CN101981039A - 取代的杂芳基酰胺氧氮杂并嘧啶酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物：式(I)中：Y表示，两个氢原子、硫原子、氧原子，或表示C1-2烷基与氢原子；Z表示化学键，氧原子，被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子，硫原子，任选被选自下列的1或2个基团取代的亚甲基：C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、全卤代的C1-2烷基或氨基；R1表示2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环，所述环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子所取代；R2表示氢原子、C1-6烷基或卤素原子；R3表示4-15元杂环基，该基团任选被取代；R4表示氢原子或C1-6烷基；和n表示0至3，以及它们的用途。

Description

取代的杂芳基酰胺氧氮杂并嘧啶酮衍生物
发明领域
本发明涉及用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和/或治疗性治疗由GSK3β的异常活性引起的神经变性疾病。
背景技术
GSK3β(糖原合成酶激酶3β)是一种脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶，其在控制新陈代谢、分化和存活中起重要作用。它一开始被识别为一种能够磷酸化并因此抑制糖原合成酶的酶。后来，认识到GSK3β与tau蛋白激酶1(TPK1)是一致的，是一种磷酸化tau蛋白(tau protein)的酶，其中的表位还发现在阿尔茨海默病和一些tau蛋白病(taupathy)中被过磷酸化。
有趣的是，GSK3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化导致其激酶活性的损失，已经假设这种抑制会介导神经营养因子的一些作用。此外，通过β-联蛋白(一种与细胞存活有关的蛋白质)的GSK3β进行磷酸化，导致其通过泛素化依赖蛋白酶体通路而降解。
因此，这显示了抑制GSK3β活性会引起神经营养活性。实际上，有证据表明，锂，GSK3β的非竞争性抑制剂，通过诱导存活因子如Bc1-2以及抑制前凋亡因子如p53和Bax的表达，在一些模型中增强了神经突发生(neuritogenesis)，也提高了神经元存活。
最近的研究已经表明，β-淀粉样蛋白增加了GSK3β的活性和tau蛋白的磷酸化。此外，这种过磷酸化作用以及β-淀粉样蛋白的神经毒效果被氯化锂和被GSK3β反义mRNA所阻断。这些观察现象有力地表明，GSK3β可能是阿尔茨海默病中两个主要病理过程的连接：异常APP(淀粉样蛋白前体)加工(processing)和tau蛋白的过磷酸化。
尽管tau的过磷酸化导致神经元细胞骨架的不稳定，但是异常GSK3β活性的病理学结果非常有可能是，不仅仅是因为tau蛋白的病理学磷酸化，还因为如上所述这种激酶的过度活跃会经由凋亡因子和抗凋亡因子的调节作用而影响存活。此外，已经表明β-淀粉样蛋白诱导的GSK3β活性的增加引起了磷酸化和因此抑制了丙酮酸脱氢酶，一种在能量产生和乙酰胆碱合成中的关键的酶。
这些实验观察一起表明，GSK3β可以应用于治疗神经病理学结果(consequence)以及与阿尔茨海默病相关的识别和注意力缺陷，以及其他急性的和慢性的神经变性疾病和其他GSK3β失去控制时的病理(Nature reviewsVol.3，2004年6月，p.479-487；Trends in Pharmacological Sciences Vol.25 No.9，2004年9月，p.471-480；Journal of neurochemistry 2004，89，1313-1317；Medicinal Research Reviews，Vol.22，No.4，373-384，2002)。
神经变性疾病，以非限制性的方式包括：帕金森病、tau蛋白病(如额颞痴呆(Fronto temporal dementia)、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、皮克病(Pick’s disease)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy))、威尔逊病(Wilson’s disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disease)(The Journalof biological chemistry Vol.277，No.37，Issue of September 13，pp.33791-33798，2002)、朊病毒病(Prion diesease)(Biochem.J.372，p.129-136，2003)，和其他痴呆包括血管性痴呆；急性中风和其他创伤性损伤；脑血管意外(cerebrovascular accident)(如年龄相关的黄斑变性(age related maculardegeneration))；脑损伤和脊髓损伤(brain and spinal cord trauma)；肌萎缩性侧索硬化症(European Journal of Neuroscience，Vol.22，pp.301-309，2005)；周围神经病；视网膜病变和青光眼。最近的研究还已经表明，抑制GSK3β引起了胚胎肝细胞(ESC)的神经元分化，并支持人和小鼠ESC的更新，并维持它们的多能性。这表明GSK3β的抑制剂能够应用于再生性药物(regenerativemedicine)中(Nature Medicine 10，p.55-63，2004)。
GSK3β的抑制剂也可应用于治疗其它神经系统疾病，如双相情感障碍(bipolar disorders)(躁狂抑郁症(manic-depressive illness))。例如，锂已经用作情绪稳定剂和用于双相情感障碍的主要治疗超过50年。在剂量(1-2mM)观察锂的治疗作用，此时其为直接的GSK3β抑制剂。尽管不清楚锂的作用机制，但是GSK3β的抑制剂可以用来模拟锂的情绪稳定作用。Akt-GSK3β信号传导的改变还已经涉及到精神分裂症的发病机理。
此外，抑制GSK3β可用于治疗癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病和一些病毒诱导的肿瘤。例如，GSK3β的活性形式已经显示了在结肠直肠癌患者的肿瘤中有所提高，且抑制结肠直肠癌细胞的GSK3β激活了p53-依赖的凋亡和拮抗肿瘤的生长。抑制GSK3β还增加了在前列腺癌细胞系中的TRAIL-诱导的凋亡。GSK3β在有丝分裂纺锤体的动力学中也起作用，且GSK3β的抑制剂防止染色体运动，并导致微管的稳定化和前中期样的阻止(arrest)，这与使用低剂量的紫杉醇所观察到的现象类似。GSK3β抑制剂的其他可能的应用包括治疗非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)、肥胖症和脱发。
人GSK3β的抑制剂也可抑制pfGSK3，在恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)中发现了这种酶的同源物，因此，它们可以用来治疗疟疾(Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196，2004)。
近来，人类遗传学和动物研究都已经指出Wnt/LPR5通路作为骨质增加(bone mass accrual)的主要调节剂的作用。抑制GSK3β引起了接下来常规Wnt信号传导的激活。由于Wnt信号传导不足已经涉及骨质减少的疾病，GSK3β抑制剂也可用来治疗骨质减少的疾病、骨相关的病理、骨质疏松。
根据最近的数据，GSK3β抑制剂可以用于治疗或预防寻常性天疱疮。
最近的研究表明，GSK3β抑制剂的治疗改善了中性白细胞和巨核细胞的恢复。因此，GSK3β抑制剂将会用于治疗由癌症化疗诱导的中性白细胞减少症。
之前的研究已经表明，GSK3活性降低了LTP，一种与记忆巩固相关的电生理学，这表明这种酶的抑制剂可以具有前识别(procognitive)活性。该化合物的前识别作用可以应用于治疗记忆缺失为特点的阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关的记忆损伤、轻度(mild)认知损伤、脑损伤、精神分裂症和其他观察到这些缺陷的病症。
GSK3β的抑制剂也可应用于治疗实质性肾疾病(parenchymal renaldiseases)(Nelson PJ，Kidney International Advance online publication 19 dec2007)以及预防或治疗肌萎缩(J.Biol.Chem(283)2008，358-366)。
发明内容
本发明的一个目的是提供用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和/或治疗性治疗由异常GSK3β活性引起的疾病，更特别为神经变性疾病。更具体地，本发明的目的是提供用作药物活性成分的化合物，其中该药物能够预防和/或治疗神经变性疾病如阿尔茨海默病。
因此，本发明的发明人已经鉴别出了具有对GSK3β的抑制活性的化合物。结果，他们发现由下式(I)表示的化合物具有所需的活性，并且用作预防性和/或治疗性治疗上述疾病的药物的活性成分。
因此，作为本发明的一个目的，本发明提供了式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其盐或其溶剂合物或水合物：
Figure BPA00001231398800041
其中：
Y表示，两个氢原子、硫原子、氧原子，或表示C1-2烷基与氢原子；
Z表示化学键，氧原子，被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子，硫原子，任选被选自下列的1或2个基团取代的亚甲基：C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、全卤代的C1-2烷基或氨基；
R1表示2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环，所述环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子所取代；
R2表示氢原子、C1-6烷基或卤素原子；
R3表示4-15元杂环基，该基团任选被1至4个选自下列的取代基所取代：C1-6烷基、卤素原子、全卤代的C1-2烷基、卤代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基、C2-12二烷基氨基、S-(C1-6-烷基)基团、C(O)O(C1-6-烷基)或C(O)O(芳基)基团、4-15元杂环基、芳基、O-芳基或S-芳基，上述基团任选被1至4个选自下列的取代基所取代：C1-6烷基、卤素原子、(C1-6)烷氧基、C(O)O(C1-6-烷基)或C(O)O(芳基)基团；
R4表示氢原子或C1-6烷基；和
n表示0至3。
根据本发明的另一个方面，提供了包含选自式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其生理可接受盐及其溶剂合物及其水合物作为活性成分的药物。作为该药物的优选实施方式，提供上述药物，其用于预防性和/或治疗性治疗由异常GSK3β活性引起的疾病，并提供上述药物，其用于预防性和/或治疗性治疗神经变性疾病以及还有其他疾病，如：非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾，双相情感障碍(躁狂抑郁症)；精神分裂症；脱发或癌症如结肠直肠癌，前列腺癌，乳腺癌，非小细胞肺癌，甲状腺癌，T细胞或B细胞白血病，一些病毒诱导的肿瘤和骨相关的病理；治疗实质性肾疾病和预防或治疗肌萎缩；治疗认知缺陷和记忆缺失。该药物也可应用于再生性药物。
作为本发明的另一个实施方式，提供了上述药物，其中疾病为神经变性疾病并选自阿尔茨海默病、帕金森病、tau蛋白病(如额颞痴呆、皮质基底节变性、皮克病、进行性核上性麻痹)、威尔逊病、亨廷顿舞蹈症、朊病毒病和其他痴呆，包括血管性痴呆；急性中风和其他创伤性损伤；脑血管意外(如年龄相关的黄斑变性)；脑损伤和脊髓损伤；肌萎缩性侧索硬化症；周围神经病；视网膜病变和青光眼，以及提供了药物组合物形式的上述药物，其中药物组合物含有上述物质作为活性成分和一种或多种药用添加剂。
作为本发明的另一个实施方式，提供了上述药物，其中骨相关的病状为骨质疏松。
本发明还提供了GSK3β活性的抑制剂，其含有作为活性成分的选自式(I)的嘧啶酮衍生物或其盐及其溶剂合物和水合物的物质。
根据本发明的另一个方面，提供了用于预防性和/或治疗性治疗由异常GSK3β活性引起的神经变性疾病的方法，该方法包括以下步骤：向患者给药预防有效量和/或治疗有效量的物质，该物质选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理可接受的盐以及其溶剂合物和其水合物；还提供了选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理可接受的盐以及其溶剂合物和其水合物的物质在制备上述药物中的用途。
如在本发明所使用的，C1-6烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链或环状的烷基，其任选被直链、支链或环状的C1-6烷基所取代，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基、环丙基甲基等。
4-15元杂环基表示不饱和的、完全饱和的或部分饱和的单环基或多环基(例如4-10元)，其含有选自N、O和S的1至7个杂原子。杂环基的实例包括吡啶、4-氮茚(pyrindine)、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、四唑、唑、异
Figure BPA00001231398800062
唑、
Figure BPA00001231398800063
二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、吡咯并吡咯、吡咯并咪唑、吡咯并吡唑、吡咯并三唑、咪唑并咪唑、咪唑并吡唑、咪唑并三唑、喹啉、异喹啉、噌啉、2，3-二氮杂萘(phthalazine)、喹喔啉、喹唑啉、二氮杂萘、苯并三嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并哒嗪、吡啶并三嗪、嘧啶并嘧啶、嘧啶并吡嗪、嘧啶并哒嗪、嘧啶并三嗪、吡嗪并吡嗪、吡嗪并哒嗪、吡嗪并三嗪、哒嗪并哒嗪、哒嗪并三嗪、吲哚、异吲哚、苯并咪唑、吲唑、吲嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并[c]噻吩、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、三唑并吡啶、四唑并吡啶、吡咯并嘧啶、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、四唑并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、三唑并吡嗪、四唑并吡嗪、吡咯并哒嗪、咪唑并哒嗪、吡唑并哒嗪、三唑并哒嗪、四唑并哒嗪、吡咯并三嗪、咪唑并三嗪、吡唑并三嗪、三唑并三嗪、四唑并三嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、呋喃并吡嗪、呋喃并哒嗪、呋喃并三嗪、
Figure BPA00001231398800064
唑并吡啶、
Figure BPA00001231398800065
唑并嘧啶、
Figure BPA00001231398800066
唑并吡嗪、唑并哒嗪、
Figure BPA00001231398800068
唑并三嗪、异
Figure BPA00001231398800069
唑并吡啶、异
Figure BPA000012313988000610
唑并嘧啶、异
Figure BPA000012313988000611
唑并吡嗪、异
Figure BPA000012313988000612
唑并哒嗪、异
Figure BPA000012313988000613
唑并三嗪、
Figure BPA000012313988000614
二唑并吡啶、
Figure BPA000012313988000615
二唑并嘧啶、
Figure BPA000012313988000616
二唑并吡嗪、
Figure BPA000012313988000617
二唑并哒嗪、
Figure BPA000012313988000618
二唑并三嗪、苯并
Figure BPA000012313988000619
唑、苯并异
Figure BPA000012313988000620
唑、苯并
Figure BPA000012313988000621
二唑、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、噻吩并吡嗪、噻吩并哒嗪、噻吩并三嗪、噻唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噻唑并吡嗪、噻唑并哒嗪、噻唑并三嗪、异噻唑并吡啶、异噻唑并嘧啶、异噻唑并吡嗪、异噻唑并哒嗪、异噻唑并三嗪、噻二唑并吡啶、噻二唑并嘧啶、噻二唑并吡嗪、噻二唑并哒嗪、噻二唑并三嗪、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、苯并三唑、苯并二氧杂
Figure BPA000012313988000622
(benzodioxepine)、苯并二
Figure BPA000012313988000623
烷(benzodioxane)、苯并二氧杂环己烯(benzodioxine)、二氮杂环庚烷。这些杂环还能够以部分或完全饱和的形式存在，例如作为示例，二氢苯并呋喃、四氢喹啉等。
C1-6烷氧基表示具有1-6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；
卤素原子表示氟、氯、溴或碘原子；
全卤代的C1-2烷基表示这样的烷基，其中所有的氢原子已经被卤素原子所取代，例如CF3或C2F5；
卤代的C1-3烷基表示这样的烷基，其中至少一个氢未被卤素原子取代；
C1-6单烷基氨基表示被一个C1-6烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基等；
C2-12二烷基氨基表示被两个C1-6烷基取代的氨基，例如，二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基等；
离去基团L表示能容易地被离去和取代的基团；这种基团可以例如为甲苯磺酰基、甲磺酰基、溴取代基等。
上述式(I)表示的化合物可以形成盐。当存在酸性基团时，盐的实例包括碱金属和碱土金属的盐例如锂、钠、钾、镁和钙的盐；氨和胺的盐如甲胺、二甲胺、三甲胺、二环己胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N，N-二(羟甲基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺的盐；或者与碱性氨基酸如赖氨酸或δ-羟基赖氨酸和精氨酸形成的盐。酸性化合物的碱加成盐通过本领域熟知的标准方法制备。
当存在碱性基团时，实例包括与无机酸如盐酸、氢溴酸形成的盐；与有机酸如乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸等形成的盐。
碱化合物的酸加成盐根据本领域中熟知的标准方法制备，这些方法包括但不限于：将游离碱溶解在含合适酸的醇的水溶液中，并通过蒸发溶液分离所得盐，或者通过使游离碱与酸在有机溶剂中反应，此时所得盐直接分离或用第二有机溶剂析出或可以通过浓缩溶液得到。可以用来制备酸加成盐的酸优选包括那些与游离碱混合时生成可药用盐的酸，也就是说，这些盐的阴离子在药用剂量的盐时对动物有机体是相对无毒的，从而游离碱固有的有利属性不会因阴离子导致的副作用而受损(compromise)。尽管优选的是碱化合物的药用可接受盐，但是所有的酸加成盐都在本发明的范围内。
除了上述式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其盐，它们的溶剂合物或水合物也在本发明的范围内。
上述式(I)表示的嘧啶酮衍生物可以具有一个或多个不对称性碳原子。关于这些不对称性碳原子的立体化学，它们可以独立地为(R)或(S)构型，衍生物可以作为立体异构体如光学异构体或非对映异构体而存在。任何纯形式的立体异构体、立体异构体的混合物、外消旋化合物等都在本发明的范围内。
在本发明的第一实施方式中，提供了如下的游离碱形式或与酸形成加成盐的形式的化合物，其中：
Z表示化学键，
R1表示未经取代的4-吡啶环或未经取代的4-嘧啶环，
R2为氢，
R3表示吡啶基、嘧啶基、苯并二氧杂环己烯基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氮杂萘基(naphthyridin group)、苯并呋喃基、哒嗪基，并且这些基团任选被1至4个选自下列的取代基所取代：卤素原子、C1-6烷氧基、氨基、S-(C1-6-烷基)基团、4-15元杂环基、芳基、O-芳基或S-芳基、C(O)O(C1-6-烷基)基团；
R4表示氢，
Y表示O或两个氢原子，且
n表示0。
本发明化合物的实例示于下文的表1中。但是本发明的范围并不受到这些化合物的限制。名称是根据IUPAC规则命名的。
本发明的另一个方面包括如下文限定的表1化学式化合物：
1.(+/-)-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-烟酰胺
2.(+/-)-7-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
3.(+/-)-6-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
4.(+/-)-[1，5]二氮杂萘-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
5.(+/-)-6-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
6.(+/-)-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
7.(+/-)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
8.(+/-)-5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
9.(+/-)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
10.(+/-)-8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
11.(+/-)-2，6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-烟酰胺
12.(+/-)-6-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
13.(+/-)-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
14.(+/-)-3，6-二甲氧基-哒嗪-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
15.(+/-)-5-氯-2-甲基硫基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
16.(+/-)-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
17.(+/-)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
18.(+/-)-5-溴-2-甲基硫基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
19.(+/-)-9-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮
20.(+/-)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
21.(+/-)-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
22.(+/-)-2，6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-烟酰胺
23.(+/-)-9-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮
24.(+/-)-9-[(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-氨基]-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮
25.(+/-)-9-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-5-基甲基)-氨基]-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮。
作为另一个方面，本发明还涉及制备上述式(I)表示的嘧啶酮化合物的方法。
这些化合物可以根据下文所述的方法制备。
制备方法
上述式(I)表示的嘧啶酮化合物，可以根据方案1中描述的方法制备。
Figure BPA00001231398800101
方案1
(在上面的方案中，R1、R2、R3、R4、n、Y和Z的定义与已经对式(I)化合物描述的相同)。
根据这个方法，上式(III)表示的嘧啶酮衍生物，其中R1、R2和R4的定义与式(I)相同，用作中间体。或者，式(I)化合物与碱如三乙胺、碳酸钠或碳酸钾在溶剂如四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺或氯仿在合适的0-130℃的温度于普通空气中发生反应，然后与式(II)化合物反应，在式(II)化合物中R3、Z、Y和n的定义与式(I)化合物相同，L表示离去基团，优选为氯、溴或甲磺酰基，得到上述式(I)化合物。
或者，Y表示两个氢原子的式(I)化合物可以根据本领域技术人员熟知的方法通过用式(III)化合物还原性胺化式(II)化合物来制备，在式(II)化合物中，Y表示氧原子，L表示氢原子，在式(III)化合物中，R1、R2和R4的定义与式(I)化合物相同。
式(II)化合物是市购的或者可以根据本领域技术人员熟知的方法合成。
式(III)化合物可以根据方案2的方法从式(IV)化合物开始制备。可以使用的条件在化合物实施例中给出。
Figure BPA00001231398800111
方案2
作为另一个目的，本发明还涉及用于制备上式(I)表示的嘧啶酮化合物的中间体(III)、(VI)和(VII)。
(在上面的方案中，R1和R2的定义与已经描述的相同)。
根据该方法，式(IV)的3-酮酯，其中R1和R2的定义与式(I)化合物相同，且R为烷基如甲基或乙基，与式(V)化合物反应。该反应可以在碱如碳酸钾的存在下在醇溶剂如甲醇、乙醇等中或者没有醇溶剂的情况下在合适的温度25-140℃于普通空气中进行，从而得到上述式(VI)化合物。
R1和R2的定义与式(I)化合物相同的式(VI)化合物可以用强碱(如二(三甲基硅烷基)胺化锂或二异丙基胺化锂)去质子化，所得阴离子与溴或N-溴琥珀酰亚胺反应，得到式(VII)化合物。
R1和R2的定义与式(I)化合物相同的式(VII)化合物可以与合适的亲核氮源如氨、4-甲氧基苯甲基胺反应，得到式(III)化合物。
此外，R2表示氢原子的式(III)化合物可以被卤代，从而得到R2为卤素原子如溴原子或氯原子的式(III)化合物。该反应可以在酸性介质如乙酸或丙酸中在溴琥珀酰亚胺、氯琥珀酰亚胺或溴的存在下进行。
此外，R2表示氟原子的式(IV)化合物可以通过与在Tetrahedron Letters，Vol.30，No.45，pp 6113-6116，1989中的记载类似的方法得到。
此外，R2表示氢原子的式(IV)化合物可以通过与在专利DE 2705582中的记载类似的方法得到。
式(IV)化合物是市购的或者可以根据本领域技术人员熟知的方法合成。
例如，式(IV)化合物，其中R1表示任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子取代的吡啶环或嘧啶环，可以如下制备：分别使任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的异烟酸或嘧啶-甲酸与相应的丙二酸单酯反应。该反应可以使用本领域技术人员熟知的方法进行，例如在偶联剂如1，1’-羰基二-1H-咪唑存在时在溶剂如四氢呋喃中于20至70℃的温度进行。
式(V)化合物可以根据在WO97/16430和Bioorganic & MedicinalChemistry Letters(2004)，14(23)，5907-5911中记载的方法合成。
在上述反应中，官能团的保护或脱保护有时也许是必要的。合适的保护基团Pg可以根据官能团的类型选择，可以应用文献中记载的方法。保护基团、保护和脱保护方法的实例例如在Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis，Greene et al.，4th Ed.(John Wiley & Sons，Inc.，New York)2007中给出。
本发明的化合物具有对GSK3β的抑制活性。因此，本发明化合物可用作活性成分来制备药物，该药物能够预防性和/或治疗性治疗由异常GSK3β活性引起的疾病，更具体为神经变性疾病如阿尔茨海默病。此外，本发明化合物也可用作活性成分来制备药物，该药物用于预防性和/或治疗性治疗神经变性疾病如帕金森病、tau蛋白病(如额颞痴呆、皮质基底节变性、皮克病、进行性核上性麻痹)、威尔逊病、亨廷顿舞蹈症、朊病毒病和其他痴呆包括血管性痴呆；急性中风和其他创伤性损伤；脑血管意外(如年龄相关的黄斑变性)；脑损伤和脊髓损伤；肌萎缩性侧索硬化症，周围神经病；视网膜病变和青光眼；以及其他疾病，如非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾，躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌，T细胞或B细胞白血病，一些病毒诱导的肿瘤和骨相关的病理；实质性肾疾病或肌萎缩。该药物还可应用于再生性药物。该药物还可应用于治疗或预防寻常性天疱疮。该药物还可应用于治疗由癌症化疗诱导的中性白细胞减少症。该药物还可应用于治疗性治疗以认知缺陷和记忆缺失为特征的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关的记忆损伤、轻度认知损伤、脑外伤、精神分裂症和其他观察到这些缺陷或缺失的疾病。
本发明还涉及治疗由GSK3β的异常活性引起的神经变性疾病和上述疾病的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物有机体给药有效量的式(I)化合物。
作为本发明药物的活性成分，可以使用的物质选自上述式(I)表示的化合物和其可药用盐、其溶剂合物和其水合物。该物质本身可以作为本发明的药物给药；然而，期望以药物组合物的形式给药该药物，其中该药物组合物包含上述物质作为活性成分和一种或多种药用添加剂。作为本发明药物的活性成分，两种或多种上述物质可以组合使用。上述药物组合物可以补充以其他药物的活性成分用来治疗上述疾病。药物组合物的类型不受特别限制，该组合物可以以任何制剂形式提供用以口服或肠胃外给药。例如，药物组合物可以配制成例如用于口服给药的药物组合物的形式，如颗粒剂、细颗粒剂(fine granule)、粉剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、溶液剂等，或者配制成用于肠胃外给药的药物组合物的形式，如静脉、肌内或皮下注射给药，点滴注射，透皮制剂(transdermal preparation)、透粘膜制剂(transmucosal preparation)、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等。注射或点滴注射可以制备成粉末状制剂如冻干制剂的形式，并且可以通过在使用前溶解在合适的水性介质如生理盐水中而使用。缓释制剂如那些涂覆聚合物制剂，可以直接大脑内给药。
本领域技术人员可以适当地选择用于制备药物组合物的药用添加剂的类型、药用添加剂对活性成分含量比以及制备药物组合物的方法。无机或有机物质或固体或液体物质可以用作药用添加剂。一般而言，药用添加剂可以以基于活性成分的重量为1重量％～90重量％的比例混合。
用于制备固体药物组合物的赋形剂的实例包括，例如，乳糖、蔗糖、淀粉、滑石粉、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。为了制备用于口服给药的液体组合物，可以使用常规的惰性稀释剂如水或植物油。除了惰性稀释剂之外，该液体组合物还可以含有辅料如润湿剂、悬浮助剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。液体组合物可以填充在由可吸收材料如明胶制成的胶囊中。用于制备肠胃外给药(如注射剂、栓剂)的组合物的溶剂或悬浮介质的实例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用于栓剂的基础材料包括，例如，可可脂，乳化的可可脂、月桂脂(lauriclipid)、witepsol。
本发明药物的给药剂量和频率不受特别限制，并且根据预防性和/或治疗性治疗的目的、疾病的类型、患者的体重或年龄、疾病的严重性等适当地进行选择。一般而言，向成人口服给药的每日剂量可以为0.01至1000mg(活性成分的重量)，该剂量可以一天给药一次或分份一天给药多次，或者多天给药一次。当该药物用作注射液时，优选连续地或间歇地向成人以每日剂量0.001至100mg(活性成分的重量)给药。
化合物实施例
实施例1(表1的化合物2)
(+/-)-7-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基氨基甲酰基)-3，4-氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
1.12-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮
向25.00g(165.99mmol)的2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
Figure BPA00001231398800141
-5-基胺单盐酸盐(按WO97/16430和Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2004)，14(23)，5907-5911中的记载合成)在550mL的乙醇中的悬浮液中加入25.23g(182.59mmol)的碳酸钾。反应混合物在室温搅拌10分钟，加入35.45g(182.59mmol)的3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯，所得混合物在回流下搅拌4小时。冷却的溶液蒸发以除去溶剂。将混合物用水和乙醚溶解。搅拌后，所得固体经过滤、用水和乙醚洗涤，得到21.7g(53％)的所期望的化合物，为粉末状。
RMN 1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.32(s，1H)，9.04(d，1H)，8.22(d，1H)，7.28(s，1H)，4.48(m，2H)，3.88(m，2H)，3.80(m，2H)，3.31(m，2H)。
1.2(+/-)-9-溴-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮
向5.00g(20.47mmol)的嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮在无水四氢呋喃(200mL)中的溶液中在氩气氛下于-40℃加入22.52mL(22.52mmol)的二(三甲基硅烷基)胺化锂(1M在四氢呋喃中的溶液)。该溶液在-40℃搅拌10分钟，并快速加入1.10mL(21.49mmol)的溴。反应在-40℃搅拌20分钟，反应混合物通过添加饱和的氯化铵溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。剩余物通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯：80/20至70/30)纯化，得到2.18g(33％)的产物。
Mp：176-178℃.
RMN 1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.35(s，1H)，9.08(d，1H)，8.28(d，1H)，7.32(s，1H)，5.60(m，1H)，5.18(m，1H)，4.21-4.01(m，4H)，3.68(m，1H)。
1.3(+/-)-9-氨基-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮
18.7g(57.89mmol)的(+/-)-9-溴-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮在520mL的氨(7N在MeOH中的溶液)中的悬浮液在密封的试管中于100℃搅拌4小时。冷却的溶液经蒸发以除去溶剂。在酸碱处理并用二氯甲烷萃取后，混合物用氯化钠的饱和溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，并浓缩。剩余物在乙醚中有机化，得到6.70g(44％)的产物，为黄色固体。
Mp：149-141℃。
RMN 1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.38(s，1H)，9.08(d，1H)，8.42(d，1H)，7.30(s，1H)，4.91(m，1H)，4.41(m，1H)，4.20(m，1H)，3.90(m，2H)，3.61(m，2H)，2.38(br s，2H)。
1.4(+/-)-7-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
在0℃，向0.080g(0.31mmol)的(+/-)-9-氨基-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a二氮杂-苯并环庚烯-4-酮溶解在2.60mL的二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.086g(0.31mmol)的3，4-二氢-1H-异喹啉-2，7-二羧酸2-叔丁酯。向所得混合物中加入60μL(0.37mmol)的氰基膦酸二乙酯(diethyl cyanopho-sphonate)和40μL(0.31mmol)的三乙胺。所得混合物在室温搅拌15小时。加入水和乙酸乙酯，并搅拌该混合物。所得剩余物经过滤，用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤，得到0.062g(38％)的纯产物，为白色粉末。
Mp：252-254℃。
RMN 1H(DMSO；400MHz)
δ(ppm)：9.37(s，1H)，9.01(d，1H)，8.88(d，1H)，8.25(d，1H)，7.85(s，1H)，7.79(d，1H)，7.39(d，1H)，7.32(s，1H)，5.68(m，1H)，5.07(m，1H)，4.65(m，2H)，4.18(m，1H)，4.08(m，2H)，3.88(m，1H)，3.62(m，3H)，2.90(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例2(表1的化合物7)
1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺盐酸盐(1∶1)
向0.049g(0.10mmol)的(+/-)-7-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(实施例1)溶解在0.5mL的二氯甲烷中的溶液中加入0.24mL(0.96mmol)的盐酸(4M在二
Figure BPA00001231398800161
烷中的溶液)。所得混合物在室温搅拌2.5小时。所得剩余物经过滤，用二氯甲烷和异丙基醚洗涤，得到0.031g(70％)的纯产物，为黄色粉末。
Mp：239℃(分解)
RMN 1H(DMSO；400MHz)
δ(ppm)：9.38(s，1H)，9.04(d，1H)，8.92(d，1H)，8.20(d，1H)，7.92(d，1H)，7.86(s，1H)，7.42(d，1H)，7.31(s，1H)，5.68(m，1H)，5.08(m，1H)，4.41-4.05(m，5H)，3.91(m，1H)，3.65(m，1H)，3.45(m，2H)，3.15(m，2H)。
实施例3(表1的化合物19)
(+/-)9-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮
向0.090g(0.35mmol)的(+/-)-9-氨基-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮在3.5ml的二氯甲烷中的溶液加入0.030mL(0.36mmol)的2-吡啶甲醛、0.184g(0.87mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠和数滴冰醋酸。反应混合物在室温搅拌15小时。剩余物溶解在二氯甲烷和饱和的碳酸钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，并用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发。在异丙醇中重结晶，得到0.042g(35％)的纯产物。
Mp：162-164℃。
RMN 1H(DMSO；400MHz)
δ(ppm)：9.38(m，1H)，9.08(m，1H)，8.54(m，1H)，8.40(m，1H)，7.75(m，1H)，7.45(m，1H)，7.30(m，2H)，4.85(m，1H)，4.48(m，1H)，4.30(m，1H)，4.05(m，3H)，3.85(m，3H)，3.58(m，1H)。
实施例4(表1的化合物20)
(+/-)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
4.12-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮
通过与实施例1(步骤1.1)的记载类似的方法，使用3-氧代-3-吡啶-4-基-丙酸乙酯代替3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯，得到10.40g(51％)的化合物，为粉末状。
Mp：156-159℃。
RMN 1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：8.71(d，2H)，8.00(d，2H)，7.28(s，1H)，4.49(m，2H)，3.90(m，2H)，3.80(m，2H)，3.35(m，2H)。
4.2(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮
通过与实施例1(步骤1.2)的记载类似的方法，使用2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮代替2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮，得到粉末状的化合物，原样用于后续步骤。
向5.29g(16.44mmol)的9-溴-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮在164mL的甲苯中的悬浮液中加入4.51g(32.88mmol)的4-甲氧基苄胺和7.01mL(98.64mmol)的二甲亚砜。反应混合物在85℃搅拌15小时。冷却的溶液经蒸发以除去溶剂。该混合物通过添加氯化铵的饱和溶液而淬灭，并用二氯甲烷萃取，用饱和的氯化钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，并浓缩。粗产物通过色谱法在硅胶上用二氯甲烷然后用二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(29％)的比例为97/3/0.3的混合物洗脱而纯化，得到2.00g的产物。得到的该混合物为粉末状，并且原样用于后续步骤中。
向2.00g(1.32mmol)的9-(4-甲氧基-苄基氨基)-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮在乙腈/水(20/10mL)的溶液中加入2.17g(3.96mmol)的硝酸铈铵。该反应在室温搅拌15小时。在酸碱处理和用二氯甲烷萃取后，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。粗产物通过色谱法在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(29％)的比例为98/2/0.2的混合物洗脱而纯化，得到0.226g(5％，3步)的产物，为白色粉末状。
Mp：155-157℃.
RMN 1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：8.75(d，2H)，8.11(d，2H)，7.15(s，1H)，4.89(m，1H)，4.41(m，1H)，4.18(m，1H)，3.90(m，2H)，3.60(m，2H)，2.73(m，2H)。
4.3(+/-)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
通过与实施例1(步骤1.4)的记载类似的方法，使用(+/-)9-氨基-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮和2-吡啶羧酸代替(+/-)-9-氨基-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮和3，4-二氢-1H-异喹啉-2，7-二羧酸2-叔丁酯，得到化合物0.035g(57％)，为白色粉末状。
Mp：287-289℃。
RMN 1H(DMSO-d6；400MHz)
δ(ppm)：9.95(br s，1H)，8.90(m，1H)，8.85(d，2H)，8.20(d，2H)，8.10(m，2H)，7.75(m，1H)，7.31(s，1H)，5.58(m，1H)，5.10(m，1H)，4.15(m，2H)，4.08(m，1H)，3.72(m，1H)，3.58(m，1H)。
在表1中给出了上述式(I)化合物的化学结构和物理数据的列表。这些化合物已经根据实施例方法制备。
在该表中，Me表示甲基，(Rot.)表示对映异构体化合物的左旋或右旋性质，(dec.)表示这些化合物分解。
Figure BPA00001231398800191
表1
Figure BPA00001231398800192
Figure BPA00001231398800201
Figure BPA00001231398800211
测试实施例：本发明药物对GSK3β的抑制活性：
可以使用四种不同的方案。
在第一种方案中：7.5μM的预磷酸化的GS1肽和10μM ATP(含300000cpm的33P-ATP)在25mM Tris-HCl、pH 7.5、0.6mM DTT、6mM MgCl2、0.6mM EGTA、0.05mg/ml BSA缓冲液中于GSK3β存在下室温温育1小时(总反应体积：100微升)。
在第二种方案中：4.1μM的预磷酸化的GS1肽和42μM ATP(含260000cpm33P-ATP)在80mM Mes-NaOH、pH 6.5、1mM乙酸镁、0.5mM EGTA、5mM 2-巯基乙醇、0.02％Tween 20、10％甘油缓冲液中于GSK3β存在下室温温育2小时。
在第三种方案中：7.5μM的预磷酸化的GS1肽和10μM ATP(含300000cpm的33P-ATP)在50mM Hepes、pH 7.2、1mM DTT、1mM MgCl2、1mMEGTA、0.01％Tween 20缓冲液中于GSK3β存在下室温温育1小时(总反应体积：100微升)。
在第四种方案中：7.5μM的预磷酸化的GS1肽和10μM ATP(含300000cpm的33P-ATP)在50mM Hepes、pH 7.2、1mM DTT、1mM MgCl2、1mMEGTA、0.01％Tween 20缓冲液中于市售GSK3β(Millipore)存在下室温温育90分钟(总反应体积：100微升)。
将抑制剂溶解在DMSO中(在反应介质中的最终溶剂浓度，1％)。
反应用100微升的溶液终止，所述溶液用25g聚磷酸(85％P2O5)、126ml85％H3PO4和加至500ml的H2O制成，然后在使用前以1∶100稀释。然后将一份反应混合物转移至Whatman P81阳离子交换滤器上，并用上述溶液洗涤。混入的33P的放射性通过液体闪烁光谱法(scintillation spectrometry)确定。
磷酸化的GS-1肽具有以下序列：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH(Woodgett，J.R.(1989)Analytical Biochemistry 180，237-241。
本发明化合物的GSK3β抑制活性以IC50表达，作为说明，表1中的化合物的各IC50的范围在0.1nM至3μM的浓度之间。
例如，对于第四种方案，表1的化合物12显示的IC50为0.005μM，表1的化合物15显示的IC50为0.031μM，表1的化合物17显示的IC50为0.015μM，表1的化合物18显示的IC50为0.052μM。
制剂实施例
(1)片剂
通过普通方法混合下列成分并使用传统的设备进行压片。
实施例1的化合物     30mg
微晶纤维素          60mg
玉米淀粉            100mg
乳糖                200mg
硬脂酸镁            4mg
(2)软胶囊
通过普通方法混合下列成分，并填充入软胶囊中。
实施例1的化合物     30mg
橄榄油              300mg
卵磷脂              20mg
(1)肠胃外制剂
通过普通方法混合下列成分以制备含在1ml安瓿中的注射液。
实施例1的化合物     3mg
氯化钠              4mg
注射用蒸馏水        1ml
工业实用性
本发明的化合物具有GSK3β抑制活性，并且可以用作药物的活性成分用于预防性和/或治疗性治疗由GSK3β的异常活性引起的疾病，更特别为神经变性疾病。

Claims (17)

1.式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物：
Figure FPA00001231398700011
其中：
Y表示，两个氢原子、硫原子、氧原子，或表示C1-2烷基与氢原子；
Z表示化学键，氧原子，被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子，硫原子，任选被选自下列的1或2个基团取代的亚甲基：C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、全卤代的C1-2烷基或氨基；
R1表示2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环，所述环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子所取代；
R2表示氢原子、C1-6烷基或卤素原子；
R3表示4-15元杂环基，该基团任选被1至4个选自下列的取代基所取代：C1-6烷基、卤素原子、全卤代的C1-2烷基、卤代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代的C1-6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨基、C2-12二烷基氨基、S-(C1-6-烷基)基团、C(O)O(C1-6-烷基)或C(O)O(芳基)基团、4-15元杂环基、芳基、O-芳基或S-芳基，上述基团任选被1至4个选自下列的取代基所取代：C1-6烷基、卤素原子、(C1-6)烷氧基、C(O)O(C1-6-烷基)或C(O)O(芳基)基团；
R4表示氢原子或C1-6烷基；和
n表示0至3。
2.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物，其中：
Z表示化学键，
R1表示未经取代的4-吡啶环或未经取代的4-嘧啶环，
R2为氢，
R3表示吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、苯并二氧杂环己烯基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氮杂萘基、苯并呋喃基，并且这些基团任选被1至4个选自下列的取代基所取代：卤素原子、C1-6烷氧基、氨基、S-(C1-6-烷基)基团、4-15元杂环基、芳基、O-芳基或S-芳基、C(O)O(C1-6-烷基)基团；
R4表示氢，
Y表示O或两个氢原子，且
n表示0。
3.根据权利要求1和2的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物，所述嘧啶酮衍生物选自：
·(+/-)-2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-烟酰胺
·(+/-)-7-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
·(+/-)-6-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
·(+/-)-[1，5]二氮杂萘-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
·(+/-)-6-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
·(+/-)-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
·(+/-)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
·(+/-)-5-溴-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
·(+/-)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
·(+/-)-8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-5-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
·(+/-)-2，6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-烟酰胺
·(+/-)-6-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
·(+/-)-2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
·(+/-)-3，6-二甲氧基-哒嗪-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
·(+/-)-5-氯-2-甲基硫基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
·(+/-)-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
·(+/-)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
·(+/-)-5-溴-2-甲基硫基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
·(+/-)-9-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮
·(+/-)-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
·(+/-)-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺
·(+/-)-2，6-二甲氧基-N-(4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-烟酰胺
·(+/-)-9-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮
·(+/-)-9-[(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲基)-氨基]-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮
·(+/-)-9-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己二烯-5-基甲基)-氨基]-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a-二氮杂-苯并环庚烯-4-酮。
4.式(III)、(VI)和(VII)表示的嘧啶酮衍生物，其中：
Figure FPA00001231398700041
R1和R2的定义按照权利要求1的式(I)化合物的定义。
5.药物，其含有以下物质作为活性成分，所述物质选自根据权利要求1-3的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物。
6.GSK3β抑制剂，其选自根据权利要求1的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物。
7.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗异常GSK3β活性引起的疾病。
8.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗神经变性疾病。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病，帕金森病，tau蛋白病，血管性痴呆；急性中风，创伤性损伤；脑血管意外，脑损伤，脊髓损伤；周围神经病；视网膜病变或青光眼。
10.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗非胰岛素依赖性糖尿病；肥胖症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症；实质性肾疾病或肌萎缩。
11.根据权利要求10的化合物，其中癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病或病毒诱导的肿瘤。
12.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗疟疾。
13.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗骨病。
14.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗寻常性天疱疮。
15.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗由癌症化疗诱导的中性白细胞减少症。
16.根据权利要求1-3的化合物，其用于治疗性治疗以认知缺陷和记忆缺失为特征的疾病。
17.合成权利要求1-3中定义的通式(I)化合物的方法，该方法使用权利要求4中限定的中间体。
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