MX2010013950A - Derivados de pirimidin-4-ona sustituidos. - Google Patents

Derivados de pirimidin-4-ona sustituidos.

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Mourad Saady
Philippe Yaiche
Julien Vache
Aude Fayol
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Abstract

Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo: en donde: Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un grupo hidroxi y un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi y un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo hidroxi y un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono perhalogenado; un átomo de halógeno y un átomo de hidrógeno o un -(CH2)p-; Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, NH, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de azufre, un grupo metileno opcionalmente sustituido; R1 representa un anillo de 2, 3 o 4-piridina o un anillo de 2, 4 o 5-pirimidina, estando el anillo sustituido opcionalmente; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno; un fenilo o un grupo naftilo, estando estos grupos opcionalmente sustituidos con un grupo heterociclico de 4-15 miembros opcionalmente sustituido o con un grupo -C(O)O (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; un grupo -C(O)-fenilo, un grupo -C(O)O-fenilo o un grupo -C(O)O-CH2-fenilo, estando los anillos de benceno de los grupos mencionados anteriormente opcionalmente sustituidos; un grupo -C(O)-heterociclico de 4-15 miembros opcionalmente sustituido; R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n representa un número entero de 0 a 3; m representa de 0 a 3; p representa de 2 a 7; en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.

Description

DERIVADOS DE Pl RI IDI -4-O A SUSTITUIDOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas provocadas por una actividad anormal de GSK3 .
Antecedentes de la Invención La GSK3 (glucógeno-sintasa-quinasa 3ß) es una serina-treonina-quinasa dirigida por prolina, que desempeña un importante papel en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz de fosforizar, y por lo tanto inhibir, la glucógeno-sintasa. Más tarde se reconoció que la GSK3 era idéntica a la tau-proteína-quinasa 1 (TPK1), un enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que también se ha descubierto que están hiperfosforizados en la enfermedad de Alzheimer y en varias tauopatías.
Curiosamente, la fosforilación de GSK3 con proteína-quinasa B (AKT) da como resultado una pérdida de su actividad quinasa y se ha creado la hipótesis de que esta inhibición puede mediar alguno de los efectos de factores neurotróficos. Además, la fosforilación mediante GSK33 de ß-catenina, una proteína implicada en la supervivencia celular, ocasiona su degradación mediante una ruta de proteasoma dependiente de ubiquitinilación.
Asi, parece que esa inhibición de la actividad de GSK3 puede dar como resultado actividad neurotrófica. De hecho, hay evidencia de que el litio, un inhibidor no competitivo de Tß?3ß, aumenta la neuritogénesis en algunos modelos y además aumenta la supervivencia neuronal, a través de la inducción de factores de supervivencia tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax.
Recientes estudios han demostrado que el ß-amiloide aumenta la actividad GSK3 y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforización así como los efectos neurotóxicos del ß-amiloide, se bloquean por el cloruro de litio y por un ARNm antisentido de T=?3ß. Estas observaciones sugieren fuertemente que TT??ß puede ser la unión entre los dos principales procesos patológicos en la enfermedad de Alzheimer: el procesamiento anormal de APP (Proteína Precursora de Amiloide) y la hiperfosforización de la proteína tau.
Aunque la hiperfosforización de tau da como resultado una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de la actividad anormal de T8?3ß probablemente no se deben sólo a una fosforilación patológica de la proteína tau porque, como se menciona anteriormente, una actividad excesiva de esta quinasa puede afectar a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además, se ha demostrado que el incremento de la actividad de GSK3 inducido por el ß-amiloide da como resultado la fosforilación, y por tanto la inhibición de piruvato deshidrogenase, una enzima central en la producción de energía y síntesis de acetilcolina.
En conjunto, estas observaciones experimentales indican que GSK3P puede encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y de los déficits cognitivo y de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas y otras patologías en las que Tß?3ß está desregulada (Nature reviews Vol.3, Junio 2004, págs. 479-487; Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 N° 9, Sept. 2004, págs. 471-480; Journal of Neurochemistry 2004, 89, 1313-1317; Medicinal Research Reviews, Vol.22, N° 4, 373-384, 2002).
Las enfermedades neurodegenerativas incluyen, de una forma no limitante, la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington (The Journal of biológica! chemistry Vol. 277, N° 37, expedido el 13 de septiembre, págs. 33791-33798, 2002), enfermedad por priones (Biochem. J. 372, p.129-136, 2003) y otras demencias incluyendo la demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; los accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular asociada a la edad); el traumatismo cerebral y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica (European Journal of Neuroscience, Vol. 22, págs. 301-309, 2005), neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma. Estudios recientes también han demostrado que la inhibición de GSK3 da como resultado la diferenciación neuronal de las células madre embrionaria (ESC) y apoya la renovación de las ESCs humanas y de ratón y el mantenimiento de su pluripotencia. Esto sugiere que los inhibidores de GSK33 podrían tener aplicaciones en medicina regenerativa (Nature Medicine 10, págs. 55 - 63, 2004).
Los inhibidores de GSK33 también pueden encontrar aplicación en el tratamiento de otros trastornos del sistema nervioso, tales como los trastornos bipolares (enfermedad maníaco-depresiva). Por ejemplo, el litio se ha utilizado durante más de 50 años como un estabilizador del estado de ánimo y como el principal tratamiento para el trastorno bipolar. Las acciones terapéuticas del litio se observan a dosis (1-2 mM) en las que es un inhibidor directo de GSK33. Aunque el mecanismo de acción del litio no está claro, se podrían utilizar los inhibidores de GSK3 para imitar los efectos estabilizadores del estado de ánimo que tiene el litio. También se han implicado en la patogénesis de la esquizofrenia alteraciones en la señalización de Akt-GSK3p.
Además, la inhibición de GSK3 podría ser útil en el tratamiento de cánceres, tales como cáncer colorrectal, próstata, mama, carcinoma no microcítico de pulmón, tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus. Por ejemplo, se ha demostrado que la forma activa de Tß?3ß está elevada en los tumores de los pacientes con cáncer colorrectal y la inhibición de GSK3 en las células del cáncer colorrectal activa la apoptosis dependiente de p53 y antagoniza el crecimiento del tumor. La inhibición de GSK33 también potencia la apoptosis inducida por TRAIL en las líneas celulares del cáncer de próstata. Tß?3ß también juega un papel en la dinámica del huso mitótico y los inhibidores de GSK3p evitan el movimiento de los cromosomas y conducen a una estabilización de los microtúbulos y a una parada de tipo prometafase que es similar a la observada con dosis bajas de Taxol. Otras aplicaciones posibles para inhibidores de GSK33 incluyen la terapia para diabetes no dependiente de insulina (tal como diabetes tipo II), obesidad y alopecia.
Los inhibidores de GSK3 humana también pueden inhibir la pfGSK3, un ortólogo de esta enzima encontrado en Plasmodium falciparum, y como consecuencia podrían utilizarse para el tratamiento de la malaria (Biochímica y Biophysica Acta 1697, 181- 196, 2004).
Recientemente, tanto los estudios genéticos humanos como los estudios en animales han señalado el papel de la ruta Wnt/LPR5 como un regulador muy importante de la acumulación de la masa ósea. La inhibición de GSK3 da lugar a la activación consiguiente de la señalización canónica de Wnt. Debido a que la deficiente señalización de Wnt se ha implicado en los trastornos de reducción de masa ósea, los inhibidores de GSK3p también pueden utilizarse para tratar trastornos de reducción de masa ósea, patologías relacionadas con los huesos y osteoporosis.
De acuerdo a datos recientes, los inhibidores de GSK3 pueden utilizarse e'n el tratamiento o prevención de Pemphigus vulgaris.
Estudios recientes demuestran que el tratamiento con inhibidores de GSK3beta mejora la recuperación de neutrófilos y megacariocitos. Por lo tanto, los inhibidores de GSK3beta serán útiles para el tratamiento de la neutropenia inducida por la quimioterapia del cáncer.
Estudios previos han demostrado que la actividad de GSK3 disminuye la LTP, una correlación electrofisiológica de la consolidación de la memoria, lo que sugiere que el inhibidor de esta enzima puede tener actividad procognitiva Los efectos procognitivos del compuesto podrían encontrar aplicación para el tratamiento de los déficits de memoria característicos de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la pérdida de memoria asociada con la edad, la pérdida cognitiva leve, traumatismo cerebral, esquizofrenia y otras enfermedades en las que se observan tales déficits.
Los inhibidores de GSK3P también pueden encontrar aplicación en el tratamiento de enfermedades parenquimales renales (Nelson PJ, Kidney International Advance publicación en línea, 19 dic 2007) y en la prevención o tratamiento de la atrofia muscular (J. Biol. Chem (283) 2008, 358-366) Descripción de la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por una actividad anormal de GSK3 , más particularmente de enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles como un ingrediente activo de un medicamento que permita la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
De esta manera, los inventores de la presente invención han identificado compuestos que poseen actividad inhibidora contra GSK33. Como resultado, se descubrió que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) tenían la actividad deseada y eran útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Por lo tanto, la presente invención proporciona, como un objeto de la invención, los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) o sales de los mismos, solvatos de los mismos o hidratos de los mismos: ) en donde: Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno; R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando el anillo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno; R3 representa - un grupo fenil-, un grupo fenil-CH2-, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O-C(O)-, un grupo fenil-C(O)-, un grupo heterocíclico de 5-10 miembros, un grupo fenil-CH2-0-C(0)-, un grupo -C(0)-heterocíclico de 5-10 miembros, estando estos grupos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono perhalogenado, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono perhalogenado, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfonilo, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono-amino o un grupo dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, un grupo acetoxi o un grupo aminosulfonilo; R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m representa de 0 a 2, en forma de una base libre o una sal de adición con un ácido.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos. Como modalidades preferidas del medicamento, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente que se usa para tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades provocadas por actividad anormal de GSK3p, y el medicamento mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y además otras enfermedades tales como: diabetes no dependiente de insulina (tal como la diabetes tipo II) y obesidad; malaria, trastornos bipolares (enfermedad maníaco-depresiva); la esquizofrenia; alopecia o cánceres tales como cáncer colorrectal, próstata, mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B, diversos tumores inducidos por virus y patologías relacionadas con los huesos; el tratamiento de enfermedades renales parenquimales y en prevención o tratamiento de atrofia muscular; el tratamiento de déficit cognitivo y de memoria.. El medicamento podría encontrar también una aplicación en la medicina regenerativa .
Como modalidades adicionales de la presente invención, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente, en donde las enfermedades son enfermedades neurodegenerativas y se seleccionan del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington, enfermedad por priones y otras demencias incluyendo la demencia vascular; la apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; los accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular asociada a la edad); el traumatismo cerebral y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma, y el medicamento mencionado anteriormente en forma de una composición farmacéutica que contiene la sustancia anterior como ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos.
Como modalidades adicionales de la presente invención, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente, en donde la patología relacionada con los huesos es la osteoporosis.
La presente invención proporciona adicionalmente un inhibidor de la actividad de Tß?3ß que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona de fórmula (I) y sales de los mismos, solvatos de los mismos e hidratos de los mismos.
De acuerdo con aspectos adicionales de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas provocadas por la actividad anormal de GSK3 , que comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad preventiva y/o terapéuticamente eficaz de una sustancia seleccionada del grupo que consiste en derivados de pirimidona de fórmula (I), y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos; y un uso de una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona de fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos, para la preparación del medicamento mencionado anteriormente.
Como se usa en este documento, el grupo Cx-t representa un grupo de x a t átomos de carbono.
El grupo alquilo representa un grupo cicloalquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal, ramificado p cíclico, por ejemplo, un grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo rere-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo, grupo ciclopropilmetilo, grupo ciclopropilo, grupo ciclopentilo y similares.
El grupo heterocíclico de 5-10 miembros representa un grupo mono- o policíclico insaturado, totalmente saturado o parcialmente saturado (por ejemplo, de 4 a 10 miembros), que contiene de uno a siete heteroátomos seiccionados entre N, O y S. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen piridina, pirindina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, pirrolopirrol, pirroloimidazol, pirrolopirazol, pirrolotriazol, imidazoimidazol, imidazopirazol, imidazotriazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, naftiridina, benzotriazina, piridopirimidina, piridopirazina, piridopiridazina , piridotriazina, pirimidopirimidina, pirimidopirazina, pirimidopiridazina, pirimidotriazina, pirazinopirazina, pirazinopiridazina, pirazinotriazina, piridazinopiridazina, piridazinotriazina, indol, isoindol, benzoimidazol, indazol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, benzo[c]tiofeno, pirrolopiridina, imidazopiridina, pirazolopiridina, triazolopiridina, tetrazolopiridina, pirrolopirimidina, imidazopirimidina, pirazolopirimidina, triazolopirimidina, tetrazolopirimidina, pirrolopirazina, imidazopirazina, pirazolopirazina, triazolopirazina, tetrazolopirazina, pirrolopiridazina, imidazopiridazina, pirazolopiridazina, triazolopiridazina, tetrazolopiridazina, pirrolotriazina, imidazotriazina, pirazolotriazina, triazolotriazina, tetrazolotriazina, furopiridina, furopirimidina, furopirazina, furopiridazina, furotriazina, oxazolopiridina, oxazolopirimidina, oxazolopirazina, oxazolopiridazina, oxazolotriazina, isoxazolopiridina, isoxazolopirimidina, isoxazolopirazina, isoxazolopiridazina, isoxazolotriazina, oxadiazolopiridina, oxadiazolopirimidina, oxadiazolopirazina, oxadiazolopiridazina, oxadiazolotriazina, benzoxazol, benzoisoxazol, benzoxadiazol, tienopiridina, tienopirimidina, tienopirazina, tienopiridazina, tienotriazina, tiazolopiridina, tiazolopirimidina, tiazolopirazina, tiazolopiridazina, tiazolotriazina, isotiazolopiridina, isotiazolopirimidina, isotiazolopirazina, isotiazolopiridazina, isotiazolotriazina, tiadiazolopiridina, tiadiazolopirimidina, tiadiazolopirazina, tiadiazolopiridazina, tiadiazolotriazina, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotiadiazol, benzotriazol, benzodioxepina, benzodioxano, benzodioxina y diazepano. Estos heterociclos también pueden existir en una forma parcial o totalmente saturada, por ejemplo, como ilustración, dihidrobenzofurano, tetrahidroquinolina, etc..
El grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono representa un grupo alquiloxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo rerc-butoxi y similares; El átomo de halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; El grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono perhalogenado representa un grupo alquilo en donde todos los átomos de hidrógeno se han sustituido con un halógeno, por ejemplo un CF3 o El grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono halogenado representa un grupo alquilo en donde, al menos, un hidrógeno no se ha sustituido con un átomo de halógeno; El grupo monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono representa un grupo amino sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo butilamino, un grupo isobutilamino, un grupo terc-butilamino, un grupo pentilamino, un grupo ísopentilamino y similares; El grupo dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono representa un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo dimetilamino, un grupo etilmetilamino, un grupo dietilamino, un grupo metilpropilamino y un grupo diisopropilamino y similares; un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono representa un grupo S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo acetoxi representa un OC(0)Me; un grupo aminosulfonilo representa un S02NH2.
Un grupo saliente L representa un grupo que podría escindirse y sustituirse fácilmente; tal grupo puede ser, por ejemplo, un tosilo, un mesilo, un bromuro y similares.
Los compuestos representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente pueden formar una sal. Los ejemplos de las sales incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, magnesio y calcio; sales de amonio y aminas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N, A/-bis(hidroxietil)piperazina, 2-amino-2-metil-1 -propanol, etanolamina, N-metilglucamina y L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales como lisina, d-hidroxilisina y arginina. Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos se preparan por procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica.
Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y similares.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos se preparan por procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica que incluyen, pero no están limitados a, disolver la base libre en una solución alcohólica acuosa que contiene el ácido apropiado y aislar la sal evaporando la solución, o hacer reaccionar la base libre y un ácido en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente, o se precipita con un segundo solvente orgánico, o se puede obtener por concentración de la solución. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar las sales de adición de ácidos incluyen, preferiblemente, los que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son relativamente inocuos para el organismo animal en las dosis farmacéuticas de las sales, de forma que las propiedades beneficiosas inherentes a la base libre no se ven comprometidas por efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren sales médicamente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición de ácidos están dentro del alcance de la presente invención.
Además de los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente y las sales de los mismos, los solvatos y los hidratos también están dentro del alcance de la presente invención.
Los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la éstereoquímica de tales átomos de carbono asimétricos, éstos pueden estar independientemente en la configuración (R) o (S), y el derivado puede existir en forma de estereoisómeros tales como isómeros ópticos o diastereoisómeros. Cualquier estereoisómero en forma pura, cualquier mezcla de estereoisómeros, racematos y similares están dentro del alcance de la presente invención.
En una primera modalidad de la invención, se proporcionan compuestos en donde R1 representa un anillo de 4-piridina sin sustituir o un anillo de 4-pirimidina sin sustituir, en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.
En una segunda modalidad de la invención, se proporcionan compuestos en donde (l) en donde: Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno; R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina, R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa - un grupo fenil-, un grupo fenil-CH2-, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O-C(O)-, un grupo fenil-C(O)-, un grupo piridina, un grupo fenil-CH2-0-C(0)-, un grupo -C(0)-piridina o un grupo -C(0)benzodiox¡no, estando estos grupos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m representa 1 ó 2, en forma de una base libre o una sal de adición con un ácido.
En la tabla 1 y en la tabla 2, que se muestran a continuación, se indican ejemplos de compuestos de la presente invención. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por estos compuestos. La nomenclatura se proporciona de acuerdo con las reglas de la IUPAC.
Un objeto adicional de la presente invención incluye el grupo de compuestos de la tabla 1 de fórmula que se define más adelante: 1. A/-(2-metoxi-fenil)-amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico 2. /V-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico 3. A/-(4-cloro-2-metox¡-fenil)-amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico 4. A/-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (+/-)-9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina- 9-carboxílico 5. /V-(2-metoxi-bencil)-amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico 6. W-(4-metoxi-bencil)amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetra idro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico 7. /V-(4-cloro-bencil)amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico 8. (+/-)-4-cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-p¡rimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-benzamida 9. Ester bencílico del ácido ( + /-)-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-carbámico 10. Ester etílico del ácido (+/-)-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-carbámico 11. Ester fenílico del ácido (+/-)-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-carbámico 12. (4-fluoro-fenil) éster del ácido ( + /-)-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)- carbámico 13. (2-cloro-bencil) éster del ácido (+/-)-(4-oxo-2-pirimidin 4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pir¡do[1 ,2-a]p¡rimid¡n-9-ilmetil)-carbámico 14. (2-metoxi-et¡l) éster del ácido (+/-)-(4-oxo-2-pirimidin 4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-carbámico 15. (2-metoxi-fenil) éster del ácido(+/-)-(4-oxo-2-pirimidin 4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-carbámico 16. (+/-)-2,6-dimetoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a] p irimidin-9-¡lmet i I)- nicotina mida 7. (+/-)-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8>9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-benzamida 18. (+/-)-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-nicotinamida 19. /V-(2-metoxi-piridi \/-3-il)-amida del ácido (+/-)-9 hidroxi-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico 20. (+/-)-4-fluoro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-benzamida 21. A/-(piridin-2-il)amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin 4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico 22. A/-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-amida del ácido (+/-)-4 oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-p'ir'ido[1 ,2-a]pirimidina-9 carboxílico 23. /V-(piridin-3-il)amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico 24. A/-(2-metoxi-piridin-3-il)-amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico Un objeto adicional de la presente invención incluye el grupo de compuestos de la tabla 2 de fórmula que se define más adelante: 1. Ester bencílico del ácido (+/-)-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepi/V-10-ilmetil)-carbámico 2. (+/-)-4-cloro-2-metoxi-/S/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9, 10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepi/\/-10-ilmetit)-benzamida 3. Ester bencílico del ácido (+/-)-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepin-10-ilmetil)-carbámico 4. /V-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepin-10-ilmetil)-amida del ácido (+/-)-piridina-2-carboxílico 5. A/-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepin-10-ilmetil)-amida del ácido (+/-)-7-fluoro- H-benzo[1 ,3]dioxino-5-carboxílico 6. /\/-(2-metoxi-fenil)-amida del ácido (+/-)-4-oxo-2- pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1,2-a]azepina-10-carboxílico 7. (+/-)-2,6-dimetoxi-A/-(10-metil-4-oxo-2-pirimid¡n-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-ilmetil)-nicotinamida 8. (-)-4-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepin-1 O-ilmetil)-benzamida 9. ( + )-4-cloro-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirim¡do[1,2-a]azepin- 0-ilmet¡l)-benzamida 10. ( + /-)-2-metoxi-/V-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9, 10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepin-10-ilmetil)-benzamida 11. A/-(fenil)amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1 , 2 -a]azepin a- 10-carboxílico 12. A-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9, 10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepina-10-carboxílico 13. A/-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-amida del ácido ( + /-)-4-oxo-2 -pirim id in-4-i 1-4,6, 7,8,9, 10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepina-10-carbotioico Como un objeto adicional, la presente invención también se refiere a métodos para preparar los compuestos de pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente.
Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los métodos que se explican a continuación.
Método de preparación Los compuestos de pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente pueden prepararse de acuerdo con el método descrito en el Esquema de Reacción 1.
Esquema de Reacción 1 (en el Esquema de Reacción anterior, las definiciones de R1, R2, R3, R4 y m son las mismas que las que ya se han descrito para el compuesto de fórmula (I), Y representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, R representa un hidrógeno o un grupo alquilo tal como, por ejemplo, metilo o etilo y L representa un grupo saliente).
Siguiendo este método, el derivado de pirimidona representado por la fórmula (II) anterior, en donde R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula (I), Y representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno y R representa un grupo alquilo tal como, por ejemplo, metilo o etilo, se deja reaccionar en un solvente tal como tolueno, dimetilformamida o xileno a una temperatura adecuada que varía de 80 a 130°C en una atmósfera de aire normal, con un compuesto de fórmula (III), en donde R3 es como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) para obtener el compuesto de fórmula (I) mencionada anteriormente en donde R4 representa un átomo de hidrógeno.
Siguiendo este método, el derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) anterior, en donde R1, R2, R3 y m son cómo se han definido para el compuesto de fórmula (I), Y representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno y R4 representa un átomo de hidrógeno, también puede desprotonarse con una base fuerte tal como hidruro de sodio, bis(trimetilsilil)amida o diisopropil amida de litio en un solvente tal como éter, tetrahidrofurano o dimetilformamida y el anión resultante puede reaccionar con un electrófilo adecuado de fórmula (IV) en donde L representa un grupo saliente, pudiendo ser tal grupo, por ejemplo, un tosilo, un mesilo, un bromuro y similar, para producir el compuesto de fórmula (I) mencionada anteriormente, en donde R4 es como se ha definido para el compuesto de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (III) y (IV) están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse de acuerdo con métodos bien conocidos por un experto en la técnica.
El compuesto de fórmula (II) puede prepararse de acuerdo con el método definido en el Esquema de Reacción 2.
Esquema de Reacción 2 (En el Esquema de Reacción anterior, las definiciones de R1, R2 y m son las mismas que ya se han descrito para el compuesto de fórmula (I), Y representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, y R y R' representan un grupo alquilo tal como, por ejemplo, metilo o etilo) De acuerdo con este método, el 3-cetoéster de fórmula (V), en donde R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula (I), y R' es un grupo alquilo tal como, por ejemplo, metilo o etilo, se deja reaccionar con un compuesto de fórmula (VI), y R es un grupo alquilo tal como, por ejemplo, metilo o etilo. La reacción puede realizarse en presencia de una base tal como carbonato potásico o metóxido sódico en un solvente alcohólico tal como metanol, etanol o un solvente inerte tal como tolueno, xileno y similar, o sin solvente, a una temperatura adecuada que varía de 25°C a 140°C en una atmósfera de aire normal para obtener el compuesto de fórmula (II) mencionada anteriormente.
Además, el compuesto de fórmula (II) en donde R2 representa un átomo de hidrógeno puede halogenarse para dar compuestos de fórmula (II) en donde R2 es un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo o un átomo de cloro. La reacción puede realizarse en un medio ácido tal como ácido acético o ácido propiónico, en presencia de bromosuccinimida o clorosuccinimida, o bromo.
Como un objeto adicional, la presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula (II) como intermedios de los compuestos de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (V) está disponible en el mercado o puede sintetizarse de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (V), en donde R1 representa un anillo de piridina o un anillo de pirimidina, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno, pueden prepararse haciendo reaccionar respectivamente un ácido isonicotínico o un ácido pirimidina-carboxílico, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un halógeno, con el monoéster del ácido malónico correspondiente. La reacción puede realizarse usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tal como, por ejemplo, en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1 ,1 '-carbonilbis-1 H-imidazol en un solvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura que varía de 20 a 70°C.
Además, los compuestos de fórmula (V) en donde R2 representa un átomo de flúor pueden obtenerse de forma análoga al método descrito en Tetrahedron Letters, Vol. 30, N° 45, págs. 6113-6116, 1989.
Además, los compuestos de fórmula (V) en donde R2 representa un átomo de hidrógeno pueden obtenerse de forma análoga al método descrito en la patente DE 2705582.
El compuesto de fórmula (VI) puede sintetizarse de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, puede sintetizarse de forma análoga a los métodos descritos en Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37 (17), 2774-2782.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, Y y m son como se han definido para el compuesto de fórmula (I), pueden prepararse de acuerdo con el método definido en el Esquema de Reacción 3, partiendo del compuesto de fórmula (VII). Las condiciones que pueden usarse se dan en los ejemplos químicos.
Esquema de Reacción 3 (En el Esquema de Reacción anterior, las definiciones de R1, R2, R3, R4, Y y m son como ya se han descrito, L representa un grupo saliente y A representa un grupo electrófilo adecuado que permite la preparación del derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) anterior) De acuerdo con este método, el derivado de pirimidona representado por la fórmula (VII) anterior, en donde R1, R2 y m son como se han definido para el compuesto de fórmula (I), puede desprotonarse con una base fuerte tal como hidruro sódico, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropil amida de litio, n-butil litio, ferc-butil litio o sec-butil litio en un solvente tal como éter, tetrahidrofurano o dimetilformamida, y el anión resultante puede hacerse reaccionar con un electrófilo adecuado. El anión resultante puede reaccionar con un compuesto de fórmula (IV) en donde R4 está definido para el compuesto de fórmula (I) y L representa un grupo saliente que puede escindirse y sustituirse fácilmente; tal grupo puede ser, por ejemplo, un tosilo, un mesilo, un bromuro y similares. El compuesto resultante puede desprotonarse una segunda vez con una base fuerte tal como hidruro sódico, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropil amida de litio, n-butil litio, ferc-butil litio o sec-butil litio en un solvente tal como éter, tetrahidrofurano o dimetilformamida, y el' anión resultante puede reaccionar con un electrófilo adecuado de fórmula (VIII) en donde R3 y A son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) o como se definen a continuación (Figura 1) para producir el compuesto de fórmula (I) mencionada anteriormente.
Además, de acuerdo con este método, el derivado de pirimidona representado por la fórmula (VII) anterior, en donde R1, R2 y m son como se han definido para el compuesto de fórmula (I), puede desprotonarse con una base fuerte tal como hidruro sódico, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropil amida de litio, p-butil litio, ferc-butil litio o sec-butil litio en un solvente tal como éter, tetrahidrofurano o dimetilformamida, y el anión resultante puede reaccionar directamente con un compuesto de fórmula (VIII) en donde R3 y A son como se han definido anteriormente y como se definen a continuación, para producir el compuesto de fórmula (I) mencionada anteriormente en donde R4 representa un átomo de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (IV) y (VIII) están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse de acuerdo con métodos bien conocidos por un experto en la técnica.
Compuestos de fórmula (VIII) en donde A representa un grupo electrófilo adecuado. A se representa en la siguiente figura 1.
Figura 1 El compuesto de fórmula (VII) puede prepararse de acuerdo con el método definido en el Esquema de Reacción 4.
(V) (VII) Esquema de Reacción 4 (En el Esquema de Reacción anterior, las definiciones de R1, R2 y m son las mismas que ya se han descrito y R representa un grupo alquilo tal como, por ejemplo, metilo o etilo) De acuerdo con este método, el 3-cetoéster de fórmula (V), en donde R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) y R es un grupo alquilo tal como, por ejemplo, metilo o etilo, se deja reaccionar con un compuesto de fórmula (XI) en donde m es como se ha definido para el compuesto de fórmula (I). La reacción puede realizarse en presencia de una base tal como carbonato de potasio o metóxido de sodio en un solvente alcohólico tal como metanol, etanol o un solvente inerte tal como tolueno y similar, o sin solvente, a una temperatura adecuada que varía de 25°C a 140°C en una atmósfera de aire normal para obtener el compuesto de fórmula (VII) mencionada anteriormente.
Como un objeto adicional, la presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula (VII) como intermedios de los compuestos de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (IX) en donde m representa 0, 1 ó 2 puede sintetizarse de acuerdo con los métodos descritos en el documento W096/14844 y en Journal of Medicinal Chemistry (1998), 41(9), 1361-1366.
En las reacciones anteriores, a veces puede ser necesaria la protección o desprotección de un grupo funcional. Un grupo protector adecuado Pg puede seleccionarse dependiendo del tipo de grupo funcional, y puede aplicarse un método descrito en la bibliografía. Se dan ejemplos de grupos protectores y de métodos de protección y desprotección, por ejemplo, en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 4a Ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York) 2007.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora frente a GSK3 . Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles como un ingrediente activo para la preparación de un medicamento, que permite el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por una actividad anormal de GSK3 , y más particularmente, de las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención son útiles también como ingredientes activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal , enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington, enfermedad por priones y otras demencias incluyendo la demencia vascular; la apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; los accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular asociada a la edad); el traumatismo cerebral y de la médula espinal, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales como diabetes no dependiente de insulina (tal como la diabetes tipo II) y obesidad; malaria, enfermedad maníaco-depresiva; la esquizofrenia; la alopecia; cánceres tales como cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B, diversos tumores inducidos por virus y patologías relacionadas con los huesos; enfermedades parenquimales renales o atrofia muscular. El medicamento podría encontrar también una aplicación en la medicina regenerativa. El medicamento podría encontrar también aplicación en el tratamiento o prevención de Pemphigus vulgaris. El medicamento podría encontrar también una aplicación en el tratamiento de neutropenia inducida por quimioterapia para el cáncer. El medicamento podría encontrar también aplicación para el tratamiento terapéutico de una enfermedad caracterizada por déficits cognitivo y de memoria tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, pérdida de la memoria asociada a la edad, deterioro cognitivo leve, traumatismo cerebral, esquizofrenia y otras enfermedades en que se observan tales déficits.
La presente invención también se refiere a un método para tratar enfermedades neurodegenerativas provocadas por la actividad anormal de GSK3 y las enfermedades mencionadas anteriormente, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se puede utilizar una sustancia que se selecciona del grupo que consiste en el compuesto representado por la fórmula (I) mencionada anteriormente y sales aceptables farmacológicamente del mismo, solvatos del mismo e hidratos del mismo. La sustancia, per se, puede administrarse como el medicamento de la presente invención; sin embargo, es deseable administrar el medicamento en forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia anteriormente mencionada como ingrediente activo y uno o más aditivos farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se pueden usar en combinación dos o más de las sustancias mencionadas anteriormente. La composición farmacéutica anterior puede enriquecerse con un ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. El tipo de composición farmacéutica no está particularmente limitado y la composición se puede proporcionar como cualquier formulación para administración oral o parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede formular, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la administración oral tales como gránulos, granulos finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones y similares, o en forma de composiciones farmacéuticas para administraciones parenterales tales como inyecciones para administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, perfusiones de goteo, preparaciones transdérmicas, preparaciones para administración a través de la mucosa, gotas nasales, inhaladores, supositorios y similares. Las inyecciones o infusiones gota a gota pueden prepararse como preparaciones en polvo tal como en forma de preparaciones liofilizadas y pueden usarse disolviéndose justo antes de su uso en un medio acuoso apropiado tal como una solución salina fisiológica. Las preparaciones de liberación sostenida tales como las revestidas con un polímero, pueden administrarse directamente por vía intracerebral.
Los tipos de aditivos farmacéuticos usados para la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones de contenido de los aditivos farmacéuticos respecto al ingrediente activo y los métodos para preparar la composición farmacéutica, pueden seleccionarse apropiadamente por los expertos en la técnica. Pueden utilizarse sustancias inorgánicas u orgánicas, o sustancias sólidas o líquidas como aditivos farmacéuticos. En general, los aditivos farmacéuticos pueden incorporarse en una proporción que oscila de 1% en peso a 90% en peso con respecto al peso de un ingrediente activo.
Los ejemplos de excipientes usados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de composiciones liquidas para la administración oral, puede usarse un diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte, sustancias auxiliares tales como agentes humectantes, agentes auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes. La composición líquida puede utilizarse para rellenar cápsulas hechas de un material absorbióle tal como gelatina. Algunos ejemplos de solventes o medios de suspensión usados para la preparación de composiciones para administración parenteral, por ejemplo inyecciones, o supositorios, son agua, propilenglicol, polietilengl icol , alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Los ejemplos de materiales de base utilizados para supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido laurico y witepsol.
La dosis y frecuencia de administración del medicamento de la presente invención no está particularmente limitada, y pueden seleccionarse apropiadamente dependiendo de condiciones tales como un propósito de tratamiento preventivo y/o terapéutico, el tipo de enfermedad, el peso corporal o la edad del paciente, gravedad de la enfermedad y similares. En general, una dosis diaria para administración oral a un adulto puede ser de 0.01 a 1.000 mg (el peso de un ingrediente activo), y la dosis puede administrarse una vez al día o varias veces al día como porciones divididas, o una vez en varios días. Cuando el medicamento se utiliza como inyección, las administraciones pueden realizarse preferiblemente de forma continua o intermitente en una dosis diaria de 0.001 a 100 mg (peso del ingrediente activo) a un adulto.
Ejemplos químicos Ejemplo 1 (Compuesto N° 3 de la tabla 1) /V-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico 1.1 Ester metílico del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-1 ,6,7,8-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico A una suspensión de 23.50 g (121.99 mmol) de hidrocloruro del éster metílico del ácido 2-amino-3,4,5,6-tetrahidro-piridina-3-carboxílico (1:1) (síntesis como se describe en Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(17), 2774-2782) en 240 mi de tolueno se le añadieron 27.91 mi (121.99 mmol) de metóxido sódico (solución al 25% en peso en metanol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se añadieron 23.68 g (121.99 mmol) de 3-(4-pirimidinil)-3- oxopropionato de etilo y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 16 h. La mezcla se disolvió en agua y el sólido resultante se filtró, aclarando con éter dietílico. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano con de metanol del 2% al 10%) para proporcionar 12.00 g (34%) de un sólido.
P.f.: 174 - 176°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) 5 (ppm): 9.42 (s, 0.6H), 9.30 (s, 0.4H), 9.02 (m, 1H), 8.30 (d, 0.6H), 8.09 (d, 0.4H), 7.21 (s, 0.4H), 6.60 (m, 0.6H), 4.12 (m), 3.90 (m), 3.78 (m), 3.74 (s, 1.2H), 3.88 (s, 1.8H), 2.38 (m), 2.11 - 1.90 (m), 1.78 (m), 1.21 (m) (en una mezcla con (4-cloro-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxilico en una proporción de 60/40) 1.2 /V-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-amida del ácido de 4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico A una suspensión de 0.150 g (0.52 mmol) de éster metílico del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-1 ,6,7,8-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico en un tubo cerrado herméticamente en 10.00 mi de tolueno se le añadieron 0.825 g (5.24 mmol) de 4-cloro-2-metoxi-fenilamina y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla se disolvió en agua y acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (diciorometano/metanol/amoniaco en proporciones de 100/0/0 a 98/2/02) para producir 0.069 g (32%) de un sólido.
Pf: 251 - 253°C.
R N 1H (D SO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9.75 (m, 1H), 9.31, (m, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.22 - 1.98 (m, 4H).
Ejemplo 2 (Compuesto N° 4 de la tabla 1) /\/-(4-cloro-2-metoxi-fen¡l)-amida del ácido (+/-)-9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico A una suspensión de 0.100 g (0.24 mmol) de A/-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-amida del ácido 4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico (ejemplo 1) en 1.00 mi de dimetilformamida se le añadieron 0.010 g (0.24 mmol) de hidruro sódico a 0°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 0.020 mi (0.24 mmol) de yoduro de metilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se disolvió en agua y diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (ciclohexano/acetato de etilo en proporciones de 80/20 a 70/30) para producir 0.053 g (51%) de un sólido.
P.f.: 210 - 212°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 400 Hz) d (ppm): 9.61 (s amplio, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 2.12 (m, 2H).
Ejemplo 3 (Compuesto N° 5 de la tabla 1) A/-(2-metoxi-bencil)amida del ácido 4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico De forma análoga al método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1,2), usando 2-metoxi-bencilamina en lugar de 4-cloro-2-metoxi-fenilamina, se obtuvieron 0.085 g del compuesto (62%) en forma de un polvo de color blanco.
P.f.: 181 - 183°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 9.32 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.10 - 3.85 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.08 (m, 3H).
Ejemplo 4 (Compuesto N° 9 de la tabla 1) Ester bencílico del ácido ( + /-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-carbámico 4.1 2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona A una suspensión de 25.0 g (185.72 mmol) de monohidrocloruro de 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2-ilamina en 138 mi de etanol se le añadieron 25.67 g (185.72 mmol) de carbonato potásico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadieron 36.06 g (185.72 mmol) de 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. La solución enfriada se evaporó para retirar el solvente. La mezcla se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, secó sobre sulfato sódico y evaporó a sequedad. El sólido resultante se trituró en éter dietílico y filtró para producir 9.23 g (22%) del compuesto deseado en forma de un polvo de color blanco-pardo.
P.f.: 177 - 179°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 4H). 4.2 Ester bencílico del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-carbámico A una solución de 0.300 g (1.31 mmol) de 2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona en te t ra hid rotura no seco (7.00 mi) en una atmósfera de argón a -78°C se le añadieron 2.76 mi (2.76 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en tetrahidrofurano). La solución se agitó a -78°C durante 30 min y se añadieron 0.408 g (1.45 mmol) de ácido carbámico, (1H-benzotriazol-1 -ilmetil)-, fenilmetil éster (síntesis como se describe en Journal of Organic Chemistry (2002), 67(14), 4957-4959) en 2.00 mi de tetrahidrofurano seco. La reacción se agitó a -78°C durante 3 horas. La mezcla se inactivo con la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (ciclohexano con 10% a 50% de acetato de etilo) para producir 0.132 g de un sólido de color blanco (25%).
P.f.: 138 - 140°C. , R N 1H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.45 (s amplio, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 5.07 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.54 (m, 1H).
Ejemplo 5 (Compuesto N° 8 de la tabla 1) ( + /-)-4-cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-benzamida A una solución de 0.080 g (0.20 mmol) de éster bencílico del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pir¡do[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-carbámico (ejemplo 4) disuelto en 2.00 mi de ácido acético glacial se le añadieron 0.180 mi (1.02 mmol) de ácido bromhídrico (solución al 33% en peso en ácido acético glacial). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas y se evaporó a sequedad. Se añadió tolueno al residuo y se evaporó. Al residuo se le añadió etanol y se evaporó. El compuesto se usó tal cual en la siguiente etapa.
A una solución de 0.067 g (0.20 mmol) de hidrobromuro de 9-aminometil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (1:1) disuelto en 2.00 mi de dimetilformamida se le añadieron 0.053 g (0.20 mmol) de ácido 4-cloro-2-metox¡-benzoico, 0.030 mi (0.20 mmol) de dietilcianofosfonato y 0.140 mi (1.00 mmol) de trietilamina. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó una solución saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato sódico y concentró. Una purificación sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano con 5% de metanol) dio 0.049 g (57%) de producto puro obtenido en forma de la base libre en forma de un sólido.
P.f.: 188 - 190°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 9.33 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.38 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.25 (S, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.72 (m,,1 H).
Ejemplo 6 (Compuesto N° 3 de la tabla 2) Ester bencílico del ácido (+/-)-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-ilmetil)-carbámico 6.1 2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona A una suspensión de 77.9 g (524.1 mmol) de 2H-azepin-7-amina, 3,4,5,6-tetrahidro, monohidrocloruro (síntesis como se describe en el documento W096/14844 o en Journal of Medicinal Chemistry (1998), 41(9), 1361-1366) en 390 mi de etanol se le añadieron 72.4 g (524.1 mmol) de carbonato potásico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadieron 101.7 g (524.1 mmol) de 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. La solución enfriada se evaporó para retirar el solvente. La mezcla se disolvió en diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y evaporó a sequedad. El residuo se filtró a través de una capa de sílice, aclarando con diclorometano y después con acetato de etilo. Después de la evaporación, el sólido resultante se trituró en éter dietílico y se filtró para producir 36.4 g (28%) del compuesto deseado en forma de un polvo de color blanco-pardo.
P.f.: 148 - 150°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.01 (d,.1H), 8.24 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.66 - 1.83 (m, 6H). 6.2 (+/-)- 10-metil-2-pirimidin-4-il-7, 8,9,10-tetrah idro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona A una solución de 10.00 g (41.27 mmol) de 2-pirimidin-4-il- 7,8,9,10-tetrah id ro-6H-p i rimido[1 ,2-a]azepin-4-ona en tetrahidrofurano seco (200 mi) en una atmósfera de argón a -78°C se le añadieron 82.5 mi (82.5 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en tetrahidrofurano). La solución se agitó a -78°C durante 10 min y se añadieron 25.7 mi de yoduro de metilo (412.7 mmol). La reacción se agitó a -78°C durante 1 h y después amplio 0°C durante 2 h. La mezcla se inactivo con la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano con 1% de metanol) para producir 11.0 g de un sólido de color blanco (40%).
P.f.: 182 - 184°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 9.31 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.78 -1.90 (m, 3H), 1.30 - 1.48 (m, 5H). 6.3 Ester bencílico del ácido (+/-)-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1,2-a]azepin-10-ilmetil)-carbámico De forma análoga al método descrito en el ejemplo 4 (etapa 4,2), usando (+/-)- 10-metil-2-pirimidin-4-il-7,8,9, 10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona en lugar de 2-pirimidin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, se obtuvieron 0.050 g del compuesto (30%) en forma de un polvo de color blanco.
P.f.: 118 - 120°C.
R N 1H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 9.33 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.38 (s amplio, 1H), 7.22 (m, 6H), 4.95 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 1.49 (s, 3H).
Ejemplo 7 (Compuesto N° 8 de la tabla 2) (-)-4-cloro-2-metoxi-/S/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4, 6,7, 8,9,10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepin-10-ilmetil)-benzamida Se separaron 0.139 g (0.316 mmol) de (+/-)-4-cloro-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-¡l-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1 ,2-alazepin-10-ilmetil)-benzamida por HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK T304 20 pm) eluyendo con acetonitrilo/isopropanol (95/5) para dar 0.071 g del producto puro obtenido en forma de la base libre.
Pf: 130 - 140°C. [a]D20 = - 90.5° (c = 5.046, MeOH).
RMN 1H (DMSO; 400 MHz) d (ppm): 9.40 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.50 - 8.30 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.00 - 3.60 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 2.10 - 1.20 (m, 6H).
Ejemplo 8 (Compuesto N° 9 de la tabla 2) ( + )-4-cloro-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepin-10-ilmetil)-benzam¡da Se separaron 0.139 g (0.316 mmol) de (+/-)-4-cloro-2-metox¡-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4, 6, 7,8,9,10-hexahidro-pirimido[ ,2-a]azepin- 0-ilmetil)-benzamida por HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK T304 20 pm) eluyendo con acetonitrilo/isopropanol (95/5) para dar 0.063 g del producto puro obtenido en forma de la base libre.
Pf: 130 - 140°C. [a]D20 = + 93.3° (c = 4.298, MeOH).
RMN 1H (DMSO; 400 MHz) 5 (ppm): 9.40 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.50 - 8.30 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.00 - 3.60 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 2.10 - 1.20 (m, 6H).
Ejemplo 9 (Compuesto N° 12 de la tabla 2) A/-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-p i r i m i d i n -4 - i I -4 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepina-10-carboxílico 9.1 (4-nitro-fenil) éster del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-¡l-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1,2-a]azepina-10-carboxílico A una solución de 0.500 g (2.06 mmol) de 2-pirimidin-4-il-7,8,9, 10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona (etapa 6.1 del ejemplo 6) en tetrahidrofurano seco (20 mi) en una atmósfera de argón a -40°C se le añadieron 2.27 mi (2.27 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 en tetrahidrofurano). La solución se agitó a -50°C durante 10 min y se añadieron 1.04 g (5.16 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilo diluido en 3 mi de tetrahidrofurano seco. La mezcla se inactivo con la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y concentró. El residuo se usó tal cual para la siguiente etapa. 9.2 /V-(2,6-dimetoxi-pir¡din-3-il)-amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7) 8,9,10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepina-10-carboxílico A una solución de 0.450 g (1.10 mmol) de 4-nitro-fenil éster del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9, 0-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepina- 0-carboxílico en 10 mi de acetonitrilo seco en un tubo cerrado herméticamente se le añadieron 0.341 g (2.21 mmol) de 2,6-dimetoxi-piridin-3-ilamina y 0.270 g (2.21 mmol) de dimetil-piridin-4-il-amina. La mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 horas. La mezcla se disolvió en agua y diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico y evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano/metanol/amoniaco en proporciones de 100/0/0 a 98/2/02) para producir 0.121 g (26%) de un sólido de color blanco.
P.f.: 231 - 233°C.
RMN 1H (DMSO; 400 Hz) d (ppm): 9.35 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.80 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.05 - 1.70 (m, 4H), 1.40 (m, 1H).
Ejemplo 10 (Compuesto N° 13 de la tabla 2) A/-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9, 0-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepina-10-carbotioico A una solución de 0.400 g (1.65 mmol) de 2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona (etapa 1 del ejemplo 6) en 16 mi de tetrahidrofurano seco a -50°C se le añadieron 1.82 mi (1.82 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en tetrahidrofurano). La mezcla resultante se agitó a -50°C durante 10 min. Se añadieron 0.494 g (2.48 mmol) de 4-cloro-2-isotiocianato-1-metoxi-benceno disuelto en 2 mi de tetrahidrofurano a -50°C y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla se disolvió en una solución saturada de cloruro de amonio y diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico y evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano/metanol/amoniaco en proporciones de 99/1/0.1 a 98/2/0.2) para producir 0.224 g (31%) de un sólido.
Pf: 220 - 223°C.
RMN 1H (DMSO; 400 MHz) d (ppm): 11.10 (s amplio, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.05 -1.82 (m, 5H), 1.48 (m, 1H).
Ejemplo 11 (Compuesto N° 19 de la tabla 1) A/-(2-metoxi-piridin-3-il)-amida del ácido (+/-)-9-hidroxi-4-oxo-2- p¡rimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico A una solución de 0.200 g (0.70 mmol) de éster metílico del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-1 ,6,7,8-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico (ejemplo 1, etapa 1.1) en 3.5 mi de tolueno en un tubo cerrado herméticamente se le añadieron 0.867 g (6.99 mmol) de 2-metoxi-piridin-3-ilamina. La mezcla de reacción se agitó a 140°C durante 24 horas. La mezcla se disolvió en una solución saturada de cloruro de amonio y diclorometano. Las fases orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico y evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano/metanol/amoniaco en proporciones de 95/5/0.5) para producir 0.032 g (12%) de un sólido de color gris.
Pf: 208 - 210°C.
RMN 1H (DMSO; 400 MHz) d (ppm): 9.23 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.12 (m, 3H) Ejemplo 12 (Compuesto N° 1 de la tabla 2) Ester bencílico del ácido ( + /-)-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-p¡rimido[1 ,2-a]azepin-10-ilmetil)-carbámico De forma análoga al método descrito en el ejemplo 4 (etapa 4,2), usando 2-pirimidin-4-il-7,8,9, 10-tetrahidro-6H-pirimido[ ,2- a]azep¡n-4-ona (ejemplo 6, etapa 6,1) en lugar de 2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona, se obtuvieron 0.500 g del compuesto (31%) en forma de un polvo de color blanco.
P.f.: 179 - 181°C.
RMN H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 9.40 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 5.05 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.95 - 1.70 (m, 4H), 1.45 (m, 2H).
En la tabla 1 se da una lista de estructuras químicas y datos físicos de los compuestos de fórmula (I) mencionada anteriormente, que ilustran la presente invención. Los compuestos se han preparado de acuerdo con los métodos de los ejemplos.
En la tabla 1, m representa 1, Me representa un grupo metilo, (Rot.) indica las propiedades levorrotatorias o dextrorrotatorias del compuesto enantiomérico y (desc.) indica la descomposición del compuesto. La Tabla 1A proporciona datos amplionalíticos para los compuestos de la Tabla 1.
(I) Tabla 1 Tabla 1A: N° Pf°C RMN d (ppm): 9.70 (s amplio, 1H); 9.40 (s, H); 9.0 200 DMSO (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.20 (s, 1H), 1 147-149 MHz d6 7.10 - 6.70 (m, 3H); 4.40 (t, 1H); 3.90 (m, 2H); 3.70 (s, 3H), 2.20- 1.80 (m, 4H). d (ppm): 9.80 (s amplio, 1H); 9.30 (s, 1H); 9.0 200 DMSO (d, 1H); 8.10 (m, 2H); 7.20 (d, 1H)¡ 7.20 (s, 1H), 2 162-164 MHz d6 7.10 (m, 2H); 4.40 (t, 1H); 3.80 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.20- 1.80 (m, 4H). d (ppm): 9.75 (m, 1H), 9.31, (m, 1H), 9.02 (d, 200 DMSO 3 251-253 1H), 8.15 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), MHz d6 7.11 (m, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 4.40 (m, 1 H), 3.88 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.22 - 1.98 (m, 4H). d (ppm): 9.61 (s a, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.00 (d, 200 1H), 8.38 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 4 210-212 CDCI3 MHz 6.92 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 2.12 (m,2H). d (ppm): 9.32 (s, 1 H), 8.79 (m, 1 H), 7.82 (d, 200 1H), 7.53 (m, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 5 181-183 CDCI3 MHz 4.45 (m, 2H), 4.10 - 3.85 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.08 (m, 3H). d (ppm): 9.30 (s, 1 H); 8.70 (s, 1 H); 7.70 (d, 1 H); 7.50 (s amplio, 1H); 7.40 (s amplio, 1H); 7.30 200 6 192-193 CDCI3 (s, 1H), 7.20 (d, 2H); 6.80 (d, 2H); 4.40 (d, 2H); MHz 4.20 - 3.90 (m, 3H); 3.80 (s, 3H); 2.70 (m, 1H); 2.20- 1.90 (m, 3H).
Pf °C RMN d (ppm): 9.40 (s, 1H); 8.80 (d, 1H); 7.70 (d, 1H); 200 7.60 - 7.40 (m, 2H); 7.30 - 7.10 (m, 4H); 4.50 189-191 CDCI3 MHz (d, 2H); 4.20 - 3.70 (m, 3H); 2.70 (m, 1H); 2.20 -1.90(m,3H). d (ppm): 9.33 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.38 (m, 400 DMSO 1H), 8.28 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 188-190 MHz d6 7.20 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.72 (m, 1H). d (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 400 DMSO 7.45 (s amplio, 1H), 7.38 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 138-140 MHz d6 5.07 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.54 (m, 1H). d (ppm): 9.30 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8.30 (d, 1H), 400 DMSO 7.25 (s, 2H); 4.10 - 3.80 (m, 4H); 3.70 (m, 1H), 166-168 Hz d6 3.45 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 2.20 - 1.80 (m, 3H); 1.65 (m, 1H); 1.15 (t, 3H). d (ppm): 9.35 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8.30 (d, 1H), 400 DMSO 7.90 (t, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.20 (m, 2H); 7.10 190-192 MHz d6 (m, 2H); 4.00 - 3.80 (m, 3H); 3.60 (m, 1H); 3.20 (m, 1 H); 2.20 - 1.90 (m, 3H); 1.70 (m, 1 H). d (ppm): 9.35 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8.30 (d, 1H), 400 DMSO 7.90 (t, 1H); 7.30.-.710 (m, 4H); 3.90 (m, 3H); 199-201 MHz d6 3.60 (m, 1H); 3.20 (m, 1H); 2.20 - 1.90 (m, 3H); 1.70 (m, 1H).
Pf°C RMN d (ppm): 9.35 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8.30 (d, 1H), 400 DMSO 7.50 (m, 3H); 7.35 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.10 135-140 MHz d6 (m, 2H); 3.95 -.3.75 (m, 3H); 3.50 (m, 1H); 3.20 (m, 1 H); 2.20 - .85 (m, 3H); .70 (m, 1 H). d (ppm): 9.35 (s, 1H)¡ 9.00 (d, 1H); 8.30 (d, 1H), 400 DMSO 7.40 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.20 (m, 2H); 3.90 (t, 110-112 Hz d6 2H); 3.80 (m, 1H); 3.50 (m, 3H); 3.30 (s, 3H); 3.15 (m, 1H); 2.20-1.80 (m, 3H); 1.70 (m, 1H). d (ppm): 9.35 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8.30 (d, 1H), 400 DMSO 7.85 (t, 1 H); 7.30 - 6.90 (m, 4H); 3.90 (m, 2H); 188-190 MHz d6 3.85 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.20 (m, 1H); 2.10 - 1.80 (m, 3H); 1.70 (m, 1H). d (ppm): 9.35 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8.30 (m, 300 DMSO 2H); 8.20 (d, 1H); 7.25 (s, 1H), 6.50 (d, 1H); 185-187 MHz d6 4.20 - 3.95 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.80 (m, 1H); 3.30 (m, 2H)¡ 2.20 - 1.85 (m, 3H); 1.70 (m, 1H). d (ppm): 9.35 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8.40 (t, 1H); 8.30 (d, 1H), 7.80 (d, 1H); 7.50 (m, 1H), 7.30 400 DMSO 136-138 (s, 1H), 7.15 (d, 1H)¡ 7.05 (t, 1H); 4.10 (m, 2H)¡ MHz d6 3.85 (m, 2H); 3.70 (s, 3H), 2.20 - 1.85 (m, 3H); 1.70 (m, 1H). d (ppm): 9.35 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8.40 (t, 1H); 400 DMSO 8.25 (m, 2H); 8.15 (m, 1H); 7.30 (s, 1H), 7.15 153-155 MHz d6 (m, 1H); 4.05 (m, 2H); 3.85 (m, 2H); 3.75 (s, 3H); 2.20 - 1.85 (m, 3H); 1.70 (m, 1H).
N° Pf°C RMN 6(ppm).9.23 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 400 DMSO 19 208-210 8.09 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.01 MHz d6 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.12 (m, 3H) d (ppm): 9.35 (s, 1 H); 9.00 (d, 1 H); 8.40 (t, 1 H); 8.30 (d, 1H), 7.80 (m, 1H); 7.25 (s, 1H), 7.05 400 DMSO 20 162-164 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.05 (m, 2H); 3.85 (m, MHz d6 2H); 3.75 (s, 3H); 3.30 (m, 1H); 2.20 - 1.85 (m, 3H); 1.70 (m, 1H). d (ppm): 9.35 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8.40 (s, 1H); 400 DMSO 8.10 (m, 2H); 7.80 (m, 1H); 7.30 (s, 1H), 7.20 21 184-185 MHz d6 (m, 1H); 4.40 (t, 1H); 3.90 (m, 2H); 2.35-2.10 (m, 3H); 2.00 (m, 1H). d (ppm): 9.70 (s, 1H); 9.35 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 400 DMSO 8.25 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.25 (s, 1H), 6.40 (d, 22 160-161 MHz d6 1H), 4.35 (t, 1H); 4.00 - 3.90 (m, 5H); 3.85 (s, 3H); 2.30 - 2.10 (m, 3H); 2.00 (m, 1H). d (ppm): 9.35 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8.80 (s, 1H); 400 DMSO 8.35 (s, 1H); 8.10 (m, 2H); 7.40 (m, 1H); 7.25 23 191-193 MHz d6 (s, 1H), 4.25 (t, 1H); 3.95 (m, 2H); 2.30 - 2.10 (m, 3H); 2.00 (m, 1H). d (ppm): 9.90 (s, 1H); 9.35 (s, 1H); 9.05 (d, 1H); 400 DMSO 8.35 (d, 1H), 8.25 (m, 1H); 8.00 (m, 1H); 7.30 24 194-196 MHz d6 (s, 1H), 7.00 (m, 1H); 4.45 (t, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 5H); 2.30 - 2.10 (m, 3H); 2.00 (m, 1H).
En la tabla 2 se da una lista de estructuras químicas y datos físicos de los compuestos de fórmula (I) mencionada anteriormente, que ilustran la presente invención. Los compuestos se han preparado de acuerdo con los métodos de los ejemplos. En la tabla 2, m representa 2, Me representa un grupo metilo, (Rot.) indica las propiedades rotatorias o dextrorrotatorias del compuesto enantiomérico y (desc.) indica la descomposición del compuesto. La Tabla 2A proporciona datos analíticos para los compuestos de la Tabla 2. (l) Tabla 2 Tabla 2A N° PPC RMN d (ppm): 9.40 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.30 (m, 400 DMSO 1H), 7.35 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 5.05 (m, 3H), 1 179-181 MHz d6 3.85 (m, 1 H), 3.60 (m, 1 H), 3!30 (m, H), 1.95 - 1.70 (m,4H), 1.45 (m, 2H). d (ppm): 9.40 (s, 1H); 9.10 (d, 1H); 8.40 (m, 2H); 7.85 (m, 1H); 7.30 (s, 1H), 7.20 - 7.00 (m, 400 DMSO 2 173-175 2H); 5.00 (m, 1H)¡ 4.00 - 3.80 (m, 2H); 3.70 (t, MHz d6 H); 3.50 (s, 3H); 2.10-1.70 (m, 4H); 1.50 - 1.20 (m, 2H). d (ppm): 9.33 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.25 (d, 400 DMSO 3 118-120 1H), 7.38 (s amplio, 1H), 7.22 (m, 6H), 4.95 (m, MHz d6 2H), 4.42 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 1.96 (m, H), 1.75 (m, 5H), 1.49 (s, 3H). d (ppm): 9.35 (s, 1H); 9.00 (d, 2H); 8.50 (d, 400 DMSO 1H); 8.30 (d, 1H), 8.00 (m, 2H); 7.60 (m, 1H); 4 175-177 MHz d6 7.30 (s, 1H), 4.80 (s amplio, 1H)¡ 4.20 (s amplio, 1H); 4.00 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.80 - 1.60 (m, 5H); 1.45 (s, 3H).
PfC RMN d (ppm): 9.35 (s, 1H); 9.05 (d, 1H); 8.45 (t, 1H); 8.30 (d, 1H), 7.35 (m, 1H); 7.30 (s, 1H), 7,10 400 DMSO 147-149 (m, 1H); 4.90 (d, 4H); 4.75 (m, 1H); 4.15 (m, MHz d6 1H); 4.10 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.80- 1.60 (m, 5H); 1.50 (s, 3H). d (ppm): 9.35 (s, 1H); 9.30 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8.25 (d, 1H); 8.00 (s, 1H); 7,30 (s, 1H), 400 DMSO 221-223 7.15-6.95 (m, 3H); 5.00 (m, 1H);4.45 (m, 1H), MHz d6 3.90 (s, 3H); 3.80 (s, 4H); 2.25 (m, 1H); 2.05 - 1.70 (m, 4H); 1.40 (m, 1H). d (ppm): 9.35 (s, 1H); 9.05 (d, 1H); 8.40 (t, 1H); 8.30 (d, 1H), 8.20 (d, 1H); 7.30 (s, 1H), 6.50 (d, 400 DMSO 189-191 1H); 4.85 (m, 1H); 4.00 (m, 2H); 3.90 (s, 3H); MHz d6 3.85 (m, 1H); 3.50 (s, 3H); 2.00 (m, 1H); 1.80 (m, 3H); 1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 3H). d(????): 9.40 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.50-8.30 400 DMSO 130-140 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 - 7.10 MHz d6 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.00 - 3.60 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 2.10-1.20 (m, 6H). d (ppm): 9.40 (s, 1H), 9.08 (s, H), 8.50 - 8.30 400 DMSO 130-140 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25-7.10 MHz d6 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.00 - 3.60 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 2.10-1.20 (m, 6H). d (ppm): 9.35 (s, 1H); 9.05 (d, 1H); 8.50 (t, 1H); 8.30 (d, 1H), 7.80 (d, 1H); 7.45 (m, 1H), 7.30 400 DMSO 130-132 (s, 1 H), 7.00 (m, 2H); 4.75 (m, 1 H); 4.20 - 4.00 MHz d6 (m, 2H); 3.80 (m, 1H); 3.50 (s, 3H); 2.00 (m, 1H); 1.80 (m, 3H); 1.60 (m, 2H), 1.50 (s, 3H).
N° Pf°C RMN d (ppm): 9.90 (s, 1H)¡ 9.30 (s, 1H); 8.90 (d, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.40 (m, 2H); 400 DMSO 11 228-230 7.30 (s, 1H), 7.10 (m, 1H); 5.00 (m, 1H); 4.45 MHz d6 (m, 1H), 3.80 (t, 1H); 2.30 (m, 1H); 2.05 - 1.70 (m, 4H); 1.40 (m, 1H). d (ppm): 9.35 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.00 (d, 400 DMSO 1H), 8.30 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 12 231-233 MHz d6 6.45 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.80 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.05-1.70 (m,4H), 1.40 (m, 1H). d (ppm): 11.10 (s amplio, 1H), 9.33 (s, 1H), 400 DMSO 9.02 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.38 13 220-223 MHz d6 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.05- 1.82 (m, 5H), 1.48 (m, 1H).
Ejemplo de Ensayo: Actividad inhibidora del medicamento de la presente invención frente a GSK3P: Se pueden usar cuatro protocolos diferentes.
En un primer protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 7.5 µ? y ATP 10 µ? (que contenía 300,000 cpm de 33P-aTP) en Tris-HCI 25 mM, pH 7.5, DTT 0.6 mM, MgCI2 6 mM, EGTA 0.6 mM y 0.05 mg/ml de amortiguador BSA durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta (volumen de reacción total: 100 microlitros).
En un segundo protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 4.1 µ? y ATP 42 µ? (que contenía 260,000 cpm de 33P-aTP) en Mes-NaOH 80 mM, pH 6.5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0.5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 al 0.02% y amortiguador de glicerol al 10% durante 2 horas amplio temperatura ambiente en presencia de GSK3beta.
En un tercer protocolo, se incubó péptido GS1 prefosforilado 7.5 µ? y ATP 10 µ? (que contenía 300,000 cpm de 33P-aTP) en Hepes 50 mM, pH 7.2, DTT 1 mM, MgCI2 1 mM, EGTA 1 mM, amortiguador Tween 20 al 0.01% durante una hora a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta (volumen total de reacción: 100 microlitros).
En un cuarto protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 7.5 µ? y ATP 10 µ? (que contenía 300,000 cpm de 33P-aTP) en Hepes 50 mM, pH 7.2, DTT 1 mM, MgCI2 1 mM, EGTA 1 mM, amortiguador Tween 20 al 0.01% durante 90 minutos a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta comercial (Millipore) (volumen total de reacción: 100 microlitros).
Los inhibidores se solubilizaron en DMSO (concentración final de solvente en el medio de reacción, 1%).
La reacción se interrumpió con 100 microlitros de una solución hecha de 25 g de ácido polifosfórico (P205 al 85%), 126 mi de H3PO4 al 85% y HzO hasta 500 mi y después se diluyó a 1:100 antes de utilizarla. Después, se transfirió una alícuota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico Whatman P81 y se aclaró con la solución descrita anteriormente. La radiactividad de 33P incorporada se determinó por espectrometría de centelleo de líquidos.
El péptido GS-1 fosforilado tenía la siguiente secuencia: NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE- COOH.(Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237- 241.
La actividad inhibidora de ßß?ßß de los compuestos de la presente invención se expresa en Cl50, y como ilustración, el intervalo de valores de Cl50 de los compuestos de la tabla 1 está comprendido entre concentraciones 0.1 nanomolar y 3 micromolar.
Por ejemplo, en el protocolo 4, el compuesto N° 1 de la tabla 1 muestra un valor de Cl50 de 0.027 µ?, el compuesto N° 8 de la tabla 1 muestra un valor de Cl50 de 0.019 µ? y el compuesto N° 2 de la tabla 2 muestra un valor de Cl50 of 0.030 µ .
Ejemplo de formulación (1 ) Comprimidos Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron mediante un método ordinario y se comprimieron usando un aparato convencional.
Compuesto del Ejemplo 1 30 mg Celulosa cristalina 60 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 200 mg Estearato de magnesio 4 mg (2) Cápsulas blandas Los ingredientes siguientes se mezclaron mediante un método ordinario y se rellenaron en cápsulas blandas.
Compuesto del Ejemplo 1 30 mg Aceite de oliva 300 mg Lecitina 20 mg (3) Preparados parenterales Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron mediante un método ordinario para preparar inyecciones contenidas en una ampolla de 1 mi.
Compuesto del Ejemplo 1 3 mg Cloruro de sodio 4 mg Agua destilada para inyección 1 mi Aplicabilidad industrial Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de GSK33 y son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades provocadas por la actividad anormal de GSK3 y, más particularmente, de enfermedades neurodegenerativas.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal del mismo: (l) en donde: Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno; R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando el anillo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno; R3 representa - un grupo fenil-, un grupo fenil-CH2-, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O-C(O)-, un grupo fenil-C(O)-, un grupo heterociclico de 5-10 miembros, un grupo fenil-CH2-0-C(0)- o un grupo -C(0)-heterocíclico de 5-10 miembros, estando estos grupos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono perhalogenado, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono perhalogenado, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, un grupo acetoxi o un grupo aminosulfonilo; R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m representa de 0 a 2, en forma de una base libre o una sal de adición con un ácido.
2. Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal de lo mismo. (I) en donde: Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre o un átomo de oxigeno; R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina, R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa - un grupo fenil-, un grupo fenil-CH2-, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-O-C(O)-, un grupo fenil-C(O)-, un grupo piridina, un grupo fenil-CH2-0-C(0)-, un grupo -C(0)-piridina o un grupo -C(0)benzodiox¡no, estando estos grupos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m representa 1 ó 2, en forma de una base libre o una sal de adición con un ácido.
3. Un derivado de pirimidona o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1 y 2, que se selecciona del grupo que consiste en: /V-(2-metoxi-fenil)-amida del ácido ( + /-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico A/-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico AV-(4-cloro-2-metoxi-fenil)-am¡da del ácido ( + /-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-9-carboxílico /V-(4-cloro-2-metox¡-fenil)-am¡da del ácido (+/-)-9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico A/-(2-metox¡-bencil)-amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pir¡m¡din-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirim¡dina-9-carboxílico /V-(4-metoxi-bencil)amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico /V-(4-cloro-bencil)amida del ácido ( + /-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico · (+/-)-4-cloro-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-ben2amida Ester bencílico del ácido (+/-)-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-carbámico Ester etílico del ácido (+/-)-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-carbámico Ester fenílico del ácido (+/-)-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-carbámico (4-flúoro-fenil) éster del ácido ( + /-)-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-carbámico (2-cloro-bencil) éster del ácido ( + /-)-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-carbámico (2-metoxi-etil) éster del ácido ( + /-)-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)- carbámico (2-metoxi-fenil) éster del ácido (+/-)-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-carbámico · (+/-)-2,6-dimetoxi-/V-(4-oxo-2-p¡rimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmet¡l)-nicotinamida (+/-)-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]p¡rimidin-9-ilmetil)-benzamida (+/-)-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirim ¡din -4-ÍI-6, 7,8,9-tetra h id ro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-nicotinamida /V-(2-metoxi-piridin-3-il)-amida del ácido (+/-)-9-hidroxi-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico (+/-)-4-fluoro-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-ilmetil)-benzamida A/-(piridin-2-il)amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico A/-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico A/-(piridin-3-il)amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-9-carboxilico A/-(2-metoxi-piridin-3-il)-amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidina-9-carboxílico Ester bencílico del ácido (+/-)-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepin-10-ilmetil)-carbámico (+/-)-4-cloro-2-metox¡-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirim¡do[1 ,2-a]azepin-10-ilmetil)-benzamida Ester bencílico del ácido (+/-)-( 0-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepin-10-ilmetil)-carbámico A/-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepin-10-ilmetil)-amida del ácido (+/-)-piridina-2-carboxílico /V-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-¡l-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[ ,2-a]azepin-10-ilmetil)-amida del ácido (+/-)-7-fluoro-4H-benzo[1 ,3]dioxino-5-carboxílico · /V-(2-metoxi-fenil)-amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7l8,9,10-hexahidro-pirimido[ ,2-a]azepina- 0-carboxílico • (+/-)-2,6-dimetoxi-A/-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepin-10-ilmetil)-nicotinamida (-)-4-cloro-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexah id ro-p i rim id o[1 ,2-a]azepin-10-ilmetil)-benzamida ( + )-4-cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexah id ro-p i rim id o[1 ,2-a]azepin-10-ilmetil)- benzamida • (+/-)-2-metoxi-A/-(10-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-p i ri mido [1 ,2-a]azepin-10-ilmetil)-benzamida A/-(fenil)amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepina-1 O-carboxilico • A/-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9, 10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepina-10-carboxilico /\/-(5-cloro-2-metoxi-fenil)-amida del ácido (+/-)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidro-pirimido[1 ,2-a]azepina-10-carbotioico
4. Un derivado de pirimidona (ii) en donde R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina, R2 representa un átomo de hidrógeno, m representa de 0 a 2, R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
5. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o sales del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3,
6. Un inhibidor de GSK3 seleccionado entre un grupo de un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o sales del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1,
7. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por la actividad anormal de GSK3p.
8. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular; apoplejía aguda, lesiones traumáticas, accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral, traumatismo de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatias o glaucoma.
10. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de diabetes no dependiente de la insulina; obesidad; enfermedad maníacodepresiva; la esquizofrenia; la alopecia; los cánceres; enfermedades parenquimales renales o atrofia muscular.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde el cáncer es cáncer de mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores inducidos por virus.
12. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de malaria.
13. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades óseas.
14. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de Pemphigus vulgaris.
15. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de neutropenia inducida por la quimioterapia del cáncer.
16. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento terapéutico de una enfermedad caracterizada por déficit cognitivo y de memoria.
17. Proceso para la síntesis de un compuesto de fórmula general (I) como se ha definido en la reivindicación 1 a 3, por reacción del intermedio (VII) o (II) como se ha definido en la reivindicación 4 con R3-NH2 y R4-L, siendo R3 y R4 como se han definido en la reivindicación 2 y representando L un tosilo, un mesilo o un bromuro RESUMEN Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo: en donde. Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, un grupo hidroxi y un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi y un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, un grupo hidroxi y un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono perhalogenado; un átomo de halógeno y un átomo de hidrógeno o un -(CH2)p-; Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, NH, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de azufre, un grupo metileno opcionalmente sustituido; R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina , estando el anillo sustituido opcionalmente; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno; un fenilo o un grupo naftilo, estando estos grupos opcionalmente sustituidos con un grupo heterocíclico de 4-15 miembros opcionalmente sustituido o con un grupo -C(0)0 (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido; un grupo -C(0)-fenilo, un grupo -C(0)0-fenilo o un grupo -C(0)0-CH2-fenilo, estando los anillos de benceno de los grupos mencionados anteriormente opcionalmente sustituidos; un grupo -C(0)-heterocíclico de 4-15 miembros opcionalmente sustituido; R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido; n representa un número entero de 0 a 3; m representa de 0 a 3; p representa de 2 a 7; en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.
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