MX2010014065A - Derivados de alquil pirimidin-4-ona sustituidos. - Google Patents

Derivados de alquil pirimidin-4-ona sustituidos.

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Mourad Saady
Philippe Yaiche
Julien Vache
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Abstract

Una derivado de pirimidona representado por la fórmula (i) o una sal de la misma, o un solvato de la misma o un hidrato del mismo (l), en donde X representa un metileno, NH, un átomo de nitrógeno sustituido por un grupo C(O)-O-(alquiloC1-6); R1 representa un anillo de e, 3 o 4-piridina o un anillo de 2, 4, 5-pirimidina, el anillo siendo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno; R3 representa un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6; m representa 1 a 2 cuando X es un metileno o m representa 2 cuando X es NH, un átomo de nitrógeno sustituido por un grupo C(O)-O-(alquilo C1-6); en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido. Uso en terapéutica.

Description

DERIVADOS DE ALQUIL PIRIMI DI N-4-ONA SUSTITUIDOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas causadas por una actividad anormal de GSK3 .
Antecedentes de la Invención La GSK3P (glucógeno-sintasa-quinasa 3ß) es una serina-treonina-quinasa dirigida por prolina, que desempeña un importante papel en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz de fosforilar, y por lo tanto inhibir, la glucógeno-sintasa. Más tarde se reconoció que la GSK3P era idéntica a la tau-proteína-quinasa 1 (TPK1), un enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que también se ha descubierto que están hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en varias taupatías.
Curiosamente, la fosforilación de Tß?3ß con proteina-quinasa B (AKT) da como resultado una pérdida de su actividad quinasa y se ha creado la hipótesis de que esta inhibición puede mediar alguno de los efectos de factores neurotróficos. Además, la fosforilación mediante GSK3P de ß-catenina, una proteína implicada en la supervivencia celular, ocasiona su degradación mediante una ruta de proteasoma dependiente de ubiquitinilación.
Así, parece que esa inhibición de la actividad de Tß?3ß puede dar como resultado actividad neurotrófica. De hecho, hay evidencia de que el litio, un inhibidor no competitivo de GSK3P, aumenta la neuritogénesis en algunos modelos y además aumenta la supervivencia neurona!, á través de la inducción de factores de supervivencia tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax.
Recientes estudios han demostrado que el ß-amiloide aumenta la actividad GSK3P y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación así como los efectos neurotóxicos del ß-amiloide, se bloquean por el cloruro de litio y por un ARNm antisentido de GSK33. Estas observaciones sugieren fuertemente que GSK3 puede ser la unión entre los dos principales procesos patológicos en la enfermedad de Alzheimer: el procesamiento anormal de APP (Proteína Precursora de Amiloide) y la hiperfosforilación de la proteína tau.
Aunque la hiperfosforilación de tau da como resultado una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de la actividad anormal de GSK3p probablemente no se deben sólo a una fosforilación patológica de la proteína tau porque, como se menciona anteriormente, una actividad excesiva de esta quinasa puede afectar a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además, se ha demostrado que el incremento de la actividad de GSK33 inducido por el ß-amiloide da como resultado la fosforilación, y por tanto la inhibición de la piruvato deshidrogenase, una enzima central en la producción de energía y síntesis de acetilcolina.
En conjunto, estas observaciones experimentales indican que GSK3 puede encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y de los déficits cognitivo y de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas y otras patologías en las que Tß?3ß está desregulada (Nature reviews Vol.3, Junio 2004, págs. 479-487; Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 N° 9, Sept. 2004, págs. 471-480; Journal of Neurochemistry 2004, 89, 1313-1317; Medicinal Research Reviews, Vol. 22, N° 4, 373-384, 2002).
Las enfermedades neurodegenerativas incluyen, de una forma no limitante, la enfermedad de Parkinson, taupatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington (The Journal of biological chemistry Vol. 277, N° 37, expedido el 13 de septiembre, págs. 33791-33798, 2002), enfermedad por priones (Biochem. J. 372, p.129-136, 2003) y otras demencias incluyendo la demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; los accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular asociada a la edad); el traumatismo cerebral y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica (European Journal of Neuroscience, Vol. 22, págs. 301-309, 2005), neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma. Estudios recientes también han demostrado que la inhibición de GSK3 D da como resultado las diferenciaciones neuronales de las células madre embrionarias (ESC) y apoya la renovación de las ESC humanas y de ratón y el mantenimiento de su pluripotencia. Esto sugiere que los inhibidores de GSK33 podrían tener aplicaciones en medicina regenerativa (Nature Medicine 10, págs. 55 - 63, 2004).
Los inhibidores de GSK3 también pueden encontrar aplicación en el tratamiento de otros trastornos del sistema nervioso, tales como los trastornos bipolares (enfermedad maníaco-depresiva). Por ejemplo, el litio se ha utilizado durante más de 50 años como un estabilizador del estado de ánimo y como el principal tratamiento para el trastorno bipolar. Las acciones terapéuticas del litio se observan a dosis (1-2 mM) en las que es un inhibidor directo de GSK3p. Aunque el mecanismo de acción del litio no está claro, se podrían utilizar los inhibidores de GSK3p para imitar los efectos estabilizadores del estado de ánimo que tiene el litio. También se han implicado en la patogénesis de la esquizofrenia alteraciones en la señalización de Akt-GSK3p.
Además, la inhibición de GSK3P podría ser útil en el tratamiento de cánceres, tales como cáncer colorrectal, próstata, mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus. Por ejemplo, se ha demostrado que la forma activa de GSK33 está elevada en los tumores de los pacientes con cáncer colorrectal y la inhibición de T8 3ß en las células del cáncer colorrectal activa la apoptosis dependiente de p53 y antagoniza el crecimiento del tumor. La inhibición de GSK3 también potencia la apoptosis inducida por TRAIL en las líneas celulares del cáncer de próstata. GSK3P también juega un papel en la dinámica del huso mitótico y los inhibidores de GSK33 evitan el movimiento de los cromosomas y conducen a una estabilización de los microtúbulos y a una parada de tipo prometafase que es similar a la observada con dosis bajas de Taxol. Otras aplicaciones posibles para inhibidores de GSK3 incluyen la terapia para diabetes no insulina dependiente (tal como diabetes tipo II), obesidad y alopecia.
Los inhibidores de GSK3P humana también pueden inhibir la pfGSK3, un ortólogo de esta enzima encontrado en Plasmodium falciparum , y como consecuencia podrían utilizarse para el tratamiento de la malaria (Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181- 196, 2004).
Recientemente, tanto los estudios genéticos humanos como los estudios en animales han señalado el papel de la ruta Wnt/LPR5 como un regulador muy importante de la acumulación de la masa ósea. La inhibición de GSK3P da lugar a la activación consiguiente de la señalización canónica de Wnt. Debido a que la deficiente señalización de Wnt se ha implicado en los trastornos de reducción de masa ósea, los inhibidores de GSK3 también pueden utilizarse para tratar trastornos de reducción de masa ósea, patologías relacionadas con los huesos y osteoporosis.
De acuerdo a datos recientes, los inhibidores de GSK3 pueden utilizarse en el tratamiento o prevención de Pemphigus vulgaris.
Estudios recientes demuestran que el tratamiento con inhibidores de GSK3beta mejora la recuperación de neutrófilos y megacariocitos. Por lo tanto, los inhibidores de GSK3beta serán útiles para el tratamiento de la neutropenia inducida por la quimioterapia del cáncer.
Estudios previos han demostrado que la actividad de GSK3 disminuye la LTP, una correlación electrofisiológica de la consolidación de la memoria, lo que sugiere que el inhibidor de esta enzima puede tener actividad procognitiva. Los efectos prócognitivos del compuesto podrían encontrar aplicación para el tratamiento de los déficits de memoria característicos de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la pérdida de memoria asociada con la edad, el deterioro cognitivo leve, traumatismo cerebral, esquizofrenia y otras enfermedades en las que se observan tales déficits.
Los inhibidores de GSK3P también pueden encontrar aplicación en el tratamiento de enfermedades del parénquima renal (Nelson PJ, Kidney International Advance publicación en línea, 19 dic 2007) y en la prevención o tratamiento de la atrofia muscular (J. Biol. Chem (283) 2008, 358-366) Breve descripción de la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por una actividad anormal de GSK3 , más particularmente de enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles como un ingrediente activo de un medicamento que permita la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.
Por lo tanto, los inventores de la presente invención han identificado compuestos que poseen actividad inhibidora contra GSK3 . Como resultado, se descubrió que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) tenían la actividad deseada y eran útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Por lo tanto, la presente invención proporciona, como un objeto de la invención, los derivados de pirimidona representados por fórmula (I) o sales de los mismos: (I) en donde: X representa un metileno, NH, o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo C(0)-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-piridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando el anillo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno; R3 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, estando este grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono perhalogenado, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono halogenado, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aromático, y estando el grupo aromático opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m representa de 1 a 2 cuando X es un metileno o m representa 2 cuando X es NH, o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo C(0)-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en los derivados de pirimidona representados por fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos. Como modalidades preferidas del medicamento, se proporcionan el medicamento mencionado anteriormente que se usa para tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por actividad anormal de ?ß??ß, y el medicamento mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y además otras enfermedades tales como: diabetes no insulina dependiente (tal como la diabetes tipo II) y obesidad; malaria, trastornos bipolares (enfermedad maníaco-depresiva); esquizofrenia; alopecia o cánceres tales como cáncer colorrectal, próstata, mama, carcinoma no microcítico de pulmón, tiroides, leucemia de células T o B, diversos tumores inducidos por virus y patologías relacionadas con los huesos; el tratamiento de enfermedades del parénquima renal y en la prevención o tratamiento de atrofia muscular; el tratamiento de déficits cognitivo y de memoria.. El medicamento podría encontrar también una aplicación en medicina regenerativa.
Como modalidades adicionales de la presente invención, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente, en el que las enfermedades son enfermedades neurodegenerativas y se seleccionan entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, taupatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington, enfermedad por priones y otras demencias incluyendo demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular asociada a la edad); traumatismo cerebral y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma, y el medicamento mencionado anteriormente en forma de una composición farmacéutica que contiene la sustancia anterior como ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos.
Como modalidades adicionales de la presente invención, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente, en el que la patología relacionada con los huesos es osteoporosis.
La presente invención proporciona adicionalmente un inhibidor de la actividad de GSK3 que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en los derivados de pirimidona de fórmula (I) y sales de los mismos, solvatos de los mismos e hidratos de los mismos.
De acuerdo con aspectos adicionales de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de GSK3 , que comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad preventiva y/o terapéuticamente eficaz de una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en derivados de pirimidona de fórmula (I), y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos; y un uso de una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en los derivados de pirimidona de fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos, para la preparación del medicamento mencionado anteriormente.
Como se usa en este documento, el grupo Cx.t representa un grupo de x a t átomos de carbono.
El grupo alquilo representa un grupo cicloalquilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal, ramificado o cíclico, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo rere-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 , 1 -dimetilpropilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclopentilo y similares; El grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono representa un grupo alquiloxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo ferc-butoxi y similares; El átomo de halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; El grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono perhalogenado representa un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno se han sustituido con un halógeno, por ejemplo un CF3 o C2F5; El grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono halogenado representa un grupo alquilo en el que, al menos, un hidrógeno no se ha sustituido con un átomo de halógeno; El anillo aromático representa un grupo fenilo o un grupo n a f t i I o ; Un grupo saliente L representa un grupo que podría escindirse y sustituirse fácilmente; tal grupo puede ser, por ejemplo, un tosilo, un mesilo, un bromuro y similares.
Los compuestos representados por fórmula (I) mencionada anteriormente pueden formar una sal. Los ejemplos de las sales incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, magnesio y calcio; sales de amonio y aminas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N, A/-bis(hidroxietil)piperazina, 2-amino-2-metil-1 -propanol, etanolamina, /V-metilglucamina y L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales como Usina, d-hidroxilisina y arginina. Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos se preparan por procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica.
Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y similares.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos se preparan por procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica que incluyen, pero sin limitación, disolver la base libre en una solución alcohólica acuosa que contiene el ácido apropiado y aislar la sal evaporando la solución, o hacer reaccionar la base libre y un ácido en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente, o se precipita con un segundo solvente orgánico, o se puede obtener por concentración de la solución. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar las sales de adición de ácidos incluyen, preferiblemente, los que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son relativamente inocuos para el organismo animal en las dosis farmacéuticas de las sales, de forma que las propiedades beneficiosas inherentes a la base libre no se ven comprometidas por efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren sales médicamente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición de ácidos están dentro del alcance de la presente invención.
Además de los derivados de pirimidona representados por fórmula (I) mencionada anteriormente y las sales de los mismos, los solvatos y los hidratos también están dentro del alcance de la presente invención.
Los derivados de pirimidona representados por fórmula (I) mencionada anteriormente pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la estereoquímica de tales átomos de carbono asimétricos, éstos pueden estar independientemente en la configuración (R) o (S), y el derivado puede existir en forma de estereoisómeros tales como isómeros ópticos o diastereoisómeros. Cualquier estereoisómero en forma pura, cualquier mezcla de estereoisómeros, racematos y similares están dentro del alcance de la presente invención.
En una primera modalidad de la invención, se proporcionan compuestos en donde R1 representa un anillo de 4-piridina sin sustituir o un anillo de 4-pirimidina sin sustituir, en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.
En una segunda modalidad de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I): en donde: X representa un metileno, NH o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo C(0)-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); R1 representa un anillo de 4-piridina sin sustituir o un anillo de 4-pirimidina sin sustituir; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, estando este grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono perhalogenado, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo, y estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R4 representa un átomo de hidrógeno; m representa de 1 a 2 cuando X es un metileno o m representa 2 cuando X es NH, o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo C(0)-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.
En una tercera modalidad de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I): (i) en donde: X representa un metileno, NH o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo C(0)-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); R1 representa un anillo de 4-piridina sin sustituir o un anillo de 4-pirimidina sin sustituir; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, estando este grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono perhalogenado, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo fenilo, y estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R4 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m representa de 1 a 2 cuando X es un metileno o m representa 2 cuando X es NH, o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo C(0)-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.
En la tabla 1 y en la tabla 2, que se muestran a continuación, se indican ejemplos de compuestos de la presente invención. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por estos compuestos. La nomenclatura se proporciona de acuerdo con las reglas de la IUPAC.
Un objeto adicional de la presente invención incluye el grupo de compuestos de la tabla 1 de fórmula que se define más adelante: 1. (+/-)-9-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-2-piridin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 2. (+/-)-9-(3-cloro-bencil)-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 3. (+/-)-9-(4-fluoro-bencil)-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 4. (+/-)-9-(5-bromo-2-metoxi-bencil)-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Un objeto adicional de la presente invención incluye el grupo de compuestos de la tabla 2 de fórmula que se define más adelante: 1. ( + /-)-10-met¡l-2-pirimidin-4-¡l-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 2. ( + /-)-10-metil-2-piridin-4-il-7, 8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 3. (+/-)-10-etil-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrah¡dro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona 4. (+/-)-10-etil-2-piridin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-p¡rimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 5. (+/-)- 10-(2-fenil-etil)-2-pirimidin-4-il-7, 8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 6. ( + /-)- 10-bencil-2-pirimidin-4-il-7,8 ,9, 0-tetrahidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona 7. (+/-)-10-(3-fen il-propil)-2-pirimidin-4-i 1-7,8, 9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona 8. 0-[(4-fluoro-2-metox¡-fenil)-h¡droxi-metM]-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 9. (+/-)-10-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 10. (+/-)- 10-[fluoro-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-metil]-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 11. (+/-)- 10-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 12. (+/-)-10-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 13. (+/-)- 10-(2-metil-2-fenil-propil)-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 14. (+/-)-10-isobutil-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 15. (+/-)- 10-[2-(4-fl uoro-2-metoxi-feni l)-etil]-2-pi rimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona 16. ( + /-)-10-[2-(2,4-difluoro-fenil)-etil]-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6 H-p i rimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 17. (+/-)-10-(1-hidroxi-2-fenil-etil)-2-pirimidin-4-M-7,8,9,10 tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 18. (+/-)- 10-ciclopentil-2-pirimid i n-4-il-7, 8,9,10-tetrahidro 6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 19. (+/-)-10-(1-fluoro-2-fenil-etil)-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10 tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 20. (+/-)¦- 10-cicloprop ¡l-2-pirimid i n-4-il-7,8, 9,10-tetrahidro 6H-p¡rimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 21. (+/-)-2-pirimidin-4-il-10-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(4-metoxi-bencil)-etil]-7,8,9,10-tetrah¡dro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 22. (+/-)-10-(1-h¡droxi-etil)-2-pirimidin-4-il-7, 8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 23. (+/-)-10-(1-fluoro-etil)-2-pirimidin-4-il-7, 8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 24. (+/-)- 10-(4-fl uoro-bencil)-2-pirimidin-4-il-7, 8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 25. (+/-)- 10-(1-hidroxi-2-fenil-etil)- 0-metil-2-pirimid¡n-4-il-7,8,9,10-tetrah¡dro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona 26. ( + )-10-(4-fluoro-bencil)-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pir¡m¡do[1,2-a]azepin-4-ona 27. 0-(4-fluoro-bencil)-2-pirimidin-4-il-7, 8,9,10-tetrahidro-6H-pirim¡do[1 ,2-a]azepin-4-ona.
Un objeto adicional de la presente invención incluye el grupo de compuestos de la tabla 3 de fórmula que se define más adelante: 1. Ester etílico del ácido (+/-)-9-etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-5,6,8,9-tetrahidro-4H-1 ,4a,7-triaza-benzociclohepteno-7-carboxílico 2. ( + /-)-9-etil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1 ,4a, 7-triaza-benzociclohepten-4-ona 3. (+/-)-9-(2-fenil-etil)-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H- 1 ,4a,7-triaza-benzociclohepten-4-ona 4. Ester etílico del ácido (+/-)-9-(4-fluoro-bencil)-4-oxo-2-pirimidin-4-il-5,6,8,9-tetrahidro-4H-1 ,4a,7-triaza-benzociclohepteno-7-carboxílico Como un objeto adicional, la presente invención también se refiere a métodos para preparar los compuestos de pirimidona representados por fórmula (I) mencionada anteriormente.
Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo a los métodos que se explican a continuación.
Método de preparación Los compuestos de pirimidona representados por fórmula (I) mencionada anteriormente pueden prepararse de acuerdo con el método que se describe en el Esquema de Reacción 1, partiendo del compuesto de fórmula (II). Las condiciones que pueden usarse se dan en los ejemplos químicos.
(II) ) Esquema de Reacción 1 (En el Esquema de Reacción anterior, las definiciones de R1, R2, R3, R4, X y m son como ya se han descrito, L representa un grupo saliente y A representa un grupo electrofílico adecuado que permite la preparación del derivado de pirimidona representado por fórmula (I) anterior) De acuerdo a este método, el derivado de pirimidona representado por fórmula (II) anterior, en donde R1, R2, m y X son como se han definido para el compuesto de fórmula (I), puede desprotonarse con una base fuerte tal como hidruro sódico, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropil amida de litio, n-butil litio, rerc-butil litio o sec-butil litio en un solvente tal como éter, tetrahidrofurano o dimetilformamida, y el anión resultante puede hacerse reaccionar con un electrofílico adecuado. El anión resultante puede reaccionar con un compuesto de fórmula (III) en donde R4 está definido para el compuesto de fórmula (I) y L representa un grupo saliente que puede escindirse y sustituirse fácilmente; tal grupo puede ser, por ejemplo, un tosilo, un mesilo, un bromuro y similares. El compuesto resultante puede desprotonarse una segunda vez con una base fuerte tal como hidruro sódico, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropil amida de litio, n-butil litio, ferc-butil litio o sec-butil litio en un solvente tal como éter, tetrahidrofurano o dimetilformamida, y el anión resultante puede reaccionar con un electrofílico adecuado de fórmula (IV) en donde R3 y A son como se han definido anteriormente y como se definen a continuación para producir el compuesto de fórmula (I) mencionada anteriormente.
Además, de acuerdo a este método, el derivado de pirimidona representado por fórmula (II) anterior, en donde R1, R2, m y X son como se han definido para el compuesto de fórmula (I), puede desprotonarse con una base fuerte tal como hidruro sódico, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropil amida de litio, n-butil litio, ferc-butil litio o sec-butil litio en un solvente tal como éter, tetrahidrofurano o dimetilformamida, y el anión resultante puede reaccionar directamente con un compuesto de fórmula (IV) en donde R3 y A son como se han definido anteriormente y como se definen a continuación, para producir el compuesto de fórmula (I) mencionada anteriormente en donde R4 representa un átomo de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (III) y (IV) están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse de acuerdo a métodos bien conocidos por un experto en la técnica.
Compuestos de fórmula (IV) en donde A representa un grupo electrofílico adecuado; A se representa en la siguiente figura 1, en donde R representa un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo; un grupo alcoxi, un grupo alquilo perhalogenado, y X representa un átomo de halógeno, un mesilato o un grupo tosilato.
Figura 1 Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) en donde R1, R2, R3, X y m son los mismos que ya s¾ han descrito y R4 representa un hidrógeno pueden prepararse de acuerdo con el método que se define en el Esquema de Reacción 2, partiendo del compuesto de fórmula (II). Las condiciones que pueden usarse se dan en los ejemplos químicos.
Esquema de Reacción 2 (En el Esquema de Reacción anterior, las definiciones de R1, R2, R3, X y m son las mismas que ya se han descrito, R4 representa un hidrógeno, Y representa un halógeno y M representa un grupo metálico que permite la preparación del derivado de pirimidona representado por fórmula anterior (I)).
De acuerdo con este método, el derivado de pirimidona representado por fórmula (II) anterior, en donde R1, R2, X y m son como se han definido para el compuesto de fórmula (I), puede desprotonarse con una base fuerte tal como hidruro sódico, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropil amida de litio, n-butil litio, ferc-butil litio o sec-butil litio en un solvente tal como éter, tetrahidrofurano o dimetilformamida, y el anión resultante puede reaccionar con un electrofílico adecuado tal como N-bromosuccinimida, /V-yodosuccinimida, bromo o yodo para proporcionar el compuesto de fórmula (V). El compuesto resultante (V) puede reaccionar con un nucleófilo adecuado de fórmula (VI) en donde R3 es como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) y M representa un metal tal como magnesio, cobre, litio o cinc, en un solvente tal como tetrahidrofurano, para producir el compuesto de fórmula (I) mencionada anteriormente.
El compuesto de fórmula (II) puede prepararse de acuerdo con el método definido en el Esquema de Reacción 3.
(VII) (II) Esquema de Reacción 3 (En el Esquema de Reacción anterior, las definiciones de R1, R2, X y m son las mismas que ya se han descrito y R representa un grupo alquilo tal como, por ejemplo, metilo o etilo) De acuerdo con este método, el 3-cetoéster de fórmula (VII), en donde R1 y R2 son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) y R es un grupo alquilo tal como, por ejemplo, metilo o etilo, se deja reaccionar con un compuesto de fórmula (VIII) en donde X y m son como se han definido para el compuesto de fórmula (I). La reacción puede realizarse en presencia de una base tal como carbonato potásico o metóxido sódico en un solvente alcohólico tal como metanol, etanol o un solvente inerte tal como tolueno y similar, o sin solvente, a una temperatura adecuada que varía de 25°C a 140°C en una atmósfera de aire normal para obtener el compuesto de fórmula (II) mencionada anteriormente.
El compuesto de fórmula (VII) está disponible en el mercado o puede sintetizarse de acuerdo a métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (VII), en donde R1 representa un anillo de piridina o un anillo de pirimidina, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno, pueden prepararse haciendo reaccionar respectivamente un ácido isonicotínico o un ácido pirimidina-carboxílico, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un halógeno, con el monoéster del ácido malónico correspondiente. La reacción puede realizarse usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tal como, por ejemplo, en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1 ,1 '-carbonilbis-1 H-imidazol en un solvente tal como tetrahidrofurano a una temperatura que varía de 20 a 70°C.
Además, los compuestos de fórmula (VII) en donde R2 representa un átomo de flúor pueden obtenerse de forma análoga al método descrito en Tetrahedron Letters, Vol. 30, N° 45, págs. 6113-6116, 1989.
Además, los compuestos de fórmula (VII) en donde R2 representa un átomo de hidrógeno pueden obtenerse de forma análoga al método descrito en la patente DE 2705582.
Como un objeto adicional, la presente invención también se refiere a los compuestos de fórmula (II) como intermedios de los compuestos de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (VIII) en donde X representa un átomo de nitrógeno y m representa 2 puede sintetizarse de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO97/16430 y en Tetrahedron Letters, Vol.32, N°22, pp 2469-2470, 1991.
El compuesto de fórmula (VIII) en donde X representa un átomo de carbono y m representa 1 ó 2 puede sintetizarse de acuerdo con los métodos descritos en el documento W096/14844 y en Journal of Medicinal Chemistry (1998), 41(9), 1361-1366.
En las reacciones anteriores, a veces puede ser necesaria la protección o desprotección de un grupo funcional. Un grupo protector adecuado Pg puede seleccionarse dependiendo del tipo de grupo funcional, y puede aplicarse un método descrito en la bibliografía. Se dan ejemplos de grupos protectores y de métodos de protección y desprotección, por ejemplo, en Greene's Protective Groups in Organic Synt esis, Greene y colaboradores, 4a Ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York) 2007.
Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora frente a GSK3p. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles como un ingrediente activo para la preparación de un medicamento, que permite el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por una actividad anormal de GSK33, y más particularmente, de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención son útiles también como ingredientes activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, taupatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington, enfermedad por priones y otras demencias incluyendo la demencia vascular; la apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; los accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, la degeneración macular asociada a la edad); el traumatismo cerebral y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica, neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales como diabetes no insulina dependiente (tal como la diabetes tipo II) y obesidad; malaria, enfermedad maníaco-depresiva; la esquizofrenia; la alopecia; cánceres tales como cáncer colorrectal, próstata, mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B, diversos tumores inducidos por virus y patologías relacionadas con los huesos; enfermedades del parénquima renal o atrofia muscular. El medicamento podría encontrar también una aplicación en la medicina regenerativa. El medicamento podría encontrar también aplicación en el tratamiento o prevención de Pemphigus vulgaris. El medicamento podría encontrar también una aplicación en el tratamiento de neutropenia inducida por quimioterapia para el cáncer. El medicamento podría encontrar también aplicación para el tratamiento terapéutico de una enfermedad caracterizada por déficits cognitivo y de memoria tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, pérdida de la memoria asociada a la edad, deterioro cognitivo leve, traumatismo cerebral, esquizofrenia y otras enfermedades en que se observan tales déficits.
La presente invención también se refiere a un método para tratar enfermedades neurodegenerativas causadas por una actividad anormal de GSK3P y las enfermedades mencionadas anteriormente, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se puede utilizar una sustancia que se selecciona entre el grupo que consiste en el compuesto representado por fórmula (I) mencionada anteriormente y sales farmacológicamente aceptables del mismo, solvatos del mismo e hidratos del mismo. La sustancia, per se, puede administrarse como el medicamento de la presente invención; sin embargo, es deseable administrar el medicamento en forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia anteriormente mencionada como ingrediente activo y uno o más aditivos farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se pueden usar en combinación dos o más de las sustancias mencionadas anteriormente. La composición farmacéutica anterior puede enriquecerse con un ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. El tipo de composición farmacéutica no está particularmente limitado y la composición se puede proporcionar como cualquier formulación para administración oral o parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede formular, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la administración oral tales como gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones y similares, o . en forma de composiciones farmacéuticas para administraciones parenterales tales como inyecciones para administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, perfusiones gota a gota, preparaciones transdérmicas, preparaciones para administración a través de la mucosa, gotas nasales, inhaladores, supositorios y similares. Las inyecciones o perfusiones gota a gota pueden prepararse como preparaciones en polvo tal como en forma de preparaciones liofilizadas y pueden usarse disolviéndolas justo antes de su uso en un medio acuoso apropiado tal como una solución salina fisiológica. Las preparaciones de liberación sostenida tales como las revestidas con un polímero, pueden administrarse directamente por vía intracerebral.
Los tipos de aditivos farmacéuticos usados para la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones de contenido de los aditivos farmacéuticos respecto al ingrediente activo y los métodos para preparar la composición farmacéutica, pueden seleccionarse apropiadamente por los expertos en la técnica. Pueden utilizarse sustancias inorgánicas u orgánicas, o sustancias sólidas o líquidas como aditivos farmacéuticos. En general, los aditivos farmacéuticos pueden incorporarse en una proporción que oscila de 1% en peso a 90% en peso con respecto al peso de un ingrediente activo.
Los ejemplos de excipientes usados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de composiciones líquidas para la administración oral, puede usarse un diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte, sustancias auxiliares tales como agentes humectantes, agentes auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes. La composición líquida puede utilizarse para rellenar cápsulas hechas de un material absorbible tal como gelatina. Los ejemplos de solventes o medios de suspensión usados para la preparación de composiciones para administración parenteral, por ejemplo inyecciones, o supositorios, incluyen agua, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Los ejemplos de materiales de base utilizados para supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido laúrico y witepsol.
La dosis y frecuencia de administración del medicamento de la presente invención no está particularmente limitada, y pueden seleccionarse apropiadamente dependiendo de condiciones tales como un propósito de tratamiento preventivo y/o terapéutico, el tipo de enfermedad, el peso corporal o la edad del paciente, gravedad de la enfermedad y similares. En general, una dosis diaria para administración oral a un adulto puede ser de 0.01 a 1,000 mg (el peso de un ingrediente activo), y la dosis puede administrarse una vez al día o varias veces al día como porciones divididas, o una vez en varios días. Cuando el medicamento se utiliza como inyección, las administraciones pueden realizarse preferiblemente de forma continua o intermitente en una dosis diaria de 0.001 a 100 mg (peso del ingrediente activo) a un adulto.
Ejemplos químicos Ejemplo 1 (Compuesto N° 1 de la tabla 2) (+/-) 10-metil-2-pirimidin-4-il-7, 8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona 1.1 2-pirim¡din-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona A una suspensión de 77.9 g (524.1 mmol) de 2H-azepin-7-amina, 3,4,5,6-tetrahidro, monohidrocloruro (síntesis como se describe en el documento W096/14844 o en Journal of Medicinal Chemistry (1998), 41(9), 1361-1366) en 390 mi de etanol se le añadieron 72.4 g (524.1 mmol) de carbonato potásico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadieron 101.7 g (524.1 mmol) de 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. La solución enfriada se evaporó para retirar el solvente. La mezcla se disolvió en diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y evaporó a sequedad. El residuo se filtró a través de una capa de sílice, aclarando con diclorometano y después con acetato de etilo. Después de la evaporación, el sólido resultante se trituró en éter dietílico y se filtró para producir 36.4 g (28%) del compuesto deseado en forma de un polvo de color blanco-pardo.
P.f.: 148 - 150°C.
RMN 1H (DMSO-d6¡ 400 MHz) d (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.66 - 1.83 (m, 6H). 1.2 (+/-)-10-metil-2-pirimidin-4-il-7,8I9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona A una solución de 10.00 g (41.27 mmol) de 2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona en tetrahidrofurano seco (200 mi) en una atmósfera de argón a -78°C se le añadieron 82.5 mi (82.5 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en tetrahidrofurano). La solución se agitó a -78°C durante 10 min y se añadieron 25.7 mi de yoduro de metilo (412.7 mmol). La reacción se agitó a -78°C durante 1 h y después a 0°C durante 2 h. La mezcla se inactivo con la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano con 1% de metanol) para producir 11.0 g de un sólido de color blanco (40%).
P.f.: 182 - 184°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 9.31 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.78 - 1.90 (m, 3H), 1.30 - 1.48 (m, 5H).
Ejemplo 2 (Compuesto N° 2 de la tabla 2) (+/-) 10-metil-2-piridin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona 2.1 2-pirid i ?-4-i 1-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona De forma análoga al método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.1) , usando 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo en lugar de 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo, se obtuvieron 20.0 g del compuesto (54%) en forma de un polvo blanco.
P.f.: 148 - 150°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 8.79 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.78 (m, 2H). 2.2 (+/-) 10-metil-2-piridin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona De forma análoga al método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.2) , usando 2-piridin-4-il-7,8,9, 10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona en lugar de 2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona, se obtuvieron 1.13 g del compuesto (21%) en forma de un polvo de color naranja.
P.f.: 137 - 139°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 8.72 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.49 - 1.25 (m, 5H).
Ejemplo 3 (Compuesto N° 3 de la tabla 2) (+/-) 10-etil-2-pirimidin-4-il-718,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona De forma análoga al método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.2), usando yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo, se obtuvieron 0.46 g del compuesto (21%) en forma de un polvo de color blanco.
P.f.: 128 - 130°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.08 (t, 3H).
Ejemplo 4 (Compuesto N° 8 de la tabla 2) (+/-)-10-[(4-f luoro-2-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-2-pirimidin-4-i 1-7,8, 9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona A una solución de 0.500 g (2.06 mmol) de 2-pirimidin-4-il-7,8,9, 10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona (etapa 4.1) en tetrahidrofurano seco (20 mi) en una atmósfera de argón a -40°C se le añadieron 2.48 mi (2.48 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en tetrahidrofurano). La solución se agitó a -40°C durante 10 min y se añadieron 0.636 g de 4-fluoro-2-metox¡-benzaldehído (4.13 mmol) diluido en 5 mi de tetrahidrofurano seco. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivo con la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano con 2% de metanol y 0.2% de amoniaco) para producir 0.505 g de un sólido de color blanco (62%).
P.f.: 235 - 237°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 9.30 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.42 (m, 1H).
Ejemplo 5 (Compuesto N° 10 de la tabla 2) (+/-)-10-[fluoro-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-metil]-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 , 2-a]azepin-4-ona A una solución de 0.290 g (0.73 mmol) de (+/-)-10-[(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona (ejemplo 4) en diclorometano (14 mi) en una atmósfera de argón a -78°C se le añadieron 0.294 g de trifluoruro de dietilaminoazufre (1.83 mmol) diluido en 5 mi de diclorometano. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se inactivo a 0°C con la adición de metanol y se agitó durante una noche. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano con 2% de metanol y 0.2% de amoniaco) para producir 0.072 g (25%) de un sólido de color blanco en forma de una mezcla de isómeros (95/5).
P.f.: 228 - 230°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 9.28 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.42 (m, 1H).
Ejemplo 6 (Compuesto N° 12 de la tabla 2) (+/-)-10-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-2-pirimidin-4-il-7, 8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 , 2-a]azepin-4-ona A una solución de 0.500 g (2.06 mmol) de 2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona en tetrahidrofurano seco (20 mi) en una atmósfera de argón a -78°C se le añadieron 3.10 mi (3.10 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en tetrahidrofurano). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se añadieron 1.31 mi de 1-(2-bromo-etil)-2-metoxi-benceno (8.25 mmol). La reacción se agitó a 70°C durante 6 horas. La mezcla se inactivo con la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano con 3% de metanol y 0.3% de amoniaco) para producir 0.087 g de un sólido (11%).
P.f.: 155 - 157°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 9.30 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.80 (m, 3H), 1.41 (m, 3H).
Ejemplo 7 (Compuesto N° 26 de la tabla 2) ( + )-10-(4-Fluoro-bencil)-2-pirimidin-4-il-7, 8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona Se separaron 0.090 g de (+/-)-10-(4-fluoro-bencil)-2-pirimidin-4-il-7, 8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona por HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK AD 20 pm; 6 x 35 cm) eluyendo con heptano/etanol (50/50) para dar 0.044 g del producto puro obtenido en forma de la base libre.
Pf: 174 - 175°C. [a]D20 = +70,3° (c = 1.929 mg/0.5 mi de MeOH).
RMN 1H (DMSO; 400 MHz) d (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.38 (m, 2H).
Ejemplo 8 (Compuesto N° 27 de la tabla 2) (-)-10-(4-fluoro-bencil)-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H- pirimido[1,2-a]azepin-4-ona Se separaron 0.090 g de (+/-)-10-(4-fluoro-bencil)-2-pirimidin-4-il-7,8,9, 10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azep¡n-4-ona por HPLC preparativa quiral (CHIRALPAK AD 20 pm; 6 x 35 cm) eluyendo con heptano/etanol (50/50) para dar 0.043 g del producto puro obtenido en forma de la base libre.
Pf: 174 - 175°C. [a]D20 = - 63° (c = 2.390 mg/1 mi de MeOH).
RMN 1H (DMSO; 400 MHz) d (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.38 (m, 2H).
Ejemplo 9 (Compuesto N° 20 de la tabla 2) (+/-)-10-ciclopropi l-2-pirim id i ?-4-i 1-7,8,9, 10-tetrah idro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona 9.1 0-bromo-2-pirim¡d¡n-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona A una solución de 1.00 g (4.13 mmol) de 2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona (etapa 4.1 del ejemplo 4) en 35 mi de tetrahidrofurano seco a -50°C se le añadieron 8.25 mi (8.25 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en tetrahidrofurano). La mezcla resultante se agitó a -50°C durante 10 min, se añadieron 0.808 g (4.54 mmol) de /V-bromo-succinimida disuelta en 5 mi de tetrahidrofurano a -50°C y la mezcla resultante se agitó durante 1 horas. La mezcla se disolvió en una solución saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (ciclohexano/acetato de etilo en una proporción de 90/10) para producir 0.410 g (31%) de un sólido de color blanco.
Pf: 17 - 119°C.
RMN 1H (DMSO; 400 MHz) d (ppm): 9.45 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 3H), 1.55 (m, 1H). 9.2 (+/-)- 0-ciclopropil-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona A una solución de 1.33 g (6.48 mmol) de CuBr DMS en 25 mi de tetrahidrofurano seco a -78°C se le añadieron lentamente 12.45 mi (6.23 mmol) de bromuro de ciclopropilo magnesio (0.5 M en tetrahidrofurano). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se añadieron 0.800 g (2.49 mmol) de (+/-)- 10-bromo-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona disuelta en 10 mi de tetrahidrofurano seco a -78°C y la mezcla resultante se agitó durante 1.5 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se disolvió en una solución saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato sódico y evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano/metanol/amoniaco en proporciones de 99/1/0.1) para producir 0.230 g (33%) de un sólido de color blanco.
Pf: 139 - 140°C.
RMN H (DMSO; 400 MHz) 9.30 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.28 (m, 6H), 0.61 (m, 2H), 0.25 (m, 2H).
Ejemplo 10 (Compuesto N° 1 de la tabla 3) Ester etílico del ácido (+/-)-9-etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-5,6,8,9-tetrahidro-4H-1 ,4a,7-triaza-benzociclohepteno-7-carboxílico 10.1 Ester etílico del ácido 4-oxo-2-pirimidin-4-il-5, 6,8,9-tetra h id ro-4H-1 ,4a,7-triaza-benzociclohepteno-7-carboxílico A una suspensión de 13.4 g (60.45 mmol) de monohidrocloruro de éster etílico del ácido 5-amino-2, 3,6,7-tetrahidro-[1 ,4]diazepina-1 -carboxílico (síntesis como se describe en la solicitud de patente internacional WO9716430) en 50 mi de etanol se le añadieron 10.29 g (74.50 mmol) de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadieron 14.47 g (74.50 mmol) de 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2.5 h. La solución enfriada se evaporó para retirar el solvente. La mezcla se disolvió con agua y éter dietílico.
Después de agitar, el sólido resultante se filtró y se lavó con agua y éter dietílico para dar 8.80 g (46%) del compuesto deseado como un polvo.
P.f.: 144. 146°C.
R N H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 9.34 (s, 1H), 9.06 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.29 (m, 2H), 1.20 (t, 3H). 10.2 Ester etílico del ácido (+/-)-9-etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-5,6,8,9-tetrahidro-4H-1 ,4a,7-triaza-benzociclohepteno-7-carboxílico A una solución de 10.00 g (41.27 mmol) de éster etílico del ácido 4-oxo-2-pirimidin-4-il-5,6,8,9-tetrahidro-4H-1 ,4a,7-triaza-benzociclohepteno-7-carboxílico en tetrahidrofurano seco (8 mi) en una atmósfera de argón a -78°C se le añadieron 2.00 mi (2.00 mmol) de bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en tetrahidrofurano). La solución se agitó a -78°C durante 10 min y se añadieron 1.28 mi de yoduro de etilo (15.86 mmol). La reacción se agitó a -78°C durante 1 h y después a 0°C durante 2 h. La mezcla se inactivo con la adición de una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (diclorometano con 1% de metanol) para producir 0.100 g de un sólido de color blanco (18%).
P.f.: 160 - 162°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.05 (m, 3H), 3.91 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 1.08 (t, 3H).
Ejemplo 11 (Compuesto N° 2 de la tabla 3) Hidrobromuro de (+/-)-9-etil-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1 ,4a,7-triaza-benzociclohepten-4-ona (1:1) A una solución de 0.075 g (0.22 mmol) de éster etílico del ácido (+/-)-9-etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-5,6,8,9-tetrahidro-4H- 1 ,4a,7-triaza-benzociclohepteno-7-carboxílico (ejemplo 10) disuelto en 0.8 mi de ácido acético glacial se le añadieron 0.77 mi (4.37 mmol) de ácido bromhídrico (solución al 33% en peso en ácido acético glacial). La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 4 horas, se enfrió y evaporó a sequedad. Al residuo se le añadió metanol y se evaporó. Se añadió tolueno al residuo y se evaporó. El producto en bruto se trituró con éter dietílico y se filtró para proporcionar 0.068 g del producto como un polvo de color blanco (88%).
P.f.: 278 - 280°C.
RMN H (DMSO; 400 MHz) d (ppm): 9.38 (s, 1H), 9.20 (s a, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.10 (t, 3H).
Ejemplo 12 (Compuesto N° 4 de la tabla 1) (+/-)-9-(5-bromo-2-metoxi-benci l)-2-pirimid in-4-¡ 1-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona 12.1 2-pirimidin-4-¡l-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona A una suspensión de 25.0 g (185.72 mmol) de monohidrocloruro de 3,4,5,6-tetrahidro-piridin-2-ilamina en 138 mi de etanol se le añadieron 25.67 g (185.72 mmol) de carbonato potásico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadieron 36.06 g (185.72 mmol) de 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. La solución enfriada se evaporó para retirar el solvente. La mezcla se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico y evaporó a sequedad. El sólido resultante se trituró en éter dietílico y se filtró para producir 9.23 g (22%) del compuesto deseado en forma de un polvo de color blanco-pardo.
P.f.: 177 - 179°C.
RMN 1H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 4H). 12.2 (+/-)-9-(5-bromo-2-metoxi-bencil)-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona De forma análoga al método descrito en el ejemplo 10 (etapa 10.2), usando 4-bromo-2-bromometil-1 -metoxi-benceno en lugar de yoduro de etilo, se obtuvieron 0.394 g del compuesto (53%) en forma de un polvo de color blanco.
P.f.: 178 - 180°C.
RMN H (DMSO-d6; 400 MHz) d (ppm): 9.40 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (d, 1H); 4.05 (m, 1H), 3,80 (m, 4H); 3.50 (m, 1H); 3.30 (d, 1H); 2.90 (ddd, 1H); 1.90 (m, 3H); 1.60 (m, 1H).
En las tablas 1 a 3 se da una lista de estructuras químicas y datos físicos de los compuestos de fórmula (I) mencionada anteriormente, que ilustran la presente invención. Los compuestos se han preparado de acuerdo con los métodos de los ejemplos.
En la tabla 1, m representa 1, X representa CH2, Me representa un grupo metilo, (Rot.) indica las propiedades levorrotatorias o dextrorrotatorias del compuesto enantiomérico y (desc.) indica la descomposición del compuesto. La Tabla 1A proporciona datos analíticos para los compuestos de la Tabla 1.
Tabla 1 Tabla 1A: N° Pf °C RMN d (ppm): 9.35 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8.20 (d, 1H); 7 50 - 7.30 (m, 4H); 7.20 (s, 1H), 2 181 -183 400 MHz DMSO d6 4.10 (m, 1H), 3.85 (m, 1H); 3.65 (m, 1H), 3.30 (m, 1 H); 2.90 (m, 1H); 1.90 (m, 3H); 1.60 (m, 1H). d (ppm): 9.35 (s, 1H); 9.00 (d, 1H); 8.30 (d, 1H), 7.30 (m, 2H); 7.20 (s, 1H), 7.15 3 202 -203 400 MHz DMSO d6 (m, 2H); 4.00 (m, 1H), 3.85 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 2.90(m, 1H); 1.90 (m, 3H); 1.60 (m, 1H). d (ppm): 9.40 (s, 1H); 9.10 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.40 (m, 2H); 7.20 (s, 1H), 7.00 4 178-¦180 400 MHz DMSO d6 (d, 1H); 4.05 (m, 1H), 3.80 (m, 4H); 3.50 (m, 1H); 3.30 (d, 1H); 2.90 (ddd, 1H); 1.90 (m, 3H); 1.60 (m, 1H).
En la tabla 2 se da una lista de estructuras químicas y datos físicos de los compuestos de fórmula (I) mencionada anteriormente, que ilustran la presente invención. Los compuestos se han preparado de acuerdo con los métodos de los ejemplos.
En la tabla 2, m representa 2, X representa CH2, Me representa un grupo metilo, (Rót.) indica las propiedades levorrotatorias o dextrorrotatorias del compuesto enantiomérico y (desc.) indica la descomposición del compuesto. La Tabla 2A proporciona datos analíticos para los compuestos de la Tabla 2.
Tabla 2 5 10 15 20 25 N° Rot R3 R1 R4 R2 sal 11 (+/-) H H Base libre Me 12 (+/-) H H Base libre 13 (+/-) H H Base libre Me 14 (+/-) H H Base libre 15 ( + /-) H H Base libre 16 ( + /-) H H Base libre F 17 ( + /-) H H Base libre N° Rot R3 R1 R4 R2 sal 18 ( + /-) H H Base libre 19 ( + /-) H H Base libre 20 ( + /-) ? H H Base libre 10 21 ( + /-) H H Base libre OH 22 < + /-) H H Base libre F 23 (+/-) H H Base libre 20 24 ( + /-) H H Base libre 25 N° Rot R3 R1 R4 R2 sal 25 (+/-) { Me H Base libre 26 ( + ) H H Base libre 27 (-) { H H Base libre Tabla 2A: Pf °C RMN d (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 3.78 128- 130 400 MHz DMSO d6 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1 .08 (t, 3H). d (ppm): 8.85 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 7.10 (s, 1H), 5.00 (dd, 1H), 3.68 (ddd, 1H), 3.10 111- 113 400 MHz DMSO d6 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.05 (t, 3H). d (ppm): 9.35 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.40 - 7.10 (m, 6H), 5.00 (dd, 1H), 127- 129 400 MHz DMSO d6 3.68 (ddd, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 3H), 1.50 - 1.30 (m, 2H).
Pf °C RMN d (ppm): 9.35 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 5.00 130· -132 400 Hz; DMSO d6 (dd, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 7H), 3.30 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 3H), 1.50 - 1.30 (m, 2H). d (ppm): 9.28 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.35 228· -230 400 MHz; DMSO d6 (dd, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.97 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2 .05 - 1.80 (m, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.42 (m, 1H). d (ppm): 9.35 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.80 140-•142 400 MHz; DMSO d6 (d, 2H), 5.00 (dd, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.25 (m, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 3H), 1 50 - 1.30 (m, 2H).
N° Pf °c RMN d (ppm): 9.35 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.90 (d, 1H), 3.90 18 118 ¦119 400 MHz; DMSO d6 (ddd, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.10 - 1.50 (m, 11H), 1.40 - 1.10 (m, 3H). d (ppm): 9.35 (s, 1H), 9.00 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.40 - 7.10 (m, 6H), 5.45 (m, 1H), 19 206-¦209 400 MHz; DMSO d6 5.00(d, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.20 (m, 1 H), 2.00 - 1.70 (m, 3H), 1.60 - 1.30 (m, 2H). d (ppm): 9.45 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.01 0 139-¦140 400 MHz; DMSO d6 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 3H), 1.55 (m, 1H).
Pf °C RMN d (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7. 1 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 3.80 203- -205 400 MHz; D SO d6 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1 .38 (m, 2H). d (ppm): 9.35 (m, 1H), 9.00 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.40 - 7.10 (m, 6H), 5.10 (m, 1H), 105· -110 400 MHz; DMSO d6 4.80 - 4. 10 (m, 3H), 3.00 - 2.60 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.90 - 1.40 (m, 9H). d (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 3.80 174- -175 400 MHz; DMSO d6 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1 .38 (m, 2H).
N° Pf °C RMN d (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 3.80 27 174-175 400 MHz; DMSO d6 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1 .38 (m, 2H).
En la tabla 3 se da una lista de estructuras químicas y datos físicos de los compuestos de fórmula (I) mencionada antes, que ilustran la presente invención. Los compuestos se han preparado de acuerdo con los métodos de los ejemplos.
En la tabla 3, m representa 2, Me representa un grupo metilo, Et representa un grupo etilo, (Rot.) indica las propiedades levorrotatorias o dextrorrotatorias del compuesto enantiomérico y (desc.) indica la descomposición del compuesto. La Tabla 3A proporciona datos analíticos para los compuestos de la Tabla 3.
Tabla 3 Jahla 3?- N° Pf °c R N d (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.05 1 160-162 400 MHz DMSO d6 (m, 3H), 3.91 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 1 08 (t, 3H).
N° Pf °C RMN d (ppm): 9.38 (s, 1H), 9.20 (s a, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.18 2 278 -280 400 MHz DMSO d6 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.10 (t, 3H). d (ppm): 9.60 (s a, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.40 - 7.10 (m, 6H), 3 288 -290 400 MHz DMSO d6 5.20 (dd, 1H), 4.10 (ddd, 1H), 3.80 - 3.50 (m, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 1.90 (m, 1H). d (ppm): 9.32 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.10 4 203 -205 400 MHz DMSO d6 (m, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.50 - 3.30 (m, 3H), 3.00 (m, 2H), 1.08 (t, 3H).
Ejemplo de Ensayo: Actividad inhibidora del medicamento de presente invención frente a GSK3 : Se pueden usar cuatro protocolos diferentes.
En un primer protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 7.5 µ? y ATP 10 µ? (que contenía 300,000 cpm de 33P-ATP) en Tris-HCI 25 mM, pH 7.5, DTT 0.6 mM, MgCI2 6 mM, EGTA 0.6 mM y 0.05 mg/ml de amortiguador BSA durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta (volumen de reacción total: 100 microlitros).
En un segundo protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 4.1 µ? y ATP 42 µ? (que contenía 260,000 cpm de 33P-ATP) en Mes-NaOH 80 mM, pH 6.5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0.5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 al 0.02% y tampón de glicerol al 10% durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta.
En un tercer protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 7.5 µ? y ATP 10 µ? (que contenía 300,000 cpm de 33P-ATP) en Hepes 50 mM, pH 7.2, DTT 1 mM, MgCI2 1 mM, EGTA 1 mM, amortiguador Tween 20 al 0.01% durante una hora a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta (volumen total de reacción: 100 microlitros).
En un cuarto protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 7.5 µ? y ATP 10 µ? (que contenía 300,000 cpm de 33P-ATP) en Hepes 50 mM, pH 7.2, DTT 1 mM, MgCI2 1 mM, EGTA 1 mM, amortiguador Tween 20 al 0.01% durante 90 minutos a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta comercial (Millipore) (volumen total de reacción: 100 microlitros).
Los inhibidores se solubilizaron en D SO (concentración final de solvente en el medio de reacción, 1%).
La reacción se paró con 100 microlitros de una solución hecha de 25 g de ácido polifosfórico (P2O5 al 85%), 126 mi de H3PO4 al 85%, H20 hasta 500 mi y después se diluyó a 1:100 antes de utilizarla. Después, se transfirió una alícuota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico Whatman P81 y se aclaró con la solución descrita anteriormente. La radiactividad de 33P incorporada se determinó por espectrometría de centelleo de líquidos.
El péptido GS-1 fosforilado tenía la siguiente secuencia: NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241).
La actividad inhibidora de GSK3 de los compuestos de la presente invención se expresa en Cl50, y como ilustración, el intervalo de valores de Cl50 de los compuestos de la tabla 1 está comprendido entre concentraciones 0.1 nanomolar y 3 micromplar.
Por ejemplo, en el protocolo 4, el compuesto N° 20 de la tabla 2 muestra un valor de Cl50 de 0.008 µ?. El compuesto N° 1 de la tabla 3 muestra una inhibición del 63% a 1 µ?.
Ejemplo de formulación (1 ) Comprimidos Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron mediante un método ordinario y se comprimieron usando un aparato convencional.
Compuesto del Ejemplo 1 30 mg Celulosa cristalina 60 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 200 mg Estearato de magnesio 4 mg (2) Cápsulas blandas Los ingredientes siguientes se mezclaron mediante un método ordinario y se rellenaron en cápsulas blandas.
Compuesto del Ejemplo 1 30 mg Aceite de oliva 300 mg Lecitina 20 mg (3) Preparaciones parenterales Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron mediante un método ordinario para preparar inyecciones contenidas en una ampolla de 1 mi.
Compuesto del Ejemplo 1 3 mg Cloruro de sodio 4 mg Agua destilada para inyección 1 mi Aplicabilidad industrial Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de GSK3P y son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de GSK3P y, más particularmente, de enfermedades neurodegenerativas.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de pirimidona representado por fórmula (I) o una sal del mismo: (l) en donde: X representa un metileno, NH, o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo C(0)-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); R1 representa un anillo de 2, 3 ó 4-pi ridina o un anillo de 2, 4 ó 5-pirimidina, estando el anillo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno; R3 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, estando este grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono perhalogenado, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono halogenado, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo aromático, y estando el grupo aromático opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; m representa de 1 a 2 cuando X es un metileno o m representa 2 cuando X es NH, o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo C(0)-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.
2. Un derivado de pirimidona o una sal del mismo (I) en donde X representa un metileno, NH o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo C(0)-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); R1 representa un anillo de 4-piridina sin sustituir o un anillo de 4-pirimidina sin sustituir; R2 representa un átomo de hidrógeno; R3 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de 5 carbono, estando este grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono perhalogenado, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de ío carbono o un grupo fenilo, y estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R4 representa un átomo de hidrógeno; I5 m representa de 1 a 2 cuando X es un metileno o m representa 2 cuando X es NH, o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo C(0)-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); en forma de una base libre o de una sal de adición con un 0 ácido.
3. Un derivado de pirimidona o una sal del mismo, o un solvato del mismo o uno hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1 y 2, que se selecciona entre el grupo que consiste en: 5 · (+/-)-9-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-2-piridin-4-il-6,7,8,9- tetra h id ro-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • (+/-)-9-(3-cloro-bencil)-2-pirim¡din-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • (+/-)-9-(4-fluoro-bencil)-2-pirim¡din-4-il-6, 7,8,9-tetra h id ro-pirido[1 ,2-a]pirimid¡n-4-ona • (+/-)-9-(5-bromo-2-metoxi-bencil)-2-pirimidin-4-M-6,7,8,9-tetrahidro-pirido[1 ,2-a]pirim¡din-4-ona • (+/-)- 10-met¡l-2-pirim id in-4-il-7, 8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azep¡n-4-ona · ( + /-)-10-metil-2-pir¡din-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona • (+/-)- 10-et¡l-2-pirim ¡di n-4-il-7,8,9,10-tetrah id ro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona (+/-)- 10-etil-2-pi ridin-4-il-7, 8,9,1 O-tetrah id ro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona • (+/-)- 10-(2-(fen i l-etil)-2-pirimidin-4-il-7, 8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona • (+/-)- 10-bencil-2-pirimidin-4-il-7, 8,9,10-tetrah idro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona · (+/-)-10-(3-fenil-propil)-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona • (+/-)- 10-[(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-hidroxi-metil]-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona · (+/-)-! 0-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2-pirimidin-4-il- 7,8,9,10-tetrah¡dro-6H-pir¡mido[1 ,2-a]azepin-4-ona • (+/-)-10-[fluoro-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-metil]-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona • (+/-)- 10-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrah id ro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona • (+/-)- 10-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrah¡dro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona • (+/-)- 0-(2-metil-2-fenil-propil)-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azep¡n-4-ona • (+/-)- 0-¡sobutil-2-pir¡midin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona • (+/-)- 10-[2-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-etil]-2-pirimidin-4-¡ 1-7,8, 9, 10-tetrah¡dro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona • (+/-)- i0-[2-(2,4-d ifluoro-fen il)-etil]-2-pi rimid in-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona • (+/-)- 10-(1-h id roxi-2-fenil-etil)-2-pirimid i ?-4-i 1-7,8, 9,10 tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona • (+/-)- 10-ciclo pe nt i l-2-pirim ¡di ?-4-i 1-7,8, 9,10-tetrah id ro 6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona • (+/-)-10-(1-fluoro-2-fenil-etil)-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10 tetra h id ro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona • (+/-)- 10-ciclo prop i l-2-p i rimidin -4- i 1-7,8, 9,10-tetrahidro 6H-pirimido[1,2-a]azepin-4-ona • (+/-)-2-pirimidin-4-il-10-[2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -(4- metoxi-bencil)-etil]-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azep¡n-4 ona • (+/-)- 10-(1-h ¡droxi-etil)-2-pirimidin-4-il-7, 8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona • (+/-)-10-(1-fluoro-etil)-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona • (+/-)- 10-(4-fluo ro-bencil)-2-pi rimidin-4-i 1-7,8, 9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona • (+/-)- 0-(1 -hidroxi-2-fenil-etil)-10-metil-2-pirimidin-4-i 1-7,8, 9, 10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona • ( + )-10-(4-fluoro-bencil)-2-pirimidin-4-il-7, 8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona • (-)-10-(4-f luoro-bencil)-2-pirimidin-4-il-7, 8,9,10-tetrahidro-6H-pirimido[1 ,2-a]azepin-4-ona. • Ester etílico del ácido (+/-)-9-etil-4-oxo-2-pirimidin-4-il 5,6,8,9-tetrahidro-4H-1 ,4a,7-triaza-benzociclohepteno-7-carboxílico • ( + /-)-9-etil-2-p¡r¡midin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1 ,4a, 7 triaza-benzociclohepten-4-ona • (+/-)-9-(2-fenil-etil)-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-5H-1 ,4a,7-triaza-benzociclohepten-4-ona • Ester etílico del ácido (+/-)-9-(4-fluoro-bencil)-4-oxo-2 pirimidin-4-il-5,6,8,9-tetrahidro-4H-1 ,4a,7-triaza-benzociclohepteno-7-carboxílico
4. Un derivado de pirimidona en donde X representa NH o un átomo de nitrógeno sustituido con un grupo C(0)-0-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); R1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina; R2 representa un átomo de hidrógeno; Y representa un halógeno.
5. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en un derivado de pirimidona representado por fórmula (I) o sales del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3.
6. Un inhibidor de GSK3p seleccionado entre el grupo de un derivado de pirimidona representado por fórmula (I) o sales del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1.
7. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por la actividad anormal de GSK3 .
8. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa.
9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular; apoplejía aguda, lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral, traumatismo de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías o glaucoma.
10. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de diabetes no insulina dependiente; obesidad; enfermedad maníacodepresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres; enfermedades del parénquima renal o atrofia muscular.
11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde el cáncer es cáncer de mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores inducidos por virus.
12. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de malaria.
13. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades óseas.
14. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de Pemphigus vulgaris.
15. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de neutropenia inducida por la quimioterapia del cáncer.
16. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento terapéutico de una enfermedad caracterizada por déficits cognitivo y de memoria.
17. Proceso para la síntesis del compuesto de fórmula general (I) como se ha definido en la reivindicación 1 a 3, por reacción de intermedios (II) con R4-L y después R3-A, R3 y R4 son como se han definido en la reivindicación 2; L representa un tosilo, mesilo o bromo y A representa un tosilo, mesilo o halógeno como se ha definido en la reivindicación
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