(O)NHR5，以及-S(O)2R6所組成之族群；R1與R2獨立地選自於由氫、未經取代或經取代之烷基、-C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)NHR9、-S(O)2R10所組成之族群；以及其中R3、R4、R5、R6、R7 、R8、R9與R10獨立地選自於由未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基、未經取代或經取代之芳基，以及未經取代或經取代之雜芳基所組成之族群；Ra係選自於由氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、未經取代或經取代之烷基，以及未經取代或經取代之烷氧基所組成之族群；W係選自於由鹵素、羥基、未經取代或經取代之烷基，以及未經取代或經取代之烷氧基所組成之族群；其中二個W可以與一原子或其所連結之原子相結合，以形 成未經取代或經取代之C3-12環烷基、未經取代或經取代3-至12-元雜環、未經取代或經取代之C6-12芳基，或未經取代或經取代之5-至12-元雜芳基；m=0、1、2或3；p=1、2或3；q=0、1或2；s=0、1、2或3；以及Z係選自於由-NHC(O)R12與-NHS(O)2R14所組成之族群；其中R12與R14獨立地選自於由未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之環烯基，以及未經取代或經取代之炔基所組成之族群。
  21. 如請求項1或2之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中該化合物如式(III)： 其中X1、X2、X3、X4與X5獨立地選自於由氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、-NR1R2、-C(O)R3、-C(O)OR4、 -C(O)NHR5與-S(O)2R6所組成之族群；R1與R2獨立地選自於由氫、未經取代或經取代之烷基、-C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)NHR9、-S(O)2R10；以及其中R3、R4、R5、R6、R7 、R8、R9與R10獨立地選自於由未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基、未經取代或經取代之芳基，以及未經取代或經取代之雜芳基所組成之族群；Ra選自於由氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、未經取代或經取代之烷基，與未經取代或經取代之烷氧基所組成之族群；W選自於由鹵素、羥基、未經取代或經取代之烷基，以及未經取代或經取代之烷氧基所組成之族群；其中二個W可以與一原子或其所連結之原子相結合，以形成未經取代或經取代之C3-12環烷基、未經取代或經取代之3-至12-元雜環、未經取代或經取代之C6-12芳基，或未經取代或經取代之5-至12-元雜芳基；m=0、1、2或3；p=1、2或3；q=0、1或2；s=0、1、2或3；以及Z係選自於由CN、-C(O)R11與-S(O)2R13所組成之族群；其中R11與R13獨立地選自於由未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經 取代之烯基、未經取代或經取代之環烯基，以及未經取代或經取代之炔基所組成之族群。
  22. 如請求項21之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中Z係選自於由CN、-C(O)CH=CH2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3；-C(O)CH=CHCH2NH(CH3)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、、-C(O)CH2CH2Cl、 ，以及所組成之族群。
  23. 如請求項1或2之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合 物、水合物、代謝物或前藥，其中該化合物如式(IV)： 其中X1、X2、X3、X4與X5獨立地選自於由氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、-NR1R2、-C(O)R3、-C(O)OR4、-C(O)NHR5與-S(O)2R6所組成之族群；R1與R2獨立地選自於由氫、未經取代或經取代之烷基、-C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)NHR9、-S(O)2R10所組成之族群；以及其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9與R10獨立地選自於由未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基、未經取代或經取代之芳基，以及未經取代或經取代之雜芳基所組成之族群；W係選自於由鹵素、羥基、氰基、未經取代或經取代之烷基，以及未經取代或經取代之烷氧基所組成之族群；m=0、1、2或3；以及Z選自於由-NHC(O)R12與-NHS(O)2R14；以及其中R12 與R14獨立地選自於由未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之烯基、未經取代或經取代之環烯基，以及未經取代或經取代之炔基所組成之族群。
  24. 如請求項1或2之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中該化合物如式(V)： 其中X1、X2、X3、X4與X5獨立地選自於由氫、鹵素、氰基、硝基、羥基、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烷氧基、-NR1R2、-C(O)R3、-C(O)OR4、-C(O)NHR5，與-S(O)2R6所組成之族群；R1與R2獨立地選自於由氫、未經取代或經取代之烷基、-C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)NHR9、-S(O)2R10；以及其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9與R10獨立地選自於由未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基、未經取代或經取代之芳基，以及未經取代或經取代之雜芳基所組成之族群； Ra係選自於由氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、未經取代或經取代之烷基，以及未經取代或經取代之烷氧基所組成之族群；W係選自於由鹵素、羥基、氰基、未經取代或經取代之烷基，以及未經取代或經取代之烷氧基所組成之族群；m=0、1、2或3；p=1或2；Z1選自於由氫、鹵素、氰基，以及未經取代或經取代之烷基所組成之族群；以及Z2與Z3獨立地選自於由氫、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之雜環烷基、-CH2OR15、-CH2NR16R17所組成之族群；其中R15與R16獨立地選自於由氫、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環烷基，以及未經取代或經取代之雜環烷基所組成之族群；R17係選自於由未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之環烷基、未經取代或經取代之芳基，以及未經取代或經取代之雜芳基、-C(O)R18、-C(O)OR19，與-S(O)2R20所組成之族群；其中R18、R19與R20獨立地選自於由未經取代或經取代之烷基，以及未經取代或經取代之環烷基所組成之族群；其中R16及R17與其所連結之N結合，以形成未經取代或經取代之3-至12-元雜環，或未經取代或經取代之5-至12-元雜芳基；以及 其中Z1與Z2可結合以形成一鍵結，或與其所連結之原子結合，以形成未經取代或經取代之C5-12環烯基、未經取代或經取代之5-至12-元雜環、未經取代或經取代之C6-12芳基，或未經取代或經取代之5-至12-元雜芳基。
  25. 如請求項24之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中A為N。
  26. 如請求項24之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中A係選自於由CH、CF與CCl所組成之族群。
  27. 如請求項24之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中Z1、Z2與Z3為H。
  28. 如請求項24之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中Z1與Z3為H，Z2為-CH2NR16R17。
  29. 如請求項24之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中Z1與Z2共同結合以形成一鍵結。
  30. 如請求項24之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中X1、X2、X3、X4與X5之三者或小於三者為鹵素。
  31. 如請求項24之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中X1為F。
  32. 如請求項24之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中X2、X3與X4為氫。
  33. 如請求項24之化合物、其醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中X5係選自於由H、F與Cl所組成之族群。
  34. 一種醫藥組成物，包含如請求項1或2之化合物，以及一醫藥上可接受之載體。
  35. 一種調節蛋白質酪胺酸激酶活性之方法，包含將細胞與如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽類的一有效量接觸。
  36. 一種治療由蛋白質酪胺酸激酶媒介之症狀或疾病之方法，包含投予如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽類的一治療有效量至一個體。
  37. 如請求項36之方法，其中該症狀或疾病為癌症或自體免疫疾病。
  38. 如請求項37之方法，其中該癌症為B-細胞惡性腫瘤，選自於由慢性淋巴細胞白血病(CLL)、封套細胞淋巴瘤(MCL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、多發性骨髓瘤(MM)、濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區淋巴瘤，以及瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM)所組成之族群。
  39. 一種化合物、其互變異構物、醫藥上可接受之鹽類、溶合物、水合物、代謝物或前藥，其中該化合物係選自於由下列所組成之群組： ；以及
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