CN101415411A

CN101415411A - 用于治疗癌症的治疗剂组合

Info

Publication number: CN101415411A
Application number: CNA2007800121108A
Authority: CN
Inventors: G·布尔克; G·卡拉瓦蒂; H·莱恩; R·R·林纳兹; R·W·弗塞斯
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2006-04-05
Filing date: 2007-04-04
Publication date: 2009-04-22
Also published as: EP2004165A2; CA2645242A1; BRPI0710291A2; WO2007115286A2; RU2008143554A; WO2007115286A3; MX2008012716A; JP2009532497A; AU2007234379A1; US20090099103A1; KR20080108516A

Abstract

本发明涉及一种包含Erb－B和VEGF受体抑制剂和一种或多种药学活性剂的组合；包含所述组合的药物组合物；包括所述组合的治疗方法；制备所述组合的方法；和包含所述组合的商业包装。

Description

用于治疗癌症的治疗剂组合

本发明涉及包含Erb-B和血管内皮生长因子(VEGF)受体抑制剂和一种或多种药学活性剂的组合；包含所述组合的药物组合物；包含所述组合的治疗方法；制备所述组合的方法；和包含所述组合的商业包装。

背景技术

7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物表现出广泛的生物学活性。WO03/013541描述了7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，包括{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺以及制备方法。药物{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺是双重EGF/VEGF抑制剂并表现出抗肿瘤活性。但是，还已知活性成分的不同组合可增加抗肿瘤性能。因此，持续需要{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基}-((R)-1-苯基-乙基)-胺的新组合。

本发明概述

本发明涉及一种组合，其包含：

(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂；和

(b)一种或多种药学活性剂。

本发明进一步涉及药物组合物，其包含：

(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂；

(b)药学活性剂；和

(c)可药用的载体。

本发明进一步涉及一种商业包装或产品，其包含：

(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂的药物制剂；和

(b)用于同时、并行、独立或顺序应用的药物活性剂的药物制剂。

组合伴侣(a)和(b)可以以一种联合单位剂型或两种独立单位剂型形式一起给药、一个接一个地给药或者独立给药。该单位剂型也可以是固定组合。

本发明进一步涉及一种预防或治疗哺乳动物(特别是人)的增殖性疾病或与持续的血管发生有关或由持续的血管发生触发的疾病的方法，其使用一种包含：

(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂；和

(b)一种或多种药学活性剂的组合。

附图简要说明

图1：表示了在SKOV-3细胞中{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺和N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺的组合的81-点的9 x 9剂量矩阵的抑制百分比。

图2：表示了与Loewe加和性模型相比，在SKOV-3细胞中{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺和N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺的组合的各剂量点的协同作用。

图3：表示了在SKOV-3细胞中，{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺和N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺的组合在30％抑制下的等效线图解等高线。

图4：表示了在A549细胞中，{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺和克拉屈滨的组合的81-点的9 x 9剂量矩阵的抑制百分比。

图5：表示了与Loewe加和性模型相比，在A549细胞中，{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺和克拉屈滨的组合各剂量点的协同作用。

图6：表示了在A549细胞中，{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺和克拉屈滨的组合在55％抑制下的等效线图解等高线。

本发明的详细描述

I.Erb-B和VEGF受体抑制剂

该抑制剂的详细描述

本文所用术语“Erb-B和VEGF受体抑制剂”是指靶向、降低或抑制碱基(nucleobase)、核苷、核苷酸和核酸代谢的化合物。腺苷-激酶-抑制剂的实例非限制性地包括5-碘块菌素，其也被称为7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺，5-碘-7-β-D-呋喃核糖基-(9CI)。式(I)的化合物具有有价值的有用的药理学性质。其特别是表现出药理学上感兴趣的特异抑制活性。其尤其是可有效作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂和/或(此外还可作为)丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的抑制剂；其表现出例如有力的表皮生长因子受体(EGF-R)的酪氨酸激酶活性和ErbB-2激酶的抑制作用。这两种蛋白酪氨酸激酶受体与其ErbB-3和ErbB-4族成员一起在许多哺乳动物细胞(包括人细胞(尤其是上皮细胞)、免疫系统的细胞以及中枢和外周神经系统的细胞)的信号传递中起关键作用。例如，在许多细胞类型中，与受体有关的蛋白酪氨酸激酶EGF-诱导的活化是细胞分裂的先决条件，并且因此是细胞群增殖的先决条件。最重要的是，在许多人类肿瘤的相当多的部分中已经观察到EGF-R(HER-1)和/或ErbB-2(HER-2)的过表达。例如发现EGF-R在非小细胞肺癌、鳞状细胞癌(头颈癌)、乳癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌和前列腺癌以及神经胶质瘤中过表达。发现ErbB-2在鳞状细胞癌(头颈癌)、乳癌、胃癌和卵巢癌以及神经胶质瘤中过表达。

除抑制EGF-R的酪氨酸激酶活性外，式(I)的化合物还在不同程度上抑制了参与由营养因子介导的信号传递的其它蛋白酪氨酸激酶，尤其是VEGF受体族(例如，KDR，Flt-1，Flt-3)，而且还可以是abl激酶(尤其是v-abl)、得自Src族的激酶(尤其是c-Src)、Lck和Fyn、EGF受体族的其它成员，如ErbB-3(HER-3)和ErbB-4(HER-4)、CSF-1、Kit、FGF受体和细胞周期蛋白-依赖性激酶CDK1和CDK2，其在哺乳动物细胞(包括人细胞)的生长调节和转化中都起一定作用。

本发明涉及式(I)的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物：

其中

R₁和R₂彼此独立地是氢、未被取代或被取代的烷基或环烷基、通过环碳原子结合的杂环基团、或式R₄-Y-(C＝Z)-的基团，其中R₄是未被取代、被单-或二取代的氨基或杂环基团，Y不存在或者是低级烷基并且Z是氧、硫或亚氨基，前提是R₁和R₂不都是氢，或者

R₁和R₂和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；

R₃是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；

G是C₁-C₇-亚烷基、-C(＝O)-、或C₁-C₆-亚烷基-C(＝O)-(其中其羰基被连接到NR₁R₂部分上)；

Q是-NH-或-O-，前提是如果G是-C(＝O)-或C₁-C₆-亚烷基-C(＝O)-，则Q是-O-；并且

X不存在或者是C₁-C₇-亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R₃通过环碳原子进行结合；

或所述化合物的盐。

除非另有说明，否则上下文所用的一般术语优选地具有如下含义。

在化合物、盐等使用复数形式的情况中，其还指单数化合物、盐等。

在提及可形成互变异构体的式(I)化合物的情况中，还包括该类式(I)化合物的互变异构体。例如特别是对于包含2-羟基-吡啶基的式(I)的化合物而言存在互变异构现象(见例如下述实施例115-120的R₃基团)。在该类化合物中，该2-羟基-吡啶基还可以以吡啶-2(1H)-酮-基的形式存在。

任选存在的式I化合物的不对称碳原子可以以(R)、(S)或(R，S)构型形式存在，优选地以(R)或(S)构型形式存在。位于双键或环上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。因此，所述化合物可以以异构体混合物形式或优选地以纯异构体的形式存在。

烷基优选地包含最多20个碳原子并且最优选地是低级烷基。

前缀“低级”表示具有最多并包括最多7个，尤其是最多并包括最多4个碳原子的基团，所讨论的基团可以无分支或分支一次或多次。

低级烷基是例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基或正-庚基。

烷基R₁和R₂彼此独立地优选地是甲基、乙基、异丙基或叔-丁基，尤其是甲基或乙基。

低级烷基Y优选地是甲基、乙基或丙基。

低级烷氧基是例如乙氧基或甲氧基，尤其是甲氧基。

被取代的烷基优选地是其中可以存在一个或多个(优选一个)取代基的上面所定义的低级烷基，所述取代基是例如氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卤素或杂环基团。

被取代的烷基R₁和R₂彼此独立地优选地是羟基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基或吗啉基-低级烷基。

未被取代或被取代的环烷基R₁或R₂优选地包含3至最多20个碳原子并且尤其是未被取代的环烷基，或者也可以是被取代的C₃-C₆-环烷基，其中其取代基选自例如未被取代或被取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卤素或杂环基团。

单-或二取代的氨基是被一个或两个彼此独立地选自例如未被取代或被取代的低级烷基的基团取代的氨基。

二取代的氨基R₄优选地是N，N-二-低级烷基氨基，尤其是N，N-二甲基氨基或N，N-二乙基氨基。

杂环基团尤其是包含最多20个碳原子并且优选地是具有4-或8-个环成员和1至3个优选地选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和单环基团，或其中例如一个或两个碳环基团例如苯基与所述单环基团增环(稠合)的二-或三环基团。如果杂环基团包含稠合的碳环基团，则该杂环基团也可以通过稠合碳环基团的环原子被连接到式(I)分子的剩余部分上。该杂环基团(包括如果存在的话的稠合的碳环基团)任选地被一个或多个，优选一个或两个基团所取代，所述基团是例如未被取代或被取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基或卤素。

杂环基团优选地是吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、二-低级烷基-哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、吡啶基、被羟基或低级烷氧基取代的吡啶基、或苯并间二氧杂环戊烯基，尤其是吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、二-低级烷基-哌嗪基或吗啉基。

杂环基团R₁或R₂如上面的杂环基团所定义，前提是其通过环碳原子被连接到式(I)分子的剩余部分上。杂环基团R₁或R₂优选是低级烷基-哌嗪基或尤其优选地是四氢吡喃基。如果两个基团R₁和R₂中的一个表示杂环基团，则另一个优选地是氢。

杂环基团R₃如上面的杂环基团所定义，前提是如果X不存在，则其通过环碳原子与Q结合。杂环基团R₃优选地是苯并间二氧杂环戊烯基、被羟基或低级烷氧基取代的吡啶基，或者尤其优选被卤素和低级烷基取代的吲哚基。如果R₃是被羟基取代的吡啶基，则该羟基优选地被连接到与环氮原子毗邻的环碳原子上。

杂环基团R₄如上面的杂环基团所定义并且优选地是吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、吗啉基或吡啶基。

如果R₁和R₂和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团，则该杂环基团如上面的杂环基团所定义并且优选地表示吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、二-低级烷基-哌嗪基或吗啉基。

未被取代或被取代的芳族基团R₃具有最多20个碳原子并且未被取代或被取代，例如在各种情况中未被取代或被取代的苯基。

未被取代的芳族基团R₃优选地是苯基。被取代的芳族基团R₃优选地是被一个或多个彼此独立地选自未被取代或被取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基和卤素的取代基取代的苯基。被取代的芳族基团R₃最优选地是被一个或多个彼此独立地选自低级烷基、氨基、羟基、低级烷氧基、卤素和苄氧基的基团取代的苯基。

卤素主要是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。

C₁-C₇-亚烷基可以是支链或直链的并且特别是C₁-C₃-亚烷基。

C₁-C₇-亚烷基G优选地是C₁-C₃-亚烷基，最优选地是亚甲基(-CH₂-)。

如果G不是C₁-C₇-亚烷基，则优选地表示-C(＝O)-。

C₁-C₇-亚烷基X优选地是C₁-C₃-亚烷基，最优选地是亚甲基(-CH₂-)或乙烷-1，1-二基(-CH(CH₃)-)。

Q优选地是-NH-。

Z优选地是氧或硫，最优选地是氧。

盐尤其是式(I)化合物可药用的盐。

该类盐例如被形成为酸加成盐形式，优选地用有机酸或无机酸由具有碱性氮原子的式(I)化合物来形成酸加成盐，尤其是形成可药用的盐。

在存在荷负电基团如羧基或磺基时，也可以用碱来形成盐，例如金属盐或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，或用氨或适宜有机胺如一元叔胺形成的铵盐。

在同一个分子中存在碱性和酸性基团时，式(I)的化合物还可以形成内盐。

对于分离或纯化而言，还可以使用不可药用的盐例如苦味酸盐或高氯酸盐。仅可药用的盐或游离化合物(如果可以，以药物组合物的形式使用)才可进行治疗应用，因此优选可药用的盐。

由于游离形式以及其盐形式(包括可用作中间体例如在所述新型化合物的制备或纯化中用作中间体的那些盐)之间的密切关系，在上下文中涉及游离化合物时，在适当和方便时，被理解为也涉及其相应的盐。

优选如下的式(I)化合物或其盐，

其中

R₁和R₂彼此独立地是氢、未被取代或被取代的烷基或环烷基、通过环碳原子结合的杂环基团、或式R₄-Y-(C＝Z)-的基团，其中R₄是未被取代、被单-或二-取代的氨基或杂环基团，Y不存在或者是低级烷基并且Z是氧或硫或亚氨基，前提是R₁和R₂不都是氢，或者

R₁和R₂和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；

R₃是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；

G是C₁-C₇-亚烷基；

Q是-NH-或-O-；并且

X不存在或者是C₁-C₇-亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R₃通过环碳原子进行结合。

进一步优选如下的式(I)化合物或其盐，

其中

R₁和R₂彼此独立地是氢、未被取代或被取代的烷基或环烷基、通过环碳原子结合的杂环基团、或式R₄-Y-(C＝Z)-的基团，其中R₄是未被取代、被单-或二-取代的氨基或杂环基团，Y不存在或者是低级烷基并且Z是氧、硫或亚氨基，前提是R₁和R₂不都是氢，或者

R₁和R₂和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；

R₃是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；

G是C₁-C₇-亚烷基；

Q是-NH-；且

尤其优选如下的式(I)化合物或其盐，

其中

R₁和R₂彼此独立地是氢、未被取代或被取代的低级烷基或C₃-C₆-环烷基、通过环碳原子结合并包含最多20个碳原子的杂环基团、或式R₄-Y-(C＝Z)-的基团，其中R₄是未被取代、被单-或二取代的氨基或包含最多20个碳原子的杂环基团，Y不存在或者是低级烷基并且Z是氧，前提是R₁和R₂不都是氢，或者

R₁和R₂和与其相连的氮原子一起形成一种包含最多20个碳原子的杂环基团；

R₃是包含最多20个碳原子的杂环基团或未被取代或被取代的具有最多20个碳原子的芳族基团；

G是C₁-C₃-亚烷基；

Q是-NH-；且

X不存在或者是C₁-C₃-亚烷基，前提是如果X不存在，则杂环基团R₃通过环碳原子进行结合。

进一步尤其优选如下的式(I)化合物或其盐，

其中

R₁和R₂彼此独立地是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、N，N-二-低级烷基氨基-低级烷基、吗啉基-低级烷基、四氢吡喃基、或式R₄-Y-(C＝Z)-的基团，其中R₄是二-低级烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、吗啉基或吡啶基，Y不存在或者是低级烷基和Z是氧，前提是R₁和R₂不都是氢，或者

R₁和R₂和与其相连的氮原子一起形成一种选自吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、二-低级烷基-哌嗪基和吗啉基的基团；

R₃是苯基、苯并间二氧杂环戊烯基、被羟基或低级烷氧基取代的吡啶基、被卤素或低级烷基取代的吲哚基、或被一个或多个彼此独立地选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素和苄氧基的基团取代的苯基；

G是-CH₂-或-C(＝O)-；

Q是-NH-或-O-，前提是如果G是-C(＝O)-，则Q是-O-；且

X不存在或者是-CH₂-或-CH(CH₃)-，前提是如果X不存在，则被取代的吡啶基或吲哚基R₃通过环碳原子结合。

还进一步尤其优选如下的式(I)化合物或其盐，

其中

R₁和R₂彼此独立地是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、或式R₄-Y-(C＝Z)-的基团，其中R₄是二-低级烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、吗啉基或吡啶基，Y不存在或者是低级烷基并且Z是氧，前提是R₁和R₂不都是氢，或者

R₃是苯基、苯并间二氧杂环戊烯基、被羟基或低级烷氧基取代的吡啶基、或被一个或多个彼此独立地选自低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素和苄氧基的基团取代的苯基；

G是-CH₂-；

Q是-NH-；且

X不存在或者是-CH₂-或-CH(CH₃)-，前提是如果X不存在，则被取代的吡啶基R₃通过环碳原子进行结合。

还尤其优选其中C₁-C₇-亚烷基G被连接到苯基环的3或4位，最优选4位上的式(I)的化合物。

还十分优选下面实施例中所提及的式(I)化合物或其盐，尤其是其可药用的盐。

II.药学活性剂

术语“药学活性剂”是一种覆盖了许多具有不同作用机理的药学活性剂的广义术语。这些活性剂中的一些与Erb-B和VEGF受体抑制剂的组合可在癌症治疗中产生改善。一般而言，根据作用机理对药学活性剂进行分类。可用活性剂中的许多是各种肿瘤发育途径的抗代谢物或者与肿瘤的DNA反应。还有一些抑制酶如拓扑异构酶I和拓扑异构酶II的活性剂或者是抗有丝分裂剂。

术语“药学活性剂”通常是指除Erb-B和VEGF受体抑制剂或其衍生物外的任何药学活性剂。其非限制性地包括：

i. 细胞凋亡蛋白抑制剂(IAPs)；

ii. 甾族化合物；

iii. 腺苷-激酶-抑制剂；

iv. 佐药；

v. 肾上腺皮质拮抗剂；

vi. AKT途径抑制剂；

vii. 烷化剂；

viii.血管发生抑制剂；

ix. 抗雄激素药；

x. 抗雌激素药；

xi. 抗高血钙药；

xii. 抗代谢物；

xiii. 细胞凋亡诱导剂；

xiv. 极光激酶抑制剂；

xv. Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；

xvi. 神经钙蛋白抑制剂；

xvii. CaM激酶II抑制剂；

xviii. CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制剂；

xix. CDC25磷酸酯酶抑制剂；

xx. CHK激酶抑制剂；

xxi. 用于调节染料木素、奥罗莫星(olomucine)和/或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)的控制剂；

xxii. 环氧合酶抑制剂；

xxiii. cRAF激酶抑制剂；

xxiv. 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；

xxv. 半胱氨酸蛋白酶抑制剂；

xxvi. DNA嵌合剂；

xxvii. DNA链破坏剂；

xxviii. E3连接酶抑制剂；

xxix. 内分泌激素；

xxx. 靶向、降低或抑制表皮生长因子族活性的化合物；

xxxi. EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xxxii. 法尼基转移酶抑制剂；

xxxiii. Flk-1激酶抑制剂；

xxxiv. 糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；

xxxv. 组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；

xxxvi. HSP90抑制剂；

xxxvii. I-κ B-α激酶抑制剂(IKK)；

xxxviii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；

xxxix. c-Jun N-末端激酶(JNK)激酶抑制剂；

xl. 微管结合剂；

xli. 促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制剂；

xlii. MDM2抑制剂；

xliii. MEK抑制剂；

xliv. 基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；

xlv. NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂；

xlvi. p38 MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；

xlvii. p56酪氨酸激酶抑制剂；

xlviii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xlix. 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；

l. 磷酸酯酶抑制剂；

li. 铂剂；

lii. 蛋白磷酸酯酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酯酶抑制剂；

liii. PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂；

liv. 多胺合成抑制剂；

lv. 蛋白体抑制剂；

lvi. PTP1B抑制剂；

lvii. 蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC族酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；

lviii. 类视色素；

lix. RNA聚合酶II延长抑制剂；

lx. 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；

lxi. 甾醇生物合成抑制剂；

lxii. 拓扑异构酶抑制剂；和

lxiii. VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。

本文所述的术语“细胞凋亡蛋白抑制剂”是指抑制Smac蛋白与IAPs结合的化合物。“细胞凋亡蛋白抑制剂”的实例非限制性地包括一些化合物。

本发明涉及式(A)的化合物或其可药用的盐：

其中

R₁是H；C₁-C₄-烷基；C₁-C₄-链烯基；未被取代或被取代的C₁-C₄-炔基或C₃-C₁₀-环烷基；

R₂是H；C₁-C₄-烷基；C₁-C₄-链烯基；未被取代或被取代的C₁-C₄-炔基或C₃-C₁₀-环烷基；

R₃是H；-CF₃；-C₂F₅；C₁-C₄烷基；C₁-C₄-链烯基；C₁-C₄-炔基；-CH₂-Z，或

R₂和R₃与氮一起形成一种het环；

Z是H；-OH；F；Cl；-CH₃；-CF₃；-CH₂Cl；-CH₂F或-CH₂OH；

R₄是C₁-C₁₆-直链或支链烷基；C₁-C₁₆-链烯基；C₁-C₁₆-炔基；或-C₃-C₁₀-环烷基；-(CH₂)_1-6-Z₁；-(CH₂)_0-6-芳基苯基；和-(CH₂)_0-6-het；其中烷基、环烷基和苯基未被取代或被取代；

Z₁是-N(R₈)-C(O)-C₁-C₁₀-烷基；-N(R₈)-C(O)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇-环烷基；-N(R₈)-C(O)-(CH₂)_0-6-苯基；-N(R₈)-C(O)-(CH₂)_1-6-het；-C(O)-N(R₉)(R₁₀)；-C(O)-O-C₁-C₁₀-烷基；-C(O)-O-(CH₂)_1-6-C₃-C₇-环烷基；-C(O)-O-(CH₂)_0-6-苯基；-C(O)-O-(CH₂)_1-6-het；-O-C(O)-C₁-C₁₀-烷基；-O-C(O)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇-环烷基；-O-C(O)-(CH₂)_0-6-苯基；-O-C(O)-(CH₂)_1-6-het；其中烷基、环烷基和苯基未被取代或被取代；

het是一种包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-员杂环或包括至少一个包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-至7-员杂环的8-至12-员稠合环系，该杂环或稠合环系未被取代或在碳或氮原子上被取代；

R₈是H；-CH₃；-CF₃；-CH₂OH或-CH₂Cl；

R₉和R₁₀独立地是H；C₁-C₄-烷基；C₃-C₇-环烷基；-(CH₂)_1-6-C₃-C₇-环烷基；-(CH₂)_0-6-苯基；其中烷基、环烷基和苯基未被取代或被取代，或者

R₉和R₁₀和氮一起形成het；

R₅是H；C₁-C₁₀-烷基；芳基；苯基；C₃-C₇-环烷基；-(CH₂)_1-6-C₃-C₇-环烷基；-C₁-C₁₀-烷基-芳基；-(CH₂)_0-6-C₃-C₇-环烷基-(CH₂)_0-6-苯基；-(CH₂)_0-4CH-((CH₂)_1-4-苯基)₂；-(CH₂)_0-6-CH(苯基)₂；-茚满基；-C(O)-C₁-C₁₀-烷基；-C(O)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇-环烷基；-C(O)-(CH₂)_0-6-苯基；-(CH₂)_0-6-C(O)-苯基；-(CH₂)_0-6-het；-C(O)-(CH₂)_1-6-het，或者

R₅是一种氨基酸残基，其中其烷基、环烷基、苯基和芳基取代基未被取代或被取代；

U如结构(II)中所示：

其中

n＝0-5；

X是-CH或N；

Ra和Rb独立地是O、S或N原子或C₀-C₈-烷基，其中烷基链中的一个或多个碳原子可被选自O、S或N的杂原子所代替，并且其中该烷基可未被取代或被取代；

Rd选自：

(a)-Re-Q-(Rf)_p(Rg)_q或

(b)Ar₁-D-Ar₂或

(c)Ar₁-D-Ar₂；

Rc是H，或者

Rc和Rd可以一起形成一种环烷基或het；其中如果Rd和Rc形成一种环烷基或het，则R₅在C或N原子上被连接到所形成的环上；

p和q独立地是0或1；

Re是C₁-C₈-烷基或亚烷基；

Re可以未被取代或被取代；

Q是N、O、S、S(O)或S(O)₂；

Ar₁和Ar₂是被取代或未被取代的芳基或het；

Rf和Rg独立地不存在或者是H；-C₁-C₁₀-烷基；C₁-C₁₀-烷基芳基；-OH；-O-C₁-C₁₀-烷基；-(CH₂)_0-6-C₃-C₇-环烷基；-O-(CH₂)_0-6-芳基；苯基；芳基；苯基-苯基；-(CH₂)_1-6-het；-O-(CH₂)_1-6-het；-OR₁₁；-C(O)-R₁₁；-C(O)-N(R₁₁)(R₁₂)；-N(R₁₁)(R₁₂)；-S-R₁₁；-S(O)-R₁₁；-S(O)₂-R₁₁；-S(O)₂-NR₁₁R₁₂；-NR₁₁-S(O)₂-R₁₂；S-C₁-C₁₀-烷基；芳基-C₁-C₄-烷基；het-C₁-C₄-烷基(其中其烷基、环烷基、het和芳基未被取代或被取代)；-SO₂-C₁-C₂-烷基；-SO₂-C₁-C₂-烷基苯基；-O-C₁-C₄-烷基，或者

R_g和R_f形成一种选自het或芳基的环；

D是-CO-；-C(O)-或C₁-C₇-亚烷基或亚芳基；-CF₂-；-O-；或-S(O)_m，其中m是0-2；1，3-二氧杂环戊烷；或C₁-C₇-烷基-OH；其中所述烷基、亚烷基或亚芳基可未被取代或被一个或多个卤素、OH、-O-C₁-C₆-烷基、-S-C₁-C₆-烷基或-CF₃所取代；或者D是-N(Rh)，其中Rh是H；C₁-C₇-烷基(未被取代或被取代的)；芳基；-O(C₁-C₇-环烷基)(未被取代或被取代的)；C(O)-C₀-C₁₀-烷基；C(O)-C₀-C₁₀-烷基-芳基；C-O-C₁-C₁₀-烷基；C-O-C₀-C₁₀-烷基-芳基或SO₂-C₀-C₁₀-烷基；SO₂-(C₀-C₁₀-烷基芳基)；

R₆、R₇、R′₆和R′₇独立地是H；-C₁-C₁₀-烷基；-C₁-C₁₀-烷氧基；芳基-C₁-C₁₀-烷氧基；-OH；-O-C₁-C₁₀-烷基；-(CH₂)_0-6-C₃-C₇-环烷基；-O-(CH₂)_0-6-芳基；苯基；-(CH₂)_1-6-het；-O-(CH₂)_1-6-het；-OR₁₁；-C(O)-R₁₁；-C(O)-N(R₁₁)(R₁₂)；-N(R₁₁)(R₁₂)；-S-R₁₁；-S(O)-R₁₁；-S(O)₂-R₁₁；-S(O)₂-NR₁₁R₁₂；-NR₁₁-S(O)₂-R₁₂，其中烷基、环烷基和芳基未被取代或被取代；且R₆、R₇、R′₆和R′₇可以联合形成一种环系；

R₁₁和R₁₂独立地是H；C₁-C₁₀-烷基；-(CH₂)_0-6-C₃-C₇-环烷基；-(CH₂)_0-6-(CH)_0-1(芳基)_1-2；-C(O)-C₁-C₁₀-烷基；-C(O)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇-环烷基；-C(O)-O-(CH₂)_0-6-芳基；-C(O)-(CH₂)_0-6-O-芴基；-C(O)-NH-(CH₂)_0-6-芳基；-C(O)-(CH₂)_0-6-芳基；-C(O)-(CH₂)_1-6-het；-C(S)-C₁-C₁₀-烷基；-C(S)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇-环烷基；-C(S)-O-(CH₂)_0-6-芳基；-C(S)-(CH₂)_0-6-O-芴基；-C(S)-NH-(CH₂)_0-6-芳基；-C(S)-(CH₂)_0-6-芳基；-C(S)-(CH₂)_1-6-het，其中烷基、环烷基和芳基未被取代或被取代，或者

R₁₁和R₁₂是促进该分子通过细胞膜转运的取代基，或者

R₁₁和R₁₂和氮原子一起形成het；

其中R₁₁和R₁₂的烷基取代基未被取代或被一个或多个选自C₁-C₁₀-烷基、卤素、OH、-O-C₁-C₆-烷基、-S-C₁-C₆-烷基或-CF₃的取代基所取代；

R₁₁和R₁₂的被取代的环烷基取代基被一个或多个选自C₁-C₁₀-烯烃

C₁-C₆-烷基；卤素；OH；-O-C₁-C₆-烷基；-S-C₁-C₆-烷基或-CF₃的取代基所取代；且

R₁₁和R₁₂的被取代的苯基或芳基被一个或多个选自卤素；羟基；C₁-C₄-烷基；C₁-C₄-烷氧基；硝基；-CN；-O-C(O)-C₁-C₄-烷基和-C(O)-O-C₁-C₄-芳基的取代基所取代。

“芳基”是具有6-14个碳原子的芳族基团，其可以是稠合的或未稠合的，并且其未被取代或被一个或多个(优选一个或两个)取代基所取代，其中所述取代基如下所述。优选的“芳基”是苯基、萘基或茚满基。

“Het”是指杂芳基和杂环环以及包含芳族和非芳族杂环的稠合环。“Het”是一种包含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-员杂环或包括至少一个包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-至7-员杂环的8-至12-员稠合环系。适宜的het取代基包括未被取代和被取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉-4-基、1，3-二氮杂环庚基、1，4-二氮杂环庚基、1，4-氧氮杂环庚基、1，4-氧硫杂环庚烷、呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、三唑、1，2，3-三唑、四唑基、噁噁二唑、噻吩、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、噻唑、噁噁唑、吡啶、嘧啶、异噁噁唑基、吡嗪、喹啉、异喹啉、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吲哚、苯并噁噁唑、吡咯并喹啉等。该het取代基未被取代或者在碳原子上被卤素(尤其是氟或氯)、羟基、C₁-C₄-烷基如甲基和乙基、C₁-C₄-烷氧基(尤其是甲氧基和乙氧基)、硝基、-O-C(O)-C₁-C₄-烷基或-C(O)-O-C₁-C₄-烷基所取代或在氮上被C₁-C₄-烷基(尤其是甲基或乙基)、-O-C(O)-C₁-C₄-烷基或-C(O)-O-C₁-C₄-烷基如甲酯基或乙酯基所取代。

当两个取代基与共同结合的氮一起是het时，应当清楚的是所得的杂环是含氮的环，如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯、吡唑、噻唑、噁噁唑、吡啶、嘧啶、异噁噁唑基等。

卤素是氟、氯、溴或碘，尤其是氟和氯。

除非另外说明，否则“烷基”包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基和支链戊基、正-己基和支链己基等。

“环烷基”是指具有3-至8-个环碳原子的C₃-C₁₀-环烷基并且可以是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环烷基优选地是环庚基。该环烷基可以未被取代或者被下面所定义取代基中的任何一种所取代，优选被卤素、羟基或C₁-C₄-烷基如甲基所取代。优选的式(I)的化合物是：

·N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-乙酰胺；

·2-甲基氨基-N-[2-甲基-1-(7-氧代-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羰基)-丙基]-丙酰胺；

·2-甲基氨基-N-[2-甲基-1-(8-氧代-7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]氮杂

-1-羰基)-丙基]-丙酰胺；

·2-甲基氨基-N-[2-甲基-1-(7-氧代-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羰基)-丙基]-丁酰胺；

-1-羰基)-丙基]-丁酰胺；

·N-[1-环己基-2-氧代-2-(7-氧代-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；

·2-甲基氨基-N-{2-甲基-1-[5-(3-甲基-己-3，5-二烯基)-6-氧代-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-羰基]-丙基}-丙酰胺；

·2-甲基氨基-N-[2-甲基-1-(3-甲基-7-氧代-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羰基)-丙基]-丙酰胺；

·N-[1-(4-苄氧基-7-氧代-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；

·N-[1-环己基-2-氧代-2-(8-氧代-7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]氮杂

-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丁酰胺；

·N-[1-环己基-2-氧代-2-(7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]氮杂

-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；

-1-羰基)-丙基]-丁酰胺；

·(S)-N-{(S)-2-[(R)-2-(3-苄基-苯基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(3-苄基-苯基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-2-甲基氨基-N-((S)-2-甲基-1-{(S)-2-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-丙酰胺；

·(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(R)-2-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-{(S)-1-环己基-2-氧代-2-[(R)-2-(3-苯氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-{(S)-1-环己基-2-氧代-2-[(S)-2-(3-苯氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-{(S)-1-环己基-2-氧代-2-[(R)-2-(3-苯硫基-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-{(S)-1-环己基-2-氧代-2-[(S)-2-(3-苯硫基-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-{(S)-2-[(R)-2-(3-苯磺酰基-苯基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-苄基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-苄基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丁酰胺；

·(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丁酰胺；

·(S)-N-{(S)-2-[2-(苄氧基亚氨基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-甲基-1-[2-((S)-苯基甲磺酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-丙酰胺；

·(S)-2-甲基氨基-N-{(S)-2-甲基-1-[2-((S)-苯基甲磺酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-丁酰胺；

·N-(1-环己基-2-{(S)-2-[(乙基-茚满-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-((S)-甲基氨基)-丙酰胺；

·(S)-N-[(S)-1-环己基-2-(2-{[(S)-茚满-2-基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-((S)-1-环己基-2-{2-[((S)-环己基-苯乙基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-((S)-2-{2-[((S)-叔-丁基-苯乙基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-环己基-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-((S)-1-环己基-2-{2-[((S)-呋喃-2-基甲基-苯乙基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-[(S)-1-环己基-2-氧代-2-(2-{[(S)-苯乙基-(4-苯基-丁基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-[(S)-1-环己基-2-(2-{[(S)-甲基-(4-苯基-丁基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；

·N-[(S)-1-(S)-环己基-2-氧代-2-((R)-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-乙酰胺；

·(S)-N-[(S)-1-(S)-环己基-2-氧代-2-((R)-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丁酰胺；

·(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-甲基-1-((R)-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羰基)-丙基]-丙酰胺；

·(S)-N-[(S)-2，2-二甲基-1-((R)-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羰基)-丙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-2-甲基氨基-N-[(S)-2-甲基-1-((R)-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羰基)-丙基]-丁酰胺；

·(S)-N-[(S)-2，2-二甲基-1-((3aR，7aS)-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羰基)-丙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-((S)-1-环己基-2-氧代-2-{(3aR，7aS)-6-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基}-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；

·((S)-N-((S)-1-环己基-2-氧代-2-{(3aR，7aS)-6-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基}-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-[(S)-1-环己基-2-氧代-2-((3aR，6aR)-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丁酰胺；

·(S)-N-[(S)-1-环己基-2-氧代-2-((3aS，6aS)-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丁酰胺；

·(S)-N-[(S)-1-环己基-2-氧代-2-((3aS，6aS)-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-[(S)-1-环己基-2-氧代-2-((3aS，6aS)-6-氧代-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丁酰胺；

·(S)-N-[(R)-1-环己基-2-氧代-2-((3aS，6aS)-6-氧代-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丁酰胺；

·(S)-N-[(S)-1-环己基-2-氧代-2-((3aS，6aS)-6-氧代-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-[(R)-1-环己基-2-氧代-2-((3aS，6aS)-6-氧代-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-[(S)-1-(R)-环己基-2-氧代-2-((S)-7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]氮杂卓-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-[(S)-1-(S)-环己基-2-氧代-2-((R)-8-氧代-7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]氮杂卓-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丁酰胺；

·N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；

·N-{1-环己基-2-氧代-2-(2-(3-苯氧基-苯基)吡咯烷-1-基]-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；

·N-[1-环己基-2-氧代-2-(7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]氮杂

-1-基)-乙基]-2-甲基氨基丙酰胺；

·(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(2S，3R)-2-[(乙基-苯乙基-氨基)-甲基]-3-甲基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺；

·N-{2-[2-(2-苄基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丁酰胺；

·N-{2-[2-苄氧基亚氨基-甲基)-吡咯烷-1-基}-1-环己基-2-氧代-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺；

·(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；和

以及其可药用的盐。

式(I)范围内优选的化合物是式(III)的N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺：

本文所用的术语“甾族化合物”是指泼尼松。

本文所用的术语“腺苷-激酶-抑制剂”是指靶向、降低或抑制碱基、核苷、核苷酸和核酸代谢的化合物。腺苷-激酶-抑制剂的实例非限制性地包括5-碘块菌素，其也被称为7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺，5-碘-7-β-D-呋喃核糖基-(9CI)。

本文所用的术语“佐药”是指增强5-FU-TS键的化合物以及靶向、降低或抑制碱性磷酸酯酶的化合物。佐药的实例非限制性地包括亚叶酸和左旋咪唑。

本文所用的术语“肾上腺皮质拮抗剂”是指靶向、降低或抑制肾上腺皮质活性和改变皮质类固醇的外周代谢，从而导致17-羟基皮质类固醇降低的化合物。肾上腺皮质拮抗剂的实例非限制性地包括米托坦。

本文所用的术语“AKT途径抑制剂”是指靶向、降低或抑制细胞增殖的化合物。Akt(也被称为蛋白激酶B(PKB)，一种丝氨酸/苏氨酸激酶)在糖尿病中涉及的一些信号转导途径中是一种决定性的酶。AKT在细胞中的主要作用是促进生长因子介导的细胞存活和阻断细胞凋亡性细胞死亡。AKT途径抑制剂的靶点非限制性地包括Pi3K/AKT。AKT途径抑制剂的实例非限制性地包括鱼藤素，其也被称为3H-二[1]苯并吡喃并[3，4-b:6’，5’-e]吡喃-7(7aH)-酮)，13，13a-二氢-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基-，(7aS，13aS)-(9CI)；和曲西立滨(Trciribine)，其也被称为1，4，5，6，8-五氮杂苊烯-3-胺，1，5-二氢-5-甲基-1-β-D-呋喃核糖基-(9CI)。

本文所用的术语“烷化剂”是指造成DNA烷基化和导致DNA分子以及双股的交联破裂，从而干扰DNA复制和RNA转录的化合物。烷化剂的实例非限制性地包括苯丁酸氮芥、环磷酰胺、达咔巴嗪、罗氮芥、丙卡巴肼、噻替哌、美法仑、替莫唑胺(TEMODAR)、卡莫司汀、异环磷酰胺、丝裂霉素、六甲密胺、白消安、Machlorethamine盐酸盐、亚硝基脲(BCNU或Gliadel)、链佐星和司莫司汀。环磷酰胺例如可以以市售形式，例如以商标CYCLOSTIN市售的形式进行给药；异环磷酰胺可以以HOLOXAN的形式进行给药。

本文所用的术语“血管发生抑制剂”是指靶向、降低或抑制新血管的产生的化合物。血管发生抑制剂的靶点非限制性地包括蛋氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨噬细胞炎症蛋白-1(MIP-1α)、CCL5、TGF-β、脂肪氧合酶、环氧合酶和拓扑异构酶。血管发生抑制剂的间接靶点非限制性地包括p21、p53、CDK2和胶原合成。血管发生抑制剂的实例非限制性地包括烟曲霉素，其也被称为2，4，6，8-十碳四烯二酸，单[(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基]-1-氧杂螺环[2.5]辛-6-基]酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI)；紫草素，其也被称为1，4-萘二酮，5，8-二羟基-2-[(1R)-1-羟基-4-甲基-3-戊烯基]-(9CI)；曲尼司特，其也被称为苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氨基]-(9CI)；熊果酸；苏拉明；和沙利度胺。

本文所用的术语“抗雄激素药”是指阻断了刺激正常和恶性前列腺组织生长的肾上腺和睾丸源的雄激素作用的化合物。抗雄激素药的实例非限制性地包括尼鲁米特；比卡鲁胺(CASODEX)，其例如可以如US4636505中所公开的那样来进行配制。

本文所用的术语“抗雌激素药”是指在雌激素受体水平拮抗雌激素作用的化合物。抗雌激素药的实例非限制性地包括托瑞米芬；来曲唑；睾内酯；阿那曲唑；比卡鲁胺；氟他胺；柠檬酸他莫昔芬；依西美坦；Fulestrant；他莫昔芬；氟维司群；雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬例如可以以其市售形式例如NOLVADEX的形式进行给药；盐酸雷洛昔芬以

的形式市售。氟维司群可以如US4659516中公开的那样配制和以

的形式市售。本发明包含是抗雌激素药的药学活性剂的组合特别是可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤例如乳房肿瘤。

本文所用的术语“抗高血钙药”是指用于治疗高钙血症的化合物。抗高血钙药的实例非限制性地包括硝酸镓(III)水合物；和帕米膦酸二钠。

本文所用的术语“抗代谢物”是指抑制或破坏DNA合成，从而导致细胞死亡的化合物。抗代谢物的实例非限制性地包括6-巯基嘌呤；阿糖胞苷；氟达拉滨；氟尿苷；Flexuridine；氟尿嘧啶；卡培他滨；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈滨；吉西他滨；盐酸吉西他滨；硫鸟嘌呤；羟基脲；DNA去甲基化剂，如5-氮杂胞啶和地西他滨；依达曲沙；叶酸拮抗剂例如但不限于培美曲塞。卡培他滨例如可以以市售形式，如以商标XELODA市售的形式进行给药；吉西他滨可以以GEMZAR的形式进行给药。

本文所用的术语“细胞凋亡诱导剂”是指诱导了一系列导致细胞死亡的正常细胞事件的化合物。本发明的细胞凋亡诱导剂可选择性诱导细胞凋亡蛋白XIAP的伴X染色体的(X-linked)哺乳动物抑制剂。本发明的细胞凋亡诱导剂可下调BCL-xL。细胞凋亡诱导剂的实例非限制性地包括乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基]氨基]-(9CI)；藤黄酸；恩贝酸，其也被称为2，5-环己二烯-1，4-二酮，2，5-二羟基-3-十一烷基-(9CI)；和三氧化二砷。

本文所用的术语“极光激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制从G2/M检查点(check point)的细胞周期的后期阶段(通向有丝分裂检查点和末期有丝分裂的所有通路)的化合物。极光激酶抑制剂的实例非限制性地包括Binucleine 2，其也被称为甲脒，N′-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基-(9CI)。

本文所用的术语“Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂”是指靶向、降低或抑制人和鼠科动物B细胞发育的化合物。BTK抑制剂的实例非限制性地包括土曲霉酸。

本文所用的术语“神经钙蛋白抑制剂”是指靶向、降低或抑制T细胞活化途径的化合物。神经钙蛋白抑制剂的靶点包括蛋白磷酸酯酶2B。神经钙蛋白抑制剂的实例非限制性地包括氯氰菊酯，其也被称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-，氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯(9CI)；溴氰菊酯，其也被称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯，(1R，3R)-(9CI)；杀灭菊酯，其也被称为苯乙酸，4-氯-α-(1-甲基乙基)-，氰基(3-苯氧基苯基)甲基酯(9CI)和酪氨酸磷酸化抑制剂8。

本文所用的术语“CaM激酶II抑制剂”是指靶向、降低或抑制CaM激酶的化合物。CaM激酶组成一族结构相关的酶，该酶包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白轻链激酶、和CaM激酶I-IV。发现在神经元突触中存在高浓度的CaM激酶II(研究最多的多功能酶之一)，并且在一些脑区域中，其可能占总蛋白含量的高至2％。已经表明CaM激酶II的活化与脊椎动物神经系统中的记忆和学习过程有关。CaM激酶II抑制剂的目标包括CaM激酶II。CaM激酶的实例II抑制剂非限制性地包括5-异喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)甲基氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯基酯(9CI)；和苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-(9CI)。

本文所用的术语“CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制Src-族蛋白-酪氨酸激酶上脱磷酸调节的pTyr残基的化合物，其可帮助治疗许多炎性和免疫病症。CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的实例非限制性地包括膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羟基甲基]-(9CI)。

本文所用的术语“CDC25磷酸酯酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制肿瘤中过表达的脱磷酸细胞周期蛋白依赖性激酶的化合物。CDC25磷酸酯酶抑制剂的实例包括1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羟基乙基)硫基]-(9CI)。

本文所用的术语“CHK激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制抗细胞凋亡蛋白Bcl-2的过表达的化合物。CHK激酶抑制剂的实例非限制性地包括Debromohymenialdisine。

“用于调节染料木素、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂”的实例非限制性地包括黄豆甙元，其也被称为4H-1-苯并吡喃-4-酮，7-羟基-3-(4-羟基苯基)-(9CI)；异-奥罗莫星、和酪氨酸磷酸化抑制剂1。

本文所用的术语“环氧合酶抑制剂”非限制性地包括例如Cox-2抑制剂。本文所用的术语“COX-2抑制剂”是指靶向、降低或抑制酶——cox-2(环氧合酶-2)的化合物。COX-2抑制剂的实例非限制性地包括1H-吲哚-3-乙酰胺，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯基乙基)-(9CI)；5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸和衍生物，如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如，5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸，鲁米考昔(lumiracoxib)；和塞来考昔。

本文所用的术语“cRAF激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制TNF诱导的E-选择蛋白和血管粘附分子-1的上调的化合物。Raf激酶在细胞分化、增殖和凋亡中作为细胞外信号转导调节激酶起着重要的作用。cRAF激酶抑制剂的靶点非限制性地包括RAF1。cRAF激酶抑制剂的实例非限制性地包括3-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮；和苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9CI)。

本文所用的术语“细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(其在哺乳动物细胞周期的调节中起作用)的化合物。细胞周期进程被一系列连续事件调节，该事件包括细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks)和细胞周期蛋白的活化和随后的灭活。Cdks是通过与其调节亚基，细胞周期蛋白结合形成活性杂二聚体复合体的一组丝氨酸/苏氨酸激酶。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的靶点的实例非限制性地包括CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3β和ERK。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的实例非限制性地包括N9-异丙基-奥罗莫星(Olomoucine)；奥罗莫星(Olomoucine)；Purvalanol B，其也被称为苯甲酸，2-氯-4-[[2-[[(1R)-1-(羟基甲基)-2-甲基丙基]氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-(9CI)；Roascovitine；靛玉红，其也被称为2H-吲哚-2-酮，3-(1，3-二氢-3-氧代-2H-吲哚-2-亚基)-1，3-二氢-(9CI)；Kenpaullone，其也被称为吲哚并[3，2-d][1]苯并氮杂

-6(5H)-酮，9-溴-7，12-二氢-(9CI)；Purvalanol A，其也被称为1-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]-3-甲基-，(2R)-(9CI)；靛玉红-3’-单肟。

本文所用的术语“半胱氨酸蛋白酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制在哺乳动物细胞翻转和细胞凋亡中起重要作用的半胱氨酸蛋白酶的化合物。半胱氨酸蛋白酶抑制剂的实例非限制性地包括4-吗啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯基乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基]-(9CI)。

本文所用的术语“DNA嵌合剂”是指与DNA结合并抑制DNA、RNA和蛋白合成的化合物。DNA嵌合剂的实例非限制性地包括普卡霉素和更生霉素。

本文所用的术语“DNA链破坏剂”是指造成DNA链分裂和导致DNA合成抑制、抑制RNA和蛋白合成的化合物。DNA链破坏剂的实例非限制性地包括博来霉素。

本文所用的术语“E3连接酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制E3连接酶(该酶抑制泛素链向蛋白的转移，从而使其在蛋白酶体中降解)的化合物。E3连接酶抑制剂的实例非限制性地包括N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)磺酰胺。

本文所用的术语“内分泌激素”是指通过主要作用于脑垂体腺上而造成男性体内激素抑制，净作用是睾酮降低至阉割水平的化合物。对女性而言，卵巢雌激素和雄激素合成都被抑制。内分泌激素的实例非限制性地包括醋酸亮丙瑞林和醋酸甲地孕酮。

本文所用的术语“靶向、降低或抑制表皮生长因子族活性的化合物”是指靶向、降低或抑制表皮生长因子族受体酪氨酸激酶(均或杂二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶族成员，例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或与EGF或EGF-相关配体结合的化合物、蛋白或抗体，并且特别是在WO 9702266中一般和具体公开的这些化合物、蛋白或单克隆抗体例如EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US专利5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983并且尤其是WO 96/30347中的化合物、蛋白或单克隆抗体，例如被称为CP 358774的化合物、WO 96/33980中的化合物、蛋白或单克隆抗体，例如化合物ZD1839；和WO 95/03283化合物、蛋白或单克隆抗体，例如化合物ZM105180例如曲妥单抗、西妥昔单抗、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3、和7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物(其例如在WO03013541中被公开)、Erlotinib和Gefitinib。Erlotinib可以以其市售形式例如TARCEVA形式被给药，Gefitinib可以以IRESSA形式被给药，作用于表皮生长因子受体的人单克隆抗体包括ABX-EGFR。EGFR激酶抑制剂的目标非限制性地包括尿苷酸环化酶(GC-C)和HER2。EGFR激酶抑制剂的其它实例非限制性地包括酪氨酸磷酸化抑制剂23、酪氨酸磷酸化抑制剂25、酪氨酸磷酸化抑制剂47、酪氨酸磷酸化抑制剂51和酪氨酸磷酸化抑制剂AG 825。EGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括EGFR、PTK和微管蛋白。EGFR酪氨酸激酶抑制剂的其它实例非限制性地包括2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-di羟基苯基)-N-苯基-，(2E)-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1478；薰草菌素A；和3-吡啶乙腈，α-[(3，5-二氯苯基)亚甲基]-，(αZ)-(9CI)。EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括酪氨酸磷酸化抑制剂46。

本文所用的术语“法尼基转移酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制Ras蛋白(其在癌症中通常活性异常)的化合物。法尼基转移酶抑制剂的目标非限制性地包括RAS。法尼基转移酶抑制剂的实例非限制性地包括α-羟基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯基丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯基丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S)-(9CI)；和手霉素A。

本文所用的术语“Flk-1激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制Flk-1酪氨酸激酶活性的化合物。Flk-1激酶抑制剂的靶点非限制性地包括KDR。Flk-1激酶抑制剂的实例非限制性地包括2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-二(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-，(2E)-(9CI)。

本文所用的术语“糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂”是指靶向、降低或抑制糖原合成酶激酶-3(GSK3)的化合物。在许多细胞过程的信号转导级联中都涉及糖原合成酶激酶-3(GSK-3；tau蛋白激酶I)——一种高保守、普遍表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是一种已经表明参与调节不同组细胞功能的蛋白激酶，所说细胞功能包括蛋白合成、细胞增殖、细胞分化、微管组装/分解和细胞凋亡。GSK3抑制剂的实例非限制性地包括靛玉红-3′-单肟。

本文所用的术语“HDAC抑制剂”是指抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增殖活性的化合物。其非限制性地包括在WO 02/22577中公开的化合物，尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺以及其可药用的盐。其进一步包括辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)；[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苄基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯以及其衍生物；丁酸、Pyroxamide、曲古柳菌素A、Oxamflatin、Apicidin、缩酚酸肽；Depudecin和Trapoxin。其它实例包括Depudecin；HC毒素，其也被称为环[L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(αS，2S)-α-氨基-α-氧代环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰基](9CI)；苯丁酸钠、辛二酰基二-异羟肟酸和曲古柳菌素A。

本文所用的术语“HSP90抑制剂”是指靶向、降低或抑制HSP90内在的ATP酶活性；通过泛素蛋白体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。HSP90抑制剂的潜在间接靶点包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5^＊3和/或NQ01^＊2。靶向、降低或抑制HSP90内在ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗体，例如，17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的其它实例包括格尔德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-(9CI)和格尔德霉素。

本文所用的术语“I-κ B-α激酶抑制剂(IKK)”是指靶向、降低或抑制NF-κB的化合物。IKK抑制剂的实例非限制性地包括2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-，(2E)-(9CI)。

本文所用的术语“胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂”是指调节磷脂酰肌醇3-激酶、微管相关蛋白和S6激酶活性的化合物。胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括羟基1-2-萘基甲基膦酸。

本文所用的术语“c-Jun N-末端激酶(JNK)激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制Jun N-末端激酶的化合物。Jun N-末端激酶(JNK)——一种丝氨酸指向的蛋白激酶参与c-Jun和ATF2的磷酸化和活化并在代谢、生长、细胞分化和细胞凋亡中起重要作用。JNK激酶抑制剂的靶点非限制性地包括DNMT。JNK激酶抑制剂的实例非限制性地包括吡唑蒽酮和/或表没食子儿茶素没食子酸盐。

本文所用的术语“微管结合剂”是指通过破坏对于有丝分裂和分裂间期细胞功能很重要的微管网络而起作用的化合物。微管结合剂的实例非限制性地包括硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；长春瑞滨；多西紫杉醇；紫杉醇；长春瑞滨；海绵内酯类；秋水仙碱、埃坡霉素类以及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇以TAXOL形式销售；多西紫杉醇以TAXOTERE形式销售；硫酸长春碱以VINBLASTIN R.P形式销售；和硫酸长春新碱以FARMISTIN形式销售。还包括紫杉醇的属类形式以及紫杉醇的各种剂型。紫杉醇的属类形式非限制性地包括盐酸倍他洛尔。紫杉醇的各种剂型非限制性地包括以ABRAXANE；ONXOL，CYTOTAX的形式销售的白蛋白毫微粒型紫杉醇。海绵内酯例如可以如US5,010,099中所公开的那样获得。还包括在US 6,194,181、WO 98/0121、WO 9825929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选的是埃坡霉素A和/或B。

本文所用的术语“促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制促分裂原活化蛋白的化合物。MAP激酶是蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶组，其响应许多细胞外刺激而活化并且介导从细胞表面向细胞核的信号转导。其调节一些生理学和病理学细胞现象，包括炎症、细胞凋亡性细胞死亡、致癌性转化、肿瘤细胞侵袭、和转移。MAP激酶抑制剂的实例非限制性地包括苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-(9CI)。

本文所用的术语“MDM2抑制剂”是指靶向、降低或抑制MDM2和p53肿瘤抑制剂的相互作用的化合物。MDM2抑制剂的实例非限制性地包括反式-4-碘，4’-硼烷基-查耳酮。

本文所用的术语“MEK抑制剂”是指靶向、降低或抑制MAP激酶，MEK的激酶活性的化合物。MEK抑制剂的目标非限制性地包括ERK。MEK抑制剂的间接靶点非限制性地包括细胞周期蛋白D1。MEK抑制剂的实例非限制性地包括丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫基]亚甲基]-(9CI)。

本文所用的术语“MMP抑制剂”是指靶向、降低或抑制选择性催化多肽键水解的蛋白酶类，包括参与促进肿瘤周围组织结构丧失和促进肿瘤生长、血管发生和转移的酶MMP-2和MMP-9。MMP抑制剂的靶点非限制性地包括多肽脱甲酰基酶。MMP抑制剂的实例非限制性地包括放线酰胺素，其也被称为丁二酰胺，N4-羟基-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(羟基甲基)-1-吡咯烷基]羰基]-2-甲基丙基]-2-戊基-，(2R)-(9CI)；表没食子儿茶素没食子酸盐；胶原拟肽(peptidomimetic)和非拟肽抑制剂；四环素衍生物，例如，异羟肟酸盐拟肽抑制剂巴马司他；以及其口服可生物利用的类似物马立马司他、普啉司他、美他司他(metastat)、辛伐司他、坦诺司他、TAA211、MMI270B或AAJ996。

本文所用的术语“NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂”是指靶向、降低或抑制神经生长因子依赖性p140^c-trk酪氨酸磷酸化的化合物。NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂的靶点非限制性地包括HER2、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。一个间接的靶点抑制RAF1的表达。NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂的实例非限制性地包括酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879。

本文所用的术语“p38 MAP激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制p38-MAPK(其是一种MAPK族成员)的化合物。一种MAPK族成员是由酪氨酸和苏氨酸残基的磷酸化活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。这种激酶被许多细胞应激和炎性刺激磷酸化和活化，认为其参与调节重要的细胞响应如细胞凋亡和炎症反应。p38 MAP激酶抑制剂的实例非限制性地包括苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-(9CI)。SAPK2/p38激酶抑制剂的实例非限制性地包括苯甲酰胺，3-(二甲基氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9CI)。

本文所用的术语“p56酪氨酸激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制p56酪氨酸激酶(其是一种对T-细胞发育和活化很关键的淋巴组织特异性src族酪氨酸激酶)的化合物。p56酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括Lck。Lck与CD4、CD8的胞质区域和IL-2受体的β-链有关，并且认为其参与TCR-介导的T-细胞活化的最早期步骤。p56酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括虎刺素，其也被称为2-蒽甲醛，9，10-二氢-3-羟基-1甲氧基-9，10-二氧代-(9CI)和/或酪氨酸磷酸化抑制剂46。

本文所用的术语“PDGFR酪氨酸激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR族的一部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物。PDGF在正常细胞以及各种疾病状态如癌症、动脉粥样硬化和纤维变性疾病中细胞增殖、趋化性和存活的调节中起重要作用。PDGF族由二聚亚型(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC、和PDGF-DD)组成，其通过与两种受体酪氨酸激酶有差别地结合来发挥其细胞作用。PDGFR-α。和PDGFR-β分别具有～170和180kDa的分子量。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例非限制性地包括PDGFR、FLT3和/或c-KIT。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1296；酪氨酸磷酸化抑制剂9；1，3-丁二烯-1，1，3-三腈，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)-(9CI)；伊马替尼(imatinib)和IRESSA。

本文所用的术语“磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制PI 3-激酶的化合物。已经表明作为对许多激素和生长因子(包括胰岛素、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、集落刺激因子和肝细胞生长因子)刺激的响应，PI 3-激酶活性增加，并且已经表明其参与与细胞生长和转化有关的过程。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的靶点的实例非限制性地包括Pi3K。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的实例非限制性地包括渥曼青霉素，其也被称为3H-呋喃并[4，3，2-de]茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3，6，9-三酮，11-(乙酰氧基)-1，6b，7，8，9a，10，11，11b-八氢-1-(甲氧基甲基)-9a，11b-二甲基-，(1S，6bR，9aS，11R，11bR)-(9CI)；8-苯基-2-(吗啉-4-基)-色烯-4-酮；和/或槲皮素二水合物。

本文所用的术语“磷酸酯酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制磷酸酯酶的化合物。磷酸酯酶除去磷酰基和将蛋白恢复为其最初的脱磷酸化状态。因此，该磷酸化-脱磷酸化循环可被看作分子“开关”。磷酸酯酶抑制剂的实例非限制性地包括斑蝥酸；斑蝥素；和L-亮氨酰胺(leucinamide)，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-(E)-(9CI)。

本文所用的术语“铂剂”是指包含铂和通过形成DNA分子的股间和股内交联来抑制DNA合成的化合物。铂剂的实例非限制性地包括卡铂；顺铂(cisplatin)；奥沙利铂；顺铂(cisplatinum)；沙铂和铂剂如ZD0473。卡铂例如可以以其市售形式，例如CARBOPLAT的形式给药；奥沙利铂可以以ELOXATIN的形式给药。

本文所用的术语“蛋白磷酸酯酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白磷酸酯酶的化合物。本文所用的术语“PP1或PP2抑制剂”是指靶向、降低或抑制Ser/Thr蛋白磷酸酯酶的化合物。I型磷酸酯酶(其包括PP1)可以被两种被称为抑制剂-1(I-1)和抑制剂-2(I-2)的热稳定的蛋白抑制。其优先对磷酸化酶激酶的α-亚基去磷酸化。II型磷酸酯酶被细分为自发起效(PP2A)、CA²⁺-依赖性(PP2B)和Mg²⁺-依赖性(PP2C)磷酸酯酶。PP1和PP2A抑制剂的实例非限制性地包括斑蝥酸和/或斑蝥素。本文所用的术语“酪氨酸磷酸酯酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制酪氨酸磷酸酯酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPs)最近被归入磷酸酯酶族。其从蛋白被磷酸化的酪氨酸残基上除去磷酸酯基团。PTPs表现出不同的结构特性并且在细胞增殖、分化、细胞粘附和运动性、以及细胞支架功能的调节中起重要作用。酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的靶点的实例非限制性地包括碱性磷酸酯酶(ALP)、类肝素酶、PTPase、和/或前列腺酸性磷酸酯酶。酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的实例非限制性地包括L-P-溴四咪唑草酸盐；2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟基甲基)-3-(1-氧代十六烷基)-，(5R)-(9CI)；和苄基膦酸。

本文所用的术语“PKC抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白激酶C以及其同工酶的化合物。PKC(一种普遍存在的磷脂依赖性酶)参与与细胞增殖、分化和细胞凋亡有关的信号转导。PKC抑制剂目标的实例非限制性地包括MAPK和/或NF-κB。PKC抑制剂的实例非限制性地包括1-H-吡咯并-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-(9CI)；二吲哚基马来酰亚胺IX；鞘氨醇，其也被称为4-十八碳烯-1，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R，4E)-(9CI)；十字孢碱，其也被称为9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二偶氮宁(benzodiazonin)-1-酮，2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-11-(甲基氨基)-，(9S，10R，11R，13R)-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂51；和金丝桃素，其也被称为菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羟基-10，11-二甲基-，立体异构体(6CI，7CI，8CI，9CI)。

本文所用的术语“PKC δ激酶抑制剂”是指是指靶向、降低或抑制PKC的δ同工酶的化合物。该δ同工酶是一种常规的PKC同工酶并且是Ca²⁺-依赖性的。PKC δ激酶抑制剂的实例非限制性地包括楸毒素，其也被称为2-丙烯-1-酮，1-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羟基-5-甲基苯基)甲基]-5，7-二羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-8-基]-3-苯基-，(2E)-(9CI)。

本文所用的术语“多胺合成抑制剂”是指靶向、降低或抑制多胺类精脒的化合物。该多胺类精脒和精胺对于细胞增殖而言十分重要，但是仍然还不清楚其精确的作用机理。肿瘤细胞具有改变的多胺内环境稳定，这一点可通过生物合成酶活性增加和多胺汇集水平升高反映出来。多胺合成抑制剂的实例非限制性地包括DMFO，其也被称为(-)-2-二氟甲基鸟氨酸；N1，N12-二乙基精胺4HCl。

本文所用的术语“蛋白体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体的化合物。蛋白体抑制剂的靶点的实例非限制性地包括O(2)(-)-产NADPH氧化酶，NF-κB、和/或法尼基转移酶，法尼基转移酶I。蛋白体抑制剂的实例非限制性地包括阿克拉霉素A；胶霉菌素；PS-341；MLN 341；Bortezomib；或Velcade。

本文所用的术语“PTP1B抑制剂”是指靶向、降低或抑制PTP1B(一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂)的化合物。PTP1B抑制剂的实例非限制性地包括L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧基乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)-(9CI)。

本文所用的术语“蛋白酪氨酸激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制PTKs的化合物。PTKs在细胞增殖、分化、代谢、迁移和存活的调节中起重要作用。其被分为受体PTKs和非-受体PTKs。受体PTKs包含具有跨膜部分的单多肽链。这种部分的细胞外末端包含高亲合力配体结合区域，而其胞质末端包含催化核和调节序列。酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例非限制性地包括ERK1、ERK2、Bruton’s酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK_1/2、PDGFR和/或FLT3。间接靶点的实例非限制性地包括TNFα、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-选择蛋白。酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性的包括酪氨酸磷酸化抑制剂AG 126；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1288；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1295；格尔德霉素；和染料木素。

非-受体酪氨酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk族成员。其位于胞浆以及细胞核中。其表现出不同的激酶调节、底物磷酸化作用和功能。这些激酶的失调也与一些人类疾病有关。

本文所用的术语“SRC族酪氨酸激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制SRC的化合物。SRC族酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括PP1，其也被称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，1-(1，1-二甲基乙基)-3-(1-萘基)-(9CI)；和PP2，其也被称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)。

本文所用的术语“Syk酪氨酸激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例非限制性地包括Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括Piceatannol，其也被称为1，2-苯二醇，4-[(1E)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]-(9CI)。

本文所用的术语“Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。表明Janus酪氨酸激酶抑制剂是具有抗血栓形成、抗过敏和免疫抑制性的抗白血病药。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的靶点非限制性地包括JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的间接靶点非限制性地包括CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；和2-萘基乙烯基酮。

本文所用的术语“类视色素”是指靶向、降低或抑制类视色素依赖性受体的化合物。其实例非限制性地包括异维甲酸和维甲酸。

本文所用的术语“RNA聚合酶II延长抑制剂”是指靶向、降低或抑制CHO细胞中胰岛素-刺激的核和胞质p70S6激酶；靶向、降低或抑制RNA聚合酶II转录(其可能依赖于酪蛋白激酶II)；和靶向、降低或抑制牛卵母细胞中的胚泡破裂的化合物。RNA聚合酶II延长抑制剂的实例非限制性地包括5，6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑。

本文所用的术语“丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂”是指抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的化合物。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂目标的实例非限制性地包括dsRNA-依赖性蛋白激酶(PKR)。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂间接靶点的实例非限制性地包括MCP-1、NF-κB、elF2αCOX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF-1、红细胞生成素和/或CYP1A1。丝氨酸/苏氨酸(theronin)激酶抑制剂的实例非限制性地包括2-氨基嘌呤，也被称为1H-嘌呤-2-胺(9CI)。

本文所用的术语“甾醇生物合成抑制剂”是指抑制甾醇类如胆固醇生物合成的化合物。甾醇生物合成抑制剂的靶点的实例非限制性地包括角鲨烯环氧酶和CYP2D6。甾醇生物合成抑制剂的实例非限制性地包括Terbinadine。

本文所用的术语“拓扑异构酶抑制剂”包括拓扑异构酶I抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂。拓扑异构酶I抑制剂的实例非限制性地包括托泊替康、吉马替康(gimatecan)、依立替康、坎托替康(camptothecan)以及其类似物、9-硝基喜树碱以及大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO9917804中的化合物A1)；10-羟基喜树碱醋酸盐；依托泊苷；盐酸伊达比星；盐酸依立替康；替尼泊苷；盐酸托泊替康；多柔比星；盐酸表柔比星；盐酸米托蒽醌；和盐酸柔红霉素。依立替康例如可以以其市售形式，例如，以商标CAMPTOSAR市售的形式进行给药。托泊替康例如可以以其市售形式，例如，以商标HYCAMTIN市售的形式进行给药。本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”非限制性地包括蒽环类抗生素，如多柔比星，包括脂质体制剂，例如，CAELYX、柔红霉素，包括脂质体制剂，例如，DAUNOSOME、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼乙叉甙类(podophillotoxines)依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷以ETOPOPHOS形式市售；替尼泊苷以VM 26-BRISTOL形式市售；多柔比星以ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN形式市售；表柔比星以FARMORUBICIN形式市售；伊达比星以ZAVEDOS形式市售；米托蒽醌以NOVANTRON形式市售。

本文所用的术语“VEGFR酪氨酸激酶抑制剂”是指靶向、降低和/或抑制已知参与正常和病理性血管发生的调节的血管原性生长因子和细胞因子的化合物。VEGF族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)以及其相应的受体酪氨酸激酶[VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)]在调节血管生成和淋巴管生成(lymphangiogenic)过程的许多方面中起最重要和不可缺少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例非限制性地包括3-(4-二甲基氨基亚苄基)-2-二氢吲哚酮。

在引用专利申请或科技出版物的各种情况中，通过参考这些公开物，其各自的化合物权利要求和其中工作实施例的终产物、终产物的主题物质、药物制剂和权利要求书特别是被引入到本申请中作为参考。同样包括其中公开的相应立体异构体以及相应的结晶变型例如溶剂化物和多晶型物。在本文所公开的组合中被用作活性成分的化合物可以分别如所引用文件中所述那样进行制备和给药。

用代号、通用名或商标名确定的活性剂的结构可得自标准纲要“默克索引”的现行版本或数据库例如Patents International例如IMS WorldPublications或者上下文所提及的公开物。其相应内容在这里被引入作为参考。

应当清楚的是，在涉及组分(a)和(b)时还意指包括任何活性成分的可药用的盐。如果组分(a)和/或(b)所包含的活性物质具有例如至少一个碱性中心，则其可以形成酸加成盐。如果需要的话，还可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团例如COOH的活性物质可以与碱形成盐。组分(a)和/或(b)中所包含的活性物质或其可药用的盐还可以以水合物的形式进行应用或包括其它结晶用溶剂。7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺是最优选的组合伴侣(a)。

III.组合

本发明涉及：

(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物；和

(b)药学活性剂的组合。

在优选的实施方案中，本发明提供了一种包含：

(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物；和

(b)一种或多种选自细胞凋亡蛋白抑制剂、甾族化合物、抗代谢物；MEK抑制剂；PKC抑制剂；蛋白酪氨酸激酶抑制剂和拓扑异构酶抑制剂的药学活性剂的组合。

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种包含：

(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物；和

(b)一种或多种选自N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺、氟尿苷、泼尼松、阿糖胞苷；克拉屈滨、丁二腈、十字孢碱；替尼泊苷；盐酸米托蒽醌；依托泊苷的药学活性剂的组合。

在优选的实施方案中，本发明提供了一种包含：

(a)式I的Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物；和

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种包含：

(a)式(I)的Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物；和

在优选的实施方案中，本发明提供了一种包含：

(a)7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺；和

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种包含：

如上面所述或所定义的组分(a)和(b)的任何组合、包括给予这两种组分的治疗温血动物的方法、包含这两种组分的用于同时、独立或顺序应用的药物组合物、所述组合用于延迟增殖性疾病的进程或用于治疗增殖性疾病或用于制备用于这些目的的药物制剂的应用或包含组分(a)和(b)的该类组合的商品随后也将被称为本发明的组合(从而，该术语指这些实施方案中的各方案，因此这些实施方案在适宜的情况中可以替代该术语)。

IV.给药

同时给药例如可以以具有两种或更多种活性成分的固定组合的形式进行，或者可以通过同时给予两种或更多种独立配制的活性成分来进行。顺序应用(给药)优选地是指在一个时间点给予联合的一种(或多种)组分，在不同的时间点给予其它组分，即，以时间上交错的方式给药，优选以使得该组合表现出比独立给药的单一化合物更有效(尤其是表现出协同作用)的方式进行给药。独立应用(给药)优选地是指彼此独立地在不同的时间点给予所述组合的组分，优选是指组分(a)和(b)以两种化合物可测量的血液水平不以重叠方式(不同时)存在的方式进行给药。

顺序、独立和同时给药中两种或多种的组合也是可能的，优选使得组合的组分药表现出超出当将该组合的组分药以一定时间间隔(其足够大，从而使得发现其治疗效力没有相互影响)独立使用时发现的作用的联合治疗作用，尤其优选协同作用。

本文所用的术语“进程的延迟”是指给第一次出现疾病的处于疾病前期或早期的患者或者疾病复发的患者使用所述组合，其中患者例如被诊断为位于相应疾病预先形成阶段或者患者处于一种可能将形成相应疾病的情况中例如在医学治疗过程中或者处于由事故导致的情况中。

“联合治疗活性”或“联合治疗作用”是指化合物可以以在所治疗的温血动物(尤其是人)体内仍然表现出相互作用(优选协同相互作用)(联合治疗作用)的时间间隔被独立(以时间上交错的方式，尤其是有特定顺序的方式)给药。特别是可以通过检测血液水平来确定其是否是这种情况，表明至少在某些时间间隔内，在所治疗人的血液中存在两种化合物。

“药学有效的”优选地是指治疗有效的或者在更广义上还指有效对抗增殖性疾病进程的预防有效的数量。

V.商业包装

本文所用的术语“商业包装”或“产品”尤其是定义了一种“成套的药盒”，它是指上面所定义的组分(a)和(b)可以被独立给药或者可以通过使用具有不同量的组分(a)和(b)的不同固定组合来进行进给药，即同时或在不同的时间点给药。此外，这些术语还包括包含作为活性成分的组分(a)和(b)以及用于将其同时、顺序(时间上交错地，以特定的时间顺序进行，优选)或独立(较不优选)用于延迟增殖性疾病进程或治疗增殖性疾病的说明的商业包装。然后，例如可以将该成套的药盒的各部分同时或按时间顺序交错给药，即将成套的药盒的任何部分在不同的时间点以相等或不同的时间间隔进行给药。所选择的时间间隔十分优选能使得各部分的联合应用对所治疗疾病的作用高于仅使用组合伴侣(a)和(b)中的任何一种时获得的作用(可以根据标准方法来测定)。可以改变联合制剂中被给予的组合伴侣(a)与组合伴侣(b)的总量的比例，例如以符合所治疗患者亚群的需要或可能由于患者的特定疾病、年龄、性别、体重等而有不同需要的单一患者的需要。优选有至少一种有益作用例如组合伴侣(a)和(b)的作用相互增强，特别是高于加和作用，因此，其可以用各联合药物低于不组合时仅用各药物治疗的情况中可耐受剂量的剂量来实现；产生一些另外的有利作用例如副作用较低或以组合伴侣(组分)(a)和(b)中之一或二者的非有效剂量获得联合治疗作用，并且十分优选组合伴侣(a)和(b)具有强烈的协同作用。

在使用组分(a)和(b)的组合和商业包装的情况中，同时、相继和独立应用的任何组合也是可能的，即组分(a)和(b)可以在一个时间点被同时给药，然后在随后的时间点仅长期给予一种具有较低的主体毒性的组分(例如每天给药一次，给药3-4周以上)，随后在更晚的时间点给予另一种组分或两种组分的联合(在随后的药物组合治疗过程中，为了达到最佳的抗肿瘤作用)等。

本发明的组合还可以与其它治疗例如手术干预、高温和/或放疗联合应用。

VI.药物组合物&制剂

本发明的药物组合物可以用常规方法来进行制备并且是适于肠道给药如口服和直肠给药和胃肠外给药于哺乳动物(包括人)的那些组合物，其仅包含治疗有效量的VEGF抑制剂和至少一种药学活性剂，或者还包含一种或多种可药用的载体，尤其是那些适于肠道或胃肠外应用的载体。

该药物组合物包含约0.00002％至约100％的活性成分，在可直接应用的输注稀释物的情况中尤其是包含例如0.0001-0.02％所讨论的活性成分，或者例如在注射或输注浓缩物或者尤其是胃肠外制剂中，包含约0.1％至约95％，优选约1％至约90％，更优选约20％至约60％的活性成分(在各种情况中为重量/重量)。本发明的药物组合物例如可以为单位剂型，如安瓿剂、小瓶、糖锭剂、片剂、输液袋或胶囊形式。

在本发明制剂中所用的各组合伴侣的有效剂量可以根据所用的特定化合物或药物组合物、给药方式、所治疗的情况和所治疗情况的严重程度来进行变化。普通技能的主治医师、临床医师或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制所述情况的进程所需的各活性成分的有效量。

用于联合治疗的肠道或胃肠外给药的药物制剂例如是那些单位剂型形式的制剂，如糖衣片、胶囊或栓剂，并且还可以是安瓿剂。如果没有特别说明，则这些制剂是用常规方法制备的，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷冻干燥法制备的。将意识到各剂型的各剂量中所包含组合物伴侣的单位含量本身不一定构成有效量，这是因为可以通过给予多个剂量单位来获得所需的有效量。本领域技术人员能确定组合组分适宜的药学有效量。所述化合物或其可药用盐优选以片剂、胶囊或糖浆形式的口服药物制剂形式被给药；或者如果适宜的话可以以胃肠外注射形式进行给药。

在制备用于口服给药的组合物时，可以使用任何可药用的介质，如水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂。可药用的载体包括淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂。

可用活性成分的溶液以及混悬液，尤其是等渗的水溶液或混悬液来进行活性成分的胃肠外给药，在仅包含活性成分或者还包含可药用载体例如甘露醇的冷冻干燥组合物的情况中，可以在使用前制备该类溶液或混悬液。该药物组合物可以被灭菌和/或可以包含赋形剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且是以本身已知的方式例如通过常规溶解或冷冻干燥法来制备的。该溶液或混悬液可包含增加粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。位于油中的混悬液包含常用于注射目的的植物油、合成或半合成油类作为油性组分。

等渗剂可以选自现有技术中已知那些等渗剂例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化钠中的任何一种。可以用水性介质对输液制剂进行稀释。用作稀释剂的水性介质的量是根据输注溶液中所需的活性成分浓度来进行选择的。输注溶液可包含静脉内给药制剂中常用的其它赋形剂如抗氧剂。

本发明进一步涉及“联合制剂”，本文所用的“联合制剂”尤其是定义了一种“成套的药盒”，它是指上面所定义的组合伴侣(a)和(b)可以被独立给药或者可以通过使用具有不同量的组合伴侣(a)和(b)的不同固定组合来进行进给药，即同时或在不同的时间点给药。然后，例如可以将该成套的药盒的各部分同时或按时间顺序交错给药，即将成套的药盒的任何部分在不同的时间点以相等或不同的时间间隔进行给药。可以改变联合制剂中被给予的组合伴侣(a)与组合伴侣(b)的总量的比例，例如以符合所治疗患者亚群的需要或以患者所经历的任何副作用的严重程度为基础符合单一患者的需要。

本发明尤其是涉及一种包含：

(a)一种或多种Erb-B和VEGF受体抑制剂的单位剂型；和

(b)一种或多种药学活性剂的单位剂型的联合制剂。

VII.所治疗的疾病

本发明的组合物可用于治疗增殖性疾病或与持续的血管发生有关或由持续的血管发生触发的疾病。

增殖性疾病主要是肿瘤疾病(或癌症)(和/或任何转移瘤)。本发明的组合物特别是可用于治疗是乳癌、泌尿生殖器癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤、神经胶质瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神经细胞瘤、头和/或颈癌或膀胱癌的肿瘤，或者在更广义上还可用于治疗脑或胃癌。

具体地讲，本发明的组合物特别是可用于治疗：

(i)乳房肿瘤；肺肿瘤例如小细胞或非小细胞肺癌；黑素瘤；或

(ii)用其它化学疗法难以治疗的增殖性疾病；或

(iii)由于多重耐药性而难以用其它化学疗法治疗的肿瘤。

在提及肿瘤、肿瘤疾病、癌或癌症的情况中，不管肿瘤和/或转移瘤的位置如何，还包括在最初器官或组织和/或任何其它位置中的转移。

该组合物具有选择性毒性或对增殖迅速的细胞的毒性比对正常细胞的毒性更高，特别是对人的癌细胞如癌性肿瘤的毒性更高，所述化合物具有显著的抗增殖作用并且促进了分化例如细胞周期停滞和细胞凋亡。

用下面的实施例对本发明进行说明。

下面的实施例说明了表现出协同作用的与7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺的组合。所有的组合都是用三种不同的细胞系进行试验的：A549，一种非小细胞肺癌模型；SKOV-3，一种卵巢癌模型；和SKMEL-28，一种恶性黑素瘤模型。

一个实例是在SKOV-3细胞中在7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺和N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺之间观察到协同作用。

另一个实例是在A549细胞中在7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺和抗代谢物克拉屈滨之间观察到协同作用。在存在浓度增加的克拉屈滨的情况下，观察到7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺的效力显著增加。

对于试验而言，所有的组合都是以相同的方式进行制备的。

试验条件和方案

第1天：细胞制备

将细胞在T-175烧瓶中在完全培养基(RPMI-1640，10％ FBS，1％Penn/Strep)中在37℃和5％CO₂下进行培养。通过用0.25％胰蛋白酶简短处理将细胞从烧瓶中取出。用培养基将胰蛋白酶灭活并适当调节细胞计数。然后，在为了进行一般筛选而进行化合物添加前16-24小时，将细胞以1500(A549)或3,000(SKOV-3，SKMEL-28)个细胞/孔的数量用多点加入到384-孔微量滴定板(35μL)中。将接种板培养(37℃/5％ CO₂)一夜以使其恢复和再附着。

第2天：化合物添加

用100μL/孔完全培养基非细胞培养物处理的聚丙烯384-孔板制备稀释板。用Mini-Trak(1μL添加量)将化合物加入到稀释板中以进行1:101的稀释，然后将其混合。对于单物质剂量响应曲线而言，将得自稀释板的5μL等分试样加入到试验板中来产生11-点剂量响应曲线(终体积为40μL)。最终的稀释为～1:808，总溶剂浓度为～0.1％。对于联合基质而言，将得自正交滴定主板的稀释板的4.5μL等分试样加入到相同的试验板中来产生剂量响应矩阵(终体积为44μL)。各化合物的最终稀释度为～1:988，总溶剂浓度为～0.2％。在化合物添加后，将这些板在37℃/5％ CO₂下培养72小时。

第5天：细胞活力测量

用多点或384-孔移液器将5％ CellTiter-Blue(Promega)活力染料在完全培养基中的溶液分配到试验板中。加入适宜的体积使染料的终浓度为2.5％。根据细胞类型将活力反应在37℃/5％ CO₂下培养4-6小时以使得活力染料还原。使这些板冷却至室温达1小时，然后在Wallac Victor-V板式读数器中在540nm下激发后在590nm下读取荧光强度。

对基础培养基补加下面的物质从而产生完全培养基：10％ FBS，青霉素/链霉素(1:100)，如果ATCC培养基在收到后3个月内被使用，则不需要加入L-谷氨酰胺。

QC标准

初始板QC状态

cHTS板形式包含一些用于进行自动质量控制的阳性和阴性板内对照孔。在数据收集后，所有的试验板都由LIM系统指派了一个自动的QC值。自动质量控制要求是在用使用标准因子的板内对照计算的Z-因子的基础上进行的，Z＝1-3(_V+_U)/(V-U)，其中V，U是平均基质(进行了处理的)和培养基(未进行处理的)对照水平，_V，_U是相应的标准偏差估计量。Z-因子阈值是根据经验被设定给组板的，其被分为三类：自动接受(Z>0.6)，自动拒绝(Z<0.4)，和需要目测评估的待定板(0.4<Z<0.6)。在需要时，可以根据板质量的目检、传送控制(transfer controls)或其它次级QC标准将接受板的QC状态重新分配为拒绝状态。被自动拒绝或目检拒绝的板在进一步分析中被排除和确定时间进行重复。

传送控制

在所有的主板中都包括阳性对照化合物(甲紫)。其为筛选科学家提供了一种目测检查来证实化合物从主板的列和行向试验板转移。

次级QC

次级QC包括另外的数据质量手动检查，包括对板质量和传送控制的目检、数据峰的标记和单一活性剂细胞系适宜行为检查。将表现出不可接受的板梯度的具有初级QC可接受状态的板调至拒绝状态并排队等待重复。也对板进行目检以检查偶然出现的坏孔或具有与其紧邻的孔(位于相同的处理种类中)差异明显的数据值的“尖峰”。在数据库中将这些尖峰打上星号并在随后的分析中将其排除在外。最后，将包含与过去的经验不一致的单一活性剂活性的剂量-响应矩阵标记为拒绝状态和排队等待重复。在数据库中对没有获得截止阈值的数据块打上星号，在随后的分析中将其排除在外并根据需要排队等待重复。

抗增殖活性测量

用相对于未处理水平(仅有基质)的Alamar蓝活力试验测量对细胞活力的抑制来测定效果。对于未处理和处理水平的U和T而言，计算抑制分数I＝1-T/U。抑制范围为从未处理水平时的0％至当T＝0时的100％。

将各处理水平的T与未处理水平中值U±σU进行比较，所述未处理水平中值通过在板中十字交叉排列的未处理对照孔中发现中间的Alamar蓝水平(以及上述的其相关不确定度)来对各板进行测定。对I的表达式应用标准误差扩展规则(propagation rules)，估算标准误差σI～(σU/U)sqrt(1-I)。

该误差估计量进一步增加，从而解释了复制组合块以及_min～3％的最低假设不确定度分数之间的变化。因此，对于抑制而言，该标准误差估计量变为σI～sqrt{(σU/U)2(1-I)+σrep 2+σmin²。

中值和误差估计

用中值而不是均值来减少偶然出现的异常值对一致性的影响。虽然中值受异常值的影响较小，但是其对统计噪声更敏感，产了～30％的更大偏差。由中值绝对偏差(MAD)来估算标准偏差，其中对于正态分布而言，样品偏差σdat～1.5MAD。然后，中值本身的标准误差σmed～σdat/sqrt(N-1)，N数据值是给定的。

单一活性剂剂量曲线

通过拟合一种形式为I＝Imax/[1+(C/EC₅₀)^σ]的S形函数来对单一活性剂的活性进行刻化，用Downhill单纯型算法，用最小二乘法最小化。其中，C是浓度，EC₅₀是50％抑制下的有效浓度，σ是S形曲度(sigmoidicity)。由降低的chi-squared χ2的变化低于1或者如果最小值超出1则低于降低的最小值χ2至允许低估的σI误差的范围估算各拟合参数的不确定度。

为了确保最佳浓度，测定EC₅₀和所建议的各增殖试验中的最大作用水平。用384-孔板来获得两条剂量响应曲线，使用12-步稀释法，给药比例f＝2、3或4以覆盖3-7个值级。

最佳浓度选择

用单一活性剂曲线数据来确定用于进行组合筛选的各化合物的稀释系列。根据单一活性剂曲线的S形曲度，使用2、3或4的稀释因子，选择5个剂量水平，中央浓度接近拟合的EC₅₀。对于单一活性剂活性不可测的化合物而言，由可获得的最高浓度开始，使用f＝4。

组合给药矩阵和参照模型

cHTS筛选产生了一些包含一系列浓度(包括0)下两种单一活性剂的所有配对组合的给药矩阵。各给药矩阵包含单一活性剂曲线的内部拷贝，用其作为联合作用的参照。可以通过求取相应数据点的中值来将平行测定的给药矩阵合并到一起，当浓度系列不同时，用双线性插值来找到相应值。用上述公式计算各抑制作用的标准误差。通过将各数据点的抑制作用与得自单一活性剂曲线的联合参照模型的抑制作用进行比较来容易地对联合作用进行描述。通常使用三种模型：

(1)最高单一活性剂模型IHSA(CX，CY)＝max(IX，IY)是一种简单参照模型，其中CX，Y是化合物X和Y的浓度，IX，Y是单一活性剂在CX，Y下的抑制作用；

(2)Bliss独立模型IBliss(CX，CY)＝IX+IY-IXIY表示独立的竞争性抑制剂的统计学预期；和

(3)Loewe加和性，其中ILoewe(CX，CY)是满足(CX/ECX)+(CY/ECY)＝1的抑制作用，ECX，Y是单一活性剂曲线ILoewe下的有效浓度。

Loewe加和性通常是协同作用可接受的参照[4]，这是因为如果X和Y是相同的化合物，其代表了所产生的联合响应。IHSA和IBliss可容易地由IX，Y计算，但是测定Iloewe需要内插法和数值法求根。

9 x 9 Re-test的选择组合

为了选择所需的肿瘤组合，对于使用高分辨9 x 9给药矩阵的重复试验而言，对三个重要的考虑因素进行评估：(1)高于加和模型的显著协同作用；(2)发生协同情况中的明显活性；和(3)足够的效力移位。使用“协同得分”，其中S＝log fX log fY_Idata(Idata-ILoewe)，对所有非单一活性剂浓度对求和，其中log fX，Y是各单一活性剂所用稀释因子的自然对数。其有效计算了所测量的和Loewe加和响应表面之间的体积，向高抑制作用加权和对不同的稀释因子进行矫正。这种体积得分强调了该组合的综合协同或拮抗作用，因此将偏离的数据峰值的作用最小化并确定了在宽浓度范围中和高作用水平下具有强烈协同作的组合。对于大部分有协同作用的组合而言，S是正值，对于拮抗作用而言，S为负值。在一些情况中，在一些不同浓度下同时存在协同作用和拮抗作用，加权支持了高抑制水平下的作用。根据测得的Idata值的误差和标准误差扩展，计算各协同得分的不确定度σS。用协同得分以及其误差来确定适宜的选择截止值。例如，假设为正态分布，S>2_S的组合在～95％的置信度下具有显著性。为了确保足够的效力转移，在所选择的作用水平下，组合指数CI＝(CX/ECX)+(CY/ECY)也应足够小才代表有用的协同作用。可以用目前所用临床组合体外CI测量中所观察到的结果(CI～0.5-0.7)作为截止值设定中的指导。

下表列出了与{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺表现出最好协同作用的组合。

组合	协同得分	细胞系
组合	协同得分	细胞系	{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺+N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺	2.550	SKOV3
{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺+克拉屈滨	1.957	A549		2.550	SKOV3
	1.957	A549	{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺+依托泊苷	1.606	A549
{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺+丁二腈	1.081	A549		1.606	A549

{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺+替尼泊苷	1.794	SKOV3
	1.794	SKOV3	{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺+氟尿苷	1.313	A549
{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺+十字孢碱	1.001	A549		1.313	A549
	1.001	A549	{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺+盐酸米托蒽醌	1.069	SKMEL28

Claims

1.一种组合，其包含：

(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物；和

(b)一种或多种选自下列的药学活性剂：

i.细胞凋亡蛋白抑制剂；

ii.甾族化合物；

iii.腺苷-激酶-抑制剂；

iv.佐药；

v.肾上腺皮质拮抗剂；

vi.AKT途径抑制剂；

vii.烷化剂；

viii.血管发生抑制剂；

ix.抗雄激素药；

x.抗雌激素药；

xi.抗高血钙药；

xii.抗代谢物；

xiii.细胞凋亡诱导剂；

xiv.极光激酶抑制剂；

xv.Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；

xvi.神经钙蛋白抑制剂；

xvii.CaM激酶II抑制剂；

xviii.CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制剂；

xix.CDC25磷酸酯酶抑制剂；

xx.CHK激酶抑制剂；

xxi.调节染料木素、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；

xxii.环氧合酶抑制剂；

xxiii.cRAF激酶抑制剂；

xxiv.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；

xxv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；

xxvi.DNA嵌合剂；

xxvii.DNA链破坏剂；

xxviii.E3连接酶抑制剂；

xxix.内分泌激素；

xxx.靶向、降低或抑制表皮生长因子族活性的化合物；

xxxi.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xxxii.法尼基转移酶抑制剂；

xxxiii.Flk-1激酶抑制剂；

xxxiv.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；

xxxv.组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；

xxxvi.HSP90抑制剂；

xxxvii.I-κ B-α激酶抑制剂(IKK)；

xxxviii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；

xxxix.c-Jun N-末端激酶(JNK)激酶抑制剂；

xl.微管结合剂；

xli.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制剂；

xlii.MDM2抑制剂；

xliii.MEK抑制剂；

xliv.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；

xlv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂；

xlvi.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；

xlvii.p56酪氨酸激酶抑制剂；

xlviii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xlix.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；

l.磷酸酯酶抑制剂；

li.铂剂；

lii.蛋白磷酸酯酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酯酶抑制剂；

liii.PKC抑制剂和PKC δ激酶抑制剂；

liv.多胺合成抑制剂；

lv.蛋白体抑制剂；

lvi.PTP1B抑制剂；

lvii.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC族酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；

lviii.类视色素；

lix.RNA聚合酶II延长抑制剂；

lx.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；

lxi.甾醇生物合成抑制剂；

lxii.拓扑异构酶抑制剂；和

i.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；以及其混合物其用来同时、并行、独立或顺序使用以预防或治疗增殖性疾病。

2.如权利要求1所述的组合，其中所述Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物是式(I)的化合物或其盐：

其中

R₁和R₂和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；

R₃是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；

G是C₁-C₇-亚烷基、-C(＝O)-、或C₁-C₆-亚烷基-C(＝O)-，其中其羰基与NR₁R₂部分相连；

3.如权利要求1所述的组合，其中所述一种或多种药学活性剂选自细胞凋亡蛋白抑制剂、甾族化合物、抗代谢物；MEK抑制剂；PKC抑制剂；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；和拓扑异构酶抑制剂以及其混合物。

4.一种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括使用如权利要求1所述的组合。

5.如权利要求4所述的方法，其中所述增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

6.一种组合，其包含：

(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物；和

(b)一种或多种选自N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺、氟尿苷、克拉屈滨、丁二腈、十字孢碱；替尼泊苷；依托泊苷的药学活性剂；其用来同时、并行、独立或顺序使用以预防或治疗增殖性疾病。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物是式(I)的化合物或其盐：

其中

R₁和R₂和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；

R₃是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；

8.一种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括使用如权利要求6所述的组合。

9.如权利要求8所述的方法，其中所述增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

10.一种药物组合物，其包含：

(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物；和

(b)一种或多种选自下列的药学活性剂：

i.细胞凋亡蛋白抑制剂；

ii.甾族化合物；

iii.腺苷-激酶-抑制剂；

lxiii.佐药；

lxiv.肾上腺皮质拮抗剂；

lxv.AKT途径抑制剂；

lxvi.烷化剂；

lxvii.血管发生抑制剂；

lxviii.抗雄激素药；

lxix.抗雌激素药；

lxx.抗高血钙药；

lxxi.抗代谢物；

lxxii.细胞凋亡诱导剂；

lxxiii.极光激酶抑制剂；

lxxiv.Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；

lxxv.神经钙蛋白抑制剂；

lxxvi.CaM激酶II抑制剂；

lxxvii.CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制剂；

lxxviii.CDC25磷酸酯酶抑制剂；

lxxix.CHK激酶抑制剂；

lxxx.用于调节染料木素、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；

lxxxi.环氧合酶抑制剂；

lxxxii.cRAF激酶抑制剂；

lxxxiii.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；

lxxxiv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；

lxxxv.DNA嵌合剂；

lxxxvi.DNA链破坏剂；

lxxxvii.E3连接酶抑制剂；

lxxxviii.内分泌激素；

lxxxix.靶向、降低或抑制表皮生长因子族活性的化合物；

xc.EGFR，PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xci.法尼基转移酶抑制剂；

xcii.Flk-1激酶抑制剂；

xciii.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；

xciv.组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；

xcv.HSP90抑制剂；

xcvi.I-κ B-α激酶抑制剂(IKK)；

xcvii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；

xcviii.c-Jun N-末端激酶(JNK)激酶抑制剂；

xcix.微管结合剂；

c.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制剂；

ci.MDM2抑制剂；

cii.MEK抑制剂；

ciii.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；

civ.NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂；

cv.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；

cvi.p56酪氨酸激酶抑制剂；

cvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

cviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；

cix.磷酸酯酶抑制剂；

cx.铂剂；

cxi.蛋白磷酸酯酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酯酶抑制剂；

cxii.PKC抑制剂和PKC δ激酶抑制剂；

cxiii.多胺合成抑制剂；

cxiv.蛋白体抑制剂；

cxv.PTP1B抑制剂；

cxvi.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC族酪氨酸激酶抑制剂；

Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；

cxvii.类视色素；

cxviii.RNA聚合酶II延长抑制剂；

cxix.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；

cxx.甾醇生物合成抑制剂；

cxxi.拓扑异构酶抑制剂；和

cxxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，

以及其混合物。

11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物是式(I)的化合物或其盐：

其中

R₁和R₂和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；

R₃是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；

12.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述一种或多种药学活性剂选自细胞凋亡蛋白抑制剂、甾族化合物、抗代谢物；MEK抑制剂；PKC抑制剂；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；和拓扑异构酶抑制剂以及其混合物。

13.一种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括使用如权利要求10所述的组合。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

15.一种药物组合物，其包含：

(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物；和

(b)一种或多种选自N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺、氟尿苷、克拉屈滨、丁二腈、十字孢碱；替尼泊苷；依托泊苷以及其混合物的药学活性剂。

16.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物是式(I)的化合物或其盐：

其中

R₁和R₂和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；

R₃是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；

17.一种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括使用如权利要求15所述的组合。

18.如权利要求17所述的方法，其中所述的增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

19.一种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括使用一种组合，该组合包含：

(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物；和

(b)一种或多种选自下列的药学活性剂：

i.细胞凋亡蛋白抑制剂；

ii.甾族化合物；

iii.腺苷-激酶-抑制剂；

iv.佐药；

v.肾上腺皮质拮抗剂；

vi.AKT途径抑制剂；

vii.烷化剂；

viii.血管发生抑制剂；

ix.抗雄激素药；

x.抗雌激素药；

xi.抗高血钙药；

xii.抗代谢物；

xiii.细胞凋亡诱导剂；

xiv.极光激酶抑制剂；

xv.Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；

xvi.神经钙蛋白抑制剂；

xvii.CaM激酶II抑制剂；

xviii.CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制剂；

xix.CDC25磷酸酯酶抑制剂；

xx.CHK激酶抑制剂；

xxi.用于调节染料木素、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；

xxii.环氧合酶抑制剂；

xxiii.cRAF激酶抑制剂；

xxiv.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；

xxv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；

xxvi.DNA嵌合剂；

xxvii.DNA链破坏剂；

xxviii.E3连接酶抑制剂；

xxix.内分泌激素；

xxx.靶向、降低或抑制表皮生长因子族活性的化合物；

xxxi.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xxxii.法尼基转移酶抑制剂；

xxxiii.Flk-1激酶抑制剂；

xxxiv.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；

xxxv.组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；

xxxvi.HSP90抑制剂；

xxxvii.I-κ B-α激酶抑制剂(IKK)；

xxxviii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；

xxxix.c-Jun N-末端激酶(JNK)激酶抑制剂；

xl.微管结合剂；

xli.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制剂；

xlii.MDM2抑制剂；

xliii.MEK抑制剂；

xliv.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；

xlv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂；

xlvi.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；

xlvii.p56酪氨酸激酶抑制剂；

xlviii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xlix.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；

l.磷酸酯酶抑制剂；

li.铂剂；

liii.PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂；

liv.多胺合成抑制剂；

lv.蛋白体抑制剂；

lvi.PTP1B抑制剂；

lviii.类视色素；

lix.RNA聚合酶II延长抑制剂；

lx.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；

lxi.甾醇生物合成抑制剂；

lxii.拓扑异构酶抑制剂；和

i.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；

以及其混合物。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述的Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物是式(I)的化合物或其盐：

其中

R₁和R₂和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；

R₃是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；

21.如权利要求19所述的方法，其中所述的一种或多种药学活性剂选自细胞凋亡蛋白抑制剂、甾族化合物、抗代谢物；MEK抑制剂；PKC抑制剂；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；和拓扑异构酶抑制剂；以及其混合物。

22.如权利要求19所述的方法，其中所述增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

23.一种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括使用一种组合，该组合包含：

(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物；和

24.如权利要求23所述的方法，其中所述的Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物是式(I)的化合物或其盐：

其中

R₁和R₂和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；

R₃是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；

25.如权利要求23所述的方法，其中所述的增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

26.一种商业包装，其包含：

(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物的药物组合物；和

(b)选自下列的药学活性剂化合物的药物组合物：

i.细胞凋亡蛋白抑制剂；

ii.甾族化合物；

iii.腺苷-激酶-抑制剂；

iv.佐药；

v.肾上腺皮质拮抗剂；

vi.AKT途径抑制剂；

vii.烷化剂；

viii.血管发生抑制剂；

ix.抗雄激素药；

x.抗雌激素药；

xi.抗高血钙药；

xii.抗代谢物；

xiii.细胞凋亡诱导剂；

xiv.极光激酶抑制剂；

xv.Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；

xvi.神经钙蛋白抑制剂；

xvii.CaM激酶II抑制剂；

xviii.CD45酪氨酸磷酸酯酶抑制剂；

xix.CDC25磷酸酯酶抑制剂；

xx.CHK激酶抑制剂；

xxii.环氧合酶抑制剂；

xxiii.cRAF激酶抑制剂；

xxiv.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；

xxv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；

xxvi.DNA嵌合剂；

xxvii.DNA链破坏剂；

xxviii.E3连接酶抑制剂；

xxix.内分泌激素；

xxx.靶向、降低或抑制表皮生长因子族活性的化合物；

xxxi.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xxxii.法尼基转移酶抑制剂；

xxxiii.Flk-1激酶抑制剂；

xxxiv.糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制剂；

xxxv.组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂；

xxxvi.HSP90抑制剂；

xxxvii.I-κ B-α激酶抑制剂(IKK)；

xxxviii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；

xxxix.c-Jun N-末端激酶(JNK)激酶抑制剂；

xl.微管结合剂；

xli.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶-抑制剂；

xlii.MDM2抑制剂；

xliii.MEK抑制剂；

xliv.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；

xlv.NGFR酪氨酸-激酶-抑制剂；

xlvi.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；

xlvii.p56酪氨酸激酶抑制剂；

xlviii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xlix.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；

l.磷酸酯酶抑制剂；

li.铂剂；

liii.PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂；

liv.多胺合成抑制剂；

lv.蛋白体抑制剂；

lvi.PTP1B抑制剂；

lviii.类视色素；

lix.RNA聚合酶II延长抑制剂；

lx.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；

lxi.甾醇生物合成抑制剂；

lxii.拓扑异构酶抑制剂；和

lxiii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；以及其混合物，

其中(a)和(b)在一种联合单位剂型中或在两种独立单位剂型中被一起给药、一个接一个地给药或独立给药。

27.如权利要求26所述的商业包装，其中所述单位剂型为固定组合。

28.如权利要求26所述的商业包装，其中所述Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物是式(I)的化合物或其盐：

其中

R₁和R₂和与其相连的氮原子一起形成一种杂环基团；

R₃是杂环基团或未被取代或被取代的芳族基团；

29.如权利要求26所述的组合，其中所述的一种或多种药学活性剂选自细胞凋亡蛋白抑制剂、甾族化合物、抗代谢物；MEK抑制剂；PKC抑制剂；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；和拓扑异构酶抑制剂；以及其混合物。

30.一种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括使用如权利要求28所述的组合。

31.如权利要求30所述的方法，其中所述的增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

32.一种商业包装，其包含：

(a)Erb-B和VEGF受体抑制剂化合物的药物组合物；

(b)选自N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基]-2-甲基氨基-丙酰胺、氟尿苷、泼尼松、阿糖胞苷、克拉屈滨、丁二腈、十字孢碱、替尼泊苷、盐酸米托蒽醌、依托泊苷以及其混合物的药学活性剂化合物的药物组合物；

其中(a)和(b)以一种联合单位剂型或两种独立单位剂型的形式被一起给药、一个接一个地给药或独立给药。

33.如权利要求32所述的商业包装，其中所述单位剂型是固定组合。

34.一种预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括使用如权利要求32所述的组合。

35.如权利要求34所述的方法，其中所述的增殖性疾病选自卵巢癌、肺癌和黑素瘤。