CN106573001B - 作为蛋白激酶抑制剂的氨基哒嗪酮化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)的化合物及其用于治疗性处理人类癌症包括B细胞淋巴瘤和自身免疫疾病如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮和多发性硬化的用途。
Description
技术领域
本发明描述了一系列新化合物，所述化合物显示出对布鲁顿氏酪氨酸激酶的强效抑制作用并因此可以提供治疗人类癌症的潜在治疗方法，所述癌症包括B-细胞淋巴瘤和自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮和多发性硬化。
背景技术
布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)是属于Tec激酶家族的非受体细胞质酪氨酸激酶，Tec激酶家族的成员还包括Tec、Itk、Txk和Bmx。这些激酶中的大多数主要是在造血细胞中表达，并在转承(relay)从细胞表面受体到直接细胞发育、分化和其他功能方面的信号转导中起重要作用(Berg JJ et al.Annual Review of Immunology,2005；23:549-600)。Btk对于B细胞发育、分化、成熟和信号传导是至关重要的(Mohamed AJ et al.ImmunologicalReviews,2009；228:58-73)。Btk的功能缺失突变引起人的X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)和小鼠的X连锁免疫缺陷症(Thomas JD et al.Science 1993；261:355-358)。患有XLA的患者在其骨髓中具有正常的前B细胞群体，但这些细胞不能成熟并进入循环中。因此，这些患者基本上不具有循环B细胞，并且不能够产生抗体。
BTK在B细胞增殖和由B细胞受体(BCR)介导的激活中起关键作用。当BCR激活时，Btk被转运到血浆膜，在此其被磷酸化，随后启动一系列信号传导事件，包括激活磷脂酶Cγ2(PLCγ2)并最终导致钙动员和涉及核因子κB(NFκB)的转录调节(Mohamed AJ etal.Immunological Reviews 2009；228:58-73)。因为在BCR信号通路中具有不可或缺的作用，据信Btk的激酶活性对于多种B细胞恶性肿瘤的发展和维持是至关重要的，所述B细胞恶性肿瘤包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、许多非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)亚型、套细胞淋巴瘤(MCL)和弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(Ponader S.et al.Blood 2012,119:1182-1189；Honigberg LA et al.Proceedings of the National Academy ofSciences,2010,107:13075-13080)。此外，已在临床上证实了B细胞在类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化和其他免疫紊乱的发病机理中的作用(Edwards JC et al.The New England Journalof Medicine,2004,350:2572-2581；Favas C et al.Nature Review Rheumatology,2009,5:711-716；Hauset SL et al.The New England Journal of Medicine,2008,358:676-688)。因此，用小分子抑制剂靶向Btk可以为治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病提供治疗益处。
发明内容
在一个方面，化合物是式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、代谢物或前药：
其中：
A选自CR0和N；并且其中R0选自氢、卤素和未取代的或取代的烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、未取代的或取代的烷基和未取代的或取代的烷氧基；
B选自氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂芳基；
L是未取代的或取代的烷基，或者不存在；且
Y选自未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂芳基。
附图简述
图1示出了Btk抑制剂在TMD-8异种移植模型中对肿瘤生长的作用。
图2示出了Btk抑制剂在TMD-8异种移植模型中对肿瘤生长的作用(最终肿瘤重量)。
发明详述
本发明大体上涉及调节蛋白酪氨酸激酶活性的化合物、合成方法以及在治疗方法中使用此类化合物。
定义
除非另有定义，本申请中的任何术语将采用与本领域普通技术人员所理解的通常含义。
如本文中所用，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数形式，除非上下文中另有明确规定。
除非另有说明，本发明的所有的芳基、环烷基、杂芳基和杂环基基团可以如其各自定义中所描述的那样被取代。例如，芳基烷基基团(如苄基)中的芳基部分可以如术语“芳基”的定义中所描述的那样被取代。
如本文中所用，术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的C1-C10烷基，优选地C1-C6烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基(CH3O-)、乙氧基(CH3CH2O-)和叔丁氧基((CH3)3CO-)。
如本文中所用，术语“烷基”是指通过从一个饱和碳上除去氢而从直链或支链饱和烃衍生的基团。烷基优选地含有1至10个碳原子，更优选地1至6个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
如本文中所用，术语“芳基”是指通过从芳香环除去一个氢原子而从C6-C12、优选地C6-C10芳香碳环衍生的基团。芳基可以是单环、双环或多环的。芳基的优选实例包括苯基和萘基。
如本文中所用，术语“氰基”是指-CN。
如本文中所用，术语“环烷基”是指通过从饱和碳环除去一个氢原子而从优选地具有3至8个、更优选地具有3至6个碳原子的单环饱和碳环衍生的基团。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当环烷基在环(但不是芳香环)中含有一个或多个双键时，其形成“环烯基”基团。
如本文中所用，术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br或I。
如本文中所用，术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的C1-C6卤代烷基，优选地C1-C4卤代烷基。
如本文中所用，术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素原子取代的C1-C10烷基，优选地C1-C6烷基，更优选地C1-C4烷基。卤代烷基可以是其中所有氢原子被卤素取代的烷基。卤代烷基的代表性实例包括但不限于三氟甲基(CF3-)、1-氯乙基(ClCH2CH2-)和2,2,2-三氟乙基(CF3CH2-)。
如本文中所用，术语“杂芳基”是指在(一个或多个)芳香环中包含一个或多个、优选地1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元单环或双环芳香基团。如本领域技术人员所熟知的，杂芳基环比其对应的全碳芳基环具有更少的芳香性。因此，出于本发明的目的，杂芳基仅需要具有一定程度的芳香性。杂芳基的示例性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、异唑基、唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并异唑基、苯并噻唑基和苯并噻吩基。
如本文中所用，术语“杂环基”是指在非芳香环中包含一个或多个、优选地1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至10元单环或双环非芳香基团。本发明的杂环基能够通过该基团中的碳原子或氮原子连接至母体分子部分。杂环基可以是饱和的或不饱和的，例如，在环中含有一个或多个双键。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫代吗啉基和二氢吲哚基等等。
如本文中所用，术语“羟基”是指-OH。
如本文中所用，术语“硝基”是指-NO2。
如本文中所用，术语“氧代”是指“＝O”。
当任何基团，例如，烷基、烯基、“环烷基”、“芳基”、“杂环基”或“杂芳基”，被说成是“任选取代的”，除非另有定义，其意指该基团未被取代或被1至5个、优选地1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氧代、酰基、氰基、硝基和氨基等基团，条件是此类取代不违反本领域普通技术人员已知的常规键合原理。当短语“任选取代的”被用在一系列基团之前时，其意指所列出的每一个基团可以是任选取代的。
本发明的化合物可以作为药学上可接受的盐或溶剂化物存在。如本文中所用，术语“药学上可接受的盐”意指任何无毒性盐，所述盐当施用于接受者时能够提供该化合物或本发明的化合物的前药。该盐能够在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或通过使合适的氮原子与合适的酸反应单独地制备。常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、二硫化氢；和有机酸，如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、酸式酒石酸(bitartaric acid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡糖酸、葡糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸；以及相关的无机酸和有机酸。
碱式加成盐能够在该化合物的最终分离和纯化过程中通过使羧基与合适的碱(如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应来制备。药学上可接受的盐的阳离子包括但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒性季胺阳离子，如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶和N-甲基吗啉。
如本文中所用，术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个、优选地1至3个有机或无机溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括氢键结合。在某些情况中，溶剂化物能够分离，例如当一个或多个、优选地1至3个溶剂分子被并入到结晶固体的晶格中。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化的方法是本领域中众所周知的。
如本文中所用，术语“治疗有效量”是指足以显示有意义的患者益处(例如，病毒载量的持续减少)的每种活性组分的总量。当应用于单独施用的个体活性成分时，该术语是指该成分独自的量。当应用于组合时，该术语是指无论是组合施用、连续施用还是同时施用，产生治疗效果的活性成分的合并的量。
如本文中所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与患者的组织接触而无过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或与合理的收益/风险比相应的并发症，并且对于其预期用途有效的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“患者”包括人和其他哺乳动物。
术语“治疗”是指：(i)防止可能易患某种疾病、病症和/或病况但尚未诊断出患有该疾病、病症和/或病况的患者出现该疾病、病症或病况；(ii)抑制该疾病、病症或病况，即阻止其发展；和(iii)缓解该疾病、病症或病况，即引起该疾病、病症和/或病况消退。
在一个实施方式中，化合物是式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、代谢物或前药：
其中：
A选自CR0和N；并且其中R0选自氢、卤素和未取代的或取代的烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、未取代的或取代的烷基和未取代的或取代的烷氧基；
B选自氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂芳基；
L是未取代的或取代的烷基，或者不存在；并且
Y选自未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂芳基。
在一些实施方式中，A选自CH、CF、CCl和N。
在一些实施方式中，Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个选自氢、F、Cl和甲氧基。在一些实施方式中，Ra、Rb、Rc和Rd是氢。在一些实施方式中，Ra是F、Cl或甲氧基。在一些实施方式中，Rd是F、Cl或甲氧基。
在一些实施方式中，B是未取代的或取代的C1-C6烷基。在一些实施方式中，B是未取代的或取代的芳基。在一些实施方式中，B是未取代的或取代的苯基。在一些实施方式中，B是苯基。在一些实施方式中，B是被选自以下组中的至少一个基团取代的苯基：卤素、氰基、硝基、羟基、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烷氧基、-NR1R2、-C(O)R3、-C(O)OR4、-C(O)NHR5和-S(O)2R6。R1和R2独立地选自氢、未取代的或取代的烷基、-C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)NHR9、-S(O)2R10；并且其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂芳基。
在一些实施方式中，B是被选自以下组中的至少一个基团取代的苯基：F、Cl和甲氧基。在一些实施方式中，B是被两个F取代的苯基。在一些实施方式中，B是被两个Cl取代的苯基。在一些实施方式中，B是被一个Cl和一个甲氧基取代的苯基。
在一些实施方式中，L是不存在的。在一些实施方式中，L是亚甲基。
在一些实施方式中，Y选自未取代的或取代的哌啶基、未取代的或取代的苯基、未取代的或取代的二环[3.2.1]辛烷基、未取代的或取代的氮杂环丁烷基和未取代的或取代的吡咯烷基。在一些实施方式中，Y被选自以下组中的至少一个基团取代：卤素、-CN、-C(O)R11、-NHC(O)R12、-S(O)2R13和-NHS(O)2R14；并且其中R11、R12、R13和R14独立地选自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的环烯基和未取代的或取代的炔基。
在一些实施方式中，Y被选自以下组中的至少一个基团取代：F、CN、-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-NHC(O)CH＝CH2、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、
-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3；-C(O)CH＝CHCH2NH(CH3)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、
-C(O)CH2CN、
在一些实施方式中，所述化合物具有S型和R型。在一些实施方式中，所述化合物的R型比S型多。在一些实施方式中，所述化合物的S型比R型多。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(II)的结构：
其中Ra、A和L如式(I)中所定义；
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烷氧基、-NR1R2、-C(O)R3、-C(O)OR4、-C(O)NHR5和-S(O)2R6；
其中R1和R2独立地选自氢、未取代的或取代的烷基、-C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)NHR9、-S(O)2R10；并且其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂芳基；
W选自卤素、羟基、未取代的或取代的烷基和未取代的或取代的烷氧基；其中两个W可以与它们所连接的一个或多个原子组合起来形成未取代的或取代的C3-12环烷基、未取代的或取代的3元至12元杂环基、未取代的或取代的C6-12芳基或未取代的或取代的5元至12元杂芳基；
m＝0、1、2或3；
p＝1、2或3；
q＝0、1或2；
s＝0、1、2或3；且
Z选自-NHC(O)R12和-NHS(O)2R14；并且其中R12和R14独立地选自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的环烯基和未取代的或取代的炔基。
在一些实施方式中，A是N、CH、CF或CCl。在一些实施方式中，L是不存在的或者是-CH2-。在一些实施方式中，p和q独立地是1或2。在一些实施方式中，s是1或2。
在一些实施方式中，Z选自-NHC(O)CH＝CH2、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2和
在一些实施方式中，所述化合物具有式(III)的结构：
其中Ra、A、L、X1、X2、X3、X4、X5、W、p、q、s和m如上文所定义。
Z选自-CN、-C(O)R11和-S(O)2R13；并且其中R11和R13独立地选自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代的环烯基和未取代的或取代的炔基。
在一些实施方式中，Z选自CN、-C(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3；-C(O)CH＝CHCH2NH(CH3)、
-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、
-C(O)CH2CN、
在一些实施方式中，所述化合物具有式(IV)：
其中Ra、X1、X2、X3、X4、X5、W、Z和m如上文所定义。
在一些实施方式中，Z选自-NHC(O)R12和-NHS(O)2R14。
在一些实施方式中，所述化合物具有式(V)：
其中Ra、A、X1、X2、X3、X4、X5、W、s和m如上文所定义；
Z1选自氢、卤素、氰基和未取代的或取代的烷基；且
Z2和Z3独立地选自氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的杂环烷基、-CH2OR15和-CH2NR16R17；
R15和R16独立地选自氢、未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基和未取代的或取代的杂环烷基；R17选自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的环烷基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的杂芳基、-C(O)R18、-C(O)OR19和-S(O)2R20；其中R18、R19和R20独立地选自未取代的或取代的烷基和未取代的或取代的环烷基；
R16和R17与它们所连接的N组合起来形成未取代的或取代的3元至12元杂环基或未取代的或取代的5元至12元杂芳基；且
Z1和Z2能够连接在一起形成键或与它们所连接的原子组合起来形成未取代的或取代的C5-12环烯基、未取代的或取代的5元至12元杂环、未取代的或取代的C6-12芳基或未取代的或取代的5元至12元杂芳基。
在一些实施方式中，A选自CH、CF和CCl。
在一些实施方式中，Z1、Z2和Z3是H。在一些实施方式中，Z1和Z2连接在一起形成键。在一些实施方式中，Z1和Z3是氢，Z2是-CH2NR16R17。
在一些实施方式中，X1、X2、X3、X4和X5中的3个或少于3个是卤素。在一些实施方式中，X1是F。在一些实施方式中，X2、X3和X4是氢。在一些实施方式中，X5选自H、F和Cl。
虽然为简便起见将全部上述结构式画成某些异构体形式，但是本发明可以包括所有的异构体，如互变异构体、旋转异构体、几何异构体、非对映异构体、外消旋体和对映异构体。
互变异构体是有机化合物的结构异构体，通过被称为互变异构化的化学反应容易相互转化。这种反应常导致氢原子或质子的形式迁移，伴随着单键和邻近的双键的转换。一些常见的互变异构对为：酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
本发明中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本发明的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本发明的药物组合物或制剂包括适合经口、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外给药的那些。不管所选择的给药途径如何，通过本领域技术人员已知的方法将(一种或多种)有效成分配制成药学上可接受的剂型。
将与载体材料组合以生产单一剂型的(一种或多种)活性成分的量将随着被治疗的主体、具体给药模式和上文描述的所有其他因素而变化。将与载体材料组合以生产单一剂型的(一种或多种)活性成分的量通常是该(一种或多种)活性成分有效产生治疗效果的最低剂量的那个量。
制备药学制剂或组合物的方法包括使(一种或多种)活性成分与载体以及任选地一种或多种辅助成分联合的步骤。通常，所述制剂通过将(一种或多种)活性成分均匀地混合到液体载体或精细分散的固体载体或这两者中，以及必要时将产品塑形来制备。
适合经口给药的本发明制剂的示例性、非限制性实例可以是以胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(lozenges)(使用加味基材，常用蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶)、粉剂、颗粒剂的形式，或作为在水性或非水液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳液，或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(pastilles)(使用惰性基材，如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯糖)，和/或漱口水等，每种均含有预定量的(一种或多种)活性成分。
在用于经口给药的本发明的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸剂、粉剂、颗粒剂等)中，(一种或多种)前药、(一种或多种)活性成分(以其微粉化形式)与本领域技术人员已知的一种或多种药学上可接受的载体混合。可用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，以及它们的合适的混合物。例如，通过使用包衣材料如卵磷脂、通过保持所需的粒径以及通过使用表面活性剂，能够操持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂，如润湿剂、乳化剂和分散剂。还可以期望在组合物中包括等渗剂，如糖、氯化钠等。此外，可以通过包括延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶而使可注射药物形式的吸收延长。
在一些情况中，为了延长(一种或多种)活性成分的作用，期望减缓皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。(一种或多种)活性成分的吸收速率取决于它或它们的溶出度，而溶出度又可以取决于晶体大小和晶形。
制剂可以存在于单位剂量或多剂量密封容器如安剖和小瓶中，并且可以储存在冻干条件下，在即将使用前仅需要加入无菌液体载体，例如注射用水。即配即用的(Extemporaneous)注射溶液和混悬液可以由上文描述的类型的无菌粉末、颗粒和片剂制成。
本发明包括调节蛋白酪氨酸激酶活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的任何式(I)-(V)的化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明包括治疗由蛋白酪氨酸激酶介导的病况或疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的任何式(I)-(V)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述病况或疾病为癌症或自身免疫疾病。在一些实施方式中，所述癌症是B细胞恶性肿瘤。在一些实施方式中，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、外套细胞淋巴瘤(MCL)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤(MM)、滤泡淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia，WM)。在一些实施方式中，所述自身免疫疾病是类风湿性关节炎。在一些实施方式中，所述自身免疫疾病是全身性红斑狼疮。
合成方法
缩写
已在下面的方案和实施例的描述中使用的缩写是：
Cy是环己烷；
DAST是二乙基氨基三氟化硫；
DCM是二氯甲烷；
DIEA或DIPEA是二异丙基乙胺；
DMAP是N,N-二甲基氨基吡啶；
DME是乙二醇二甲醚；
DMF是N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO是二甲亚砜；
DPPA是二苯氧基磷酰基叠氮化物；
EDCI或EDC是1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
ESI是电喷雾电离；
Et是乙基；
EtOAc是乙酸乙酯；
g是克；
h是小时；
HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯；
HBTU是O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯；
HPLC是高效液相色谱法；
mCPBA是3-氯过氧苯甲酸；
Me是甲基；
MeOH是甲醇；
mg是毫克；
min是分钟；
MS是质谱法；
NBS是N-溴代琥珀酰亚胺；
NCS是N-氯代琥珀酰亚胺；
NMR是核磁共振；
Pd(dppf)Cl2是[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；
Pd2(dba)3是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；
PG是保护基；
Ph是苯基；
PPh3是三苯基膦；
rt是室温；
TEA是三乙胺；
TFA是三氟乙酸；
THF是四氢呋喃；
TLC是薄层色谱法；和
tBOC或Boc是叔丁氧羰基。
结合下列合成方案将更好地理解本发明的化合物和方法，所述合成方案示出可以制备本发明的化合物的方法。本领域技术人员可以容易地设计出其他反应方案。
方案1
在升高的温度下在有机溶剂(例如EtOAc)中搅拌三烯1-1和胺1-2以得到吡咯1-3。用Br2或其他适当的试剂溴化给出溴化物1-4，该溴化物1-4与容易获得的硼酸或硼酸酯1-5在Suzuki反应条件下反应以给出1-6。酯1-6和肼在EtOH中回流给出关键中间体1-7。脱保护和Z安装得到1-8。
方案2
备选地，制备无N取代基的吡咯2-1，随后溴化得到溴化物2-2。经由铜催化的C–N交叉偶联反应安装芳香环。将得到的中间体2-3经由方案1中所示出的类似顺序转换成最终产物2-4。
方案3
吡咯3-1与Br2在碱性条件下反应给出溴化物3-2。经由Mitsunobu反应安装Y基团。按照方案1中示出的类似的顺序将3-3转化成3-4。
实施例
结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，所述实施例旨在仅作为示例且不限制本发明的范围。对所公开的实施方式的各种变化和修改对于本领域技术人员而言是显然的，并且可以在不偏离本发明的精神和所附权利要求的范围内进行此类变化和修改，包括但不限于涉及本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法。
实施例1.(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
步骤1A
向在冰浴中的EtONa(160ml，21％的EtOH溶液，0.49mmol)的EtOH(110ml)溶液加入草酸二乙酯(64ml，0.47mol)。将混合物搅拌30min。加入1a(16g，0.15mmol)的EtOH(30ml)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。在冰浴中冷却后，将该悬浮液过滤。固体用少量EtOH洗涤，然后溶解于水(380ml)中。将该溶液用HCl酸化至pH～4。出现大量的固体，过滤，用水洗涤，干燥，给出1b(11.9g)，为黄色固体。
步骤1B
向60℃下的1b(2.3g，7.5mmol)的EtOAc(120ml)溶液滴加1c(2.3g，11.4mmol)的EtOAc(32ml)溶液。将混合物回流4h。冷却至室温后，除去溶剂。残留物经硅胶色谱法纯化得到浅黄色油状物1d(1.09g)。
步骤1C
向1d(1.09g)的DCM(200ml)溶液经30min缓慢加入Br2(6.15g)的DCM(7ml)溶液。将混合物搅拌30min，然后用10％Na2S2O3溶液和NaHCO3饱和溶液淬灭。将两相分离；水相用DCM萃取。将合并的有机萃取物用过量的Boc2O处理，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化给出1e(0.8g)和1d(0.3g)。
步骤1D
将1e(0.8g)、1f(1.2g)、Na2CO3(2M，5ml)和Pd(dppf)Cl2(0.3g)在1.4-二氧六环(50ml)中的混合物在N2、80℃下搅拌20h。冷却至室温后，除去溶剂。残留物经硅胶色谱法纯化，给出无色油状物1g(0.8g)。MS(ESI)：m/z＝516[M+H]+。
步骤1E
将1g(0.8g)和N2H4(8ml)在EtOH(80ml)中的混合物回流28h。冷却至室温后，除去溶剂。残留物经硅胶色谱法纯化，给出无色油状物1h(0.327g)。MS(ESI)：m/z＝502[M+H]+。
步骤1F
向1h(0.327g)的DCM(15ml)溶液加入TFA(1.5ml)。将混合物在室温下搅拌30min，并浓缩，给出1i，其直接用于下一步骤。
步骤1G
向1i(10.6mg，0.026mmol)的DCM(2ml)溶液加入Et3N(0.1ml)、丙烯酸(5mg，0.067mmol)和HBTU(19mg，0.05mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌0.5h，并通过反相制备HPLC纯化，给出标题化合物1(3.5mg)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝456[M+H]+。
实施例2至12(表1)由1b和相应的胺(可商购获得的)经由实施例1的步骤1B～1G中描述的类似条件制得。
表1.下式的化合物：
实施例13. 1-(1-丙烯酰基-4-氟哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
步骤13A
将13a(2.2g)和NH4OH(14mL)在EtOH(33mL)中的混合物在密封管中于80℃下搅拌18h。除去溶剂；将残留物溶解于THF(30mL)和EtOH(30mL)中，并填充Boc2O(2.46g)。将混合物在室温下搅拌20h。粗产物经硅胶色谱法纯化，给出白色固体13b(1.02g)和不期望的区域异构体(1.7g)。
步骤13B
在-78℃下将DAST(0.28mL，2.14mmol)滴加到13b(0.68g，1.94mmol)的DCM(20mL)溶液中。使得混合物升温至室温过夜。将其用NaHCO3饱和溶液淬灭，用DCM萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化，给出无色油状物13c(0.31g)。
步骤13C
将13c(0.31g)和HCl(4M，于二氧六环中)的混合物搅拌2h。除去溶剂，将残留物悬浮于EtOAc，加入2M K2CO3溶液以调节pH超过9。水层用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，给出浅黄色油状物13d(0.18g)。
步骤13D
向60℃下的13d(140mg)的EtOAc(12ml)溶液滴加1b(140mg)的EtOAc(3ml)溶液。将混合物回流18h。冷却至室温后，除去溶剂。残留物经硅胶色谱法纯化，得到黄色油状物13e(40mg)。
步骤13E
向0℃下的13e(40mg)和AcOH(40μl)的DCM(3ml)溶液缓慢加入Br2(40mg)。使混合物升温至室温并搅拌5h，然后用10％Na2S2O3溶液和NaHCO3饱和溶液淬灭。将两相分离；水相用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化，给出13f(18mg)。
步骤13F
将13f(22mg)、1f(25mg)、K2CO3(2M，0.1ml)和Pd(dppf)Cl2(13mg)在1.4-二氧六环(1ml)中的混合物在N2、80℃下搅拌20h。冷却至室温后，除去溶剂。残留物经硅胶色谱法纯化，给出无色油状物13g(28mg)。MS(ESI)：m/z＝568[M+H]+。
步骤13G
将13g(28mg)和N2H4(0.2ml)在EtOH(2ml)中的混合物回流两天。冷却至室温后，除去溶剂。残留物经硅胶色谱法纯化，给出13h(15mg)。MS(ESI)：m/z＝554[M+H]+。
步骤13H
将13h(15mg)和Pd/C(10wt％，9mg)在MeOH(1ml)中的混合物在H2气球下搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc/MeOH洗涤，并浓缩，给出白色固体13i(10mg)。
步骤13I
向0℃下的13i(5.3mg)和K2CO3(2M，30μl)在THF(0.8ml)中的混合物加入丙烯酰氯(1.4mg)的THF溶液。将得到的混合物在0℃下搅拌0.5h，并通过反相制备HPLC纯化，给出标题化合物13(3mg)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝474[M+H]+。
实施例14.(R)-1-(1-丙烯酰基-5,5-二氟哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
步骤14A
向60℃下的1b(271mg)的EtOAc(12ml)溶液滴加14a(223mg，该化合物按照AnneCochi等人在Organic Letters,2011,vol.13,p.4442-4445中描述的程序制备)的EtOAc(2ml)溶液。将混合物回流18h。冷却至室温后，除去溶剂。残留物经硅胶色谱法纯化，得到浅黄色油状物14b(76mg)。
步骤14B
将14b(65mg)和Pd(OH)2/C(10wt％，50mg)在MeOH/THF(3/1ml)中的混合物在H2气球下搅拌20h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc/MeOH洗涤，并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化，得到白色固体14c(38mg)。
步骤14C
向0℃下的14c(38mg)的DCM(3ml)溶液缓慢加入Br2(15μl)。将混合物在室温下搅拌18h。加入过量的TEA和Boc2O。将得到的混合物在室温下搅拌24h。加入水，并且混合物用EtOAc萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化，给出14d(20mg)。
步骤14D
将14d(20mg)、1f(19mg)、K2CO3(2M，0.1ml)和Pd(dppf)Cl2(7mg)在1.4-二氧六环(1.5ml)中的混合物在N2、80℃下搅拌3h。冷却至室温后，除去溶剂。残留物经硅胶色谱法纯化，给出无色油状物14e(30mg)。MS(ESI)：m/z＝552[M+H]+。
步骤14E
将14e(30mg)和N2H4(0.25ml)在EtOH(2.5ml)中的混合物回流20h。冷却至室温后，除去溶剂。残留物经硅胶色谱法纯化，给出白色固体14f(15mg)。MS(ESI)：m/z＝538[M+H]+。
步骤14F
将14f(15mg)和HCl溶液(1ml，4M，于二氧六环中)的混合物在室温下搅拌2h，并浓缩，给出14g(22mg)，其未经进一步纯化直接用于下一步骤中。向0℃下的14g(13mg)和K2CO3(2M，40μl)在THF(1ml)中的混合物加入丙烯酰氯(4mg)的THF溶液。将得到的混合物在0℃下搅拌20min，并通过反相制备HPLC纯化，给出标题化合物14(3.3mg)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝492[M+H]+。
中间体1.(3-氨基二环[3.2.1]辛烷-8-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤I1A
将3-溴-2-(溴甲基)丙酸甲酯I1b(2.61g)滴加到1-(环戊-1-烯-1-基)吡咯烷I1a(1.44g)、Et3N(1.46ml)的CH3CN(10ml)溶液。将混合物回流20h。加入5％AcOH水溶液(1ml)。将混合物回流1.5h。冷却至室温后，加入EtOAc(15ml)。过滤悬浮液。得到的滤液用水处理，用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化，得到I1c(1.0g)。
步骤I1B
将I1c(1.0g)、2M NaOH(10ml)和MeOH(5ml)的混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物酸化并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的油状物溶解于甲苯(14ml)中，随后加入DPPA(1.7g)和Et3N(0.84ml)。将混合物在室温下搅拌1.5h，并加热至110℃持续2h。加入BnOH(5.7ml)后，将混合物在110℃下搅拌2天。混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化，得到I1d(3.0g)。
步骤I1C
向I1d(0.5g)、NH4OAc(0.7g)的CH3OH(5ml)溶液加入NaCNBH3(0.23g)。将混合物在室温下搅拌2h。将其用NaHCO3饱和溶液淬灭，用DCM萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化，给出I1e(45mg)。
步骤I1D
将I1e(0.24g)和Boc2O(1.2g)在DCM(10ml)中的混合物在室温下搅拌20h。在减压下蒸发溶剂后，残留物经硅胶色谱法纯化，给出0.14g无色油状物。将该油状物溶解于MeOH(15ml)中，并填充Pd/C。将混合物在H2气球下搅拌20h，通过硅藻土垫过滤并浓缩，给出I1(66mg)。MS(ESI)：m/z＝241[M+H]+。
实施例15.N-(3-(4-氨基-7-氧代-3-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)二环[3.2.1]辛烷-8-基)丙烯酰胺
标题化合物15(浅黄色固体，4.8mg)由1b和I1经由实施例1的步骤1B～1G中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝496[M+H]+。
实施例16. 4-氨基-1-[(3R)-1-[(E)-4-[异丙基(甲基)氨基]丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
步骤16A
将16a(225mg)和N-甲基丙-2-胺(190mg)在THF(3ml)中的混合物在室温下搅拌两天。加入NaCl饱和溶液，将混合物用EtOAc萃取两次。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，给出16b(200mg)。
步骤16B
向16b(195mg)的THF(5ml)溶液加入LiOH(1M溶液，2.5ml)。将混合物在室温下搅拌2h。加入2M HCl溶液至pH<5，浓缩，给出16c(500mg)。
步骤16C
向1i(11mg)的DMF(1ml)溶液加入DIEA(0.05ml)、酸16c(15mg)和HATU(20mg)。将得到的混合物在室温下搅拌1.5h。除去溶剂，并将残留物经反相制备HPLC纯化，给出标题化合物16(4mg)。MS(ESI)：m/z＝541[M+H]+。
实施例17.N-[(E)-4-[(3R)-3-[4-氨基-7-氧代-3-(4-苯氧基苯基)-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基]-1-哌啶基]-4-氧代-丁-2-烯基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
步骤17A
向-60℃下的16a(0.43g)在THF中的混合物滴加2M的甲胺THF溶液(3ml)。将混合物在-60℃下搅拌2h，并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化，给出17a(0.146g)。
步骤17B
向17a(145mg)的THF(5ml)溶液加入NaOH(2M溶液，2ml)和MeOH(0.5ml)。将混合物在室温下搅拌35min。加入1M HCl溶液至pH<5，浓缩。将粗产物溶解于DCM/MeOH中并用Boc2O(0.5g)处理。将混合物在室温下搅拌2h，并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化给出17b(0.11g)。
步骤17C
向1i(10mg)的DCM(2ml)溶液加入Et3N(0.1ml)、酸17b(7mg)和HBTU(18mg)。将得到的混合物在室温下搅拌0.5h，并通过硅胶色谱法纯化给出标题化合物17(10mg)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝599[M+H]+。
实施例18. 4-氨基-1-[(3R)-1-[(E)-4-(甲基氨基)丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]-3-(4-苯氧基苯基)-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
向化合物17(6mg)的DCM(1.6ml)溶液加入TFA(0.2ml)。将混合物在室温下搅拌30min，并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化，给出标题化合物18(2.4mg)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝499[M+H]+。
实施例19. 4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1-(1-丙酰基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
将化合物2(5mg)和Pd/C(10wt％，5mg)在MeOH(5ml)中的混合物在H2气球下搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用EtOAc/MeOH洗涤并浓缩，给出标题化合物19(2.7mg)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝458[M+H]+。
实施例20.(R)-3-(4-氨基-7-氧代-3-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)哌啶-1-甲腈
向1i(3.5mg)和K2CO3(2M，15μl)在丙酮(3ml)中的混合物加入BrCN(1mg)。将混合物在室温下搅拌2h，并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化，给出标题化合物20(1.6mg)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝427[M+H]+。
实施例21. 4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由外消旋体1i和丁-2-炔酸经由实施例1的步骤1G中描述的类似的条件制得。MS(ESI)：m/z＝468[M+H]+。
实施例22至37(表2)由1i和相应的酸(可商购获得的或容易制备的)经由实施例16、17、18中描述的类似的条件制得。
表2.下式的化合物：
实施例38至49(表3)由(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸和相应的胺(前面实施例的前体)经由实施例16的步骤16C中描述的类似的条件制得。
表3.下式的化合物：
实施例50.(E)-2-[(3R)-3-[4-氨基-7-氧代-3-(4-苯氧基苯基)-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基]哌啶-1-羰基]-3-环丙基-丙-2-烯腈
向化合物24(9mg)和哌啶(2mg)在MeOH(1ml)中的混合物加入环丙烷甲醛(2.1mg)。将混合物在室温下搅拌20h，并浓缩。残留物经反相制备HPLC纯化，给出标题化合物50(2.7mg)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝521[M+H]+。
实施例51. 1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由外消旋体1e和(4-甲氧基苯基)硼酸通过实施例1的步骤1D～1G中描述的类似的条件制得。MS(ESI)：m/z＝394[M+H]+。
实施例52. 4-氨基-1-[1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]-3-(4-甲氧基苯基)-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
该标题化合物由(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸和相应的胺(实施例51的前体)通过实施例16的步骤16C中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝451[M+H]+。
实施例53. 1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由外消旋体1e和(3-氯-4-甲氧基苯基)硼酸通过实施例1的步骤1D～1G中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝428[M+H]+。
实施例54. 4-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-1-[1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
该标题化合物由(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸和相应的胺(实施例53的前体)通过实施例16的步骤16C中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝485[M+H]+。
实施例55. 1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由外消旋体1e和((4-(2-氟苯氧基)苯基)硼酸通过实施例1的步骤1D～1G中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝474[M+H]+。
实施例56.(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由1e和((4-(2-氟苯氧基)苯基)硼酸通过实施例1的步骤1D～1G中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝474[M+H]+。
实施例57. 4-氨基-1-[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]-3-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
该标题化合物由(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸和相应的胺(实施例56的前体)通过实施例16的步骤16C中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝531[M+H]+。
中间体2.
步骤I2A
将2,6-二氟苯酚(3.0g，21.3mmol)、1-氟-4-硝基苯(3.04g，23.4mmol)和K2CO3(4.4g，32mmol)在CH3CN(50ml)中的混合物回流16h。冷却至室温后，除去溶剂。加入水，将混合物用EtOAc萃取三次。有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩给出油状物I2a(4.9g)。
步骤I2B
将1,3-二氟-2-(4-硝基苯氧基)苯I2a(4.9g，19.5mmol)、饱和NH4Cl溶液(5ml)和铁粉(5.5g，97.5mmol)在MeOH(40mL)中的混合物回流3h。过滤混合物。向滤液中加入水，用EtOAc萃取三次。有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩给出浅黄色油状物I2b(4.1g)。MS(ESI)：m/z＝222.1[M+H]+。
步骤I2C
向0℃下的4-(2,6-二氟苯氧基)苯胺I2b(4.1g，18.5mmol)在2M H2SO4溶液(50ml)中的混合物加入NaNO2(6.4g，92.7mmol)的水(20ml)溶液。将混合物在0℃下搅拌40min，并填充CuBr(5.3g，37mmol)。将得到的混合物回流16h，冷却至室温，用EtOAc萃取三次。有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，给出无色油状物I2c(1.6g)。
步骤I2D
将2-(4-溴苯氧基)-1,3-二氟苯I2c(1.6g，3.6mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.71g，6.7mmol)、KOAc(830mg，8.4mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(126mg，0.18mmol)在1,4-二氧六环(40ml)中的混合物在N2、80℃下搅拌16h。冷却至室温后，除去溶剂。残留物经硅胶色谱法纯化，给出无色油状物I2(1.6g)。
中间体3. 2-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
将1-氯-4-(4-碘苯氧基)苯(330mg)、双(频哪醇合)二硼(508mg)、KOAc(300mg)和Pd(PPh3)2Cl2(82mg)在1,4-二氧六环(10ml)中的混合物在密封管中在N2、100℃下搅拌16h。冷却至室温后，滤出固体，浓缩滤液。残留物经硅胶色谱法纯化给出黄色油状物I3(150mg)。
中间体4. 2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
该标题化合物由1-氟-4-(4-碘苯氧基)苯通过中间体3中描述的类似条件制得。
中间体5. 2-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
将(3-氟苯基)硼酸(0.71g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(1.02g)、Cu(OAc)2(1.0g)、TEA(1.3ml)和分子筛4A(3g)在DCM(20ml)中的混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM洗涤并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化给出无色油状物I5(60mg)。
中间体6. 2-(4-(3-氯苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
该标题化合物由(3-氯苯基)硼酸通过中间体5中描述的类似条件制得。
中间体7. 2-(4-(3-氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
该标题化合物由3-氯苯酚和1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯通过中间体2中描述的类似条件制得。
中间体8. 2-(4-(3,4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
该标题化合物由3,4-二氯苯酚和1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯通过中间体2中描述的类似条件制得。
中间体9. 2-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
该标题化合物由2-氯-6-氟苯酚和1-氟-4-硝基苯通过中间体2中描述的类似条件制得。
中间体10. 2-(4-(2-氯苯氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
该标题化合物由2-氯苯酚和1-氟-4-硝基苯通过中间体2中描述的类似条件制得。
中间体11. 2-(2-氟-4-苯氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
该标题化合物由苯酚和2,4-二氟-1-硝基苯通过中间体2中描述的类似条件制得。
中间体12.(3-氟-4-苯氧基苯基)硼酸
向-78℃下的4-溴-2-氟-1-苯氧基苯(0.5g，3.6mmol)的THF(20ml)溶液中滴加n-BuLi溶液(2.5M，于己烷中，2.16ml，5.4mmol)。30min后，滴加硼酸三异丙酯(1.15ml，5.4mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h。将反应用水淬灭，用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，给出浅黄色油状物I12(0.18g)。
实施例58.(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
步骤58A
将1e(2.8g，6.6mol)、I2(2.2g，6.6mol)和K3PO4·3H2O(2.6g，9.9mol)在1.4-二氧六环/水(10ml/1ml)中的混合物用N2脱气。接下来加入Pd2(dba)3(300mg，0.33mmol)和P(Cy)3(185mg，0.66mmol)。将得到的混合物在N2下回流16h。冷却至室温后，滤出固体，浓缩滤液。残留物经硅胶色谱法纯化给出白色固体58a(1.2g)。MS(ESI)：m/z＝552[M+H]+。
步骤58B
将58a(1.2g)和N2H4·H2O(1mL)在EtOH(5ml)中的混合物回流16h。冷却至室温后，除去溶剂。残留物经硅胶色谱法纯化给出白色固体58b(0.66g)。MS(ESI)：m/z＝538[M+H]+。
步骤58C
向58b(880mg，1.63mol)的DCM(5ml)溶液中加入TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌3h，并浓缩给出油状物58c(940mg)。向58c(940mg)的DCM(5ml)溶液加入丙烯酸(210mg，2.5mol)、EDCI(627mg，3.3mmol)和TEA(340mg，3.3mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌18h并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化给出标题化合物58(450mg)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝492[M+H]+。
实施例59. 4-氨基-3-[4-(2,6-二氟苯氧基)苯基]-1-[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
该标题化合物由(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸和胺58c通过实施例16的步骤16C中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝549[M+H]+。
实施例60. 1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由外消旋体1e和中间体4通过实施例1的步骤1D～1G中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝474[M+H]+。
实施例61. 4-氨基-1-[1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]-3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
该标题化合物由(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸和相应的胺(实施例60的前体)通过实施例16的步骤16C中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝531[M+H]+。
实施例62. 1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(3-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由外消旋体1e和中间体5通过实施例1的步骤1D～1G中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝474[M+H]+。
实施例63. 4-氨基-1-[1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]-3-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
该标题化合物由(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸和相应的胺(实施例62的前体)通过实施例16的步骤16C中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝531[M+H]+。
实施例64. 1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由外消旋体1e和中间体3通过实施例1的步骤1D～1G中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝490[M+H]+。
实施例65. 4-氨基-3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-1-[1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
该标题化合物由(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸和相应的胺(实施例64的前体)通过实施例16的步骤16C中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝547[M+H]+。
实施例66. 1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(3-氯苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由外消旋体1e和中间体6通过实施例1的步骤1D～1G中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝490[M+H]+。
实施例67. 4-氨基-3-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-1-[1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
该标题化合物由(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸和相应的胺(实施例66的前体)通过实施例16的步骤16C中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝547[M+H]+。
实施例68. 1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(3-氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由外消旋体1e和中间体7通过实施例1的步骤1D～1G中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝520[M+H]+。
实施例69. 4-氨基-3-[4-(3-氯苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-1-[1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
该标题化合物由(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸和相应的胺(实施例68的前体)通过实施例16的步骤16C中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝577[M+H]+。
实施例70.(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(2-氯苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由1e和中间体10通过实施例58中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝490[M+H]+。
实施例71. 4-氨基-3-[4-(2-氯苯氧基)苯基]-1-[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
该标题化合物由(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸和相应的胺(实施例70的前体)通过实施例16的步骤16C中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝547[M+H]+。
实施例72.(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(3,4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由1e和中间体8通过实施例58中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝554[M+H]+。
实施例73. 4-氨基-3-[4-(3,4-二氯苯氧基)-3-甲氧基-苯基]-1-[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
该标题化合物由(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸和相应的胺(实施例72的前体)通过实施例16的步骤16C中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝611[M+H]+。
实施例74.(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(3-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由1e和中间体12通过实施例58中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝474[M+H]+。
实施例75. 4-氨基-1-[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]-3-(3-氟-4-苯氧基-苯基)-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
该标题化合物由(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸和相应的胺(实施例74的前体)通过实施例16的步骤16C中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝531[M+H]+。
实施例76.(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由1e和中间体11通过实施例58中描述的类似条件制成。MS(ESI)：m/z＝474[M+H]+。
实施例77. 4-氨基-1-[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
该标题化合物由(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸和相应的胺(实施例76的前体)通过实施例16的步骤16C中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝531[M+H]+。
实施例78.(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由1e和中间体9通过实施例58中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝508[M+H]+。
实施例79. 4-氨基-3-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)苯基]-1-[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
该标题化合物由(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸和相应的胺(实施例78的前体)通过实施例16的步骤16C中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝565[M+H]+。
实施例80.(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-2-氯-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
步骤80A
将1h(23mg)和NCS(15mg)在DCM(1.5ml)中的混合物在室温下搅拌20h并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化，得到米黄色固体80a(13mg)。MS(ESI)：m/z＝536[M+H]+。
步骤80B
将80a(13mg)和HCl溶液(0.2ml，4M于二氧六环中)在DCM(1ml)中的混合物在室温下搅拌0.5h并浓缩。将粗产物溶解于THF中，并在冰浴中冷却。向该混合物加入K2CO3(2M，30μl)和丙烯酰氯(5mg)的THF溶液。将得到的混合物在0℃下搅拌30min，并通过反相制备HPLC纯化，给出标题化合物80(2.1mg)，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝490[M+H]+。
实施例81.(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-2-氟-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
将1g(120mg，0.23mmol)和氟试剂(selectflour)(98.9mg，0.28mmol)在CH3CN(10ml)中的混合物回流10h。冷却至室温后，除去溶剂。加入水，混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩给出油状物81a(71mg)。MS(ESI)：m/z＝534[M+H]+。
该标题化合物由81a和通过实施例1的步骤1E～1G中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝474[M+H]+。
实施例82. 4-氨基-1-[(3R)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]-2-氟-3-(4-苯氧基苯基)-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
该标题化合物由(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸和相应的胺(实施例81的前体)通过实施例16的步骤16C中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝531[M+H]+。
实施例83.(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-2-氯-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物通过实施例80中描述的类似条件制备。MS(ESI)：m/z＝508[M+H]+。
实施例84.(R)-3-(4-氨基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)哌啶-1-甲腈
该标题化合物通过实施例20中描述的类似条件制备。MS(ESI)：m/z＝463[M+H]+。
实施例85.(R)-3-(4-氨基-3-(3-氟-4-苯氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)哌啶-1-甲腈
该标题化合物通过实施例20中描述的类似条件制备。MS(ESI)：m/z＝445[M+H]+。
实施例86.(R)-3-(4-氨基-2-氯-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)哌啶-1-甲腈
该标题化合物通过实施例20、80中描述的类似条件制备。MS(ESI)：m/z＝479[M+H]+。
实施例87.(R)-3-(4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)哌啶-1-甲腈
该标题化合物通过实施例20中描述的类似条件制备。MS(ESI)：m/z＝445[M+H]+。
实施例88.N-(3-(4-氨基-7-氧代-3-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
步骤88A
向60℃下的1b(1.62g)的EtOAc(30ml)溶液滴加0.5M NH3的二氧六环溶液(22ml)。将混合物回流18h。冷却至室温后，除去溶剂。残留物经硅胶色谱法纯化，得到浅黄色固体88a(0.37g)。
步骤88B
向-20℃下的88a(320mg)的CHCl3(17ml)溶液滴加Br2(350mg)的CHCl3(3ml)溶液。将混合物在低于10℃的温度下搅拌5h，然后用10％Na2S2O3溶液和NaHCO3饱和溶液淬灭。将两相分离；水相用DCM萃取三次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化给出88b(400mg)。
步骤88C
向0℃下的88b(200mg，0.82mmol)、88c(390mg，1.64mmol)在DCM(10ml)中的混合物加入Cu(OAc)2(224mg，1.23mmol)和吡啶(185μl)。将混合物在室温下搅拌20h。加入水，用EtOAc萃取两次。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化给出88d(360mg)。
步骤88D
将88d(133mg，0.306mmol)、1f(131mg，0.612mmol)、K2CO3(2M，0.5ml)和Pd(dppf)Cl2(49mg，0.06mmol)在1.4-二氧六环(8ml)中的混合物在N2、80℃下搅拌18h。加入水，用EtOAc萃取两次。有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化给出无色油状物88e(135mg)。MS(ESI)：m/z＝524[M+H]+。
步骤88E
将88e(130mg)和N2H4(1.2ml)在EtOH(10ml)中的混合物回流24h。冷却至室温后，除去溶剂。残留物经硅胶色谱法纯化给出白色固体88f(38mg)。MS(ESI)：m/z＝510[M+H]+。
步骤88F
将88f(18mg)和HCl溶液(1ml，4M于二氧六环)的混合物在室温下搅拌1h并浓缩。将粗产物溶解于THF中，并在冰浴中冷却。向该混合物加入K2CO3(2M,40μl)和丙烯酰氯(4mg)的THF溶液。将得到的混合物在0℃下搅拌20min，并通过反相制备HPLC纯化给出标题化合物88(7.2mg)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝464[M+H]+。
实施例89.N-(3-(4-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
该标题化合物由88d和(3-氯-4-甲氧基苯基)硼酸通过实施例88的步骤88D～88F中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝436[M+H]+。
实施例90.N-(4-(4-氨基-7-氧代-3-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
该标题化合物由88b和(4-((叔丁氧羰基)氨基)苯基)硼酸通过实施例88的步骤88C～88F中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝464[M+H]+。
实施例91.N-(3-(4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
该标题化合物由88d和(4-(2-氟苯氧基)苯基)硼酸通过实施例88的步骤88D～88F中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝482[M+H]+。
实施例92.(E)-N-[3-[4-氨基-3-[4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-氧代-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基]苯基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
向0℃下的92a(10mg)的DCM溶液加入新鲜制备的(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氯。将得到的混合物在0℃下搅拌0.5h，并通过反相制备HPLC纯化给出标题化合物92(1mg)。MS(ESI)：m/z＝539[M+H]+。
实施例93.(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
步骤93A
向60℃下的1b(1.5g)的EtOAc(84ml)溶液滴加(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.41g)的EtOAc(21ml)溶液。将混合物回流4h。冷却至室温后，除去溶剂。残留物经硅胶色谱法纯化得到93a(0.686g)。
步骤93B
向0℃下的93a(0.686g)的DCM(120ml)溶液缓慢滴加Br2(3.7g)的DCM(5ml)溶液。将混合物搅拌1.5h，然后用10％Na2S2O3溶液和NaHCO3饱和溶液淬灭。将两相分离；水相用DCM萃取。将合并的有机萃取物用过量的Boc2O处理，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化给出93b(0.342g)。
步骤93C
将93b(198mg，0.48mmol)、I2(160mg，0.48mmol)和K3PO4·3H2O(188mg，0.72mmol)在1.4-二氧六环/水(10ml/1ml)中的混合物用N2脱气。接下来加入Pd2(dba)3(22mg，0.024mmol)和P(Cy)3(14mg，0.048mmol)。将得到的混合物在N2下回流16h。冷却至室温后，滤出固体，浓缩滤液。残留物经硅胶色谱法纯化给出白色固体93c(59mg)。MS(ESI)：m/z＝538[M+H]+。
步骤93D
将93c(72mg，0.13mmol)和N2H4·H2O(1mL)在EtOH(5ml)中的混合物回流16h。冷却至室温后，除去溶剂。残留物经硅胶色谱法纯化给出白色固体93d(24mg)。MS(ESI)：m/z＝524[M+H]+。
步骤93E
向93d(40mg，0.08mmol)的DCM(5ml)溶液加入TFA(1ml)。将混合物在室温下搅拌3h，并浓缩给出油状物93e(49mg)。向93e(49mg)的DCM(5ml)溶液加入丁-2-炔酸(13mg，0.16mmol)、EDCI(31mg，0.16mmol)和TEA(17mg，0.16mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌18h并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化给出该标题化合物93(20mg)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝490[M+H]+。
实施例94.(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2-氯-6-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由93b和中间体9通过实施例93的步骤93C～93E中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝506[M+H]+。
实施例95.(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由93b和((4-(2-氟苯氧基)苯基)硼酸通过实施例93的步骤93C～93E中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝472[M+H]+。
实施例96.(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2-氯苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由93b和中间体10通过实施例93的步骤93C～93E中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝488[M+H]+。
实施例97.(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由93b和(4-苯氧基苯基)硼酸通过实施例93的步骤93C～93E中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝454[M+H]+。
实施例98. 4-氨基-1-((3S,4S)-1-(丁-2-炔酰基)-4-甲氧基吡咯烷-3-基)-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮和对映异构体
该标题化合物由反式-3-氨基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯通过实施例1中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝502[M+H]+。
实施例99.(R)-4-氨基-1-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物通过实施例93中描述的类似程序进行制备。MS(ESI)：m/z＝515[M+H]+。
实施例100.N-(3-(4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)环戊基)丁-2-炔酰胺
该标题化合物通过实施例93中描述的类似程序进行制备。MS(ESI)：m/z＝486[M+H]+。
实施例101.(S)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物通过实施例93中描述的类似程序制备。MS(ESI)：m/z＝472[M+H]+。
实施例102.N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)环己基)丁-2-炔酰胺
该标题化合物通过实施例1中描述的类似程序制备。MS(ESI)：m/z＝500[M+H]+。
实施例103.N-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)环己基)丁-2-炔酰胺
该标题化合物通过实施例1中描述的类似程序进行制备。MS(ESI)：m/z＝500[M+H]+。
实施例104.N-((1s,4s)-4-(4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)环己基)丙烯酰胺
该标题化合物通过实施例1中描述的类似程序制备。MS(ESI)：m/z＝488[M+H]+。
实施例105.N-((1r,4r)-4-(4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)环己基)丙烯酰胺
该标题化合物通过实施例1中描述的类似程序制备。MS(ESI)：m/z＝488[M+H]+。
实施例106.(R)-1-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物通过实施例1中描述的类似程序制备。MS(ESI)：m/z＝460[M+H]+。
实施例107.(R)-3-(4-氨基-7-氧代-3-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)吡咯烷-1-甲腈
该标题化合物通过实施例20中描述的类似条件制备。MS(ESI)：m/z＝413[M+H]+。
实施例108. 3-(4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-1-基)哌啶-1-甲腈
该标题化合物通过实施例20中描述的类似条件制备。MS(ESI)：m/z＝445[M+H]+。
实施例109.(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7(6H)-酮
步骤109A
向0℃下的109a(200mg)和NaOH(2M，1.2ml)在二氧六环(4ml)中的混合物加入Br2(380mg)的二氧六环(2ml)溶液。将混合物在室温下搅拌1h并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化给出109b(340mg)。
步骤109B
向0℃下的109b(50mg)、(S)-3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(80mg)和PPh3(100mg)的THF(5ml)溶液加入DIAD(80mg)。将混合物在室温下搅拌18h并浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化给出109c(76mg)。
步骤109C
将109c(70mg)、109d(114mg)、K2CO3(113mg)和Pd(dppf)Cl2(66mg)在二氧六环/水(5ml/0.5ml)中的混合物在N2、85℃下搅拌3h。冷却至室温后，除去溶剂。残留物经硅胶色谱法纯化给出109e(100mg)。MS(ESI)：m/z＝535[M+H]+。
步骤109D
将109e(100mg)和N2H4(2.5ml)在MeOH(5ml)中的混合物回流3h。冷却至室温后，除去溶剂。残留物经硅胶色谱法纯化给出109f(70mg)。MS(ESI)：m/z＝521[M+H]+。
步骤109E
将109f(70mg)和HCl溶液(4ml，4M于二氧六环中)的混合物在室温下搅拌0.5h，并浓缩给出109g(100mg)，其直接用于下一步骤。
向109g(9mg)的DMF(1ml)溶液加入DIEA(13mg)、酸(6mg)和HATU(18mg)。将得到的混合物在室温下搅拌0.5h，并通过反相制备HPLC纯化给出标题化合物109(3.1mg)。MS(ESI)：m/z＝475[M+H]。
实施例110.(R)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由109c和(4-苯氧基苯基)硼酸通过实施例109的步骤109C～109E中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝457[M+H]+。
实施例111.(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由109b和适当的试剂通过实施例109的步骤109B～109E中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝455[M+H]+。
实施例112.(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2-氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由109b和适当的试剂通过实施例109的步骤109B～109E中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝473[M+H]+。
实施例113.(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由109b和适当的试剂通过实施例109的步骤109B～109E中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝491[M+H]+。
实施例114.(S)-1-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-4-氨基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物通过实施例58中描述的类似条件制备。MS(ESI)：m/z＝492[M+H]+。
实施例115.(R)-4-氨基-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1-(1-丙酰基哌啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由化合物58通过实施例19中描述的类似条件制备。MS(ESI)：m/z＝494[M+H]+。
实施例116. 4-氨基-3-[4-(2,6-二氟苯氧基)苯基]-1-[(3R)-1-[(E)-丁-2-烯酰基]-3-哌啶基]-6H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮
该标题化合物由(E)-丁-2-烯酸和胺58c通过实施例58的步骤58C中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝506[M+H]+。
实施例117.(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由丁-2-炔酸和胺58c通过实施例58的步骤58C中描述的类似条件制得。MS(ESI)：m/z＝504[M+H]+。
实施例118.(R)-4-氨基-1-(1-丁酰基吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7(6H)-酮
该标题化合物由化合物93通过实施例19中描述的类似条件制备。MS(ESI)：m/z＝494[M+H]+。
实施例119.BTK活性的评价
生物化学测定和基于细胞的测定的方法：
Btk激酶测定法-使用购自Promega(Madison，WI)的ADP-Glo Btk激酶测定试剂盒进行Btk激酶测定。根据测定试剂盒中提供的方案进行测定。简言之，在室温(22±1℃)下在384孔板中在存在或不存在各种浓度测试物的激酶反应缓冲液中进行酶反应60分钟，该激酶反应缓冲液包含Btk(2ng/μl)、ATP(1.2μM)、多GT肽(0.3μM)、DTT(40nM)、MnCl2(1.4mM)和1×激酶缓冲液(包括在试剂盒中)。每个反应的最终反应体积为10μl。然后，将4μl ADP-Glo试剂(包括在试剂盒中)加入至反应中，并将板进一步孵育另外40分钟以终止反应并耗尽剩余的ATP。最后，将10μl激酶检测试剂加入至每个反应以同时地将ADP转化成ATP，并通过读板光度计(Victor X5 2030多标记读板仪，PerkinElmer)测量新合成的ATP。使用GraphPadPrism中适当的程序通过绘制浓度对数相对于与溶媒(DMSO)对照比较的百分比抑制率的曲线来计算IC50值。实施例化合物的IC50值在表4中示出。
细胞增殖测定法：将TMD-8和SU-DHL-1细胞以推荐的培养基和血清浓度保持在37℃、含5％CO2的加湿气氛下。为了用于细胞增殖测定，将细胞以每孔5,000至10,000个细胞的密度接种在96孔板中，并在37℃下在推荐的补充有5-10％FBS的培养基中培养过夜。在第二天，向细胞培养液中加入各种浓度的测试物或溶媒对照(0.5％DMSO)。处理5天后，通过Luminestceaent细胞活性测定(Luminestceaent CellViability Assay)(Promega)测定细胞的生长。使用GraphPad Prism通过绘制浓度对数相对于与溶媒对照比较的细胞生长百分比抑制率的曲线计算IC50值。实施例化合物的IC50值在表4中示出。
表4.生物学测试结果
A≤0.01μM；0.01μM<B≤1μM；1μM<C<100μM
药代动力学试验：将测试物通过静脉和经口给药给予Sprague-Dawley大鼠或Beagle犬。由在各个时间点收集的血液样品制备血浆样品。通过特定的LC-MS/MS分析方法来测定测试物的血浆浓度。采用计算药代动力学参数。实施例化合物的药代动力学试验结果在下面的表5(大鼠)和表6(犬)中示出。
表5.所选实施例的大鼠PK参数
表6.所选实施例的犬PK参数
体内药效研究：采用TMD-8异种移植模型评估体内抗肿瘤活性。简言之，将TMD-8细胞移植到NOD-SCID裸小鼠中，并使其在处理前生长至规定尺寸(约100-200mm3)。将测试物以各种剂量水平经口给予，一天一次(QD)或一天两次(BID)，连续14天。在实验期间测量肿瘤和体重，并根据公式[长度/2]x[宽度2]来预估肿瘤体积。在实验开始时将在每只动物中建立的肿瘤按它们的尺寸各自归一化，并使用相对肿瘤体积(RTV)公式RTV＝TVx/TV0，其中TVx是在任何一天的肿瘤体积，且TV0是给药开始时的肿瘤体积，计算肿瘤体积相对于第0天体积的变化的数据。对于实施例58(98％肿瘤生长抑制率)和93(80％肿瘤生长抑制率)观察到显著的肿瘤生长抑制。
Claims (20)
1.式(I)的化合物，包括互变异构体、旋转异构体、几何异构体、非对映异构体、外消旋体和对映异构体，其药学上可接受的盐：
其中A选自CR0和N；并且其中R0选自氢、卤素和C1-6烷基；
Ra、Rb、Rc和Rd独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
B选自氢、C1-6烷基、苯基，
当B选自苯基时，B任选被选自以下组中的至少一个基团所取代：卤素、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
L是C1-6烷基，或者不存在；且
Y选自C3-8环烷基、杂环烷基、C6-10芳基和杂芳基，其中杂环烷基为1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3元至10元单环或双环非芳香基团，杂芳基为1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元至10元单环或双环芳香基团，
当Y选自哌啶基、苯基、二环[3.2.1]辛烷基、氮杂环丁烷基和吡咯烷基时，所述的哌啶基、苯基、二环[3.2.1]辛烷基、氮杂环丁烷基和吡咯烷基任选地被选自以下组中的至少一个基团取代：卤素、-CN、-C(O)R11、-NHC(O)R12、-S(O)2R13和-NHS(O)2R14；并且其中R11、R12、R13和R14独立地选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8环烯基；或者所述的哌啶基、苯基、二环[3.2.1]辛烷基、氮杂环丁烷基和吡咯烷基任选地被选自以下组中的至少一个基团取代：F、CN、-C(O)CH＝CH2、
-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、-NHC(O)CH＝CH2、-C(O)CH＝CHCH2N(CH3)COOC(CH3)3；
-C(O)CH＝CHCH2NH(CH3)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、
-C(O)CH2CH2Cl、-C(O)CH2CN、
2.权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中A选自CH、CF、CCl和N。
3.权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中Ra、Rb、Rc和Rd中的至少一个选自氢、F、Cl和甲氧基。
4.权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中Ra、Rb、Rc和Rd是氢。
5.权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中B是C1-C6烷基。
6.权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中B是苯基。
7.权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中B是被选自F、Cl和甲氧基中的至少一个基团取代的苯基。
8.权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中B是被两个F取代的苯基。
9.权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中B是被两个Cl取代的苯基。
10.权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中B是被一个Cl和一个F取代的苯基。
11.权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中L是不存在的。
12.权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中L是亚甲基。
13.权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中所述化合物的R型比S型多。
14.权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐，其中所述化合物的S型比R型多。
15.一种药物组合物，其包含权利要求1或2所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
16.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于调节蛋白酪氨酸激酶活性的药物中的用途。
17.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由蛋白酪氨酸激酶介导的病况或疾病的药物中的用途。
18.权利要求17所述的用途，其中所述病况或疾病是癌症或自身免疫疾病。
19.权利要求18所述的用途，其中所述癌症是B细胞恶性肿瘤，选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)、外套细胞淋巴瘤(MCL)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤(MM)、滤泡淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症(WM)。
20.一种化合物、其互变异构体、药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
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