CN102137861A - 取代的烷基嘧啶-4-酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

游离碱形式或与酸形成加成盐形式的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物，其中X表示亚甲基、NH、被C(O)-O-(C1-6-烷基)基团取代的氮原子；R1表示2、3或4-吡啶环或者2、4或5-嘧啶环，该环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代；R2表示氢原子、C1-6烷基或卤素原子；R3表示C1-6烷基，该C1-6烷基任选被取代；R4表示氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基，当X为亚甲基时，m表示1至2，或者当X为NH、被C(O)-O-(C1-6-烷基)基团取代的氮原子时，m表示2。其治疗用途。

Description

取代的烷基嘧啶-4-酮衍生物
发明领域
本发明涉及用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和/或治疗性治疗由GSK3β的异常活性引起的神经变性疾病。
背景技术
GSK3β(糖原合成酶激酶3β)是一种脯氨酸定向的丝氨酸、苏氨酸激酶，其在控制新陈代谢、分化和存活中起重要作用。它一开始被识别为一种能够磷酸化并因此抑制糖原合成酶的酶。后来，认识到GSK3β与tau蛋白激酶1(TPK1)是一致的，该tau蛋白激酶1是一种在表位中磷酸化tau蛋白(tauprotein)的酶，其中的表位还发现在阿尔茨海默氏病和一些Tau蛋白病(taupathy)中被高度磷酸化。
有趣的是，GSK3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化导致其激酶活性的损失，已经假设这种抑制会介导神经营养因子的一些作用。此外，通过β-联蛋白(一种与细胞存活有关的蛋白质)的GSK3β进行磷酸化，导致其通过泛素化(ubiquitinilation)依赖蛋白酶体通路而降解。
因此，看起来抑制GSK3β活性会导致神经营养活性。实际上，有证据表明，锂，GSK3β的非竞争性抑制剂，通过诱导存活因子如Bcl-2以及抑制促凋亡因子(proapoptotic factors)如p53和Bax的表达，在一些模型中增强了神经突发生(neuritogenesis)，也提高了神经元存活。
最近的研究已经表明，β-淀粉样蛋白增加了GSK3β的活性和tau蛋白的磷酸化。此外，这种高度磷酸化作用以及β-淀粉样蛋白的神经毒效果被氯化锂和被GSK3β反义mRNA所阻断。这些观察现象有力地表明，GSK3β可能是阿尔茨海默氏病中两个主要病理过程的连接：异常APP(淀粉样前体蛋白)加工(processing)和tau蛋白的高度磷酸化。
尽管tau的高度磷酸化导致神经元细胞骨架的不稳定，但是异常GSK3β活性的病理学结果非常有可能是，不仅仅是因为tau蛋白的病理学磷酸化，还因为如上所述这种激酶的过度活跃会经由凋亡因子和抗凋亡因子表达的调节作用而影响存活。此外，已经表明β-淀粉样蛋白诱导的GSK3β活性的增加引起了磷酸化和因此抑制了丙酮酸脱氢酶，一种在能量产生和乙酰胆碱合成中的关键的酶。
这些实验观察一起表明，GSK3β可以应用于治疗神经病理学结果(consequence)以及与阿尔茨海默氏病相关的认知和注意力缺陷，以及其他急性的和慢性的神经变性疾病和其他GSK3β异常的病理(Nature reviews Vol.3，2004年6月，p.479-487；Trends in Pharmacological Sciences Vol.25 No.9，2004年9月，p.471-480；Journal of neurochemistry 2004，89，1313-1317；MedicinalResearch Reviews，Vol.22，No.4，373-384，2002)。
神经变性疾病，以非限制性的方式包括：帕金森氏病、Tau蛋白病(如额颞痴呆(Fronto temporal dementia)、皮质基底节变性(corticobasaldegeneration)、皮克病(Pick’s disease)、进行性核上性麻痹(progressivesupranuclear palsy))、威尔逊病(Wilson’s disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’sdisease)(The Journal of biological chemistry Vol.277，No.37，Issue ofSeptember 13，pp.33791-33798，2002)、朊病毒病(Prion diesease)(Biochem.J.372，p.129-136，2003)，和其他痴呆，包括血管性痴呆；急性中风和其他创伤性损伤；脑血管意外(cerebrovascular accident)(如年龄相关的黄斑变性(agerelated macular degeneration))；脑损伤和脊髓损伤(brain and spinal cordtrauma)；肌萎缩性侧索硬化症(European Journal of Neuroscience，Vol.22，pp.301-309，2005)；周围神经病；视网膜病变和青光眼。最近的研究还已经表明，抑制GSK3β引起了胚胎干细胞(ESC)的神经元分化，并支持人和小鼠ESC的更新和它们的多能性的维持。这表明GSK3β的抑制剂能够应用于再生性药物(regenerative medicine)中(Nature Medicine 10，p.55-63，2004)。
GSK3β的抑制剂也可应用于治疗其它神经系统疾病，如双相精神障碍(bipolar disorders)(躁狂抑郁症(manic-depressive illness))。例如，锂已经用作情绪稳定剂和用于双相精神障碍的主要治疗超过50年。在剂量(1-2mM)观察到锂的治疗作用，此时其为直接的GSK3β抑制剂。尽管不清楚锂的作用机制，但是GSK3β的抑制剂可以用来模拟锂的情绪稳定作用。Akt-GSK3β信号传导的改变还已经涉及到精神分裂症的发病机理。
此外，抑制GSK3β可用于治疗癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病和一些病毒诱导的肿瘤。例如，GSK3β的活性形式已经显示了在结肠直肠癌患者的肿瘤中有所提高，且抑制结肠直肠癌细胞的GSK3β激活了p53-依赖的凋亡和拮抗肿瘤的生长。抑制GSK3β还增加了在前列腺癌细胞系中的TRAIL-诱导的凋亡。GSK3β在有丝分裂纺锤体的动力学中也起作用，且GSK3β的抑制剂防止染色体运动，并导致微管的稳定化和前中期样的停止(arrest)，这与使用低剂量的紫杉醇所观察到的现象类似。GSK3β抑制剂的其他可能的应用包括治疗非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)、肥胖症和脱发。
人GSK3β的抑制剂也可抑制pfGSK3，在恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)中发现的这种酶的直系同源(ortholog)，因此，它们可以用来治疗疟疾(Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196，2004)。
近来，人类遗传学和动物研究都已经指出Wnt/LPR5通路作为骨量增加(bone mass accrual)的主要调节剂的作用。抑制GSK3β引起了接下来常规Wnt信号传导的激活。由于Wnt信号传导不足已经涉及骨量减少的疾病，GSK3β抑制剂也可用来治疗骨量减少的疾病、骨相关的病理、骨质疏松。
根据最近的数据，GSK3β抑制剂可以用于治疗或预防寻常性天疱疮。
最近的研究表明，GSK3β抑制剂的治疗改善了中性白细胞和巨核细胞的恢复。因此，GSK3β抑制剂将会用于治疗由癌症化疗诱导的中性白细胞减少症(neutropenia)。
之前的研究已经表明，GSK3活性降低了LTP，一种与记忆巩固相关的电生理学，这表明这种酶的抑制剂可以具有促认知(procognitive)活性。该化合物的促认知作用可以应用于治疗记忆缺失为特点的阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、年龄相关的记忆损伤、轻度(mild)认知损伤、脑损伤、精神分裂症和其他观察到这些缺陷的病症。
GSK3β的抑制剂也可应用于治疗实质性肾疾病(parenchymal renaldiseases)(Nelson PJ，Kidney International Advance online publication 19 dec2007)以及预防或治疗肌萎缩(J.Biol.Chem(283)2008，358-366)。
发明内容
本发明的一个目的是提供用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和/或治疗性治疗由异常GSK3β活性引起的疾病，更具体为神经变性疾病。更具体地，本发明的目的是提供用作药物活性成分的化合物，其中该药物能够预防和/或治疗神经变性疾病如阿尔茨海默氏病。
因此，本发明的发明人已经鉴别出了具有对GSK3β的抑制活性的化合物。结果，他们发现由下式(I)表示的化合物具有所需的活性，并且用作预防性和/或治疗性治疗上述疾病的药物的活性成分。
因此，作为本发明的一个目的，本发明提供了游离碱形式或与酸形成加成盐形式的式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其盐：
Figure BDA0000048198780000041
其中：
X表示亚甲基、NH、被C(O)-O-(C1-6-烷基)基团取代的氮原子；
R1表示2、3或4-吡啶环或者2、4或5-嘧啶环，该环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代；
R2表示氢原子、C1-6烷基或卤素原子；
R3表示C1-6烷基，该C1-6烷基任选被1至4个选自下列的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、全卤代的C1-2烷基、卤代的C1-3烷基、C1-6烷基、芳族基和任选被1至4个选自下列的取代基所取代的芳族基：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基；
R4表示氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基，
当X为亚甲基时，m表示1至2，或者
当X为NH、被C(O)-O-(C1-6-烷基)基团取代的氮原子时，m表示2。
根据本发明的另一个方面，提供了包含选自式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其生理可接受盐及其溶剂合物及其水合物作为活性成分的药物。作为该药物的优选实施方式，提供上述药物，其用于预防性和/或治疗性治疗由异常GSK3β活性引起的疾病，并提供上述药物，其用于预防性和/或治疗性治疗神经变性疾病以及还有其他疾病，如：非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾，双相精神障碍(躁狂抑郁症)；精神分裂症；脱发或癌症如结肠直肠癌，前列腺癌，乳腺癌，非小细胞肺癌，甲状腺癌，T细胞或B细胞白血病，一些病毒诱导的肿瘤和骨相关的病症；治疗实质性肾疾病和预防或治疗肌萎缩；治疗认知和记忆缺陷。该药物也可应用于再生药物(regenerative medicine)。
作为本发明的另一个实施方式，提供了上述药物，其中疾病为神经变性疾病并选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、Tau蛋白病(如额颞痴呆、皮质基底节变性、皮克病(Pick’s disease)、进行性核上性麻痹)、威尔逊病(Wilson′sdisease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington′s disease)、朊病毒病和其他痴呆，包括血管性痴呆；急性中风和其他创伤性损伤；脑血管意外(如年龄相关的黄斑变性)；脑损伤和脊髓损伤；肌萎缩性侧索硬化症；周围神经病；视网膜病变和青光眼，以及提供了药物组合物形式的上述药物，其中药物组合物含有上述物质作为活性成分和一种或多种药用添加剂。
作为本发明的另一个实施方式，提供了上述药物，其中骨相关的病状为骨质疏松。
本发明还提供了GSK3β活性的抑制剂，其含有作为活性成分的选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其盐及其溶剂合物和水合物的物质。
根据本发明的另一个方面，提供了用于预防性和/或治疗性治疗由异常GSK3β活性引起的神经变性疾病的方法，该方法包括以下步骤：向患者给药预防有效量和/或治疗有效量的物质，该物质选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理可接受的盐以及其溶剂合物和其水合物；还提供了选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理可接受的盐以及其溶剂合物和其水合物的物质在制备上述药物中的用途。
如在本发明所使用的，Cx-t基团表示具有x至t个碳原子的基团。
烷基表示直链或支链或环状的烷基，其任选被直链、支链或环状的C1-6烷基所取代，该C1-6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基、环丙基甲基、环丙基、环戊基等；
C1-6烷氧基表示具有1-6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；
卤素原子表示氟、氯、溴或碘原子；
全卤代的C1-2烷基表示这样的烷基，其中所有的氢原子已经被卤素原子所取代，例如CF3或C2F5；
卤代的C1-3烷基表示这样的烷基，其中至少一个氢未被卤素原子取代；
芳族环表示苯基或萘基；
离去基团L表示能容易地被裂解和取代的基团；这种基团可以例如为甲苯磺酸基、甲磺酸基、溴(bromide)等。
上述式(I)表示的化合物可以形成盐。当存在酸性基团时，盐的实例包括碱金属和碱土金属的盐，例如锂、钠、钾、镁和钙的盐；氨和胺的盐如甲胺、二甲胺、三甲胺、二环己胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N，N-二(羟乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺的盐；或者与碱性氨基酸如赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和精氨酸形成的盐。酸性化合物的碱加成盐通过本领域熟知的标准方法制备。
当存在碱性基团时，实例包括与无机酸如盐酸、氢溴酸形成的盐；与有机酸如乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸等形成的盐。
碱性化合物的酸加成盐根据本领域中熟知的标准方法制备，这些方法包括但不限于：将游离碱溶解在含合适酸的醇的水溶液中，并通过蒸发溶液分离所得盐，或者通过使游离碱与酸在有机溶剂中反应，此时所得盐直接分离或用第二有机溶剂析出，或可以通过浓缩溶液得到。可以用来制备酸加成盐的酸优选包括那些与游离碱混合时生成可药用盐的酸，也就是说，这些盐的阴离子在药用剂量的盐时对动物有机体是相对无毒的，从而游离碱固有的有利属性不会因阴离子导致的副作用而受损(compromise)。尽管优选的是碱性化合物的药用可接受盐，但是所有的酸加成盐都在本发明的范围内。
除了上述式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其盐，它们的溶剂合物和水合物也在本发明的范围内。
上述式(I)表示的嘧啶酮衍生物可以具有一个或多个不对称性碳原子。关于这些不对称性碳原子的立体化学，它们可以独立地为(R)或(S)构型，衍生物可以作为立体异构体如光学异构体或非对映异构体而存在。任何纯形式的立体异构体、任何立体异构体的混合物、外消旋化合物等都在本发明的范围内。
在本发明的第一实施方式中，提供了如下的游离碱形式或与酸形成的加成盐的形式的化合物，其中R1表示未经取代的4-吡啶环或未经取代的4-嘧啶环。
在本发明的第二实施方式中，提供了如下的游离碱形式或与酸形成的加成盐的形式的式(I)化合物：
Figure BDA0000048198780000071
其中：
X表示亚甲基、NH、被C(O)-O-(C1-6-烷基)基团取代的氮原子；
R1表示未经取代的4-吡啶环或未经取代的4-嘧啶环；
R2表示氢原子；
R3表示C1-6烷基，该C1-6烷基任选被1至4个选自下列的取代基所取代：卤素原子、羟基、全卤代的C1-2烷基、C1-6烷基、苯基和任选被1至4个选自卤素原子和C1-6烷氧基的取代基所取代的苯基；
R4表示氢原子；
当X为亚甲基时，m表示1至2，或者
当X为NH、被C(O)-O-(C1-6-烷基)基团取代的氮原子时，m表示2。
在本发明的第三实施方式中，提供了如下的游离碱形式或与酸形成的加成盐的形式的式(I)化合物：
Figure BDA0000048198780000072
其中：
X表示亚甲基、NH、被C(O)-O-(C1-6-烷基)基团取代的氮原子；
R1表示未经取代的4-吡啶环或未经取代的4-嘧啶环；
R2表示氢原子；
R3表示C1-6烷基，该C1-6烷基任选被1至4个选自下列的取代基所取代：卤素原子、羟基、全卤代的C1-2烷基、C1-6烷基、苯基和任选被1至4个选自下列的取代基所取代的苯基：卤素原子、C1-6烷氧基；
R4表示C1-6烷基；
当X为亚甲基时，m表示1至2，或者
当X为NH、被C(O)-O-(C1-6-烷基)基团取代的氮原子时，m表示2。
本发明化合物的实例示于下文的表1和表2中。但是本发明的范围并不受到这些化合物的限制。名称是根据IUPAC规则命名的。
本发明的另一方面包括如下文限定的表1的化学式的化合物：
1.(+/-)-9-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
2.(+/-)-9-(3-氯-苄基)-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
3.(+/-)-9-(4-氟-苄基)-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
4.(+/-)-9-(5-溴-2-甲氧基-苄基)-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
本发明的另一方面包括如下文限定的表2化学式的化合物：
1.(+/-)-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮
2.(+/-)-10-甲基-2-吡啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000082
-4-酮
3.(+/-)-10-乙基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮
4.(+/-)-10-乙基-2-吡啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000084
-4-酮
5.(+/-)-10-(2-苯基-乙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000085
-4-酮
6.(+/-)-10-苄基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000086
-4-酮
7.(+/-)-10-(3-苯基-丙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000087
-4-酮
8.(+/-)-10-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000088
-4-酮
9.(+/-)-10-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000089
-4-酮
10.(+/-)-10-[氟-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-甲基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA00000481987800000810
-4-酮
11.(+/-)-10-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000091
-4-酮
12.(+/-)-10-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000092
-4-酮
13.(+/-)-10-(2-甲基-2-苯基-丙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000093
-4-酮
14.(+/-)-10-异丁基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000094
-4-酮
15.(+/-)-10-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000095
-4-酮
16.(+/-)-10-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮
17.(+/-)-10-(1-羟基-2-苯基-乙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮
18.(+/-)-10-环戊基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000098
-4-酮
19.(+/-)-10-(1-氟-2-苯基-乙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮
20.(+/-)-10-环丙基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮
21.(+/-)-2-嘧啶-4-基-10-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(4-甲氧基-苄基)-乙基]-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA00000481987800000911
-4-酮
22.(+/-)-10-(1-羟基-乙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA00000481987800000912
-4-酮
23.(+/-)-10-(1-氟-乙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA00000481987800000913
-4-酮
24.(+/-)-10-(4-氟-苄基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA00000481987800000914
-4-酮
25.(+/-)-10-(1-羟基-2-苯基-乙基)-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA00000481987800000915
-4-酮
26.(+)-10-(4-氟-苄基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮
27.(-)-10-(4-氟-苄基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000102
-4-酮。
本发明的另一方面包括如下文限定的表3的化学式的化合物：
1.(+/-)-9-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-7-甲酸乙酯
2.(+/-)-9-乙基-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-4-酮
3.(+/-)-9-(2-苯基-乙基)-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-4-酮
4.(+/-)-9-(4-氟-苄基)-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-7-甲酸乙酯
作为另一个方面，本发明还涉及制备上述式(I)表示的嘧啶酮化合物的方法。
这些化合物可以根据例如下文所述的方法制备。
制备方法
上述式(I)表示的嘧啶酮化合物，可以根据方案1中描述的方法、从式(II)化合物开始制备。可以使用的条件在化学实施例中给出。
Figure BDA0000048198780000103
方案1
(在上面的方案中，R1、R2、R3、R4、X和m的定义与已经描述的定义相同，L表示离去基团，A表示合适的亲电子基团，其允许制备上式(I)表示的嘧啶酮衍生物)
根据这个方法，上式(II)表示的嘧啶酮衍生物，其中R1、R2、m和X的定义与式(I)化合物的定义相同，可以用强碱如氢化钠、双(三甲基硅烷基)氨基锂(lithium bis(trimethylsilyl)amide)、二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamide)、正丁基锂、叔丁基锂或仲丁基锂在溶剂如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中去质子化，所得阴离子可以与合适的亲电子试剂反应。所得阴离子可以与式(III)化合物(其中R4的定义与式(I)化合物的定义相同，L表示可易被裂解和取代的离去基团，例如甲苯磺酸基、甲磺酸基、溴等)发生反应。所得化合物可以再次用强碱如氢化钠、双(三甲基硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂或仲丁基锂在溶剂如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中去质子化，所得阴离子可以与合适的式(IV)的亲电子试剂(其中R3和A如上下文中所定义)发生反应，从而得到上式(I)的化合物。
此外，根据该方法，上式(II)表示的嘧啶酮衍生物，其中R1、R2、m和X的定义与式(I)化合物的定义相同，可以用强碱如氢化钠、双(三甲基硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂或仲丁基锂在溶剂如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中去质子化，所得阴离子可以与式(IV)化合物(其中R3和A如上下文中所定义)直接反应，从而得到上式(I)的化合物(其中R4表示氢原子)。
式(III)和(IV)化合物是市购获得的或者可以根据本领域技术人员熟知的方法合成。
式(IV)化合物，其中A表示合适的亲电子基团；A示于下图1中，其中R表示卤素原子、氢原子、烷基、烷氧基、全卤代的烷基，X表示卤素原子、甲磺酸基(mesylate)或甲苯磺酸基(tosylate)。
Figure BDA0000048198780000111
图1
或者，式(I)化合物(其中R1、R2、R3、X和m的定义如已经描述的，R4表示氢)可以根据在方案2中记载的方法从式(II)化合物开始制备。可以使用的条件在化学实施例中给出。
Figure BDA0000048198780000121
方案2
(在上面的方案中，R1、R2、R3、X和m的定义与已经描述的定义相同，R4表示氢，Y表示卤素，M表示金属基团，其允许制备上式(I)表示的嘧啶酮衍生物)。
根据这个方法，上式(II)表示的嘧啶酮衍生物，其中R1、R2、X和m的定义与式(I)化合物的定义相同，可以用强碱如氢化钠、双(三甲基硅烷基)氨基锂、二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂或仲丁基锂在溶剂如乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺中去质子化，所得阴离子可以与合适的亲电子试剂如N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、溴或碘发生反应，从而得到式(V)化合物。所得化合物(V)可以与与合适的式(VI)亲电子试剂(其中R3如式(I)化合物中所定义，M表示金属如镁、铜、锂或锌)在溶剂如四氢呋喃中发生反应，从而得到上式(I)化合物。
式(II)化合物可以根据在方案3中限定的方法制备。
Figure BDA0000048198780000131
方案3
(在上面的方案中，R1、R2、X和m的定义与已经描述的定义相同，R表示烷基如甲基或乙基)
根据该方法，式(VII)的3-酮酯，其中R1和R2的定义与式(I)化合物相同，且R为烷基如甲基或乙基，与式(VIII)化合物(其中X和m的定义与式(I)化合物相同)发生反应。该反应可以在碱如碳酸钾、甲醇钠的存在下在醇溶剂如甲醇、乙醇等中或在惰性溶剂如甲苯等中或者没有溶剂的情况下在合适的温度25-140℃于普通空气中进行，从而得到上述式(II)化合物。
式(VII)化合物是市购获得的或者可以根据本领域技术人员熟知的方法合成。
例如，式(VII)化合物(其中R1表示任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代的吡啶环或嘧啶环)可以如下制备：分别使任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的异烟酸或嘧啶-甲酸与相应的丙二酸单酯反应。该反应可以使用本领域技术人员熟知的方法进行，例如在偶联剂如1，1’-羰基二-1H-咪唑存在时在溶剂如四氢呋喃中于20至70℃的温度进行。
此外，式(VII)化合物(其中R2表示氟原子)可以通过与Tetrahedron Letters，Vol.30，No.45，pp 6113-6116，1989中的记载相类似的方法得到。
此外，式(VII)化合物(其中R2表示氢原子)可以通过与专利DE 2705582中的记载相类似的方法得到。
作为另一方面，本发明还涉及作为式(I)化合物中间体的式(II)化合物。
式(VIII)化合物(其中X表示氮原子，m表示2)可以根据在WO97/16430中和在Tetrahedron Letters，Vol.32，N°22，pp 2469-2470，1991中的记载相类似的方法合成。
式(VIII)化合物(其中X表示碳原子，m表示1或2)可以根据在WO96/14844中和在Journal of Medicinal Chemistry(1998)，41(9)，1361-1366中记载的方法合成.
在上述反应中，官能团的保护或脱保护有时也许是必要的。合适的保护基团Pg可以根据官能团的类型选择，可以应用文献中记载的方法。保护基团、保护和脱保护方法的实例例如在Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis，Greene et al.，4th Ed.(John Wiley & Sons，Inc.，New York)2007中给出。
本发明的化合物具有对GSK3β的抑制活性。因此，本发明化合物可用作活性成分来制备药物，该药物能够预防性和/或治疗性治疗由异常GSK3β活性引起的疾病，更具体为神经变性疾病如阿尔茨海默氏病。此外，本发明化合物也可用作活性成分来制备药物，该药物用于预防性和/或治疗性治疗神经变性疾病如帕金森氏病、Tau蛋白病(如额颞痴呆、皮质基底节变性、皮克病、进行性核上性麻痹)、威尔逊病、亨廷顿舞蹈症、朊病毒病和其他痴呆包括血管性痴呆；急性中风和其他创伤性损伤；脑血管意外(如年龄相关的黄斑变性)；脑损伤和脊髓损伤；肌萎缩性侧索硬化症，周围神经病；视网膜病变和青光眼；以及其他疾病，如非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾，躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌，T细胞或B细胞白血病，一些病毒诱导的肿瘤和骨相关的病症；实质性肾疾病或肌萎缩。该药物还可应用于再生性药物。该药物还可应用于治疗或预防寻常性天疱疮。该药物还可应用于治疗由癌症化疗诱导的中性白细胞减少症。该药物还可应用于治疗性治疗以认知和记忆缺陷为特征的疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、年龄相关的记忆损伤、轻度认知损伤、脑外伤、精神分裂症和其他观察到这些缺陷的病症。
本发明还涉及治疗由GSK3β的异常活性引起的神经变性疾病和上述疾病的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物有机体给药有效量的式(I)化合物。
作为本发明药物的活性成分，可以使用的物质选自上述式(I)表示的化合物和其可药用盐、其溶剂合物和其水合物。该物质本身可以作为本发明的药物给药；然而，期望以药物组合物的形式给药该药物，其中该药物组合物包含上述物质作为活性成分和一种或多种药用添加剂。作为本发明药物的活性成分，两种或多种上述物质可以组合使用。上述药物组合物可以补充以其他药物的活性成分用来治疗上述疾病。药物组合物的类型不受特别限制，该组合物可以以任何用于口服或肠胃外给药的制剂提供。例如，药物组合物可以配制成例如用于口服给药的药物组合物的形式，如颗粒剂、细颗粒剂(finegranule)、散剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、溶液剂等，或者配制成用于肠胃外给药的药物组合物的形式，如静脉、肌内或皮下注射给药，点滴输注，透皮制剂(transdermal preparation)、透粘膜制剂(transmucosalpreparation)、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等。注射剂或点滴输注剂可以制备成粉末状制剂如冻干制剂的形式，并且可以通过在使用前溶解在合适的水性介质如生理盐水中而使用。缓释制剂如那些包衣聚合物的制剂，可以直接大脑内给药。
本领域技术人员可以适当地选择用于制备药物组合物的药用添加剂的类型、药用添加剂对活性成分的含量比以及制备药物组合物的方法。无机或有机物质或固体或液体物质可以用作药用添加剂。一般而言，药用添加剂可以以基于活性成分的重量为1重量％～90重量％的比例混合。
用于制备固体药物组合物的赋形剂的实例包括，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。为了制备用于口服给药的液体组合物，可以使用常规的惰性稀释剂如水或植物油。除了惰性稀释剂之外，该液体组合物还可以含有辅料如润湿剂、悬浮助剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。液体组合物可以填充在由可吸收材料如明胶制成的胶囊中。用于制备肠胃外给药(如注射剂、栓剂)的组合物的溶剂或悬浮介质的实例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用于栓剂的基础材料包括，例如，可可脂，乳化的可可脂、月桂脂(lauric lipid)、半合成脂肪酸酯(witepsol)。
本发明药物的给药剂量和频率不受特别限制，并且可根据例如预防性和/或治疗性治疗的目的、疾病的类型、患者的体重或年龄、疾病的严重性等适当地进行选择。一般而言，向成人口服给药的每日剂量可以为0.01至1000mg(活性成分的重量)，该剂量可以一天给药一次或分份一天给药多次，或者多天给药一次。当该药物用作注射液时，优选连续地或间歇地向成人以每日剂量0.001至100mg(活性成分的重量)给药。
化学实施例
实施例1(表2的化合物1)
(+/-)10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000161
-4-酮
1.1 2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000162
-4-酮
向77.9g(524.1mmol)的3，4，5，6-四氢-2H-氮杂-7-胺，单盐酸盐(如WO96/14844中或Journal of Medicinal Chemistry(1998)，41(9)，1361-1366中的记载合成)在390ml乙醇的悬浮液中加入72.4g(524.1mmol)的碳酸钾。在室温搅拌反应混合物10分钟，加入101.7g(524.1mmol)的3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯，在回流下搅拌所得混合物16小时。蒸发冷却的溶液以除去溶剂。混合物溶解于二氯甲烷中，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干。剩余物通过二氧化硅垫过滤，用二氯甲烷冲洗，然后用乙酸乙酯冲洗。蒸发后，所得固体在乙醚中研磨，过滤得到36.4g(28％)的所需化合物，为白棕色粉末。
熔点：148-150℃。
RMN 1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.32(s，1H)，9.01(d，1H)，8.24(d，1H)，7.21(s，1H)，4.32(m，2H)，3.11(m，2H)，1.66-1.83(m，6H)。
1.2(+/-)-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮
在氩气氛中于-78℃向10.00g(41.27mmol)的2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000165
-4-酮在无水四氢呋喃(200mL)的溶液中加入82.5mL(82.5mmol)的双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液)。溶液在-78℃搅拌10分钟，并加入25.7mL的甲基碘(412.7mmol)。反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后在0℃搅拌2小时。该混合物通过添加饱和氯化铵溶液而淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，并浓缩。剩余物通过快速色谱法(二氯甲烷，含1％甲醇)纯化，得到11.0g的白色固体(40％)。
熔点：182-184℃。
RMN 1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.31(s，1H)，9.03(d，1H)，8.30(d，1H)，7.22(s，1H)，5.02(m，1H)，3.70(m，1H)，3.40(m，1H)，2.00(m，1H)，1.78-1.90(m，3H)，1.30-1.48(m，5H)。
实施例2(表2的化合物2)
(+/-)10-甲基-2-吡啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮
2.1 2-吡啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮
通过与实施例1(步骤1.1)中的记载类似的方法，使用3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯代替3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯，得到20.0g的化合物(54％)，为白色粉末。
熔点：148-150℃。
RMN 1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：8.79(d，2H)，8.01(d，2H)，7.08(s，1H)，4.31(m，2H)，3.11(m，2H)，1.80(m，4H)，1.78(m，2H)。
2.2(+/-)10-甲基-2-吡啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000173
-4-酮
通过与实施例1(步骤1.2)中的记载类似的方法，使用2-吡啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000174
-4-酮代替2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000175
-4-酮，得到1.13g的化合物(21％)，为橙色粉末。
熔点：137-139℃。
RMN 1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：8.72(d，2H)，8.08(d，2H)，7.09(s，1H)，5.01(m，1H)，3.68(m，1H)，3.37(m，2H)，1.98(m，1H)，1.83(m，2H)，1.49-1.25(m，5H)。
实施例3(表2的化合物3)
(+/-)10-乙基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000176
-4-酮
通过与实施例1(步骤1.2)中的记载类似的方法，使用乙基碘代替甲基碘，得到0.46g的化合物(21％)，为白色粉末。
熔点：128-130℃。
RMN 1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.32(s，1H)，9.08(d，1H)，8.27(d，1H)，7.22(s，1H)，4.98(m，1H)，3.78(m，1H)，3.12(m，1H)，2.15(m，1H)，1.95(m，2H)，1.80(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，2H)，1.08(t，3H)。
实施例4(表2的化合物8)
(+/-)-10-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000181
-4-酮
在氩气氛下于-40℃向0.500g(2.06mmol)的2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮(步骤4.1)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入2.48mL(2.48mmol)的双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液)。在-40℃搅拌溶液10分钟，并加入稀释在5ml无水四氢呋喃中的0.636g的4-氟-2-甲氧基-苯甲醛(4.13mmol)。将反应增加至室温保持2小时。该混合物通过添加饱和氯化铵溶液而淬灭，并用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥，并浓缩。剩余物通过快速色谱法(二氯甲烷，含2％的甲醇和0.2％的氨)纯化，得到0.505g的白色固体(62％)。
熔点：235-237℃。
RMN 1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.30(s，1H)，9.05(d，1H)，8.15(d，1H)，7.52(m，1H)，7.18(s，1H)，6.88(d，1H)，6.72(m，1H)，5.58(m，1H)，5.28(m，1H)，4.88(m，1H)，3.92(m，1H)，3.85(s，3H)，3.60(m，1H)，2.12(m，1H)，1.92(m，2H)，1.58(m，2H)，1.42(m，1H).
实施例5(表2的化合物10)
(+/-)-10-[氟-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-甲基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000183
-4-酮
在氩气氛下于-78℃向0.290g(0.73mmol)的(+/-)-10-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000184
-4-酮(实施例4)在二氯甲烷(14mL)中的溶液中加入稀释在5ml二氯甲烷中的0.294g的二乙基氨基三氟化硫(1.83mmol)。反应混合物增加至室温。在室温搅拌反应混合物2小时；该混合物在0℃通过添加甲醇淬灭，并搅拌过夜。加入饱和氯化铵溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。剩余物通过快速色谱法(二氯甲烷，含2％甲醇和0.2％氨)纯化，得到0.072g(25％)的白色固体，为异构体混合物(95/5)。
熔点：228-230℃。
RMN 1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.28(s，1H)，9.08(d，1H)，8.00(d，1H)，7.68(m，1H)，7.18(s，1H)，6.98(d，1H)，6.78(m，1H)，6.35(dd，1H)，4.98(m，1H)，4.20(m，1H)，3.98(s，3H)，3.97(m，1H)，2.35(m，1H)，2.05-1.80(m，3H)，1.68(m，1H)，1.42(m，1H)。
实施例6(表2的化合物12)
(+/-)-10-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000191
-4-酮
在氩气氛下于-30℃向0.500g(2.06mmol)的2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000192
-4-酮在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入3.10mL(3.10mmol)的双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液)。在室温搅拌溶液10分钟，并加入1.31mL的1-(2-溴-乙基)-2-甲氧基-苯(8.25mmol)。反应在70℃搅拌6小时。该混合物通过添加饱和氯化铵溶液而淬灭，并用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥，并浓缩。剩余物通过快速色谱法(二氯甲烷，含3％甲醇和0.3％氨)纯化，得到0.087g的固体(11％)。
熔点：155-157℃。
RMN 1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.30(s，1H)，9.08(d，1H)，8.28(d，1H)，7.25(s，1H)，7.18(m，1H)，6.96(m，1H)，6.90(m，1H)，4.98(m，1H)，3.78(s，3H)，3.69(m，1H)，3.20(m，1H)，2.78(m，2H)，1.95(m，2H)，1.95(m，1H)，1.80(m，3H)，1.41(m，3H)。
实施例7(表2的化合物26)
(+)-10-(4-氟-苄基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮
0.090g的(+/-)-10-(4-氟-苄基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000194
-4-酮通过手性制备型HPLC(CHIRALPAK AD 20μm；6x35cm)用庚烷/乙醇(50/50)洗脱而分离，得到0.044g的纯产物，为游离碱形式。
熔点：174-175℃。[α]D 20＝+70.3°(c＝1.929mg/0.5mL MeOH)。
RMN 1H(DMSO；400MHz)
δ(ppm)：9.32(s，1H)19.02(d，1H)，8.31(d，1H)，7.45(m，2H)，7.22(s，1H)，7.11(m，2H)，5.00(m，1H)，3.80(m，1H)，3.65(m，1H)，3.47(m，1H)，2.90(m，1H)，1.97(m，1H)，1.80(m，2H)，1.61(m，1H)，1.38(m，2H)。
实施例8(表2的化合物27)
(-)-10-(4-氟-苄基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000201
-4-酮
0.090g的(+/-)-10-(4-氟-苄基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000202
-4-酮通过手性制备型HPLC(CHIRALPAK AD 20μm；6x35cm)用庚烷/乙醇(50/50)洗脱而分离，得到0.043g的纯产物，为游离碱形式。
熔点：174-175℃。[α]D 20＝-63(c＝2.390mg/1mL MeOH)。
RMN 1H(DMSO；400MHz)
δ(ppm)：9.32(s，1H)，9.02(d，1H)，8.31(d，1H)，7.45(m，2H)，7.22(s，1H)，7.11(m，2H)，5.00(m，1H)，3.80(m，1H)，3.65(m，1H)，3.47(m，1H)，2.90(m，1H)，1.97(m，1H)，1.80(m，2H)，1.61(m，1H)，1.38(m，2H)。
实施例9(表2的化合物20)
(+/-)-10-环丙基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000203
-4-酮
9.1(+/-)-10-溴-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000204
-4-酮
于-50℃向1.00g(4.13mmol)的2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000205
-4-酮(实施例4的步骤4.1)在35mL的无水四氢呋喃中的溶液中加入8.25mL(8.25mmol)的双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液)。所得混合物在-50℃搅拌10分钟。于-50℃加入溶解在5mL四氢呋喃中的0.808g(4.54mmol)的N-溴-琥珀酰亚胺，搅拌所得混合物1小时。混合物溶解在饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯中。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至于。剩余物通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯，比例为90/10)纯化，得到0.410g(31％)的白色固体。
熔点：117-119℃。
RMN 1H(DMSO；400MHz)
δ(ppm)：9.45(s，1H)，9.08(d，1H)，8.25(d，1H)，7.32(s，1H)，5.71(m，1H)，5.01(m，1H)，3.98(m，1H)，2.23(m，2H)，1.98-1.87(m，3H)，1.55(m，1H)。
9.2(+/-)-10-环丙基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮
于-78℃向1.33g(6.48mmol)的CuBr.DMS在25mL无水四氢呋喃中的溶液中缓慢加入12.45mL(6.23mmol)的环丙基溴化镁(0.5M的四氢呋喃溶液)。室温搅拌所得混合物30分钟。于-78℃加入溶解在10mL无水四氢呋喃中的0.800g(2.49mmol)的(+/-)-10-溴-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure BDA0000048198780000212
-4-酮，并搅拌所得混合物1.5小时，并加温至室温。混合物溶解在饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯中。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干。剩余物通过快速色谱法(二氯甲烷/甲醇/氨，比例为99/1/0.1)纯化，得到0.230g(33％)的白色固体。
熔点：139-140℃。
RMN 1H(DMSO；400MHz)
9.30(s，1H)，9.00(d，1H)，8.30(d，1H)，7.20(s，1H)，4.89(m，1H)，3.55(m，1H)，2.45(m，1H)，2.02(m，1H)，1.92-1.28(m，6H)，0.61(m，2H)，0.25(m，2H)。
实施例10(表3的化合物1)
(+/-)-9-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-7-甲酸乙酯
10.1 4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-7-甲酸乙酯
向13.4g(60.45mmol)的5-氨基-2，3，6，7-四氢-[1，4]二氮杂
Figure BDA0000048198780000213
-1-甲酸乙酯一盐酸盐(如WO9716430中的记载合成)在50mL乙醇中的悬浮液中加入10.29g(74.50mmol)的碳酸钾。在室温搅拌反应混合物10分钟，加入14.47g(74.50mmol)的3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯，并在回流下搅拌所得混合物2.5小时。蒸发冷却的溶液以除去溶剂。将混合物用水和乙醚溶解。搅拌后，所得固体经过滤，用水和乙醚洗涤，得到8.80g(46％)的所需化合物，为粉末状。
熔点：144-146℃。
RMN 1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.34(s，1H)，9.06(d，1H)，8.28(d，1H)，7.29(s，1H)，4.42(m，2H)，4.10(m，2H)，3.72(m，4H)，3.29(m，2H)，1.20(t，3H).
10.2(+/-)-9-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-7-甲酸乙酯
在氩气氛下于-78℃向10.00g(41.27mmol)的4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-7-甲酸乙酯在无水四氢呋喃(8mL)中的溶液中加入2.00mL(2.00mmol)的双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液)。该溶液在-78℃搅拌10分钟，并加入1.28mL的乙基碘(15.86mmol)。该反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后在0℃搅拌2小时。该混合物通过添加饱和氯化铵溶液而淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，并浓缩。剩余物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷，含1％的甲醇)，得到0.100g的白色固体(18％)。
熔点：160-162℃。
RMN 1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.32(s，1H)，9.08(d，1H)，8.28(d，1H)，7.30(s，1H)，4.88(m，1H)，4.05(m，3H)，3.91(m，2H)，3.41(m，1H)，3.30(m，2H)，2.12(m，1H)，1.68(m，1H)，1.18(t，3H)，1.08(t，3H)。
实施例11(表3的化合物2)
(+/-)-9-乙基-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-4-酮氢溴酸盐(1∶1)
向0.075g(0.22mmol)的(+/-)-9-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-7-甲酸乙酯(实施例10)溶解在0.8mL冰乙酸中的溶液中加入0.77mL(4.37mmol)的氢溴酸(33重量％的冰乙酸溶液)。在90℃搅拌所得混合物4小时，冷却并蒸发至干。将甲醇添加至剩余物中并蒸发。将甲苯加入剩余物中并蒸发。粗产物用乙醚研磨并过滤，得到0.068g的产物，为白色粉末(88％)。
熔点：278-280℃。
RMN 1H(DMSO；400MHz)
δ(ppm)：9.38(s，1H)，9.20(br s，1H)，9.10(d，1H)，8.28(d，1H)，7.32(s，1H)，5.18(m，1H)，4.10(m，1H)，3.67(m，1H)，3.48(m，2H)，3.18(m，2H)，2.26(m，1H)，1.69(m，1H)，1.10(t，3H)。
实施例12(表1的化合物4)
(+/-)-9-(5-溴-2-甲氧基-苄基)-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
12.12-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
向25.0g(185.72mmol)的3，4，5，6-四氢-吡啶-2-基胺一盐酸盐在138mL乙醇中的悬浮液中加入25.67g(185.72mmol)的碳酸钾。在室温搅拌反应混合物10分钟，加入36.06g(185.72mmol)的3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯，并在回流下搅拌所得混合物16小时。蒸发冷却的溶液以除去溶剂。混合物溶解在乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干。所得固体在乙醚中研磨，过滤得到9.23g(22％)的所需化合物，为白棕色粉末。
熔点：177-179℃。
RMN 1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.32(s，1H)，9.05(d，1H)，8.25(d，1H)，7.22(s，1H)，3.89(m，2H)，3.00(m，2H)，1.98-1.88(m，4H)。
12.2(+/-)-9-(5-溴-2-甲氧基-苄基)-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
通过与实施例10(步骤10.2)中的记载类似的方法，使用4-溴-2-溴甲基-1-甲氧基-苯代替乙基碘，得到0.394g的化合物(53％)，为白色粉末。
熔点：178-180℃。
RMN 1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.40(s，1H)，9.10(d，1H)，8.10(d，1H)，7.40(m，2H)，7.20(s，1H)，7.00(d，1H)；4.05(m，1H)，3.80(m，4H)；3.50(m，1H)；3.30(d，1H)；2.90(ddd，1H)；1.90(m，3H)；1.60(m，1H)。
在表1至3中给出了上述式(I)化合物的化学结构和物理数据的列表，描述了本发明。这些化合物已经根据实施例方法制备。
在表1中，m表示1，X表示CH2，Me表示甲基，(Rot.)表示对映异构体化合物的左旋或右旋性质，(dec.)表示化合物的分解。表1A提供了表1化合物的分析数据。
Figure BDA0000048198780000241
表1
Figure BDA0000048198780000242
表1A：
Figure BDA0000048198780000243
Figure BDA0000048198780000251
在表2中给出了上述式(I)化合物的化学结构和物理数据的列表，描述了本发明。这些化合物已经根据实施例方法制备。
在表2中，m表示2，X表示CH2，Me表示甲基，(Rot.)表示对映异构体化合物的左旋或右旋性质，(dec.)表示化合物的分解。表2A提供了表2化合物的分析数据。
Figure BDA0000048198780000252
表2
Figure BDA0000048198780000253
Figure BDA0000048198780000261
Figure BDA0000048198780000271
Figure BDA0000048198780000281
Figure BDA0000048198780000291
表2A：
Figure BDA0000048198780000292
Figure BDA0000048198780000301
Figure BDA0000048198780000311
在表3中给出了上述式(I)化合物的化学结构和物理数据的列表，描述了本发明。这些化合物已经根据实施例方法制备。
在表3中，m表示2，Me表示甲基，Et表示乙基，(Rot.)表示对映异构体化合物的左旋或右旋性质，(dec.)表示化合物的分解。表3A提供了表3化合物的分析数据。
Figure BDA0000048198780000312
表3
表3A：
Figure BDA0000048198780000322
测试实施例：本发明药物对GSK3β的抑制活性：
可以使用四种不同的方案。
在第一种方案中：7.5μM的预磷酸化的(prephosphorylated)GS1肽和10μM ATP(含300000cpm的33P-ATP)在25mM Tris-HCl、pH 7.5、0.6mM DTT、6mM MgCl2、0.6mM EGTA、0.05mg/ml BSA缓冲液中于GSK3β存在下室温温育1小时(总反应体积：100微升)。
在第二种方案中：4.1μM的预磷酸化的GS1肽和42μM ATP(含260000cpm 33P-ATP)在80mM Mes-NaOH、pH 6.5、1mM乙酸镁、0.5mM EGTA、5mM 2-巯基乙醇、0.02％Tween 20、10％甘油缓冲液中于GSK3β存在下室温温育2小时。
在第三种方案中：7.5μM的预磷酸化的GS1肽和10μM ATP(含300000cpm的33P-ATP)在50mM Hepes、pH 7.2、1mM DTT、1mM MgCl2、1mMEGTA、0.01％Tween 20缓冲液中于GSK3β存在下室温温育1小时(总反应体积：100微升)。
在第四种方案中：7.5μM的预磷酸化的GS1肽和10μM ATP(含300000cpm的33P-ATP)在50mM Hepes、pH 7.2、1mM DTT、1mM MgCl2、1mMEGTA、0.01％Tween 20缓冲液中于市售GSK3β(Millipore)存在下室温温育90分钟(总反应体积：100微升)。
将抑制剂溶解在DMSO中(在反应介质中的最终溶剂浓度，1％)。
反应用100微升的溶液终止，所述溶液用25g多磷酸(85％P2O5)、126ml85％H3PO4和加至500ml的H2O制成，然后在使用前稀释至1∶100。然后将一份反应混合物转移至Whatman P81阳离子交换滤器上，并用上述溶液洗涤。混入的33P的放射性通过液体闪烁光谱测量法(scintillation spectrometry)确定。
磷酸化的GS-1肽具有以下序列：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH(Woodgett，J.R.(1989)Analytical Biochemistry 180，237-241。
本发明化合物的GSK3β抑制活性以IC50表达，作为说明，表1中的化合物的IC50的范围在0.1纳摩尔至3微摩尔浓度之间。
例如，对于第四种方案，表2的化合物20显示的IC50为0.008μM，表3的化合物1显示在1μM的抑制为63％。
制剂实施例
(1)片剂
通过普通方法混合下列成分并使用传统的设备进行压片。
实施例1的化合物    30mg
微晶纤维素         60mg
玉米淀粉           100mg
乳糖               200mg
硬脂酸镁           4mg
(2)软胶囊
通过普通方法混合下列成分，并填充入软胶囊中。
实施例1的化合物    30mg
橄榄油             300mg
卵磷脂             20mg
(3)肠胃外制剂
通过普通方法混合下列成分以制备含在1ml安瓿中的注射液。
实施例1的化合物    3mg
氯化钠             4mg
注射用蒸馏水       1ml
工业实用性
本发明的化合物具有GSK3β抑制活性，并且可以用作药物的活性成分用于预防性和/或治疗性治疗由GSK3β的异常活性引起的疾病，更特别为神经变性疾病。

Claims (17)

1.游离碱形式或与酸形成的加成盐形式的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐：
Figure FDA0000048198770000011
其中：
X表示亚甲基、NH、被C(O)-O-(C1-6-烷基)基团取代的氮原子；
R1表示2、3或4-吡啶环或者2、4或5-嘧啶环，所述环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代；
R2表示氢原子、C1-6烷基或卤素原子；
R3表示C1-6烷基，该C1-6烷基任选被1至4个选自下列的取代基所取代：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、全卤代的C1-2烷基、卤代的C1-3烷基、C1-6烷基、芳族基和任选被1至4个选自下列的取代基所取代的芳族基：卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基；
R4表示氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基，
当X为亚甲基时，m表示1至2，或者
当X为NH、被C(O)-O-(C1-6-烷基)基团取代的氮原子时，m表示2。
2.游离碱形式或与酸形成的加成盐形式的嘧啶酮衍生物或其盐：
Figure FDA0000048198770000012
其中：
X表示亚甲基、NH、被C(O)-O-(C1-6-烷基)基团取代的氮原子；
R1表示未经取代的4-吡啶环或未经取代的4-嘧啶环；
R2表示氢原子；
R3表示C1-6烷基，该C1-6烷基任选被1至4个选自下列的取代基所取代：卤素原子、羟基、全卤代的C1-2烷基、C1-6烷基、苯基和任选被1至4个选自下列的取代基所取代的苯基：卤素原子、C1-6烷氧基；
R4表示氢原子；
当X为亚甲基时，m表示1至2，或者
当X为NH、被C(O)-O-(C1-6-烷基)基团取代的氮原子时，m表示2。
3.根据权利要求1和2所述的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物，所述嘧啶酮衍生物选自：
·(+/-)-9-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-吡啶-4-基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
·(+/-)-9-(3-氯-苄基)-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
·(+/-)-9-(4-氟-苄基)-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
·(+/-)-9-(5-溴-2-甲氧基-苄基)-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
·(+/-)-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA0000048198770000021
-4-酮
·(+/-)-10-甲基-2-吡啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA0000048198770000022
-4-酮
·(+/-)-10-乙基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA0000048198770000023
-4-酮
·(+/-)-10-乙基-2-吡啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA0000048198770000024
-4-酮
·(+/-)-10-(2-(苯基-乙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA0000048198770000025
-4-酮
·(+/-)-10-苄基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA0000048198770000026
-4-酮
·(+/-)-10-(3-苯基-丙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA0000048198770000027
-4-酮
·(+/-)-10-[(4-氟-2-甲氧基-苯基)-羟基-甲基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA0000048198770000028
-4-酮
·(+/-)-10-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA0000048198770000029
-4-酮
·(+/-)-10-[氟-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-甲基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮
·(+/-)-10-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氦杂
Figure FDA0000048198770000032
-4-酮
·(+/-)-10-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA0000048198770000033
-4-酮
·(+/-)-10-(2-甲基-2-苯基-丙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA0000048198770000034
-4-酮
·(+/-)-10-异丁基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA0000048198770000035
-4-酮
·(+/-)-10-[2-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-乙基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA0000048198770000036
-4-酮
·(+/-)-10-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA0000048198770000037
-4-酮
·(+/-)-10-(1-羟基-2-苯基-乙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA0000048198770000038
-4-酮
·(+/-)-10-环戊基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂-4-酮
·(+/-)-10-(1-氟-2-苯基-乙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA00000481987700000310
-4-酮
·(+/-)-10-环丙基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA00000481987700000311
-4-酮
·(+/-)-2-嘧啶-4-基-10-[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(4-甲氧基-苄基)-乙基]-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA00000481987700000312
-4-酮
·(+/-)-10-(1-羟基-乙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA00000481987700000313
-4-酮
·(+/-)-10-(1-氟-乙基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA00000481987700000314
-4-酮
·(+/-)-10-(4-氟-苄基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA00000481987700000315
-4-酮
·(+/-)-10-(1-羟基-2-苯基-乙基)-10-甲基-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA0000048198770000041
-4-酮
·(+)-10-(4-氟-苄基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA0000048198770000042
-4-酮
·(-)-10-(4-氟-苄基)-2-嘧啶-4-基-7，8，9，10-四氢-6H-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure FDA0000048198770000043
-4-酮
·(+/-)-9-乙基-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-7-甲酸乙酯
·(+/-)-9-乙基-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-4-酮
·(+/-)-9-(2-苯基-乙基)-2-嘧啶-4-基-6，7，8，9-四氢-5H-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-4-酮
·(+/-)-9-(4-氟-苄基)-4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-1，4a，7-三氮杂-苯并环庚烯-7-甲酸乙酯。
4.嘧啶酮衍生物
Figure FDA0000048198770000044
其中
X表示NH、被C(O)-O-(C1-6-烷基)基团取代的氮原子；
R1表示4-吡啶环或4-嘧啶环；
R2表示氢原子；
Y表示卤素。
5.药物，其含有以下物质作为活性成分，所述物质选自根据权利要求1-3的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物。
6.GSK3β抑制剂，其选自根据权利要求1的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物。
7.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗异常GSK3β活性引起的疾病。
8.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗神经变性疾病。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，Tau蛋白病，血管性痴呆；急性中风，创伤性损伤；脑血管意外，脑损伤，脊髓损伤；周围神经病；视网膜病变或青光眼。
10.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗非胰岛素依赖性糖尿病；肥胖症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症；实质性肾疾病或肌萎缩。
11.根据权利要求10的化合物，其中癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病或病毒诱导的肿瘤。
12.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗疟疾。
13.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗骨病。
14.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗寻常性天疱疮。
15.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗由癌症化疗诱导的中性白细胞减少症。
16.根据权利要求1-3的化合物，其用于治疗性治疗以认知和记忆缺陷为特征的疾病。
17.合成权利要求1-3中定义的通式(I)化合物的方法，该方法通过使权利要求4中定义的中间体(II)与R4-L反应，然后与R3-A反应，其中R3、R4如权利要求2中定义，L表示甲苯磺酸基、甲磺酸基或溴，A表示甲苯磺酸基、甲磺酸基或卤素。
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