PT2321295E - Derivados de 4-(piridin-4-il)-1h-[1,3,5]triazin-2-ona como inibidores de gsk3-beta para o tratamento de doenças neurodegenerativas - Google Patents

Derivados de 4-(piridin-4-il)-1h-[1,3,5]triazin-2-ona como inibidores de gsk3-beta para o tratamento de doenças neurodegenerativas Download PDF

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PT2321295E PT09769671T PT09769671T PT2321295E PT 2321295 E PT2321295 E PT 2321295E PT 09769671 T PT09769671 T PT 09769671T PT 09769671 T PT09769671 T PT 09769671T PT 2321295 E PT2321295 E PT 2321295E
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pyridin
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ethylamino
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PT09769671T
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Alistair Lochead
Mourad Saady
Philippe Yaiche
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Sanofi Sa
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 4—(PIRIDIN—4—IL)—1H—[1,3,5]TRIAZIN—2—ONA COMO INIBIDORES DE GSK3-BETA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a compostos que são úteis como um ingrediente activo de um medicamento para tratamento profiláctico e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas provocadas pela actividade anormal de Θ3Κ3β. Técnica Anterior A Θ3Κ3β (glicogénio-sintase-cinase 3β) é uma serina, treonina-cinase dirigida por prolina que desempenha um papel importante no controlo do metabolismo, diferenciação e sobrevivência. Foi inicialmente identificada como uma enzima capaz de fosforilar e por isso inibir a glicogénio-sintase. Foi mais tarde reconhecido que a Θ3Κ3β era idêntica à proteína tau-cinase 1 (TPK1), uma enzima que fosforila a proteina tau em epitopos que também se verificou que estão hiperfosforilados na doença de Alzheimer e em várias taupatias.
Curiosamente, a fosforilação da Θ3Κ3β pela proteína-cinase B (AKT) resulta numa perda da sua actividade de cinase e tem sido admitida a hipótese de que esta inibição pode mediar alguns dos efeitos dos factores neurotróficos. Além do mais, a 1 fosforilação da β-catenina, uma proteína envolvida na sobrevivência celular, pela Θ3Κ3β resulta na sua degradação por uma via de proteassoma dependente de ubiquitinação.
Assim, parece que a inibição da actividade da Θ3Κ3β pode resultar em actividade neurotrófica. De facto, há evidência que o lítio, um inibidor não competitivo de Θ3Κ3β, melhora a neuritogénese em alguns modelos e aumenta também a sobrevivência neuronal, através da indução de factores de sobrevivência tal como Bcl-2 e da inibição da expressão de factores pró-apoptóticos tais como p53 e Bax.
Estudos recentes demonstraram que a β-amilóide aumenta a actividade da Θ3Κ3β e a fosforilação da proteína tau. Além do mais, esta hiperfosforilação bem como os efeitos neurotóxicos da β-amilóide são bloqueados por cloreto de lítio e por um ARNm anti-sentido de Θ3Κ3β. Estas observações sugerem fortemente que a Θ3Κ3β pode ser a ligação entre os dois processos patológicos principais na doença de Alzheimer: processamento anormal da APP (Proteína Precursora de Amilóide) e hiperfosforilação da proteína tau.
Embora a hiperfosforilação da tau resulte numa desestabilização do citosqueleto neuronal, muito provavelmente, as consequências patológicas da actividade anormal da Θ3Κ3β não se devem só a uma fosforilação patológica da proteína tau porque, como mencionado acima, uma actividade excessiva desta cinase pode afectar a sobrevivência através da modulação da expressão de factores apoptótico e antiapoptótico. Além do mais, foi demonstrado que o aumento da actividade da Θ3Κ3β induzido pela β-amilóide resulta na fosforilação e, por isso, na inibição 2 da piruvato-desidrogenase, uma enzima essencial na produção de energia e síntese de acetilcolina.
No seu conjunto estas observações experimentais indicam que a Θ3Κ3β pode encontrar aplicação no tratamento das consequências neuropatológicas e nos défices cognitivos e de atenção associados à doença de Alzheimer, bem como outras doenças neurodegenerativas agudas e crónicas e outras patologias nas quais a Θ3Κ3β está desregulada (Nature reviews Vol. 3, Junho de 2004, p.479-487; Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25, n° 9, Set. de 2004, p. 471-480; Journal of neurochemistry 2004, 89, 1313-1317; Medicinal Research Reviews, Vol. 22, n° 4, 373-384, 2002).
As doenças neurodegenerativas incluem, de um modo não limitativo, a doença de Parkinson, tauopatias (e. g. demência frontotemporal, degenerescência corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva), doença de Wilson, doença de Huntington (The Journal of biological chemistry Vol. 277, n° 37, Publicação de 13 de Setembro, pp. 33791-33798, 2002), doença de priões (Biochem. J. 372, p. 129-136, 2003) e outras demências incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (e. g. degenerescência macular relacionada com a idade); traumatismo da medula cerebral e espinal; esclerose lateral amiotrófica (European Journal of Neuroscience, Vol. 22, pp. 301-309, 2005) neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma. Estudos recentes também mostraram que a inibição de Θ3Κ3β resulta na diferenciação neuronal de células pluripotentes embrionárias (ESC) e apoiam a renovação das ESC humanas e de ratinho e a conservação da sua pluripotência. Isto sugere que os inibidores 3 de GSK33 poderiam ter aplicações em medicina regenerativa (Nature Medicine 10, p. 55 - 63, 2004).
Os inibidores de GSK33 também podem encontrar aplicação no tratamento de outros distúrbios do sistema nervoso, tal como os distúrbios bipolares (doença maniaco-depressiva). Por exemplo, o litio tem sido utilizado durante mais de 50 anos como um estabilizador de humor e como o tratamento principal para o distúrbio bipolar. As acções terapêuticas do litio são observadas a doses (1-2 mM) às quais é um inibidor directo de GSK33. Embora o mecanismo de acção de litio não seja claro, os inibidores de 6βΚ3β poderiam ser utilizados para imitar os efeitos estabilizadores de humor do litio. Alterações na sinalização Α1:1-63Κ3β também têm sido implicadas na patogénese de esquizofrenia.
Além disso, a inibição de GSK^ poderia ser útil no tratamento de cancros, tais como os cancros colorrectal, da próstata, da mama, carcinoma das células não pequenas do pulmão, cancro da tiróide, leucemia de células T ou B e vários tumores induzidos por vírus. Por exemplo, foi demonstrado que a forma activa de GSK33 está aumentada nos tumores de doentes com cancro colorrectal e a inibição de ΰ3Κ3β em células colorrectais cancerosas activa a apoptose dependente de p53 e antagoniza o crescimento do tumor. A inibição de ΰ3Κ3β também melhora a apoptose induzida por TRAIL em linhas de células de cancro da próstata. A 63Κ3β também desempenha um papel na dinâmica do fuso mitótico e os inibidores de 63Κ3β impedem o movimento do cromossoma e levam a uma estabilização dos microtúbulos e a uma paragem tipo prometafase que é semelhante à observada com doses baixas de Taxol. Outras aplicações possíveis para os inibidores 4 de GSK33 incluem a terapia da diabetes nao insulinodependente (tal como diabetes tipo II), obesidade e alopecia.
Os inibidores da GSK33 humana também podem inibir a pfGSK3, um ortólogo desta enzima encontrado em Plasmodium falciparum, e como uma consequência poderiam ser utilizados para o tratamento de malária (Biochimica et Biophysica Acta 1697, 181- 196, 2004).
Recentemente, estudos genéticos humanos e animais têm apontado o papel da via Wnt/LPR5 como um regulador principal da acumulação de massa óssea. A inibição de GSK33 leva à activação consequente da sinalização canónica de Wnt. Dado que a sinalização de Wnt deficiente tem sido implicada em distúrbios de massa óssea reduzida, os inibidores de ΰ3Κ3β também podem ser utilizados para o tratamento de distúrbios de massa óssea reduzida, patologias relacionadas com o osso, osteoporose.
De acordo com dados recentes, os inibidores de GSK33 podem ser utilizados no tratamento ou prevenção de Pemphigus vulgaris.
Estudos recentes mostram que o tratamento com inibidor GSK3beta melhora a recuperação de neutrófilos e megacariócitos. Por conseguinte, os inibidores de GSK3beta serão úteis para o tratamento de neutropenia induzida por quimioterapia do cancro.
Estudos anteriores mostraram que a actividade de GSK3 diminui a LTP, uma correlação electrofisiológica da consolidação da memória, sugerindo que o inibidor desta enzima pode ter actividade pró-cognitiva. Os efeitos pró-cognitivos do composto poderiam encontrar aplicação no tratamento dos défices de memória caracteristicos da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, perda de memória associada à idade, deficiência 5 cognitiva ligeira, traumatismo cerebral, esquizofrenia e outros estados nos quais se observam esses défices.
Os inibidores de GSK33 também podem encontrar aplicação no tratamento de doenças parenquimatosas renais (Nelson PJ, Rim International Advance publicação online de 19 de Dezembro de 2007) e na prevenção ou tratamento de atrofia muscular (J. Biol. Chem. (283) 2008, 358-366). 0 documento EP 1136484 AI divulga compostos de 2-amino-6-(piridin-4-il)-pirimidin-4-ona como inibidores de GSkS-β.
Divulgação da Invenção
Um objectivo da presente invenção é proporcionar compostos úteis como um ingrediente activo de um medicamento para tratamento profiláctico e/ou terapêutico de uma doença provocada pela actividade anormal da GSK33, mais particularmente de doenças neurodegenerativas. Mais especificamente, o objectivo é proporcionar novos compostos úteis como um ingrediente activo de um medicamento que permite a prevenção e/ou tratamento de doenças neurodegenerativas tal como doença de Alzheimer.
Assim, as requerentes da presente invenção identificaram compostos possuindo actividade inibidora contra a ΰ3Κ3β. Como uma consequência, elas determinaram que os compostos representados pela fórmula (I) seguinte tinham a actividade desejada e eram úteis como um ingrediente activo de um medicamento para tratamento profiláctico e/ou terapêutico das doenças supramencionadas. 6 A presente invenção proporciona assim como um objecto da invenção os derivados de triazinona representados pela fórmula (I) ou os seus sais, seus solvatos ou os seus hidratos: R4
(D em que: Z representa uma ligação, um grupo carbonilo, um grupo metileno opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de um grupo alquilo Ci_6, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_6,‘
Rl representa um anel de 4-piridina; R2 representa um átomo de hidrogénio um alquilo Ci-ε; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-ε; R2 e R3 podem formar em conjunto um ciclo de 6 membros com os azotos tendo R2 e R3 opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquilo Ci-ε; R4 representa: - um anel fenilo, estando este anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquilo Ci-6, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo per-halogenado C1-2, um grupo alquilo halogenado C1-3, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-6, um grupo alcoxilo per-halogenado C1-2, um grupo alquilsulfonilo Ci_6, um nitro, um ciano, um amino, um 7 grupo monoalquilamino Ci_6 ou um grupo dialquilamino C2-12r um grupo acetoxilo, um grupo aminossulfonilo; n representa 0 a 2; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido.
De acordo com outro aspecto da presente invenção é proporcionado um medicamento compreendendo como um ingrediente activo uma substância seleccionada do grupo consistindo dos derivados de triazinona representados pela fórmula (I) e os seus sais f isiologicamente aceitáveis, e os seus solvatos e os seus hidratos. Como formas de realização preferidas do medicamento, são proporcionados o medicamento supramencionado o qual é utilizado para tratamento profiláctico e/ou terapêutico de doenças provocadas pela actividade anormal da GSK33 e o medicamento supramencionado o qual é utilizado para tratamento profiláctico e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas e além disso outras doenças tais como: Diabetes não insulinodependente (tal como diabetes tipo II) e obesidade; malária, distúrbios bipolares (doença maniaco-depressiva); esquizofrenia; alopecia ou cancros, tais como os cancros colorrectal, da próstata, da mama, carcinoma das células não pequenas do pulmão, cancro da tiróide, leucemia de células T ou B, vários tumores induzidos por vírus e patologias relacionadas com o osso; o tratamento de doenças parenquimatosas renais e na prevenção ou tratamento de atrofia muscular; o tratamento de défice cognitivo e de memória. 0 medicamento também poderia encontrar uma aplicação em medicina regenerativa.
Como outras formas de realização da presente invenção são proporcionados o medicamento supramencionado em que as doenças são doenças neurodegenerativas e são seleccionadas do grupo consistindo de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, tauopatias (e. g. demência frontotemporal, degenerescência corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva), doença de Wilson, doença de Huntington, doença de priões e outras demências incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (e. g. degenerescência macular relacionada com a idade); traumatismo da medula cerebral e espinal; esclerose lateral amiotrófica; neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma, e o medicamento supramencionado na forma de composição farmacêutica contendo a substância acima como um ingrediente activo em conjunto com um ou mais aditivos farmacêuticos.
Como outras formas de realização da presente invenção são proporcionados o medicamento supramencionado em que as patologias relacionadas com o osso são a osteoporose. A presente invenção proporciona ainda um inibidor de actividade da Θ3Κ3β compreendendo como um ingrediente activo uma substância seleccionada do grupo consistindo dos derivados de triazinona de fórmula (I) e os seus sais, e os seus solvatos e os seus hidratos.
De acordo com outros aspectos da presente invenção é proporcionado um composto de fórmula (I) para utilização no tratamento profiláctico e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas provocadas pela actividade anormal da Θ3Κ3β; e uma utilização de uma substância seleccionada do grupo consistindo do derivados de triazinona de fórmula (I) e os seus sais f isiologicamente aceitáveis, e os seus solvatos e os seus hidratos para o fabrico do medicamento supramencionado. 9
Como aqui utilizado, o grupo alquilo Ci_6 representa um grupo alquilo linear, ramificado ou cíclico possuindo 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_6 linear, ramificado ou cíclico, por exemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo iso-hexilo, grupo ciclopropilmetilo e semelhantes. 0 grupo alcoxilo Ci_6 representa um grupo alquiloxilo possuindo 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propoxilo, grupo isopropoxilo, grupo butoxilo, grupo isobutoxilo, grupo sec-butoxilo, grupo terc-butoxilo e semelhantes; 0 átomo de halogéneo representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo; 0 grupo alquilo per-halogenado Ci_2 representa um grupo alquilo em que todos os átomos de hidrogénio foram substituídos por um halogéneo, por exemplo um CF3 ou C2F5; 0 grupo alquilo halogenado Ci_3 representa um grupo alquilo em que pelo menos um hidrogénio não foi substituído por um átomo de halogéneo; 0 grupo monoalquilamino Ci_6 representa um grupo amino substituído com um grupo alquilo 0 1—* 1 por exemplo, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo 10 terc-butilamino, grupo pentilamino, grupo isopentilamino e semelhantes; 0 grupo dialquilamino C2-12 representa um grupo amino substituído com dois grupos alquilo C1-6, por exemplo, grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino e grupo diisopropilamino e semelhantes;
Um grupo de saída L representa um grupo que poderia ser facilmente dissociado e substituído; um tal grupo pode ser, por exemplo um tosilo, um mesilo, um brometo e semelhantes.
Os compostos representados pela fórmula (I) supramencionada podem formar um sal. Exemplos do sal incluem, quando existe um grupo ácido, sais de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos tais como lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio; sais de amónia e aminas tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, tris(hidroximetil)-aminometano, N,N-bis(hidroxietil)piperazina, 2-amino-2-metil-l-propanol, etanolamina, iV-metilglucamina e L-glucamina; ou sais com aminoácidos básicos tais como lisina, δ-hidroxilisina e arginina. Os sais de adição de base de compostos ácidos são preparados por processos correntes bem conhecidos na técnica.
Quando existe um grupo básico, os exemplos incluem sais com ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico; sais com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico e semelhantes. 11
Os sais de adição de ácido dos compostos básicos são preparados por processos correntes bem conhecidos na técnica os quais incluem, mas não estão limitados a, dissolver a base livre numa solução aquosa de álcool contendo o ácido apropriado e isolar o sal por evaporação da solução, ou fazer reagir a base livre e um ácido num solvente orgânico, em cujo caso o sal se separa directamente ou é precipitado com um segundo solvente orgânico, ou pode ser obtido por concentração da solução. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar os sais de adição de ácido incluem de um modo preferido aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos aniões são relativamente inócuos para o organismo animal nas doses farmacêuticas dos sais, de modo que as propriedades benéficas inerentes na base livre não são comprometidas por efeitos secundários imputáveis aos aniões. Embora sejam preferidos os sais medicinalmente aceitáveis dos compostos básicos, todos os sais de adição de ácido estão no âmbito da presente invenção.
Além dos derivados de triazinona representados pela fórmula (I) supramencionada e os seus sais, os seus solvatos e hidratos também estão no âmbito da presente invenção.
Os derivados de triazinona representados pela fórmula (I) supramencionada podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos. Quanto à estereoquímica desses átomos de carbono assimétricos, estes podem estar independentemente na configuração (R) ou (S), e o derivado pode existir como estereoisómeros tais como isómeros ópticos ou diastereoisómeros. Quaisquer estereoisómeros na forma pura, quaisquer misturas de estereoisómeros, racematos e semelhantes estão no âmbito da presente invenção. 12
Numa primeira forma de realização da invenção são proporcionados compostos em que R1
R3 R2 Z representa uma ligação, um grupo carbonilo, um grupo alquilo Ci_6 opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de um grupo alquilo Ci_6, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci_6, RI representa um anel de 4-piridina, R2 é um hidrogénio, um grupo alquilo Ci_6, R3 representa um hidrogénio, um grupo alquilo Ci_6; R2 e R3 podem formar em conjunto um ciclo de 6 membros, estando este ciclo opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci-e} R4 representa um fenilo, opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um halogéneo, grupo alcoxilo Ci-6 e n representa 0, 1, 2 na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido.
Exemplos de compostos da presente invenção são mostrados no quadro 1 a seguir. No entanto, o âmbito da presente invenção não é limitado por estes compostos. A nomenclatura é dada de acordo com as regras IUPAC. 13
Um outro objecto da presente invenção inclui o grupo de compostos do quadro 1 de fórmula como definida abaixo: 1. (+/-)-6-(2-Hidroxi-2-fenil-etilamino)-1-metil-4-piridin-4-il-lH-[l,3,5]triazin-2-ona 2. l-Metil-6-fenetilamino-4-piridin-4-il-lH-[l,3,5]triazin-2-ona 3. (+/-)-6-(2-Hidroxi-2-fenil-etilamino)-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona 4. l-Metil-6-(2-oxo-2-fenil-etilamino)-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona 5. 6-(2-Feniletil)amino-4-piridin-4-il-lH-[1,3,5]triazin-2- ona 6. l-Metil-6-(3-fenil-propilamino)-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona 7 . 6-(3-Fenil-propilamino)-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona 8. 6-Fenilamino-4-piridin-4-il-lH-[l,3,5]triazin-2-ona 9. 6-Benzilamino-4-piridin-4-il-lH-[l,3,5]triazin-2-ona 10. 6-[2-(2-Metoxi-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona 14 11. 6-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona 12 . 6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-4-piridin-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona
13. 6-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-lH
[1.3.5] triazin-2-ona 14. 6-[2-(2-Fluoro-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona 15. 6-[2-(3-Metoxi-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona 16. (+/-)-6-(1-Fenil-etilamino)-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona 17. 6-[2-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona
18. 6-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-lH
[1.3.5] triazin-2-ona 19. 6-]Metil-2-(feniletil)-amino]-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona 20 . 6-((S) -2-Fenil-propilamino)-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona 21. 6-((R)-2-Fenil-propilamino)-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona 15 22. 7,7-Dimetil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-piridin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidropirimido[1,2-a][1,3,5]triazin-4-ona 23. { —)—9—{(S)-2-Hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-dimeti1-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2- a] [ 1,3,5]triazin-4-ona 24. 9-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimeti1-2-piridin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidropirimido[1,2-a][1,3,5]triazin-4-ona 25. (+/-)-9-(2-Hidroxi-2-fenil-propil)-7,7-dimeti1-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2- a] [ 1,3,5]triazin-4-ona 26. 7,7-Dimetil-9-(3-fenil-propil)-2-piridin-4-il-6, 7, 8,9-tetra-hidropirimido[1,2-a][1,3,5]triazin-4-ona
Como um outro objecto, a presente invenção refere-se também a métodos para preparar os compostos de triazinona representados pela fórmula (I) supramencionada.
Estes compostos podem ser preparados, por exemplo, de acordo com métodos explicados abaixo. Método de preparação
Os compostos de triazinona representados pela fórmula (I) supramencionada podem ser preparados de acordo com o método descrito no esquema 1. 16
Esquema 1 (No esquema acima a definição de Rl, R2, R3, R4, n e Z são as mesmas que as já descritas para o composto de fórmula (I)).
Seguindo este método, os derivados de triazinona representado pela fórmula (III) acima, em que R é um grupo alquilo, tais como por exemplo metilo ou etilo, Rl, R2, são como definidos para os compostos de fórmula (I), são utilizados como intermediários. Alternativamente, os compostos de fórmula (III) são deixados reagir com um composto de fórmula (II), em que R4, R3, Z e n são como definidos para o composto de fórmula (I), a uma temperatura adequada que varia desde 140 °C a 160 °C sob ar normal para obter o composto da fórmula (I) supramencionada. 0 composto de fórmula (III) pode ser preparado de acordo com o método definido no esquema 2, partindo do composto de fórmula (IV) . As condições que podem ser utilizadas são dadas nos exemplos químicos. 17 SCNC02Et h2n
Base HS (IV) R1
RL (VI) I H
(Hlb) (III) (Mia)
Esquema 2
De acordo com este método, a amidina de fórmula (IV), em que RI é definido para o composto de fórmula (I), é deixada reagir com um composto de fórmula (V). A reacção pode ser realizada na presença de uma base tal como hidróxido de sódio, numa mistura de solventes tais como tolueno/água, a uma temperatura adequada que varia desde 25 ° a 140 °C sob ar normal para obter um composto de triazinona intermediário (Illa). 0 composto de fórmula (Illa) é deixado reagir com um composto de fórmula (VI), em que L representa um grupo de saida, um tal grupo pode ser por exemplo um tosilo, um mesilo, um brometo e semelhantes. A reacção pode ser realizada na presença de uma base tal como metóxido de sódio, num solvente alcoólico tal como metanol para proporcionar o composto de fórmula (Illb). 0 composto de fórmula (Illb) pode ser feito reagir com um composto de fórmula (VII) para proporcionar o composto de fórmula (III) .
Quando R2 e R3 formam um ciclo, os compostos de triazinona representados pela fórmula (I) supramencionada, também podem ser preparados de acordo com o método descrito no esquema 3. 18 R1
Esquema 3 (em que R4, Rl e R têm os mesmos significados como acima)
Os compostos de fórmula (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) e (XII) estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados de acordo com métodos bem conhecidos por um especialista na técnica.
Os compostos da presente invenção têm actividade inibidora contra a Θ3Κ3β. Por conseguinte, os compostos da presente invenção são úteis como um ingrediente activo para a preparação de um medicamento, o qual permite o tratamento profiláctico e/ou terapêutico de uma doença provocada pela actividade anormal da Θ3Κ3β e mais particularmente de doenças neurodegenerativas tal como a doença de Alzheimer. Além disso, os compostos da presente invenção também são úteis como um ingrediente activo para a preparação de um medicamento para o tratamento profiláctico e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas, tais como doença de Parkinson, tauopatias (e. g., demência frontotemporal, degenerescência corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva), doença de Wilson, doença de Huntington, doença de priões e outras demências incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (e. g., 19 degenerescência macular relacionada com a idade); traumatismo da medula cerebral e espinal; esclerose lateral amiotrófica, neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma; e outras doenças, tais como diabetes não insulinodependente (tal como diabetes tipo II) e obesidade; malária, doença maníaco-depressiva; esquizofrenia; alopecia; cancros tais como os cancros colorrectal, da próstata, da mama, carcinoma das células não pequenas do pulmão, cancro da tiróide, leucemia de células T ou B, vários tumores induzidos por vírus e em patologias relacionadas com o osso; doenças parenquimatosas renais ou atrofia muscular. 0 medicamento também poderia encontrar uma aplicação em medicina regenerativa. 0 medicamento também poderia encontrar uma aplicação no tratamento ou prevenção de Pemphigus vulgaris. 0 medicamento também poderia encontrar uma aplicação no tratamento de neutropenia induzida por quimioterapia do cancro. 0 medicamento também poderia encontrar uma aplicação para o tratamento terapêutico de uma doença caracterizada por défices cognitivo e de memória, tais como na doença de Alzheimer, doença de Parkinson, perda de memória associada à idade, deficiência cognitiva ligeira, traumatismo cerebral, esquizofrenia e outros estados nos quais se observam esses défices.
Como o ingrediente activo do medicamento da presente invenção pode ser utilizada uma substância que é seleccionada do grupo consistindo do composto representado pela fórmula (I) supramencionada e os seus sais farmacologicamente aceitáveis, e os seus solvatos e os seus hidratos. A substância, per se, pode ser administrada como o medicamento da presente invenção; contudo, é desejável administrar o medicamento na forma de uma composição farmacêutica, a qual compreende a substância supramencionada como um ingrediente activo e um ou mais aditivos 20 farmacêuticos. Como o ingrediente activo do medicamento da presente invenção podem ser utilizadas duas ou mais das substâncias supramencionadas em associação. A composição farmacêutica acima pode ser suplementada com um ingrediente activo de outro medicamento para o tratamento das doenças supramencionadas. 0 tipo de composição farmacêutica não está particularmente limitado e a composição pode ser proporcionada na forma de qualquer formulação para administração oral ou parentérica. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser formulada, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração oral, tais como granulados, granulados finos, pós, cápsulas duras, cápsulas moles, xaropes, emulsões, suspensões, soluções e semelhantes, ou na forma de composições farmacêuticas para administração parentérica, tais como injecções para administração intravenosa, intramuscular ou subcutânea, infusões gota a gota, preparações transdérmicas, preparações transmucosa, gotas nasais, inalantes, supositórios e semelhantes. As injecções ou infusões gota a gota podem ser preparadas como preparações em pó tal como na forma de preparações liofilizadas, e podem ser utilizadas dissolvendo-as imediatamente antes da utilização num meio aquoso apropriado, tal como soro fisiológico. As preparações de libertação prolongada, tal como aquelas revestidas com um polímero podem ser directamente administradas por via intracerebral.
Os tipos de aditivos farmacêuticos utilizados para o fabrico da composição farmacêutica, as proporções dos teores dos aditivos farmacêuticos relativamente ao ingrediente activo e os métodos de preparação da composição farmacêutica podem ser apropriadamente escolhidos pelos especialistas na técnica. Podem ser utilizadas substâncias inorgânicas ou orgânicas ou substâncias sólidas ou líquidas como aditivos farmacêuticos. 21
Geralmente, os aditivos farmacêuticos podem ser incorporados numa proporção que varia desde 1% em peso a 90% em peso com base no peso de um ingrediente activo.
Exemplos de excipientes utilizados para a preparação de composições farmacêuticas sólidas incluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, talco, celulose, dextrina, caulino, carbonato de cálcio e semelhantes. Para a preparação de composições liquidas para administração oral pode ser utilizado um diluente inerte convencional, tais como água ou um óleo vegetal. A composição liquida pode conter, além do diluente inerte, auxiliares, tais como humectantes, auxiliares de suspensão, edulcorantes, aromatizantes, corantes e conservantes. A composição liquida pode ser introduzida em cápsulas feitas de um material absorvível tal como gelatina. Exemplos de solventes ou meios de suspensão utilizados para a preparação de composições para administração parentérica, e. g. injecções, supositórios, incluem água, propilenoglicol, polietilenoglicol, álcool benzílico, oleato de etilo, lecitina e semelhantes. Exemplos de materiais de base utilizados para supositórios incluem, por exemplo, manteiga de cacau, manteiga de cacau emulsionada, lipido láurico, witepsol. A dose e frequência de administração do medicamento da presente invenção não estão particularmente limitadas e podem ser apropriadamente escolhidas dependendo de condições, tais como finalidade de tratamento profiláctico e/ou terapêutico, tipo de uma doença, o peso corporal ou idade de um doente, gravidade de uma doença e semelhantes. Geralmente, uma dose diária para administração oral a um adulto pode ser α CD o > 01 a 10 00 mg (o peso de um ingrediente activo) e a dose pode ser administrada uma vez por dia ou várias vezes por dia como 22 dias. Quando o as administrações continuamente ou 100 mg (o peso de porções divididas, ou uma vez em vários medicamento é utilizado como uma injecção, podem ser de um modo preferido realizadas intermitentemente numa dose diária de 0,001 a um ingrediente activo) para um adulto.
Exemplos Químicos
Exemplo 1 (Composto n° 2 do quadro 1) 1-Meti1-6-[2-(feniletil)amino]-4-piridin-4-il-lH-[l,3,5]triazin-2-ona 1.1 l-Metil-6-metilsulfanil-4-piridin-4-il-lH-[1,3,5]triazin-2-ona A uma suspensão de 4 g (18,16 mmol) de 6-Metilsulfanil-4-piridin-4-il-lH-[1,3,5]triazin-2-ona (síntese como descrita no documento US4406897) em 30 mL de dimetilformamida anidra foi adicionado 2,76 g (19,97 mmol) de carbonato de potássio. A mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 15 min, arrefecida a 0 °C e foram adicionados 1,13 mL (18,16 mmol) de iodeto de metilo gota a gota. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Foi adicionada água arrefecida e a mistura extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura para proporcionar 0,8 g (39%) do produto puro como um pó branco. 23
PF: 216-218 °C RMN de ΧΗ (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm) : 8,80 (d, 2H) , 8,20 (d, 2H) , 3,50 (s, 3H) , 2,80 (s, 3H) . 1.2 1-Meti1-6-[2-(feniletil)amino]-4-piridin-4-il-lH-[1,3,5]triazin-2-ona
Uma mistura contendo 0,1 g (0,43 mmol) de l-Metil-6-metilsulfanil-4-piridin-4-il-lH-[1,3,5]triazin-2-ona e 54 pL (0,43 mmol) de fenetilamina (comercialmente disponível) foi agitada a 140 °C durante 2 h. Foram adicionados 27 pL (0,215 mmol) de fenetilamina e a mistura foi agitada a 120 °C durante 1 h. Depois de arrefecer, a mistura resultante foi triturada com metanol e éter dietílico. O sólido resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico para proporcionar 0,06 g (46%) do composto desejado como um pó.
PF: 242-244 °C RMN de ΧΗ (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm) : 8,90 (d, 2H), 8,30 (s 1, 1H), 8,10 (d, 1H) , 7,60- -7,20 (m, 5H) , 5,60 (s 1, 1H) , 4, 90 (t 1, 1H), 3,80 (dd, 1H) , 3,60 (dd, 1H) , 3,30 (s,3H). 2 4
Exemplo 2 (Composto n° 4 do quadro 1)
Metil-6-(2-oxo-2-fenil-etilamino)-4-piridin-4-il-lH-[1,3,5]triazin-2-ona 2.1 l-Metil-6-metilsulfanil-4-piridin-4-il-lH-[1,3,5]triazin-2-ona A uma suspensão de 4 g (18,16 mmol) de 6-Metilsulfanil-4-piridin-4-il-lH-[1,3,5]triazin-2-ona (síntese como descrita no documento US4406897) em 30 mL de dimetilformamida anidra foi adicionado 2,76 g (19,97 mmol) de carbonato de potássio. A mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 15 min, arrefecida a 0 °C e foram adicionados 1,13 mL (18,16 mmol) de iodeto de metilo gota a gota. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. Foi adicionada água arrefecida e a mistura extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de sódio e evaporada até à secura para proporcionar 0,8 g (39%) do produto puro como um pó branco.
PF: 216-218 °C RMN de ΧΗ (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm) : 8,80 (d, 2H) , 8,20 (d, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,80 (s, 3H) . 25 2.2 l-Metil-6-(2-oxo-2-fenil-etilamino)-4-piridin-4-il-lH- [l,3,5]triazin-2-ona A uma suspensão de 0,12 g (0,51 mmol) de l-Metil-6-metilsulfanil-4-piridin-4-il-lH-[1,3,5]triazin-2-ona em 1 mL de 3-metil-l-butanol foi adicionado 0,088 g (0,51 mmol) de Cloridrato de 2-amino-l-fenil-etanona (comercialmente disponível). À mistura resultante foi adicionado 7,1 mg (0,051 mmol) de carbonato de potássio. A mistura resultante foi agitada a 120 °C durante 1 h. Em seguida foram adicionados 7,1 mg (0,051 mmol) de carbonato de potássio a cada hora durante 2 h.
Depois de arrefecer, a mistura resultante foi triturada com metanol e éter dietilico. O sólido resultante foi filtrado, dissolvido em metanol e purificado sobre cromatografia em camada fina preparativa eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol/solução aquosa de amónia (29%) nas proporções de 90/10/1 para proporcionar 0,05 g (30%) do composto desejado. PF: 230-232 °C. RMN de 1E (DMSO-d6; 200 MHz) (d, 2H), 8,10 (d, 2H), 7,90 (d, 5, 00 (d, 2H), 3,50 (s,3H) . δ (ppm) : 8,30 (s 1, 1H), 8,60 2H), 7,70 (d, 1H) . 7,60 (d, 2H) , 26
Exemplos 3 (Composto n° 9 do quadro 1) 6-Benzilamino-4-piridin-4-il-lH-[l,3,5]triazin-2-ona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.2), utilizando benzilamina (comercialmente disponível) em vez de fenetilamina e 6-Metilsulfanil-4-piridin-4-il-lH- [ 1,3,5]triazin-2-ona (síntese como descrita no documento US4406897) em vez de 1-Metil-6-metilsulfanil-4-piridin-4-il-lH-[ 1,3,5]triazin-2-ona, para proporcionar o produto que foi transformado no sal de cloridrato de maneira habitual para dar 0,15 g (47%) de um sólido branco.
PF: 198-200 °C RMN de ΧΗ (DMSO-d6; 200 MHz [+D20]) δ (ppm) : 9,00 (d, 2H) , 8,50 (d, 2H) , 7,70 (d, 2H) , 7,50 (t, 2H), 7,15 (t, 1H).
Exemplo 4 (Composto n° 10 do quadro 1) 4. 6-[2-(2-Metoxi-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona
Por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.2), utilizando 2-(2-Metoxi-fenil)-etilamina (comercialmente disponível) em vez de fenetilamina e 6-Metilsulfanil-4-piridin-4-il-lH-[1,3,5]triazin-2-ona (síntese como descrita no documento US4406897) em vez de l-Metil-6-metilsulfanil-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona, para proporcionar o produto que foi 27 transformado no sal de cloridrato de modo habitual para dar 0,11 g (51%) de um sólido branco. PF: 230-232 °C. RMN de ΧΗ (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm) : 8,90 (d 1, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,30-7,10 (m, 2H), 6,90-6,70 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 2,90 (t, 2H) .
Uma lista de estruturas químicas e dados físicos para os compostos da fórmula (I) supramencionados que ilustram a presente invenção, é dada no quadro 1. Os compostos foram preparados de acordo com os métodos dos exemplos. No quadro, Me representa um grupo metilo, (Rot.) indica as propriedades levógiras ou dextrógiras do composto enantiomérico, (dec.) indica a decomposição do composto. R1
N
N R4 •ζ'ΠϊτνΑΑο I I R3 R2 (l)
Quadro 1
Rot R4 z Rl R3 R2 n Pf °c Alfa D sal 1 ( + /-) α CHOH ç H CH3 1 242-244 Base livre 28 (continuação) na Rot R4 ζ RI R3 R2 η Pf °c Alfa D sal 2 α CH2 9 Η CH3 1 215-217 Base livre 3 ( + /-) α CHOH Η Η 1 245-247 Base livre 4 α C0 Η CH3 1 230-232 Base livre 5 α CH2 Η Η 1 235-237 Base livre 6 α CH2 9 Η CH3 2 173-175 Base livre 7 α CH2 9 Η Η 2 160-162 Cloridrato (1:2) 8 α ligação 9 Η Η 0 188-190 Cloridrato (1:2) 9 α ligação 9 Η Η 1 198-200 Cloridrato (1:2) 29 (continuação) na Rot R4 z RI R3 R2 n Pf °c Alfa D sal 10 h3c'° CH2 9 H H 1 230-232 Cloridrato (1:2) 11 ó. ch2 9 H H 1 197-199 Cloridrato (1:2) 12 ch2 9 H H 1 224-226 Cloridrato (1:2) 13 0-0 0-0 X \ / X P' ch2 9 H H 1 172-174 Cloridrato (1:2) 14 (X ch2 9 H H 1 198-200 Cloridrato (1:2) 15 Cl ch2 9 H H 1 190-192 Cloridrato (1:2) 16 ( + /-) α chch3 9 H H 0 185-187 Cloridrato (1:2) 17 τχ ch2 9 H H 1 179-181 Cloridrato (1:2) 18 .«XC ch2 9 H H 1 118-120 Cloridrato (1:2) 30 (continuação) na Rot R4 ζ RI R3 R2 n Pf °c Alfa D sal 19 α ch2 9 ch3 H 1 175-177 Cloridrato (1:2) 20 (S) α CH(CH3) 9 H H 1 148-150 Alfa D: -32,9° (C= 0,79 g/100 mL DMSO) Cloridrato (1:2) 21 (R) tí CH(CH3) 9 H H 1 151-153 Alfa D: +29,9° (C= 0,865 g/100 mL DMSO) Cloridrato (1:2) 22 α CO 9 1 1 h2c^ch2 h3c CH3 1 148-150 Cloridrato (1:1) 23 (-) α CH(OH) (S) 9 1 1 h2c ch2 h3c CH3 1 220-222 Alfa D: -34,7° (C= 0,7882 g/100 mL; MeOH) Base livre 24 aF ch2 9 1 1 h2c ch2 h3c CH3 1 227-229 Cloridrato (1:1) 25 α COH(CH3 (Rac.) 9 1 1 h2c^ch2 h3c ch3 1 248-250 Cloridrato (1:1) 26 α ch2 9 1 1 h2c^ch2 h3c ch3 1 223-225 Cloridrato (1:1) 31
Exemplo de Ensaio: Actividade inibidora do medicamento da presente invenção contra a GSK3P:
Podem ser utilizados quatro protocolos diferentes.
Num primeiro protocolo: 7,5 μΜ de péptido GS1 pré-fosforilado e 10 μΜ de ATP (contendo 300 000 cpm de 33P-ATP) foram incubados em tampão de Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, DTT 0,6 mM, MgCl2 6 mM, EGTA 0,6 mM, 0,05 mg/mL de BSA durante 1 hora à temperatura ambiente na presença de GSK3beta (volume reaccional total: 100 microlitros).
Num segundo protocolo: 4,1 μΜ de péptido GS1 pré-f osf orilado e 42 μΜ de ATP (contendo 260 000 cpm de 33P-ATP) foram incubados em tampão de Mes-NaOH 80 mM, pH 6,5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0,5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, 0,02% de Tween 20, 10% de glicerol durante 2 horas à temperatura ambiente na presença de GSK3beta.
Num terceiro protocolo : 7, 5 μΜ de péptido GS1 pré-f osf orilado e 10 μΜ de ATP (contendo 300000 cpm de 33P-ATP) foram incubados em tampão de Hepes 50 mM, pH 7,2, DTT 1 mM, MgCl2 1 mM, EGTA 1 mM, 0,01% de Tween 20 durante um hora à temperatura ambiente na presença de GSK3beta (volume reaccional total: 100 microlitros).
Num quarto protocolo: 7,5 μΜ de péptido GS1 pré-fosforilado e 10 μΜ de ATP (contendo 300 000 cpm de 33P-ATP) foram incubados em tampão de Hepes 50 mM, pH 7,2, DTT 1 mM, MgCl2 1 mM, EGTA 1 mM, 0,01% de Tween 20 durante 90 minutos à temperatura ambiente na presença de GSK3beta comercial (Millipore) (volume reaccional total: 100 microlitros). 32
Os inibidores foram solubilizados em DMSO (concentração final de solvente no meio reaccional, 1%). A reacção foi parada com 100 microlitros de uma solução preparada de 25 g de ácido polifosfórico (P2O5 a 85%) , 126 mL de H3PO4 a 85%, H20 até 500 mL e em seguida diluída a 1:100 antes de ser utilizada. Uma alíquota da mistura reaccional foi então transferida para filtros de troca catiónica Whatman P81 e lavada com a solução descrita acima. A radioactividade 33P incorporada foi determinada por espectrometria de cintilação líquida. O péptido GS-1 fosforilado tinha a sequência seguinte: NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH. (Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241. A actividade inibidora da GSK33 dos compostos da presente invenção são exprimidas em IC50 e, como uma ilustração, a gama de IC50 dos compostos no quadro 1 estão em concentrações entre 0,1 nanomolar a 3 micromolar.
Por exemplo, no protocolo 3, o composto n° 1 do quadro 1 exibe uma IC50 de 0,372 μΜ e o composto n° 5 do quadro 1 exibe uma IC50 de 0,050 μΜ.
Exemplo de Formulação (1) Comprimidos
Os ingredientes abaixo foram misturados por um método corrente e prensados utilizando um aparelho convencional. 33
Composto do Exemplo 1 3 0 mg Celulose cristalina 6 0 mg Amido de milho 10 0 mg Lactose 2 00 mg Estearatc i de magnésio 4 mg (2) Cápsulas moles
Os ingredientes abaixo foram misturados por um método corrente e introduzidos em cápsulas moles.
Composto do Exemplo 1 30 mg
Azeite 300 mg
Lecitina 20 mg (3) Preparações parentéricas
Os ingredientes abaixo foram misturados por um método corrente para preparar injecções contidas numa ampola de 1 mL.
Composto do Exemplo 1 3 mg Cloreto de sódio 4 mg Água destilada para preparação injectável 1 mL
Aplicabilidade Industrial
Os compostos da presente invenção têm actividade inibidora da Θ3Κ3β e são úteis como um ingrediente activo de um medicamento para tratamento profiláctico e/ou terapêutico de 34 mais doenças provocadas pela actividade anormal de GSK33 particularmente de doenças neurodegenerativas.
Lisboa, 12 de Março de 2012 35

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de triazinona representado pela fórmula (I) ou um seu sal, R4
    (I) em que: Z representa uma ligação, um grupo carbonilo, um grupo metileno opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de um grupo alquilo Ci-6, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-β; RI representa um anel de 4-piridina; R2 representa um átomo de hidrogénio, um alquilo Ci-β; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-6; R2 e R3 podem formar em conjunto um ciclo de 6 membros com os azotos que têm R2 e R3 opcionalmente substituídos com 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquilo Ci-ε; R4 representa: um anel fenilo, estando este anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um grupo alquilo Ci-6, um átomo de halogéneo, 1 um grupo alquilo per-halogenado Ci_2, um grupo alquilo halogenado C1-3, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-6, um grupo alcoxilo per-halogenado Ci_2, um grupo alquilsulfonilo C1-6, um nitro, um ciano, um amino, um grupo monoalquilamino C1-6 ou um grupo dialquilamino C2-12, um grupo acetoxilo, um grupo aminossulfonilo; n representa 0 a 2; na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido.
  2. 2. Derivado triazinona de acordo com a reivindicação 1 de fórmula (I) R1 N N R4 2 ' /nN N O I I R3 R2 O) Z representa uma ligação, um grupo carbonilo, um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de um grupo alquilo Ci_6, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-6, RI representa um anel de 4-piridina, R2 é um hidrogénio, um grupo alquilo C1-6, R3 representa um hidrogénio, um grupo alquilo Ci_6; R2 e R3 podem formar em conjunto um ciclo de 6 membros, estando este ciclo opcionalmente substituído com um grupo alquilo C1-6; 2 R4 representa um fenilo, opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes seleccionados de um halogéneo, grupo alcoxilo Ci_6 e n representa 0, 1, 2 na forma de uma base livre ou de um sal de adição com um ácido.
  3. 3. Derivado de triazinona ou um seu sal de acordo com a reivindicação 1 e 2, o qual é seleccionado do grupo consistindo de: • (+/-)-6-(2-Hidroxi-2-fenil-etilamino)-l-metil-4-piridin-4-il-lH-[1,3,5]triazin-2-ona • l-Metil-6-(2-feniletil)amino-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona • (+/-)-6-(2-Hidroxi-2-fenil-etilamino)-4-piridin-4-il-lH-[l,3,5]triazin-2-ona • l-Metil-6-(2-oxo-2-fenil-etilamino)-4-piridin-4-il-lH-[l,3,5]triazin-2-ona • 6-Fenetilamino-4-piridin-4-il-lH-[l,3,5]triazin-2-ona • l-Metil-6-(3-fenil-propilamino)-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona • 6-(3-Fenil-propilamino)-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona • 6-Fenilamino-4-piridin-4-il-lH-[l,3,5]triazin-2-ona • 6-Benzilamino-4-piridin-4-il-lH-[l,3,5]triazin-2-ona • 6-[2-(2-Metoxi-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona • 6-[2-(3-Fluoro-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona • 6-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-1H-[1,3,5]triazin-2-ona 3 • 6-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-1H-[1,3,5]triazin-2-ona • 6-[2-(2-Fluoro-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona • 6-[2-(3-Metoxi-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona • (+/-)-6-(1-Fenil-etilamino)-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona • 6-[2-(4-Fluoro-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona • 6-[2-(2,5-Dimetoxi-fenil)-etilamino]-4-piridin-4-il-1H-[1,3,5]triazin-2-ona • 6-[Metil-(2-feniletil)-amino)-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona • 6-((S)-2-Fenil-propilamino)-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona • 6-((R)-2-Fenil-propilamino)-4-piridin-4-il-lH- [1.3.5] triazin-2-ona • 7,7-Dimetil-9-(2-oxo-2-fenil-etil)-2-piridin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-pirimido[1,2-a][l,3,5]triazin-4-ona • 9-((S)-2-Hidroxi-2-fenil-etil)-7,7-dimeti1-2-piridin-4-Í1-6,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a][l,3,5]triazin-4-ona • 9-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-7,7-dimeti1-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2-a][l,3,5]triazin-4-ona • (+/-)-9-(2-Hidroxi-2-fenil-propil)-7,7-dimeti1-2-piridin-4-il-6,7,8,9-tetra-hidro-pirimido[1,2- a] [ 1,3,5]triazin-4-ona • 7,7-Dimetil-9-(3-fenil-propil)-2-piridin-4-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-pirimido[1,2-a] [1,3,5]triaz in-4-ona 4
  4. 4. Composto representado pela fórmula (X) em que HN R1
    NH HN I I R3 R2 (X) Rl, R2 e R3 sao como definidos para o composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1.
  5. 5. Medicamento compreendendo como um ingrediente activo uma substância seleccionada do grupo consistindo de derivados de triazinona representados pela fórmula (I) ou os seus sais de acordo com a reivindicação 1 a 3.
  6. 6. Inibidor de Θ3Κ3β seleccionado do grupo de um derivado de triazinona representado pela fórmula (I) ou os seus sais, ou um seu solvato ou um seu hidrato de acordo com a reivindicação 1.
  7. 7· Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3 para utilização no tratamento profiláctico e/ou terapêutico de uma doença provocada pela actividade anormal da Θ3Κ3β.
  8. 8. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3 para utilização no tratamento profiláctico e/ou terapêutico de uma doença neurodegenerativa. 5
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que a doença neurodegenerativa é seleccionada do grupo consistindo de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, tauopatias, demência vascular; acidente vascular cerebral agudo, lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares, traumatismo da medula cerebral, traumatismo da medula espinal; neuropatias periféricas; retinopatias ou glaucoma.
  10. 10. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3 para utilização no tratamento profiláctico e/ou terapêutico de diabetes não insulinodependente; obesidade; doença maníaco-depressiva; esquizofrenia; alopecia; cancros; doenças parenquimatosas renais ou atrofia muscular.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10 em que o cancro é cancro da mama, carcinoma das células não pequenas do pulmão, cancro da tiróide, leucemia de células T ou B ou tumores induzidos por vírus.
  12. 12 . Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3 para utilização no tratamento profiláctico e/ou terapêutico de malária.
  13. 13 . Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3 para utilização no tratamento profiláctico e/ou terapêutico de doenças dos ossos.
  14. 14. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3 para utilização no tratamento profiláctico e/ou terapêutico de Pemphigus vulgaris. 6
  15. 15. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3 para utilização no tratamento profiláctico e/ou terapêutico de neutropenia induzida por quimioterapia do cancro.
  16. 16. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3 para utilização no tratamento terapêutico de uma doença caracterizada por défices cognitivo e de memória.
  17. 17. Processo para a síntese do composto de fórmula geral (I) como definido na reivindicação 1 a 3 com os intermediários como definidos na reivindicação 4. Lisboa, 12 de Março de 2012 7
PT09769671T 2008-06-26 2009-06-25 Derivados de 4-(piridin-4-il)-1h-[1,3,5]triazin-2-ona como inibidores de gsk3-beta para o tratamento de doenças neurodegenerativas PT2321295E (pt)

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