JP5581221B2 - 置換アリールアミドオキサゼピノピリミドン誘導体 - Google Patents
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Description
Yは、水素原子2個、硫黄原子、酸素原子またはC1−2アルキル基および水素原子を表し、
Zは、結合、酸素原子、窒素原子(水素原子またはC1−3アルキル基で置換されている。)、硫黄原子、メチレン基(C1−6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される1または2つの基で場合によって置換されている。)を表し、
R1は、2、3もしくは4−ピリジン環または2、4もしくは5−ピリミジン環を表し、これらの環は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されており、
R2は、水素原子、C1−6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
R3は、ベンゼン環またはナフタレン環を表し、これらの環は、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6モノアルキルアミノ基、C2−12ジアルキルアミノ基、アセトキシ基、アミノスルホニル基、4−15員のヘテロ環式基(この基は、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシ基で場合によって置換されている。)から選択される1個から4個の置換基で場合によって置換されており、
R4は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
nは、0から3を表す。)。
Yが、酸素原子または2個の水素原子を表し、
Zが、結合を表し、
R1が、非置換4−ピリジン環または非置換4−ピリミジン環を表し、
R2が、水素原子を表し、
R3が、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、OC(O)(C1−6−アルキル)基、アミノスルホニル基、オキサジアゾール基から選択される1個から4個の置換基で場合によって置換されているベンゼン基を表し、オキサジアゾール基は、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基で場合によって置換されており、
R4が、水素原子を表し、nが、0を表す
化合物を提供する。
1.(+/−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
2.(−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
3.(+)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
4.(+/−)−4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
5.(+/−)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
6.(+/−)−4−アミノ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
7.(+/−)−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−5−スルファモイル−ベンズアミド
8.(+/−)−2,4−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
9.(+/−)−2,3−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
10.(+/−)−2,5−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
11.(+/−)−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
12.(+/−)−5−ブロモ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
13.(+/−)−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
14.(+/−)−酢酸2−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イルカルバモイル)−フェニルエステル
15.(+/−)−2−メトキシ−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
16.(+/−)−2−ヒドロキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
17.(+/−)−9−ベンジルアミノ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザベンゾシクロヘプテン−4−オン
18.(+/−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
19.(+/−)−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
20.(+/−)−4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
21.(+/−)−9−(2−メトキシ−ベンジルアミノ)−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン
22.(+/−)−9−(4−フルオロ−2−メトキシ−ベンジルアミノ)−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン
23.(+/−)−9−(5−フルオロ−2−メトキシ−ベンジルアミノ)−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン
24.(+/−)−9−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン
25.(+/−)−9−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジルアミノ)−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン
26.(+/−)−9−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジルアミノ)−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン
27.(+/−)−9−(2,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン
さらなる目的として、本発明はまた、上述の式(I)により表されるピリミドン化合物を調製するための方法にも関する。
上述の式(I)により表されるピリミドン化合物は、スキーム1に記載されている方法に従い調製し得る。
本方法に従い、上記の式(III)で表されるピリミドン誘導体(式中、R1、R2およびR4は、式(I)の化合物に対して定義されている通りである。)を中間体として使用する。あるいは、式(I)の化合物を、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基と、テトラヒドロフラン、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルアセトアミドまたはクロロホルムなどの溶媒中、0から130℃の範囲の適切な温度で、通常の空気下で反応させ、次いで式(II)の化合物(式中、R3、Z、Yおよびnは、式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、Lは、脱離基好ましくは塩素、ブロミドまたはメシル基を表す。)と反応させることによって、上述の式(I)の化合物を得る。
(上記スキームにおいて、R1およびR2の定義は、すでに記載したものと同じである。)
本方法によると、式(IV)の3−ケトエステル(式中、R1およびR2は、式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、Rは、例えばメチルまたはエチルなどのアルキル基である。)を、式(V)の化合物と反応させる。炭酸カリウムなどの塩基の存在下、メタノール、エタノールなどのアルコール性溶媒中または溶媒なしで、25℃から140℃の範囲の適切な温度で、通常の空気下で反応を行うことによって、上述の式(VI)の化合物を得ることができる。
(表1の化合物番号1)
(+/−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
1.1 2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン
2,3,6,7−テトラヒドロ−[1,4]オキサゼピン−5−イルアミン一塩酸塩(WO97/16430およびBioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2004)、14(23)、5907−5911に記載されている通りに合成した。)25.00g(165.99mmol)のエタノール550mL中懸濁液に、炭酸カリウム25.23g(182.59mmol)を添加した。この反応混合物を室温で10分間撹拌し、エチル3−(4−ピリミジニル)−3−オキソプロピオネート35.45g(182.59mmol)を添加し、生成した混合物を還流下で4時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させることによって、溶媒を除去した。この混合物を水およびジエチルエーテルで溶解させた。撹拌後、生成した固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄することによって、所望の化合物21.7g(53%)を粉末として得た。
RMN 1H(DMSO−d6;400MHz)
δ(ppm):9.32(s,1H)、9.04(d,1H)、8.22(d,1H)、7.28(s,1H)、4.48(m,2H)、3.88(m,2H)、3.80(m,2H)、3.31(m,2H)。
ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン5.00g(20.47mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(200mL)中溶液に、アルゴン下−40℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド22.52mL(22.52mmol)(テトラヒドロフラン中1M)を添加した。この溶液を−40℃で10分間撹拌し、臭素1.10mL(21.49mmol)を急速に添加した。この反応物を−40℃で20分間撹拌し、この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。この有機相を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル:80/20から70/30)でこの残留物を精製することによって、生成物2.18g(33%)を得た。
Mp:176−178℃
RMN 1H(DMSO−d6;400MHz)
δ(ppm):9.35(s,1H)、9.08(d,1H)、8.28(d,1H)、7.32(s,1H)、5.60(m,1H)、5.18(m,1H)、4.21−4.01(m,4H)、3.68(m,1H)。
封管中における(+/−)−9−ブロモ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン18.7g(57.89mmol)のアンモニア520mL(MeOH中7N溶液)中懸濁液を、100℃で4時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させることによって、溶媒を除去した。酸塩基後処理およびジクロロメタンでの抽出後、この混合物を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、濃縮した。この残留物をジエチルエーテル中でまとめることによって、生成物6.70g(44%)を黄色固体として得た。
Mp:149−141℃
RMN 1H(DMSO−d6;400MHz)
δ(ppm):9.38(s,1H)、9.08(d,1H)、8.42(d,1H)、7.30(s,1H)、4.91(m,1H)、4.41(m,1H)、4.20(m,1H)、3.90(m,2H)、3.61(m,2H)、2.38(br s,2H)。
ジメチルホルムアミド54mL中に溶解した(+/−)−9−アミノ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン0.700g(2.70mmol)の溶液に、4−クロロ−2−メトキシ−安息香酸0.554g(2.97mmol)を添加した。生成した混合物に、ジエチルシアノホスホネート440μL(2.97mmol)およびトリエチルアミン450μL(3.24mmol)を0℃で添加した。生成した混合物を室温で4時間撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、この混合物を撹拌した。生成した残留物を濾過し、水、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄することによって、純粋な生成物0.932g(81%)を白色粉末として得た。
Mp:274−276℃
RMN 1H(DMSO;400MHz)
δ(ppm):9.40(s,1H)、9.30(m,1H)、9.18(d,1H)、8.30(d,1H)、8.01(d,1H)、7.38(d,1H)、7.35(s 1H)、7.21(d,1H)、5.70(m,1H)、5.08(m,1H)、4.11(m,3H)、4.02(s,3H)、3.71(m,1H)、3.60(m,1H)。
(表1の化合物番号2)
(−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(−/+)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド0.250g(0.58mmol)を、イソプロパノールで溶出するキラル分取HPLC(Daicel CHIRALCEL IA−H20μm)で分離することによって、純粋な生成物0.047gを遊離塩基の形態で得た。
Mp:260℃[α]D 20=−60.95°(c=0.253,DMSO)。
RMN 1H(DMSO;400MHz)
δ(ppm):9.40(s,1H)、9.30(m,1H)、9.18(d,1H)、8.30(d,1H)、8.01(d,1H)、7.38(d,1H)、7.35(s 1H)、7.21(d,1H)、5.70(m,1H)、5.08(m,1H)、4.11(m,3H)、4.02(s,3H)、3.71(m,1H)、3.60(m,1H)。
(表1の化合物番号3)
(+)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(−/+)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド0.250g(0.58mmol)を、イソプロパノールで溶出するキラル分取HPLC(Daicel CHIRALCEL IA−H20μm)で分離することによって、純粋な生成物0.084gを遊離塩基の形態で得た。
Mp:262℃[α]D 20=+34.56°(c=0.071,DMSO)。
RMN 1H(DMSO;400MHz)
δ(ppm):9.40(s,1H)、9.30(m,1H)、9.18(d,1H)、8.30(d,1H)、8.01(d,1H)、7.38(d,1H)、7.35(s 1H)、7.21(d,1H)、5.70(m,1H)、5.08(m,1H)、4.11(m,3H)、4.02(s,3H)、3.71(m,1H)、3.60(m,1H)。
(表1の化合物番号17)
(+/−)9−ベンジルアミノ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン
(+/−)−9−アミノ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン0.090g(0.35mmol)のジクロロメタン3.5ml中溶液に、ベンズアルデヒド0.040mL(0.36mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド0.184g(0.87mmol)および数滴の氷酢酸を添加した。この反応混合物を室温で15時間撹拌した。この残留物をジクロロメタンおよび炭酸ナトリウムの飽和水溶液中に溶解し、ジクロロメタンで抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させ、蒸発させた。95/5/0.5比のジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液(29%)の混合物で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーでこの粗生成物を精製することによって、純粋な生成物.0.022g(13%)を得た。
Mp:150−152℃
RMN 1H(DMSO;400MHz)
δ(ppm):9.38(m,1H)、9.10(m,1H)、8.35(d,1H)、7.42−7.22(m,6H)、4.84(m,1H)、4.48(m,1H)、4.28(m,1H)、3.95(m,2H)、3.88−3.75(m,4H)。
(表1の化合物番号20)
(+/−)−4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
5.1 2−ピリジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン
実施例1(ステップ1.1)に記載されている方法と類似の方法により、エチル3−(4−ピリミジニル)−3−オキソプロピオネートの代わりに3−オキソ−3−ピリジン−4−イル−プロピオン酸エチルエステルを用いて、この化合物10.40g(51%)を粉末として得た。
Mp:156−159℃
RMN 1H(DMSO−d6;400MHz)
δ(ppm):8.71(d,2H)、8.00(d,2H)、7.28(s,1H)、4.49(m,2H)、3.90(m,2H)、3.80(m,2H)、3.35(m,2H)。
実施例1(ステップ1.2)に記載されている方法と類似の方法により、2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オンの代わりに2−ピリジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オンを用いて、この化合物が粉末として得られ、そのまま次のステップで使用した。
Mp:155−157℃
RMN 1H(DMSO−d6;400MHz)
δ(ppm):8.75(d,2H)、8.11(d,2H)、7.15(s,1H)、4.89(m,1H)、4.41(m,1H)、4.18(m,1H)、3.90(m,2H)、3.60(m,2H)、2.73(m,2H)。
実施例1(ステップ1.4)に記載されている方法と類似の方法により、(+/−)−9−アミノ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オンおよび4−クロロ−2−メトキシ−安息香酸の代わりに(+/−)9−アミノ−2ピリジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オンおよび4−フルオロ−2−メトキシ安息香酸を用いて、この化合物0.068g(71%)を粉末として得た。
Mp:238−240℃
RMN 1H(DMSO−d6;400MHz)
δ(ppm):9.31(br s,1H)、8.82(d,2H)、8.10(m,3H)、7.21(3,2H)、7.00(m,1H)、5.70(m,1H)、5.09(m,1H)、4.09(m,3H)、4.00(s,3H)、3.70(m,1H)、3.58(m,1H)。
4つの異なるプロトコルを使用することができる。
NH2−YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE−COOH(Woodgett,J.R.(1989年)、Analytical Biochemistry、180、237−241頁。
(1)錠剤
以下の成分を通常方法で混合し、従来の装置を用いて圧縮した。
実施例1の化合物 30mg
結晶性セルロース 60mg
コーンスターチ 100mg
乳糖 200mg
ステアリン酸マグネシウム 4mg
以下の成分を通常の方法で混合し、軟カプセル剤に充填した。
実施例1の化合物 30mg
オリーブ油 300mg
レシチン 20mg
以下の成分を通常の方法で混合し、1mlアンプル中に含有される注射剤を調製した。
実施例1の化合物 3mg
塩化ナトリウム 4mg
注射用蒸留水 1ml
Claims (16)
- 式(I)で表されるピリミドン化合物もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物:
Yは、水素原子2個、硫黄原子、酸素原子またはC1−2アルキル基および水素原子を表し、
Zは、結合、酸素原子、窒素原子(水素原子またはC1−3アルキル基で置換されている。)、硫黄原子、メチレン基(C1−6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルキル基またはアミノ基から選択される、1または2つの基で場合によって置換されている。)を表し、
R1は、2、3もしくは4−ピリジン環または2、4もしくは5−ピリミジン環を表し、これらの環は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはハロゲン原子で場合によって置換されており、
R2は、水素原子、C1−6アルキル基またはハロゲン原子を表し、
R3は、ベンゼン環またはナフタレン環を表し、これらの環は、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6モノアルキルアミノ基、C2−12ジアルキルアミノ基、アセトキシ基、アミノスルホニル基、4−15員のヘテロ環式基(この基は、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシ基で場合によって置換されている。)から選択される1個から4個の置換基で場合によって置換されており、
R4は、水素原子またはC1−6アルキル基を表し、
nは、0から3を表す。)。 - Yが、酸素原子または2個の水素原子を表し、
Zが、結合を表し、
R1が、非置換4−ピリジン環または非置換4−ピリミジン環を表し、
R2が、水素原子を表し、
R3が、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、OC(O)(C1−6−アルキル)基、アミノスルホニル基、オキサジアゾール基から選択される1個から4個の置換基で場合によって置換されているベンゼン基を表し、オキサジアゾール基が、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基で場合によって置換されており、
R4が、水素原子を表し、
nが、0を表す、請求項1に記載のピリミドン化合物もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物。 - 以下からなる群から選択される、請求項1に記載のピリミドン化合物もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物:
(+/−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(+)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(+/−)−4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(+/−)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(+/−)−4−アミノ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(+/−)−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−5−スルファモイル−ベンズアミド
(+/−)−2,4−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(+/−)−2,3−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(+/−)−2,5−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(+/−)−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(+/−)−5−ブロモ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(+/−)−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(+/−)−酢酸2−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イルカルバモイル)−フェニルエステル
(+/−)−2−メトキシ−4−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(+/−)−2−ヒドロキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(+/−)−9−ベンジルアミノ−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン
(+/−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(+/−)−5−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(+/−)−4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−4H−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−9−イル)−ベンズアミド
(+/−)−9−(2−メトキシ−ベンジルアミノ)−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン
(+/−)−9−(4−フルオロ−2−メトキシ−ベンジルアミノ)−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン
(+/−)−9−(5−フルオロ−2−メトキシ−ベンジルアミノ)−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン
(+/−)−9−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−ベンジルアミノ)−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン
(+/−)−9−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジルアミノ)−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン
(+/−)−9−(5−ブロモ−2−メトキシ−ベンジルアミノ)−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン
(+/−)−9−(2,5−ジメトキシ−ベンジルアミノ)−2−ピリミジン−4−イル−5,6,8,9−テトラヒドロ−7−オキサ−1,4a−ジアザ−ベンゾシクロヘプテン−4−オン。 - 請求項1から3に記載の式(I)で表されるピリミドン化合物もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくはその水和物からなる群から選択される物質を活性成分として含む薬剤。
- 請求項1に記載の式(I)で表されるピリミドン化合物もしくはその塩、またはその溶媒和化合物もしくは水和物の群から選択されるGSK3β阻害剤。
- GSK3βの異常活性によって引き起こされる疾患の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から3に記載の化合物。
- 神経変性疾患の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から3に記載の化合物。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパチー、脳血管性認知症、急性脳卒中、外傷性障害、脳血管障害、脳損傷、脊髄損傷、末梢神経障害、網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
- インスリン非依存性糖尿病、肥満、躁うつ病、統合失調症、脱毛症、癌、腎実質性疾患または筋萎縮の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から3に記載の化合物。
- 癌が、乳癌、肺非小細胞癌、甲状腺癌、T細胞白血病もしくはB−細胞白血病またはウイルス誘発性腫瘍である、請求項9に記載の化合物。
- マラリアの予防的および/または治療的処置のための、請求項1から3に記載の化合物。
- 骨疾患の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から3に記載の化合物。
- 尋常性天疱瘡の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から3に記載の化合物。
- 癌化学療法で誘発される好中球減少症の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から3に記載の化合物。
- 認知欠陥および記憶欠損を特徴とする疾患の治療的処置のための、請求項1から3に記載の化合物。
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