CN109374896A - Plk3前列腺癌预后诊断检测试剂及其试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Plk3前列腺癌预后诊断检测试剂及其试剂盒，其试剂组成如下(20人份)：H2O21‑1.5ml、非免疫羊血清工作液1‑1.5ml、一抗：兔源抗Plk3多克隆抗体2.5‑20ul、二抗：生物素标记的羊抗兔的IgG工作液1ml、链霉菌抗生物素‑过氧化物酶溶液1ml、DAB显色剂2‑3ml。本Plk3前列腺癌预后诊断检测试剂盒，包含检测Plk3检测试剂。本发明能预测前列腺癌复发。

Description

Plk3前列腺癌预后诊断检测试剂及其试剂盒
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体来说涉及的是一种Plk3前列腺癌预后诊断的检测试剂，同时还涉及该Plk3前列腺癌预后诊断检测试剂盒。
背景技术
前列腺癌是全球男性生殖系统最常见的恶性肿瘤疾病，对老年男性而言，其发病率在所有恶性肿瘤中居第二位。不同国家的前列腺癌的发病率存在较大差异。美国的前列腺癌发病率已经超越肺癌，成为发病率最高的男性恶性肿瘤。而我国的前列腺癌发病率虽然远低于欧美国家，但近年来呈明显的上升趋势。
当前对于局部前列腺癌主要治疗方法主要为手术治疗。然而，手术治疗后仍然会有部分患者会发生局部复发和(或)远处转移。对于发生临床复发的患者，其前期可能会发生生化复发。目前可以通过PSA预测作为前列腺癌的生化复发。尽管PSA的敏感性较强，但仍存在不足，其无法准确预测临床复发，而且无法预测患者是否会发生转移。而且其特异性不足，研究显示前列腺增生、前列腺炎、急性尿潴留等多种疾病均可引起血浆中PSA增多。因此，开发敏感性高、特异性强、结果稳定的肿瘤标记物是预测前列腺癌复发的重点研究方向。
Polo样激酶(Polo-like kinases，Plks)家族是高度保守的丝-苏氨酸激酶，成员包括Plk1,Plk2,Plk3,Plk4和Plk5,在细胞周期中发挥重要作用。人细胞增殖相关激酶Prk(Proliferation-related
kinase),1996年由WeiDai等首次克隆发现。是Plks家族的新成员,现已命名为Plk3(polo-like kinase 3)。Plk3主要在细胞周期和应激反应中发挥重要作用。许多研究表明Plk3可通过影响细胞的G1/S和(或)G2/M期而影响其增殖。而前列腺癌的复发就与细胞休眠具有重要关系，休眠主要是因细胞周期阻滞而停止生长，因此Plk3可能通过影响细胞周期而导致其进入休眠转态。另外还有少量文献报道Plk3与癌症的转移相关。目前尚未见Plk3在前列腺癌中的表达及生物学作用方面的研究。而我们前期研究表明Plk3在前列腺癌组织的表达比癌旁增高，因此Plk3可能在前列腺癌的增殖和转移中发挥重要作用。有望对前列腺癌复发诊断提供新的辅助诊断标记物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能预测前列腺癌复发的Plk3前列腺癌预后诊断检测试剂。
本发明的另一目的在于提供包含该Plk3前列腺癌预后诊断检测试剂的试剂盒。
本发明的Plk3前列腺癌预后诊断检测试剂，其试剂组成如下(20人份)：
本发明的Plk3前列腺癌预后诊断检测试剂盒，包含检测Plk3检测试剂。
本试剂盒使用方法如下：
(1)将经拷片脱蜡、水化和抗原修复后的切片置于孵育盒中，用阻水笔把组织圈住，以免滴加后的试剂扩散，吸水纸将切片上的水稍吸去，不要碰到组织，加H2O2 50ul覆盖组织后室温孵育30min，以阻断内源性过氧化物酶的活性；
(2)PBS冲洗3min，重复3次；
(3)吸水纸将切片上的PBS液稍吸去，滴加50ul非免疫羊血清工作液，室温下孵育15分钟；
(4)轻轻甩去血清，不漂洗，滴加50ul一抗(2μg/ml兔源抗Plk3多克隆抗体)(Plk3抗体:PBS＝1:100)，室温下孵育60分钟或4℃过夜；
(5)PBS冲洗5min，重复3次；
(6)吸水纸将切片上的PBS液稍吸去，滴加50ul二抗：生物素标记的羊抗兔的IgG工作液，室温下孵育20分钟；
(7)PBS冲洗5min，重复3次；
(8)吸水纸将切片上的PBS液稍吸去，每张切片滴加50ul链霉菌抗生物素-过氧化物酶溶液，室温下孵育15分钟；
(9)PBS冲洗3min，重复3次；
(10)吸水纸将切片上的PBS液稍吸去，滴加100ul新鲜配制的DAB显色剂(20×DAB缓冲液、20×DAB底物、20×DAB色原各50μl滴加至850μl双蒸水中配制成1ml新鲜显色液，有效使用时间为30min)显色，自来水充分冲洗，复染，脱水透明，封片；
(11)免疫组织化学检测结果判断结果判定标准：Leica荧光显微镜下，每张切片随机选取五个高倍镜视野观察细胞，细胞质和(或)细胞核出现棕黄或棕褐色颗粒为阳性细胞，根据阳性细胞染色强度以及阳性细胞在总细胞中所占数量比例判定实验结果。按染色强度评分：无色为0分，淡黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分；然后按阳性细胞率评分：肿瘤细胞内无阳性染色者为0分，阳性细胞率≤10％为1分，11％-50％为2分，51％-75％为3分，＞75％为4分.两者积分的乘积作为染色结果的评判标准：0定为-，阴性；1～4分为+，弱阳性；5～8分为++，阳性；9～12分为+++，强阳性。
本发明与现有技术相比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明以Plk3作为预测前列腺癌复发的生物标记物，为前列腺癌的诊断及前列腺癌患者术后复发转移率、术后复发转移时间和生存时间的预测提供了一种切实可行的方法。
附图说明
图1—前列腺癌组织与癌旁组织中Plk3的表达情况。
图2—前列腺癌中Plk3表达与无病生存预后相关。
图3—前列腺癌中敲低Plk3抑制细胞的增殖。
图4—前列腺癌中敲低Plk3抑制细胞的迁移。
具体实施方式
以下通过实验例来进一步证实本发明的有益效果。
实施例：
本试剂盒使用方法如下：
(1)将经拷片脱蜡、水化和抗原修复后的切片置于孵育盒中，用阻水笔把组织圈住，以免滴加后的试剂扩散，吸水纸将切片上的水稍吸去，不要碰到组织，加H2O2 50ul覆盖组织后室温孵育30min，以阻断内源性过氧化物酶的活性；
(2)PBS冲洗3min，重复3次；
(3)吸水纸将切片上的PBS液稍吸去，滴加50ul非免疫羊血清工作液，室温下孵育15分钟；
(4)轻轻甩去血清，不漂洗，滴加50ul一抗(2μg/ml兔源抗Plk3多克隆抗体)(Plk3抗体:PBS＝1:100)，室温下孵育60分钟或4℃过夜；
(5)PBS冲洗5min，重复3次；
(6)吸水纸将切片上的PBS液稍吸去，滴加50ul二抗：生物素标记的羊抗兔的IgG工作液，室温下孵育20分钟；
(7)PBS冲洗5min，重复3次；
(8)吸水纸将切片上的PBS液稍吸去，每张切片滴加50ul链霉菌抗生物素-过氧化物酶溶液，室温下孵育15分钟；
(9)PBS冲洗3min，重复3次；
(10)吸水纸将切片上的PBS液稍吸去，滴加100ul新鲜配制的DAB显色剂(20×DAB缓冲液、20×DAB底物、20×DAB色原各50μl滴加至850μl双蒸水中配制成1ml新鲜显色液，有效使用时间为30min)显色，自来水充分冲洗，复染，脱水透明，封片；
(11)免疫组织化学检测结果判断结果判定标准：Leica荧光显微镜下，每张切片随机选取五个高倍镜视野观察细胞，细胞质和(或)细胞核出现棕黄或棕褐色颗粒为阳性细胞，根据阳性细胞染色强度以及阳性细胞在总细胞中所占数量比例判定实验结果。按染色强度评分：无色为0分，淡黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分；然后按阳性细胞率评分：肿瘤细胞内无阳性染色者为0分，阳性细胞率≤10％为1分，11％-50％为2分，51％-75％为3分，＞75％为4分.两者积分的乘积作为染色结果的评判标准：0定为-，阴性；1～4分为+，弱阳性；5～8分为++，阳性；9～12分为+++，强阳性。
实验例：指示前列腺癌的增殖和转移的标记物的选择实验
一：前列腺癌及癌旁组织中Plk3的表达情况
通过免疫组化芯片检测68例前列腺癌和10例前列腺正常组织中Plk3的表达情况。如图1A-F所示，Plk3在前列腺癌细胞浆中染色强阳性，在正常前列腺组织中度阳性。68例前列腺癌组织中，有19例(27.9％)是Plk3低表达，49例(72.1％)是Plk3高表达。并且前列腺癌组织中Plk3的表达水平显著比正常前列腺组织中的高(IRS:PCa＝4.98±0.95vs.Normal＝4.30±0.82,P＝0.034；T1-T2＝4.55±0.90vs.T3-T4＝5.61±0.63,P<0.001)(见图1B)。
样本现在10％中性福尔马林中固定，然后石蜡包埋。石蜡切片厚度为4μm，二甲苯脱蜡，梯度乙醇水化，过氧化物酶对组织进行封闭，然后Plk3一抗(兔多克隆抗体,10977-1-AP,Proteintech Group,lnc.美国)4℃孵育过夜，稀释浓度1:500。孵育二抗后DAB(中杉金桥)显色。每次的免疫组化过程中，不孵育一抗作为阴性对照。采用双盲方法对免疫组化染色强度进行评估，两者比较如有差异则再重新再评分以达到一致。
二：Plk3与前列腺癌临床病理参数相关
对Plk3的表达水平和组织芯片的临床病理参数进行相关性分析。分析表明Plk3的表达水平和病理分级(P＝0.048)，临床分期(P<0.001)，淋巴结转移(P<0.001)和远处转移(P<0.001)有正相关关系(表.1)。Plk3的表达水平与年龄和Gleason评分无相关关系。
三：Plk3是前列腺癌患者无病生存的独立预后因素。
首先通过对TCGA数据库中前列腺癌患者的Plk3与临床生存情况之间的关系进行Kaplan-Meier分析。分析表明Plk3表达较高的患者其无病生存预后更差(图2)。然后通过单因素和多因素Cox回归分析表明Plk3是前列腺癌患者无病生存预后的独立预后因素(表.2)，表明Plk3可作为前列腺癌复发的肿瘤标志物。
三：Plk3在前列腺癌的表达增加与增殖和转移有关
通过GSEA软件分析与增殖和转移相关的基因集在Plk3表达增高和下调两组中的富集情况，预测Plk3在前列腺癌中可能发挥的作用。然后通过siRNA进行增殖(MTS和平板克隆形成)和转移(迁移)实验检测Plk3的功能。结果表明与增殖和转移相关的基因集富集在Plk3表达增高的组(图3B和图4A)，而且细胞实验证明Plk3促进前列腺癌的增殖和转移(图3C,D和图4B,C)。
从TCGA数据库(https://cancergenome.nih.gov/.)下载498例前列腺癌患者的资料，根据平均值将其分为Plk3表达高和低两组，然后在GSEA软件(http://www.broadinstitute.org/gsea/index.jsp)上分析与增殖和转移相关的基因集在Plk3表达高和低两组的富集情况。FDR q<0.05为显著。
Du145细胞加入含10％胎牛血清、2mM左旋谷酰胺，1％的抗生素的1640培养基，置于37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中培养，每3-4天换液或传代。
将DU145细胞分为Blank,Negative Control(NC),si1,si2,si3和4，分别进行转染，转染体系为siRNA 5ul+imax 3ul。转染48小时候提蛋白跑WB。如图3A所示，选出敲低效率较高的si2和si4进行下一步功能试验。
MTS试验分为NC、si2和si4三组，于96孔板中每孔种细胞2000个，共测6天。第1天在种完细胞后就可以加MTS试剂，孵育后测吸光度，往后固定时间测吸光度。最后统计三组在每一天的统计学差异(图3C)。
平板克隆试验分为NC、si2和si4三组，每组种DU145细胞1000个，培养2周左右后弃培养基，用4％多聚甲醛固定20min,然后用结晶紫染色，拍照(图3D)。
迁移实验分为NC、si2和si4三组，在下室添加10％1640培养基500ul，上室种DU145细胞5*10^4个，用无血清培养基200ul重悬。培养20小时后取出上室，棉签擦去上室表面的细胞，底面的细胞用4％多聚甲醛固定15min，然后后用结晶紫染色，拍照(图4)。
表.1Plk3的表达水平与临床病理参数相关
表.2Plk3是前列腺癌患者无病生存的独立预后因素。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (3)

1.一种Plk3前列腺癌预后诊断检测试剂，其试剂组成如下(20人份)：
H2O2 1-1.5ml
非免疫羊血清工作液 1-1.5ml
一抗：兔源抗Plk3多克隆抗体 2.5-20ul
二抗：生物素标记的羊抗兔的IgG 工作液 1ml
链霉菌抗生物素-过氧化物酶溶液 1ml
DAB显色剂 2-3ml。
2.如权利要求1所述的Plk3前列腺癌预后诊断检测试剂盒，包含检测Plk3检测试剂。
3.如权利要求2所述的Plk3前列腺癌预后诊断检测试剂盒，其使用方法如下：
(1) 将经拷片脱蜡、水化和抗原修复后的切片置于孵育盒中，用阻水笔把组织圈住，以免滴加后的试剂扩散，吸水纸将切片上的水稍吸去，不要碰到组织，加H2O2 50ul覆盖组织后室温孵育30min，以阻断内源性过氧化物酶的活性；
(2) PBS冲洗3min，重复 3次；
(3) 吸水纸将切片上的PBS液稍吸去，滴加50ul非免疫羊血清工作液，室温下孵育15分钟；
(4) 轻轻甩去血清，不漂洗，滴加50ul一抗（2μg/ml兔源抗Plk3多克隆抗体）（Plk3抗体:PBS =1:100），室温下孵育60分钟或4℃过夜；
(5) PBS冲洗5min， 重复3次；
(6) 吸水纸将切片上的PBS液稍吸去，滴加50ul二抗：生物素标记的羊抗兔的IgG工作液，室温下孵育20分钟；
(7) PBS冲洗5min，重复3次；
(8) 吸水纸将切片上的PBS液稍吸去，每张切片滴加50ul链霉菌抗生物素-过氧化物酶溶液，室温下孵育15分钟；
(9) PBS冲洗3min，重复 3次；
(10) 吸水纸将切片上的PBS液稍吸去，滴加100ul新鲜配制的DAB显色剂（20×DAB缓冲液、20×DAB底物、20×DAB色原各50μl滴加至850μl双蒸水中配制成1ml新鲜显色液，有效使用时间为30min）显色，自来水充分冲洗，复染，脱水透明，封片；
(11)免疫组织化学检测结果判断结果判定标准：Leica荧光显微镜下，每张切片随机选取五个高倍镜视野观察细胞，细胞质和（或）细胞核出现棕黄或棕褐色颗粒为阳性细胞，根据阳性细胞染色强度以及阳性细胞在总细胞中所占数量比例判定实验结果；按染色强度评分：无色为0分，淡黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分；然后按阳性细胞率评分：肿瘤细胞内无阳性染色者为0分，阳性细胞率≤10％为1分，11％-50％为2分，51％-75％为3分，＞75％为4分. 两者积分的乘积作为染色结果的评判标准：0定为-，阴性；1～4分为+，弱阳性；5～8分为++，阳性；9～12分为+++，强阳性。
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