MX2008006321A - Derivados de pirimidona biciclicos sustituidos. - Google Patents

Derivados de pirimidona biciclicos sustituidos.

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Mourad Saady
Franck Slowinski
Philippe Yaiche
Nathalie Chereze
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Sanofi Aventis
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Abstract

Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos; en la cual; Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno; Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3, un átomo de azufre, un grupo metileno opcionalmente sustituido; R1 representa un anillo de 2, 3 o 4-piridina o un anillo de 2, 4 o 5-pirimidina, estando el anillo opcionalmente sustituido; R2 representa un anillo bencénico o un anillo naftalénico; estando los anillos opcionalmente sustituidos; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un átomo de halógeno, R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; n representa 0 a 3; m representa 0 a 1; o representa 0 a 2. La invención también se refiere a un medicamento que comprende dicho derivado o sus sales como un ingrediente activo que se utiliza para tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa causada por la actividad anormal de GSK3(, tal como enfermedad de Alzheimer.

Description

DERIVADOS DE PIRIMIDONA BICÍCLICOS SUSTITU IDOS Campo técnico La presente i nvención se refiere a compuestos que son útil es como i ngredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de Tß?3ß.
Antecedentes de la técnica La GS K33 (glucógeno-sintasa-cinasa 3ß) es una seri na-treoni na-ci nasa di rigida por proli na, que desempeña un i mportante papel en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzi ma capaz de fosforilar, y por lo tanto de inhibir, la glucógeno-sintasa. Más tarde se reconoció que la GSK33 era idéntica a la tau-proteina-ci nasa 1 (TPK1 ) , un enzima que fosforila la proteí na tau en epítopes que también se ha descubierto que son hi perfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en varias tauopatías. Curiosamente, la fosforilación de T8 ?3ß con proteína-ci nasa B (A KT) da como resultado una pérdida de su actividad cí nasa y se ha creado la hi pótesis de que esta inhibición puede mediar en alguno de los efectos de factores neurotróficos. Además, la fosforilaci ón mediante GSK3 . de la ß-cateni na, una proteína implicada en la supervivencia cel ular, da como resultado su degradación mediante un camino de proteasoma dependiente de ubiquiti nilación. Así , parece que esa i nhi bición de l a actividad de ?ß ??ß puede dar como resultado la actividad neurotrófica. Es más, hay evidencia de que el litio, un inhibidor no competitivo de Tß ?ß , aumenta la neuritogénesis en algunos modelos y aumenta también la supervivencia neuronal, a través de la inducción de factores de supervivencia tales como Bcl-2 y de la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax. Estudios recientes han demostrado que la proteína ß-amiloide aumenta la actividad T3?3ß y la fosforilaci ón de l a proteína tau. Además, esta hi perfosforilación así como los efectos neurotóxicos de la ß-amiloide, son bloqueados por el cloruro de litio y por un mARN antisentido de TT??ß. Estas observaciones sugi eren fuertemente que la T3?3ß puede ser la unión entre los dos pri nci pales procesos patológicos en la enfermedad de Alzheimer: el procesamiento anormal de APP (Proteína Precursora de Ami l oide) y la hi perfosforilación de la proteína tau . Aunque la hiperfosforilación de tau da como resultado una desestabilización del citoesqueleto neuronal , las consecuencias patológicas de la actividad anormal de ?8?3ß, lo más probable, no son sólo debi das a una fosforilación patológica de la proteína tau porque, como se ha mencionado anteriormente, una actividad excesiva de esta ci nasa puede afectar a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además , se ha demostrado que el aumento inducido por ß-amiloide en la actividad de GSK3p da como resultado la fosforilación y, por lo tanto la inhibición de la piruvato-deshidrogenasa, una enzima central en la producción de energía y síntesis de acetilcoli na. En general estas observaciones experi mentales i ndican que la GS K3 puede encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatologicas y de los déficits cognitivos y de atenci ón asociados con la enfermedad de Alzhei mer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas y otras patologías en las que la T5?3ß está desregulada (Nature reviews Vol .3, J une 2004, p.479-487; Trends i n Pharmacological Sciences Vol . 25 No. 9, Sept. 2004, p. 471 -480; Journal of neurochemistry 2004, 89, 1313-131 7; Medicinal Research Reviews, Vol . 22, No. 4, 373-384, 2002). Las enfermedades neurodegenerativas incl uyen, de una forma no limitante, la enfermedad de Parki nson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal , degeneración corticobasal , enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson , enfermedad de Hunti ngton (The Journal of biological chemistry Vol. 277, No. 37, I ssue of September 1 3, pp. 33791 -33798, 2002) , enfermedad por priones (Biochem. J . 372, p. 129-1 36, 2003) y otras demencias incluyendo la demencia vascular; apoplej ía aguda y otras lesiones traumáti cas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular asociada a la edad); traumatismo cerebral y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica (European Journal of Neuroscience, Vol. 22, pp. 301-309, 2005) neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma. Estudios recientes han demostrado también que la inhibición de GSK33 da como resultado la diferenciación neuronal de las células madres embrionarias (ESC) y apoya la renovación de las ESCs humanas y de ratón y el mantenimiento de su pluripotencia. Esto sugiere que los inhibidores de GSK3p podrían tener aplicaciones en medicina regenerativa (Nature Medicine 10, p.55 - 63, 2004). Los inhibidores de GSK3 pueden encontrar también aplicación en el tratamiento de otros trastornos del sistema nervioso, tales como los trastornos bipolares (enfermedad maniaco-depresiva). Por ejemplo se ha utilizado el litio durante más de 50 años como un estabilizador del estado de ánimo y como el principal tratamiento para el trastorno bipolar. Las acciones terapéuticas del litio se observan a dosis (1-2 mM) en las que es un inhibidor directo de GSK3 . Aunque el mecanismo de acción del litio no está claro, se podrían utilizar los inhibidores de GSK3 para imitar los efectos estabilizantes del litio sobre el estado de ánimo. Las alteraciones en la señalización de Akt-GSK3 han sido implicadas también en la patogénesis de la esquizofrenia. En adición, la inhibición de GSK3 podría ser útil en el tratamiento de cánceres, tales como cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus. Por ejemplo, se ha demostrado que la forma activa de Tß ?3ß está elevada en los tumores de los pacientes con cáncer colorrectal y la i nhi bición de GS K3 en l as cél ulas del cáncer colorrectal activa la apoptosis dependiente de p53 y antagoniza el crecimiento del tumor. La inhi bición de T8?3ß también mejora la apoptosis i nduci da por TRAI L en las l ineas cel ulares del cáncer de próstata. La GSK3 también desempeña un papel en la dinámica del huso mitótico y los inhibidores de GSK33 evitan el movimiento cromosómico y llevan a una estabilización de los microtúbulos y a una parada ti po prometafase que es si milar a la observada con dosis bajas de Taxol . Otras posi bles aplicaciones para los inhibidores de GSK3p incluyen la terapia para la diabetes no i nsulino-dependiente (tal como la diabetes tipo I I) , la obesidad y la alopecia. Reci entemente, tanto los estudios genéticos humanos como los estudios en animales han señalado el papel de la ruta Wnt/LPR5 como un regulador muy importante de la acumulación de la masa ósea. La i nhibición de GS K3 lleva a la activación consiguiente de la señalización canónica Wnt. Debi do a que la deficiente señalización Wnt ha sido implicada en los trastornos de reducción de masa ósea, los inhibidores de GSK3 se pueden utilizar también para tratar trastornos de reducción de masa ósea, patologías relacionadas con los huesos, osteoporosis. Los i nhibidores de la GS K33 humana pueden inhibi r también la pfGSK3, un ortólogo de esta enzima encontrado en Plasmodium falciparum, como consecuencia se podrían utilizar para el tratamiento de la malaria (Biochi mica et Biophysica Acta 1697 , 1 81 - 1 96, 2004) . Según datos recientes, los inhibidores de GSK3beta se podrían usar en el tratamiento o prevención del Pemphigus vulgari s. Según estudios recientes, se ha demostrado que el tratamiento con i nhibidores de GS K3beta mejoró la recuperación de neutrófilos y megacariocitos. Por tanto, los i nhibidores de GSK3beta serán útiles para el tratamiento de la neutropenia inducida por la qui mioterapia del cáncer.
Descripción de la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como i ngredientes activos de un medicamento para tratami ento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de GSK33, más particularmente el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles como i ngredientes activos de un medicamento que permita la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. De esta manera, los i nventores de la presente i nvención han identificado compuestos que poseen actividad inhibidora contra GSK3 . Como resultado, encontraron que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I ) tenían la actividad deseada y eran útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades mencionadas anteriormente. La presente invención proporciona así como un objeto de la invención los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) o sus sales, solvatos o hidratos: (I) en la que: Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1 -2 y un átomo de hid rógeno; Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo d.3 , un átomo de azufre, un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo d. e . un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C -6, un grupo alquilo C -2 perhalogenado o un grupo amino; R 1 representa un anillo de 2 , 3 o 4-piridina o u n anillo de 2, 4 o 5-pirimidina, estando el anillo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 -6, un grupo alcoxi d-6 o un átomo de halógeno; R2 representa un anillo bencénico o u n anillo naftalénico ; estando los anillos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo Ci-6, un grupo cicloalquilo C3. 7, un grupo cicloalquilo C3-7-alquilo Ci-6, un átomo de halógeno, un grupo alquilo d-2 perhalogenado, un grupo alquilo Ci_3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-5, un grupo alcoxi Ci-2 perhalogenado, un grupo alquilsulfonilo Ci-6, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino Ci-6 o un grupo dialquilamino C2-12, un grupo acetoxi o un grupo aminosulfonilo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci,6 o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci.6; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi Ci-6; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 o un átomo de halógeno; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6; y n representa 0 a 3; m representa 0 a 1 ; o representa 0 a 2. Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables, y sus solvatos y sus hi dratos. Como modalidades preferidas del medicamento, se proporci ona el medicamento mencionado anteriormente que se usa para tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de GSK3 , y el medicamento mencionado anteriormente que se usa para el tratami ento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y además otras enfermedades tales como: diabetes no insulino-dependiente (tal como l a diabetes ti po I I ) y obesidad; malaria, trastornos bi polares (enfermedad maniaco-depresiva); esquizofrenia; al opecia o cánceres tales como cáncer colorrectal , cáncer de próstata, cáncer de mama, carcinoma de pulmón de células no-pequeñas, cáncer de tiroides , leucemia de células T o B, varios tumores inducidos por vi rus y patologías relacionadas con los huesos. El medicamento podría encontrar también una aplicación en la medicina regenerativa. Como modalidades adicionales de la presente invención, se proporciona el medicamento mencionado anteri ormente, en el que las enfermedades son enfermedades neurodegenerativas y se seleccionan del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parki nson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotem poral , degeneración corticobasal , enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva) , enfermedad de Wilson, enfermedad de Hunti ngton, enfermedad por priones y otras demencias i ncl uyendo la demencia vascular; apoplej ía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovascul ares (por ejemplo, degeneración macular asociada a la edad) ; traumatismo cerebral y de la médula espi nal ; esclerosis lateral amiotrófica; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma, y el medicamento mencionado anteriormente en forma de una composición farmacéutica que contiene la sustancia anterior como i ngrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos. Como modalidades adicionales de la presente i nvención, se proporci ona el medicamento mencionado anteriormente, en el que la patología relacionada con los huesos es la osteoporosis . La presente invención proporciona además un inhi bidor de la actividad de 6ß?3ß que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de piri mi dona de la fórmula ( I) y sus sales , solvatos e hidratos. Según otros aspectos adicionales de la presente i nvención, se proporciona un método para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de GSK3 , que comprende la etapa de admi nistrar a un paciente una cantidad preventivamente y/o terapéuticamente eficaz de una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona de la fórmula ( I ) y sus sales fisiol ógicamente aceptables, y sus solvatos y sus hidratos ; y el uso de una sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de pirimidona de la fórmula ( I) y sus sales fisiológicamente aceptables, y sus solvatos y sus hidratos , para la fabricación del medicamento mencionado anteriormente. Como se usa en esta memori a, el grupo alquilo d-6 representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupo metilo (Me o CH3) , grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo rere-butilo, grupo /7-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1 , 1 -dimetil propilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo y similares; El grupo alcoxi Ci-6 representa un grupo alquiloxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, grupo metoxi , grupo etoxi , grupo propoxi , grupo isopropoxi , grupo butoxi, grupo isobutoxi , grupo sec-butoxi, grupo rerc-butoxi y similares; El átomo de halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El grupo alquilo Ci-2 perhalogenado representa un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por un halógeno, por ejemplo un CF3 o C2F5; El grupo alquilo d-3 halogenado representa un grupo alquil o en el que al menos un hidrógeno no ha sido reemplazado por un átomo de halógeno; El grupo monoalquilamino Ci-6 representa un grupo ami no sustituido con un grupo alquil o Ci-6, por ejemplo, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo butilamino, un grupo isobutilamino, un grupo rerc-butilami no, un grupo pentilami no, un grupo isopentilamino y similares; El grupo dialquilamino C2-12 representa un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo Ci-6, por ejemplo, grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino y grupo diisopropilamino y similares; Un grupo saliente L representa un grupo que podría separarse y reemplazarse fácilmente, dicho grupo puede ser por ejemplo un tosilo, un mesilo, un bromuro y similares. Los compuestos representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente pueden formar una sal. Los ejemplos de la sal incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, magnesio y calcio; sales de amonio y aminas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)aminometano, A/,A/-bis(hidroxietil)piperazina, 2-am¡no-2-metil-1-propanol, etanolamina, /V-metilglucamina y L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales como lisina, d-hidroxilisina y arginina. Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos se preparan mediante procedimientos estándar bien conocidos en la técnica. Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y similares, . Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos se preparan mediante procedimientos estándar bien conocidos en la técnica que i ncl uyen, pero sin limitarse a ello, disolver la base libre en una sol ución alcohólica acuosa que contiene el ácido apropi ado, y aislar la sal evaporando l a sol ución , o hacer reaccionar la base libre y un ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente, o se precipita con un segundo disolvente orgánico, o se puede obtener por concentración de la sol ución. Los ácidos que se pueden utilizar para preparar las sales de adición de ácidos incluyen, preferiblemente, aquellos que producen cuando se combi nan con la base li bre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son relativamente i nocuos para el organismo ani mal en las dosis farmacéuticas de las sales, de forma que las propiedades beneficiosas inherentes a la base libre no se ven comprometidas por efectos secundarios atribui bles a l os aniones . Aunque se prefieren sales médicamente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición de ácidos están dentro del alcance de la presente invención. Además de los derivados de pirimidona representados por la fórm ula ( I ) mencionada anteriormente y sus sales, también están dentro del alcance de la presente invención sus solvatos y sus hidratos. Los derivados de piri midona representados por la fórmula ( I ) mencionada anteriormente, pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la estereoquí mica de dichos átomos de carbono asi métricos, estos pueden estar independientemente o en la configuración (R) o en la configuración (S) , y los derivados de pirimidona pueden existir como estereoi sómeros tal es como isómeros ópticos, o diastereoisómeros. Todos los estereoisómeros en forma pura, todas las mezclas de estereoisómeros, racematos y similares están dentro del alcance de la presente i nvención. E n la tabla 1 presentada más adelante se muestran ej emplos de compuestos de la presente i nvención. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por estos compuestos. Un objeto de la presente invención incluye también compuestos representados por la fórmula ( I ) en l a que m , n y o son como se han definido antes y : ( 1 ) R1 representa un anillo de 3- o 4-piridina o alternativamente un anillo de 4- o 5-pirimidi na; estando el anillo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-2, un grupo alcoxi C1-2 o un átomo de halógeno; y/o (2) R2 representa un anillo bencénico o un anillo naftalénico; estando los anillos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo al quilo d-3, un grupo cicloalquilo C3-5 , un grupo cicloalquilo C3-5-alquilo Ci -4, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C -2 perhalogenado, un grupo hidroxil o, un grupo alcoxi C1 -3 opcional mente sustituido con un grupo cicloalquilo C3.5, un grupo alcoxi Ci-2 perhalogenado, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino Ci-3 o un grupo dialquilamino C2- e; y/o (3) R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3 o un átomo de halógeno; (4) R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-3¡ y/o (5) R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi-carbonilo C1.3 o un grupo alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi d-3; y/o (6) R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-3 o un átomo de halógeno; y/o (7) R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-3; y/o (8) Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno; y/o (9) Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-3, un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo Ci-3, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi Ci-3, un grupo alquilo Ci-2 perhalogenado o un grupo amino; y/o (10) n representa 0 a 3; ( 11 ) m representa O a 1 ; o representa 1 a 2; y más particularmente en la que R 1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, o, Y y Z son como se han definido aquí antes. Otro objeto de la presente invención incluye compuestos representados por la fórmula ( I) en la que m , n y o son como se han defi nido antes y: ( 1 ) R 1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidina sin sustituir; y/o (2) R2 representa un anillo bencénico o un anillo naftal énico; estando el anill o opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo Ci-3, un grupo alquilo d-2 perhalogenado, un grupo cicloalquilo C3-4 , un grupo cicloalquilo C3- 4-alquilo Ci .3, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alcoxi Ci-3 opcional mente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo alcoxi Ci-2 perhalogenado o un grupo alquilsulfonilo Ci-3; y/o (3) R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y/o (4) R4 representa un átomo de hidrógeno; y/o (5) R5 representa un átomo de hidrógeno; y/o (6) R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 -6; (7) R7 representa un átomo de hidrógeno; y/o (8) Y representa dos átomos de hidrógeno, o un átomo de oxígeno; y/o (9) Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno; y/o (10) n representa 0 a 1; y/o (11) m representa 0 a 1 y o representa 1 a 2; y más particularmente en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, o, Y y Z son como se han definido aquí antes. Un objeto adicional de la presente invención incluye el grupo de compuestos de la tabla 1 de la fórmula que se define a continuación: 1. (+/-) N-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 2. (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 3. (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-2-fenilacetamida 4. (+/-) (4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)carbamato de fenilo 5. (+/-) N-(4-Fluorofenil)-N'-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)urea 6. (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-N'-fenilurea 7. (+/-) 9-[(2-Metoxibencil)amino]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona 8. (+/-) 3-Fluoro-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 9. (+/-) 4-lsopropoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1 ,2-a]pirímidin-9-il)benzamida 10. (+/-) 2-Cloro-N-(4-oxo-2-pirid¡n-4-il-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirido[ ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 11. (+/-) 4-Fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 12. (+/-) 3-Ciano-N-(4-oxo-2-piridin-4-M-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 13. (+/-) 2-Cloro-5-fluoro-N-(4-oxo-2-p¡r¡d¡n-4-il-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡r¡do[1 ,2-a]pir¡m¡d¡n-9-¡l)benzamida 14. (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pir¡midin-9-il)benzamida 15. (+/-) 4-Fluoro-N-(4-oxo-2-pirid¡n-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pir¡m¡din-9-M)-2-(trifluoromet¡l)benzamida 16. (+/-) 4-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pir¡do[1 ,2-a]pirimidin-9-¡l)-3-(trifluoromet¡l)benzam¡da 17. (+/-) N-(4-Oxo-2-pirid¡n-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimid¡n-9-il)-2-(trifluorometil)benzam¡da 18. (+/-) 2-Cloro-4-fluoro-5-nitro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-¡l)benzamida 19. (+/-) N-(4-Oxo-2-p¡rid¡n-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pir¡do[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-naftamida 20. (+/-) 3-Cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-¡l)benzamida 21. (+/-) 2,6-Dimetox¡-N-(4-oxo-2-pirimid¡n-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-p¡rido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 22. (+/-) 3-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-p¡rido[ ,2-a]p¡rimidin-9-il)benzamida 23. (+/-) 2-Fluoro-6-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 24. (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 25. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-M-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 26. (+/-)2-Etoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 27. (+/-) N-(3-Bromo-4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-2-metoxibenzamida 28. ( + /-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 29. (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-2-(trifluorometoxi)benzamida 30. (+/-) 2-lsopropoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 31. (+/-) 2-(Ciclopropilmetoxi)-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 32. (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 33. (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 34. (+/-) 2-(Ciclopropilmetoxi)-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9- tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 35. (+/-) N-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8>9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-2-naftamida 36. (+/-) 3-Cloro-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 37. (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 38. (+/-) 4-Amino-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8I9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 39. (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-4-trifluorometil-benzamida 40. (+/-) 5-(Etilsulfonil)-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 41. (+/-) 2)3-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 42. (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 43. (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 44. (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 45. (+/-) 2-{[(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirim i din-9-il)amino]carbonil}fenil -acetato 46. (+/-) 2-Hidroxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 47. ( + /-) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-M-6,7,8,9-tetrahidro-4/-/-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 48. ( + ) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 49. (-) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 50. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-/\/-metil-/\/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 51. (+) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7,8,9-tetrah'idro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 52. (-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 53. (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida 54. (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida 55. (+/-) 4-Am¡ no-5-cloro-2-m etoxi-N-(9-met¡ I -4-0X0-2- pirimidi n-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida 56. (+/-) 2-Metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-4-trifluorometil-benzamida 57. (+/-) 2-Fluoro-6-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida 58. (+/-) 2-Metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a] pirimidi n-9-il)-benzamida 59. (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-benzam¡da 60. (+/-)-4-Dimetilamino-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida 61. (+/-)-2,4-Dimetoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida Un objeto adicional de la presente invención incluye el grupo de compuestos de la tabla 2 de la fórmula que se define a continuación: 1. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4, 6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida 2. (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida 3. (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida 4. (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4, 6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida 5. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida. 6. (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-piridin-4-il-4, 6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida. Un objeto adicional de la presente invención incluye el grupo de compuestos de la tabla 3 de la fórmula que se define a continuación: 1. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-pirimid¡n-4-il-4,6,7,8,9, 0-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 2. (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9, 10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 3. (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pinmidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 4. (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pinmidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 5. (+/-) 4-Amino-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 6. (+/-) 2-Metoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-¡l)benzamida 7. (+/-) 5-(Aminosulfonil)-2-metoxi-W-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9, 10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 8. (+/-) 2-Hidroxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-M)benzamida 9. (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-W-(4-oxo-2-pirimidin-4-M-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 10. (+/-) 2,4-Dimetoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 11. (+/-) 2-{[(4-Oxo-2-pinmidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)amino]carbonil}fenil-acetato 12. (+/-) 2,3-Dimetoxi-/\/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4l6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 13. (+/-) 2-Metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida 14. ( + /-) 2,5-Dimetoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 15. (+) 4-Fluoro-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin- 0-il)benzamida 16. (-) 4-Fluoro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 17. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 18. (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-S/-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 19 (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 20. (+/-) 2-Metoxi-/V-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 21. (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin- 0-il)benzamida 22. (+/-) 4-Amino-2-metoxi-/\/-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidrop'irimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 23. (+/-) 2-{[(4-Oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)amino]carbonil}fenil-acetato 24. (+/-) 2,4-Dimetoxi-A/-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 25. (+) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-¡l)benzamida 26. (-) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida Como un objeto adicional, la presente invención se refiere también a métodos para preparar los compuestos de pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente. Estos compuestos se pueden preparar, por ejemplo, según los métodos detallados a continuación . Método de preparación Los compuestos de pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada anteriormente, se pueden preparar según el método descrito en el esquema 1 .
(IM) ( Esquema 1 (En el esquema anterior las definiciones de R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, o, Y y Z son las mismas que las ya descritas para el compuesto de la fórmula (I)) . Siguiendo este método, el derivado de pirimidona representado por la fórmula (II I) anterior, en el que R1 , R3, R4, R5, R6, R7, m y o son como se han definido para el compuesto de la fórmula (I), se deja que reaccione con una base tal como trietilamina, carbonato de sodio o carbonato de potasio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, /V-metilpirrolidona, N, N-dimetilacetamida o cloroformo a una temperatura adecuada que varía de 0 a 1 30°C bajo aire normal, después con un compuesto de la fórmula (II) , en el que R2, Z, Y y n son como se han definido para el compuesto de la fórmula (I) y L representa un grupo saliente preferiblemente cloro, bromo o grupo mesilo, para obtener el compuesto de la fórmula (I) mencionada antes. Alternativamente los compuestos de la fórmula (I) en los que Y representa dos átomos de hidrógeno se pueden preparar por aminación reductora de un compuesto de la fórmula (I I) en el que Y representa un átomo de oxígeno y L representa un átomo de hidrógeno, mediante un compuesto de la fórmula (I I I) en el que R1 , R3, R4, R5, R6, m y o son como se han definido para el compuesto de la fórmula (I) y R7 es un hidrógeno, según métodos bien conocidos por los expertos en la técnica . El compuesto de la fórmula (I I) está comercialmente disponible o se puede sintetizar según métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. El compuesto de la fórmula (I I I) se puede preparar según el método definido en el esquema 2.
(III) Esquema 2 (En el esquema anterior las definiciones de R1, R2, R3, R4, R5, R6, m y o son las mismas que se han descrito ya.) Según este método, el 3-cetoéster de la fórmula (IV), en el que R1 y R3 son como se han definido para el compuesto de la fórmula (I), R es un grupo alquilo tal como por ejemplo metilo o etilo, se deja reaccionar con un compuesto de la fórmula (V) en el que R4, R5, R6, m y o son como se han definido para el compuesto de la fórmula (I) y Pg es un grupo protector adecuado tal como por ejemplo un grupo ftalimido. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio, en un disolvente alcohólico tal como metanol, etanol y similares o sin disolvente, a una temperatura adecuada que varía de 25° a 140°C bajo aire normal. Adicionalmente, el compuesto de la fórmula (III) en el que R3 representa un átomo de hidrógeno se puede halogenar para dar compuestos de la fórmula (III) en los que R3 es un átomo de halógeno tal como un átomo de bromo o un átomo de cloro. La reacción se puede llevar a cabo en un medio ácido tal como ácido acético o ácido propiónico, en presencia de bromosuccinimida o clorosuccinimida o bromo. En adición, los compuestos de la fórmula (IV) en los que R3 representa un átomo de flúor se pueden obtener por analogía con el método descrito en Tetrahedron Letters, Vol. 30, No. 45, pp 6113-6116, 1989.
En adición, los compuestos de la fórmula ( IV) en los que R3 representa un átomo de hidrógeno se pueden obtener por analogía con el método descrito en la patente DE 2705582. Como otro objeto, la presente invención se refiere también a los compuestos de la fórmula ( I I I ) como i ntermedios de los compuestos de la fórmula ( I). El compuesto de la fórmula (IV) está comercial mente di sponible o se puede sintetizar según métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar compuestos de la fórmula (IV) , en los que R 1 representa un anillo de piridina o un anillo de pirimidina, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-6, un grupo al coxi Ci.6 o un átomo de halógeno, haciendo reaccionar respectivamente un ácido isonicotínico o un áci do piri midi ncarboxílico, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-6, un grupo alcoxi Ci-6 o un halógeno, con el correspondiente monoéster de ácido malóníco. La reacción se puede llevar a cabo usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tal como por ejemplo, en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1 , 1 '-carbonilbis-1 H-imidazol en un disolvente tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que oscila de 20 a 70°C. El compuesto de la fórmula (V) se puede sintetizar según métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (V), en el que m , o, R4, R5 y R6 son como se han defi nido para el compuesto de la fórmula (I) y un grupo protector adecuado Pg tal como por ejemplo un grupo ftalimido, se puede preparar según el método definido en el esquema 3, partiendo del compuesto de la fórmula (VI) . Las condiciones que se pueden usar se dan en los ejemplos químicos.
(VI) (VII) (V) Esquema 3 El compuesto de la fórmula (VI) se puede sintetizar por analogía con el método descrito en Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001 ), 6(5), 275-279, Synthesis (1991 ), (5), 41 7-20, Liebigs Annalen der Chemie ( 1987) , (7) , 647-8. Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1989), 322(8), 499-505. El compuesto de la fórmula (VI I) y el de la fórmula (V) se pueden sintetizar según el método descrito en el documento W096/14844. En las reacciones anteriores a veces puede ser necesaria la protección o desprotección de un grupo funcional . Se puede elegir un grupo protector adecuado Pg dependiendo del tipo de grupo funcional, y se puede aplicar un método descrito en la literatura. Se proporcionan ejemplos de grupos protectores, de métodos de protección y desprotección , por ejemplo en Protective groups in Organic Synthesis Greene et al. , 3rd Ed. (John Wiley & Sons, Inc. , New York) 1 999. Los compuestos de la presente i nvención tienen actividad inhibidora frente a GSK3p. Por consiguiente, los compuestos de la presente i nvención son útiles como ingredientes activos para la preparación de un medicamento, que permite el tratami ento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de GSK33, y más particularmente, de las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzhei mer. En adición , los compuestos de la presente i nvención son útiles tambi én como ingredientes activos para l a preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parki nson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal , degeneración corticobasal , enfermedad de Pi ck, parálisis supranuclear progresiva) , enfermedad de Wilson, enfermedad de Hunti ngton, enfermedad por priones y otras demencias i ncluyendo la demencia vascular; apoplej ía aguda y otras l esiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ej emplo, degeneración macular asociada a la edad); traumatismo cerebral y de la médula espinal ; esclerosis lateral amiotrófica, neuropatías periféricas; reti nopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales como la diabetes no i nsuli no-dependiente (tal como la di abetes ti po I I ) y obesidad; malaria, enfermedad maniaco-depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer colorrectal , cáncer de próstata, cáncer de mama, carci noma de pul món de cél ulas no-pequeñas, cáncer de ti roides, leucemia de cél ulas T o B, varios tumores inducidos por vi rus y patologías relaci onadas con los huesos. El medicamento podría encontrar también una aplicación en la medicina regenerativa. La presente i nvención se refiere además a un método para tratar las enfermedades neurodegenerativas causadas por la actividad anormal de GSK33 y las enfermedades mencionadas anteriormente, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I ) . Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se puede usar una sustancia que se selecciona del grupo que consiste en el compuesto representado por la fórmula (I ) mencionada anteriormente y sus sales farmacológicamente aceptables , y sus solvatos y sus hidratos. La sustancia , per se, se puede administrar como el medicamento de la presente i nvención, si n embargo, es deseable administrar el medicamento en forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia mencionada anteriormente como el ingredi ente activo y uno o más aditivos farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se pueden usar en asociación dos o más de las sustancias mencionadas anteriormente. La composición farmacéutica anterior se puede enriquecer con un ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. El tipo de composición farmacéutica no está particularmente li mitado y la composición se puede proporci onar como cualquier formulaci ón para admi nistración oral o parenteral . Por ejemplo, l a composici ón farmacéutica se puede formular, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la administración oral tales como gránulos , gránulos fi nos, polvos , cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, sol uci ones y similares , o en forma de composiciones farmacéuticas para admi nistraciones parenterales tales como inyecciones para admi nistración i ntravenosa, i ntramuscular o subcutánea, perfusiones de goteo, preparados transdérmicos, preparados transmucosales, gotas nasales, inhalantes, supositorios y similares. Las inyecciones o perfusiones gota a gota se pueden preparar como preparados en polvo tal como en forma de preparaciones liofilizadas y se pueden usar disol viéndol os j usto antes de su uso en un medio acuoso apropiado tal como solución salina fisiológica. Las preparaciones de liberación sostenida tales como las recubiertas con un pol ímero, se pueden admi nistrar de forma directa i ntracerebralmente. Los ti pos de aditivos farmacéuticos usados para la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones de contenido de los aditivos farmacéuticos respecto al i ngrediente activo y los métodos para preparar la composición farmacéutica, pueden ser elegidos apropiadamente por los expertos en la técnica. Se pueden usar sustancias inorgánicas u orgánicas, o sustanci as sólidas o l íquidas como aditivos farmacéuticos.
General mente, los aditivos farmacéuticos se pueden i ncorporar en una relación que oscila de 1 % en peso a 90% en peso basado en el peso del i ngrediente activo. Los ejemplos de excipientes usados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incl uyen , por ej empl o, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextri na, caol ín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de composiciones líquidas para administración oral , se puede usar un dil uyente i nerte convencional tal como agua o un aceite vegetal . La composi ción l íquida puede contener, además del dil uyente inerte, sustancias auxiliares tales como agentes humectantes, agentes auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, col orantes y conservantes. La composición l íquida se puede llenar en cápsulas hechas de un material absorbi ble tal como gelati na. Ejemplos de disolventes o medios de suspensión usados para la preparación de composiciones para administración parenteral , por ejempl o, i nyecciones, supositorios, incl uyen agua, propilenglicol , pol i eti I engl i col , alcohol bencílico, oleato de etilo, leciti na y similares. Los ejemplos de materiales de base usados para los supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido laúrico, witepsol . La dosis y frecuencia de administración del medicamento de la presente i nvención no están particularmente limitadas, y se pueden elegir apropiadamente dependiendo de condiciones tales como el objetivo del tratamiento preventivo y/o terapéutico, el ti po de enfermedad, el peso corporal o la edad de un paciente, la gravedad de la enfermedad y similares. Generalmente, una dosis diaria para administración oral a un adulto puede variar de 0.01 a 1.000 mg (el peso del ingrediente activo), y la dosis se puede administrar una vez al día o varias veces al día como porciones divididas, o una vez en varios días. Cuando el medicamento se usa como una inyección, las administraciones se pueden llevar a cabo preferiblemente de forma continua o intermitente en una dosis diaria de 0.001 a 100 mg (el peso del ingrediente activo) a un adulto. Ejemplos químicos Ejemplo 1 (Compuesto No.2 de la tabla 1) (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 1.1 (+/-)2-(2-Metoxi-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1 H-isoindol- 1,3(2H)-diona A una solución de 13,474 g (91,1 mmol) de tetrafluoroborato de trimetiloxonio en 294 mi de diclorometano anhidro se añadieron 22,25 g (91,1 mmol) de (+/-)-3-ftalimidopiperidin-2-ona (Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-279, Synthesis (1991), (5), 417-20) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se hidrolizó la mezcla con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente para obtener 23,22 g (99%) de producto puro como un aceite amarillo. El compuesto se usó como tal en la etapa siguiente. RMN 1H (CDCI3; 200 MHz) d (ppm): 7,92-7,66 (m, 4H); 4,87-4,69 (m, 1H); 3,74-3,60 (m, 2H); 3,56 (s, 3H); 2,40-1,62 (m, 4H). 1.2 (+/-) 2-(2-Amino-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona hidrocloruro (1:1). A una solución de 23,224 g (89,92 mmol) de ( + /-)2-(2-metoxi-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1 H-isoindol- ,3(2H)-diona di sueltos en 409 mi de metanol se añadieron a temperatura ambiente 4,81 g (89,92 mmol) de cloruro de amonio. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 12 h. La solución enfriada se evaporó para separar el disolvente. Se trituró el residuo con éter dietílico y se filtró para obtener 23,8 g (95%) del producto puro como un polvo blanco. Pf: 242-244°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 8,92 (br s, 2H); 8,02-7,85 (m, 4H); 5,28 (t, 1H); 3,58-3,12 (m, 2H); 2,15-1,78 (m, 4H). 1.3 ( + /-) 2-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]piri mi di n-9-il)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona A una suspensión de 9,166 g (32,77 mmol) de (+/-) 2-(2-amino-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1 H-isoindol-1 ,3(2 H) -di ona hidrocloruro (1:1) en 50 mi de tolueno se añadió metanolato de sodio (recientemente preparado a partir de 0,754 g (32,77 mmol) de sodio en 10 mi de metanol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó la mezcla a sequedad, se disolvió en 50 mi de tolueno y se añadieron 4,87 g (25,21 mmol) de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo. La solución resultante se agitó a reflujo durante 12 h. La solución enfriada se evaporó para separar el disolvente. Se disolvió la mezcla en diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/solución acuosa de amoniaco (29%) en las proporciones 97/3/0,3 obteniéndose 3,2 g (34%) del compuesto deseado como un polvo blanco. Pf: 211-213°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 8,50 (d, 2H); 8,09-7,78 (m, 4H); 7,60 (d, 2H); 7,08 (s, 1H); 5,60-5,39 (m, 1H); 4,28-4,06 (m, 1H); 3,88-3,65 (m, 1H); 2,55-2,08 (m, 4H). 1.4 (+/-) 9-Amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona A una solución de 3,2 g (8,59 mmol) de ( + /-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-1 H-isoindol- ,3(2H)-diona disueltos en 24 mi de etanol se añadieron 2,09 mi (43 mmol) de hidrato de hidrazina y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 horas. Se filtró la mezcla y el sólido obtenido se trituró con diclorometano durante 24 h, se filtró, y los filtrados resultantes se evaporaron a sequedad. El residuo resultante se purificó sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones 98/2 a 96/4 para dar 1,37 g (66%) del compuesto deseado como un polvo pardo. Pf: 144-146°C. RMN 1H (CDCI3; 200 MHz) d (ppm): 8,77 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 6,89 (s, 1H); 4,26-3,91 (m, 3H); 2,48-1,61 (m, 6H). 1.5 (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida A una solución de 0,080 g (0,33 mmol) de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ ,2-a]pirimidin-4-ona disueltos en 2,2 mi de tetrahidrofurano se añadieron 60 µ? (0,40 mmol) de trietilamina y 50 µ? (0,40 mmol) de cloruro de 2-metoxi-benzoilo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secaron y se evaporaron. Se trituró el residuo con éter dietílico y se filtró para obtener 0,105 g (84%) del producto puro como un polvo amarillo. Pf: 155-157°C. RMN 'H (CDCI3; 200 MHz) d (ppm): 9,26 (br s, 1H); 8,76 (d, 2H); 8,30 (d, 1H); 7,88 (d, 2H); 7,52 (t, 1H); 7,22-7,03 (m, 2H); 6,92 (s, 1H); 5,26-5,08 (m, 1H); 4,55 (dt, 1H); 3,93 (s, 3H); 3,92-3,71 (m, 1H); 3,08-2,85 (m, 1H); 2,38-1,94 (m, 2H); 1,78-1,53 (m, 1H).
Ejemplo 2 (Compuesto No. 7 de la tabla 1) (+/-) 9-[(2-Metoxibencil)am¡no]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]p¡rimidin-4-ona hidrocloruro (2:1). A una solución de 0,080 g (0,33 mmol) de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en 2 mi de tolueno se añadieron 0,045 g (0,33 mmol) de 2-metoxibenzaldehído y la solución resultante se mantuvo a reflujo durante 3 h en un aparato Dean-Stark. La mezcla resultante se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. Se disolvió el residuo en 2 mi de metanol, se ajustó el pH a 6 con ácido acético y se añadieron 0,042 g (0,66 mmol) de cianoborohidruro de sodio. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción, se disolvió el residuo en diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La base se transformó en su sal hidrocloruro para dar 0,081 g de producto puro. Pf: 230-232°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,76 (br s, 1H); 8,90 (d, 2H); 8,50 (d, 2H); 7,60-7,29 (m, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,13-6,88 (m, 2H); 4,70-4,49 (m, 1H); 4,36 (dd, 2H); 4,06-3,65 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 2,70-1,87 (m, 4H).
Ejemplo 3 (Compuesto No. 6 de la tabla 1) (+/-) N-(4-Oxo-2-pir¡din-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-N'-fenilurea. A una solución de 0,07 g (0,29 mmol) de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona disueltos en 1 mi de diclorometano a 10°C se añadieron 0,034 g (0,29 mmol) de isocianato de fenilo disueltos en 1 mi a 10°C. La mezcla resultante se agitó a 10°C durante 30 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción, y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/solución acuosa de amoniaco (29%) en las proporciones 90/10/1. Se trituró el residuo con éter dietílico y se filtró para obtener 0,088 g (84%) del producto puro como un polvo pardo. Pf: 254-256°C. RMN H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 8,90 (br s, 1H); 8,61 (d, 2H); 8,03 (d, 2H); 7,43 (d, 2H); 7,27 (t, 2H); 7,11 (s, 1H)¡ 6,92 (t, 1H); 6,72 (br s, 1H); 4,95-4,78 (m, 1H); 4,17-3,73 (m, 2H); 2,39-2,18 (m, 1H); 2,13-1,60 (m, 3H).
Ejemplo 4 (Compuesto No.4 de la tabla 1) ( + /-) (4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-p¡r¡do[1 ,2-a]pirimidin-9-il)carbamato de fenilo A una solución de 0,07 g (0,29 mmol) de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona disueltos en 4 mi de tetrahidrofurano a 0°C se añadieron 29,2 µ? (0,29 mmol) de trietilamina y 50 µ? (0,32 mmol) de cloroformiato de fenilo. Se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 45 min y se calentó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo. Los extractos se secaron y se evaporaron. Se trituró el residuo con éter dietílico y se filtró para obtener 0,068 g (65%) del producto puro como un polvo blanco. Pf: 193-195°C. RMN 1H (CDCI3; 200 MHz) d (ppm): 8,72 (d, 2H); 8,22 (br s, 1H); 8,04 (d, 2H); 7,50-7,35 (m, 2H); 7,30-7,08 (m, 3H); 7,12 (s, 1H); 4,89-4,70 (m, 1H); 3,92 (t, 2H); 2,35-1,80 (m, 4H).
Ejemplo 5 (Compuesto No. 14 de la tabla 1) ( + /-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 5.1 (+/-) 2-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3) , utilizando 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo (preparado por analogía con el método descrito en la patente DE 2705582) en lugar de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco. Pf : 279, 9-280, 9°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,21 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,01-7,81 (m, 4H); 7,52 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 5,58-5,40 (m, 1H); 4,26-4,09 (m, 1H); 3,89-3,68 (m, 1H); 2,48-2,02 (m, 4H.). 5.2 (+/-) 9-Amino-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4) , utilizando (+/-) 2-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona en lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto como un polvo pardo. Pf : 111-113°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,29 (s, 1H); 8,99 (d, 1H)¡ 8,43 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 4,02-3,75 (m, 3H); 2,25 (br s; 2H)¡ 2,23-1,75 (m, 3H); 1,74-1,48 (m, 1H). 5.3 (+/-)2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5), utilizando (+/-) 9-amino-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco. Pf: 249-251°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,30 (s, 1H); 9,02 (d, 1H); 8,96 (br s, 1H); 8,18 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 7,58-7,43 (m, 1H); 7,28-7,14 (m, 2H); 7,07 (t, 1H); 5,26-5,08 (m, 1H); 4,11-3,75 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 2,26-2,44 (m, 1H); 2,18-1,69 (m, 3H).
Ejemplo 6 (Compuesto No.42 de la tabla 1) (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida Se separaron 196 mg (0,476 mmol) de (+/-) 4-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida (compuesto No. 29 de la tabla 1) por HPLC quiral preparativa (CHIRALCEL OD-I 20 pm 350x80 mm) eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano/diisopropiletilamina/heptano para dar 95 mg de producto puro obtenido en la forma de base libre. Pf: 174-176°C. [a]D20 = -46,9° (c=0,387, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,40 (s, 1H); 9,15 (d, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,25 (d, 1H)¡ 7,90 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 5,20 (m, 1H); 4,11-3,85 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 2,44-1,80 (m, 4H).
Ejemplo 7 (Compuesto No.43 de la tabla 1) (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-M-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pir¡do[1 ,2-a]pirim¡din-9-¡l)benzamida Se separaron 196 mg (0,476 mmol) de (+/-) 4-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzam¡da (compuesto No. 29 de la tabla 1) por HPLC quiral preparativa (CHIRALCEL OD-I 20 pm 350x80 mm) eluyendo con una mezcla de metanol/diclorometano/diisopropiletilamina/heptano para dar 100 mg de producto puro obtenido en la forma de base libre. Pf: 175-177°C. [oc]D20 = +42,5° (c=0,287, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,40 (s, 1H); 9,15 (d, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,15 (d, 1H)¡ 5,20 (m, 1H); 4,11-3,85 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 2,44-1,80 (m, 4H).
Ejemplo 8 (Compuesto No. 1 de la tabla 2) (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida 8.1 2-(2- etoxi-4,5-dihidro-3--pirrol-3-il)-isoindol-1 ,3-diona Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.1), utilizando 2-(2-oxo-pirrolidin-3-il)-isoindol-1 ,3-diona (preparada por analogía con el método descrito en (Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-279, Synthesis (1991), (5), 417-20)) en lugar de 3-ftalimidopiperidin-2-ona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco. Pf : 139-141°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 7,95-7,70 (m, 4H); 5,20 (dd, 1H); 3,90-3,50 (m, 5H); 2,50-2,10 (m, 2H). 8.2 2-(2-Amino-4,5-dihídro-3H-pirrol-3-il)-isoindol-1 ,3-diona hidrocloruro (1: 1) Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.2) , utilizando 2-(2-metoxi-4,5-dihidro-3--pirrol-3-il)-isoindol-1 ,3-diona en lugar de 2-(2-metoxi-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco. Pf : 121-123°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,25-8,80 (br s, 3H); 7,95-7,70 (m, 4H); 5,65 (dd, 1H); 3,90-3,50 (m, 2H); 2,50-2,20 (m, 2H). 8.3 2-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a] piri mi di ?-8-il) -i soindol-1 ,3-diona Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3) , utilizando 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo (preparado por analogía con el método descrito en la patente DE 2705582) en lugar de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo y utilizando 2-(2-amino-4,5-dihidro-3/-/-pirrol-3-il)-isoindol-1 ,3-diona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco. Pf : 180-182°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,25 (s, 1H); 8,85 (d, 1H); 8,01-7,80 (m, 5H); 7,25 (s, 1H); 5,90 (dd, 1H); 4,40-3,90 (m, 2H); 2,80-2,60 (m, 2H). 8.4 8-Amino-2-pirimidin-4-il-7,8-dihidro-6--pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4), utilizando 2-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[ ,2-a]pirimidin-8-il)-isoindol-1 ,3-diona en lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto como un polvo pardo. Pf : 187-189°C. RMN H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,40 (s, 1H)¡ 9,10 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 4,30 (dd, 1H); 4,20-3,70 (m, 2H); 2,00-1,70 (m, 2H). 8.5 (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5), utilizando 8-amino-2-pirimidin-4-il-7,8-dihidro-6H-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco.
Pf: 237-239°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,35 (s, 1H); 9,02 (d, 1H); 8,96 (br d, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,35-7,20 (m, 2H); 7,15 (dd, 1H); 5,55 (dd, 1H); 4,20-3,80 (m, 5H); 2,60-2,20 (m, 2H).
Ejemplo 9 (Compuesto No.2 de la tabla 3) (+/-) 4-FI uoro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirim¡din-4-i 1-4,6, 7, 8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-¡l)benzamida 9.1 2-(7- etoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-6-il)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.1) , utilizando monohidrocloruro de a-amino-e-caprolactam (comercialmente disponible) en lugar de 3-ftalimidopiperidin-2-ona, se obtuvo el compuesto como un aceite amarillo. R N 1H ((CDCI3; 200 MHz) d (ppm): 7,92-7,66 (m, 4H); 5,10 (d, 1H); 3,90-3,70 (m, 1H)¡ 3,50 (s, 3H); 3,40-3,30 (m, 1H); 2,70-2,50 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 1,90-1,20 (m, 4H). 9.2 2-(2-lminoazepan-3-il)-1H-isoindol-1 ,3(2/-/)-diona hidrocloruro (1:1) Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.2) , utilizando 2-(7-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2/-/-azepin-6-il)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona en lugar de 2-(2-metoxi-3, 4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco. Pf : 120-122°C. RMN 1H (CDCI3; 200 MHz) d (ppm): 9,40 (br s, 1H); 8,70 (br s, 1H); 8,20-7,60 (m, 4H); 5,28 (br t, 1H); 3,90-3,40 (m, 3H); 2,30-1,30 (m, 5H). 9.3 (+/-) 2-(4-Oxo-2-pir¡midin-4-¡l-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)-1 -/-isoindol-1 ,3(2H)-diona Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3) , utilizando 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo (preparado por analogía con el método descrito en la patente DE 2705582) en lugar de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo y utilizando 2-(2-iminoazepan-3-il)-1 /-/-isoindol-1 ,3(2/-/)-diona hidrocloruro (1:1), se obtuvo el compuesto como un polvo blanco. Pf : 250-252°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,30 (s, 1H); 8,60 (d, 1H); 8,00 (m, 3H); 7,40 (m, 1H); 7,20 (m, 2H); 4,70 (d, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,00-1,50 (m, 4H); 1,3 (m, 1H). 9.4 (+/-) 10-Amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidropirimido[1 ,2-a]azepin-4(6H)-ona Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4) , utilizando (+/-) 2-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9, 10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)-1 H-isoindol-1 ,3(2/-/)-diona en lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto como un polvo pardo. Pf : 157-159°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,30 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 5,00-4,80 (m, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,80-3,60 (dd, 1 H); 2,00-1,20 (m, 6H). 9.5 (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-W-(4-oxo-2-pirirnidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidrop¡rim¡do[1 ,2-a]azep¡n-10-il)benzamida Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5), utilizando (+/-) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9, 10-tetrahidropirimido[1 ,2-a]azepin-4(6H)-ona en lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco. Pf: 324-326°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,32 (m, 2H); 9,05 (d, 2H); 8,25 (d, 1H); 8,00 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,90 (dd, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,00 (dd, 1H); 4,00 (s, 3H); 2,20-1,80 (m, 5H); 1,30 (m, 1H). Ejemplo 10 (Compuesto No. 15 de la tabla 3) (+) 4-FI uoro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-i 1-4,6, 7, 8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida Se separaron 143 mg (0,35 mmol) de (+/-) 4-fluoro-2-metoxi- /V-(4-oxo-2-pirim¡din-4-il-4,6,7,8,9, 10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida (compuesto N° 2, tabla 3) por HPLC quiral preparativa (CHIRALCEL OD-CSP 50x250) eluyendo con etanol para dar para dar 0,033 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. fR: 9,0 min. Pf: 241, 7°C. [oc]D20 = + 4,6° (c=0,167, DMSO). d (ppm): 9,32 (m, 2H); 9,05 (d, 2H); 8,25 (d, 1H); 8,00 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,90 (dd, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,00 (dd, 1H); 4,00 (s, 3H); 2,20-1,80 (m, 5H); 1,30 (m, 1H).
Ejemplo 11 (Compuesto No. 16 de la tabla 3) (-) 4-Fluoro-2-metoxi-/v-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida Se separaron 143 mg (0,35 mmol) de (+/-) 4-fluoro-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9, 10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida (compuesto N° 2, tabla 3) por HPLC quiral preparativa (CHIRALCEL OD-CSP 50x250) eluyendo con etanol para dar para dar 0,035 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. tR: 7,1 min. Pf: 232, 7-233, 2°C. [a]D20 = -5,3° (c=0,135, DMSO). d (ppm): 9,32 (m, 2H); 9,05 (d, 2H); 8,25 (d, 1H); 8,00 (t, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,90 (dd, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,00 (dd, 1H); 4,00 (s, 3H); 2,20-1,80 (m, 5H); 1,30 (m, 1H).
Ejemplo 12 (Compuesto No. 47 de la tabla 1) (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida 12.1 2-(2-Metoxi-3-metil-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-isoindol- 1,3(2H)-diona Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.1) , utilizando 2-(3-metil-2-oxopiperidin-3-il)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (preparada por analogía con el método descrito en Liebigs Annalen der Chemie (1987), (7), 647-8. Archiv der Pharmazie (Weinheim, Alemania) (1989), 322(8), 499-505, (Heterocycles (1996), 42(2), 537-42, Enantiomer (2001), 6(5), 275-279, Synthesis (1991), (5), 417-20)) en lugar de 3-ftalimidopiperidin-2-ona, se obtuvo el compuesto como un aceite amarillo. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 7,80 (m, 4H); 3,40 (m, 4H); 2,30-2,10 (m, 1H); 1,90-1,70 (m, 5H); 1,65-1,40 (m, 2H). 12.2 2-(2-Amino-3-metil-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1 --isoindol-1 ,3(2H)-diona hidrocloruro (1:1) Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.2) , utilizando 2-(2-metoxi-3-metil-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1/-/-isoindol-1 ,3(2/-/)-diona en lugar de 2-(2-metox¡-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco. Pf : 165-167°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 7,70-7,10 (m, 4H); 3,20-3,00 (m, 2H); 2,40-2,20 (m, 1H); 1,80-1,60 (m, 3H)¡ 1,20 (s, 3H). 12.3 (+/-) 2-(1-Metil-5-oxo-7-pirimidin-4-¡l-1,2,3,4,4a,5-hexah¡dronaftalen-1-il)-1 -/-isoindol-1 ,3(2H)-diona Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3) , utilizando 3-(4-pirimidinil)-3-oxopropionato de etilo (preparado por analogía con el método descrito en la patente DE 2705582) en lugar de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo y utilizando 2-(2-amino-3-metil-3,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1 H-isoindol- ,3(2H)-diona hidrocloruro (1:1) se obtuvo el compuesto como un polvo blanco. Pf : 184-186°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,25 (s, 1H); 8,80 (d, 1H); 8,00 (d, 2H); 7,80 (m, 4H); 7,20 (s, 1H); 4,30-4,10 (dt, 1H); 3,80-3,60(m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,10-1,80 (m, 2H). 12.4 ( + /-) 5-Amino-5-metil-3-pirimidin-4-il-6,7,8,8a-tetrahidronaftalen-1(5-/)-ona Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4) , utilizando (+/-) 2-(1-metil-5-oxo-7-pirimidin-4-il-1 ,2,3, ,4a, 5-hexahidronaftalen-1-il)-1/-/-isoindol-1 ,3(2H)-diona en lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto como un polvo pardo. Pf : 138-140°C. RMN H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,25 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,40 (d, 2H); 7,15 (s, 1H); 4,00-3,70 (m, 2H); 2,30 (br s, 2H); 2,10-1,70 (m, 3H); 1,45 (s, 3H). 12.5 (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il- 6,7,8,9-tetrahidro-4--pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5), utilizando (+/-) 5-amino-5-metil-3-pirimidin-4-il-6,7,8,8a-tetrahidronaftalen-1(5H)-ona en lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco. Pf: 192-194°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,30 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,80 (br s, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 4,40-4,20 (br d, 1H); 3,90 (s, 3H)¡ 3,70-3,50 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,20-1,90 (m, 3H); 1,70 (s, 3H).
Ejemplo 13 (Compuesto No.48 de la tabla 1) ( + ) 4-Cloro-2-metoxi-A/-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4--pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida Se separaron 480 mg (1,13 mmol) de (+/-) 4-cloro-2-metoxi- /V-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida (compuesto No. 47 de la tabla 1) por HPLC quiral preparativa (CHIRALCEL OD-CSP 20 pm 250x50 mm) eluyendo con una mezcla de isopropanol/heptano para dar 181 mg de producto puro obtenido en la forma de base libre. Pf: 181, 7°C. [a]D20 = +132,4° (c=0,2618, DIVISO). RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,30 (s, 1H); 9,00 (d, 1H)¡ 8,80 (br s, 1H)¡ 8,20 (d, 1H)¡ 7,50 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 4,40-4,20 (br d, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,70-3,50 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,20-1,90 (m, 3H); 1,70 (s, 3H).
Ejemplo 14 (Compuesto No.49 de la tabla 1) (-) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(9-metil-4-oxo-2-p¡r¡m¡din-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4--pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida Se separaron 480 mg (1,13 mmol) de (+/-) 4-cloro-2-metoxi-/V-(9-metil-4-oxo-2-pir¡mid¡n-4-¡l-6,7,8,9-tetrahidro-4--p¡r¡do[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzam¡da (compuesto No. 47 de la tabla 1) por HPLC quiral preparativa (CHIRALCEL OD-CSP 20 pm 250x50 mm) eluyendo con una mezcla de isopropanol/heptano para dar 202 mg de producto puro obtenido en la forma de base libre. Pf: 182, 7°C. [oc]D20 = -126,1° (c=0,4055, DMSO). RMN 1H (D SO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,30 (s, 1H); 9,00 (d, 1H); 8,80 (br s, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 4,40-4,20 (br d, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,70-3,50 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 2,20-1,90 (m, 3H); 1,70 (s, 3H).
Ejemplo 15 (Compuesto No. 5 de la tabla 2) (+/-) 4-Cloro-2-metox¡-W-(4-oxo-2-piridin-4-¡l-4,6,718-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida 15.1 (+/-) 2-(4-Oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-8-il)-isoindol-1 ,3-diona Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3) , utilizando 3-(4-piridinil)-3-oxopropionato de etilo (preparado por analogía con el método descrito en la patente DE 2705582) y utilizando 2-(2-amino-4,5-dih¡dro-3H-pirrol-3-il)-isoindol-1 ,3-diona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco. Pf : 224-226°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 8,60 (d, 2H); 8,00-7,70 (m, 6H); 7,05 (s, 1H); 5,90 (t, 1H); 4,40-4,20 (m, 1H); 3,80-4,10 (m, 1H); 2,70-2,40 (m, 2H). 15.2 (+/-) 8-Amino-2-piridin-4-il-7,8-dihidro-6/-/-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-4-ona Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4) , utilizando 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-8-il)-isoindol-1 ,3-diona en lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto como un polvo pardo. Pf : 187-189°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 8,70 (d, 2H); 8,00 (d, 2H); 7,00 (s, 1H); 4,40-4,20 (m, 1H); 3,90-4,10 (m, 1H); 3,90-3,60 (m, 1H); 2,60-2,30 (m, 1H); 1,70-2,00 (m, 1H). 15.3 (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5), utilizando 8-amino-2-piridin-4-il-7,8-dihidro-6/-/-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-4-ona en lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco. Pf: 303-305°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 8,90 (d, 1H); 8,70 (d, 2H); 8,00 (d, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,15-6,90 (m, 2H); 5,50 (m, 1H); 4,20 (m, 1H); 3,95-3,70 (m, 4H); 2,60 (m, 1H); 2,20 (m, 1H).
Ejemplo 16 (Compuesto No. 19 de la tabla 3) (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-/v-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9l10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 16.1 ( + /-) 2-(4-Oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9l10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)-1 --isoindol-1 ,3(2/-)-diona Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.3), utilizando 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo y utilizando 2-(2-iminoazepan-3-il)-1 /-/-isoindol-1 ,3(2H)-diona hidrocloruro (1:1), se obtuvo el compuesto como un polvo blanco. Pf : 250-252°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 8,40 (d, 2H); 8,00-7,80 (m, 4H); 7,50 (d, 2H); 7,08 (s, 1H); 5,65 (brd, 1H); 5,10 (brd, 1H); 3,75 (m, 1H); 2,80-2,3 (m, 1H); 2,10-1,70 (m, 4H); 1,4 (m, 1H). 16.2 (+/-) 10-Amino-2-piridin-4-il-7,8,9,10-tetrahidropirimido[1 ,2- a]azepin-4(6H)-ona Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.4) , utilizando (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9, 10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)-1 -/-isoindol-1 ,3(2H)-diona en lugar de (+/-) 2-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona, se obtuvo el compuesto como un polvo pardo. Pf : 181-183°C. R N 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 8,70 (d, 2H); 8,10 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,10 (s, 1H); 4,90 (brd, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,75 (ddd, 1H); 2,00-1,70 (m, 2H); 1,60-1,20 (m, 4H). 16.3 (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5) , utilizando (+/-) 10-amino-2-p¡ridin-4-il-7,8,9, 10-tetrahidropirimido[1 ,2-a]azepin-4(6H)-ona en lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco. Pf: 218-220°C. RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,40 (d, 1H); 8,80 (d, 2H); 8,00 (m, 3H); 7,20-6,85 (m, 3H); 5,40 (m, 1H); 5,00 (m, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,65 (m, 1H); 2,25-1,15 (m, 6H). Ejemplo 17 (Compuesto No. 51 de la tabla 1) (+) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pir¡mid¡n-9-il)benzamida Se separaron 0,556 g (1,42 mmol) de (+/-) 4-fluoro-2-metox¡-N-(4-oxo-2-pirimid¡n-4-il-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-p¡rido[1 ,2-a]pirimidin-9-¡l)benzam¡da por HPLC quiral preparativa (Daicel CHIRALCEL OD-H 20 µ?t? 50x220 mm) eluyendo con etanol para dar 0,162 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. Pf: >240°C(desc). [a]D20 = +54,7° (c=0,321, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6¡ 200 MHz) d (ppm): 9,40 (s, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,10 (dd, 1H); 6,90 (ddd, 1H); 5,15 (m, 1H); 4,00 (m, 2H); 3,90 (s, 3H)¡ 2,30 (m, 1H); 2,10 (m, 2H); 1,80 (m, 1H).
Ejemplo 18 (Compuesto No. 52 de la tabla 1) (-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida Se separaron 0,556 g (1,42 mmol) de (+/-) 4-fluoro-2-metoxi- N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida por HPLC quiral preparativa (Daicel CHIRALCEL OD-H 20 m 50x220 mm) eluyendo con etanol para dar 0,174 g de producto puro obtenido en la forma de base libre.
Pf: >240°C(desc). [<x]D20 = -53,9° (c=0,231, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,40 (s, 1H); 9,05 (d, 1H); 8,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,10 (dd, 1H); 6,90 (ddd, 1H); 5,15 (m, 1H); 4,00 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 2,30 (m, 1H); 2,10 (m, 2H); 1,80 (m, 1H).
Ejemplo 19 (Compuesto No. 25 de la tabla 3) ( + ) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6l7l8,9,10-hexahidrop¡r¡mido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 19.1 (-) 10-Am¡no-2-p¡rim¡din-4-il-7,8,9,10-tetrahidropirimido[1 ,2-a]azepin-4(6 -)-ona Se separaron 20 g (77,73 mmol) de (+/-) 10-am¡no-2-pirim¡din-4-il-7,8,9, 10-tetrahidropirimido[1 ,2-a]azepin-4(6/-/)-ona (compuesto 9.4 del ejemplo 9) por HPLC quiral preparativa (Daicel CHIRALPACK AD 20 µ?? 50x220 mm) eluyendo con etanol para dar 9,05 de producto puro obtenido en la forma de base libre. Pf : 117, 8°C. [a]D20 = - 59,76° (c=0,619, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,3 (s, 1H); 9,0 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 7,2 (s, 1H)¡ 5,0-4,8 (m, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,8-3,6 (dd, 1 H); 2,0-1,2 (m, 6H). 19.2 (+) 4-Cloro-2-metoxi-W-(4-oxo-2-pirimidin-4-¡l-4,6,7,8,9,10-hexahidropir¡mido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5), utilizando (-) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9, 10-tetrahidropirimido[1 ,2-a]azepin-4(6H)-ona en lugar de (+/-) 9-amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ ,2-a]pirimidin-4-ona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco.
Pf : 210-212°C. [cc]D20 = +8,99° (c=0,403, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,47 (bd, 1H); 9,40 (s, 1H); 8,90 (d, 1H); 8,20 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 5,50 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 2,50 (bd, 1H); 2,20 (m, 2H); 1,80-1,40 (m, 3H).
Ejemplo 20 (Compuesto No.26 de la tabla 3) (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimid¡n-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidrop¡r¡mido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida 20.1 ( + ) 10-Amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9,10-tetrahidropirimido[1 ,2-a]azepin-4(6/-)-ona Se separaron 20 g (77,73 mmol) de (+/-) 10-amino-2-pir¡m¡d¡n-4-M-7,8,9, 10-tetrahidrop¡rimido[1 ,2-a]azepin-4(6H)-ona por HPLC quiral preparativa (Daicel CHI RALPACK AD 20 µ?? 50x220 mm) eluyendo con etanol para dar 9,17 g de producto puro obtenido en la forma de base libre. Pf : 118°C. [a]D20 = + 59,97° (c=0,691, DMSO). RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,3 (s, 1H); 9,0 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 5,0-4,8 (m, 1H); 4,25 (d, 1H); 3,8-3,6 (dd, 1 H); 2,0-1,2 (m, 6H). 20.2 (-) 4-Cloro-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida Por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.5), utilizando (+) 10-amino-2-pirimidin-4-il-7,8,9, 10-tetrahidropirimido[1 ,2-a]azepin-4(6/-/)-ona en lugar de (+/-) 9- amino-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona, se obtuvo el compuesto como un polvo blanco. Pf : 212-214°C. [a]D20 = -8,8° (c=0,510, DMSO). RMN 1 H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9,47 (bd, 1 H); 9,40 (s, 1 H); 8,90 (d, 1 H); 8,20 (m, 2H); 7,55 (s, 1 H); 7, 10 (m, 2H); 7, 1 5 (d , 1 H); 5,50 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,55 (m, 1 H); 2,50 (bd, 1 H); 2,20 (m, 2H); 1 ,80-1 ,40 (m, 3H). En la tabla 1 se da una lista de estructuras químicas y datos físicos de los compuestos de la fórmula (I) mencionada antes, que ilustran la presente invención. Los compuestos han sido preparados según los métodos de los ejemplos. En la tabla, m y o representan 1 , Ph representa un grupo fenilo, Me representa un grupo metilo, (Rot.) indica las propiedades levo o dextrorrotatorias del compuesto enantiomérico. (l) o. Rot R2 Z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n PTC sal (+/-) Ph enlace Y" H H H H O H 0 Base libre 208-210 En la tabla 2 se da una lista de estructuras químicas y datos físicos de los compuestos de la fórmula (I) mencionada antes, que ilustran la presente invención. Los compuestos han sido preparados según los métodos de los ejemplos. En la tabla, m representa O y ó representa 1, (Rot.) indica las propiedades levo o dextrorrotatorias del compuesto enantiomérico.
(I) Tabla 2 En la tabla 3 se da una lista de estructuras qu ímicas y datos físicos de los compuestos de la fórm u la ( I) mencionada antes, q ue ilustra n la presente invención . Los compuestos han sido preparados según los métodos de los ejemplos. En la tabla 3, m representa 1 y o representa 2 , (Rot. ) indica las propiedades levo o dextrorrotatorias del compuesto enantiomérico . (l) Tabla 3 No. Rot R2 z R1 R4 R5 R6 R7 Y R3 n PTC sal 1 (+/-) enlace H H H H 0 H 0 280-282 Base libre ? 2 (+/-) enlace H H H H 0 H 0 324-326 Base libre 3 (+/-) enlace H H H H 0 H 0 218-220 Base libre 4 (+/-) enlace { H H H H 0 H 0 266-268 Base libre Ejemplo de ensayo: Actividad inhibidora del medicamento de la presente invención frente a GSK3p: Se pueden usar dos protocolos diferentes. En un primer protocolo: Se incubaron péptido GS 1 prefosforilado 7,5 µ? y ATP 1 0 µ? (que contenía 300.000 cpm de 33P-ATP) en tampón de Tris-HCI 25 mM , pH 7,5, DTT 0,6 mM , MgCI2 6 mM , EGTA 0,6 mM , BSA a 0,05 mg/ml durante 1 hora a temperatu ra ambiente en presencia de GSK3beta (volumen total de reacción : 1 00 microlitros). En un segundo protocolo: Se incubaron péptido GS1 prefosforilado 4, 1 µ? y ATP 42 µ? (que contenía 260.000 cpm de 33P-ATP) en tampón de Mes-NaOH 80 mM , pH 6,5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0,5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 al 0,02%, glicerol al 10% durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta. Los inhibidores se solubilizaron en DMSO (concentración final de disolvente en el medio de reacción, 1%). La reacción se paró con 100 microlitros de una solución hecha de 25 g de ácido polifosfórico (P205 al 85%), 126 mi de H3PO4 al 85%, H20 hasta 500 mi, y diluida después a 1:100 antes de usar. Se transfirió después una alícuota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico Whatman P81 y se aclaró con la solución descrita anteriormente. Se determinó la radiactividad 33P incorporada mediante espectrometría de centelleo líquido. El péptido GS- fosforilado tenía la siguiente secuencia: NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241). La actividad inhibidora de GSK3 de los compuestos de la presente invención se expresa en IC50, y como ilustración, el intervalo de valores de IC5o's de los compuestos de la tabla 1 y tabla 2 está comprendido entre concentraciones 0,1 nanomolar y 3 micromolar. Por ejemplo, el compuesto No. 33 de la tabla 1 muestra una IC50 de 0,005 µ?. Ejemplo de formulación (1) Tabletas Los ingredientes que se indican a continuación se mezclaron mediante un método ordinario y se comprimieron usando un aparato convencional. Compuesto del ejemplo 1 30 mg Celulosa cristalina 60 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 200 mg Estearato de magnesio 4 mg (2) Cápsulas blandas Los ingredientes que se indican a continuación se mezclaron mediante un método ordinario y se llenaron en cápsulas blandas.
Compuesto del ejemplo 1 30 mg Aceite de oliva 300 mg Lecitina 20 mg (1) Preparaciones parenterales Los ingredientes que se indican a continuación se mezclaron mediante un método ordinario para preparar inyectables contenidos en una ampolla de 1 mi. Compuesto del ejemplo 1 3 mg Cloruro de sodio 4 mg Agua destilada para inyección 1 mi Aplicabilidad industrial Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de T8?3ß y son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades causadas por la actividad anormal de GS K3 y, más particularmente, de enfermedades neurodegenerativas .

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o una de sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos: (l) en la que: Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C1-2 y un átomo de hidrógeno; Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C -3, un átomo de azufre, un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo C . 6, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquilo d-2 perhalogenado o un grupo amino; R1 representa un anillo de 2, 3 o 4-piridina o un anillo de 2, 4 o 5-pirimidina, estando el anillo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6 o un átomo de halógeno; R2 representa un anillo bencénico o un anillo naftalénico; estando los anillos opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3- 7, un grupo cicloalquilo C3-7-alquilo Ci-6, un átomo de halógeno, un grupo alquilo d-2 perhalogenado, un grupo alquilo C1.3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-5, un grupo alcoxi Ci-2 perhalogenado, un grupo alquilsulfonilo Ci.6, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo monoalquilamino C1-6 o un grupo dialquilamino C2-12, un grupo acetoxi o un grupo aminosulfonilo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-6¡ R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi Ci-6; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-6 o un átomo de halógeno; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; y n representa 0 a 3; m representa 0 a 1; o representa 0 a 2.
  2. 2. Un derivado de pirimidona o una de sus sales o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1, en el que R1 representa un anillo de 4-piridina no sustituido o un anillo de 4-pirimidina no sustituido.
  3. 3. Un derivado de pirimidona o una de sus sales o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1, en el que: R 1 representa un anillo de 3- o 4-piridi na o alternativamente un anillo de 4- o 5-pirimidina; estando el anillo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo Ci-2, un grupo alcoxi Ci-2 o un átomo de halógeno; R2 representa un anillo bencénico o un anillo naftaléni co; estando los anillos opcional mente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo Ci-3, un grupo cicloalquilo C3. 5 , un grupo cicloalquilo C3-5-alquilo Ci.4 , un átomo de halógeno, un grupo al quil o d-3 halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi Ci-3 opcionalmente sustituido con un grupo cicloalquilo C3.5, un grupo alcoxi Ci-2 perhalogenado, un grupo alquilsulfonilo Ci-6, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo ami no, un grupo monoalquilami no Ci-3 o un grupo dialqui lami no C2 -6 ; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci-3 o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alqui lo Ci _3; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi -carbonilo Ci-3 o un grupo alquilo Ci-3 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo fenilo, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi Ci-3; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquil o C -3 o un átomo de halógeno; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci.3; Y representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo Ci -2 y un átomo de hidrógeno; Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-3 , un grupo metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre un grupo alquilo d-3, un grupo hi droxilo, un grupo alcoxi Ci-3, un grupo alquil o Ci.2 perhal ogenado o un grupo amino; n representa 0 a 3; m representa 0 a 1 y o representa 1 a 2.
  4. 4. Un derivado de piri midona o una de sus sales o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivi ndi cación 1 , en el que: R 1 representa un anillo de 4-piridina o un anillo de 4-pirimidi na si n sustituir; R2 representa un anillo bencénico o un anillo naftalénico; estando el anillo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo Ci-3, un grupo alquilo Ci-2 perhalogenado, un grupo cicloalquilo C3-4 , un grupo cicl oalquilo C3. 4-alquilo Ci -3, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi lo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alcoxi Ci -3 opcional mente sustituido con un grupo cicloalquilo C3-4, un grupo alcoxi Ci -2 perhalogenado o un grupo alquilsulfonilo Ci-3; R3 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo Ci _6 ; R7 representa un átomo de hidrógeno; Y representa dos átomos de hidrógeno, o u n átomo de oxígeno; Z representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno sustituido con un átomo de hidrógeno; n representa 0 a 1 ; m representa 0 a 1 y o representa 1 a 2.
  5. 5. Un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I I I) en la que R , R2, R3, R4, R5, R6, R7, m y o son como se han definido para el compuesto de la fórmula ( I) según la reivindicación 1 .
  6. 6. Un derivado de pirimidona o una de sus sales o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1 , que se selecciona del grupo que consiste en: · (+/-) N-(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7,8 ,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6, 7,8 ,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamída • (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-2-fenilacetamida • (+/-) (4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)carbamato de fenilo • (+/-) N-(4-Fluorofenil)-N'-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)urea · ( + /-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-M-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il)-N'-fenilurea • (+/-) 9-[(2-Metoxibencil)amino]-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona • (+/-) 3-Fluoro-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 4-lsopropoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 2-Cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-M-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida · (+/-) 4-Fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-M-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 3-Ciano-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 2-Cloro-5-fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • ( + /-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/.) 4-Fluoro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-2-(trifluorometil)benzamida · (+/-) 4-Metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H- pirido[1 ,2-a]pirimid¡n-9-il)-3-(tr¡fluorometil)benzamida (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ ,2-a]pirimidin-9-il)-2-(trifluorometil)benzamida • (+/-) 2-Cloro-4-fluoro-5-nitro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6, 7,8,9-tetra hidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida (+/-) N-(4-Oxo-2-piridin-4-M-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pindo[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-2-naftamida • (+/-) 3-Cloro-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-ptridof ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida · (+/-) 2,6-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • ( + /-) 3-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 2-Fluoro-6-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida · (+/-)2-Etoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • ( + /-) N-(3-Bromo-4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-2-metoxibenzamida • (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7I8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida (+/-) N-(4-Oxo-2-p¡r¡d¡n-4-il-6,7,8,9-tetrah¡dro-4H-pir¡do[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-2-(trifluorometoxi)benzamida • (+/-) 2-lsopropoxi-N-(4-oxo-2-piridin-4-M-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida · (+/-) 2-(Ciclopropilmetoxi)-N-(4-oxo-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 2-(Ciclopropilmetoxi)-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) N-(4-Oxo-2-pirimidin-4-N-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-2-naftamida · (+/-) 3-Cloro-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 4-Amino-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-M)benzamida • (+/-) 2-Metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-4-trifluorometil-benzamida • (+/-) 5-(Etilsulfonil)-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida · (+/-) 2,3-Dimetoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro- 4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il) enzamida • (-) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+) 4-Cloro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida. (+/-) 2-{[(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[ ,2-a]pirimidin-9-il)amino]carbonil}fenil-acetato · (+/-) 2-Hidroxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4Ay-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-A/-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4-/-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+) 4-Cloro-2-metoxi-/S/-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4/-/-pirido[ ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (-) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-i 1-6,7, 8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-A/-metil-/\/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida · (+) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)benzamida • (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida • ( + /-) 4-Fluoro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida • (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida · (+/-) 2-Metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-4-trifluorometil-benzamida • (+/-) 2-Fluoro-6-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pinmidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-M)-benzamida • (+/-) 2-Metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6, 7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida • (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida • (+/-)-4-Dimetilamino-2-metoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida · ( + /-)-2,4-Dimetoxi-N-(9-metil-4-oxo-2-pirimidin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-9-il)-benzamida • (+/.) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida • (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4, 6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida • (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-/\/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida • (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida · (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8- tetrahidro-pi rrolo[1 ,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida. • ( + /-) 4-Fluoro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8-tetrahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirimidin-8-il)-benzamida. (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida . (+/_) 4-Fluoro-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida • (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-piri midin-4-i 1-4,6, 7, 8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida · (+/-) 4-Amino-5-cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • (+/-) 4-Amino-2-metoxi-/S/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9, 10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida • (+/-) 2- etoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida • ( + /-) 5-(Aminosulfonil)-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1,2-a]azepin-10-il)benzamida • (+/-) 2-Hidroxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida · (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida • (+/-) 2,4-Dimetoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida • (+/-) 2-{[(4-Oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)amino]carbonil}fenil-acetato • (+/-) 2,3-Dimetoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexah¡dropir¡mido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida • (+/-) 2-Metoxi-W-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)-5-(trifluorometoxi)benzamida · (+/-) 2,5-Dimetoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida • (+) 4-Fluoro-2-metoxi-W-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida • (-) 4-Fluoro-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida • (+/-) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida • (+/-) 5-Bromo-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida · (+/-) 4-Fluoro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[ ,2-a]azepin-10-il)benzamida • (+/-) 2-Metoxi-/V-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida • (+/-) 5-Cloro-2-metoxi-/\/-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-¡l)benzamida • (+/-) 4-Amino-2-metoxi-/\/-(4-oxo-2-piridin-4-il-4l6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida (+/-) 2-{[(4-Oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)amino]carbonil}fenil-acetato · (+/-) 2,4-Dimetoxi-/V-(4-oxo-2-piridin-4-il-4,6,7,8,9,10- hexahidropirimido[ ,2-a]azepin-10-¡l)benzamida • ( + ) 4-Cloro-2-metoxi-A/-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9, 10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida • (-) 4-Cloro-2-metoxi-/V-(4-oxo-2-pirimidin-4-il-4,6,7,8,9,10-hexahidropirimido[1 ,2-a]azepin-10-il)benzamida
  7. 7. Un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada del grupo que consiste en un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o sus sales o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1.
  8. 8. Un inhibidor de GSK33 seleccionado del grupo de un derivado de pirimidona representado por la fórmula (I) o sus sales, o uno de sus solvatos o uno de sus hidratos según la reivindicación 1.
  9. 9. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad causada por la actividad anormal de GSK3p.
  10. 10. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa.
  11. 11. El uso de un compuesto según la reivindicación 8, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías, enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington , enfermedad por priones, demencia vascular, apoplejía aguda, lesiones traumáticas, accidentes cerebrovasculares , traumatismo cerebral, traumatismo de la médula espinal, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatías periféricas, retinopatías o glaucoma.
  12. 12. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la diabetes no insulino-dependiente, obesidad, malaria , trastornos bipolares , esquizofrenia, osteoporosis, alopecia o cánceres. 1 3. El uso según la reivindicación 10, en el que el cáncer es cáncer de mama , carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores inducidos por virus. 14. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención del Pemphigus vulgaris 1 5. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la neutropenia inducida por la quimioterapia del cáncer.
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