TW201004952A - Substituted pyrimidin-4-one derivatives - Google Patents

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TW201004952A
TW201004952A TW098121244A TW98121244A TW201004952A TW 201004952 A TW201004952 A TW 201004952A TW 098121244 A TW098121244 A TW 098121244A TW 98121244 A TW98121244 A TW 98121244A TW 201004952 A TW201004952 A TW 201004952A
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pyrimidine
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tetrahydro
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TW098121244A
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Aude Fayol
Alistair Lochead
Mourad Saady
Julien Vache
Philippe Yaiche
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Sanofi Aventis
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Description

201004952 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用作藥劑活性成份之化合物，該藥劑可用 於預防性及/或治療性治療由GSK3 β活性異常引起之神經退 化性疾病。 【先前技術】 GSK3P(糖原合酶激酶3β)係脯胺酸引導之絲胺酸、蘇胺 酸激酶，其在控制新陳代謝、分化及存活方面起重要作 參 用。起初將其鑒定為能夠磷酸化並因此抑制糖原合酶的 酶。後來認識到GSK3P與tau蛋白激酶1(ΤΡΚ1)相同，ΤΡΚ1 係使表位中之tau蛋白質構酸化的酶，亦發現該等表位在 阿滋海默氏病（Alzheimer's disease)及若干蛋白病（taupathy) 中過度磷酸化。 令人感興趣的是，GSK3P之蛋白質激酶B(AKT)磷酸化 導致其激酶活性喪失，且已猜測此抑制可調節神經營養因 子之一些作用。另外，GSK3P使β-連環蛋白（與細胞存活有 ® 關之蛋白質）磷酸化藉由遍在蛋白化依賴性蛋白酶體途徑 使β-連環蛋白降解。 - 因此，似乎抑制GSK3P活性可獲得神經營養活性。實際 上，有證據表明，經由引入諸如Bcl-2等存活因子並抑制 諸如p53及Bax等促凋亡因子之表現，鋰（GSK3P之非競爭 性抑制劑）在一些模型中可增強神經發生且亦可增加神經 元存活。 最新研究證明β-澱粉樣蛋白可增加GSK3 β活性及tau蛋白 140527.doc 201004952 質磷酸化。另外，藉由氯化鋰及GSK3p反義mRNA來阻斷 β-澱粉樣蛋白之此過度磷酸化及神經毒性作用。該等觀察 結果有力地表明GSK3β可能係阿滋海默氏病中兩個主要病 理過程間之紐帶：ΑΡΡ(澱粉樣前體蛋白）加工異常及tau蛋 白質過度磷酸化。 儘管tau過度構酸化使得神經元細胞骨架不穩定，但 GSK3P活性異常之病理學後果很可能不僅係由於tau蛋白質 之病理4酸化且如上文所述’亦係由於此激酶之過度活性 可經由調節細胞凋亡因子及抗細胞凋亡因子之表現而影響 存活。另外，已顯示由β-澱粉樣蛋白誘導的GSK3 β活性增 加導致丙嗣酸脫風酶之填酸化且因此對其產生抑制作用， 丙酮酸脫氫酶係能量產生及乙醯膽鹼合成中之關鍵酶。 全部該等實驗觀察結果表明，發現GSK3 β可用於治療與 阿滋海默氏病相關之神經病理後果及認知及注意缺陷、以 及其他急性與慢性神經退化性疾病及其他GSK3 β失調之病 理（Nature reviews 第 3 卷，2004 年 6 月，第 479-487 頁；
Trends in Pharmacological Sciences，第 25 卷第 9期，2004 年 9 月’第 471-480 頁；Journal of neurochemistry 2004，89, 1313-1317 ; Medicinal Research Reviews，第 22卷，第 4 期，373-384, 2002)。 神經退化性疾病以非限制性方式包含：帕金森氏病 (Parkinson's disease)、tau蛋白病變（例如額顳葉癡呆、皮 質基底核退化症、皮克氏病（Pick’s disease)、進行性核上 麻痒）、威爾森氏病（Wilson's disease)、亨庭镇氏病 140527.doc 201004952 (Huntington's disease)(The Journal of biological chemistry， 第277卷，第37期，9月13日發行，第33791-33798頁， 2002) 、普利昂（Prion)病（Biochem. J. 372，第 129-136 頁， 2003) 及其他癡呆症（包含血管性癡呆）；急性中風及其他創 傷性損傷；腦血管意外（例如年齡相關性黃斑變性）；腦及 脊髓創傷；肌萎縮性側索硬化（European Journal of Neuroscience，第 22卷，第 301-309 頁，2005)周圍神經病 變；視網膜病變及青光眼。最新研究亦顯示抑制GSK3P可 導致胚胎幹細胞（ESC)之神經元分化並支持人類與小鼠 ESC之更新並維持其多能性。此表明GSK3P抑制劑可用於 再生醫學（Nature Medicine 10，第 55-63 頁，2004)。 亦發現GSK30抑制劑可用於治療其他神經系統病症，例 如雙相型障礙（躁鬱症）。舉例而言，已使用鋰作為情緒穩 定劑及雙相型障礙之初步治療有50餘年。在一定劑量（1-2 mM)下可觀察到鋰的治療作用，其中鋰係GSK30之直接抑 制劑。儘管尚不清楚鋰的作用機制，但可使用GSK3P抑制 劑來模擬鋰的情緒穩定作用。Akt-GSK30信號傳導之改變 亦與精神分裂症之發病機理有關。 此外，抑制GSK3P可用於治療癌症，例如結腸直腸癌、 前列腺癌、乳癌、非小細胞肺癌、曱狀腺癌、T或B-細胞 白血病及若干病毒誘導之腫瘤。舉例而言，已顯示結腸直 腸癌患者之腫瘤中GSK30之活性形式升高，抑制結腸直腸 癌細胞中之GSK3P可活化p53-依賴性細胞凋亡並拮抗腫瘤 生長。抑制GSK3P亦增強前列腺癌細胞系中TRAIL誘導之 140527.doc 201004952 細胞凋亡。GSK3P亦在有絲分裂紡錘體動力學中起作用， GSK3P抑制劑可阻止染色體運動，導致微管穩定及前中期 樣停滯（prometaphase-like arrest)，類似於使用低劑量紫杉 醇（Taxol)所觀察者。GSK30抑制劑之其他可能應用包含治 療非胰島素依賴性糖尿病（例如Π型糖尿病）、肥胖症及脫 髮症。 人類GSK3P抑制劑亦可抑制pfGSK3，pfGSK3係於惡性 癔原蟲（尸/asmo山·μαμ 中所發現之此酶之同源 物，因此其可用於治療癔疾（Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181-196, 2004)。 最近，人類遺傳學及動物研究二者均指出Wnt/LPR5途 徑為骨質增加之主要調節因子。抑制GSK3p導致隨後活化 典型Wnt信號傳導。由於Wnt信號傳導缺乏與骨質減少之 病症有關，故GSK3P抑制劑亦可用於治療骨質減少之病 症、與骨相關之病狀、骨質疏鬆症。 根據最近資料，GSK3P抑制劑可用於治療或預防尋常天 皰瘡（Pemphigus vulgaris) ° 最近研究顯示GSK30抑制劑治療可增進嗜中性粒細胞與 巨核細胞恢復。因此，GSK3P抑制劑可用於治療癌症化學 療法所引發之嗜中性白血球減少症。 先前研究已顯示GSK3p活性使LTP(記憶鞏固之電生理相 關物）減少，表明此酶之抑制劑可能具有促認知（pro-cognitive)活性。 發現化 合物之 促認知 作用可 用於治 療特徵 為記憶缺陷之阿滋海默氏病、帕金森氏病、年齡相關記憶 140527.doc 201004952 損傷、輕度認知損傷、腦創傷、精神分裂症及其他可觀察 到該等缺陷之病況。 亦發現GSK3|3抑制劑可用於治療實質性腎病……如 PJ « Kidney International Advance online publication ^ * 2〇07年12月19日）及預防或治療肌肉萎縮（J. Biol. Chem (283) 2008, 358-366)。 【發明内容】 •本發明目的係提供用作藥劑活性成份之化合物，該藥劑 係用於預防性及/或治療性治療由GSK3p活性異常引起的疾 病(更具體而言為神經退化性疾病）。更具體而言，該目的 係提供用作能夠預防及/或治療諸如阿滋海默氏病等神經 退化性疾病之藥劑活性成份的新穎化合物。 因此，本發明者已鑑別出對咖3择具有抑制活性之化合 物因此，其發現由下式（I)代表之化合物具有期望活性且 乂預防性及/或治療性治療上述疾病之藥劑活性 •成份。 因此，作為本發明目的，本發明提供由式⑴代表之嘴咬 酮衍生物或其鹽、其溶合物或其水合物： 其中： 140527.doc R1
(I) 201004952 γ代表兩個氫原子、一個硫原子、一個氧原子； R1代表2-、3 -或4-°比咬環或2-、4-或5-鳴咬環，該環視 而要經Ci·6烧基、Ci_6烧氧基或_素原子取代； R2代表氫原子、Cl_6烷基或鹵素原子； R3代表 -苯基、苯基-CH2-基團、c〗.6烷基_〇_c(0)·基團、苯基 <(〇)-基團、5-10員雜環基團、苯基_CH2_〇_c(〇)基團、 -C(〇)-5-l〇員雜環基團，該等基團視需要經1至4個選自以 下基團之取代基取代：Cl_6烷基、_素原子、Cw* _化烷 基、Cw鹵化烷基、羥基、c】_6烷氧基、2全鹵化烷氧 基、C〗.6烷基磺醯基、硝基、氰基、胺基、單烷基胺基 或C2-〗2二烷基胺基、乙醯氧基、胺基磺醯基； R4代表氫原子、鹵素原子、羥基、6烷基； m代表〇-2，其係呈游離驗形式或與酸形成之加成鹽形 式。 根據本發明另_態樣，提供—種藥劑，其包括選自由以 下物質組成之群之物質作為活性成份：由式⑴代表之㈣ 胴衍生物及其生理上可接受之鹽、及其溶合物及其水合 物。作為藥劑之較佳實施例，其提供用於預防性及/或治 療性治療由GSK3P活性異常引起之疾病的上述藥劑，且提 供用於預防性及/或治療性治療神經退化性疾病及（此外）諸 如以下等其他疾病的上述藥劑：非騰島素依賴性糖尿病 (例如Π型糖尿病）及肥胖症，·瘧疾；雙相型障礙（躁繫症）； 精神刀裂症，脫髮症或癌症（例如結腸直腸癌、前列腺 140527.doc -10· 201004952 癌、乳癌、非小細胞性肺癌、曱狀腺癌、T*B-細胞性白 血病、若干病毒誘導之腫瘤及與骨相關之病狀）；實質性 腎病及肌肉萎、缩；認知及記憶缺。亦發現該藥劑可用於 再生醫學中。 '
作為本發明之其他實施例，其提供上述藥劑，其中該等 疾病係神經退化性疾病並選自由以下疾病組成之群：阿滋 海默氏病、帕金森氏病、tau蛋白病變（例如額顳葉療呆、 皮質基底核退化症、皮克氏病、進行性核上麻痒）、威爾 森氏病、亨庭頓氏病、普利昂病及其他癡呆症(包含血管 性癡呆)；急性中風及其他創傷性損傷；腦血管意外(例二 年齡相關性黃斑變性）；腦及脊趙創傷；肌萎縮性側索硬 化；周圍神經病變；視網膜病變及青光眼，且上述藥劑呈 醫藥組合物形式，該醫藥組合物含有上述物質作為活性: 份連同一或多種醫藥添加劑。 作為本發明之其他實施例，其提供上述㈣，其中與骨 相關之病狀係骨質疏鬆症。 本發明另外提供GSK3P活性抑制劑，其包括選自由式⑴ 之喷咬酮衍生物及其鹽、及其溶合物及其水合物組成^ 之物質作為活性成份。 根據本發明其他態樣，提供用於預防性及/或治療性治 療由GSK3P活性異常引起之神經退化性疾病的方法，其包 括向患者投與預防及/或治療有效量之物質的步驟，該物 質係選自由以下物質組成之群：式⑴之㈣酮衍生物及其 生理上可接$之鹽'及其溶合物及其水合物；且提供選自 I40527.doc 11 201004952 由式（i)之嘧啶酮衍生物及其生理上可接受之鹽及其容人 物及其水合物組成之群之物質在製造上述藥劑中之用途。13 本文所用之Cx_t基團代表具有5^至1個碳原子之基團。 烷基代表直鏈或具支鏈基困或環烷基，其視需要經直 鍵、具支鍵或環狀Ci_6烧基取代’例如’甲基、乙其、 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、正戊基、異戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己 基、異己基、環丙基甲基、環丙基、環戊基及諸如此類。 5-10員雜環基團代表含有1至7個選自n、〇、及s之雜原 子的不飽和、完全飽和或部分飽和之單-或多環基團（例如* 至10員）。雜環基團之實例包含η比啶基、氮茚基、喊啤 基、吡畊基、噠嗪基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩 基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑 基、嗔二峻基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯并。比 洛基、°比略并味嗤基、β比洛并D比唾基、D比洛并三唾基、味 唑并咪唑基、咪唑并吡唑基、咪唑并三唑基、喹啉基、異 喹啉基、啐啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、萘啶 基、苯并三嗪基、〇比啶并嘧啶基、吡啶并„比β井基、吼咬并 建嗪基、°比咬并三"秦基、喊咬并喊淀基、喊咬并„比吨基、 嘧啶并噠嗪基、嘧啶并三嗪基、吼Ρ井并，比畊基、吼畊并建 嗪基、'•比畊并三嗪基、噠嗪并噠嗪基、噠嗪并三嗪基、巧丨 哚基、異吲哚基、苯并咪唾基、吲嗤基、吲嗓基、笨并咳 喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、吡嚷 并吡啶基、咪唑并《I比啶基、》比唑并11比啶基 ' 三嗤并口比咬 140527.doc -12- 201004952 基、四唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑 并嘧啶基、三唑并嘧啶基、四唑并嘧啶基、吡咯并吡畊 基、咪唾并D比畊基、n比唑并β比畊基、三峻并吼畊基、四唑 并°比畊基、η比咯并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、ιι比唑并噠嗪 基、二唾并嗓嗪基、四哇并達嗓基、β比洛并三嗓基、味〇坐 并三嗓基、咐•唑并三嗪基、三唑并三嗪基、四唑并三嗪 基、吱喃并"比啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡畊基、呋喃 并建嗪基、呋喃并三嗪基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶 基、噁唑并"比畊基、噁唑并噠嗪基、噁唑并三嗪基、異噁 峻并°比咬基、異噁唑并嘧啶基、異噁唑并吡畊基、異噁唑 并達嗪基、異噁唑并三嗪基、噁二唑并吡啶基、噁二唑并 嘧啶基、噁二唑并吡畊基、噁二唑并噠嗪基、噁二唑并三 嗪基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、噻吩 并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡喷基、噻吩并噠嗪 基、噻吩并三嗪基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、噻唑 并0比畊基、噻唑并噠嗪基、噻唑并三嗪基、異噻唑并吡啶 基、異噻吐并嘧咬基、異嗟β坐并β比畊基、異噻唑并建嗓 基、異噻唑并三嗪基、噻二唑并吡啶基、噻二唑并嘧啶 基、噻—唑并吡畊基、噻二唑并噠嗪基、噻二唑并三嗪 基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、笨并三 唑基、笨并二氧呼基（benz〇di〇xepine)、苯并二噁烷基、苯 并一氧雜環己烯基、二氮呼基。該等雜環亦可以部分或完 全飽和形式存在，例如二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基等。 I·6燒氧基代表具有1至6個碳原子之燒氧基，例如，甲 140527.doc •13· 201004952 氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、 第二-丁氧基、第三_丁氧基、及諸如此類； 鹵素原子代表氟、氣、溴或碘原子；
Cw全鹵化烷基代表其中所有氫原子均由南素取代之烷 基，例如，cf3或c2f5，· 對於而言’ γ代表兩個氫原子：X。
Cw鹵化烷基代表其中至少！個氫未經鹵素原子取代之烷 基；
Ci_6單烧基胺基代表經1個C!_6烧基取代之胺基，例如， 甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺 基、異丁基胺基、第三-丁基胺基、戊基胺基、異戊基胺 基及諸如此類； C^i2二烧基胺基代表經2個（^-6烧基取代之胺基，例如， 二甲基胺基、乙基甲基胺基、二乙基胺基、甲基丙基胺基 及二異丙基胺基及諸如此類；
Cw烷基磺醯基代表SC^-Cw烷基； 乙醯氧基代表〇C(0)Me ; 胺基磺醯基代表S02NH2。 離去基團L代表可易於斷裂及取代之基團；例如，此一 基團可為甲苯磺醯基、甲磺醢基、溴及諸如此類。 由上述式（I)代表之化合物可形成鹽。當存在酸性基團 時’鹽之實例包含驗金屬及驗土金屬（例如鐘、納、卸、 鎂、及鈣）之鹽；氨及胺（例如甲基胺、二甲基胺、三曱基 胺、二環己基胺、卷（羥甲基）胺基甲烷、ν，ν·雙（羥乙基） 140527.doc •14· 201004952 六氫吡畊、2-胺基-2·甲基_ι_丙醇、乙醇胺、n-甲基葡萄 糖胺、及L-葡萄糖胺）之鹽；或與鹼性胺基酸（例如離胺 酸、δ-羥基離胺酸及精胺酸）形成之鹽。酸性化合物之鹼加 成鹽係藉由此項技術中所熟知之標準程序製得。 备存在鹼性基團時，實例包含與無機酸（例如氫氯酸、 氫溴酸）形成之鹽；與有機酸（例如乙酸、丙酸、酒石酸、 富馬酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯曱 酸及諸如此類）形成之鹽。 鹼性化合物之酸加成鹽係藉由此項技術中所熟知之標準 程序製得，其包含（但不限於）將游離鹼溶於含有適當酸之 醇水溶液中並藉由蒸發溶液分離出鹽，或藉由使游離鹼與 酸在有機溶劑中反應，在此情況下直接分離出鹽，或使其 利用第二有機溶劑進行沉澱，或可藉由濃縮溶液獲得。可 用來製備酸加成鹽之酸較佳包含彼等當與游離鹼結合時產 生醫藥上可接受之鹽（亦即其陰離子在鹽之醫藥劑量下對 動物有機體相對無害的鹽）的酸，以使游離驗之固有有益 性質不因陰離子之副作用而受到損害。儘管較佳為鹼性化 合物之醫學上可接受之鹽，但所有酸加成鹽均在本發明之 範圍内。 除由上述式（I)代表之嘧啶酮衍生物及其鹽之外，其溶合 物及水合物亦屬於本發明之範圍。 由上述式（I)代表之嘧啶酮衍生物可具有一或多個不對稱 碳原子。就該等不對稱碳原子之立體化學而言，其可獨立 地呈（R)或（S)構型，且衍生物可作為立體異構體（例如光學 140527.doc •15· 201004952 異構體、或非對映異構體）存在。任何純淨形式之立體異 構體、任何立體異構體之混合物、外消旋異構體及諸如此 類均屬於本發明之範圍。 在本發明之第一實施例中，提供呈游離鹼形式或與酸形 成之加成鹽形式的化合物，其中旧代表未經取代之4_吡啶 環或未經取代之4-嘧啶環。 在本發明第二實施例中，提供化合物，其中 R1
其中： Y代表兩個氫原子、—個硫原子、一個氧原子； R1代表4-吡啶環或4_嘧啶環， R2代表氫原子； R3代表 ❹ -苯基、苯基_CH2•基團、Ci 6院基_〇c⑼基困、苯基 ()土團比啶基、苯基-CH2-0-C(0)-基團、_c(〇)-"比 - 咬基C(O)笨并—氧雜環己稀基該等基團視需要經1至 4個選自鹵素原子、c“烷氧基之取代基取代； R4代表氫原子、經基、Ci 6院基； m代表1或2,該等化合物呈游離驗形式或與酸形成之加 成鹽形式。 140527.doc -16 - 201004952 本發明化合物之實例顯示於下文表1及表2中。然而，本 發明範圍並不限於該等化合物。命名法係根據1111>八(：規則 給出。 本發明之另一目的包含表j如下文所定義之式之化合物 群： 1. (+/-)-4-側氧基-2-嘧啶_4_基_6,7,8,9_四氫_4H_吡啶并 [l，2-a]喷咬冬曱酸Ν·(2_甲氧基_苯基）_醯胺
2. (+/-)-4-側氧基-2-嘧啶 _4·基 _6,7,8,9_ 四氫 -4H_吡啶并 [l，2-a]’咬-9-曱酸叫5_氯_2_甲氧基-苯基酿胺 3. (+/-) —4·側氧基-2-嘧啶_4_基_6,7,8,9_四氫_4H_吡啶并 [l，2-a]射-9·曱酸Ν_(4|2·甲氧基_苯基）醯胺 (/ )9甲基_4_側氧基嘴咬_4-基·6,7,8,9_四氫 4HW咬并[1’2-小密嚏_9_甲酸队(4_氣_2_甲氧基苯基）_酿胺 5. (+/_)_4-側氧基_2_哺咬基_6,7,8,9_四氯_411_〇比咬并 Π，2·小密啶-9-甲酸Ν·(2·甲氧基_节基）酿胺 6. (+/_)_4-側氧基_2_嘴咬_4_基四氯比咬并 [1，Μ癌咬冬曱酸Ν·(4-甲氧基-节基）酿胺 7·(仏)-4-侧氧基_2_鳴咬.4_基_6,7,8,9_四氫_4114咬并 [l，2-a]嘧啶-9-曱酸]^_(4_氣_苄基）醯胺 8· ( + /-)-4-氣-2-甲氧基屮-(4_側氧基_2_嘧啶_4-基 ，，8,9四氫-4H-"比口定并[i，2-a]喷咬_9_基甲基苯甲醢胺 (+/ ) (4-側氧基-2-t定·^基^^-四氫化-吼啶 并[l，2-a]嘧啶_9_基甲基）_胺基甲 ίο.(仏H4-側氧基-2-錢|基·6,7,8曰，9_四氫_4H_d比咬 140527.doc 201004952 并Π，2-^嘧啶_9_基曱基）_胺基甲酸乙基酯 U· (+Λ)-(4-側氧基-2-嘧啶-4-基_6,7,8,9-四氫-4H-吡啶 并[l，2-a]嘧啶_9_基甲基）胺基甲酸苯基酯 12. (+/-)'(4-側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氬-4H-"比咬
I 并[l，2-a]嘧啶_9_基曱基）_胺基甲酸（4-氟-苯基）酯 13· (+/~)·(4-側氧基-2·嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶 并[1，2-a]嘴啶-9-基甲基）-胺基甲酸（2-氣-苄基）酯 14. (+/-)-(4-側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶 并[l，2-a]嘧啶_9_基曱基）胺基甲酸（2_甲氧基乙基）酯 15. (+/-)·(4_ 側氧基 _2_ 嘧啶 _4_基·6,7,8,9-四氫 _4H_ 吡啶 并[1’2-a]嘧啶_9·基曱基）_胺基曱酸（2甲氧基苯基）酯 16’（ + /·)-2,6-二甲氧基- N-(4-侧氧基-2-嘧啶-4-基 6’7’M-四氫-4Η-»比咬并嘴咬_9_基曱基於醯胺 17· (+/ ) 2-甲氧基_N_(4_側氧基_2_嘧咬_4_基_6,7,8,9_四 氫H定并[i，2_a]喷咬冬基甲基）_苯甲酿胺 18· ( / )2-甲氧基七_(4_侧氧基_2H4_基_6,7,8,9_四 氯_4H_°比咬并[1，2_a]喷啶冬基甲基）-终醯胺 19. ( + /-)-9-羥基_4_側氧基_2嘧啶_4基·6 7 8 9_四氫 -4H-吼咬并[l，2-a]t定_9_曱酸N_(2_甲氧基_吼咬_3基）_醜胺 20. ( + / ) 4氟-2 -甲氧基_N_(4_側氧基_2·嘧啶_4_基 •6,7,8,9-四氫-4H“比咬并[12_a]嘯咬·9基曱基）苯曱酿胺 21. (+Μ-4-侧氧基嘴唆_4_基_6,7,8,9_四氮_4η_吡咬并 [l，2-a]嘧啶-9-甲酸Ν-(吡啶_2_基）醯胺 22· (+/-M-側氧基_2•嘴啶_4_基_6,7,8,9_四氣_4h_d比啶并 140527.doc • 18- 201004952 [l，2-a]嘧唆-9-甲酸N-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）·醯胺 23. (+/-)-4-側氧基-2-哺咬-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-°比啶并 [l，2-a]嘴淀-9-曱酸N-(°比咬-3-基）醯胺 24· (+/-)-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并 [l，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-醯胺 本發明之又一目的包含表2如下文所定義之式之化合物 群： 1· (+/-)-(4-側氣基- 2-°¾ 咬-4-基-4,6,7,8,9,10 -六風-鳴咬 并[l，2-a]氮呼-10-基甲基）-胺基曱酸苄基酯 2. ( + /-)-4-氯-2-甲氧基-N-(4-側氧基_2·嘧啶-4-基 -4,6,7,8,9，l〇-六氫-嘧啶并[1,2-a]氮呼-10·基甲基）-苯曱醯胺 3. (+/-)-(10-甲基 _4-侧氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，l〇-六氫-嘴咬并[i,2-a]氮呼-10-基甲基）_胺基曱酸苄基酯 4. (+/-)-吡啶-2-甲酸N-(l〇-甲基_4_侧氧基_2_嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，l〇-六氫-嘧啶并[l，2-a]氮呼-W-基甲基）-醯胺 5. (+/-)-7-氟-4H·苯并[1,3]二氧雜環己烯-5-甲酸 (10-甲基-4-側氧基-2-鳴咬-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫·哺咬并 [1,2-a]氮0基甲基）-醯胺 6. (+/-)-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，1〇·六氫 _ 嘧啶 并[l，2-a]氮坪_10_曱酸Ν-(2-曱氧基-苯基）_酿胺 7. (+/-)-2,6-二曱氧基氺-(1〇-甲基_4-側氧基-2-嘧啶_4_ 基-4,6,7,8,9，1〇-六氫_嘧啶并[1，24]氮呼-1〇-基曱基）_菸醯 胺 8. (-)-4-氣-2 -甲氧基-Ν-(4-側氧基-2·嘧啶，4_基 140527.doc .19- 201004952 -4,6,7,8,9，l〇-六氫-嘧啶并[l，2-a]氮砰_10-基曱基）·苯曱醯胺 9. ( + )_4-氯-2-甲氧基-N-(4-側氧基·2-嘧啶-4-基 -4,6,7,8,9，1〇-六氫-嘧啶并[1,24]氮坪_1〇-基甲基）-苯甲酿胺 1〇 ( + /_)-2 -曱氧基-N-( 10-甲基-4-側氧基-2-’啶-4-基 -4,6,7,8,9，l〇-六氫-嘧啶并[l，2-a]氮呼-10-基甲基）-苯曱醯胺 11. (+/-)-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶 并[l，2-a]氮呼-10-甲酸N-(苯基）醯胺 12. (+/-)-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶 并[1,2-a]氮呼-10-曱酸N-(2,6-二曱氧基_吡啶-3-基）-醯胺 參 13. (+/-)-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，1〇-六氫_嘧啶 并[1,2-a]氮呼-10-硫代曱酸N-(5-氣-2-甲氧基·苯基）_醯胺 作為再一目的，本發明亦係關於製備由上述式⑴代表之 嘧啶酮化合物的方法。 該等化合物可根據例如下文所闡釋之方法製得 【實施方式】 $ 製備方法 由上述式（I)代表之嘧啶酮化合 4 σ』根據反應圖丨中所述 之
方法製得。 R1
(II) 反應圖1 R2 Ο
140527.doc -20- 201004952 (在上述反應圖中，R1、r2、r3、尺4及m之定義與對於 式⑴化合物已闡述之彼等定義相同，γ代表硫原子或氧原 子，R代表氫或諸如甲基或乙基等烷基且L代表離去基 團）。 根據此方法’使由上式（Η)代表之嘧啶酮衍生物（其中Ri ' 及R2係如式⑴之化合物所定義，Y代表硫原子或氧原子且 • R代表諸如甲基或乙基等烷基）在常態空氣中在介於80_ 130 C間之適宜溫度下在諸如甲苯、二甲基甲醯胺、二甲 β 苯等溶劑中與式（ΠΙ)化合物（其中R3係如式⑴之化合物所 定義）反應以獲得上述式⑴之化合物（其中以代表氫原 子）。 ’、 根據此方法，亦可使用強鹼（例如氫氧化鈉、雙（三甲基 甲矽烷基）醯胺鋰或二異丙基醯胺鋰）在溶劑（例如醚、四氫 …二甲基甲酿胺)中使由上式⑴代表之射嗣衍生物 (其令Rl、R2、R3及m係如式⑴之化合物所定義，γ代表 • ㉟原子或氧原子’ R4代表氫原子）去質子化，且所得陰離 子可與式UV)之適宜親電子試劑（其中L代表離去基團^此 -基團可為(例如)甲苯磺酿基、甲磺醯基、漠及諸如 . 反應以獲得上述式⑴之化合物(其中R4係如式⑴之化 - 所定義）。 ° 式（III)及（Ιν)之化合物係自市場購得或可根據熟習此項 技術者所熟知之方法合成。 式（Π)之化合物可根據反應圖2中所定義之方法製得。 140527.doc 201004952
反應圈2 (在上述反應圖中，R1、尺2及瓜之定義與對於式⑴化合 物已闡述之定義相同，γ代表硫原子或氧原子’ R&R，代表 諸如甲基或乙基等烷基）。 根據此方法，使式（V)之3-酮酯（其中尺1及尺2係如式⑴之 化合物所定義，R，係諸如甲基或乙基等烷基）與式（VI)之化 合物反應，R係諸如曱基或乙基等烷基。該反應可在常態 空氣中在介於25。〇至140。(：間之適宜溫度下在諸如碳酸鉀 或甲醇鈉等鹼存在下在醇溶劑（例如曱酵、乙醇）或惰性溶 劑（例如甲苯、二甲苯及諸如此類）中或在沒有溶劑之情況 下實施以獲得上述式（II)之化合物。 另外，為得到式（Π)之化合物（其中R2係齒素原子，例如 溴原子或氣原子）’可使式（11)之化合物（其中尺2代表氫原 子）鹵化。該反應可在諸如乙酸或丙酸等酸性介質中於漠 號拍酿亞胺或氣破站酿亞胺或漠存在下實施。 作為再一目的，本發明亦係關於作為式⑴化合物之中間 體的式（II)化合物。 式00之化合物係自市場購得或可根據熟習此項技術者 140527.doc -22- 201004952 所熟知之方法合成。 舉例而言’可藉由使異菸酸或嘧啶-曱酸（視需要經 烧基、Cw烷氧基或鹵素取代）分別與相應丙二酸單酯反應 來製備式（V)之化合物（其中ri代表吼啶環或嘧啶環，其視 需要經Cw烷基、Cm烷氧基或鹵素原子取代）。可使用熟 習此項技術者所熟知之方法來實施該反應，例如在諸如 1，1羰基雙-1H-咪唑等偶合劑存在下在諸如四氫呋喃等溶 劑中在介於20-70°C間之溫度下實施。
此外’式（V)之化合物（其中R2代表氟原子）可藉由類似 於 Tetrahedron Letters，第 30卷，第 45期，第 6113_6116 頁，1989中所述之方法獲得。 此外，式（V)之化合物（其中R2代表氫原子）可藉由類似 於德國專利第2705582號中所述之方法獲得。 式（VI)之化合物可根據熟習此項技術者所熟知之方法人 成。舉例而言’其可藉由類似於journal f 〇t Medicinal
Chemistry，1994, 37 (17)，2774-2782 中所述之方法厶成 另外’式⑴之化合物（其中Ri、r2、r3 、Y及m係 如式（I)之化合物所定義）可根據反應圖3所定 , 我之方法自式 (VII)之化合物開始來製得。可使用之條件於 給、化學實例中 140527.doc •23· 201004952
2.驗， 1.鹼， R4-L (IV) R3 /A (VIII) R1
(I) (VII) 反應圖3
(在以上反應圖中，Rl、R2、R3、R4、Y及m之定義與 已闡述之定義相同’ L代表離去基團且a代表可促進由上 式（I)代表之嘧咬綱衍生物之製備的適宜親電子基團）
根據此方法’可使用強驗（例如氫氧化鈉、雙（三曱基甲 石夕烧基）醯胺裡、一異丙基醯胺鐘、正-丁基裡、第三_丁基 裡或第一* - 丁基裡）於堵如喊、四氮η夫喃、二甲基曱酿胺等 溶劑中使由上式（VII)代表之嘧啶酮衍生物（其中R1、尺2及 m係如式（I)之化合物所定義）去質子化且所得陰離子可與適 且親電子試劑反應。所得陰離子可與式（IV)之化合物反 應，其中R4係如式（I)之化合物所定義且[代表可易於斷裂 及取代之離去基團；此一基團可為（例如）甲苯磺醯基、甲 磺醯基、溴及諸如此類。可使用強鹼（例如氫氧化鈉、雙 (一甲基甲石夕烧基）醯胺經、二異丙基醯胺鐘、正-丁基鐘、 第三-丁基鋰或第二·丁基鋰）於諸如醚、四氫呋喃、二甲基 甲酿胺等溶劑中使所得化合物二次去質子化，且所得陰離 子可與式（VIII)之適宜親電子試劑（其中尺3及A係如⑴之化 合物或下文（圖1)所定義）反應以獲得上述式（1)之化合物。 另外，根據此方法，可使用強鹼（例如氫氧化鈉、雙（三 140527.doc -24· 201004952 甲基甲矽烷基）醯胺鋰、二異丙基醯胺鋰、正_丁基鋰、第 二-丁基鋰或第二-丁基鋰）於諸如醚、四氫呋喃二曱基甲 醯胺等溶劑中使由上式（VII)代表之嘧啶酮衍生物（其中 R1、R2&m係如式⑴之化合物所定義）去質子化且所得 陰離子可直接與式（VIII)之化合物（其中们及八係如上文或 下文所疋義）反應以獲得上述式（I)之化合物（其中R4代表氫 原子）。
式（IV)及（VIII)之化合物係自市場蹲得或可根據熟習此 項技術者所熟知之方法合成。 在式（VIII)之化合物中，A代表適宜親電子基團。A係由 下圖1表示。
式（VII)之化合物可根據反應圖4中所定義之方法製得。 圈1
(V) (VII) R1
R2 Ο 反應圓4 (在上述反應圖中’ Rl、R2及m之定義與已闡述之定義 相同，且R代表諸如甲基或乙基等烷基）。 140527.doc -25- 201004952 根據此方法，使式（V)之3-酮酯（其中R1及R2係如式（I)之 化合物所定義’ R係諸如曱基或乙基等烷基）與式（XI)之化 合物（其中m係如式（I)之化合物所定義）反應。該反應可在 常態空氣中在介於25。(：至140°C間之適宜溫度下在諸如碳 酸鉀、甲醇鈉等鹼存在下在醇溶劑（例如甲醇、乙醇）或惰 性溶劑（例如甲苯及諸如此類）中或在沒有溶劑之情況下實 施以獲得上述式（VII)之化合物。
作為再一目的，本發明亦係關於作為式⑴化合物之中間 體的式（VII)化合物。 式（IX)之化合物（其中瓜代表0、1或2)可根據WO 96/ 14844 及 J〇urnal 〇f Medicinal Chemistry (1998)，41(9)， 1361-1366中所述之方法合成。
在以上反應中，有時可能需要對官能團進行保護或去保 護。可端視官能團類型來選擇適宜之保護基團以，並可應 用文獻中所述之方&。保護基®、保護及去保冑方法之實 例於（例如）Greene,s Protective如―比〇哪仏 Synthesis ’ Greene等人，第 ^(J〇hn 觀叮 & s刪公司，
New York)2007 中給出。 本發明之化合物對GSK#具有抑制活性。因此，本發 化合物可作為活性成份用於製備藥劑，該藥劑能夠預防 及/或治療性治療由GSK3p活性異常引起的疾病，更特別 神經退化性疾病，諸如阿滋海默氏病。此外，本發明之 合物亦可作為活性成份用來製備用於預防性及/或治療, 治療以下之藥劑：神經退化性疾冑，例如帕金森氏病 I40527.doc -26 * 201004952 tau蛋白病變(例如額顳葉癡呆、皮質基底核退化症、皮克 氏病、進行性核上麻痺）、威爾森氏病、亨庭頓氏病、普 卩病及其他癡呆症（包含也管性癡呆）；急性中風及其他 創傷性損傷；腦血管意外（例如年齡相關性黃斑變性）；腦 脊趙創傷’肌萎縮性侧索硬化、周圍神經病變；視網膜 賴及青光眼；及其他疾病，例如非胰島素依賴性糖尿病 . ⑴如11里糖尿病）及肥胖症；瘧疾、躁誉症；精神分裂 症，脫髮症；癌症，例如結腸直腸癌、前列腺癌、乳癌、 非小細胞肺癌、甲狀腺癌、丁或心細胞白血病、若干病毒 誘導之腫瘤及骨相關之病狀；實質性腎臟病或肌肉萎縮。 亦發現該藥劑可用於再生醫學中。亦發現該藥劑可用於治 療或預防尋常型天皰瘡。亦發現該藥劑可用於治療癌症化 學療法所引發之嗜中性白血球減少症。亦發現該藥劑可用 於治療性治療以認知與記憶缺陷為特徵之疾病，例如阿滋 海默氏病、帕金森氏病、年齡相關記憶損傷、輕度認知損 馨傷、腦創傷、精神分裂症，及其他觀察到該等缺陷之病 況。 本發明進一步關於治療由GSK邛活性異常所引起的神經 退化性疾病及上述疾病之方法，其包括向有需要之哺乳動 物投與有效量的式（I)化合物。 就本發明藥劑之活性成份而言，可使用選自由上述式⑴ 代表之化合物及其藥理學上可接受之鹽、及其溶合物及其 水合物組成之群之物質。該物質本身可作為本發明之藥劑 投與；然而，期望以醫藥組合物形式投與該藥劑，該醫藥 140527.doc -27- 201004952 組合物包括上述物皙# &、二&、 質作為活性成份及一或多種醫藥添加 劑。就本發明藥劑之 h人 性成份而言，兩種或更多種上述物 病之另遂制 醫樂，，且a物可補充有用於治療上述疾 ΑΙ 成伤對醫樂組合物類型沒有特別限 制’且該組合物可作為 _ ."、服或非經腸投與之任何調配物提 供。舉例而言，該醫藥组人物 — 、、’ α物可、，坐調配（例如）呈口服投盥 之醫樂組合物形式，例如 一 1 j如顆粒、精細顆粒、粉末、硬 囊、軟膠囊、糖漿、乳液、縣 〆 液懸洋液、溶液及諸如此類；或 呈非經‘腸投與之醫藥纟且人物报4 由“ m，且口物形式’例如用於靜脈内、肌肉 膜㈣‘點滴輸注液、透皮製劑、經黏 膜製劑、滴鼻劑、吸入劑、栓劑及諸如此類。亦可將注射 劑或點滴輸注液製成諸如呈;東乾製劑形式等粉末製劑，且 :在即將使用前藉由溶於諸如生理鹽水等適宜水性介質中 來使用。持續釋放製劑（例如彼等塗佈有聚合物 經大腦内投與。 接 ，等熟習此項技術者可適當選擇用於製造醫藥組合物之 醫樂添加劑類型、醫藥添加劑相對於活性成份之含量比 率、及醫藥組合物之製備方法。 了使用無機物或有機物. ㈣=質或液體物質作為醫藥添加劑。通常，醫藥添加劑 入 可以基於活性成份重量介於1重㈣至9〇重量％間之比率納 用於製備固體醫藥組合物之賦形劑之實例包含（例如）乳 糖、蔑糖、澱粉、滑石粉、纖維素、糊精、高嶺土、碳酸 縣諸如此類。可使用諸如水或植物油等習用惰性稀釋劑 140527.doc 28- 201004952 來製備σ服投與用之㈣組合物。除惰性稀釋劑外，液體 、.且口物可含有助劑，例如濕潤劑、懸浮助劑、甜味劑、芳 香劑著色劑、及防腐劑。液體組合物可填充於由諸如明 膝等易吸收材料製成之膠囊中。用於製備非經腸投與組合 物(例如注射劑、栓劑)之溶劑或懸浮介質之實例包含水、 丙-醇、&乙二醇、苄醇、油酸乙酯、卵磷脂及諸如此 類栓劑所用基本材料之實例包含（例如）可可脂、乳化可 可脂、月桂酸脂質、威特普索（witepsol)。 對本發明藥劑之投與劑量及頻率並無特別限制，且可根 據（例如）預防性及/或治療性治療之目的、疾病類型、患者 體重或年齡、疾病嚴重程度及諸如此類等狀況對其進行適 當選擇。通常’成人口服投與的日劑量可為〇 〇1·1〇〇〇 mg (活性成份重量），且該劑量可每天投與一次或作為分開部 刀每天投與若干次，或若干天投與一次。當該藥劑用作注 射劑時，對成人較佳可以0·001_1〇() mg(活性成份重量）之 曰劑量連續或間歇地實施投與。 化學實例 實例1(表1之3號化合物） (+/-)-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l，2-a] 嘧啶-9-甲酸N-(4-氣-2-曱氧基·苯基）_酿胺 1.1 (+/-)-4-側氧基-2-嘧啶-4-基- l，6,7,8-四氫-4H-吡啶并 [l，2-a]嘧啶-9-曱酸甲酯 向存於240 mL甲苯中之23.50 g( 12 1.99 mmo 1)2-胺基 -3,4,5,6-四氫·吡啶-3-曱酸甲酯鹽酸鹽如J〇urnal 〇f 140527.doc -29. 201004952
Medicinal Chemistry (1994)，37(17)，2774-2782中所述進行 合成）之懸浮液中添加27.91 mL(121.99 mmol)甲醇朝（存於 甲醇中之25重量〇/〇溶液）。在室溫下攪拌反應混合物3〇 min，添加 23.68 g(121.99 mmol) 3-(4-哺咬基）-3-側氧基丙 酸乙酯並於回流下將所得混合物攪拌16小時。將混合物溶 於水中且過濾出所得固體’然後使用二乙醚進行沖洗。藉 由快速層析法（使用二氣甲烷與2%-10%之曱醇）來純化殘餘 物以獲得12.00 g(34%)固體。
Mp : 174-176°C。 RMN !H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm) : 9.42 (s，0.6H)，9.30 (s，0.4H)，9.02 (m, 1H), 8.30 (d，0.6H)，8.09 (d，0·4Η)，7.21 (s，0.4H)，6.60 (m, 0.6H), 4.12 (m), 3.90 (m), 3.78 (m), 3.74 (s, 1.2H), 3.88 (s, 1.8H), 2.38 (m), 2.11-1.90 (m), 1.78 (m)，1·21 (m)(呈與 4_ 側氧基-2-癌咬-4-基- 6,7,8,9-四氮- 4H-e比咬并[l,2-a]嘴咬-9_ 曱酸（4-氣-2-曱氧基-苯基）-醯胺的混合物，二者之比例為 60/40) 1.2 4-側氧基-2-嘧咬-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-^ 咬并[i,2-a] 嘧啶-9-甲酸N-(4-氣·2-曱氧基-苯基）·醯胺 向存於密封管中10.00 mL甲苯中之0.150 g(0.52 mmol) (+/-)-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-1，6,7,8-四氫-4H-吡啶并[l,2-a] 喊咬-9-曱酸甲酯懸浮液中添加0.825 g(5.24 mmol) 4-氣-2-曱氧基-苯胺且在回流下將所得混合物攪拌16小時。將混 合物溶於水及乙酸乙酯中。使用氣化鈉飽和水溶液洗滌有 140527.doc -30· 201004952 機相藉由硫酸納進行乾燥並將其蒸發至乾燥狀態。藉由 决速層析法（二氣甲烷/甲醇/氨水（ammoniac)之比例為 100/0/0至98/2/02)來純化殘餘物以獲得〇 〇69 g(32%)固 體。
Mp: 251-253〇C RMN *H (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm) : 9.75 (m，1H)，9.31，（m，1H)，9.02 (d，1H)，8.15 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.22-1.98 (m，4H)。 實例2(表1之4號化合物） (+/-)-9-甲基-4-侧氧基_2-嘴啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶 并[l，2-a]嘧啶-9-曱酸N-(4-氣-2-曱氧基-苯基）-醯胺 在〇°C下向存於l.oo mL二曱基甲醯胺中之o.ioo g(〇.24 mmol)4-側氧基-2-嘧啶_4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1，2-a]鳴咬甲酸N-(4-氣-2-曱氧基-苯基）-醯胺（實例1)懸浮液 中添加0.010 g(〇,24 mmol)氫化鈉且在室溫下將所得混合物 攪拌2小時。添加0.020 mL(0.24 mmol)蛾甲烧且在室溫下 將混合物攪拌1小時。將混合物溶於水及二氣曱烷中。使 用氣化鈉飽和水溶液洗滌有機相，藉由硫酸鈉進行乾燥並 將其蒸發至乾燥狀態。藉由快速層析法（環己烷/乙酸乙酯 之比例為80/20-70/30)純化殘餘物以獲得0.053 g(51%)固 體。
Mp ： 210-212〇C 140527.doc 31 201004952 RMN !H (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm) : 9.61 (br s，1H)，9.40 (s，1H)，9.00 (d，1H)，8.38 (d，1H)，8.31 (d，1H)，7.60 (s, 1H)，6.92 (dd，1H)，6.72 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 1.90 (s, 3H)，2.12 (m，2H)。 實例3(表1之5號化合物） 4-側氧基-2-嘧啶-4-基_6,7,8,9-四氫-411-吡啶并[1,2-&]嘯咬_ …曱酸Ν-(2·甲氧基-节基）醯胺 藉由類似於實例1(步驟1.2)中所述之方法，使用2-甲氧 基-苄胺代替4-氣-2-甲氧基-苯胺來獲得0.085 g白色粉末化 合物（62%)。
Mp : 181-1 83〇C。 RMN JH (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm) : 9.32 (s，1H)，8.79 (m，1H)，7.82 (d, 1H), 7.53 (m，1H)，7.31 (m，3H)，6.87 (m，2H)，4.45 (m，2H), 4.i〇_ 3.85 (m, 3H), 3.65 (s, 3H)，2.61 (m，1H)，2.08 (m, 3H)。 實例4(表1之9號化合物） (+/-)-4-側氧基-2-痛。定-4-基-6,7,8,9-四氫-411-«»比咬并[1，2-3] 嘧啶-9-基曱基）-胺基曱酸节基酯 4.1 2-喷咬-4-基-6,7,8,9-四氫-D比唆并[l，2-a]嘯咬·4-酮 向存於 138 mL 乙醇中之 25.0 g(185.72 mmol) 3,4,5,6-四 氫-吡啶-2-基胺單鹽酸鹽懸浮液中添加25.67 g( 185.72 mmol)碳酸鉀。在室溫下攪拌反應混合物1〇 min，添加 36.06 g(185.72 mmol)3-(4-痛咬基）-3-側氧基丙酸乙醋並於 140527.doc -32- 201004952 回流下將所得混合物攪拌16 h。蒸發冷卻後的溶液以去除 溶劑。將混合物溶於乙酸乙酯中，使用氣化鈉飽和水溶液 進行洗滌，藉由硫酸鈉進行乾燥並將其蒸發至乾燥狀態。 在二乙醚中研磨所得固體，過濾以獲得9.23 g(22%)期望之 白色-棕色粉末化合物。
Mp : 177-179〇C。 RMN ]H (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm) : 9.32 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.22 (s，1H), 3.89 (m, 2H), 3.00 (m, 2H)，1.98-1.88 (m，4H)。 4.2 (+/-)-4-側氧基-2·嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并 [l，2-a]嘧啶-9-基甲基）-胺基甲酸节基酯 在氬氣下於-78°C下向存於無水四氫》夫喃（7.00 mL)中之 0.300 g(l.31 mmol)2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-吡啶并[l，2-a] 嘴咬-4-酮溶液中添加2.76 mL(2.76 mmol)雙（三曱基曱矽烷 基）醯胺鋰（於四氫呋喃中為1M)。在-781：下將溶液攪拌30 min且添加存於2.00 mL無水四氫呋喃中之0.408 g(l.45 mmol)胺基甲酸、（1H•苯并三唑-^基甲基）、苯基甲基酯 (如 Journal of Organic Chemistry (2002)，67(14), 4957-4959 中所述進行合成）。在-78°C下將反應物攪拌3小時。藉由添 加水來驟冷混合物且使用乙酸乙酯進行萃取。藉由硫酸鈉 來乾燥有機相並將其濃縮。藉由快速層析法（使用環己烷 與10°/〇-50%之乙酸乙酯）純化殘餘物，獲得〇132 g白色固 體（25%)。
Mp : 138-140°C。 140527.doc •33- 201004952 RMN ]H (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm) : 9.32 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 5.07 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.05- 1.89 (m，2H), 1.70 (m，1H)，1.54 (m, 1H)。 實例S(表1之8號化合物） (+/-)·4-氣-2-曱氧基-N-(4-側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四 氫-4H-«比啶并[l，2-a]嘧啶冬基曱基）_笨甲醯胺 向溶於 2.00 mL 冰醋酸中之 0·080 g(〇2〇 mm〇1)(+/_)_4 側 氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[i，2-a]嘧啶-9-基 甲基）-胺基甲酸苄基酯（實例4)溶液中添加〇 18〇 mLG 〇2 mmol)氫溴酸（存於冰醋酸中之33重量％的溶液）。在室溫下 將所得混合物攪拌2·5小時並蒸發至乾燥狀態。向殘餘物 中添加曱苯并實施蒸發。向殘餘物中添加乙醇並實施蒸 發。將該化合物原樣用於下一步驟。 向溶於2.00 mL二甲基甲醯胺中之0.067 g(〇.2〇 mm〇i)9-胺基甲基-2-嘴咬-4-基-6,7,8,9-四氫-。比咬并[1，2_&]嘴唆_4_ 酮氫溴酸鹽（1:1)溶液中添加0.053 g(〇.20 mmol) 4-氯-2-甲 氧基笨甲酸、〇_〇3〇 mL(0.20 mmol)二乙基氰基膦酸酯及 0·140 mL(l，〇〇 mm〇i)三乙胺。將所得混合物在室溫下擾拌 2小時。添加水及乙酸乙酯，使用乙酸乙酯萃取混合物且 使用氣化銨飽和溶液洗滌有機相，藉由硫酸鈉將其乾燥並 實施濃縮。在矽膠上（洗脫劑：具有5% f醇之二氯甲烷）進 行純化’得到以游離鹼形式獲得之0.049 g(57%)固體純淨 140527.doc • 34- 201004952 產品。
Mp : 188-190。。。 RMN lH (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm) : 9.33 (s，1H)，9.01 (d，1H)，8.38 (m，1H)，8.28 (d，1H)，7.72 (d，1H)，7.25 (s，1H)，7.20 (s，1H)，7.09 (m， 1H)，4.02 (m，2H)，3.82 (m，2H)，3.72 (s，3H)，2.08 (m，1H)， 1.98 (m，2H)，1.72 (m，1H)。 實例6(表2之;3號化合物） (+/-)-(10-曱基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-变 咬并[1，2-a]氮呼-10-基甲基）-胺基甲酸节基醋 6.1 2-嘧咬-4-基-7,8,9，10-四氫-611-嘧咬并[1，2-&]氮呼-4-鋼 向存於390 mL乙醇中之77.9 g(524.1 mmol) 2H-氮呼 胺，3,4,5,6-四氫單鹽酸鹽（如 w〇 96/14844 或 Journal of Medicinal Chemistry (1998)，41(9)，1361-1366 中所述進行 合成）之懸浮液中添加72.4 g(524.1 mmol)碳酸鉀。在室溫 下授拌反應混合物10 min，添加101.7 g(524.1 喷唆基）-3-側氧基丙酸乙酯並於回流下將所得混合物授拌 16小時。蒸發冷卻後的溶液以去除溶劑。將混合物溶於二 氣甲烷中，使用氣化鈉飽和水溶液進行洗滌，藉由硫酸鈉 進行乾燥並將其蒸發至乾燥狀態。經由二氧化矽墊過濾殘 餘物，使用二氣甲烷且隨後使用乙酸乙酯進行沖洗。蒸發 後，在二乙醚中研磨所得固體，過濾以獲得36 4 g(28%)期 望之掠白色粉末化合物。
Mp : 148-150〇C。 140527.doc •35- 201004952 RMN *H (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm) : 9·32 (s，1H)，9.01 (d，1H)，8.24 (d，1H)，7.21 (s，1H)，4.32 (m，2H)，3.11 (m，2H)，1.66-1.83 (m，6H)。 6.2 (+/-)-10_ 甲基-2-嘧啶-4-基-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶并 [1,2-a]氮呼-4-酮 在氬氣下於-78°C下向存於無水四氫吱喃（2〇〇 mL)中之 · 10.00 g(41.27 mmol)2-嘧啶-4-基 _7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶并 [l，2-a]氛呼-4-酮溶液中添加82.5 mL(82.5 mmol)雙（三甲基 曱矽烷基）醯胺鋰（在四氫呋喃中為1M)。將溶液在-78°C下 參 攪拌10 min且添加25·7 mL碘曱烷（412.7 mmol)。將反應物 在-78°C下攪拌lh且然後在〇。(：下攪拌2 h。藉由添加氣化銨 飽和溶液來驟冷混合物且使用乙酸乙酯進行萃取。藉由硫 酸鈉來乾燥有機相並將其濃縮。藉由快速層析法（使用二 氣甲烷與10/〇之甲醇）來純化殘餘物以獲得11〇 g白色固體 (40%)。
Mp : 182-184°C。 RMN JH (DMSO-d6; 400 MHz) ❿ δ (ppm) : 9.31 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.22 (s, 1H)，5.02 (m，1H)，3.70 (m, 1H)，3.40 (m, 1H)，2.00 (m, . 1H)，1.78-1.90 (m，3H)，1.30-1.48 (m, 5H)。 6.3 (+/-)-(10-甲基 _4_側氧基 _2 嘧啶 _4 基 _4,6,7,8,910 六 氫-嘧啶并[l，2-a]氮呼-10_基甲基）_胺基曱酸苄基酯 藉由類似於實例4(步驟4.2)中所述之方法，使用（+/_)_ 10-甲基-2-嘧啶-4-基_7,8,9，10_四氫-6H_嘧啶并[12_a]氮呼_ 140527.doc -36- 201004952 4-酮代替2·嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-吡啶并[l，2_a]嘧啶_4_ 酮，獲得0·050 g白色粉末化合物（30%)。
Mp : 118-120。。。 RMN !H (Dl^SO-d6; 400 MHz) δ (ppm) : 9.33 (s，1H)，9.08 (d，1H)，8.25 (d，1H)，7.38 (br s, 1H), 7.22 (m, 6H), 4.95 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.75 (m, 1H)，3.50 (m, 1H), 1.96 (m, 1H)，1.75 (m, 5H)，I.49 (s， 3H)。 實例7(表2之8號化合物） (_)_4 -氣-2-甲氧基-N-(4-側氧基-2-嘴咬-4 -基-4,6,7,8,9，l〇_ 六氫-嘧啶并[1,2-a]氮呼-10-基甲基）-苯甲醯胺 藉由使用乙腈/異丙醇（95/5)洗脫之製備型對掌性hplc (CHIRALPAK T304 20 μιη)來分離 0.139 g(0.316 mmol)(+/_；) -4-氣-2-甲氧基-N-(4-側氧基-2-啦咬-4-基-4,6,7,8,9，1〇-六 氫-嘧啶并[l，2-a]氮呼-10-基甲基）-苯甲醯胺以得到以游離 鹼形式獲得之0.071 g純淨產物。 1^:130-1400(^^^0=-90.5 0^=5.046,1^011)° RMN !H (DMSO; 400 MHz) δ (ppm) : 9.40 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.50-8.30 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25-7.10 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.00-3.60 (m，4H)，3.55 (s, 3H)，2.10-1.20 (m，6H)。 實例8(表2之9號化合物） ( + )- 4-氣-2-曱乳基-N-(4-側氧基_2-鳴咬-4-基 -4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶并[l，2-a]氮呼-ίο-基曱基）·苯曱醯胺 140527.doc •37· 201004952 藉由使用乙腈/異丙醇（95/5)洗脫之製備型對掌性HPLC (CHIRALPAK T304 20 μιη)來分離 0.139 g(0.316 mmol)(+/_) -4-氣-2-甲氧基-N-(4-側氧基-2-啦咬-4-基-4,6,7,8,9，l〇-六 氫-嘧啶并[l，2-a]氮呼-10-基曱基）-苯曱醯胺以得到以游離 鹼形式獲得之0.063 g純淨產物。
Mp : 130-140。。。|>]02。=+93.3。〇=4.298, MeOH)。 RMN 'Η (DMSO; 400 MHz) δ (ppm) : 9.40 (s，1H), 9.08 (s，1H)，8.50-8.30 (m，2H), 7.85 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25-7.10 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.00-3.60 (m，4H)，3.55 (s, 3H), 2.10-1.20 (m，6H)。 實例9(表2之12號化合物） (+/-)-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶并[1，2-a]氮呼-10-曱酸N-(2,6-二曱氧基比咬_3_基）_醯胺 9.1 (+/-)-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫-嘧啶并 [l，2-a]氮呼-10-甲酸（4-硝基-苯基）酯 在鼠氣下於-40 C下向存於無水四氫吱喃（2〇 mL)中之 0.500 g(2.06 mmol) 2-嘧啶-4-基-7,8,9，10-四氫-6H-嘧啶并 [l，2-a]氮呼-4-酮（實例6之步驟6丨）溶液中添加2 27 mL (2.27 mmol)雙（三甲基甲矽烷基）醯胺鋰（在四氫呋喃中為 1M)。將溶液在-50 C下攪拌1〇 min且添加1.04 g(5.16 mmol)稀釋於3 ml無水四氫呋喃中之氣甲酸4_硝基苯基 酯。藉由添加氯化銨飽和溶液來驟冷混合物且使用二氣曱 烷進行萃取。藉由硫酸鈉來乾燥有機相並將其濃縮。殘留 物原樣用於下一步驟。 140527.doc •38- 201004952 9-2 (+/-)-4-側氧基-2-嘴咬-4-基-4，6,7,8,9,10 -六氯-嘴咬并 [l，2-a]氮呼-10-甲酸N-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基）-醯胺 向存於密封管中10 mL無水乙腈中之0.450 g(l.l〇 (+/-)-4-側氧基-2-°密咬-4-基-4,6,7,8,9,10-六氫 咬并[ι，2_ a]氮呼-10-曱酸4-硝基-苯基酯溶液中添加o wl g(2 21 mmol)2,6-二甲氧基-吡啶 _3_基胺及 0.270 g(2_21 mmol)二甲 基-°比咬-4-基-胺。將所得混合物在回流下挽拌16小時。將 混合物溶於水及二氯曱烷中。使用氣化鈉飽和水溶液洗務 有機相，藉由硫酸鈉進行乾燥並將其蒸發至乾燥狀態。藉 由快速層析法（二氯甲烧/甲醇/氨水之比例為1 〇〇/〇/〇至 98/2/02)來純化殘餘物以獲得0.121 g(260/〇)白色固體。
Mp : 231-233〇C。 RMN *Η (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm) : 9.35 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.30 (d，1H)，8.00 (d，1H)，7.25 (s，1H)，6·45 (d，1H)，5.00 (m， 1H), 4.45 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.80 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.05-1.70 (m, 4H), 1.40 (m, 1H) ° 實例10(表2之13號化合物） (+/-)-4-侧氧基-2-嘧啶-4·基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶并[ι，2_ a]氮呼-10_硫代甲酸N-(5-氣-2_甲氧基-苯基）-醯胺 在-50°C下向存於16 mL無水四氫呋喃中之0.400 g(1.65 mmol)2-°^ 咬-4-基- 7,8,9，10 -四氫- 6H-°^ 咬并[i，2-a]氮呼-4_ 酮（實例6之步驟1)溶液中添加1.82 mL(1.82 mmol)雙（三甲 基曱石夕烧基）醯胺鋰（在四氫呋喃中為1M)。將所得混合物 140527.doc -39· 201004952 在-5〇°C下攪拌10 min。在-5(TC下添加溶於2 mL四氫呋喃 中之0.494 g(2.48 mmol) 4-氣-2-異硫氰酸基甲氧基·苯。 將所得混合物攪拌2小時。將混合物溶於氣化銨飽和溶液 及一氣甲烷中。使用氣化鈉飽和水溶液洗滌有機相，藉由 硫酸鈉進行乾燥並將其蒸發至乾燥狀態。藉由快速層析法 (―氣甲烷/甲醇/氨水之比例為99/1/0.1至98/2/〇.2)來純化 殘餘物以獲得0.224 g(31%)固體。
Mp : 220-223〇C 0 RMN !H (DMSO; 400 MHz) δ (ppm) : 11·1〇 (br s, 1H)，9.33 (s，1H)，9.02 (d，1H)， 8.20 (d，1H)，7.92 (m，1H), 7.38 (m, 1H)，7.28 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.72 (s, 3H)，2.05-1.82 (m, 5H), 1.48 (m，1H)。 實例11(表1之19號化合物） (+/-)-9-經基-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶 并[l，2-a]嘧啶-9-甲酸Ν-(2·甲氧基-吡啶_3_基）_醯胺 向存於密封管中3.5mL曱苯中之〇.2〇〇 g(〇 7〇 mm〇lX+/_) -4-側氧基-2-嘧啶-4-基-1，6,7,8-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧 啶-9-甲酸甲酯（實例i，步驟11}溶液中添加〇 867 g(6 99 mmol)2-甲氧基-吡啶_3_基胺。將所得混合物在i4〇(>c下攪 拌24小時。將混合物溶於氣化銨飽和溶液及二氣甲烷中。 使用氣化鈉飽和水溶液洗滌有機相，藉由硫酸鈉進行乾燥 並將其蒸發至乾燥狀態。藉由快速層析法（二氣甲烷/甲醇/ 氨水之比例為95/5/0.5)來純化殘餘物以獲得〇 032 g( 12%) 140527.doc -40- 201004952 灰色固體。
Mp ： 208-210〇C 。 RMN *H (DMSO; 400 MHz) δ (ppm) : 9.23 (s, 1H)，8.90 (d，1H)，8·36 (d, 1H)，8.09 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.12 (m, 3H)。 實例12(表2之1號化合物） (+/-)-(4-側氧基-2-喊咬-4-基-4,6,7,8，9,10 -六氫-喷咬并[ι，2_ a]氮呼-10-基甲基）-胺基曱酸苄基酯 藉由類似於實例4(步驟4·2)中所述之方法，使用2_嘧咬_ 4-基- 7,8,9，10-四氫-6H-,唆并[l，2-a] I呼-4-酮代替（實例 6 ’步驟6.1)2-鳴咬-4-基-6,7,8,9 -四氮- η比咬并[l，2-a]嘴咬-4-酮，獲得0.500 g白色粉末化合物（3 1%)。
Mp : 179-181°C 0 RMN !Η (DMSO-d6; 400 MHz) δ (ppm) : 9.40 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.35 (m，6H)，7.25 (s，1H)，5.05 (m，3H)，3.85 (m，1H)，3.60 (m， 1H)，3·30 (m，1H), 1.95-1.70 (m, 4H)，1.45 (m，2H)。 為闌釋本發明，上述式（I)各化合物之化學結構及物理數 據之列表於表1中給出。該等化合物已根據各實例之方法 製得。 在表1中，m代表1，Me代表甲基，（Rot.)指示對映異構 體化合物之左旋性或右旋性，（dec.)指示化合物之分解。 140527.doc •41 · 201004952 表1A提供表1中各化合物之分析數據。 R1
編號 Rot R3 R1 R4 R2 Y 鹽 1 (+/-) Or 0 Me H H 0 游離鹼 2 (+/-) Cl\ Xx 0 Me H H 0 游離驗 3 (+/-) 〇XjT o Me H H 0 游離驗 4 (+/-) 〇XjT o Me Me H 0 游離驗 5 (+/) Or Me? 1 H H o 游離驗 6 (+/-) Me'0 9 H H 0 游離鹼 140527.doc • 42· 201004952 編號 Rot R3 R1 R4 R2 Υ 鹽 7 (+/-) Cl Η Η 0 游離鹼 8 (+/-) Η Η Η, Η 游離鹼 9 (+/-) V ό° 1 广Ν Η Η Η, Η 游離鹼 10 (+/-) V r° Me 1 S 广Ν Η Η Η, Η 游離鹼 11 (+/-) 〇丄。 ό ίΝ， Η Η Η, Η 游離鹼 12 (+/-) 0丄ο φ F Η Η Η, Η 游離鹼 13 (+/-) V & Η Η Η, Η 游離鹼 14 (+/-) V Me Λ Η Η Η, Η 游離鹼 15 (+/-) Λ dr°'Me /卜 1 Η Η Η, Η 游離驗 140527.doc •43- 201004952 編號 Rot R3 R1 R4 R2 Y Ά 16 (+/-) '贫 Me H H H，H 游離鹼 17 (+/-) H H H,H 游離驗 18 (+/-) 〇c^ N P Me 9 H H H,H 游離鹼 19 (+/-) Or ? Me OH H 〇 游離鹼 20 (+/-) 0 H H H,H 游離鹼 21 (+/-) a H H 0 游離鹼 22 (+/-) ΜβΟγΝ^ΟΜθ H H 0 游離驗 23 (+/-) a ίίγΝ H H 0 游離鹼 24 (+/-) .N. .OMe a H H 0 游離鹼 140527.doc • 44- 201004952 表ΙΑ : 編號 Mp°C NMR 1 147-149 200 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.70 (br s, 1H) ； 9.40(s, 1H) ； 9.0 (d, 1H) ； 8.20 (d, 1H) ； 7.90 (d, 1H) ； 7.20 (s, 1H)； 7.10-6.70 (m, 3H) ； 4.40 (t, 1H) ； 3.90 (m, 2H)； 3.70 (s, 3H) ； 2.20-1.80 (m, 4H). 2 162-164 200 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.80 (br s, 1H) ； 9.30(s, 1H) ； 9.0 (d, 1H) ； 8.10 (m, 2H) ； 7.20 (d, 1H) ； 7.20 (s, 1H)； 7.10 (m, 2H) ； 4.40 (t, 1H) ； 3.80 (m, 2H) ； 3.70 (s,3H) ； 2.20-1.80 (m,4H). 3 251-253 200 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.75 (m, 1H), 9.31，（m, 1H), 9.02 (d， 1H), 8.15 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.22-1.98 (m, 4H). 4 210-212 200 MHz CDC13 δ (ppm) : 9.61 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 2.12 (m, 2H). 5 181-183 200 MHz CDC13 δ (ppm) : 9.32 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.10-3.85 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.08 (m, 3H). 6 192-193 200 MHz CDC13 δ (ppm) : 9.30 (s, 1H) ； 8.70 (s, 1H) ； 7.70 (d, 1H) ； 7.50 (br s, 1H) ； 7.40 (br s, 1H) ； 7.30 (s, 1H) ； 7.20 (d, 2H) ； 6.80 (d, 2H) ； 4.40 (d, 2H)； 4.20- 3.90 (m, 3H) ； 3.80 (s, 3H) ； 2.70 (m, 1H)； 2.20- 1.90 (m, 3H). 7 189-191 200 MHz CDC13 6 (ppm) : 9.40 (s, 1H) ； 8.80 (d, 1H) ； 7.70 (d, 1H) ； 7.60-7.40 (m, 2H) ； 7.30-7.10 (m, 4H)； 4.50 (d, 2H) ； 4.20-3.70 (m, 3H) ； 2.70 (m, 1H)； 2.20-1.90 (m, 3H). 8 188-190 400 MHz DMSO d6 δ (ppm): 9.33 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.72 (m, 1H). 140527.doc -45- 201004952 編號 Mp°C NMR 9 138-140 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.32 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 5.07 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.54 (m, 1H). 10 166-168 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.30 (s, 1H) ； 9.00 (d, 1H) ； 8.30 (d, 1H) ； 7.25 (s, 2H) ； 4.10-3.80 (m, 4H) ； 3.70 (m, 1H) ； 3.45 (m, 1H) ； 3.15 (m, 1H) ； 2.20-1.80 (m, 3H) ； 1.65 (m, 1H) ； 1.15 (t,3H). 11 190-192 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.35 (s, 1H) ； 9.00 (d, 1H) ； 8.30 (d, 1H) ； 7.90 (t, 1H) ； 7.40 (m, 2H) ； 7.20 (m, 2H) ； 7.10 (m, 2H) ； 4.00-3.80 (m, 3H) ； 3.60 (m, 1H) ； 3.20 (m, 1H) ； 2.20-1.90 (m, 3H) ； 1.70 (m, 1H). 12 199-201 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.35 (s, 1H) ； 9.00 (d, 1H) ； 8.30 (d, 1H) ； 7.90 (t, 1H) ； 7.30-7.10 (m, 4H) ； 3.90 (m, 3H) ； 3.60 (m, 1H) ； 3.20 (m, 1H) ； 2.20-1.90 (m, 3H) ； 1.70 (m, 1H). 13 135-140 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.35 (s, 1H) ； 9.00 (d, 1H) ； 8.30 (d, 1H) ； 7.50 (m, 3H) ； 7.35 (m, 2H) ； 7.20 (s, 1H) ; 5.10 (m, 2H) ; 3.95-3.75 (m, 3H) ； 3.50 (m, 1H) ； 3.20 (m, 1H) ； 2.20-1.85 (m, 3H) ； 1.70 (m, 1H). 14 110-112 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.35 (s, 1H) ; 9.00 (d, 1H) ; 8.30 (d, 1H) ； 7.40 (t, 1H) ； 7.20 (s, 1H) ； 4.20 (m, 2H)； 3.90 (t, 2H) ； 3.80 (m, 1H) ； 3.50 (m, 3H) ； 3.30 (s, 3H) ； 3.15 (m, 1H) ； 2.20-1.80 (m, 3H) ； 1.70 (m, 1H). 15 188-190 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.35 (s, 1H) ； 9.00 (d, 1H) ； 8.30 (d, 1H) ； 7.85 (t, 1H) ； 7.30-6.90 (m, 4H) ； 3.90 (m, 2H) ； 3.85 (m, 1H) ； 3.75 (s, 3H) ； 3.20 (m, 1H) ； 2.10-1.80 (m, 3H) ； 1.70 (m, 1H). 16 185-187 300 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.35 (s, 1H) ； 9.00 (d, 1H) ； 8.30 (m, 2H) ； 8.20 (d, 1H) ； 7.25 (s, 1H) ； 6.50 (d, 1H)； 4.20-3.95 (m, 2H) ； 3.90 (s, 3H) ； 3.80 (m, 1H)； 3.30 (m, 2H) ； 2.20-1.85 (m, 3H) ； 1.70 (m, 1H). 140527.doc -46- 201004952 編號 Mp°C NMR 17 136-138 400 MHz DMSO d6 5 (ppm) : 9.35 (s, 1H) ； 9.00 (d, 1H) ； 8.40 (t, 1H) ； 8.30 (d, 1H) ； 7.80 (d, 1H) ； 7.50 (m, 1H) ； 7.30 (s, 1H) ； 7.15 (d, 1H) ； 7.05 (t, 1H)； 4.10- (m, 2H) ； 3.85 (m, 2H) ； 3.70 (s, 3H)； 2.20-1.85 (m, 3H) ； 1.70 (m, 1H). 18 153-155 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.35 (s, 1H) ； 9.00 (d, 1H) ； 8.40 (t, 1H) ； 8.25 (m, 2H) ； 8.15 (m, 1H) ； 7.30 (s, 1H) ； 7.15 (m, 1H) ； 4.05 (m, 2H) ； 3.85 (m, 2H) ； 3.75 (s, 3H) ； 2.20-1.85 (m, 3H) ； 1.70 (m, 1H). 19 208-210 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.23 (s，1H), 8.90 (d, 1H)，8.36 (d，1H)， 8.09 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.38 (m, lH),2.12(m, 3H) 20 162-164 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.35 (s, 1H) ； 9.00 (d, 1H) ； 8.40 (t, 1H) ； 8.30 (d, 1H) ； 7.80 (m, 1H) ； 7.25 (s, 1H)； 7.05 (d, 1H) ； 6.90 (m, 1H) ； 4.05 (m, 2H) ； 3.85 (m, 2H) ； 3.75 (s, 3H);3.30 (m, 1H) ； 2.20-1.85 (m, 3H) ； 1.70 (m, 1H). 21 184-185 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.35 (s, 1H) ； 9.00 (d, 1H) ； 8.40 (s, 1H) ； 8.10 (m, 2H) ； 7.80 (m, 1H) ； 7.30 (s, 1H) ； 7.20 (m, 1H) ； 4.40 (t, 1H) ； 3.90 (m, 2H) ； 2.35-2.10 (m, 3H) ； 2.00 (m, 1H). 22 160-161 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.70 (s, 1H) ； 9.35 (s, 1H) ； 9.00 (d, 1H) ； 8.25 (d, 1H) ； 8.10 (d, 1H) ； 7.25 (s, 1H)； 6.40 (d, 1H) ； 4.35 (t, 1H) ； 4.00-3.90 (m, 5H)； 3.85 (s, 3H) ； 2.30-2.10 (m, 3H) ； 2.00 (m, 1H). 23 191-193 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.35 (s, 1H) ； 9.00 (d, 1H) ； 8.80 (s, 1H) ； 8.35 (s, 1H) ； 8.10 (m, 2H) ； 7.40 (m, 1H) ； 7.25 (s, 1H) ； 4.25 (t, 1H) ； 3.95 (m, 2H)； 2.30-2.10 (m, 3H) ； 2.00 (m, 1H). 24 194-196 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.90 (s, 1H) ; 9.35 (s, 1H) ； 9.05 (d, 1H) ； 8.35 (d, 1H) ； 8.25 (m, 1H) ； 8.00 (m, 1H) ； 7.30 (s, 1H) ； 7.00 (m, 1H) ； 4.45 (t, 1H)； 4.00-3.80 (m, 5H) ； 2.30-2.10 (m, 3H) ； 2.00 (m, 1H). 140527.doc •47- 201004952 為闡釋本發明，上述式σ)各化合物之化學結構及物理數 據之列表於表2中給出。該等化合物已根據各實例之方法 製得。 在表2中，m代表2 , Me代表曱基，（R〇t )指示對映異構 體化合物之左旋性或右旋性，（dec )指示化合物之分解。 表2 A提供表2中各化合物之分析數據。 R1
0) 表2
140527.doc -48- 201004952 β 編號 Rot R3 R1 R4 R2 Y 鹽 5 (+/-) A Me H H,H 游離鹼 6 (+/-) σ? Me H H 0 游離鹼 7 (+/-) Χ°·- 〜N Μβ"° 1 Me H H,H 游離鹼 8 (-) Me 1 广N H H H,H 游離鹼 9 ㈩ H H H,H 游離驗 10 (+/-) 0 Me H H,H 游離鹼 11 (+/-) Ph H H 0 游離驗 12 (+/-) H H 0 游離鹼 13 (+/-) XT H H S 游離鹼 140527.doc • 49· 201004952 表2A : 編號 Mp°C NMR 1 179- 181 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9·40 (s, 1H), 9.00 (d, 1H)，8.30 (m，1H)，7.35 (m，6H)，7.25 (s，1H)，5.05 (m，3H), 3.85 (m，1H)，3.60 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 4H), 1.45 (m, 2H). 2 173- 175 400 MHz DMSO d6 δ (ppm): 9.40 (s, 1H) ； 9.10 (d, 1H) ； 8.40 (m, 2H)； 7.85 (m, 1H) ； 7.30 (s, 1H) ； 7.20-7.00 (m, 2H) ； 5.00 (m, 1H) ； 4.00-3.80 (m, 2H) ； 3.70 (t, 1H) ； 3.50 (s, 3H) ； 2.10-1.70 (m, 4H) ； 1.50-1.20 (m, 2H). 3 118- 120 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.33 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.22 (m, 6H), 4.95 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 1.49 (s, 3H). 4 175- 177 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.35 (s, 1H) ； 9.00 (d, 2H) ； 8.50 (d, 1H)； 8.30 (d, 1H) ； 8.00 (m, 2H) ； 7.60 (m, 1H) ； 7.30 (s, 1H) ； 4.80 (br s, 1H) ； 4.20 (br s, 1H) ； 4.00 (m, 1H)； 3.80 (m, 1H) ； 2.00 (m, 1H) ； 1.80-1.60 (m, 5H) ； 1.45 (s, 3H). 5 147- 149 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.35 (s, 1H) ； 9.05 (d, 1H) ； 8.45 (t, 1H)； 8.30 (d, 1H) ； 7.35 (m, 1H) ； 7.30 (s, 1H) ； 7.10 (m, 1H) ； 4.90 (d, 4H) ； 4.75 (m, 1H) ； 4.15 (m, 1H)； 4.10 (m, 1H) ； 3.80 (m, 1H) ； 2.00 (m, 1H) ； 1.80-1.60 (m, 5H) ； 1.50 (s,3H). 6 221- 223 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.35 (s, 1H) ； 9.30 (s, 1H) ； 9.00 (d, 1H)； 8.25 (d, 1H) ； 8.00 (s, 1H) ； 7.30 (s, 1H) ； 7.15-6.95 (m, 3H) ； 5.00 (m, 1H) ； 4.45 (m, 1H) ； 3.90 (s, 3H) ； 3.80 (s, 4H) ； 2.25 (m, 1H) ； 2.05-1.70 (m, 4H) ； 1.40 (m, 1H). 7 189- 191 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.35 (s, 1H) ； 9.05 (d, 1H) ； 8.40 (t, 1H)； 8.30 (d, 1H) ； 8.20 (d, 1H) ； 7.30 (s, 1H) ； 6.50 (d, 1H) ； 4.85 (m, 1H) ； 4.00 (m, 2H) ； 3.90 (s, 3H) ； 3.85 (m, 1H) ； 3.50 (s, 3H) ； 2.00 (m, 1H) ； 1.80 (m, 3H)； 1.60 (m,2H) ； 1.50 (s,3H). 8 130- 140 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.40 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.50-8.30 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25-7.10 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.00-3.60 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 2.10-1.20 (m, 6H). 140527.doc ·50· 201004952 編號 Mp°C NMR 9 130- 140 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.40 (s，1H)，9.08 (s，1H)，8.50-8.30 (m，2H)， 7.85 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25-7.10 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.00-3.60 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 2.10-1.20 (m, 6H). 10 130- 132 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 9.35 (s, 1H) ； 9.05 (d, 1H) ； 8.50 (t, 1H)； 8.30 (d, 1H) ； 7.80 (d, 1H) ； 7.45 (m, 1H) ； 7.30 (s, 1H) ； 7.00 (m, 2H) ； 4.75 (m, 1H) ； 4.20-4.00 (m, 2H) ； 3.80 (m, 1H) ； 3.50 (s, 3H) ； 2.00 (m, 1H) ； 1.80 (m, 3H) ； 1.60 (m, 2H) ； 1.50 (s, 3H). 11 228- 230 400 MHz DMSO d6 5 (ppm) : 9.90 (s, 1H) ； 9.30 (s, 1H) ； 8.90 (d, 1H)； 7.90 (d, 1H) ； 7.60 (m, 2H) ； 7.40 (m, 2H) ； 7.30 (s, 1H) ； 7.10 (m, 1H) ； 5.00 (m, 1H) ； 4.45 (m, 1H)； 3.80 (t, 1H) ； 2.30 (m, 1H) ； 2.05-1.70 (m, 4H) ； 1.40 (m, 1H). 12 231- 233 400 MHz DMSO d6 δ (ppm): 9.35 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.30 (d5 1H), 8.00 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.80 (m, 1H), 2.25 (m5 1H), 2.05-1.70 (m, 4H), 1.40 (m, 1H). 13 220- 223 400 MHz DMSO d6 δ (ppm) : 11.10 (br s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.05-1.82 (m, 5H), 1.48 (m, 1H). 測試實例：本發明藥劑對GSK3P之抑制活性： 可使用4種不同方案。 在第一方案中：在室溫下在GSK3P存在下將7.5 μΜ預磷 酸化 GS1 肽與 10 μΜ ΑΤΡ(含有 300,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ)於 25 mM Tris-HCl(pH 7.5)、0.6 mM DTT、6 mM MgCl2、0.6 mM EGTA、0.05 mg/ml BSA緩衝液中培養1小時（總反應體 積：100微升）。 在第二方案中：在室溫下在GSK3P存在下將4·1 μΜ預磷 酸化 GS1 肽與 42 μΜ ΑΤΡ(含有 260,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ)於 80 mM Mes-NaOH(pH 6·5)、1 mM 乙酸鎮、0.5 mM EGTA、5 140527.doc -51 - 201004952 mM 2-酼基乙醇、0.02% Tween 20、10%甘油緩衝液中培 養2小時。 在第三方案中：在室溫下在GSK3P存在下將7.5 μΜ預磷 酸化 GS1 肽與 10 μΜ ΑΤΡ(含有 300,000 cpm 33Ρ-ΑΤΡ)於 50 mM Hepes(pH 7.2)、1 mM DTT、1 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.01% Tween 20缓衝液中培養1小時（總反應體積： 100微升）。 在第四方案中：在室溫下在市售GSK3p (MiUipore)存在 下將7.5 μΜ預磷酸化GS1肽與10 μΜ ATP(含有300,000 cpm 33P-ATP)於 50 mM Hepes(pH 7.2)、1 mM DTT、1 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.01% Tween 20 緩衝液中培養 90 分 鐘（總反應體積：100微升）。 將抑制劑溶於DMS0中（反應介質中之最終溶劑濃度為 1%)。 用100微升由25 g聚磷酸（85% P205)組成之溶液、126 ml 85%113?04終止反應，用1120補足至50〇1111且然後在使用前 將其稀釋至1:100。然後將反應混合物之等分試樣轉移至 Whatman P81陽離子交換過濾器中並用上述溶液進行沖 洗。藉由液體閃爍光譜測定所納入之33P放射性。 磷酸化GS-1肽具有以下序列： NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH. (Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241)。 用IC5〇表示本發明化合物之GSK3P抑制活性，且如表1中 140527.doc -52- 201004952 各化合物之ICso範圍所示，其介於0.1毫微莫耳至3微莫耳 濃度之間。 舉例而言，在第4方案中，表號化合物顯示iCs〇為 0.027 μΜ，表1之8號化合物顯示IC5。為〇〇19 _，表2之2 说化合物顯不IC5Q為0.030 μΜ。 調配物實例 (1)錠劑
藉由常用方法混合以下成份並使用習用裝置將其壓製 實例1化合物 30 mg ' 結晶纖維素 60 mg 玉米澱粉 100 mg 乳糖 200 mg 4 mg 硬脂酸鎂 (2)軟膠囊
藉由常用方法混合 實例1化合物 以下成份並將其填充至軟膠 30 mg 囊中 〇 橄欖油 300 mg 卵磷脂 20 mg (3)非經腸製劑 藉由常用#法混合以下成份以製帛包含於^ 注射劑》 ml安瓿中之 實例1化合物 氣化鈉 /主射用蒸餘水 3 mg 4 mg 1 ml 140527.doc -53- 201004952 工業應用性 本發明化合物具有GSK3P抑制活性並可用作藥劑之活性 成份，該藥劑可用於預防性及/或治療性治療由GSK3P活性 異常引起的疾病且更具體而言係神經退化性疾病。 140527.doc 54-

Claims (1)

  1. 201004952 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)所表之嘧啶酮衍生物或其鹽： R1
    (I) 其中：
    γ代表兩個氫原子、一個硫原子、一個氧原子 R1代表2-、3·或4_吡啶環或2_、4_或5_嘧啶環，該環視 需要經Ci·6烷基、Cw烷氧基或鹵素原子取代； R2代表虱原子、_6烧基或鹵素原子； R3代表： 苯基、苯基-CH2·基團、C〗_6烷基_〇_C(0)_基團、苯基 -C(O)-基團、5·10員雜環基團、苯基_CH2〇c(〇)基 圈、-C(O)-5-10員雜環基團’該等基團視需要經1至4個 選自以下之取代基取代：C〗_6烷基、鹵素原子、Cl2全鹵 化院基、Cm由化烷基、羥基、Cl.6烷氧基、c〗-2全鹵化 院氧基、C〗_6烧基續醯基、硝基、氰基、胺基、（^·6單烧 基胺基或C2]2二烷基胺基、乙酿氧基、胺基磺醮基； R4代表氫原子、鹵素原子、羥基、Cl_6烷基； m代表0至2，呈游離鹼形式或與酸之加成鹽形式。 2· —種式（I)所表之嘧啶酮衍生物或其鹽 140527.doc 201004952 R1
    其中： Y代表兩個氫原子、―彳 個硫原子、一個乳原子； R1代表4-吡啶環或4_嘧啶環， R2代表氫原子； R3代表： 苯基、笨基-CH2·基團、Ci 6烷基_〇_c(〇)基團、笨基 -c(o)-基團κ基、苯基_CH2_〇 c(〇)基團、_c⑼ 啶基C(〇)本并一氧雜環己稀（dioxine)基，該等基團視 需要經1至4個選自齒素原子、Ci6烷氧基之取代基取 代； R4代表氫原子、羥基、Ci 6烷基； m代表1或2，呈游離鹼形式或與酸之加成鹽形式。 3.如請求項1或2之式⑴所表之嘧啶酮衍生物或其鹽，其係 選自由以下組成之群： (+/-)-4-側氧基（〇χ〇)_2_ 嘧啶 _4•基 _6,7,8,9_ 四氫·4H_ 吡 啶并[l，2-a]嘧啶·9_甲酸N_(2-甲氧基_苯基）_醯胺 (+/-)-4-側氧基_2_嘧啶基_6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并 [l，2-a]嘧啶-9-甲酸N_(5_氣_2_甲氧基_苯基）_醯胺 (+/-)-4-側氧基·2_ ,唉_4_基_6,7,8,9-四氫-4H_ 〇比唆并 140527.doc -2 - 201004952 [1，2:]’心-甲酸叫氣心甲氧基-苯基)_醢胺 »比咬并二甲〜氧基〜I基-伽^ ，叫切-9-甲酸Ν•⑷氣_2甲氧基苯基）醯胺 侧氧基-2-嘧啶I基句以四氫化吡啶并 鳴咬'9-甲酸Ν-(2-甲氧基-节基）醯胺 (+/-)+側氧基_2-㈣_4_基_6 7 8,9四氮.比咬并 n，L定·9_甲酸Ν例氧m)酿胺
    (/ ) 4-側氧基_2_嘧啶_4基_6 7,8,9-四氫“Η·吡啶并 [l，2-ah密咬_9•甲酸Ν·(4·氣节基）酿胺 (+/ ) 4-氣-2-曱氧基_Ν-(4-側氧基·2_嘧啶_4_基_6,7,8,9_ 四氫-4Η-吡啶并n，2_a]嘧啶_9_基甲基）_苯甲醯胺 (+/-)-(4-侧氧基_2_嘧啶·4_基·6,7,8,9_四氫_4H吡啶并 [l，2-a]嘧啶_9_基曱基）_胺基曱酸苄基酯 (+/-)-(4-侧氧基_2·嘧啶_4_基·6,7,8,9四氫_4H_吡啶并 [1’2-a]嘧啶·9·基甲基）_胺基甲酸乙基酯 (+/-)·(4-側氧基_2_嘧啶_4•基·6,7,8,9_四氫_4Η_吡啶并 [l，2-a]嘧啶_9_基曱基）_胺基甲酸苯基酯 (+/-)-(4-侧氧基·2·嘧啶_4_基_6 7 8 9四氫_4H_吡啶并 [1，2_a]嘧啶_9_基甲基）·胺基甲酸（4-氟-苯基）酯 (+/-)-(4_侧氧基_2_嘧啶_4_基_6,7,8,9_四氫“Η吡啶并 [l，2-a]嘧啶_9_基甲基）_胺基曱酸（2_氣-苄基）酯 (+/-H4-侧氧基-2-嘧啶_4_基_6,7,8,9_四氫_4H_吡啶并 [l，2-a]嘧啶_9_基曱基）_胺基甲酸（2_曱氧基_乙基）酯 (/ ) (4-側氧基-2-嘧啶_4-基-6,7,8,9-四氫-4H-"比啶并 140527.doc 201004952 [1,2-a]嘧啶-9-基甲基）-胺基曱酸（2-甲氧基-苯基）酯 (+/-)-2,6-二甲氧基-N-(4-側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-"比啶并[1,2-a]嘧啶-9-基甲基）-菸醯胺 (+/-)-2 -甲乳基-N-(4 -側氧基·2-嘴咬-4-基- 6,7,8,9-四風_ 4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-基甲基）-苯甲醯胺 (+/-)-2-曱氧基-N-(4-側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-9-基甲基）-菸醯胺 (+/-)-9 -輕基-4-側氧基-2-嘴 σ定-4-基- 6,7,8,9 -四鼠-4H_ 吡啶并[l，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-醯胺 參 (+/-)-4-氟-2-曱氧基-N-(4-側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基曱基）-苯曱醯胺 (+/-)-4-側氧基-2-嘴°定-4-基-6,7,8,9 -四風-4H-π比π定并 [1,2-a]嘧啶-9-甲酸Ν-(吡啶-2-基）醯胺 (+/-)-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并 [l，2-a]嘧啶-9-甲酸N-(2,6-二曱氧基-吡啶-3-基）-醯胺 (+/_)_4_側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并 [l，2-a]嘧啶-9-曱酸N-(吡啶-3-基）醯胺 胃 (+/_)_4_側氧基-2-嘧啶-4-基-6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并 [l，2-a]嘧啶-9-曱酸N-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-醯胺 (+/-)-(4-側氧基-2-痛唆-4 -基- 4,6，7,8,9,10 -六鼠-嘴11定弁 [1,2-a]氮呼（azepin)-lO-基甲基）-胺基甲酸苄基酯 (+/-)-4-氣-2-曱氧基-N-(4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶并[1,2-a]氮呼-10-基曱基）-苯甲醯胺 (+/-)-(10-曱基-4-側乳基-2-嘴咬-4-基-4,6,7,8,9，10 -六 140527.doc -4- 201004952 氫4唆并[Ha]氮呼-10_基甲基）胺基甲酸节基醋 (+/-)-终2-甲酸N-(1"基I側氧基_2·嘧咬 4,6,7,8,9，1G-六氫-_#[1，2_a]氮呼魯基甲基）土 (+/#氣專苯并[1，3]二氧雜環己烯·5·曱酸Ν-(10 ψ 基-4-側氧基·2Κ4·基_4,6,7 8 9 ι()·六氳㈣ a]氮坪-ΙΟ-基甲基）_酿胺
    (+M-4-側氧基-2-喷唆_4_基_4,6,7,8,9,1〇_六氫_喷嘴并 [l，2-a]氮呼-10-甲酸N-U-曱氧基-笨基）_醯胺 (+/-)-2,6-二曱氧基_N_(10_曱基_4側氧基_2嘧啶義 4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶并uj-a]氮呼_1〇基曱基菸醯胺 (-)-4-氣-2-甲氧基_N-(4-側氧基_2_嘧啶·4-基6 7,8,9，1〇-六氫-嘧啶并[1，2^]氮呼-1〇_基甲基）_笨曱醯胺，， (+)-4-氣·2·曱氧基-Ν-(4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8 9 10 -六氮-嘴咬并[1，2-a]鼠呼-10-基甲基）_苯甲酿胺 (+/-)-2-曱氧基_N-(10-曱基-4-側氧基-2-嘧啶_4-基 4,6,7,8,9，10-六氫-嘧啶并uj-a]氮呼-10-基甲基）-笨曱酿胺 (+/-)-4-側氧基-2-嘧啶-4-基-4,6,7,8,9，10-六氫-嘧咬并 [l，2-a]氮呼-10-甲酸N-(苯基）醯胺 (+/-)-4-側氧基-2-〇^π定-4 -基-4,6,7,8,9，10-六氣-嚷咬并 [1,2-a]氮呼-10-甲酸Ν-(2,6-二曱氧基-0比啶-3-基）-醯胺 (+/-)-4-側氧基-2-嘧啶-4-基_4,6,7,8,9，10-六氫-嘧咬并 [l，2-a]ll 呼-10-硫代甲酸（carbothioic acid)N-(5-氣·2·甲 氧基-苯基）·醯胺。 4. 一種嘧啶酮衍生物 140527.doc 201004952 . R1
    其中 R1代表4-»比啶環或4-嘧啶環， R2代表氫原子， m代表0至2， R代表Ci.6烧基。 5. —種藥劑，其包含選自由如請求項1至3中任一項之式（I) 所表之嘧啶酮衍生物或其鹽組成之群之物質作為活性成 份。 6. 一種GSK3P抑制劑，其係選自如請求項1之式（I)所表之 嘧啶酮衍生物或其鹽之群。 7. 如請求項1或2之式（I)所表之嘧啶酮衍生物或其鹽，其係 用於預防性及/或治療性治療GSK30活性異常所引起之疾 病。 8. 如請求項1或2之式（I)所表之嘧啶酮衍生物或其鹽，其係 用於預防性及/或治療性治療神經退化性疾病。 9. 如請求項8之式（I)所表之嘧啶酮衍生物或其鹽，其中該 神經退化性疾病係選自由下列組成之群：阿滋海默氏病 (Alzheimer's disease)、帕金森氏病（Parkinson’s disease)、 tau蛋白病變（tauopathies)、血管性癡呆；急性中風、創 140527.doc 201004952 傷性損傷；腦血管意外、腦趙創傷、脊越創傷；周圍神 經病變；視網膜病變或青光眼。 10. 如請求項1或2之式（I)所表之喊咬酮衍生物或其鹽，其係 用於預防性及/或治療性治療非胰島素依賴性糖尿病；肥 胖症；躁鬱（manic depressive)症；精神分裂症；脫髮症 (alopecia);癌症；實質性腎病或肌肉萎縮。 11. 如請求項10之式（I)所表之嘧啶酮衍生物或其鹽，其中癌 症係乳癌、非小細胞肺癌、甲狀腺癌、T或B-細胞白血 病或病毒誘導之腫瘤。 12. 如请求項1或2之式（I)所表之w密咬酮衍生物或其鹽，其係 用於預防性及/或治療性治療瘧疾。 13. 如請求項1或2之式（I)所表之嘧啶酮衍生物或其鹽，其係 用於預防性及/.或治療性治療骨疾病。 14. 如請求項1或2之式⑴所表之嘧啶酮衍生物或其鹽，其係 用於預防性及/或治療性治療尋常天皰瘡（pemphigus vulgaris) ° 15. 如請求項1或2之式⑴所表之嘧啶酮衍生物或其鹽，其係 用於預防性及/或治療性治療癌症化學療法所引發之嗜中 性白血球減少症。 16. 如叫求項1或2之式⑴所表之嘧咬酮衍生物或其鹽，其係 用於治療性治療以認知與記憶缺陷為特徵之疾病。 17. 一種合成如請求項丨至3中任一項之式⑴所表之嘧啶鲷衍 生物或其鹽的方法，其係由中間體（VII)或如請求項4中 所疋義之反應，趵及以係如請求項 140527.doc 201004952 2中所定義，L代表甲苯磺醯基、曱磺醯基或溴。 140527.doc 201004952 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    140527.doc
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2138494A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives
EP2138498A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted tricyclic derivatives against neurodegenerative diseases
EP2138495A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives
EP2138488A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
EP2138493A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidone derivatives
EP2138485A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted N-Oxide pyrazine derivatives
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
CN102993023A (zh) * 2011-09-14 2013-03-27 上海工程技术大学 单取代对位氯代苯胺的制备方法
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
FR2992316A1 (fr) * 2012-06-22 2013-12-27 Sanofi Sa Derives de pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique
EP3650430A1 (en) * 2015-05-12 2020-05-13 FMC Corporation Intermediates and processes for the synthesis of herbicides
WO2019070044A1 (ja) 2017-10-06 2019-04-11 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JP7250686B2 (ja) * 2017-10-06 2023-04-03 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CN109748914B (zh) * 2018-12-29 2021-05-25 上海珂臻医药科技有限公司 吡啶并嘧啶类化合物及其应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5170780A (ja) 1974-12-17 1976-06-18 Nippon Shinyaku Co Ltd Shinkinabenzoguanidoruino seiho
EG13192A (en) 1976-02-10 1982-12-31 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du dithiole-1,2 leur preparation et les compositions qui les contiennent
HU178496B (en) * 1977-12-29 1982-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives with antiallergic activity
US4406897A (en) 1981-07-06 1983-09-27 William H. Rorer, Inc. 6-Aryl-4-hydrazinyl-s-triazin-2-ones
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
AU700078B2 (en) 1995-11-01 1998-12-17 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
IL123986A (en) 1997-04-24 2011-10-31 Organon Nv Medicinal compounds
EP1136484A1 (en) 2000-03-23 2001-09-26 Sanofi-Synthelabo 2-(Arylalkylamino)pyrimidone derivatives
CA2445697A1 (en) 2001-04-26 2002-11-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
IL160397A0 (en) 2001-09-21 2004-07-25 Sanofi Synthelabo Substituted 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido{1,2-a} pyrimidin-4-one and 7-pyrimidinyl-2,3-dihydroimidazo {1,2-a} pyrimidin-5 (1h) one derivatives for neurodegenerative disorders
JP4646626B2 (ja) 2002-08-16 2011-03-09 アストラゼネカ アクチボラグ ホスホイノシチド３−キナーゼβの阻害
EP1454909B1 (en) 2003-03-07 2008-08-20 Sanofi Aventis 8'-pyridinyl-dihydrospiro (cycloalkyl) -pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6-one and 8'-pyrimidinyl-dihydrospiro (cycloalkyl) pyrimido (1,2-a) pyrimidin-6 derivatives -one and their use against neurodegenerative diseases
EP1460076A1 (en) * 2003-03-21 2004-09-22 Sanofi-Synthelabo Substituted 8-perfluoroalkyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a] pyrimidin-4-one derivatives
EP1790649A1 (en) * 2005-11-21 2007-05-30 Sanofi-Aventis Substituted bicyclic pyrimidone derivatives
EP1939187A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-02 Sanofi-Aventis Substituted heteroaryl pyridopyrimidone derivatives
EP2138488A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
EP2138494A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted alkyl pyrimidin-4-one derivatives
EP2138493A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Sanofi-Aventis Substituted pyrimidone derivatives
EP2138495A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives
EP2138485A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis Substituted N-Oxide pyrazine derivatives

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