KR20100016529A - 헤테로아릴아미드 피리미돈 화합물 - Google Patents

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알리스테어 로케드
무라드 사아디
꼬린느 베로니끄
필립 야이슈
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사노피-아벤티스
미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션
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Abstract

유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 하기 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물, 및 GSK3β 억제제로서의 상기 화합물을 함유하는 의약:
<화학식 I>
Figure 112009069796640-PCT00013
상기 식에서,
X는 2개의 수소 원자, 황 원자, 산소 원자 또는 C1-2 알킬기 및 수소 원자를 나타내고;
Z는 결합; 산소 원자; 수소 원자 또는 C1-3 알킬기로 치환된 질소 원자; 황 원자; C1-6 알킬기, 히드록실기, C1-6 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알킬기 또는 아미노기로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고;
R1은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 2, 4 또는 5-피리미딘 고리 또는 4-피리딘 고리를 나타내고;
R2는 4 내지 15원 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 기는 제1항에 정의된 바와 같은 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R4는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
R5는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
R6은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
n은 0 내지 3을 나타내고,
m은 1을 나타낸다.
헤테로아릴아미드 피리미돈 유도체, GSK3β, 신경퇴행성 질환

Description

헤테로아릴아미드 피리미돈 화합물 {HETEROARYLAMIDE PYRIMIDONE COMPOUNDS}
본 발명은 GSK3β의 비정상적인 활성에 의해 야기되는 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 활성 성분으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.
GSK3β (글리코겐 신타제 키나제 3β)는 대사, 분화 및 생존의 제어에 중요한 역할을 하는 프롤린 지시된 세린, 트레오닌 키나제이다. 처음에 이 효소는 글리코겐 신타제를 인산화하여 억제할 수 있는 효소로서 확인되었다. 그 후에 GSK3β가 알쯔하이머병 및 여러 타우병증(taupathy)에서 과인산화되는 것으로 발견된 에피토프에서 타우 단백질을 인산화하는 효소인 타우 단백질 키나제 1 (TPK1)과 동일한 것임을 알게 되었다.
흥미롭게도, GSK3β의 단백질 키나제 B (AKT) 인산화는 그것의 키나제 활성 손실을 유발하므로, 이러한 억제가 신경영양 인자의 몇몇 효과를 매개할 수 있다는 가설이 세워졌다. 또한, 세포 생존과 관련된 단백질인 β-카테닌의 GSK3β에 의한 인산화는 유비퀴티닐화 의존성 프로테아좀(proteasome) 경로에 의한 β-카테닌의 분해를 유발한다.
그러므로, GSK3β 활성의 억제는 신경영양 활성을 가져올 수 있다고 보여진다. 실제로, 이의 증거로서 GSK3β의 비경쟁적 억제제인 리튬은 몇몇 모델에서 신 경돌기생성(neuritogenesis)을 증진시키며, 또한 Bcl-2와 같은 생존 인자의 유도, 및 p53 및 Bax와 같은 프로아팝토시스 인자의 발현 억제를 통해 뉴런의 생존을 증가시킨다.
최근 연구에서 β-아밀로이드가 GSK3β 활성 및 타우 단백질 인산화를 증가시킨다는 것이 밝혀졌다. 또한, β-아밀로이드의 이러한 과인산화 뿐만 아니라 신경독성 효과는 염화리튬에 의해 그리고 GSK3β 안티센스 mRNA에 의해 차단된다. 이들 관찰은 GSK3β가 알쯔하이머병에서의 두 가지 주요 병리학적 프로세스인 비정상적 APP (아밀로이드 전구 단백질) 프로세싱과 타우 단백질 과인산화 사이의 연결일 수 있다는 것을 강력하게 시사한다.
타우 과인산화가 뉴런 세포골격의 탈안정화를 유발하지만, 상기 언급한 바와 같이 상기 키나제의 과도한 활성은 아팝토시스 및 항아팝토시스 인자 발현의 조절을 통해 생존에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 비정상적인 GSK3β 활성의 병리학적 결과는 아마도 타우 단백질의 병리학적 인산화에 의한 것만은 아닐 것이다. 또한, β-아밀로이드에 의해 유도된 GSK3β 활성의 증가는 에너지 생성 및 아세틸콜린 합성에서 중추적 효소인 피루베이트 데히드로게나제를 인산화하여 억제하는 결과를 가져오는 것으로 나타났다.
전체적으로 보아, 이들 실험적 관찰은 GSK3β가 알쯔하이머병과 연관된 신경병리학적 결과 및 인지 및 주의 결핍 뿐만 아니라 다른 급성 및 만성 신경퇴행성 질환 및 GSK3β가 탈조절된 다른 병태의 치료에 적용될 수 있다는 것을 나타낸다 (문헌 [Nature reviews Vol.3, June 2004, p. 479-487]; [Trends in Pharmacological Sciences Vol.25 No.9, Sept. 2004, p. 471-480]; [Journal of neurochemistry 2004, 89, 1313-1317]; [Medicinal Research Reviews, Vol.22, No.4, 373-384, 2002]).
신경퇴행성 질환에는 비제한적 방법으로, 파킨슨병, 타우병증 (예, 전두측두 치매, 피질기저핵 변성, 피크병, 진행성 핵상 마비), 윌슨병, 헌팅턴병 (문헌 [The Journal of biological chemistry Vol.277, No.37, Issue of September 13, pp. 33791-33798, 2002]), 프리온 질환 (문헌 [Biochem. J. 372, p. 129-136, 2003]) 및 혈관성 치매를 비롯한 기타 치매; 급성 졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예, 노화 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 근위축성 측삭경화증 (문헌 [European Journal of Neuroscience, Vol.22, pp. 301-309, 2005]) 및 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장이 포함된다. 최근 연구들은 또한 GSK3β의 억제가 배아 줄기 세포 (ESC)의 뉴런 분화를 유발하고 인간 및 마우스 ESC의 복제 및 이들의 다능성 유지를 돕는다는 것을 나타낸다. 이는 GSK3β의 억제제를 재생의학에 적용할 수 있음을 시사한다 (문헌 [Nature Medicine 10, p. 55-63, 2004]).
GSK3β의 억제제는 또한 다른 신경계 장애, 예컨대 양극성 장애 (조울증)의 치료에 적용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어 리튬은 50년 이상 동안 기분 안정제로서 및 양극성 장애에 대한 일차적 치료제로서 사용되어 왔다. 리튬의 치료 작용은 그것이 GSK3β의 직접적인 억제제인 투여량 (1-2 mM)에서 관찰된다. 리튬의 작용 메커니즘은 불분명하지만, GSK3β의 억제제는 리튬의 기분 안정 효과를 모방하는 데 사용할 수 있었다. 또한 Akt-GSK3β 신호전달에서의 변화는 정신분열 증의 발병기전에 관련되었다.
또한, GSK3β의 억제는 암, 예컨대 결장직장암, 전립선암, 유방암, 비-소세포 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 및 바이러스에 의해 유발되는 여러 종양의 치료에 유용할 수 있었다. 예를 들어, GSK3β의 활성 형태는 결장직장암 환자의 종양에서 증가하는 것으로 보이며, 결장직장암 세포에서 GSK3β의 억제는 p53-의존적 아팝토시스를 활성화하고 종양 성장에 대해 길항작용을 한다. GSK3β의 억제는 또한 전립선암 세포주에서 TRAIL-유도 아팝토시스를 증진시킨다. GSK3β는 또한 유사분열 방추의 역학에서 중요한 역할을 하며, GSK3β의 억제제는 염색체 이동을 방해하고 저투여량의 탁솔(Taxol)에서 관찰되는 것과 유사한 미세소관 안정화 및 전중기-유사 정지를 유도한다. GSK3β 억제제에 대한 다른 가능한 적용에는 인슐린 비의존성 당뇨병 (예컨대, 제II형 당뇨병), 비만증 및 탈모증에 대한 치료가 포함된다.
또한 인간 GSK3β의 억제제는 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum)에서 발견되는 이 효소의 오솔로그(ortholog)인 pfGSK3을 억제할 수 있으며, 이의 결과로서 이것은 말라리아의 치료에 사용될 수 있다 (문헌 [Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181-196, 2004]).
최근에, 인간 유전학 및 동물 연구 모두에서 골량 증가의 주요 조절자로서 Wnt/LPR5 경로의 역할을 지적하고 있다. GSK3β의 억제는 그에 따른 정규 Wnt 신호전달의 활성화를 유도한다. 불충분한 Wnt 신호전달은 골량 감소 장애에 관련되기 때문에, GSK3β 억제제는 또한 골량 감소, 골-관련 병태, 골다공증 장애의 치료 에 사용될 수 있다.
최근 데이터에 따르면, GSK3β 억제제는 심상성 천포창의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
최근 연구들은 GSK3β 억제제 치료가 호중구 및 거핵세포 회복을 향상시킴을 나타낸다. 따라서, GSK3β 억제제는 항암화학요법에 의해 유발되는 호중구감소증의 치료에 유용할 것이다.
기존 연구들은 GSK3 활성이 기억 통합의 전기생리학적 상관물인 LTP를 감소시킴을 보여주었으며, 이는 상기 효소의 억제제가 사전인지(procognitive) 활성을 가질 수 있음을 시사한다. 상기 화합물의 사전인지 효과는 알쯔하이머병, 파킨슨병, 노화 관련 기억 손상, 경증 인지 손상, 뇌 외상, 정신분열증 및 기억력 결핍이 관찰되는 기타 질환의 기억력 결핍 특성의 치료에 적용될 수 있다.
GSK3β의 억제제는 또한 신실질성(parenchymal renal) 질환의 치료 (문헌 [Nelson PJ, Kidney International Advance online publication 19 dec 2007]) 및 근위축의 예방 또는 치료 (문헌 [J. Biol. Chem (283) 2008, 358-366])에 적용될 수 있다.
본 발명의 목적은 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 야기되는 질환, 보다 특히 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 활성 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 목적은 신경퇴행성 질환, 예컨대 알쯔하이머병을 예방 및/또는 치료할 수 있는 의약의 활성 성분으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
이에, 본 발명의 발명자들은 GSK3β에 대한 억제 활성을 갖는 화합물들을 확인하였다. 그 결과, 본 발명의 발명자들은 하기 화학식 (I)의 화합물이 원하는 활성을 가지며 상기 질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 활성 성분으로서 유용하다는 것을 밝혀내었다.
이와 같이, 본 발명은 발명의 목적으로서 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 하기 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물을 제공한다.
Figure 112009069796640-PCT00001
상기 식에서,
X는 2개의 수소 원자, 황 원자, 산소 원자 또는 C1-2 알킬기 및 수소 원자를 나타내고;
Z는 결합; 산소 원자; 수소 원자 또는 C1-3 알킬기로 치환된 질소 원자; 황 원자; C1-6 알킬기, 히드록실기, C1-6 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알킬기 또는 아미노기로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고;
R1은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 2, 4 또 는 5-피리미딘 고리 또는 4-피리딘 고리를 나타내고;
R2는 4 내지 15원 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 기는 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, C1-2 퍼할로겐화 알킬기, C1-6 할로겐화 알킬기, 히드록실기, C1-6 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알콕시기, C1-6 할로겐화 알콕시기, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 모노알킬아미노기, C2-12 디알킬아미노기, S-(C1-6-알킬)기, 헤테로시클릭기, 아릴기, 헤테로아릴기, O-아릴기 또는 S-아릴기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 전술한 기들은 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, (C1-6) 알콕시기, C(O)O (C1-6-알킬) 또는 C(O)O (아릴)기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 아릴은 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R3은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R4는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
R5는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
R6은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
n은 0 내지 3을 나타내고,
m은 1을 나타낸다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 및 그의 생리학상 허용되는 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로서 포함하는 의약이 제공된다. 상기 의약의 바람직한 실시양태로서, 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 사용되는 상기 의약, 및 신경퇴행성 질환 및 추가의 다른 질환, 예컨대 인슐린 비의존성 당뇨병 (예컨대, 제II형 당뇨병) 및 비만; 말라리아, 양극성 장애 (조울증); 정신분열증; 탈모증 또는 암, 예컨대 결장직장암, 전립선암, 유방암, 비-소세포 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병, 바이러스에 의해 유발되는 여러 종양의 예방 및/또는 치료를 위해 사용되는 상기 의약이 제공된다. 상기 의약은 또한 재생의학, 심상성 천포창, 호중구감소증 및 골질환에 적용할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 추가의 실시양태로서, 상기 질환이 신경퇴행성 질환으로서, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 타우병증 (예, 전두측두 치매, 피질기저핵 변성, 피크병, 진행성 핵상 마비), 윌슨병, 헌팅턴병, 프리온 질환, 및 혈관성 치매를 비롯한 기타 치매; 급성 졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예, 노화 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 근위축성 측삭경화증; 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 상기 의약, 및 활성 성분으로서 상기 물질을 1종 이상의 제약적 첨가제와 함께 함유하는 제약 조성물 형태의 상기 의약이 제공된다.
본 발명의 추가의 실시양태로서, 골질환이 골다공증인 상기 의약이 제공된다.
본 발명은 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 및 그의 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로서 포함하는 GSK3β 활성 억제제를 추가로 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 예방 및/또는 치료 유효량의 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 및 그의 생리학상 허용되는 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 야기되는 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료 방법; 및 상기 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 및 그의 생리학상 허용되는 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 용도가 제공된다.
본원에서 사용된 C1-6 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클로 알킬기, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 1,1-디메틸프로필기, n-헥실기, 이소헥실기 등을 나타낸다.
4 내지 15원 헤테로시클릭기는 탄소 원자, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 7개의 헤테로원자를 함유하는 불포화, 완전 포화 또는 부분 포화 모노- 또는 폴리시클릭기 (예를 들어, 4 내지 15원)를 나타낸다. 헤테로시클릭기의 예로는 피 롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아진, 푸로푸란, 티에노티오펜, 피롤로피롤, 푸로피롤, 티에노피롤, 피롤로이미다졸, 푸로이미다졸, 티에노이미다졸, 피롤로피라졸, 푸로피라졸, 티에노피라졸, 피롤로트리아졸, 푸로트리아졸, 티에노트리아졸, 이미다조이미다졸, 푸로테트라졸, 티에노테트라졸, 이미다조피라졸, 피롤로-옥사졸, 피롤로-티아졸, 이미다조트리아졸, 이미다조-옥사졸, 이미다조-티아졸, 트리아졸로트리아졸, 피라졸로-옥사졸, 피라졸로-티아졸, 피롤로테트라졸, 트리아졸로-옥사졸, 트리아졸로-티아졸, 이미다조테트라졸, 푸로-옥사졸, 푸로-티아졸, 피라졸로테트라졸, 옥사졸로-옥사졸, 옥사졸로-티아졸, 트리아졸로테트라졸 옥사졸로이속사졸 옥사졸로이소티아졸, 피롤로-이속사졸, 피롤로-이소티아졸, 이미다조-이속사졸, 이미다조-이소티아졸, 피라졸로-이속사졸, 피라졸로-이소티아졸, 트리아졸로-이속사졸, 트리아졸로-이소티아졸, 이속사졸로-이속사졸, 이속사졸로-이소티아졸, 푸로-이속사졸, 푸로-이소티아졸, 이속사졸로-옥사디아졸, 이속사졸로-티아디아졸, 피롤로-옥사디아졸, 피롤로티아디아졸, 이미다조-옥사디아졸, 이미다조-티아디아졸, 피라졸-옥사디아졸, 피라졸로티아디아졸, 트리아졸로-옥사디아졸, 트리아졸로-티아디아졸, 푸로-옥사디아졸, 푸로-티아디아졸, 이속사졸로-옥사디아졸, 이속사졸로-티아디아졸, 옥사졸로-옥사디아졸, 옥사졸로-티아디아졸, 이소티아졸로-티아디아졸, 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조[c]티오펜, 피롤로피리딘, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 트리아졸로피리딘, 테트라졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 트리아졸로피리미딘, 테트라졸로피리미딘, 피롤로피라진, 이미다조피라진, 피라졸로피라진, 트리아졸로피라진, 테트라졸로피라진, 피롤로피리다진, 이미다조피리다진, 피라졸로피리다진, 트리아졸로피리다진, 테트라졸로피리다진, 피롤로트리아진, 이미다조트리아진, 피라졸로트리아진, 트리아졸로트리아진, 테트라졸로트리아진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 푸로피라진, 푸로피리다진, 푸로트리아진, 옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리미딘, 옥사졸로피라진, 옥사졸로피리다진, 옥사졸로트리아진, 이속사졸로피리딘, 이속사졸로피리미딘, 이속사졸로피라진, 이속사졸로피리다진, 이속사졸로트리아진, 옥사디아졸로피리딘, 옥사디아졸로피리미딘, 옥사디아졸로피라진, 옥사디아졸로피리다진, 옥사디아졸로트리아진, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사디아졸, 티에노피리딘, 티에노피리미딘, 티에노피라진, 티에노피리다진, 티에노트리아진, 티아졸로피리딘, 티아졸로피리미딘, 티아졸로피라진, 티아졸로피리다진, 티아졸로트리아진, 이소티아졸로피리딘, 이소티아졸로피리미딘, 이소티아졸로피라진, 이소티아졸로피리다진, 이소티아졸로트리아진, 티아디아졸로피리딘, 티아디아졸로피리미딘, 티아디아졸로피라진, 티아디아졸로피리다진, 티아디아졸로트리아진, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아디아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 벤조트리아진, 피리도피리미딘, 피리도피라진, 피리도피리다진, 피리도트리아진, 피리미도피리미딘, 피리미도피라진, 피리미도피리다진, 피리미도트리아진, 피라지노피라진, 피라지노피리다진, 피라지노트리아진, 피리다지노피리다진, 피리다지노트리아진, 트리아지노트리아진, 벤조트리아졸, 벤조디옥세 핀, 벤조디옥산, 벤조디옥신, 디아제판이 포함된다. 이들 헤테로사이클은 또한 부분 또는 완전 포화 형태로, 예를 들어 디히드로벤조푸란, 테트라히드로퀴놀린 등의 실례로서 존재할 수 있다.
헤테로아릴기는 불포화 4 내지 15원 헤테로시클릭기이다.
헤테로시클릭기는 포화 또는 부분 포화 4 내지 15원 헤테로시클릭기이다.
6 내지 10원 헤테로시클릭기는 탄소 원자, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 7개의 헤테로원자를 함유하는 불포화, 완전 포화 또는 부분 포화 모노- 또는 폴리시클릭기 (예를 들어, 6 내지 10원)를 나타낸다. 헤테로시클릭기의 예로는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 트리아진, 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 인다졸, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조[c]티오펜, 피롤로피리딘, 이미다조피리딘, 피라졸로피리딘, 트리아졸로피리딘, 테트라졸로피리딘, 피롤로피리미딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 트리아졸로피리미딘, 테트라졸로피리미딘, 피롤로피라진, 이미다조피라진, 피라졸로피라진, 트리아졸로피라진, 테트라졸로피라진, 피롤로피리다진, 이미다조피리다진, 피라졸로피리다진, 트리아졸로피리다진, 테트라졸로피리다진, 피롤로트리아진, 이미다조트리아진, 피라졸로트리아진, 트리아졸로트리아진, 테트라졸로트리아진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 푸로피라진, 푸로피리다진, 푸로트리아진, 옥사졸로피리딘, 옥사졸로피리미딘, 옥사졸로피라진, 옥사졸로피리다진, 옥사졸로트리아진, 이속사졸로피리딘, 이속사졸로피리미딘, 이속사졸로피라진, 이속사졸로피리다진, 이속사졸로트리아진, 옥사디아졸로피리딘, 옥사디아졸로피리미딘, 옥사디아졸로피라진, 옥사디아졸로피리다진, 옥사디아졸로트리아진, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈옥사디아졸, 티에노피리딘, 티에노피리미딘, 티에노피라진, 티에노피리다진, 티에노트리아진, 티아졸로피리딘, 티아졸로피리미딘, 티아졸로피라진, 티아졸로피리다진, 티아졸로트리아진, 이소티아졸로피리딘, 이소티아졸로피리미딘, 이소티아졸로피라진, 이소티아졸로피리다진, 이소티아졸로트리아진, 티아디아졸로피리딘, 티아디아졸로피리미딘, 티아디아졸로피라진, 티아디아졸로피리다진, 티아디아졸로트리아진, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아디아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 벤조트리아진, 피리도피리미딘, 피리도피라진, 피리도피리다진, 피리도트리아진, 피리미도피리미딘, 피리미도피라진, 피리미도피리다진, 피리미도트리아진, 피라지노피라진, 피라지노피리다진, 피라지노트리아진, 피리다지노피리다진, 피리다지노트리아진, 트리아지노트리아진, 벤조트리아졸, 벤조디옥세핀, 벤조디옥산, 벤조디옥신, 디아제판이 포함된다. 이들 헤테로사이클은 또한 부분 또는 완전 포화 형태로, 예를 들어 디히드로벤조푸란, 테트라히드로퀴놀린 등의 실례로서 존재할 수 있다.
C1-6 알콕시기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬옥시기, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기 등을 나타낸다.
할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
C1-2 퍼할로겐화 알킬 또는 알콕시기는 모든 수소 원자가 할로게노에 의해 치 환된 알킬 또는 알콕시기, 예를 들어, CF3 또는 C2F5; O-CF3 또는 O-C2F5를 나타낸다.
C1-6 할로겐화 알킬기는 1개 이상의 수소가 할로겐 원자에 의해 치환되지 않은 알킬기를 나타낸다.
C1-6 할로겐화 알콕시기는 1개 이상의 수소가 할로겐 원자에 의해 치환되지 않은 알콕시기를 나타낸다.
C1-6 모노알킬아미노기는 1개의 C1-6 알킬기에 의해 치환된 아미노기, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, 펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기 등을 나타낸다.
C2-12 디알킬아미노기는 2개의 C1-6 알킬기에 의해 치환된 아미노기, 예를 들어 디메틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸프로필아미노기 및 디이소프로필아미노기 등을 나타낸다.
아릴기는 방향족 모노 또는 비시클릭 고리 (예를 들어, 6 내지 10원), 예컨대 페닐, 나프틸, 펜탈렌, 아줄렌, 헵탈렌, 인다센, 아세나프틸렌, 벤조시클로옥타테트라엔, 비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5,7-테트라엔, 비시클로[5.1.0]옥타-1,3,5,7-테트라엔, 비시클로[6.2.0]데카-1,3,5,7,9-펜타엔을 나타낸다.
이탈기 L은 쉽게 절단되고 치환될 수 있는 기를 나타내며, 이러한 기는 예를 들어 토실, 메실, 브로마이드 등일 수 있다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 염을 형성할 수 있다. 염의 예로는, 산성 기가 존재하는 경우, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘의 염; 암모니아 및 아민, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N,N-비스(히드록시에틸)피페라진, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 에탄올아민, N-메틸글루카민 및 L-글루카민의 염; 또는 염기성 아미노산, 예컨대 리신, δ-히드록시리신 및 아르기닌과의 염이 포함된다. 산성 화합물의 염기-부가염은 당업계에 널리 공지된 표준 절차에 의해 제조한다.
염기성 기가 존재하는 경우, 염의 예로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과의 염; 유기산, 예컨대 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 신남산, 락트산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 니코틴산 및 살리실산과의 염; 또는 산성 아미노산, 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산과의 염이 포함된다.
염기성 화합물의 산-부가염은 당업계에 널리 공지된 표준 절차에 의해 제조하며, 이는 유리 염기를 적절한 산 함유 알콜 수용액 중에 용해시키고 용액의 증발에 의해 염을 단리하거나, 또는 유기 용매 중에서 유리 염기와 산을 반응시키며, 이 경우에 염을 직접 분리하거나 또는 제2 유기 용매로 침전시키거나 또는 용액을 농축시켜 수득할 수 있는 방법을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 산-부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산으로는, 바람직하게는 유리 염기와 합할 시 제약상 허용되는 염 (즉, 음이온이 제약상 투여량의 염에서 동물 유기체에 대하여 비교적 무독성이어서 유리 염기의 본래 유익한 특성이 음이온으로 인한 부작용에 의해 손상되지 않는 염)을 형성하는 산이 포함된다. 염기성 화합물의 의약상 허용되는 염이 바람직하지만, 모든 산-부가염이 본 발명의 범위 내에 있다.
상기 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 및 그의 염 이외에도, 그의 용매화물 및 수화물 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
상기 화학식 (I)의 피리미돈 유도체는 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 비대칭 탄소 원자의 입체 화학을 고려할 때, 이들은 독립적으로 (R) 또는 (S) 배열일 수 있으며, 피리미돈 유도체는 광학 이성질체 또는 부분입체이성질체와 같은 입체이성질체로 존재할 수 있다. 순수한 형태의 임의의 입체이성질체, 입체이성질체들의 임의의 혼합물, 라세미체 등은 본 발명의 범위 내에 속한다.
또한 본 발명의 목적은 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인, 화학식 (I) (여기서 m은 1)로 나타내어지고, 별개로 또는 혼합되어 받아들여지는 하기 상이한 하위군 (1) 내지 (10)으로 정의되는 화합물도 포함한다:
(1) R1이 C1-2 알킬기, C1-2 알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 4- 또는 5-피리미딘 고리 또는 4-피리딘 고리를 나타내고/거나;
(2) R2가 6 내지 10원 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 기는 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, C1-2 퍼할로겐화 알킬기, C1-6 할로겐화 알킬기, 히드록실기, C1-6 알콕 시기, C1-2 퍼할로겐화 알콕시기, C1-6 할로겐화 알콕시기, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 모노알킬아미노기, C2-12 디알킬아미노기, S-(C1-6-알킬)기, 헤테로시클릭기, 아릴기, 헤테로아릴기, O-아릴기 또는 S-아릴기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 전술한 기들은 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, (C1-6) 알콕시기, C(O)O (C1-6-알킬) 또는 C(O)O (페닐)기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐은 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고/거나;
(3) R3이 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고/거나;
(4) R4가 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고/거나;
(5) R5가 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고/거나;
(6) R6이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고/거나;
(7) R7이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고/거나;
(8) X가 2개의 수소 원자, 산소 원자 또는 C1-2 알킬기 및 수소 원자를 나타내고/거나;
(9) Z가 결합; 산소 원자; 수소 원자 또는 C1-3 알킬기로 치환된 질소 원자; C1-3 알킬기, 히드록실기, C1-3 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알킬기 또는 아미노기로부 터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고/거나;
(10) n이 0 내지 3을 나타낸다.
본 발명의 다른 목적은 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인, 화학식 (I) (여기서 m은 1)로 나타내어지고, 별개로 또는 혼합되어 받아들여지는 하기 상이한 하위군 (1) 내지 (10)으로 정의되는 화합물을 포함한다:
(1) R1이 비치환된 4-피리미딘 고리를 나타내고/거나;
(2) R2가 벤조디옥신 고리, 피리미딘 고리, 나프티리딘 고리, 피리딘 고리, 디히드로벤조디옥신 고리, 벤조티오펜 고리를 나타내고; 상기 고리는 임의로 부분 또는 전체 포화되고, 히드록실기, C1-6 알킬기, S-(C1-6-알킬)기, 할로겐 원자, 아미노, C1-2 퍼할로겐화 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알콕시기로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고/거나;
(3) R3이 수소 원자를 나타내고/거나;
(4) R4가 메틸을 나타내고/거나;
(5) R5가 수소 원자를 나타내고/거나;
(6) R6이 수소 원자를 나타내고/거나;
(7) R7이 수소 원자를 나타내고/거나;
(8) X가 산소 원자를 나타내고/거나;
(9) Z가 결합을 나타내고/거나;
(10) n이 0을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 예를 하기 표 1에 나타낸다. 그러나, 본 발명의 범위가 이들 화합물로 제한되는 것은 아니다. 화합물 명칭은 IUPAC 규정에 따라 주어진다.
본 발명의 추가 목적은 하기 정의된 바와 같은 화학식의 표 1의 화합물 군을 포함한다.
1. [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 [2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-아미드
2. 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 [2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-아미드
3. 2-메톡시-N-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-니코틴아미드
4. 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 [2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-아미드
5. 벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-아미드
6. 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-아미드
7. 5-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산 [2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-아미드
8. 3-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비 피리미디닐-2-일)-에틸]-아미드
추가의 목적으로서, 본 발명은 또한 상기 화학식 (I)의 피리미돈 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
이들 화합물은, 예를 들어 하기 설명된 방법에 따라 제조할 수 있다.
제조 방법
상기 화학식 (I)의 피리미돈 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009069796640-PCT00002
(상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, X 및 Z의 정의는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 이미 기재된 것과 동일하다.)
상기 방법에 따라, 상기 화학식 (III)의 피리미돈 유도체 (여기서 R1, R3, R4, R5, R6 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)를 0℃ 내지 130℃ 범위의 적합한 온도에서 통상의 공기 하에, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서 트리에틸아민, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기와 반응시킨 다음, 화학식 (II)의 화합물 (여기서 R2, X, Z 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바 와 같고, L은 이탈기, 바람직하게는 염소, 브로마이드를 나타냄)과 반응시켜, 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
별법으로, X가 2개의 수소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라, R1, R3, R4, R5, R6 및 m이 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같고 R7이 수소인 화학식 (III)의 화합물에 의해, X가 산소 원자를 나타내고 L이 수소 원자를 나타내는 화학식 (II)의 화합물을 환원적 아민화시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 상업적으로 입수하거나 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 하기 반응식 2에 정의된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009069796640-PCT00003
(상기 반응식에서, R1, R3, R4, R5, R6 및 m의 정의는 이미 기재된 것과 동일하다.)
상기 방법에 따라, 화학식 (IV)의 3-케토에스테르 (여기서 R1 및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, R은 예를 들어 메틸 또는 에틸과 같 은 알킬기임)를 화학식 (V)의 화합물 (여기서 R5, R6, 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, Pg는 예를 들어 프탈이미도기 또는 알콕시 카르보닐기와 같은 적합한 보호기임)과 반응시킨다. 반응을 25℃ 내지 140℃ 범위의 적합한 온도에서 통상의 공기 하에, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜성 용매 중에서 또는 용매 없이, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 수행하여 상기 화학식 (VI)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물을 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 탄산칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에, 화학식 R4L의 화합물 (여기서 R4는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, L은 이탈기, 바람직하게는 염소 또는 브로마이드를 나타냄)로 알킬화시켜, 보호기 (Pg)의 제거 후 화학식 (III)의 화합물을 수득할 수 있다.
추가로, R3이 수소 원자를 나타내는 화학식 (III)의 화합물을 할로겐화시켜, R3이 브롬 원자 또는 염소 원자와 같은 할로겐 원자인 화학식 (III)의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 반응은 브로모숙신이미드 또는 클로로숙신이미드, 또는 브롬의 존재 하에, 아세트산 또는 프로피온산과 같은 산성 매질 중에서 수행할 수 있다.
또한, R3이 불소 원자를 나타내는 화학식 (IV)의 화합물은 문헌 [Tetrahedron Letters, Vol.30, No.45, pp 6113-6116, 1989]에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 수득할 수 있다.
또한, R3이 수소 원자를 나타내는 화학식 (IV)의 화합물은 특허 DE 2705582에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 수득할 수 있다.
추가의 목적으로서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 중간체로서의 화학식 (III)의 화합물에 관한 것이다.
화학식 (IV)의 화합물은 상업적으로 입수하거나 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.
예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물 (여기서 R1은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 피리미딘 고리를 나타냄)은, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 할로겐에 의해 임의로 치환되는 이소니코틴산 또는 피리미딘-카르복실산을 상응하는 말론산 모노에스테르와 각각 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 예를 들어, 20℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서, 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸과 같은 커플링제의 존재 하에, 당업자에게 익히 공지된 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.
예를 들어, 화학식 (V)의 화합물 (여기서 m, R5 및 R6은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, Pg는 예를 들어 프탈이미도기 또는 알콕시 카르보닐기와 같은 적합한 보호기임)은 화학식 (VII)의 화합물로부터 시작하여 하기 반응식 3에 정의된 방법에 따라 제조할 수 있다. 사용할 수 있는 조건은 화학적 실시예에 제시되어 있다.
Figure 112009069796640-PCT00004
화학식 (VII)의 화합물은 상업적으로 입수하거나 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.
화학식 (VIII)의 화합물은 문헌 [Bulletin of the Chemical Society of Japan (1979), 52(10), 2938-41]에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
화학식 (V)의 화합물은 WO96/14844 및 문헌 [Journal of Organic Chemistry (1981), 46(12), 2455-65]에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있다.
상기 반응에서, 때로는 관능기의 보호 또는 탈보호가 필요할 수 있다. 적합한 보호기 Pg는 관능기의 유형에 따라 선택할 수 있으며, 문헌에 기재된 방법을 적용할 수 있다. 보호기, 보호 및 탈보호 방법의 예는, 예를 들어 문헌 [Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 3rd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York) 1999]에 제시되어 있다.
본 발명의 화합물은 GSK3β에 대한 억제 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 야기되는 질환, 보다 특히 알쯔하이머병과 같은 신경퇴행성 질환을 예방 및/또는 치료할 수 있는 의약의 제조를 위한 활성 성분으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병, 타우병증 (예, 전두측두 치매, 피질기저핵 변성, 피크병, 진행성 핵상 마비), 윌슨병, 헌팅턴병, 프리온 질환 및 혈관성 치매를 비롯한 기타 치매; 급성 졸중 및 기타 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예, 노화 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 근위축성 측삭경화증; 말초 신경병증; 망막병증 및 녹내장; 및 기타 질환, 예컨대 인슐린 비의존성 당뇨병 (예컨대 제II형 당뇨병) 및 비만; 말라리아; 조울증; 정신분열증; 탈모증; 암, 예컨대 결장직장암, 전립선암, 유방암, 비-소세포 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병, 바이러스에 의해 유발되는 여러 종양 및 골-관련 병태의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 활성 성분으로서도 유용하다. 상기 의약은 또한 재생의학에 적용될 수 있다.
본 발명은 추가로 GSK3β의 비정상적인 활성에 의해 야기되는 신경퇴행성 질환 및 상기 언급된 질환의 치료를 필요로 하는 포유류 유기체에 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명 의약의 활성 성분으로서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약리학적으로 허용되는 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 사용할 수 있다. 상기 물질 자체를 본 발명의 의약으로서 투여할 수도 있지만, 활성 성분으로서 상기 언급된 물질 및 1종 이상의 제약적 첨가제를 포함하는 제약 조성물 형태의 의약을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명 의약의 활성 성분으로는, 상기 언급된 물질 중 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 상기 제약 조성물은 상기 언급된 질환의 치료를 위한 또 다른 의약의 활성 성분으로 보충될 수도 있다. 제약 조성물의 유형은 구체적으로 제한되지 않으며, 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위한 임의의 제제로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 예를 들어 입제, 미립제, 산제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 시럽제, 유제, 현탁액제, 액제 등과 같은 경구 투여를 위한 제약 조성물의 형태, 또는 정맥내, 근육내 또는 피하 투여를 위한 주사제, 점적 주입제, 경피 제제, 경점막 제제, 점비제, 흡입제, 좌제 등과 같은 비경구 투여를 위한 제약 조성물의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제 또는 점적 주입제는 동결건조된 제제 형태와 같은 분말형 제제로 제조될 수 있으며, 사용 직전에 생리 식염수와 같은 적절한 수성 매질에 용해시켜 사용할 수 있다. 중합체로 코팅된 것과 같은 서방형 제제는 뇌내로 적접 투여할 수 있다.
제약 조성물의 제조에 사용되는 제약적 첨가제의 유형, 활성 성분에 대한 제약적 첨가제의 함량비, 및 제약 조성물의 제조 방법은 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다. 무기 또는 유기 물질, 또는 고체 또는 액체 물질을 제약적 첨가제로서 사용할 수 있다. 일반적으로, 제약적 첨가제는 활성 성분의 중량을 기초로 하여 1 중량％ 내지 90 중량％ 범위의 비율로 혼입시킬 수 있다.
고체 제약 조성물의 제조를 위해 사용되는 부형제의 예에는, 예를 들어 락토스, 수크로스, 전분, 활석, 셀룰로스, 덱스트린, 카올린, 탄산칼슘 등이 포함된다. 경구 투여용 액체 조성물의 제조에는, 물 또는 식물성 오일과 같은 통상적인 불활성 희석제를 사용할 수 있다. 액체 조성물은 불활성 희석제 이외에 습윤제, 현탁 보조제, 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 액체 조성물은 젤라틴과 같은 흡수성 물질로 된 캡슐 내에 충전될 수 있다. 비경구 투여용 조성물, 예를 들어 주사제, 좌제의 제조에 사용되는 용매 또는 현탁 매질의 예에는 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알콜, 에틸 올레이트, 레시틴 등이 포함된다. 좌제에 사용되는 기제 물질의 예에는, 예를 들어 카카오 버터, 유화된 카카오 버터, 라우르산 지질, 위텝솔이 포함된다.
본 발명 의약의 투여량 및 투여 빈도는 구체적으로 제한되지 않으며, 예방 및/또는 치료의 목적, 질환의 유형, 환자의 체중 또는 연령, 질환의 심각도 등과 같은 조건에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 일반적으로, 성인에게 경구 투여를 하기 위한 1일 투여량은 0.01 내지 1,000 mg (활성 성분의 중량)일 수 있고, 상기 투여량은 1일 1회 또는 분할된 분획으로 1일 수회 투여되거나, 수일 동안에 1회 투여될 수 있다. 의약을 주사제로 사용하는 경우에, 투여는 바람직하게는 성인에 대하여 0.001 내지 100 mg (활성 성분의 중량)의 1일 투여량으로 연속적 또는 간헐적으로 수행할 수 있다.
화학적 실시예
실시예 1 (표 1의 화합물 번호 4)
6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 [2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-아미드
1.1 [2-(6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
에탄올 60 ml 중 (2-카르밤이미도일-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르 히드로클로라이드 (1:1) 6 g (23.3 mmol)의 현탁액에 수산화나트륨 0.93 g (23.3 mmol) 및 에틸 3-(4-피리미디닐)-3-옥소프로피오네이트 (특허 DE 2705582에 기재된 방법과 유사하게 제조함) 4.5 g (23.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 환류하에 교반하였다. 냉각된 용액을 증발시켜 용매를 제거하였다. 생성된 혼합물을 물로 처리하고, 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하여 원하는 화합물 2.7 g (33％)을 갈색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009069796640-PCT00005
1.2 [2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르
무수 디메틸포름아미드 5 mL 중 [2-(6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 0.15 g (0.43 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 0.06 g (0.47 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 0℃에서 냉각시키고, 메틸 요오다이드 30 ㎕ (0.43 mmol)를 적가하였다.
혼합물을 실온에서 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 용액 (29％) (95/5/0.5의 비율)의 혼합물로 용리시키는 분취용 박막 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 0.1 g (64％)을 갈색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009069796640-PCT00006
1.3 2-(2-아미노-에틸)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온
[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-카르밤산 벤질 에스테르 1.43 g (3.93 mmol)을 아세트산 중의 브롬화수소산 4.43 g (31.44 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공중에 농축시켰다. 생성된 침전물을 물에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액 (30％)으로 염기성화하고, 디클로로메탄/메탄올/수성 암모니아 용액 (29％) (80/20/2의 비율)의 혼합물로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 농축시켜 백색 분말 0.693 g을 수득하였다.
1.4 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 [2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-아미드
디메틸포름아미드 4 mL 중 2-(2-아미노-에틸)-1-메틸-1H-[4,4']비피리미디닐-6-온 0.1 g (0.43 mmol)의 용액에 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 0.086 g (0.43 mmol) 및 디에틸 포스포로시아니데이트 (DEPC) 80 ㎕ (0.52 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 트리에틸아민 60 ㎕ (0.43 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
물 및 디에틸아세테이트를 첨가하고, 생성된 용액을 수산화나트륨 수용액 (30％)으로 염기성화하였다. 실온에서 1시간 후, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 원하는 화합물 0.110 g (62％)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112009069796640-PCT00008
본 발명을 예시하는 상기 언급된 화학식 (I)의 화합물에 대한 화학적 구조 및 물리적 데이터의 목록을 하기 표 1에 제시하였다. 화합물은 상기 실시예의 방법에 따라 제조하였다. 표 1에서, Ph는 페닐기를 나타내고, (Rot.)는 거울상이성질체 화합물의 좌선성 또는 우선성을 가리키며, m은 1이다.
<화학식 I>
Figure 112009069796640-PCT00009
Figure 112009069796640-PCT00010
시험 실시예: GSK3β에 대한 본 발명 의약의 억제 활성
2개의 상이한 프로토콜을 사용할 수 있다.
제1 프로토콜에서는, 7.5 μM의 미리 인산화시킨 GS1 펩티드 및 10 μM ATP (300,000 cpm의 33P-ATP 함유)를 1시간 동안 실온에서 GSK3β의 존재 하에 25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 0.6 mM DTT, 6 mM MgCl2, 0.6 mM EGTA, 0.05 mg/ml BSA 완충액 중에서 인큐베이션시켰다 (전체 반응 부피: 100 ㎕).
제2 프로토콜에서는, 4.1 μM의 미리 인산화시킨 GS1 펩티드 및 42 μM ATP (260,000 cpm의 33P-ATP 함유)를 2시간 동안 실온에서 GSK3β의 존재 하에 80 mM Mes-NaOH, pH 6.5, 1 mM Mg 아세테이트, 0.5 mM EGTA, 5 mM 2-머캅토에탄올, 0.02％ 트윈 20, 10％ 글리세롤 완충액 중에서 인큐베이션시켰다.
억제제를 DMSO에 용해시켰다 (반응 매질 중 최종 용매 농도 1％).
25 g 다가인산 (85％ P2O5), 126 ml 85％ H3PO4, 500 ml까지의 H2O로 제조한 용액 100 ㎕로 반응을 중지시킨 다음, 사용 전에 1:100으로 희석시켰다. 그 다음, 분취량의 반응 혼합물을 와트만(Whatman) P81 양이온 교환 여과기로 이동시켜, 상기 기재된 용액으로 세정하였다. 혼입된 33P 방사능을 액체 섬광 분광기로 측정하였다.
인산화 GS-1 펩티드는 NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH의 서열을 가졌다 (문헌 [Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241]).
본 발명 화합물의 GSK3β 억제 활성은 IC50로 표현되며, 예로서 표 1 내 화합물의 IC50 범위는 1 nM 내지 3 μM 농도이다.
제제 실시예
(1) 정제
하기 성분을 일반적인 방법으로 혼합하고, 통상적인 장치를 사용하여 압착시켰다.
실시예 1의 화합물 30 mg
결정형 셀룰로스 60 mg
옥수수 전분 100 mg
락토스 200 mg
마그네슘 스테아레이트 4 mg
(2) 연질 캡슐제
하기 성분을 일반적인 방법으로 혼합하여 연질 캡슐 내에 충전시켰다.
실시예 1의 화합물 30 mg
올리브 오일 300 mg
레시틴 20 mg
(3) 비경구 제제
하기 성분을 일반적인 방법으로 혼합하여 1 ml 앰플에 담긴 주사제를 제조하였다.
실시예 1의 화합물 3 mg
염화나트륨 4 mg
주사용 증류수 1 ml
본 발명의 화합물은 GSK3β 억제 활성을 가지며, GSK3β의 비정상적인 활성에 의해 야기되는 질환, 보다 특히 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 활성 성분으로서 유용하다.

Claims (19)

  1. 유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 하기 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물:
    <화학식 I>
    Figure 112009069796640-PCT00011
    상기 식에서,
    X는 2개의 수소 원자, 황 원자, 산소 원자 또는 C1-2 알킬기 및 수소 원자를 나타내고;
    Z는 결합; 산소 원자; 수소 원자 또는 C1-3 알킬기로 치환된 질소 원자; 황 원자; C1-6 알킬기, 히드록실기, C1-6 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알킬기 또는 아미노기로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고;
    R1은 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 2, 4 또는 5-피리미딘 고리 또는 4-피리딘 고리를 나타내고;
    R2는 4 내지 15원 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 기는 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, C1-2 퍼할로겐화 알킬기, C1-6 할로겐화 알킬기, 히드록실기, C1-6 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알콕시기, C1-6 할로겐화 알콕시기, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 모노알킬아미노기, C2-12 디알킬아미노기, S-(C1-6-알킬)기, 헤테로시클릭기, 아릴기, 헤테로아릴기, O-아릴기 또는 S-아릴기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 전술한 기들은 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, (C1-6) 알콕시기, C(O)O (C1-6-알킬) 또는 C(O)O (아릴)기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 아릴은 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R3은 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    R4는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
    R5는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
    R6은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
    R7은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
    n은 0 내지 3을 나타내고,
    m은 1을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 비치환된 4-피리미딘 고리를 나타내는 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-2 알킬기, C1-2 알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 4- 또는 5-피리미딘 고리 또는 4-피리딘 고리를 나타내고/거나;
    R2가 6 내지 10원 헤테로시클릭기를 나타내며, 상기 기는 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, C1-2 퍼할로겐화 알킬기, C1-6 할로겐화 알킬기, 히드록실기, C1-6 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알콕시기, C1-6 할로겐화 알콕시기, 니트로, 시아노, 아미노, C1-6 모노알킬아미노기, C2-12 디알킬아미노기, S-(C1-6-알킬)기, 헤테로시클릭기, 아릴기, 헤테로아릴기, O-아릴기 또는 S-아릴기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 전술한 기들은 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, (C1-6) 알콕시기, C(O)O (C1-6-알킬) 또는 C(O)O (페닐)기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐은 C1-6 알킬기, 할로겐 원자, C1-6 알콕시기로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고/거나;
    R3이 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고/거나;
    R4가 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고/거나;
    R5가 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고/거나;
    R6이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고/거나;
    R7이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고/거나;
    X가 2개의 수소 원자, 산소 원자 또는 C1-2 알킬기 및 수소 원자를 나타내고/거나;
    Z가 결합; 산소 원자; 수소 원자 또는 C1-3 알킬기로 치환된 질소 원자; C1-3 알킬기, 히드록실기, C1-3 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알킬기 또는 아미노기로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 메틸렌기를 나타내고/거나;
    n이 0 내지 3을 나타내는
    유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 비치환된 4-피리미딘 고리를 나타내고/거나;
    R2가 벤조디옥신 고리, 피리미딘 고리, 나프티리딘 고리, 피리딘 고리, 디히드로벤조디옥신 고리, 벤조티오펜 고리를 나타내고; 상기 고리는 임의로 부분 또는 전체 포화되고, 히드록실기, C1-6 알킬기, S-(C1-6-알킬)기, 할로겐 원자, 아미노, C1-2 퍼할로겐화 알킬기, C1-6 알콕시기, C1-2 퍼할로겐화 알콕시기로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고/거나;
    R3이 수소 원자를 나타내고/거나;
    R4가 메틸을 나타내고/거나;
    R5가 수소 원자를 나타내고/거나;
    R6이 수소 원자를 나타내고/거나;
    R7이 수소 원자를 나타내고/거나;
    X가 산소 원자를 나타내고/거나;
    Z가 결합을 나타내고/거나;
    n이 0을 나타내는
    유리 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태인 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물.
  5. 제1항에 있어서,
    ㆍ [1,5]나프티리딘-2-카르복실산 [2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-아미드
    ㆍ 6-클로로-피리딘-2-카르복실산 [2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-아미드
    ㆍ 2-메톡시-N-[2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-니코틴아미드
    ㆍ 6-플루오로-4H-벤조[1,3]디옥신-8-카르복실산 [2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-아미드
    ㆍ 벤조[b]티오펜-2-카르복실산 [2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-아미드
    ㆍ 8-아미노-7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산 [2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-아미드
    ㆍ 5-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카르복실산 [2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-아미드
    ㆍ 3-메톡시-피리딘-2-카르복실산 [2-(1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-[4,4']비피리미디닐-2-일)-에틸]-아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 활성 성분으로서 포함하는 의약.
  7. 제1항에 따른 화학식 (I)의 피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물의 군으로부터 선택되는 GSK3β 억제제.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 신경퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 알쯔하이머병, 파킨슨병, 타우병증(taupathy), 혈관성 치매; 급성 졸중, 외상성 손상; 뇌혈관 사고, 뇌 외상, 척수 외상; 말초 신경병증; 망막병증 또는 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 비의존성 당뇨병; 비만; 조울증; 정신분열증; 탈모증; 암; 신실질성(parenchymal renal) 질환 또는 근위축의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 암이 유방암, 비-소세포 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병, 또는 바이러스에 의해 유발되는 종양인 화합물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 말라리아의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 골질환의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 심상성 천포창의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항암화학요법에 의해 유발되는 호중구감소증의 예방 및/또는 치료를 위한 화합물.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인지 및 기억력 결핍을 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 화합물.
  18. 하기 화학식 (III)의 피리미돈 유도체:
    <화학식 III>
    Figure 112009069796640-PCT00012
    상기 식에서, R1, R3, R4, R5, R6, 및 m은 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.
  19. 제18항에 정의된 바와 같은 중간체를 이용하여 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 방법.
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