MX2010014235A - Derivados de 4- (piridin-4-il) - 1h -(1,3,5) triazin - 2 - ona como inhibidotres de gsk3b para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents

Abstract

Un derivado de triazinona representado por la fórmula (I) en donde: Z representa una unión, un grupo carbonilo, un grupo metileno pocionalmente sustituido por uno o dos grupos elegidos del grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6; R1 representa un anillo de 4-piridina; R2 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-6; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6; R2 y R3 pueden formar juntos un ciclo de 6 miembros con nitrógenos portadores de R2 y R3 opcionalmente sustituidos; R4 representa; un anillo fenilo, siendo opcionalmente sustituido; n representa 0 a 2; en forma de base libre o de una sal de adición con un ácido. Uso en terapéutica.

Description

DERIVADOS DE 4-(PIRIDIN-4-IH-1 H-M .3.5ÍTRIAZIN-2-ONA COMO INHIBIDORES DE GSK3B PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas provocadas por una actividad anormal de GSK3p.

Antecedentes de la Invención La GSK3p (glucógeno-sintasa-quinasa 3ß) es una serina-treonina-quinasa dirigida por prolina, que desempeña un importante papel en el control del metabolismo, la diferenciación y la supervivencia. Se identificó inicialmente como una enzima capaz de fosforilar, y por lo tanto inhibir, la glucógeno-sintasa. Más tarde se reconoció que la GSK3P era idéntica a la tau-proteína-quinasa 1 (TPK1), un enzima que fosforila la proteína tau en epítopos que también se ha descubierto que están hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer y en varias taupatías Curiosamente, la fosforilación de GSK3P con proteína-quinasa B (AKT) da como resultado una pérdida de su actividad quinasa y se ha creado la hipótesis de que esta inhibición puede mediar alguno de los efectos de factores neurotróficos. Además, la fosforilación mediante GSK3 de ß-catenina, una proteína implicada en la supervivencia celular, ocasiona su degradación mediante una ruta de proteasoma dependiente de ubiquitinilación.

Así, parece que esa inhibición de la actividad de GSK3P puede dar como resultado actividad neurotrófica. De hecho, hay evidencia de que el litio, un inhibidor no competitivo de T8?3ß, aumenta la neuritogénesis en algunos modelos y además aumenta la supervivencia neuronal, a través de la inducción de factores de supervivencia tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax.

Recientes estudios han demostrado que el ß-amiloide aumenta la actividad GSK3P y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilacion así como los efectos neurotoxicos del ß-amiloide, se bloquean por el cloruro de litio y por un ARNm antisentido de GSK3p. Estas observaciones sugieren fuertemente que ????ß puede ser la unión entre los dos principales procesos patológicos en la enfermedad de Alzheimer: el procesamiento anormal de APP (Proteína Precursora de Amiloide) y la hiperfosforilacion de la proteína tau.

Aunque la hiperfosforilacion de tau da como resultado una desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de la actividad anormal de ?T??ß probablemente no se deben sólo a una fosforilación patológica de la proteína tau porque, como se menciona anteriormente, una actividad excesiva de esta quinasa puede afectar a la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y antiapoptóticos. Además, se ha demostrado que el incremento de la actividad de GSK3 inducido por el ß-amiloide da como resultado la fosforilación, y por tanto la inhibición de piruvato deshidrogenasa, una enzima central en la producción de energía y síntesis de acetilcolina.

En conjunto, estas observaciones experimentales indican que GSK3 puede encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y de los déficit cognitivo y de atención asociados con la enfermedad de Alzheimer, así como otras enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas y otras patologías en las que GSK3P está desregulada (Nature reviews Vol.3, Junio 2004, págs. 479-487; Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 N° 9, Sept. 2004, págs. 471-480; Journal of Neurochemistry 2004, 89, 1313-1317; Medicinal Research Reviews, Vol.22, N° 4, 373-384, 2002).

Las enfermedades neurodegenerativas incluyen, de una forma no limitante, la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington (The Journal of biological chemistry Vol. 277, N° 37, expedido el 13 de septiembre, págs. 33791-33798, 2002), enfermedad por priones (Biochem. J. 372, p.129-136, 2003) y otras demencias incluyendo demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular asociada a la edad); traumatismo cerebral y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica (European Journal of Neuroscience, Vol. 22, págs. 301-309, 2005), neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma. Estudios recientes también han demostrado que la inhibición de GSK3 da como resultado las diferenciaciones neuronales de las células madre embrionarias (ESC) y apoya la renovación de las ESC humanas y de ratón y el mantenimiento de su pluripotencia. Esto sugiere que los inhibidores de GSK3 podrían tener aplicaciones en medicina regenerativa (Nature Medicine 10, págs.55 - 63, 2004).

Los inhibidores de GSK3P también pueden encontrar aplicación en el tratamiento de otros trastornos del sistema nervioso, tales como los trastornos bipolares (enfermedad maníaco-depresiva). Por ejemplo, el litio se ha utilizado durante más de 50 años como un estabilizador del estado de ánimo y como el principal tratamiento para el trastorno bipolar. Las acciones terapéuticas del litio se observan a dosis (1-2 mM) en las que es un inhibidor directo de GSK3p. Aunque el mecanismo de acción del litio no está claro, se podrían utilizar los inhibidores de GSK33 para imitar los efectos estabilizadores del estado de ánimo que tiene el litio. También se han implicado en la patogénesis de la esquizofrenia alteraciones en la señalización de Akt-GSK3 .

Además, la inhibición de GSK3P podría ser útil en el tratamiento de cánceres, tales como cáncer colorrectal, próstata, mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B y varios tumores inducidos por virus. Por ejemplo, se ha demostrado que la forma activa de GSK3 está elevada en los tumores de los pacientes con cáncer colorrectal y la inhibición de GSK3p en las células del cáncer colorrectal activa la apoptosis dependiente de p53 y antagoniza el crecimiento del tumor. La inhibición de GSK3 también potencia la apoptosis inducida por TRAIL en las líneas celulares del cáncer de próstata. GSK3p también juega un papel en la dinámica del huso mitótico y los inhibidores de GSK33 evitan el movimiento de los cromosomas y conducen a una estabilización de los microtúbulos y a una parada de tipo prometafase que es similar a la observada con dosis bajas de Taxol. Otras aplicaciones posibles para inhibidores de GSK3 incluyen la terapia para diabetes no insulino dependiente (tal como diabetes tipo II), obesidad y alopecia.

Los inhibidores de GSK3 humana también pueden inhibir la pfGSK3, un ortólogo de esta enzima encontrado en Plasmodium falciparum, y como consecuencia podrían utilizarse para el tratamiento de la malaria (Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181- 196, 2004).

Recientemente, tanto los estudios genéticos humanos como los estudios en animales han señalado el papel de la ruta Wnt/LPR5 como un regulador muy importante de la acumulación de la masa ósea. La inhibición de GSK3P da lugar a la activación consiguiente de la señalización canónica de Wnt. Debido a que la deficiente señalización de Wnt se ha implicado en los trastornos de reducción de masa ósea, los inhibidores de GSK3P también pueden utilizarse para tratar trastornos de reducción de masa ósea, patologías relacionadas con los huesos y osteoporosis.

De acuerdo a datos recientes, los inhibidores de GSK3P pueden utilizarse en el tratamiento o prevención de Pemphigus vulgaris.

Estudios recientes demuestran que el tratamiento con inhibidores de GSK3beta mejora la recuperación de neutrófilos y megacariocitos. Por lo tanto, los inhibidores de GSK3beta serán útiles para el tratamiento de la neutropenia inducida por la quimioterapia del cáncer.

Estudios previos han demostrado que la actividad de GSK3 disminuye la LTP, una correlación electrofisiológica de la consolidación de la memoria, lo que sugiere que el inhibidor de esta enzima puede tener actividad procognitiva. Los efectos procognitivos del compuesto podrían encontrar aplicación para el tratamiento del déficit de memoria característica de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la pérdida de memoria asociada con la edad, el deterioro cognitivo leve, traumatismo cerebral, esquizofrenia y otras afecciones en las que se observa tal déficit.

Los inhibidores de GSK3 también pueden encontrar aplicación en el tratamiento de la enfermedad del parénquima renal (Nelson PJ, Kidney International Advance publicación en línea, 19 dic 2007) y en la prevención o tratamiento de la atrofia muscular (J. Biol. Chem (283) 2008, 358-366) Descripción de la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como un ingrediente activo de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por una actividad anormal de GSK3P, más particularmente de enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es proporcionar nuevos compuestos útiles como un ingrediente activo de un medicamento que permita la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer.

Por lo tanto, los inventores de la presente invención han identificado compuestos que poseen actividad inhibidora contra GSK3p. Como resultado, se descubrió que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) tenían la actividad deseada y eran útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Por lo tanto, la presente invención proporciona como un objeto de la invención los derivados de triazinona representados por fórmula (I) o sales de los mismos, solvatos de los mismos o hidratos de los mismos: en donde: Z representa un enlace, un grupo carbonilo o un metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R1 representa un anillo de 4-piridina; R2 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 pueden formar juntos un ciclo de 6 miembros con los nitrógenos que tienen R2 y R3 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 representa: - un anillo de fenilo, estando este anillo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono perhalogenado, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono perhalogenado, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, un grupo acetoxi o un grupo aminosulfonilo; n representa de 0 a 2; en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.

De acuerdo a otro aspecto de la presente invención, se proporciona un medicamento que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en los derivados de triazinona representados por fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos. Como modalidades preferidas del medicamento, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades provocadas por una actividad anormal de GSK3P, y el medicamento mencionado anteriormente que se usa para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y además otras enfermedades tales como: Diabetes no insulino dependiente (tal como diabetes de tipo II) y obesidad; malaria, trastornos bipolares (enfermedad maniaco-depresiva); esquizofrenia; alopecia o cánceres tales como cáncer colorrectal, próstata, mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B, diversos tumores inducidos por virus y patologías relacionadas con los huesos; el tratamiento de enfermedades del parénquima renal y en la prevención o tratamiento de atrofia muscular; el tratamiento de déficit cognitivo y de memoria. El medicamento también podría encontrar una aplicación en la medicina regenerativa.

Como modalidades adicionales de la presente invención, se proporcionan el medicamento mencionado anteriormente, en el que jas enfermedades son enfermedades neurodegenerativas y se seleccionan entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington, enfermedad por priones y otras demencias incluyendo demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular asociada a la edad); traumatismo cerebral y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma, y el medicamento mencionado anteriormente en forma de una composición farmacéutica que contiene la sustancia anterior como ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos.

Como modalidades adicionales de la presente invención, se proporciona el medicamento mencionado anteriormente, en el que la patología relacionada con los huesos es osteoporosis.

La presente invención proporciona adicionalmente un inhibidor de la actividad de GSK3P que comprende como ingrediente activo una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en los derivados de triazinona de fórmula (I) y sales de los mismos, solvatos de los mismos e hidratos de los mismos.

De acuerdo a aspectos adicionales de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas provocadas por una actividad anormal de GSK3P, que comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad preventiva y/o terapéuticamente eficaz de una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en derivados de triazinona de fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos; y un uso de una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en los derivados de triazinona de fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos, para la fabricación del medicamento mencionado anteriormente.

Como se usa en el presente documento, el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono representa un grupo alquilo, lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal, ramificado o cíclico, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo /ere-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo 1 ,1-dimetilpropilo, un grupo n-hexilo, un grupo isohexilo, un grupo ciclopropilmetilo y similares.

El grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono representa un grupo alquiloxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butox¡, un grupo ferc-butoxi y similares; El átomo de halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; El grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono perhalogenado representa un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno se han reemplazado por un halógeno, por ejemplo un CF3 o C2F5; El grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono halogenado representa un grupo alquilo en el que, al menos, un hidrógeno no se ha sustituido con un átomo de halógeno; El grupo monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono representa un grupo amino sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo butilamino, un grupo isobutilamino, un grupo terc-butilamino, un grupo pentilamino, un grupo isopentilamino y similares; El grupo dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono representa un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo dimetilamino, un grupo etilmetilamino, un grupo dietilamino, un grupo metilpropilamino y un grupo diisopropilamino y similares; Un grupo saliente L representa un grupo que podría escindirse y sustituirse fácilmente; tal grupo puede ser, por ejemplo, un tosilo, un mesilo, un bromuro y similares.

Los compuestos representados por fórmula (I) mencionada anteriormente pueden formar una sal. Los ejemplos de la sal incluyen, cuando existe un grupo ácido, sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, magnesio y calcio; sales de amonio y aminas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N, /V-bis(hidroxietil)piperazina, 2-amino-2-metil-1 -propanol, etanolamina, /V-metilglucamina y L-glucamina; o sales con aminoácidos básicos tales como Usina, d-hidroxilisina y arginina. Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos se preparan por procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica.

Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, propiónico, tartárico, fumárico, maleico, málico, oxálico, succínico, cítrico, benzoico y similares.

Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos se preparan por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica que incluyen, pero sin limitación, disolver la base libre en una solución acuosa de alcohol que contiene el ácido apropiado y aislar la sal por evaporación de la solución, o hacer reaccionar la base libre y un ácido en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente, o se precipita con un segundo solvente orgánico, o puede obtenerse por concentración de la solución. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar las sales de adición de ácidos incluyen, preferiblemente, los que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son relativamente inocuos para el organismo animal en las dosis farmacéuticas de las sales, de forma que las propiedades beneficiosas inherentes a la base libre no se ven comprometidas por efectos secundarios atribuibles a los aniones. Aunque se prefieren sales médicamente aceptables de los compuestos básicos, todas las sales de adición de ácidos están dentro del alcance de la presente invención.

Además de los derivados de triazinona representados por fórmula (I) mencionada anteriormente y las sales de los mismos, sus solvatos e hidratos también están dentro del alcance de la presente invención.

Los derivados de triazinona representados por fórmula (I) mencionada anteriormente pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos. En cuanto a la estereoquímica de tales átomos de carbono asimétricos, éstos pueden estar independientemente en la configuración (R) o en la configuración (S), y el derivado puede existir en forma de estereoisómeros tales como isómeros ópticos o diastereoisómeros. Cualquier estereoisómero en forma pura, cualquier mezcla de estereoisómeros, racematos y similares están dentro del alcance de la presente invención.

En una primera modalidad de la invención, se proporcionan compuestos en donde (I) Z representa un enlace, un grupo carbonilo o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R1 representa un anillo de 4-piridina, R2 es un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R3 representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 pueden formar juntos un ciclo de 6 miembros, estando este ciclo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 representa un fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y n representa 0, 1 ó 2, en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.

En la tabla 1 que se presenta más adelante se muestran ejemplos de compuestos de la presente invención. Sin embargo, el alcance de la presente invención no está limitado por estos compuestos. La nomenclatura se proporciona de acuerdo a las reglas de la IUPAC.

Un objeto adicional de la presente invención incluye el grupo de compuestos de la tabla 1 de fórmula que se define más adelante: 1. (+/-)-6-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-1 -metil-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; 2. 1 -metil-6-fenetilamino-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; 3. (+/-)-6-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; 4. 1 -metil-6-(2-oxo-2-fenil-etilamino)-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; 5.6-(2-feniletil)amino-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; 6. 1-metil-6-(3-fenil-propilamino)-4-piridin-4-il-1H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; 7. 6-(3-fenil-propilamino)-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; 8.6-fenilamino-4-piridin-4-il-1H-[1,3,5]triazin-2-ona; 9.6-bencilamino-4-piridin-4-il-1H-[1,3,5]triazin-2-ona; 10. 6-[2-(2-metoxi-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; 11. 6-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; 12. 6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-1 H- [1 ,3,5]triazin-2-ona; 13. 6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; 14. 6-[2-(2-Fluoro-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; 15. 6-[2-(3-metoxi-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-M-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; 16. (+/-)-6-(1-fenil-etilamino)-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; 17. 6-[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; 18. 6-[2-(2,5-dimetoxi-fen¡l)-etilamino]-4-pirid¡n-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; 19. 6-]metil-2-(feniletil)-amino]-4-piridin-4-¡l-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; 20.6-((S)-2-fenil-propilamino)-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; 21. 6-((R)-2-fenil-propilamino)-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]tr¡az¡n-2-ona; 22. 7,7-dimetil-9-(2-oxo-2-fen¡l-et¡l)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a][1 ,3,5]tr¡azin-4-ona; 23. (-)-9-((S)-2-hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-p¡r¡m¡do[1 ,2-a][1,3,5]triazin-4-ona; 24. 9-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-pirid¡n-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-p¡rimido[1,2-a][1,3,5]triazin-4-ona; 25. (+/-)-9-(2-hidroxi-2-fenil-propil)-7,7-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a][1 ,3,5]triazin-4-ona; 26. 7,7-dimetil-9-(3-fenil-propil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pir¡mido[1,2-a][1,3,5]tria2in-4-ona; Como un objeto adicional, la presente invención también se refiere a métodos para preparar los compuestos de triazinona representados por fórmula (I) mencionada anteriormente.

Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo a los métodos que se explican a continuación.

Método de preparación Los compuestos de triazinona representados por fórmula (I) mencionada anteriormente pueden prepararse de acuerdo al método que se describe en el Esquema de Reacción 1.

(III) O) Esquema de Reacción 1 (En el Esquema de Reacción anterior, las definiciones de R1, R2, R3, R4, n y Z son las mismas que las ya descritas para el compuesto de fórmula (I)).

Siguiendo este método, el derivado de triazinona representado por fórmula (III) anterior, en la que R es un grupo alquilo tal como, por ejemplo, metilo o etilo, y R1 y R2 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I), se usa como intermedio. Como alternativa, los compuestos de fórmula (III) se dejan reaccionar con un compuesto de fórmula (II), en la que R4, R3, Z y n son como se han definido para el compuesto de fórmula (I), a una temperatura adecuada que varía de 140°C a 160°C en una atmósfera de aire normal para obtener el compuesto de fórmula (I) mencionada anteriormente.

El compuesto de fórmula (III) puede prepararse de acuerdo al método que se define en el Esquema de Reacción 2, partiendo del compuesto de fórmula (IV). Las condiciones que pueden usarse se dan en los ejemplos químicos.

(Illa) (lllb) (III) Esquema de Reacción 2 Como un objeto adicional, la presente invención también se refiere al intermedio (III) para preparar los compuestos de triazinona representados por fórmula (I) mencionada anteriormente.

(En el Esquema de Reacción anterior, las definiciones de R, R1 y R2 son las mismas que las ya descritas).

De acuerdo a este método, la amidina de fórmula (IV), en la que R1 está definido para el compuesto de fórmula (I), se deja reaccionar con un compuesto de fórmula (V). La reacción puede realizarse en presencia de una base tal como hidróxido sódico, en una mezcla de solventes tal como tolueno/agua, a una temperatura adecuada que varía de 25°C a 140°C en una atmósfera de aire normal para obtener un compuesto de triazinona intermedio (Illa).

El compuesto de fórmula (Illa) se deja reaccionar con un compuesto de fórmula (VI), en la que L representa un grupo saliente, como puede ser, por ejemplo, un tosilo, un mesilo, un bromuro y similares. La reacción puede realizarse en presencia de una base tal como metóxido sódico, en un solvente alcohólico tal como metanol para producir el compuesto de fórmula (lllb).

El compuesto de fórmula (lllb) puede reaccionar con un compuesto de fórmula (VII) para producir el compuesto de fórmula (III).

Cuando R2 y R3 forman un ciclo, los compuestos de triazinona representados por fórmula (I) mencionada anteriormente también pueden prepararse de acuerdo al método que se describe en el Esquema de Reacción 3.

Esquema de Reacción 3 (en donde R4, R1 y R tienen los mismos significados que antes) Los compuestos de fórmula (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) y (XII) están disponibles en el mercado o pueden sintetizarse de acuerdo a métodos bien conocidos por un experto en la técnica.

Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora frente a GSK3(5. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles como un ingrediente activo para la preparación de un medicamento que permite el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por una actividad anormal de GSK33, y más particularmente, de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención son útiles también como ingredientes activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, : parálisis supranuclear progresiva), enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington, enfermedad por priones y otras demencias incluyendo demencia vascular; apoplejía aguda y otras lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular asociada a la edad); el traumatismo cerebral y de la médula espinal; esclerosis lateral amiotrófica, neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma; y otras enfermedades tales como diabetes no insulino dependiente (tal como la diabetes tipo II) y obesidad; malaria, enfermedad maníaco-depresiva; la esquizofrenia; la alopecia; cánceres tales como cáncer colorrectal, próstata, mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B, diversos tumores inducidos por virus y patologías relacionadas con los huesos; enfermedades del parénquima renal o atrofia muscular. El medicamento podría encontrar también una aplicación en la medicina regenerativa. El medicamento podría encontrar ¡también aplicación en el tratamiento o prevención de Pemphigus vulgaris.

El medicamento podría encontrar también una aplicación en el tratamiento de neutropenia inducida por quimioterapia para el cáncer. El medicamento podría encontrar también aplicación para el tratamiento terapéutico de una enfermedad caracterizada por déficit cognitivo y de memoria tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, pérdida de memoria asociada a la edad, deterioro cognitivo leve, traumatismo cerebral, esquizofrenia y otras enfermedades en que se observa tal déficit.

La presente invención también se refiere a un método para tratar enfermedades neurodegenerativas provocadas por una actividad anormal de GSK3 y las enfermedades mencionadas anteriormente, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I)· Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se puede utilizar una sustancia que se selecciona entre el grupo que consiste en el compuesto representado por fórmula (I) mencionada anteriormente y sales aceptables farmacológicamente del mismo, solvatos del mismo e hidratos del mismo. La sustancia, per se, puede administrarse como el medicamento de la presente invención; sin embargo, es deseable administrar el medicamento en forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia anteriormente mencionada como ingrediente activo y uno o más aditivos farmacéuticos. Como ingrediente activo del medicamento de la presente invención, se pueden usar en combinación dos o más de las sustancias mencionadas anteriormente. La composición farmacéutica anterior puede enriquecerse con un ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. El tipo de composición farmacéutica no está particularmente limitado y la composición se puede proporcionar como cualquier formulación para administración oral o parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede formular, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para la administración oral tales como gránulos, gránulos finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas blandas, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones y similares, o en forma de composiciones farmacéuticas para administraciones parenterales tales como inyecciones para administración intravenosa, intramuscular o subcutánea, perfusiones gota a gota, preparaciones transdérmicas, preparaciones para administración a través de la mucosa, gotas nasales, inhaladores, supositorios y similares. Las inyecciones o perfusiones gota a gota pueden prepararse como preparaciones en polvo tal como en forma de preparaciones liofilizadas y pueden usarse disolviéndose justo antes de su uso en un medio acuoso apropiado tal como una solución salina fisiológica. Las preparaciones de liberación sostenida tales como las revestidas con un polímero, pueden administrarse directamente por vía intracerebral.

Los tipos de aditivos farmacéuticos usados para la fabricación de la composición farmacéutica, las relaciones de contenidos de los aditivos farmacéuticos respecto al ingrediente activo y los métodos para preparar la composición farmacéutica, pueden seleccionarse apropiadamente por los expertos en la técnica. Pueden utilizarse sustancias inorgánicas u orgánicas, o sustancias sólidas o líquidas como aditivos farmacéuticos. En general, los aditivos farmacéuticos pueden incorporarse en una proporción que oscila de 1% en peso a 90% en peso con respecto al peso de un ingrediente activo.

Los ejemplos de excipientes usados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolín, carbonato de calcio y similares. Para la preparación de composiciones líquidas para la administración oral, puede usarse un diluyente inerte convencional tal como agua o un aceite vegetal. La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte, sustancias auxiliares tales como agentes humectantes, agentes auxiliares de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes. La composición líquida puede utilizarse para rellenar cápsulas hechas de un material absorbible tal como gelatina. Los ejemplos de solventes o medios de suspensión usados para la preparación de composiciones para administración parenteral, por ejemplo inyecciones, o supositorios, incluyen agua, propilenglicol, polietileng licol , alcohol bencílico, oleato de etilo, lecitina y similares. Los ejemplos de materiales de base utilizados para supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsionada, lípido laúrico y witepsol.

La dosis y frecuencia de administración del medicamento de la presente invención no está particularmente limitada, y pueden seleccionarse apropiadamente dependiendo de condiciones tales como un propósito de tratamiento preventivo y/o terapéutico, el tipo de enfermedad, el peso corporal o la edad del paciente, gravedad de la enfermedad y similares. En general, una dosis diaria para administración oral a un adulto puede ser de 0.01 a 1.000 mg (el peso de un ingrediente activo), y la dosis puede administrarse una vez al día o varias veces al día como porciones divididas, o una vez en varios días. Cuando el medicamento se utiliza como inyección, las administraciones pueden realizarse preferiblemente de forma continua o intermitente en una dosis diaria de 0.001 a 100 mg (peso del ingrediente activo) a un adulto.

Ejemplos químicos Ejemplo 1 (Compuesto N° 2 de la tabla 1) 1 -metil-6-[2-(feniletil)amino]-4-piridin-4-il-1 H-[1 , 3,5] triazi tirona; 1.1 1-metil-6-metilsulfanil-4-piridin-4-il-1H-[1,3,5]triazin-2-ona; A una suspensión de 4 g (18.16 mmol) de 6-metilsulfanil-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona (síntesis como se describe en el documento US4406897) en 30 mi de dimetilformamida anhidra se le añadieron 2.76 g (19.97 mmol) de carbonato potásico. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 min, se enfrió a 0°C y se añadieron 1.13 mi (18.16 mol) de yoduro de metilo.

La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió agua fría y la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico y evaporó a sequedad para producir 0.8 g (39%) del producto puro en forma de un polvo de color blanco.

P.f.: 216-218°C.

RMN H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 8.80 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.80 (s, 3H). 1.2 1-metil-6-[2-(feniletil)amino]-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; Una mezcla que contenía 0.1 g (0.43 mmol) de 1-metil-6-metilsulfanil-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona y 54 µ? (0.43 mmol) de fenetilamina (disponible en el mercado) se agitó a 140°C durante 2 h. Se añadieron 27 µ? (0.215 mmol) de fenetilamina y la mezcla se agitó a 120°C durante 1 h. Después de la refrigeración, la mezcla resultante se trituró con metanol y éter dietílico. El sólido resultante se filtró y lavó con éter dietílico para producir 0.06 g (46%) del compuesto deseado en forma de un polvo.

P.f.: 242-244°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 8.90 (d, 2H), 8.30 (s amplio, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.60 - 7.20 (m, 5H), 5.60 (s amplio, 1H), 4.90 (t amplio, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.60 (dd, 1H), 3.30 (s,3H).

Ejemplo 2 (Compuesto N° 4 de la tabla 1) metil-6-(2-oxo-2-fenil-etilamino)-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona; 2.1 1-metil-6-metilsulfanil-4-piridin-4-il-1H-[1,3,5]triazin-2-ona; A una suspensión de 4 g (18.16 mmol) de 6-metilsulfanil-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona (síntesis como se describe en el documento US4406897) en 30 mi de dimetilformamida anhidra se le añadieron 2.76 g (19.97 mmol) de carbonato potásico. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 15 min, se enfrió a 0°C y se añadieron 1.13 mi (18.16 mol) de yoduro de metilo.

La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió agua fría y la mezcla se extrajo con diclorometano, se secó sobre sulfato sódico y evaporó a sequedad para producir 0.8 g (39%) del producto puro en forma de un polvo de color blanco.

P.f.: 216-218°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 8.80 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.80 (s, 3H). 2.2 1 -metil-6-(2-oxo-2-fenil-etilamino)-4-piridin-4-il-1 H- [1 ,3,5]triazin-2-ona; A una suspensión de 0.12 g (0.51 mmol) de 1-metil-6-metilsulfanil-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona en 1 mi de 3-metil-1 -butanol se le añadieron 0.088 g (0.51 mmol) de hidrocloruro de 2-amino-1 -fenil-etanona (disponible en el mercado). A la mezcla resultante se le añadieron 7.1 mg (0.051 mmol) de carbonato potásico. La mezcla resultante se agitó a 120°C durante 1 h. Después, se añadieron 7.1 mg (0.051 mmol) de carbonato potásico cada hora durante 2 h.

Después de la refrigeración, la mezcla resultante se trituró con metanol y éter dietílico.

El sólido resultante se filtró, se disolvió en metanol y purificó por cromatografía preparativa de capa fina eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/solución acuosa de amoniaco (al 29%) en una proporción de 90/10/1 para producir 0.05 g (30%) del compuesto deseado.

P.f.: 230-232°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 8.30 (s amplio, 1H), 8.60 (d, 2H), 8.10 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 5.00 (d, 2H), 3.50 (s,3H).

Ejemplo 3 (Compuesto N° 9 de la tabla 1) 6-bencilamino-4-piridin-4-il-1H-[1,3,5]triazin-2-ona; De forma análoga al método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.2), usando bencilamina (disponible en el mercado) en lugar de fenetilamina y 6-metilsu Ifa nil-4-piridin-4-¡l- 1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona (síntesis como se describe en el documento US4406897) en lugar de 1 -metil-6-metilsulfanil-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona, se produjo el producto que se transformó en la sal hidrocloruro de la manera habitual para dar 0.15 g (47%) de un sólido de color blanco.

P.f.: 198-200°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz [+D20]) d (ppm): 9.00 (d, 2H), 8.50 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.15 (t, 1H).

Ejemplo 4 (Compuesto N° 10 de la tabla 1) 4. 6-[2-(2-metoxi-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-1 H- [1,3,5]triazin-2-ona; De forma análoga al método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.2), usando 2-(2-metoxi-fenil)-etilamina (disponible en el mercado) en lugar de fenetilamina y 6-metilsulfanil-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona (síntesis como se describe en el documento US4406897) en lugar de 1 -metil-6-metilsulfanil-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona , se produjo el producto que se transformó en la sal hidrocloruro de la manera habitual para dar 0.11 g (51%) de un sólido de color blanco.

P.f.: 230-232°C.

RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 8.90 (d amplio, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.30 - 7.10 (m, 2H), 6.90 - 6.70 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 2.90 (t, 2H).

En la tabla 1 se da una lista de estructuras químicas y datos físicos de los compuestos de fórmula (I) mencionada anteriormente, que ilustran la presente invención. Los compuestos se han preparado según los métodos de los ejemplos.

En la tabla, Me representa un grupo metilo, (Rot.) indica las propiedades levorrotatorias y dextrorrotatorias del compuesto enantiomérico y (desc.) indica la descomposición del compuesto.

Tabla 1 Ejemplo de ensayo: Actividad inhibidora del medicamento de la presente invención frente a GSK3P: Se pueden usar cuatro protocolos diferentes.

En un primer protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 7.5 µ? y ATP 10 µ? (que contenía 300.000 cpm de 33P-ATP) en Tris-HCI 25 mM, pH 7.5, DTT 0.6 mM, MgCI2 6 mM, EGTA 0.6 mM y 0.05 mg/ml de amortiguador BSA durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta (volumen de reacción total: 100 microlitros) .

En un segundo protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 4.1 µ? y ATP 42 µ? (que contenía 260.000 cpm de 33P-ATP) en Mes-NaOH 80 mM, pH 6.5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0.5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, Tween 20 al 0.02% y amortiguador de glicerol al 10% durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta.

En un tercer protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 7.5 µ? y ATP 10 µ? (que contenía 300.000 cpm de 33P-ATP) en Hepes 50 mM, pH 7.2, DTT 1 mM, MgCI2 1 mM, EGTA 1 mM, amortiguador Tween 20 al 0.01% durante una hora a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta (volumen total de reacción: 100 microlitros).

En un cuarto protocolo: se incubó péptido GS1 prefosforilado 7.5 µ? y ATP 10 µ? (que contenía 300.000 cpm de 33P-ATP) en Hepes 50 mM, pH 7.2, DTT 1 mM, MgCI21 mM, EGTA 1 mM, amortiguador Tween 20 al 0.01% durante 90 minutos a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta comercial (Millipore) (volumen total de reacción: 100 microlitros).

Los inhibidores se solubilizaron en D SO (concentración final de solvente en el medio de reacción, 1%).

La reacción se paró con 100 microlitros de una solución hecha de 25 g de ácido polifosfórico (P205 al 85%), 126 mi de H3PO4 al 85%, H20 hasta 500 mi y después se diluyó a 1:100 antes de utilizarla. Después, se transfirió una alícuota de la mezcla de reacción a filtros de intercambio catiónico Whatman P81 y se aclaró con la solución descrita anteriormente. La radiactividad de 33P incorporada se determinó por espectrometría de centelleo de líquidos.

El péptido GS-1 fosforilado tenía la siguiente secuencia: NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241).

La actividad inhibidora de GSK3 de los compuestos de la presente invención se expresa en Cl50, y como ilustración, el intervalo de valores de Cl50 de los compuestos de la tabla 1 está comprendido entre concentraciones 0.1 nanomolar y 3 micromolar.

Por ejemplo, en el protocolo 3, el compuesto N° .1 de la tabla 1 muestra un valor de Cl50 de 0.372 µ? y el compuesto N° 5 de la tabla 1 muestra un valor de Cl50 de 0.050 µ?.

Ejemplo de formulación (1 ) Comprimidos Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron mediante un método ordinario y se comprimieron usando un aparato convencional.

Compuesto del Ejemplo 1 30 mg Celulosa cristalina 60 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 200 mg Estearato de magnesio 4 mg (2) Cápsulas blandas Los ingredientes siguientes se mezclaron mediante un método ordinario y se rellenaron en cápsulas blandas.

Compuesto del Ejemplo 1 30 mg Aceite de oliva 300 mg Lecitina 20 mg (3) Preparaciones parenterales Los ingredientes indicados a continuación se mezclaron mediante un método ordinario para preparar inyecciones contenidas en una ampolla de 1 mi.

Compuesto del Ejemplo 1 3 mg Cloruro de sodio 4 mg Agua destilada para inyección 1 mi Aplicabilidad industrial Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora de GSK3P y son útiles como ingredientes activos de un medicamento para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades provocadas por una actividad anormal de GSK3P y, más particularmente, de enfermedades neurodegenerativas.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Un derivado de triazinona representado por fórmula (I) o una sal del mismo, (I) en donde: Z representa un enlace, un grupo carbonilo o un metileno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R1 representa un anillo de 4-piridina; R2 representa un átomo de hidrógeno o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 pueden formar juntos un ciclo de 6 miembros con los nitrógenos que tienen R2 y R3 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 representa: - un anillo de fenilo, estando este anillo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono perhalogenado, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono halogenado, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono perhalogenado, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo dialquilamino de 2 a 12 átomos de carbono, un grupo acetoxi o un grupo aminosulfonilo; n representa de 0 a 2; en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.

2. Un derivado de triazinona de fórmula (I) Z representa un enlace, un grupo carbonilo o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo y un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, R1 representa un anillo de 4-piridina, R2 es un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , R3 representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 pueden formar juntos un ciclo de 6 miembros, estando este ciclo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 representa un fenilo, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono y n representa 0, 1 ó 2, en forma de una base libre o de una sal de adición con un ácido.

3. Un derivado de triazinona o una sal del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, en donde se selecciona entre el grupo que consiste en: • (+/-)-6-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-1 - metil-4-piridin-4-il-1H-[1 ,3,5]triazin-2-ona • 1 -metil-6-(2-feniletil)amino-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona • (+/-)-6-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona • 1 -metil-6-(2-oxo-2-fenil-etilamino)-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona • 6-fenetilamino-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona • 1-Metil-6-(3-fenil-propilamino)-4-piridin-4-il-1H-[1 ,3,5]triazin-2-ona • 6-(3-fenil-propilamino)-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2- ona • 6-fenilamino-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona • 6-bencilamino-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona • 6-[2-(2-metoxi-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona • 6-[2-(3-fluoro-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona • 6-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona • 6-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-M-1 H [1 ,3,5]triazin-2-ona • 6-[2-(2-fluoro-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona • 6-[2-(3-metoxi-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona • ( + /-)-6-(1 -fenil-etilamino)-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona • 6-[2-(4-fluoro-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona • 6-[2-(2,5-d¡metoxi-fenil)-et¡lamino]-4-piridin-4-¡l-1 H [1 ,3,5]triazin-2-ona • 6-[metil-(2-feniletil)-amino)-4-piridin-4-il-1H-[1 ,3,5]triazin-2-ona • 6-((S)-2-fenil-propilamino)-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona • 6-((R)-2-fenil-propilamino)-4-piridin-4-il-1 H-[1 ,3,5]triazin-2-ona • 7,7-dimetil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a][1 ,3,5]triazin-4-ona • 9-((S)-2-hidrox¡-2-fenil-etil)-7,7-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a][1,3,5]triaz¡n-4-ona • 9-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimetil-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetrah¡dro-pirimido[1 ,2-a][1 ,3,5]triaz¡n-4-ona • (+/-)-9-(2-hidroxi-2-fenil-propil)-7,7-dimetil-2-piridin-4-¡l-6,7,8,9-tetrahidro-p¡rimido[1 ,2-a][1 ,3,5]triazin-4-ona • 7,7-d¡metil-9-(3-fen¡l-propil)-2-piridin-4-¡l-6,7,8,9-tetrahidro-pirimido[1 ,2-a][1 ,3,5]triaz¡n-4-ona

4. Un compuesto representado por las fórmulas (X) y (XI) en donde (X) ( I) R1, R2 y R3 son como se han definido para el compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1.

5. Un medicamento que comprende como un ingrediente activo una sustancia seleccionada entre el grupo que consiste en un derivado de triazinona representado por fórmula (I) o sales del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3.

6. Un inhibidor de Tß?3ß seleccionado entre el grupo de un derivado de triazinona representado por fórmula (I) o sales del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo de conformidad con la reivindicación 1.

7. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad provocada por una actividad anormal de GSK3p.

8. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa.

9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular; apoplejía aguda, lesiones traumáticas; accidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral, traumatismo de la médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías o glaucoma.

10. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de diabetes no insulino dependiente; obesidad; enfermedad maníaco depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres; enfermedades del parénquima renal o atrofia muscular.

11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde el cáncer es cáncer de mama, carcinoma no microcítico de pulmón, cáncer de tiroides, leucemia de células T o B o tumores inducidos por virus.

12. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la malaria.

13. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 5 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades óseas.

14. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de Pemphigus vulgaris. ío

15. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de neutropenia inducida por la quimioterapia del cáncer.

16. Compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento terapéutico de una enfermedad i5 caracterizada por déficit cognitivo y de memoria.

17. Proceso para la síntesis del compuesto de fórmula general (I) como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 3, con intermedios como se han definido en la reivindicación 4. 0 5