JP2010526865A - ヘテロアリールアミドピリミドン化合物 - Google Patents

ヘテロアリールアミドピリミドン化合物 Download PDF

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Abstract

遊離の塩基または酸付加塩の形態の、式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体またはこれらの塩、溶媒和物もしくは水和物
Figure 2010526865

［式中、Ｘは、２個の水素原子、硫黄原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基と水素原子を表し；Ｚは、結合、酸素原子、窒素原子（水素原子またはＣ１−３アルキル基で置換されている。）、硫黄原子、メチレン基（Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される１つまたは２つの基で場合によって置換されている。）を表し；Ｒ１は、２、４もしくは５−ピリミジン環または４−ピリジン環を表し、前記環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく；Ｒ２は、４−１５員複素環基を表し、この基は、請求項１に記載の通りの、１つから４つの置換基で置換されていてもよく、Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し；Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し；Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を表し；Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を表し；Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し；ｎは０から３を表し、ｍは１を表す。］、および同じものを含むＧＳＫｋ阻害薬としての薬物。

Description

本発明は、ＧＳＫ３βの異常な活性によって引き起こされる神経変性疾患の予防および／または治療処理のための薬物の活性成分として有用な化合物に関する。
ＧＳＫ３β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β）は、代謝、分化および生存の制御において重要な役割を果たすプロリン指向性セリン、スレオニンキナーゼである。当初、ＧＳＫ３βは、グリコーゲン合成酵素をリン酸化し、したがって阻害することが可能な酵素として同定された。その後、ＧＳＫ３βは、エピトープ中のタウタンパク質をリン酸化する（タウタンパク質は、アルツハイマー病およびいくつかのタウ病において過剰リン酸化されていることも見出されている）酵素、タウプロテインキナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であることが認識された。
興味深いことには、ＧＳＫ３βのプロテインキナーゼＢ（ＡＫＴ）リン酸化は、そのキナーゼ活性の喪失を生じ、この阻害は、神経栄養因子の一部の作用に介在し得るという仮説が立てられている。さらに、細胞生存に関与するタンパク質であるβ−カテニンのＧＳＫ３βによるリン酸化は、ユビキチン化依存性プロテアソーム経路によるその分解をもたらす。
したがって、ＧＳＫ３β活性の阻害は、神経栄養活性をもたらし得ると思われる。実際、ＧＳＫ３βの不競合阻害薬であるリチウムが、いくつかのモデルにおいて神経突起形成を増強し、Ｂｃｌ−２などの生存因子の誘発ならびにｐ５３およびＢａｘなどのアポトーシス促進因子の発現の阻害を介してニューロンの生存も増加させるという証拠が存在する。
最近の研究は、β−アミロイドが、ＧＳＫ３β活性およびタウタンパク質のリン酸化を増大させることを実証している。さらに、β−アミロイドのこの過剰リン酸化および神経毒性作用は、塩化リチウムによっておよびＧＳＫ３βアンチセンスｍＲＮＡによってブロックされる。これらの観察は、ＧＳＫ３βがアルツハイマー病における２つの主要な病理過程、即ち、異常なＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）プロセシングおよびタウタンパク質の過剰リン酸化の間を関連づけ得ることを強く示唆する。
タウの過剰リン酸化は、ニューロンの細胞骨格の不安定化をもたらすが、異常なＧＳＫ３β活性の病理学的帰結は、タウタンパク質の病的リン酸化によるだけではない可能性が高い。なぜなら、上記の通り、このキナーゼの過剰な活性は、アポトーシスおよび抗アポトーシス因子の発現の調節を介して生存に影響を及ぼし得るからである。
さらに、β−アミロイド誘発性ＧＳＫ３β活性の増大は、エネルギー産生およびアセチルコリン合成における中心的酵素であるピルビン酸脱水素酵素のリン酸化をもたらし、したがってこの阻害をもたらすことが示されている。
結局、これらの実験的観察は、ＧＳＫ３βは、神経病理学的帰結およびアルツハイマー病に伴って生じる認知および注意欠陥、加えて、他の急性および慢性神経変性疾患およびＧＳＫ３βが制御されていない場合のその他の病態の治療に適用を見出し得ることを示している（Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ、第３巻、２００４年６月、４７９−４８７頁；Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２５巻、９号、２００４年９月、４７１−４８０頁；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、８９、１３１３−１３１７；Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第２２巻、４号、３７３−３８４、２００２年）。
神経変性疾患には、非限定的に、パーキンソン病、タウパチー（例えば、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２７７巻、３７号、９月１３日発行、３３７９１−３３７９８頁、２００２年）、プリオン病（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７２、１２９−１３６頁、２００３年）および血管性認知症を含むその他の認知症；急性脳卒中および他の外傷性損傷；脳血管発作（例えば、加齢関連の黄斑変性症）；脳および脊髄の外傷；筋萎縮症性側索硬化症（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第２２巻、３０１−３０９頁、２００５年）；末梢神経障害；網膜症および緑内障が含まれる。最近の研究はまた、ＧＳＫ３βの阻害は、胚性幹細胞（ＥＳＣ）のニューロンの分化をもたらし、ヒトおよびマウスＥＳＣの再生およびこれらの多分化能の維持を裏付けることを示している。これは、ＧＳＫ３βの阻害薬は、再生医療に適用を有するはずであることを示唆する（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０、５５−６３頁、２００４年）。
ＧＳＫ３βの阻害薬はまた、双極性障害（躁鬱病）などのその他の神経系障害の治療に適用を発見し得る。例えば、リチウムは、気分安定剤および双極性障害の主な療法として５０年以上にわたって使用されてきた。リチウムの治療作用は、ＧＳＫ３βの直接の阻害薬となる用量（１−２ｍＭ）で認められる。リチウムの作用機序は明らかではないが、ＧＳＫ３βの阻害薬は、リチウムの気分安定化効果に似た作用を発現するために使用し得る。Ａｋｔ−ＧＳＫ３β情報伝達における変性はまた、統合失調症の病原論に関係があるとされている。
さらに、ＧＳＫ３βの阻害は、結腸直腸、前立腺、乳房、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ細胞白血病およびいくつかのウイルス誘発性腫瘍などの癌を治療するのに有用であり得る。例えば、ＧＳＫ３βの活性型は、結腸直腸癌患者の腫瘍中で増加しており、結腸直腸癌細胞中のＧＳＫ３βの阻害は、ｐ５３依存性アポトーシスを活性化し、腫瘍増殖に拮抗することが示されている。ＧＳＫ３βの阻害はまた、前立腺癌細胞系におけるＴＲＡＩＬ誘発性アポトーシスを増強する。ＧＳＫ３βはまた、紡錘体の動態において役割を果たし、ＧＳＫ３βの阻害薬は、染色体の運動を妨げ、タキソールの低用量で観察されるものと類似している、微小管の安定化および前中期様の停止をもたらす。ＧＳＫ３β阻害薬に関するその他の可能性のある適用には、インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）、肥満症および脱毛症のための療法が含まれる。
ヒトＧＳＫ３βの阻害薬は、ｐｆＧＳＫ３（プラスモディウム・ファルキパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）に見られる、この酵素の相同分子種）も阻害し得て、その結果、これらはマラリアの治療に使用し得る（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １６９７、１８１−１９６、２００４年）。
最近、ヒト遺伝学および動物試験の両方は、骨質量増加の主要な制御因子としてＷｎｔ／ＬＰＲ５経路の役割を指摘している。ＧＳＫ３βの阻害は、標準Ｗｎｔシグナル伝達の結果として生じる活性化をもたらす。欠損したＷｎｔシグナル伝達は、骨質量減少の障害に関与しているので、ＧＳＫ３β阻害薬は、骨質量減少の障害、骨関連病態、骨粗鬆症を治療するためにも使用し得る。
最近のデータによれば、ＧＳＫ３β阻害薬は、尋常性天疱瘡の治療または予防に使用される可能性がある。
最近の研究は、ＧＳＫ３β阻害薬の治療は、好中球および巨核球の回復を改良することを示す。したがって、ＧＳＫ３β阻害薬は、癌の化学療法により誘発される好中球減少症の治療に有用である。
以前の研究は、ＧＳＫ３活性が、記憶固定の電気生理学的相関現象であるＬＴＰを低下させ、この酵素の阻害薬は、認知促進活性を有し得ることを示唆していることを示している。この化合物の認知促進効果は、アルツハイマー病、パーキンソン病、加齢に伴う記憶障害、軽度の認知障害、脳外傷、統合失調症およびこのような障害が認められるその他の状態に特徴的な記憶障害の治療のための適用を見出し得る。
ＧＳＫ３βの阻害薬はまた、実質性腎疾患の治療（Ｎｅｌｓｏｎ ＰＪ、Ｋｉｄｎｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｄｖａｎｃｅ ｏｎｌｉｎｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、２００７年１２月１９日）、および筋萎縮症（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ（２８３）２００８年、３５８−３６６）の予防または治療に適用を見出し得る。
Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ、第３巻、２００４年６月、４７９−４８７頁 Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２５巻、９号、２００４年９月、４７１−４８０頁 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００４年、８９、１３１３−１３１７ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ、第２２巻、４号、３７３−３８４、２００２年 Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２７７巻、３７号、９月１３日発行、３３７９１−３３７９８頁、２００２年 Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３７２、１２９−１３６頁、２００３年 Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第２２巻、３０１−３０９頁、２００５年 Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０、５５−６３頁、２００４年 Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １６９７、１８１−１９６、２００４年 Ｎｅｌｓｏｎ ＰＪ、Ｋｉｄｎｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｄｖａｎｃｅ ｏｎｌｉｎｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、２００７年１２月１９日 Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ（２８３）２００８年、３５８−３６６
本発明の目的は、異常なＧＳＫ３β活性、より詳細には神経変性疾患によって引き起こされる疾患の予防および／または治療処理のための薬物の活性成分として有用な化合物を提供することである。より詳細には、本発明の目的は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の予防および／または治療を可能にする薬物の活性成分として有用な新規の化合物を提供することである。
したがって、本発明の発明者らは、ＧＳＫ３βに対する阻害活性を有する化合物を特定した。その結果、本発明者らは、以下の式（Ｉ）で表される化合物は、前述の疾患の予防および／または治療処理のための薬物の活性成分として所望の活性を有し、有用であることを見出した。
したがって、本発明の目的として、本発明は、遊離の塩基または酸付加塩の形態の、式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体またはこれらの塩、これらの溶媒和物またはこれらの水和物
Figure 2010526865
 ［式中、
Ｘは、２個の水素原子、硫黄原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基と水素原子を表し；
Ｚは、結合、酸素原子、窒素原子（水素原子またはＣ１−３アルキル基で置換されている。）、硫黄原子、メチレン基（Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される１つまたは２つの基で場合によって置換されている。）を表し；
Ｒ１は、２、４もしくは５−ピリミジン環または４−ピリジン環を表し、この環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ｒ２は、４−１５員複素環基を表し、この基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｓ−（Ｃ１−６−アルキル）基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｏ−アリール基またはＳ−アリール基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく、上記の基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６−アルキル）またはＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく、このアリールは、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を表し；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し；
ｎは０から３を表し、ｍは１を表す。］
を提供する。
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体および生理学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含む薬物を提供する。この薬物の好ましい実施形態として、異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる疾患の予防および／または治療処理のために使用される前述の薬物、ならびに神経変性疾患およびさらにその他の疾患、例えば、インスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）および肥満症；マラリア、双極性障害（躁鬱病）；統合失調症；脱毛症または結腸直腸、前立腺、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴもしくはＢ細胞白血病、いくつかのウイルス誘発性腫瘍などの癌の予防および／または治療処理のために使用される前述の薬物を提供する。この薬物はまた、再生医療、尋常性天疱瘡、好中球減少症および骨疾患に適用を見出し得る。
本発明の他の実施形態として、疾患が、神経変性疾患であり、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウパチー（例えば、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病、プリオン病および血管性認知症を含むその他の認知症；急性脳卒中およびその他の外傷性損傷；脳血管発作（例えば、加齢関連の黄斑変性症）；脳および脊髄外傷；筋萎縮症性側索硬化症；末梢神経障害；網膜症および緑内障からなる群から選択される前述の薬物、ならびに活性成分として上記物質を１種または複数の薬剤用添加剤と一緒に含む薬剤組成物の形態の前述の薬物を提供する。
本発明の他の実施形態として、骨疾患が骨粗鬆症である、前述の薬物を提供する。
本発明は、式（Ｉ）のピリミドン誘導体およびこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含む、ＳＫ３β活性の阻害薬をさらに提供する。
本発明の他の態様によれば、式（Ｉ）のピリミドン誘導体および生理学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される、予防および／または治療有効量の物質を患者に投与するステップを含む、異常なＧＳＫ３β活性よって引き起こされる神経変性疾患の予防および／または治療処理のための方法；ならびに、式（Ｉ）のピリミドン誘導体および生理学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの溶媒和物およびこれらの水和物からなる群から選択される物質の前述の薬物を製造するための使用を提供する。
本明細書で使用される場合、Ｃ１−６アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝または環状アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等を表す。
４−１５員複素環基は、炭素原子（複数）およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から７個のヘテロ原子を含む、不飽和、完全に飽和または部分的に飽和のモノ−またはポリ環式基（例えば、４から１５員）を表す。複素環基の例には、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、フロフラン、チエノチオフェン、ピロロピロール、フロピロール、チエノピロール、ピロロイミダゾール、フロイミダゾール、チエノイミダゾール、ピロロピラゾール、フロピラゾール、チエノピラゾール、ピロロトリアゾール、フロトリアゾール、チエノトリアゾール、イミダゾイミダゾール、フロテトラゾール、チエノテトラゾール、イミダゾピラゾール、ピロロ−オキサゾール、ピロロ−チアゾール、イミダゾトリアゾール、イミダゾ−オキサゾール、イミダゾ−チアゾール、トリアゾロトリアゾール、ピラゾロ−オキサゾール、ピラゾロ−チアゾール、ピロロテトラゾール、トリアゾロ−オキサゾール、トリアゾロ−チアゾール、イミダゾテトラゾール、フロ−オキサゾール、フロ−チアゾール、ピラゾロテトラゾール、オキサゾロ−オキサゾール、オキサゾロ−チアゾール、トリアゾロテトラゾール オキサゾロイソオキサゾール オキサゾロイソチアゾール、ピロロ−イソオキサゾール、ピロロ−イソチアゾール、イミダゾ−イソオキサゾール、イミダゾ−イソチアゾール、ピラゾロ−イソオキサゾール、ピラゾロ−イソチアゾール、トリアゾロ−イソオキサゾール、トリアゾロ−イソチアゾール、イソオキサゾロ−イソオキサゾール、イソオキサゾロ−イソチアゾール、フロ−イソオキサゾール、フロ−イソチアゾール、イソオキサゾロ−オキサジアゾール、イソオキサゾロ−チアジアゾール、ピロロ−オキサジアゾール、ピロロチアジアゾール、イミダゾ−オキサジアゾール、イミダゾ−チアジアゾール、ピラゾール−オキサジアゾール、ピラゾロチアジアゾール、トリアゾロ−オキサジアゾール、トリアゾロ−チアジアゾール、フロ−オキサジアゾール、フロ−チアジアゾール、イソオキサゾロ−オキサジアゾール、イソオキサゾロ−チアジアゾール、オキサゾロ−オキサジアゾール、オキサゾロ−チアジアゾール、イソチアゾール−チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジン、テトラゾロピリジン、ピロロピリミジン、イミダゾピリミジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、テトラゾロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピラジン、トリアゾロピラジン、テトラゾロピラジン、ピロロピリダジン、イミダゾピリダジン、ピラゾロピリダジン、トリアゾロピリダジン、テトラゾロピリダジン、ピロロトリアジン、イミダゾトリアジン、ピラゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、テトラゾロトリアジン、フロピリジン、フロピリミジン、フロピラジン、フロピリダジン、フロトリアジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、オキサゾロピラジン、オキサゾロピリダジン、オキサゾロトリアジン、イソオキサゾロピリジン、イソオキサゾロピリミジン、イソオキサゾロピラジン、イソオキサゾロピリダジン、イソオキサゾロトリアジン、オキサジアゾロピリジン、オキサジアゾロピリミジン、オキサジアゾロピラジン、オキサジアゾロピリダジン、オキサジアゾロトリアジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、チエノピリジン、チエノピリミジン、チエノピラジン、チエノピリダジン、チエノトリアジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チアゾロピラジン、チアゾロピリダジン、チアゾロトリアジン、イソチアゾロピリジン、イソチアゾロピリミジン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリダジン、イソチアゾロトリアジン、チアジアゾロピリジン、チアジアゾロピリミジン、チアジアゾロピラジン、チアジアゾロピリダジン、チアジアゾロトリアジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ナフチリジン、ベンゾトリアジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、ピリドトリアジン、ピリミドピリミジン、ピリミドピラジン、ピリミドピリダジン、ピリミドトリアジン、ピラジノピラジン、ピラジノピリダジン、ピラジノトリアジン、ピリダジノピリダジン、ピリダジノトリアジン、トリアジノトリアジン、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキセピン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシン、ジアゼパンが含まれる。これらの複素環は、部分的にまたは完全に飽和の形態、例えば、例示として、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン等で存在することもできる。
ヘテロアリール基は、不飽和の４−１５員複素環基である。
複素環基は、飽和または部分的に飽和の４−１５員複素環基である。
６−１０員複素環基は、炭素原子（複数）およびＮ、Ｏ、およびＳから選択される１から７個のヘテロ原子を含む、不飽和、完全に飽和または部分的に飽和のモノ−またはポリ環式基（例えば、６から１０員）を表す。複素環基の例には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、イソインドール、ベンゾイミダゾール、インダゾール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ピロロピリジン、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジン、テトラゾロピリジン、ピロロピリミジン、イミダゾピリミジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、テトラゾロピリミジン、ピロロピラジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピラジン、トリアゾロピラジン、テトラゾロピラジン、ピロロピリダジン、イミダゾピリダジン、ピラゾロピリダジン、トリアゾロピリダジン、テトラゾロピリダジン、ピロロトリアジン、イミダゾトリアジン、ピラゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、テトラゾロトリアジン、フロピリジン、フロピリミジン、フロピラジン、フロピリダジン、フロトリアジン、オキサゾロピリジン、オキサゾロピリミジン、オキサゾロピラジン、オキサゾロピリダジン、オキサゾロトリアジン、イソオキサゾロピリジン、イソオキサゾロピリミジン、イソオキサゾロピラジン、イソオキサゾロピリダジン、イソオキサゾロトリアジン、オキサジアゾロピリジン、オキサジアゾロピリミジン、オキサジアゾロピラジン、オキサジアゾロピリダジン、オキサジアゾロトリアジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、チエノピリジン、チエノピリミジン、チエノピラジン、チエノピリダジン、チエノトリアジン、チアゾロピリジン、チアゾロピリミジン、チアゾロピラジン、チアゾロピリダジン、チアゾロトリアジン、イソチアゾロピリジン、イソチアゾロピリミジン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリダジン、イソチアゾロトリアジン、チアジアゾロピリジン、チアジアゾロピリミジン、チアジアゾロピラジン、チアジアゾロピリダジン、チアジアゾロトリアジン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ナフチリジン、ベンゾトリアジン、ピリドピリミジン、ピリドピラジン、ピリドピリダジン、ピリドトリアジン、ピリミドピリミジン、ピリミドピラジン、ピリミドピリダジン、ピリミドトリアジン、ピラジノピラジン、ピラジノピリダジン、ピラジノトリアジン、ピリダジノピリダジン、ピリダジノトリアジン、トリアジノトリアジン、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキセピン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキシン、ジアゼパンが含まれる。これらの複素環は、部分的にまたは完全に飽和の形態、例えば、例示として、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン等で存在することもできる。
Ｃ１−６アルコキシ基は、１から６個の炭素原子を有するアルキルオキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を表す。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。
Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキルまたはアルコキシ基は、すべての水素原子が、ハロゲノで置換されているアルキルまたはアルコキシ基、例えば、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５；Ｏ−ＣＦ３またはＯ−Ｃ２Ｆ５を表す。
Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置換されていないアルキル基を表す。
Ｃ１−６ハロゲン化アルコキシ基は、少なくとも１個の水素が、ハロゲン原子で置換されていないアルキル基を表す。
Ｃ１−６モノアルキルアミノ基は、１つのＣ１−６アルキル基で置換されているアミノ基、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基等を表す。
Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基は、２つのＣ１−６アルキル基で置換されているアミノ基、例えば、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基等を表す。
アリール基は、芳香族一または二環（例えば、６から１０員）、例えば、フェニル、ナフチル、ペンタレン、アズレン、ヘプタレン、インダセン、アセナフチレン、ベンゾシクロオクタトレトラエン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５，７−テトラエン、ビシクロ［５．１．０］オクタ−１，３，５，７−テトラエン、ビシクロ［６．２．０］デカ−１，３，５，７，９−ペンタエンを表す。
脱離基Ｌは、容易に切断され、置換される基を表し、このような基は、例えば、トシル、メシル、ブロマイド等であってもよい。
前述の式（Ｉ）で表される化合物は塩を形成してもよい。塩の例には、酸基が存在する場合、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩；アンモニアおよびメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびＬ−グルカミンなどのアミンの塩；またはリシン、δ−ヒドロキシリシン、およびアルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩が含まれる。酸性化合物の塩基付加塩は、当技術分野で周知の標準的な手順によって調製される。
塩基性基が存在する場合、例には、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸との塩；有機酸、例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、桂皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、およびサリチル酸との塩；または酸性アミノ酸、例えば、アスパラギン酸、およびグルタミン酸との塩が含まれる。
塩基性化合物の酸付加塩は、これに限定されるものではないが、遊離の塩基を適当な酸を含む水性アルコール溶液に溶解させるステップ、およびこの溶液を蒸発させることによって塩を単離するステップが含まれる当技術分野で周知の標準的な手順によって、または有機溶媒中で遊離の塩基と酸を反応させることによって（この場合、塩は直接分離する、もしくは第２の有機溶媒で沈殿させる、もしくは溶液の濃縮によって得ることができる。）調製される。酸付加塩を調製するのに使用することができる酸には、遊離の塩基と組み合わせた場合、薬剤として許容される塩、即ち、遊離の塩基に固有な有利な特性が、このアニオンに起因し得る副作用によって損なわれないように、そのアニオンが、この塩の薬剤用量において動物生体に対して比較的無害である塩を生成するものが好ましくは含まれる。塩基性化合物の医薬として許容される塩が好ましいが、すべての酸付加塩が本発明の範囲に入る。
前述の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体およびこれらの塩に加えて、これらの溶媒和物および水和物も本発明の範囲に入る。
前述の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体は、１個または複数の不斉炭素原子を有し得る。このような不斉炭素原子の立体化学に関しては、該誘導体は、独立に、（Ｒ）および（Ｓ）配置のいずれかであり得て、この誘導体は、光学異性体、またはジアステレオ異性体などの立体異性体として存在し得る。純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の混合物、ラセミ化合物等は、本発明の範囲に含まれる。
本発明の目的はまた、独立にまたは組み合わせて選ばれる様々なサブセット（１）から（１０）、
［（１）Ｒ１は、４−もしくは５−ピリミジン環または４−ピリジン環を表し；この環は、Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく；および／または
（２）Ｒ２は、６−１０員複素環基を表し、この基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｓ−（Ｃ１−６−アルキル）基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｏ−アリール基またはＳ−アリール基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく、上記の基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６−アルキル）またはＣ（Ｏ）Ｏ（フェニル）基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく、このフェニルは、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく；
（３）Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し；および／または
（４）Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し；および／または
（５）Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を表し；および／または
（６）Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を表し；および／または
（７）Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し；および／または
（８）Ｘは、２個の水素原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基と水素原子を表し；および／または
（９）Ｚは、結合、窒素原子、酸素原子（水素原子またはＣ１−３アルキル基で置換されている。）、メチレン基（Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される１つまたは２つの基で場合によって置換されている。）を表し；および／または
（１０）ｎは、０から３を表す。］によって定義される、遊離の塩基または酸付加塩の形態の、ｍが１である、式（Ｉ）で表される化合物を含む。
別の本発明の目的は、独立にまたは組み合わせて選ばれる様々なサブセット（１）から（１０）、
［（１）Ｒ１は、非置換４−ピリミジン環を表し；および／または
（２）Ｒ２は、ベンゾジオキシン環、ピリミジン環、ナフチリジン環、ピリジン環、ジヒドロベンゾジオキシン環、ベンゾチオフェン環を表し；この環は、部分的にまたは完全に飽和であってよく、および／またはヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）基、ハロゲン原子、アミノ、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルコキシ基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく；および／または
（３）Ｒ３は水素原子を表し；および／または
（４）Ｒ４はメチルを表し；および／または
（５）Ｒ５は水素原子を表し；および／または
（６）Ｒ６は水素原子を表し；および／または
（７）Ｒ７は水素原子を表し；および／または
（８）Ｘは酸素原子を表し；および／または
（９）Ｚは結合を表し；および／または
（１０）ｎは０を表す。］によって定義される、遊離の塩基または酸付加塩の形態の、ｍが１である、式（Ｉ）で表される化合物を含む。
本発明の化合物の例を以下の表１に示す。しかし、本発明の範囲は、これらの化合物によって限定されるものではない。命名法はＩＵＰＡＣ規則に従って示す。
本発明の他の目的は、下文に定義される式の表１の化合物の群を含む。
１．［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−アミド
２．６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−アミド
３．２−メトキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ニコチンアミド
４．６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−アミド
５．ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−アミド
６．８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−アミド
７．５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−アミド
８．３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−アミド
他の目的として、本発明はまた、前述の式（Ｉ）で表されるピリミドン化合物を調製するための方法に関する。
これらの化合物は、例えば、以下に説明される方法に従って調製することができる。
調製方法
前述の式（Ｉ）で表されるピリミドン化合物は、スキーム１に記載された方法に従って調製してもよい。
Figure 2010526865
 （上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍ、ｎ、ＸおよびＺの定義は、式（Ｉ）の化合物についてすでに説明したものと同じである。）
この方法に従って、上記式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍは、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。）で表されるピリミドン誘導体を、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基と、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドまたはクロロホルムなどの溶媒中で、通常の空気下、０から１３０℃の範囲の適した温度で反応させ、次いで、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、Ｚおよびｎは、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｌは、脱離基、好ましくは塩素、ブロミドを表す。）と反応させて、前述の式（Ｉ）の化合物を得る。
あるいは、Ｘが２個の水素原子を表す式（Ｉ）の化合物は、当業者には周知の方法に従って、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍは、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｒ７は水素である。）による式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘは酸素原子を表し、Ｌは水素原子を表す。）の還元的アミノ化によって調製してもよい。
式（ＩＩ）の化合物は、市販されているまたは当業者には周知の方法に従って合成してもよい。
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム２に規定された方法に従って調製してもよい。
Figure 2010526865
 （上記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびｍの定義は、すでに説明されているものと同じである。）
この方法によれば、式（ＩＶ）の３−ケトエステル（式中、Ｒ１およびＲ３は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｒは、例えばメチルまたはエチルなどのアルキル基である。）を式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ５、Ｒ６、およびｍは、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｐｇは、例えば、フタルイミド基またはアルコキシカルボニル基などの適した保護基である。）と反応させる。この反応を炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒中またはなしで、通常の空気下、２５°から１４０℃の範囲の適した温度で実施して、前述の式（ＶＩ）の化合物を得てもよい。式（ＶＩ）の化合物を、式Ｒ４Ｌの化合物（式中、Ｒ４は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、Ｌは、脱離基、好ましくは塩素またはブロマイドを表す。）で、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中でアルキル化して、保護基（Ｐｇ）の除去後、式（ＩＩＩ）の化合物を得てもよい。
さらに、Ｒ３が水素原子を表す、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ３が臭素原子または塩素原子などのハロゲン原子である、式（ＩＩＩ）の化合物を得るためにハロゲン化し得る。この反応は、酢酸またはプロピオン酸などの酸性媒体中、ブロモスクシンイミドもしくはクロロスクシンイミド、または臭素の存在下で実施し得る。
さらに、Ｒ３がフッ素原子を表す、式（ＩＶ）の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３０巻、４５号、６１１３−６１１６頁、１９８９年に記載された方法の類推によって得てもよい。
さらに、Ｒ３が水素原子を表す、式（ＩＶ）の化合物は、ドイツ特許第２７０５５８２号明細書に記載された方法の類推によって得てもよい。
他の目的として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の中間体としての式（ＩＩＩ）の化合物に関する。
式（ＩＶ）の化合物は、市販されているまたは当業者には周知の方法に従って合成してもよい。
例えば、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されている、ピリジン環またはピリミジン環を表す。）は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲンで場合によって置換されている、それぞれ、イソニコチン酸またはピリミジンカルボン酸を、対応するマロン酸モノエステルと反応させることによって調製することができる。この反応は、例えば、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールなどのカップリング剤の存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、２０から７０℃の範囲の温度でなど当業者には周知の方法を用いて実施することができる。
式（Ｖ）の化合物は、当業者には周知の方法に従って合成し得る。
例えば、式（Ｖ）の化合物（式中、ｍ、Ｒ５およびＲ６は、式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり、例えば、フタルイミド基またはアルコキシカルボニル基などの適した保護基Ｐｇ）は、式（ＶＩＩ）の化合物から出発して、スキーム３に規定された方法に従って調製してもよい。使用することができる条件は、化学実施例に示す。
Figure 2010526865
式（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているまたは当業者には周知の方法に従って合成してもよい。
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ（１９７９年）、５２（１０）、２９３８−４１に記載された方法に従って合成してもよい。
式（Ｖ）の化合物は、ＷＯ９６／１４８４４およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８１年）、４６（１２）、４５５−６５に記載された方法に従って合成してもよい。
上記の反応において、官能基の保護または脱保護が必要なこともあり得る。適した保護基Ｐｇは、官能基のタイプに応じて選択し得て、文献に記載された方法を適用してもよい。保護基、保護法および脱保護法の例は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｇｒｅｅｎｅら、第３版、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク）１９９９年に示されている。
本発明の化合物は、ＧＳＫ３βに対する阻害活性を有する。したがって、本発明の化合物は、異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる疾患、より詳細にはアルツハイマー病などの神経変性疾患の予防および／または治療処理を可能にする薬物の調製のための活性成分として有用である。さらに、本発明の化合物はまた、パーキンソン病、タウパチー（例えば、前頭側頭型認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上性麻痺）、ウィルソン病、ハンチントン病、プリオン病および血管性認知症を含むその他の認知症；急性脳卒中およびその他の外傷性損傷；脳血管発作（例えば、加齢関連の黄斑変性症）；脳および脊髄外傷；筋萎縮症性側索硬化症、末梢神経障害；網膜症および緑内障などの神経変性疾患；ならびにインスリン非依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）および肥満症；マラリア、躁鬱病；統合失調症；脱毛症；結腸直腸、前立腺、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴまたはＢ細胞白血病、いくつかのウイルス誘発性腫瘍などの癌および骨関連病態などのその他の疾患の予防および／または治療処理用の薬物を調製するための活性成分として有用である。この薬物はまた、再生医療において適用を見出し得る。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物生体に投与するステップを含む、ＧＳＫ３βの異常な活性によって引き起こされる神経変性疾患および前述の疾患を治療するための方法にさらに関する。
本発明の薬物の活性成分として、前述の式（Ｉ）で表される化合物および薬理学的に許容されるこの塩、およびこの溶媒和物およびこの水和物からなる群から選択される物質を使用することができる。本発明の薬物としてこの物質それ自体を投与してもよいが、活性成分として前述の物質および１種または複数の薬剤用添加剤を含む薬剤組成物の形態の薬物を投与することが望ましい。本発明の薬物の活性成分として、２つ以上の前述の物質を組み合わせて使用してもよい。上記の薬剤組成物は、上記の疾患の治療のための別の薬物の活性成分で補足されてもよい。薬剤組成物のタイプは、特に限定されてはおらず、この組成物は、経口または非経口投与のための任意の製剤として提供されてもよい。例えば、この薬剤組成物は、例えば、顆粒、微細な顆粒、粉末、硬カプセル、軟カプセル、シロップ、エマルジョン、懸濁液、溶液等の経口投与のための薬剤組成物の形態で、または静脈内、筋肉内、または皮下投与用の注射薬、点滴、経皮製剤、経粘膜製剤、点鼻薬、吸入薬、坐薬等の非経口投与のための薬剤組成物の形態で配合されてもよい。注射薬または点滴は、凍結乾燥製剤の形態などの粉状製剤として調製してもよく、使用直前に、生理食塩水などの適当な水性媒体中に溶解することによって使用し得る。ポリマーで被覆されたものなどの徐放性製剤を、脳内に直接投与してもよい。
この薬剤組成物を製造するために使用される薬剤用添加剤のタイプ、活性成分に対する薬剤用添加剤の含量比、および薬剤組成物を調製するための方法は、当業者であれば適切に選択することができる。薬剤用添加剤として、無機物もしくは有機物、または固体もしくは液体物質を使用してもよい。一般に、薬剤用添加剤は、活性成分の重量に対して１重量％から９０重量％の範囲の比で取り込まれていてもよい。
固体薬剤組成物の調製のために使用される賦形剤の例には、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が含まれる。経口投与用の液体組成物の調製のためには、水または植物油などの従来の不活性希釈剤を使用してもよい。液体組成物は、不活性希釈剤に加えて、湿潤剤、懸濁助剤、甘味料、芳香剤、着色剤、および防腐剤などの助剤を含んでもよい。液体組成物は、ゼラチンなどの吸収性の材料で作られたカプセル中に充填されてもよい。非経口投与、例えば、注射液、坐薬用の組成物の調製のために使用される溶媒または懸濁液媒体の例には、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン等が含まれる。坐薬のために使用される基材の例には、例えば、カカオバター、乳化したカカオバター、ラウリン脂質、ウイテプゾールが含まれる。
本発明の薬物の投与の用量および頻度は、特に限定されておらず、予防および／または治療処理の目的、疾患のタイプ、患者の体重または年齢、疾患の重症度等の状態に応じて適切に選択され得る。一般に、成人に対する経口投与の１日量は、０．０１から１，０００ｍｇ（活性成分の重量）であってもよく、用量は、１日当たり１回または分割した部分として１日当たり数回、または数日に１回投与してもよい。この薬物が注射薬として使用される場合、好ましくは、成人に対して０．００１から１００ｍｇ（活性成分の重量）の１日量で継続的にまたは断続的に投与を行ってもよい。
化学実施例
実施例１
表１の化合物番号４
６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−アミド
１．１ ［２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
（２−カルバムイミドイル−エチル）−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩（１：１）６ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）のエタノール６０ｍｌ中懸濁液に、水酸化ナトリウム０．９３ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）およびエチル３−（４−ピリミジニル）−３−オキソプロピオネート（特許ＤＥ２７０５５８２に記載された方法の類似の方法によって調製した。）４．５ｇ（２３．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を還流下、１２時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させて溶媒を除去した。得られた混合物を水で処理し、沈殿をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、茶色の粉末として所望の化合物２．７ｇ（３３％）を得た。
Ｍｐ．：２５２−２５４℃。
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３０（ｓ，１Ｈ）；９．００（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｔ，１Ｈ）；７．３０（ｍ，５Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；５．００（ｓ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）。
１．２ ［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
［２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル０．１５ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド５ｍＬ中懸濁液に、炭酸カリウム０．０６ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌しておき、０℃に冷却し、ヨウ化メチル３０μｌ（０．４３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。
混合物を室温で加温し、３時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸ジエチルで抽出した。抽出物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、乾燥させて蒸発させた。この残渣を、９５／５／０．５の比率のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物で溶離する分取薄層クロマトグラフフィーで精製して、茶色の粉末として所望の化合物０．１ｇ（６４％）を得た。
Ｍｐ．：１２１−１２３℃。
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）；９．１０（ｄ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，１Ｈ）；７．７０−７．３５（ｍ，６Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）。
１．３ ２−（２−アミノ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン
［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル１．４３ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）を酢酸中の臭化水素酸４．４３ｇ（３１．４４ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた沈殿を水に溶解し、水酸化ナトリウム（３０％）の水溶液で塩基性化し、比率８０／２０／２のジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液（２９％）の混合物で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、白色粉末０．６９３ｇを得た。
Ｍｐ．：１９０−１９２℃。
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．４０（ｓ，１Ｈ）；９．１０（ｄ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；３．６０（ｓ，３Ｈ）；３．２０−２．９０（ｍ，４Ｈ）；１．９０−１．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）。
１．４ ６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−アミド
２−（２−アミノ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−［４，４’］ビピリミジニル−６−オン０．１ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド４ｍＬ中溶液に、６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸０．０８６ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）およびジエチルホスホロシアニデート（ＤＥＰＣ）８０μＬ（０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン６０μＬ（０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。
水および酢酸ジエチルを加え、得られた溶液を水酸化ナトリウム（３０％）の水溶液で塩基性化した。室温で１時間後、得られた沈殿をろ過によって回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄して、白色粉末として所望の化合物０．１１０ｇ（６２％）を得た。
Ｍｐ．：２０７−２０９℃。
ＲＭＮ １Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ６；２００ＭＨｚ）
δ（ｐｐｍ）：９．３５（ｓ，１Ｈ）；９．１０（ｄ，１Ｈ）；８．５０（ｂｒｔ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，１Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．９０（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）。
本発明を例示する、前述の式（Ｉ）の化合物に関する化学構造および物理データのリストを表１に示す。この化合物は、実施例の方法に従って調製された。表１において、Ｐｈはフェニル基を表し、ｍは１であり、（Ｒｏｔ．）は、エナンチオマー化合物の左旋性または右旋性を示す。
Figure 2010526865
Figure 2010526865
試験実施例
ＧＳＫ３βに対する本発明の薬物の阻害活性
２つの異なるプロトコルを使用することができる。
第１のプロトコル：事前リン酸化ＧＳ１ペプチド７．５μＭおよびＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰを３００，０００ｃｐｍを含む。）１０μＭをＧＳＫ３βの存在下、トリス−ＨＣｌ２５ｍＭ、ｐＨ７．５、ＤＴＴ０．６ｍＭ、ＭｇＣｌ２６ｍＭ、ＥＧＴＡ０．６ｍＭ、０．０５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ緩衝剤中、室温で１時間インキュベートした（総反応容量：１００マイクロリットル）。
第２のプロトコル：事前リン酸化ＧＳ１ペプチド４．１μＭおよびＡＴＰ（３３Ｐ−ＡＴＰ２６０，０００ｃｐｍを含む）４２μＭをＧＳＫ３βの存在下、Ｍｅｓ−ＮａＯＨ８０ｍＭ、ｐＨ６．５、酢酸マグネシウム１ｍＭ、ＥＧＴＡ０．５ｍＭ、２−メルカプトエタノール５ｍＭ、０．０２％Ｔｗｅｅｎ ２０、１０％グリセロール緩衝剤中、室温で２時間インキュベートした。
阻害薬をＤＭＳＯ中に可溶化した（この反応媒体中の最終溶媒濃度；１％）。
この反応を、ポリリン酸（８５％Ｐ２０５）２５ｇ、８５％ Ｈ３ＰＯ４１２６ｍｌ、５００ｍｌまでのＨ２Ｏから作られた溶液１００マイクロリットルで停止させ、次いで、使用前に１：１００に希釈した。次いで、反応混合物のアリコートをＷｈａｔｍａｎ Ｐ８１カチオン交換フィルターに移し、上記の溶液ですすいだ。取り込まれた３３Ｐ放射能を液体シンチレーション分光法で測定した。
リン酸化されたＧＳ−１ペプチドは、以下の配列を有した：
ＮＨ２−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（Ｐ）ＥＤＥＥ−ＣＯＯＨ（Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，Ｊ．Ｒ．（１９８９年）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １８０、２３７−２４１）。
本発明の化合物のＧＳＫ３β阻害活性は、ＩＣ５０で表され、例示として、表１の化合物のＩＣ５０の範囲は、１ナノモルから３マイクロモルの間の濃度である。
製剤実施例
（１）錠剤
以下の成分を通常の方法によって混合し、従来の装置を用いて圧縮した。
実施例１の化合物 ３０ｍｇ
結晶性セルロース ６０ｍｇ
コーンスターチ １００ｍｇ
ラクトース ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
（２）軟カプセル
以下の成分を通常の方法によって混合し、軟カプセル中に充填した。
実施例１の化合物 ３０ｍｇ
オリーブ油 ３００ｍｇ
レシチン ２０ｍｇ
（３）非経口製剤
以下の成分を通常の方法によって混合し、１ｍｌアンプルに収納されている注射液を調製した。
実施例１の化合物 ３ｍｇ
塩化ナトリウム ４ｍｇ
注射用蒸留水 １ｍｌ
本発明の化合物は、ＧＳＫ３β阻害活性を有し、ＧＳＫ３βの異常な活性、より詳細には神経変性疾患によって引き起こされる疾患の予防および／または治療処理のための薬物の活性成分として有用である。

Claims (19)

  1. 遊離の塩基または酸付加塩の形態の、式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体またはこの塩、またはこの溶媒和物またはこの水和物
    Figure 2010526865
     ［式中、
    Ｘは、２個の水素原子、硫黄原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基と水素原子を表し；
    Ｚは、結合、酸素原子、窒素原子（水素原子またはＣ１−３アルキル基で置換されている。）、硫黄原子、メチレン基（Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される１つまたは２つの基で場合によって置換されている。）を表し；
    Ｒ１は、２、４もしくは５−ピリミジン環または４−ピリジン環を表し、前記環は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく；
    Ｒ２は、４−１５員複素環基を表し、この基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｓ−（Ｃ１−６−アルキル）基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｏ−アリール基またはＳ−アリール基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく、上記の基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６−アルキル）またはＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく、前記アリールは、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し；
    Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し；
    Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を表し；
    Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を表し；
    Ｒ７は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し；ならびに
    ｎは０から３を表し、ならびにｍは１を表す。］。
  2. Ｒ１が、非置換４−ピリミジン環を表す、請求項１に記載のピリミドン誘導体またはこの塩、またはこの溶媒和物またはこの水和物。
  3. Ｒ１が、４−もしくは５−ピリミジン環または４−ピリジン環を表し；前記環は、Ｃ１−２アルキル基、Ｃ１−２アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよく；および／または
    Ｒ２が、６−１０員複素環基を表し、この基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルコキシ基、Ｃ１−６ハロゲン化アルコキシ基、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−６モノアルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｓ−（Ｃ１−６−アルキル）基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｏ−アリール基またはＳ−アリール基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく、上記の基は、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−６−アルキル）またはＣ（Ｏ）Ｏ（フェニル）基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく、前記フェニルは、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはハロゲン原子を表し；および／または
    Ｒ４が、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し；および／または
    Ｒ５が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を表し；および／または
    Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を表し；および／または
    Ｒ７が、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し；および／または
    Ｘが、２個の水素原子、酸素原子またはＣ１−２アルキル基と水素原子を表し；および／または
    Ｚが、結合、酸素原子、窒素原子（水素原子またはＣ１−３アルキル基で置換されている。）、メチレン基（Ｃ１−３アルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される１つまたは２つの基で場合によって置換されている。）を表し；および／または
    ｎが、０から３を表す、
    遊離の塩基または酸付加塩の形態の、請求項１に記載のピリミドン誘導体またはこの塩、またはこの溶媒和物またはこの水和物。
  4. Ｒ１が、非置換４−ピリミジン環を表し；および／または
    Ｒ２が、ベンゾジオキシン環、ピリミジン環、ナフチリジン環、ピリジン環、ジヒドロベンゾジオキシン環、ベンゾチオフェン環を表し；前記環は、部分的にまたは完全に飽和であってよく、および／またはヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｓ−（Ｃ１−６アルキル）基、ハロゲン原子、アミノ、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−２ペルハロゲン化アルコキシ基から選択される１つから４つの置換基で置換されていてもよく；および／または
    Ｒ３が水素原子を表し；および／または
    Ｒ４がメチルを表し；および／または
    Ｒ５が水素原子を表し；および／または
    Ｒ６が水素原子を表し；および／または
    Ｒ７が水素原子を表し；および／または
    Ｘが酸素原子を表し；および／または
    Ｚが結合を表し；および／または
    ｎが０を表す、
    遊離の塩基または酸付加塩の形態の、請求項１に記載のピリミドン誘導体またはこの塩、またはこの溶媒和物またはこの水和物。
  5. ［１，５］ナフチリジン−２−カルボン酸［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−アミド
    ６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−アミド
    ２−メトキシ−Ｎ−［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−ニコチンアミド
    ６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−アミド
    ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−アミド
    ８−アミノ−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−アミド
    ５−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−アミド
    ３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−［４，４’］ビピリミジニル−２−イル）−エチル］−アミド
    からなる群から選択される、請求項１に記載のピリミドン誘導体またはこの塩、またはこの溶媒和物またはこの水和物。
  6. 請求項１から５に記載の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体またはこの塩、またはこの溶媒和物またはこの水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含む薬物。
  7. 請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピリミドン誘導体またはこの塩、またはこの溶媒和物またはこの水和物の群から選択されるＧＳＫ３β阻害薬。
  8. 異常なＧＳＫ３β活性によって引き起こされる疾患の予防および／または治療処理のための、請求項１から５に記載の化合物。
  9. 神経変性疾患の予防および／または治療処理のための、請求項１から５に記載の化合物。
  10. 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウパチー、血管性認知症；急性脳卒中、外傷性損傷；脳血管発作、脳外傷、脊髄外傷；末梢神経障害；網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. インスリン非依存性糖尿病；肥満症；躁鬱病；統合失調症；脱毛症；癌；実質性腎疾患または筋萎縮症の予防および／または治療処理のための、請求項１から５に記載の化合物。
  12. 癌が、乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、ＴもしくはＢ細胞白血病、またはウイルス誘発性腫瘍である、請求項１１に記載の化合物。
  13. マラリアの予防および／または治療処理のための、請求項１から５に記載の化合物。
  14. 骨疾患の予防および／または治療処理のための、請求項１から５に記載の化合物。
  15. 尋常性天疱瘡の予防および／または治療処理のための、請求項１から５に記載の化合物。
  16. 癌の化学療法によって誘発される好中球減少症の予防および／または治療処理のための、請求項１から５に記載の化合物。
  17. 認知および記憶障害で特徴付けられる疾患の治療処理のための、請求項１から５に記載の化合物。
  18. 式（ＩＩＩ）で表されるピリミドン誘導体
    Figure 2010526865
     ［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｍは、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りである。］。
  19. 請求項１８に記載の中間体により、請求項１から５に記載の一般式（Ｉ）の化合物を合成する方法。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8642598B2 (en) * 2006-10-21 2014-02-04 Abbvie Inc. Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase 3 inhibitors
EP2282735B1 (en) 2008-04-21 2019-01-16 Signum Biosciences, Inc. Pp2a modulators for treating alzheimer, parkinson, diabetes
EP2138488A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
CA2810954A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Abbott Gmbh & Co. Kg Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
US9090592B2 (en) 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CA2945263A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
CN110563709B (zh) * 2018-06-06 2023-01-24 中国科学院上海药物研究所 一类嘧啶类化合物及其作为trpv2抑制剂的用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002525366A (ja) * 1998-09-25 2002-08-13 三菱化学株式会社 ピリミドン誘導体
JP2006510684A (ja) * 2002-12-16 2006-03-30 三菱ウェルファーマ株式会社 ３−置換−４−ピリミドン誘導体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4145423A (en) 1976-02-10 1979-03-20 Rhone-Poulenc Industries Pyrimidinyl-1,2-dithiole compounds and anti-bilharzia compositions thereof
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
EP1430056B1 (en) 2001-09-21 2005-10-26 Sanofi-Aventis Substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1h)one derivatives for neurodegenerative disorders
EP1454909B1 (en) 2003-03-07 2008-08-20 Sanofi Aventis 8'-pyridinyl-dihydrospiro (cycloalkyl) -pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6-one and 8'-pyrimidinyl-dihydrospiro (cycloalkyl) pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6 derivatives -one and their use against neurodegenerative diseases
CA2516934C (en) 2003-03-07 2011-09-20 Sanofi-Aventis Substituted 2-(diaza-bicyclo-alkyl)-pyrimidone derivatives
EP1790649A1 (en) 2005-11-21 2007-05-30 Sanofi-Aventis Substituted bicyclic pyrimidone derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002525366A (ja) * 1998-09-25 2002-08-13 三菱化学株式会社 ピリミドン誘導体
JP2006510684A (ja) * 2002-12-16 2006-03-30 三菱ウェルファーマ株式会社 ３−置換−４−ピリミドン誘導体

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