CN102076683A - 取代的嘧啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮衍生物 - Google Patents

取代的嘧啶并[2,1-a]异喹啉-4-酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本申请公开了由式(I)表示的嘧啶并异喹啉衍生物，其呈游离碱形式或酸加成盐形式，其中R1表示吡啶-4-基环或嘧啶-4-基环；R2表示氢原子；R3表示氢原子；R4表示氢原子或卤素原子；R7、R8、R9、R10各自独立表示氢原子、卤素原子、C1-6烷氧基、硝基、羟基或氨基；式(II)表示单键或双键。式(I)化合物可用于治疗由GSK3β的异常活性引起的神经变性疾病。

Description

取代的嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮衍生物
技术领域
本发明涉及可用作药物活性成分的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由GSK3β的异常活性引起的神经变性疾病。
背景技术
GSK3β(糖原合酶激酶3β)是一种靶向于脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶，其在控制新陈代谢、分化和存活中发挥重要作用。最初将其鉴定为一种能够使糖原合酶磷酸化并因此抑制糖原合酶的酶。后来认识到GSK3β与τ蛋白激酶1(TPK1)是相同的，所述τ蛋白激酶1(TPK1)是一种在表位使τ蛋白(tauprotein)磷酸化的酶，在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和几种τ病变(taupathy)中也发现所述表位被过磷酸化。
引人关注的是，GSK3β对蛋白激酶B(AKT)的磷酸化导致其激酶活性的丢失，已经假设这种抑制可介导神经营养因子的一些作用。此外，GSK3β所致的β-联蛋白(β-catenin)(一种与细胞存活相关的蛋白质)磷酸化导致其通过泛素化依赖性蛋白酶体途径而降解。
因此，抑制GSK3β活性明显可引起神经营养活性。实际上，有证据表明锂(GSK3β的一种非竞争性抑制剂)通过诱导存活因子如Bcl-2及抑制前凋亡因子如p53和Bax的表达而在一些模型中增加轴突发生(neuritogenesis)及提高神经元存活。
最近的研究已经表明β-淀粉样蛋白增加GSK3β的活性和τ蛋白的磷酸化。此外，这种过磷酸化及β-淀粉样蛋白的神经毒性作用被氯化锂阻断和被GSK3β反义mRNA阻断。这些观察结果有力地表明GSK3β可能是阿尔茨海默病中两个主要病理学过程即异常的APP(淀粉样前体蛋白)加工和τ蛋白的过磷酸化之间的关联。
尽管τ蛋白的过磷酸化导致神经元细胞骨架的不稳定，但异常GSK3β活性的病理学结果极有可能不仅归因于τ蛋白的病理学磷酸化，这是因为如上所述，这种激酶的过度活性可通过调节凋亡因子和抗凋亡因子的表达而影响存活。此外，已经表明由β-淀粉样蛋白诱导的GSK3β活性的增加引起磷酸化并因此抑制丙酮酸脱氢酶，所述丙酮酸脱氢酶是能量产生和乙酰胆碱合成中的一种关键酶。
这些实验观察结果一起表明GSK3β可用于治疗神经病理学结果及与阿尔茨海默病相关的认知和注意力缺陷及其它急性和慢性神经变性疾病和其它其中GSK3β失调的病理学(Nature reviews Vol.3，2004年6月，p.479-487；Trends in Pharmacological Sciences Vol.25 No.9，2004年9月，p.471-480；Journal of neurochemistry 2004，89，1313-1317；Medicinal Research Reviews，Vol.22，No.4，373-384，2002)。
神经变性疾病包括但不限于帕金森病(Parkinson’s disease)、τ病变(如额颞痴呆(fronto temporal dementia)、皮质基底变性(corticobasal degeneration)、皮克病(Pick’s disease)、进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy))、威尔逊病(Wilson’s disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disease)(The Journalof biological chemistry Vol.277，No.37，Issue of September 13，pp.33791-33798，2002)、朊病毒病(Prion disease)(Biochem.J.372，p.129-136，2003)和其它痴呆(包括血管性痴呆)；急性中风和其它创伤性损伤；脑血管意外(cerebrovascular accident)(如年龄相关黄斑变性(age related maculardegeneration))；脑和脊髓创伤(brain and spinal cord trauma)；肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)(European Journal of Neuroscience，Vol.22，pp.301-309，2005)；外周神经病(peripheral neuropathy)；视网膜病(retinopathy)和青光眼(glaucoma)。最近的研究还已经表明对GSK3β的抑制引起胚胎干细胞(ESC)的神经元分化、支持人和小鼠ESC的更新并维持它们的多能性。这表明GSK3β抑制剂可用在再生性药物(regenerative medicine)中(NatureMedicine 10，p.55-63，2004)。
GSK3β抑制剂也可用于治疗其它神经系统障碍如双相性精神障碍(bipolar disorder)(躁狂抑郁症(manic-depressive illness))。例如，锂已经用作情绪稳定剂和针对双相性精神障碍的主要治疗超过50年。当剂量为1-2mM时观察到锂的治疗作用，其中锂为直接的GSK3β抑制剂。尽管不清楚锂的作用机制，但GSK3β抑制剂可用于模拟锂的情绪稳定作用。在精神分裂症(schizophrenia)的发病中还已经涉及Akt-GSK3β信号传导的改变。
此外，抑制GSK3β可用于治疗癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病和由病毒诱导的一些肿瘤。例如，已经在结肠直肠癌患者的肿瘤中显示出GSK3β活性形式的提高，且抑制结肠直肠癌细胞中的GSK3β活化p53依赖性凋亡且拮抗肿瘤生长。抑制GSK3β还增加前列腺癌细胞系中由TRAIL诱导的凋亡。GSK3β还在有丝分裂纺锤体的动力学中发挥作用，且GSK3β抑制剂防止染色体移动并导致微管的稳定和前中期样的停止，这与用低剂量的紫杉醇所观察到的结果类似。GSK3β抑制剂的其它可能应用包括治疗非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)、肥胖症(obesity)和脱发(alopecia)。
人GSK3β抑制剂也可抑制pfGSK3即在恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)中发现的GSK3β同源物，因此它们可用于治疗疟疾(malaria)(Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196，2004)。
近来，人类遗传学和动物研究都已经指出Wnt/LPR5途径作为骨量增加(bone mass accrual)主要调节剂的作用。抑制GSK3β引起常规Wnt信号传导的后续活化。因为已经在骨量减少障碍中涉及Wnt信号传导不足，所以GSK3β抑制剂也可用于治疗骨量减少障碍、骨相关病理、骨质疏松。
根据最近的数据，GSK3β抑制剂可用于治疗或预防寻常性天疱疮(pemphigus vulgaris)。
最近的研究表明用GSK3β抑制剂进行的治疗改善中性粒细胞和巨核细胞的恢复。因此，GSK3β抑制剂将可用于治疗由癌症化疗诱导的中性粒细胞减少症(neutropenia)。
先前的研究已经表明GSK3的活性使LTP(一种与记忆巩固相关的电生理学)降低，这表明该酶的抑制剂可具有促认知活性。化合物的促认知作用可用于治疗以记忆缺陷为特征的阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关记忆缺损、轻度认知缺损、脑创伤、精神分裂症和其中观察到上述缺陷的其它病症。
GSK3β抑制剂也可用于治疗实质性肾病(parenchymal renaldisease)(Nelson PJ，Kidney International Advance online publication 19 dec 2007)及预防或治疗肌肉萎缩(muscle atrophy)(J.Biol.Chem(283)2008，358-366)。
发明内容
本发明一个目的是提供可用作药物活性成分的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由异常GSK3β活性引起的疾病，更具体为神经变性疾病。更具体地，本发明目的是提供可用作药物活性成分的新化合物，其能够预防和/或治疗神经变性疾病如阿尔茨海默病。
因此，本发明发明人已经鉴定出对GSK3β具有抑制活性的化合物。因此，本发明发明人发现由下式(I)表示的化合物具有所需活性，且可用作预防性和/或治疗性处置上述疾病的药物活性成分。
因此，作为本发明一个目的，本发明提供呈游离碱形式或酸加成盐形式的由式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂化物或其水合物：
Figure BPA00001280583100041
其中
R1表示吡啶-4-基环或嘧啶-4-基环；
R2表示氢原子；
R3表示氢原子；
R4表示氢原子或卤素原子；
R7、R8、R9、R10各自独立表示氢原子、卤素原子、C1-6烷氧基、硝基、羟基或氨基；
Figure BPA00001280583100042
表示单键或双键。
本发明另一个方面提供包含选自由式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受的盐及其溶剂化物及其水合物的物质作为活性成分的药物。作为所述药物的优选实施方案，提供上述药物，其用于预防性和/或治疗性处置由异常GSK3β活性引起的疾病，并提供上述药物，其用于预防性和/或治疗性处置神经变性疾病及其它疾病，如非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾；双相性精神障碍(躁狂抑郁症)；精神分裂症；脱发；癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病；由病毒诱导的一些肿瘤；骨相关病理；治疗实质性肾病和预防或治疗肌肉萎缩；治疗认知缺陷和记忆缺陷。所述药物也可用于再生性药物。
作为本发明另一个实施方案，提供上述药物，其中所述疾病为神经变性疾病并选自阿尔茨海默病、帕金森病、τ病变(如额颞痴呆、皮质基底变性、皮克病、进行性核上性麻痹)、威尔逊病、亨廷顿舞蹈症、朊病毒病和其它痴呆(包括血管性痴呆)；急性中风和其它创伤性损伤；脑血管意外(如年龄相关黄斑变性)；脑和脊髓创伤；肌萎缩性侧索硬化；外周神经病；视网膜病和青光眼，及提供呈药物组合物形式的上述药物，所述药物组合物含有上述物质作为活性成分及一种或多种药物添加剂。
作为本发明另一个实施方案，提供上述药物，其中所述骨相关病理为骨质疏松。
本发明还提供GSK3β活性抑制剂，其含有作为活性成分的选自式(I)嘧啶酮衍生物及其盐及其溶剂化物及其水合物的物质。
本发明另一个方面提供用于预防性和/或治疗性处置由异常GSK3β活性引起的神经变性疾病的方法，所述方法包括以下步骤：向患者给药预防有效量和/或治疗有效量的选自式(I)嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受的盐及其溶剂化物及其水合物的物质；且提供选自式(I)嘧啶酮衍生物及其生理学上可接受的盐及其溶剂化物及其水合物的物质在制备上述药物中的用途。
本申请所使用的C1-6烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链或环状的烷基，其任选被直链、支链或环状的C1-6烷基取代，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基、环丙基甲基等。
C2-12二烷基氨基表示被两个C1-6烷基取代的氨基，如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基等。
在中，
Figure BPA00001280583100052
表示单键或双键。
由上述式(I)表示的化合物可形成盐。当存在酸性基团时，盐的实例包括碱金属盐和碱土金属盐如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；氨盐和胺盐如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、二环己胺盐、三(羟基甲基)氨基甲烷盐、N，N-二(羟基乙基)哌嗪盐、2-氨基-2-甲基-1-丙醇盐、乙醇胺盐、N-甲基葡糖胺盐和L-葡糖胺盐；或与碱性氨基酸如赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和精氨酸形成的盐。酸性化合物的碱加成盐通过本领域中熟知的标准方法来制备。
当存在碱性基团时，实例包括与无机酸如盐酸、氢溴酸形成的盐；与有机酸如乙酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、枸橼酸、苯甲酸等形成的盐。
碱性化合物的酸加成盐通过本领域中熟知的标准方法来制备，这些方法包括但不限于将游离碱溶于含有合适酸的醇水溶液中，并通过蒸发溶液来分离盐，或通过使游离碱与酸在有机溶剂中反应，在这种情况下盐直接分离或用第二有机溶剂沉淀或可通过浓缩溶液来得到。可用于制备酸加成盐的酸优选包括那些当与游离碱混合时生成药用盐的酸，所述药用盐的阴离子当盐为药物剂量时对动物有机体是相对无毒的，从而使游离碱的内在有利性质不会因阴离子所致的副作用而受损。尽管碱性化合物的药用盐是优选的，但所有酸加成盐都在本发明范围内。
除了由上述式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其盐之外，它们的溶剂化物和水合物也在本发明范围内。
由上述式(I)表示的嘧啶酮衍生物可具有一个或多个不对称碳原子。对于这些不对称碳原子的立体化学，它们可独立为(R)或(S)构型，且衍生物可按立体异构体如光学异构体或非对映异构体的形式存在。呈纯形式的任何立体异构体、立体异构体的任何混合物、外消旋体等都在本发明范围内。
在本发明第一个实施方案中，本发明化合物为呈游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物：
Figure BPA00001280583100061
其中
R1表示吡啶-4-基环或嘧啶-4-基环；
R2表示氢原子；
R3表示氢原子；
R4表示氢原子；
R7、R8、R9、R10各自独立表示氢原子、卤素原子、C1-6烷氧基、硝基、羟基或氨基；
Figure BPA00001280583100062
表示单键或双键。
本发明化合物的实施例示于下表1和表2中。然而，本发明范围不限于这些化合物。根据IUPAC规则给出命名。
表1中的化合物：
1.2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮
2.10-溴-2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮
3.10-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮
4.8-硝基-2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮
5.8-氨基-2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮
6.10-羟基-2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮
7.10-甲氧基-2-(嘧啶-4-基)-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮
8.2-(吡啶-4-基)-6，7-二氢-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮
9.9，10-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)-6，7-二氢-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮
作为另一个方面，本发明还涉及制备由上述式(I)表示的嘧啶酮化合物的方法。这些化合物可根据下文所述的方法来制备。
制备方法
由上述式(I)表示的嘧啶酮化合物可根据方案1中描述的方法来制备。
Figure BPA00001280583100071
方案1
在上述方案中，R1至R10的定义与已经就式(I)化合物所述的那些定义相同。
式(II)和(IV)化合物是商购的或可根据本领域技术人员熟知的方法来合成。
本发明化合物具有对GSK3β的抑制活性。因此，本发明化合物可用作活性成分来制备药物，其能够预防性和/或治疗性处置由异常GSK3β活性引起的疾病，更具体为神经变性疾病如阿尔茨海默病。此外，本发明化合物也可用作活性成分来制备药物，其用于预防性和/或治疗性处置神经变性疾病如帕金森病、τ病变(如额颞痴呆、皮质基底变性、皮克病、进行性核上性麻痹)、威尔逊病、亨廷顿舞蹈症、朊病毒病和其它痴呆(包括血管性痴呆)；急性中风和其它创伤性损伤；脑血管意外(如年龄相关黄斑变性)；脑和脊髓创伤；肌萎缩性侧索硬化；外周神经病；视网膜病和青光眼；其它疾病，如非胰岛素依赖性糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌，T细胞或B细胞白血病、由病毒诱导的一些肿瘤；骨相关病理；实质性肾病；或肌肉萎缩。所述药物还可用于再生性药物。所述药物还可用于治疗或预防寻常性天疱疮。所述药物还可用于治疗由癌症化疗诱导的中性粒细胞减少症。所述药物还可用于治疗性处置以认知缺陷和记忆缺陷为特征的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关记忆缺损、轻度认知缺损、脑外伤、精神分裂症和其中观察到上述缺陷的其它病症。
本发明还涉及治疗由GSK3β的异常活性引起的神经变性疾病和上述疾病的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物有机体给药有效量的式(I)化合物。
作为本发明药物中的活性成分，可使用的物质选自由上述式(I)表示的化合物及其药用盐及其溶剂化物及其水合物。所述物质本身可按本发明药物的形式来给药；然而，期望的是所述药物以药物组合物的形式来给药，所述药物组合物包含上述物质作为活性成分和一种或多种药物添加剂。作为本发明药物中的活性成分，两种或更多种上述物质可组合使用。上述药物组合物可补充有用于治疗上述疾病的其它药物活性成分。对药物组合物的类型没有具体限制，且所述组合物可按用于口服或胃肠外给药的任何制剂形式来提供。例如，可将药物组合物配制成例如用于口服给药的药物组合物形式，如颗粒剂、细颗粒剂、粉剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、溶液剂等，或配制成用于胃肠外给药的药物组合物形式，如静脉内、肌内或皮下给药注射剂、点滴输注剂、透皮制剂、透粘膜制剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂等。可将注射剂或点滴输注剂制备成粉末制剂如冻干制剂形式，且可如下使用：恰在使用前溶于合适的水性介质如生理盐水中。缓释制剂如包覆有聚合物的那些缓释制剂可直接脑内给药。
本领域技术人员可适当地选择用于制备药物组合物的药物添加剂的类型、药物添加剂相对于活性成分的含量比及制备药物组合物的方法。无机或有机物质或固体或液体物质可用作药物添加剂。通常，药物添加剂可基于活性成分的重量而按1重量％至90重量％的比例来引入。
用于制备固体药物组合物的赋形剂的实例包括如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙等。对于制备用于口服给药的液体组合物，可使用常规惰性稀释剂如水或植物油。除了惰性稀释剂之外，液体组合物还可含有辅料如润湿剂、助悬剂、甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。可将液体组合物填充到由可吸收材料如明胶制成的胶囊中。用于制备用于胃肠外给药的组合物(如注射剂、栓剂)的溶剂或悬浮介质的实例包括水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。用于栓剂的基质材料的实例包括如可可脂、乳化的可可脂、月桂脂(lauric lipid)和witepsol。
对本发明药物的给药剂量和给药频率没有具体限制，且它们可根据条件如预防性和/或治疗性处置的目的、疾病的类型、患者的体重或年龄、疾病的严重性等来适当地选择。通常，向成人口服给药的每日剂量可为0.01至1000mg(活性成分的重量)，且所述剂量可一天给药一次或按分份形式一天给药数次或数天给药一次。当所述药物以注射剂的形式来给药时，优选的是以0.001至100mg(活性成分的重量)的每日剂量向成人连续或间歇地给药。
化学实施例
实施例1(表1中的化合物2)
10-溴-2-(吡啶-4-基)-4H-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮草酸盐(1∶1)
向0.1g(0.38mmol)7-溴异喹啉-1-胺(合成参见WO9847876)和0.134g(0.69mmol)3-(吡啶-4-基)-3-氧代丙酸乙酯的混合物中加入0.059g(0.77mmol)乙酸铵。将反应混合物在140℃加热12小时。然后加入2mlDowtherm A，且将所得混合物在210℃搅拌8小时。冷却后，加入水，且所得溶液用6N盐酸/异丙醇酸化。Dowtherm A用乙醚萃取，且水相用氢氧化钠水溶液(30％)碱化并用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸钠干燥，且蒸发。所得残留物用硅胶色谱纯化，其中用二氯甲烷/甲醇(比例为99/1至95/5)的混合物洗脱，得到0.041g(30％)所需化合物，以常规方式将其转化为草酸盐，得到纯产物，其为固体。
MP：244-246℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.25(s，1H)，8.80(d，2H)，8.70(d，1H)，8.30(d，2H)，8.10(dd，1H)，8.00(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.40(s，1H).
实施例2(表1中的化合物3)
10-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-4H-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮马来酸盐(1∶1)
通过与实施例1中所述类似的方法，用7-甲氧基异喹啉-1-胺(合成参见WO9847876)代替7-溴异喹啉-1-胺，得到产物，以常规方式将其转化为马来酸盐，得到0.22g(16％)固体。
Mp：260-262℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.20(d，2H)，9.00(d，2H)，8.75(d，1H)，8.55(d，1H)，8.00(d，1H)，7.60(m，3H)，4.00(s，3H).
实施例3(表1中的化合物8)
2-(吡啶-4-基)-6，7-二氢-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮草酸盐(1∶1)
4.1.2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮
通过与实施例1中所述类似的方法，用异喹啉-1-胺(合成参见WO9847876)代替7-溴异喹啉-1-胺，得到呈游离碱形式的产物，得到1.0g(13％)固体，其直接用于下一步骤。
4.2.2-(吡啶-4-基)-6，7-二氢-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮草酸盐(1∶1)
向0.20g(0.73mmol)2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮在15ml甲醇中的溶液中加入0.500ml 6N盐酸在异丙醇中的溶液和0.05g钯/碳催化剂(10％wt/wt)。将悬浮液在室温和10psi压力下氢化4小时。
过滤除去催化剂，且减压蒸发溶剂。将所得固体溶于甲醇中，且用制备性薄层色谱纯化，其中用二氯甲烷/甲醇/29％氨水溶液[比例为95/5/0.5]的混合物洗脱，得到0.04g(20％)呈游离碱形式的化合物，以常规方式将其转化为草酸盐，得到0.02g固体。
Mp：255-257℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：8.80(br s，2H)，8.50(d，1H)，8.15(d，2H)，7.80-7.40(m，3H)，7.15(s，1H)，4.20(dd，2H)，3.10(dd，2H).
表2列出了说明本发明的上述式(Ib)化合物的化学结构和物理数据。表1中的化合物代表本发明化合物。这些化合物已经根据上述实施例的方法来制备。在表格中，Me表示甲基，(Rot.)表示对映异构体化合物的左旋或右旋性质，(dec.)表示化合物分解，R2、R3和R10表示氢原子，
Figure BPA00001280583100101
表示单键或双键。
Figure BPA00001280583100111
表1
Figure BPA00001280583100112
Figure BPA00001280583100121
测试实施例
本发明药物对GSK3β的抑制活性
可使用四种不同的规程。
在第一种规程中：将7.5μM预磷酸化的GS1肽和10μM ATP(含有300000cpm 33P-ATP)在25mM Tris-HCl(pH 7.5)、0.6mM DTT、6mM MgCl2、0.6mM EGTA、0.05mg/ml BSA缓冲液中在GSK3β存在下在室温培养1小时(总反应体积为100微升)。
在第二种规程中：将4.1μM预磷酸化的GS1肽和42μM ATP(含有260000cpm 33P-ATP)在80mM Mes-NaOH(pH 6.5)、1mM乙酸镁、0.5mMEGTA、5mM 2-巯基乙醇、0.02％Tween 20、10％甘油缓冲液中在GSK3β存在下在室温培养2小时。
在第三种规程中：将7.5μM预磷酸化的GS1肽和10μM ATP(含有300000cpm 33P-ATP)在50mM Hepes(pH 7.2)、1mM DTT、1mM MgCl2、1mMEGTA、0.01％Tween 20缓冲液中在GSK3β存在下在室温培养1小时(总反应体积为100微升)。
在第四种规程中：将7.5μM预磷酸化的GS1肽和10μM ATP(含有300000cpm 33P-ATP)在50mM Hepes(pH 7.2)、1mM DTT、1mM MgCl2、1mMEGTA、0.01％Tween 20缓冲液中在市售GSK3β(Millipore)存在下在室温培养90分钟(总反应体积为100微升)。
抑制剂用DMSO增溶(溶剂在反应介质中的最终浓度为1％)。
反应用100微升以下溶液终止，所述溶液由25g多磷酸(85％P2O5)、126ml85％H3PO4和加至500ml的H2O制成，然后在使用前稀释至1∶100。然后将反应混合物的等分液转移至Whatman P81阳离子交换滤器中，并用上述溶液洗涤。所引入的33P放射性通过液体闪烁光谱法来确定。
磷酸化的GS-1肽具有以下序列：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH(Woodgett，J.
R.(1989)Analytical Biochemistry 180，237-241)。
本发明化合物的GSK3β抑制活性以IC50表示，且作为说明，表1和表2中的化合物的IC50范围为30纳摩尔浓度至5微摩尔浓度。
例如，对于第三种规程，表1中的化合物1所显示的IC50为0.330μM，表1中的化合物5所显示的IC50为0.170μM，且表1中的化合物12所显示的IC50为0.195μM。
制剂实施例
(1)片剂
下列成分通过常规方法来混合并使用常规设备来压片。
实施例1的化合物        30mg
微晶纤维素             60mg
玉米淀粉               100mg
乳糖                   200mg
硬脂酸镁               4mg
(2)软胶囊剂
下列成分通过常规方法来混合并填充到软胶囊中。
实施例1的化合物        30mg
橄榄油            300mg
卵磷脂            20mg
(3)胃肠外制剂
下列成分通过常规方法来混合以制备包含在1ml安瓿中的注射剂。
实施例1的化合物   3mg
氯化钠            4mg
注射用蒸馏水      1ml
工业实用性
本发明化合物具有GSK3β抑制活性，且可用作药物活性成分，其用于预防性和/或治疗性处置由GSK3β的异常活性引起的疾病，更具体为神经变性疾病。

Claims (15)

1.由式(I)表示的嘧啶并异喹啉衍生物，其呈游离碱形式或酸加成盐形式：
Figure FPA00001280583000011
其中
R1表示吡啶-4-基环或嘧啶-4-基环；
R2表示氢原子；
R3表示氢原子；
R4表示氢原子或卤素原子；
R7、R8、R9、R10各自独立表示氢原子、卤素原子、C1-6烷氧基、硝基、羟基或氨基；
Figure FPA00001280583000012
表示单键或双键。
2.由式(I)表示的嘧啶并异喹啉衍生物，其呈游离碱形式或酸加成盐形式：
Figure FPA00001280583000013
其中
R1表示吡啶-4-基环或嘧啶-4-基环；
R2表示氢原子；
R3表示氢原子；
R4表示氢原子；
R7、R8、R9、R10各自独立表示氢原子、卤素原子、C1-6烷氧基、硝基、羟基或氨基；
表示单键或双键。
3.根据权利要求1或2的嘧啶并异喹啉衍生物或其盐或其溶剂化物或其水合物，所述嘧啶并异喹啉衍生物选自：
·2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮
·10-溴-2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮
·10-甲氧基-2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮
·8-硝基-2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮
·8-氨基-2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮
·10-羟基-2-(吡啶-4-基)-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮
·10-甲氧基-2-(嘧啶-4-基)-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮
·2-(吡啶-4-基)-6，7-二氢-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮
·9，10-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)-6，7-二氢-嘧啶并[2，1-a]异喹啉-4-酮。
4.一种药物，其含有以下物质作为活性成分，所述物质选自根据权利要求1-3中任一项的由式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂化物或其水合物。
5.一种GSK3β抑制剂，其选自根据权利要求1-3中任一项的由式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐。
6.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由异常GSK3β活性引起的疾病。
7.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置神经变性疾病。
8.根据权利要求7的化合物，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病，帕金森病，τ病变，血管性痴呆；急性中风，创伤性损伤；脑血管意外，脑创伤，脊髓创伤；外周神经病；视网膜病或青光眼。
9.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置非胰岛素依赖性糖尿病；肥胖症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症；实质性肾病或肌肉萎缩。
10.根据权利要求9的化合物，其中所述癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病或由病毒诱导的肿瘤。
11.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置疟疾。
12.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置骨病。
13.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置寻常性天疱疮。
14.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其用于预防性和/或治疗性处置由癌症化疗诱导的中性粒细胞减少症。
15.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其用于治疗性处置以认知缺陷和记忆缺陷为特征的疾病。
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