JP5490790B2 - 置換ピリミジン−4−オン誘導体 - Google Patents
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Description
Yは、水素原子2個、硫黄原子、酸素原子を表し;
R1は、2、3もしくは4−ピリジン環または2、4もしくは5−ピリミジン環を表し、この環は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはハロゲン原子によって場合によって置換されており;
R2は、水素原子、C1−6アルキル基またはハロゲン原子を表し;
R3は、
−フェニル−基、フェニル−CH2−基、C1−6アルキル−O−C(O)−基、フェニル−C(O)−基、5−10員複素環式基、フェニル−CH2−O−C(O)−基、−C(O)−5−10員複素環式基を表し、これらの基は、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6モノアルキルアミノ基またはC2−12ジアルキルアミノ基、アセトキシ基、アミノスルホニル基から選択される1−4個の置換基によって場合によって置換されており;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1−6アルキル基を表し;
mは、0−2を表す。]。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表し;
C1−2過ハロゲン化アルキル基は、すべての水素原子が、例えば、CF3またはC2F5などのハロゲンによって置換されているアルキル基を表し;
C1−6モノアルキルアミノ基は、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基などの1個のC1−6アルキル基によって置換されているアミノ基を表し;
C2−12ジアルキルアミノ基は、例えば、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基などの2つのC1−6アルキル基によって置換されているアミノ基を表し;
C1−6アルキルスルホニル基は、SO2−C1−6アルキル基を表し;
アセトキシ基は、OC(O)Meを表し;
アミノスルホニル基は、SO2NH2を表す。
Yは、水素原子2個、硫黄原子、酸素原子を表し;
R1は、4−ピリジン環または4−ピリミジン環を表し、
R2は、水素原子を表し;
R3は、
−フェニル−基、フェニル−CH2−基、C1−6アルキル−O−C(O)−基、フェニル−C(O)−基、ピリジン基、フェニル−CH2−O−C(O)−基、−C(O)−ピリジン基、−C(O)ベンゾジオキシン基を表し、これらの基は、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基から選択される1−4個の置換基によって場合によって置換されており;
R4は、水素原子、ヒドロキシル基、C1−6アルキル基を表し;
mは、1または2を表す。]
本発明の化合物の例を以下表1および表2に示す。しかし、本発明の範囲は、これらの化合物によって制限されない。IUPAC規則に従って名称を付す。
1.(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(2−メトキシ−フェニル)−アミド
2.(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
3.(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
4.(+/−)−9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
5.(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(2−メトキシ−ベンジル)アミド
6.(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(4−メトキシ−ベンジル)アミド
7.(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(4−クロロ−ベンジル)アミド
8.(+/−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−ベンズアミド
9.(+/−)−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
10.(+/−)−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−カルバミン酸エチルエステル
11.(+/−)−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−カルバミン酸フェニルエステル
12.(+/−)−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−カルバミン酸(4−フルオロ−フェニル)エステル
13.(+/−)−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−カルバミン酸(2−クロロ−ベンジル)エステル
14.(+/−)−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−カルバミン酸(2−メトキシ−エチル)エステル
15.(+/−)−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−カルバミン酸(2−メトキシ−フェニル)エステル
16.(+/−)−2,6−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−ニコチンアミド
17.(+/−)−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−ベンズアミド
18.(+/−)−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−ニコチンアミド
19.(+/−)−9−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミド
20.(+/−)−4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−ベンズアミド
21.(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(ピリジン−2−イル)アミド
22.(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−アミド
23.(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(ピリジン−3−イル)アミド
24.(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミド
1.(+/−)−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
2.(+/−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−ベンズアミド
3.(+/−)−(10−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
4.(+/−)−ピリジン−2−カルボン酸N−(10−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−アミド
5.(+/−)−7−フルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−5−カルボン酸N−(10−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−アミド
6.(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−カルボン酸N−(2−メトキシ−フェニル)−アミド
7.(+/−)−2,6−ジメトキシ−N−(10−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−ニコチンアミド
8.(−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−ベンズアミド
9.(+)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−ベンズアミド
10.(+/−)−2−メトキシ−N−(10−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−ベンズアミド
11.(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−カルボン酸N−(フェニル)アミド
12.(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−カルボン酸N−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−アミド
13.(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−カルボチオ酸N−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
調製方法
前述の式(I)によって表されるピリミドン化合物は、スキーム1に記載されている方法に従って調製することができる。
(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
1.1 (+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−1,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸メチルエステル
2−アミノ−3,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−3−カルボン酸メチルエステル塩酸塩(1:1)(Journal of Medicinal Chemistry (1994年)、37巻(17号)、2774−2782頁に記載されている合成)23.50g(121.99mmol)のトルエン240mL中懸濁液に、ナトリウムメトキシド27.91mL(121.99mmol)(25重量%。メタノール中溶液)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、エチル3−(4−ピリミジニル)−3−オキソプロピオナート23.68g(121.99mmol)を加え、得られた混合物を還流下で16時間撹拌した。混合物を水に溶解し、得られた固形物をろ過し、ジエチルエーテルですすいだ。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(2%−10%のメタノールを含むジクロロメタン)によって精製して固形物12.00g(34%)を生成した。
Mp:174−176℃。
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.42(s,0.6H)、9.30(s,0.4H)、9.02(m,1H)、8.30(d,0.6H)、8.09(d,0.4H)、7.21(s,0.4H)、6.60(m,0.6H)、4.12(m)、3.90(m)、3.78(m)、3.74(s,1.2H)、3.88(s,1.8H)、2.38(m)、2.11−1.90(m)、1.78(m)、1.21(m)
(60/40の割合の4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミドとの混合物中)
封管中の(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−1,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸メチルエステル0.150g(0.52mmol)のトルエン10.00mL中懸濁液に、4−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミン0.825g(5.24mmol)を加え、得られた混合物を還流下で16時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルに溶解した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(100/0/0−98/2/02の割合のジクロロメタン/メタノール/アンモニア)によって精製して固形物0.069g(32%)を生成した。
Mp:251−253℃
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):9.75(m,1H)、9.31、(m,1H)、9.02(d,1H)、8.15(d,1H)、7.98(d,1H)、7.21(s,1H)、7.11(m,1H)、6.97(d,1H)、4.40(m,1H)、3.88(m,2H)、3.75(s,3H)、2.22−1.98(m,4H)。
(+/−)−9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−アミド(実施例1)0.100g(0.24mmol)のジメチルホルムアミド1.00mL中懸濁液に、ナトリウムヒドルール(sodium hydrure)0.010g(0.24mmol)を0℃で加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。ヨウ化メチル0.020mL(0.24mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタンに溶解した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(80/20−70/30の割合のシクロヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、固形物0.053g(51%)を生成した。
Mp:210−212℃
RMN 1H(DMSO−d6;400MHz)
δ(ppm):9.61(br s,1H)、9.40(s,1H)、9.00(d,1H)、8.38(d,1H)、8.31(d,1H)、7.60(s,1H)、6.92(dd,1H)、6.72(d,1H)、4.22(m,2H)、3.76(m,1H)、3.30(s,3H)、2.98(m,1H)、1.90(s,3H)、2.12(m,2H)。
4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(2−メトキシ−ベンジル)アミド
実施例1(ステップ1.2)に記載の方法と類似した方法によって、4−クロロ−2−メトキシ−フェニルアミンの代わりに2−メトキシベンジルアミンを用いて、化合物(62%)0.085gを白色粉末として得た。
Mp:181−183℃。
RMN 1H(DMSO−d6;400MHz)
δ(ppm):9.32(s,1H)、8.79(m,1H)、7.82(d,1H)、7.53(m,1H)、7.31(m,3H)、6.87(m,2H)、4.45(m,2H)、4.10−3.85(m,3H)、3.65(s,3H)、2.61(m,1H)、2.08(m,3H)。
(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
4.1 2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン
3,4,5,6−テトラヒドロ−ピリジン−2−イルアミン一塩酸塩25.0g(185.72mmol)のエタノール138mL中懸濁液に炭酸カリウム25.67g(185.72mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、エチル3−(4−ピリミジニル)−3−オキソプロピオナート36.06g(185.72mmol)を加え、得られた混合物を還流下で16時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させて溶媒を除去した。混合物を酢酸エチルに溶解し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発乾固した。得られた固形物をジエチルエーテル中ですり混ぜ、ろ過して白色−褐色粉末として所望の化合物9.23g(22%)を生成した。
Mp:177−179℃。
RMN 1H(DMSO−d6;400MHz)
δ(ppm):9.32(s,1H)、9.05(d,1H)、8.25(d,1H)、7.22(s,1H)、3.89(m,2H)、3.00(m,2H)、1.98−1.88(m,4H)。
−78℃のアルゴン下で2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン0.300g(1.31mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(7.00mL)中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中で1M)2.76mL(2.76mmol)を加えた。溶液を、−78℃で30分間撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン2.00mL中のカルバミン酸、(1H−ベンゾトリアゾル−1−イルメチル)−、フェニルメチルエステル(Journal of Organic Chemistry(2002年)、67巻(14号)、4957−4959頁に記載の合成)0.408g(1.45mmol)を加えた。反応を−78℃で3時間撹拌した。混合物を水を加えて急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(10−50%の酢酸エチルを含むシクロヘキサン)によって精製して、白色固形物(25%)0.132gを生成した。
Mp:138−140℃。
RMN 1H(DMSO−d6;400MHz)
δ(ppm):9.32(s,1H)、9.02(d,1H)、8.30(d,1H)、7.45(br s,1H)、7.38(m,5H)、7.22(s,1H)、5.07(m,2H)、3.90(m,2H)、3.80(m,1H)、3.51(m,1H)、3.15(m,1H)、2.05−1.89(m,2H)、1.70(m,1H)、1.54(m,1H)。
(+/−)4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−ベンズアミド
氷酢酸2.00mLに溶解した(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル(実施例4)0.080g(0.20mmol)溶液に、臭化水素酸(氷酢酸中溶液33重量%)0.180mL(1.02mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌し蒸発乾固した。トルエンを残留物に加え蒸発させた。エタノールを残留物に加え蒸発させた。化合物は次のステップでそのまま使用した。
Mp:188−190℃。
RMN 1H(DMSO−d6;400MHz)
δ(ppm):9.33(s,1H)、9.01(d,1H)、8.38(m,1H)、8.28(d,1H)、7.72(d,1H)、7.25(s,1H)、7.20(s,1H)、7.09(m,1H)、4.02(m,2H)、3.82(m,2H)、3.72(s,3H)、2.08(m,1H)、1.98(m,2H)、1.72(m,1H)。
(+/−)−(10−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
6.1 2−ピリミジン−4−イル−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−ピリミド[1,2−a]アゼピン−4−オン
2H−アゼピン−7−アミン、3,4,5,6−テトラヒドロ、一塩酸塩(WO96/14844またはJournal of Medicinal Chemistry(1998年)、41巻(9号)、1361−1366頁に記載の合成)77.9g(524.1mmol)のエタノール390mL中懸濁液に、炭酸カリウム72.4g(524.1mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌し、エチル3−(4−ピリミジニル)−3−オキソプロピオナート101.7g(524.1mmol)を加え、得られた混合物を還流下で16時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させて溶媒を除去した。混合物をジクロロメタンに溶解し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発乾固した。残留物をシリカのパッドでろ過し、ジクロロメタンですすぎ、次いで酢酸エチルですすいだ。蒸発後、得られた固形物をジエチルエーテル中ですり混ぜ、ろ過して白色−褐色粉末として所望の化合物36.4g(28%)を生成した。
Mp:148−150℃。
RMN 1H(DMSO−d6;400MHz)
δ(ppm):9.32(s,1H)、9.01(d,1H)、8.24(d,1H)、7.21(s,1H)、4.32(m,2H)、3.11(m,2H)、1.66−1.83(m,6H)。
−78℃のアルゴン下で2−ピリミジン−4−イル−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−ピリミド[1,2−a]アゼピン−4−オン10.00g(41.27mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(200mL)中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M)82.5mL(82.5mmol)を加えた。溶液を−78℃で10分間撹拌し、ヨウ化メチル(412.7mmol)25.7mLを加えた。反応を−78℃で1時間撹拌し、次いで0℃で2時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(1%のメタノールを含むジクロロメタン)によって精製して、白色固形物(40%)11.0gを生成した。
Mp:182−184℃。
RMN 1H(DMSO−d6;400MHz)
δ(ppm):9.31(s,1H)、9.03(d,1H)、8.30(d,1H)、7.22(s,1H)、5.02(m,1H)、3.70(m,1H)、3.40(m,1H)、2.00(m,1H)、1.78−1.90(m,3H)、1.30−1.48(m,5H)。
実施例4(ステップ4.2)に記載の方法と類似した方法によって、2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの代わりに(+/−)−10−メチル−2−ピリミジン−4−イル−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−ピリミド[1,2−a]アゼピン−4−オンを用いて、化合物(30%)0.050gを白色粉末として得た。
Mp:118−120℃。
RMN 1H(DMSO−d6;400MHz)
δ(ppm):9.33(s,1H)、9.08(d,1H)、8.25(d,1H)、7.38(br s,1H)、7.22(m,6H)、4.95(m,2H)、4.42(m,2H)、3.75(m,1H)、3.50(m,1H)、1.96(m,1H)、1.75(m,5H)、1.49(s,3H)。
(−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−ベンズアミド
(+/−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−ベンズアミド0.139g(0.316mmol)を、アセトニトリル/イソプロパノール(95/5)を溶離液とするキラル分取HPLC(CHIRALPAK T304 20μm)によって分離して、遊離塩基の形態で得られた純粋な生成物0.071gを得た。
Mp:130−140℃。[α]D 20=−90.5°(c=5.046,MeOH)。
RMN 1H(DMSO;400MHz)
δ(ppm):9.40(s,1H)、9.08(s,1H)、8.50−8.30(m,2H)、7.85(d,1H)、7.30(s,1H)、7.25−7.10(m,2H)、5.00(d,1H)、4.00−3.60(m,4H)、3.55(s,3H)、2.10−1.20(m,6H)。
(+)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−ベンズアミド
(+/−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−ベンズアミド0.139g(0.316mmol)をアセトニトリル/イソプロパノール(95/5)を溶離液とするキラル分取HPLC(CHIRALPAK T304 20μm)によって分離して、遊離塩基の形態で得られた純粋な生成物0.063gを得た。
Mp:130−140℃。[α]D 20=+93.3°(c=4.298,MeOH)。
RMN 1H(DMSO;400MHz)
δ(ppm):9.40(s,1H)、9.08(s,1H)、8.50−8.30(m,2H)、7.85(d,1H)、7.30(s,1H)、7.25−7.10(m,2H)、5.00(d,1H)、4.00−3.60(m,4H)、3.55(s,3H)、2.10−1.20(m,6H)。
(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−カルボン酸N−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−アミド
9.1 (+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−カルボン酸(4−ニトロ−フェニル)エステル
−40℃のアルゴン下で2−ピリミジン−4−イル−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−ピリミド[1,2−a]アゼピン−4−オン(実施例6のステップ6.1)0.500g(2.06mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M)2.27mL(2.27mmol)を加えた。溶液を−50℃で10分間撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン3mlに希釈したクロロぎ酸4−ニトロフェニル1.04g(5.16mmol)を加えた。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残留物を次のステップでかかる通りに使用した。
封管中の(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−カルボン酸4−ニトロ−フェニルエステル0.450g(1.10mmol)の乾燥アセトニトリル10mL中溶液に、2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イルアミン0.341g(2.21mmol)およびジメチル−ピリジン−4−イルアミン0.270g(2.21mmol)を加えた。得られた混合物を還流下で16時間撹拌した。混合物を水およびジクロロメタンに溶解した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(100/0/0−98/2/02の割合のジクロロメタン/メタノール/アンモニア)によって精製して、白色固形物0.121g(26%)を生成した。
Mp:231−233℃。
RMN 1H(DMSO;400MHz)
δ(ppm):9.35(s,1H)、9.30(s,1H)、9.00(d,1H)、8.30(d,1H)、8.00(d,1H)、7.25(s,1H)、6.45(d,1H)、5.00(m,1H)、4.45(m,1H)、3.90(s,6H)、3.80(m,1H)、2.25(m,1H)、2.05−1.70(m,4H)、1.40(m,1H)。
(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6、7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−チオカルボン酸N−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
2−ピリミジン−4−イル−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−ピリミド[1,2−a]アゼピン−4−オン(実施例6のステップ1)0.400g(1.65mmol)の乾燥テトラヒドロフラン16mL中溶液に、−50℃で、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M)1.82mL(1.82mmol)を加えた。得られた混合物を−50℃で10分間撹拌した。テトラヒドロフラン2mLに溶解した4−クロロ−2−イソチオシアナト−1−メトキシ−ベンゼン0.494g(2.48mmol)を−50℃で加え、得られた混合物を2時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムおよびジクロロメタンの飽和溶液に溶解した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(99/1/0.1−98/2/0.2の割合のジクロロメタン/メタノール/アンモニア)によって精製して、固形物0.224g(31%)を生成した。
Mp:220−223℃。
RMN 1H(DMSO;400MHz)
δ(ppm):11.10(br s,1H)、9.33(s,1H)、9.02(d,1H)、8.20(d,1H)、7.92(m,1H)、7.38(m,1H)、7.28(s,1H)、7.14(m,1H)、4.90(m,1H)、4.70(m,1H)、3.91(m,1H)、3.72(s,3H)、2.05−1.82(m,5H)、1.48(m,1H)。
(+/−)−9−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミド
封管中の(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−1,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸メチルエステル(実施例1、ステップ1.1)0.200g(0.70mmol)のトルエン3.5mL中溶液に、2−メトキシ−ピリジン−3−イルアミン0.867g(6.99mmol)を加えた。得られた混合物を140℃で24時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムおよびジクロロメタンの飽和溶液に溶解した。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ(95/5/0.5の割合のジクロロメタン/メタノール/アンモニア)によって精製して、灰色固形物0.032g(12%)を生成した。
Mp:208−210℃。
RMN 1H(DMSO;400MHz)
δ(ppm):9.23(s,1H)、8.90(d,1H)、8.36(d,1H)、8.09(d,1H)、7.30(d,1H)、7.91(m,1H)、7.01(s,1H)、3.95(s,3H)、4.11(m,1H)、3.75(m,1H)、2.38(m,1H)、2.12(m,3H)
(+/−)−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
実施例4(ステップ4.2)に記載の方法と類似した方法によって、2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンの代わり(実施例6、ステップ6.1)に2−ピリミジン−4−イル−7,8,9,10−テトラヒドロ−6H−ピリミド[1,2−a]アゼピン−4−オンを用いて、化合物(31%)0.500gを白色粉末として得た。
Mp:179−181℃。
RMN 1H(DMSO−d6;400MHz)
δ(ppm):9.40(s,1H)、9.00(d,1H)、8.30(m,1H)、7.35(m,6H)、7.25(s,1H)、5.05(m,3H)、3.85(m,1H)、3.60(m,1H)、3.30(m,1H)、1.95−1.70(m,4H)、1.45(m,2H)。
4つの異なるプロトコールを用いることができる。
(1)錠剤
以下の成分を、通常の方法によって混合し、従来の装置を用いて圧縮した。
実施例1の化合物 30mg
結晶セルロース 60mg
トウモロコシデンプン 100mg
乳糖 200mg
ステアリン酸マグネシウム 4mg
(2)軟カプセル剤
以下の成分を、通常の方法によって混合し、軟カプセル剤に充填した。
実施例1の化合物 30mg
オリーブ油 300mg
レシチン 20mg
(3)非経口製剤
以下の成分を、通常の方法によって混合して、アンプル1ml中に含まれる注射剤を調製した。
実施例1の化合物 3mg
塩化ナトリウム 4mg
注射用蒸留水 1ml
Claims (16)
- 遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態の、式(I)によって表されるピリミドン誘導体またはその塩
Yは、水素原子2個、硫黄原子、酸素原子を表し;
R1は、2、3もしくは4−ピリジン環または2、4もしくは5−ピリミジン環を表し、前記環は、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基またはハロゲン原子によって場合によって置換されており;
R2は、水素原子、C1−6アルキル基またはハロゲン原子を表し;
R3は、
−フェニル−基、フェニル−CH2−基、C1−6アルキル−O−C(O)−基、フェニル−C(O)−基、5−10員複素環式基、フェニル−CH2−O−C(O)−基、−C(O)−5−10員複素環式基を表し、これらの基は、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6モノアルキルアミノ基またはC2−12ジアルキルアミノ基、アセトキシ基、アミノスルホニル基から選択される1−4個の置換基によって場合によって置換されており;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1−6アルキル基を表し;
mは、0−2を表す。]。 - 遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態の、式(I)によって表されるピリミドン誘導体またはその塩
Yは、水素原子2個、硫黄原子、酸素原子を表し;
R1は、4−ピリジン環または4ピリミジン環を表し;
R2は、水素原子を表し;
R3は、
−フェニル−基、フェニル−CH2−基、C1−6アルキル−O−C(O)−基、フェニル−C(O)−基、ピリジン基、フェニル−CH2−O−C(O)−基、−C(O)−ピリジン基、−C(O)ベンゾジオキシン基を表し、これらの基は、場合によって、ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基から選択される1−4個の置換基によって置換されており;
R4は、水素原子、ヒドロキシル基、C1−6アルキル基を表し;
mは、1または2を表す。]。 - (+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(2−メトキシ−フェニル)−アミド
(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
(+/−)−9−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(2−メトキシ−ベンジル)アミド
(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(4−メトキシ−ベンジル)アミド
(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(4−クロロ−ベンジル)アミド
(+/−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−ベンズアミド
(+/−)−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
(+/−)−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−カルバミン酸エチルエステル
(+/−)−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−カルバミン酸フェニルエステル
(+/−)−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−カルバミン酸(4−フルオロ−フェニル)エステル
(+/−)−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−カルバミン酸(2−クロロ−ベンジル)エステル
(+/−)−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−カルバミン酸(2−メトキシ−エチル)エステル
(+/−)−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−カルバミン酸(2−メトキシ−フェニル)エステル
(+/−)−2,6−ジメトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−ニコチンアミド
(+/−)−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−ベンズアミド
(+/−)−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−ニコチンアミド
(+/−)−9−ヒドロキシ−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミド
(+/−)−4−フルオロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルメチル)−ベンズアミド
(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(ピリジン−2−イル)アミド
(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−アミド
(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(ピリジン−3−イル)アミド
(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−カルボン酸N−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アミド
(+/−)−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
(+/−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−ベンズアミド
(+/−)−(10−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−カルバミン酸ベンジルエステル
(+/−)−ピリジン−2−カルボン酸N−(10−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−アミド
(+/−)−7−フルオロ−4H−ベンゾ[1,3]ジオキシン−5−カルボン酸N−(10−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−アミド
(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−カルボン酸N−(2−メトキシ−フェニル)−アミド
(+/−)−2,6−ジメトキシ−N−(10−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−ニコチンアミド
(−)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−ベンズアミド
(+)−4−クロロ−2−メトキシ−N−(4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−ベンズアミド
(+/−)−2−メトキシ−N−(10−メチル−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イルメチル)−ベンズアミド
(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−カルボン酸N−(フェニル)アミド
(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−カルボン酸N−(2,6−ジメトキシ−ピリジン−3−イル)−アミド
(+/−)−4−オキソ−2−ピリミジン−4−イル−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ピリミド[1,2−a]アゼピン−10−カルボチオ酸N−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−アミド
からなる群から選択される、請求項1および2に記載のピリミドン誘導体もしくはその塩、またはその溶媒和物もしくはその水和物。 - 請求項1から3に記載の、式(I)によって表されるピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物またはこれらの水和物からなる群から選択される物質を有効成分として含む医薬品。
- 請求項1に記載の、式(I)によって表されるピリミドン誘導体またはこれらの塩、またはこれらの溶媒和物またはこれらの水和物の群から選択される、GSK3β阻害剤。
- 神経変性疾患の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から3に記載の化合物。
- 神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパシー、血管性認知症;急性脳卒中、外傷;脳血管発作、脳外傷、脊髄外傷;末梢神経障害;網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項7に記載の化合物。
- インスリン非依存性糖尿病;肥満症;躁うつ病;統合失調症;脱毛症;癌;実質性腎疾患または筋萎縮症の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から3に記載の化合物。
- 癌が乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、TもしくはB細胞白血病またはウイルス誘導腫瘍である、請求項9に記載の化合物。
- マラリアの予防的および/または治療的処置のための、請求項1から3に記載の化合物。
- 骨疾患の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から3に記載の化合物。
- 尋常性天疱瘡の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から3に記載の化合物。
- 癌の化学療法によって誘発される好中球減少症の予防的および/または治療的処置のための、請求項1から3に記載の化合物。
- 失認および記憶欠損を特徴とする疾患の治療的処置のための、請求項1から3に記載の化合物。
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