BRPI0710291A2 - combinações de agente terapêuticos para tratamento de cáncer - Google Patents

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BRPI0710291A2
BRPI0710291A2 BRPI0710291-7A BRPI0710291A BRPI0710291A2 BR PI0710291 A2 BRPI0710291 A2 BR PI0710291A2 BR PI0710291 A BRPI0710291 A BR PI0710291A BR PI0710291 A2 BRPI0710291 A2 BR PI0710291A2
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kinase
kinase inhibitor
tyrosine kinase
heterocyclic radical
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BRPI0710291-7A
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Gregory Burke
Giorgio Caravatti
Heidi Lane
Ronald Richard Linnartz
Richard William Versace
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Novartis Ag
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Abstract

<B>COMBINAçõES DE AGENTES TERAPEUTICOS PARA TRATAMENTO DE CáNCER.<D> A invenção refere-se a uma combinação compreendendo um inibidor de receptor de Erb-B e VEGF; e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos; composições farmacêuticas compreendendo a referida combinação; métodos de tratamento compreendendo a referida combinação; processos para preparação da referida combinação; e um embalagem comercial compreendendo a referida combinação.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA-ÇÕES DE AGENTES TERAPÊUTICOS PARA TRATAMENTO DE CÂNCER".
A invenção refere-se a uma combinação compreendendo um i-nibidor de receptor de Erb-B e fator de crescimento endotelial vascular(VEGF); e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos; composiçõesfarmacêuticas compreendendo a referida combinação; métodos de trata-mento compreendendo a referida combinação; processos para preparaçãoda referida combinação; e uma embalagem comercial compreendendo areferida combinação.
Antecedentes da Invenção
Derivados de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina exibem uma ampla sé-rie de atividades biológicas. WO 03/013541 descreve derivados de 1H-pirrolo[2,3-cflpirimidina, incluindo {6-[4-(4-etil-piperazina-1 -ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-c(lpirinidinpirimidin-4-il]-((fí)-1-fenil-etil)-amina e processos parapreparação. O fármaco {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-((fí)-1-fenil-etil)-amina é um inibidor de EGF/VEGF dual eexibe anti-tumor comportamento. No entanto, é também sabido que diferen-tes combinações de ingredientes ativos podem aumentar comportamentoanti-tumor. Por esse motivo, há uma necessidade contínua por novas com-binações de {6-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cGpirimidin-4-il}-((fl)-1 -fenil-etil)-amina.
Sumário da Invenção
A invenção refere-se à combinação que compreende:
(a) um inibidor de receptor de Erb-B e VEGF; e
(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos.
A invenção também refere-se às composições farmacêuticascompreendendo:
(a) um inibidor de receptor de Erb-B e VEGF;
(b) um agente farmaceuticamente ativo; e
(c) um portador farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também refere-se a uma embalagem comercial ou produto compreendendo:
(a) uma formulação farmacêutica de um inibidor de receptor deErb-B e VEGF; e
(b) uma formulação farmacêutica de um agente farmaceutica-mente ativo para uso simultâneo, concorrente, separado ou seqüencial.
Os parceiros da combinação (a) e (b) podem ser administradosjuntos, um depois do outro ou separadamente em uma forma de dosagemunitária combinada ou em duas formas de dosagem unitária separadas. Aforma de dosagem unitária pode também ser uma combinação fixa.
A presente invenção também refere-se a um método de preven-ção ou tratamento de doenças proliferativas ou doenças que estão associa-das com ou causadas por angiogênese persistente em um mamífero, parti-cularmente um humano, com uma combinação compreendendo:
(a) um inibidor de receptor de Erb-B e VEGF ; e
(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos.
Breve Descrição dos Desenhos
FIG 1: Mostra a inibição em porcentagem para uma matriz dedose de 9 χ 9 em 81 pontos pela combinação com {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1 -fenil-etil)-amina e N-[ 1 -ci-cloexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-etil]-2-metilamino-propionamida em células SKOV-3.
FIG 2: Mostra a sinergia para cada ponto de dose comparadoao modelo de aditividade de Loewe pela combinação com {6-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cflpirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-ame N-[ 1 -cicloexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il-etil]-2-me-tilamino-propionamida em células SKOV-3.
FIG 3: Mostra o contorno de isobolograma em 30% de inibiçãopela combinação com {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1 -fenil-etil)-amina e N-[1 -cicloexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-etil]-2-metilamino-propionamida em célulasSKOV-3.
FIG 4: Mostra inibição em porcentagem para uma matriz de do-se de 9 χ 9 em 81 pontos pela combinação com {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1 -fenil-etil)-amina e Cladribi-na em células de A549.
FIG 5: Mostra a sinergia para cada ponto de dose comparadoao modelo de aditividade de Loewe pela combinação com {6-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-c(lpirimidin-4-il]-((/?)-1 -fenil-etil)-aminae Cladribina em células de A549.
FIG 6: Mostra o contorno de isobolograma em 55% de inibiçãopela combinação com {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((H)-1 -fenil-etil)-amina e Cladribina em células de A549.
Descrição Detalhada da Invenção
I. O Inibidor de Receptor de Erb-B e VEGF
Descrição detalhada do inibidor
O termo "um inibidor de receptor de Erb-B e VEGF ", tal comousado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe metabo-lismos de nucleobase, nucleosídeo, nucleotídeo e ácido nucléico. Um e-xemplo dê um inibidor de adenosina cinase inclui, mas não está limitado a,5-lodotubercidina, que é também conhecido como 7H-pirrolo[2,3-c/]pirimidin-4-amina, 5-iodo-7-p-D-ribofuranosil-(9CI). Os compostos de fórmula (I) pos-suem propriedades farmacologicamente úteis valiosas. Em particular, elesexibem atividades inibidoras específicas que são de interesse farmacológi-co. Eles são eficazes especialmente como inibidores de proteína tirosinacinase e/ou (além disso) como inibidores de serina/treonina proteína cina-ses; eles exibem, por exemplo, poderosa inibição da atividade de tirosinacinase do receptor de fator de crescimento epidérmico (EGF-R) e de ErbB-2cinase. Estes dois receptores de proteína tirosina cinase, juntos com seusmembros de família ErbB-3 e ErbB-4, desempenham um papel fundamentalna transmissão de sinal em um grande número de células mamíferas, inclu-indo células humanas, especialmente células epiteliais, células do sistemaimune e células do sistema nervoso central e periférico. Por exemplo, emvários tipos de célula, ativação induzida por EGF de proteína tirosina cinaseassociada a receptor é um pré-requisito para divisão celular e em conse-qüência para a proliferação da população celular. Mais importantemente,super-expressão do EGF-R (HER-1) e/ou ErbB-2 (HER-2) foi observada emfrações substanciais de muitos tumores humanos. EGF-R, por exemplo, foiconstatado ser super-expressado em cânceres do pulmão de célula não pe-quena, carcinoma escamoso (cabeça e pescoço), cânceres de mama, gás-trico, ovariano, de cólon e de próstata, assim como em gliomas. ErbB-2 foiconstatado ser super-expressado em carcinoma escamoso (cabeça e pes-coço), cânceres de mama, gástrico, e ovariano, assim como em gliomas.
Além de inibição da atividade de tirosina cinase do EGF-R, oscompostos de fórmula (I) também inibem a níveis variantes outras proteínatirosina cinases que estão envolvidas em transmissão de sinal mediado porfatores tráficos, especialmente a família de receptor de VEGF (por exemplo,KDR, Flt-1, Flt-3) mas também abi cinase, especialmente v-abl, cinases dafamília Src, especialmente c-Src, Lck e Fyn, os outros membros da famíliade receptor de EGF1 tais como ErbB-3 (HER-3) e ErbB-4 (HER-4), CSF-1,Kit, receptor de FGF e as cinases dependentes de ciclina CDK1 e CDK2, atotalidade dos quais desempenham uma parte na regulação de crescimentoe transformação em células mamíferas, incluindo células humanas.
A invenção refere-se a derivados de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinade formula (1):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que
R1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio,alquila ou cicloalquila não substituída ou substituída, um radical heterocíclicoligado por meio de um átomo de carbono de anel, ou um radical da fórmulaR4-Y-(C=Z)-, em que R4 é amino não substituído, mono- ou disubstituído ouum radical heterocíclico, Y é ou não presente ou alquila inferior e Z é oxigê-nio, súlfur ou imino, com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos hidro-gênio, ou
Ri e R2l juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados, formam um radical heterocíclico;
R3 é um radical heterocíclico ou um radical aromático não subs-tituído ou substituído;
G é C1-C7-alquileno, -C(=0)-, ou C1-C6-alquileno-C(=0)- em queo grupo de carbonila está ligado à porção de NR1R2;
Q é -NH- ou -O-, com a condição de que Q seja -O- se G para -C(=0)- ou C1-C6-alquileno-C(=0)-; e
X é ou não presente ou C1-C7-alquileno, com a condição de queum radical heterocíclico R3 esteja ligado por meio de um átomo de carbonode anel se X não estiver presente;
ou um sal dos referidos compostos.
Os termos gerais usados aqui anteriormente e mais adiante depreferência possuem dentro do contexto desta descrição os seguintes signi-ficados, a não ser que de outra forma indicado.
Onde a forma plural é usada para compostos, sais e outrosmais, esta é adotada para referir-se a também um composto único, sal ououtros mais.
Onde compostos de fórmula (I) são mencionados os quais po-dem formar tautômeros, pretende-se incluir também os tautômeros de taiscompostos de fórmula (I). Em particular, tautomerismo ocorre, por exemplo,para compostos de fórmula (I) que contêm um radical de 2-hidróxi-piridila(veja, por exemplo, radical R3 dos Exemplos 115 a 120 abaixo menciona-dos). Em tais compostos o radical de 2-hidróxi-piridila pode também estarpresente como pirid-2(1H)-em-ila.
Átomos de carbono assimétricos de um composto de fórmula Ique estejam opcionalmente presentes podem existir na configuração (R), (S)ou (R,S), de preferência na configuração (R) ou (S). Substituintes em umaligação dupla ou um anel podem estar presentes em forma eis- (= Z-) outrans (= E-). Os compostos podem desta forma estar presentes como mistu-ras de isômeros ou de preferência como isômeros puros.De preferência alquila contém até 20 átomos de carbono e émais preferivelmente alquila inferior.
O prefixo "inferior" denota um radical possuindo até e incluindoum máximo de 7 átomos de carbono, especialmente até e incluindo um má-ximo de 4, os radicais em questão sendo ou não ramificados ou ramificadoscom ramificação única ou múltipla.
Alquila inferior é, por exemplo, metila, etila, π-propila, isopropila,n-butila, isobutila, sec-butila, íerc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila ou n-heptila.
Alquila R1 e R2 independentemente um do outro são de prefe-rência metila, etila, isopropila ou íerc-butila, especialmente metila ou etila.
Alquila inferior Y é de preferência metila, etila ou propila.
Alcóxi inferior é por exemplo etóxi ou metóxi, especialmente metóxi.
Alquila substituída é de preferência alquila inferior tal como defi-nido acima onde um ou mais, de preferência um, substituintes podem estarpresentes, tais como, por exemplo, amino, alquilamino N-inferior, alquilami-no N,N-di-inferior, alcanoilamino N-inferior, alcanoilamino N,N-di-inferior, hi-dróxi, alcóxi inferior, alcanoíla inferior, alcanoilóxi inferior, ciano, nitro, carbó-xi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, alquil-carbamoíla N-inferior, alquil-carbamoíla N,N-di-inferior, amidino, guanidino, ureído, mercapto, alquiltioinferior, halogênio ou um radical heterocíclico.
Alquila substituída R1 e R2 são independentemente um do outrode preferência alquila hidróxi-inferior, alquila alquilamino-inferior N,N-di-inferior ou alquila morfolinil-inferior.
De preferência cicloalquila não substituída ou substituída R1 ouR2 contém de 3 até 20 átomos de carbono e é especialmente C3-C6-cicloalquila não substituída ou também substituída em que os substituintessão selecionados de, por exemplo, alquila inferior não substituída ou substi-tuída, amino, alquilamino N-inferior, alquilamino N,N-di-inferior, alcanoilami-no N-inferior, alcanoilamino N,N-di-inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcanoílainferior, alcanoilóxi inferior, ciano, nitro, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, car-bamoíla, alquil-carbamoíla N-inferior, alquil-carbamoíla N,N-di-inferior, ami-dino, guanidino, ureído, mercapto, alquiltio inferior, halogênio ou um radicalheterocíclico.
Amino mono- ou disubstituído é amino substituído por um oudois radicais selecionados independentemente um do outro de, por exem-plo, alquila inferior não substituída ou substituída.
Amino disubstituído FU é de preferência alquilamino N1N-di-inferior, especialmente N,N-dimetilamino ou N,N-dietilamino.
Um radical heterocíclico contém especialmente até 20 átomosde carbono e é de preferência um radical monocíclico saturado ou insatura-do possuindo de 4 ou 8 membros de anel e de 1 a 3 heteroátomos que sãode preferência selecionados de nitrogênio, oxigênio e súlfur, ou um radicalbi- ou tri-cíclico em que, por exemplo, um ou dois radicais carbocíclicos, taiscomo, por exemplo, radicais de benzeno, são anelados (fundidos) ao radicalmonocíclico mencionado. Se um radical heterocíclico contém um radicalcarbocíclico fundido então o radical heterocíclico pode também estar ligadoao restante da molécula de fórmula (I) por meio de um átomo de anel doradical carbocíclico fundido. O radical heterocíclico (incluindo os radical(is)carbocíclico(s) fundido(s) se presente(s)) é opcionalmente substituído porum ou mais, de preferência por um ou dois, radicais, tais como, por exem-plo, alquila inferior não substituída ou substituída, amino, alquilamino N-inferior, alquilamino tyN-di-inferior, alcanoilamino N-inferior, alcanoilaminoN,N-di-inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcanoíla inferior, alcanoilóxi inferior,ciano, nitro, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, alquil-carbamoíla N-inferior, alquil-carbamoíla N1N-di-inferior, amidino, guanidino, ureído, mer-capto, alquiltio inferior ou halogênio.
Mais preferivelmente um radical heterocíclico é pirrolidinila, pi-peridila, alquil-piperazinila inferior, alquil-piperazinila di-inferior, morfolinila,tetraidropiranila, piridila, piridila substituída por hidróxi ou alcóxi inferior, oubenzodioxolila, especialmente pirrolidinila, piperidila, alquil-piperazinila infe-rior, alquil-piperazinila di-inferior ou morfolinila.
Um radical heterocíclico R1 ou R2 é tal como definido acima pa-ra um radical heterocíclico com a condição de que ele esteja ligado ao res-tante da molécula de fórmula (I) por meio de um átomo de carbono de anel.De preferência um radical heterocíclico Ri ou Ffe é alquil-piperazinila inferiorou especialmente preferido tetraidropiranila. Se um dos dois radicais Ri e R2representa um radical heterocíclico, o outro é de preferência hidrogênio.
Um radical heterocíclico R3 é tal como definido acima para umradical heterocíclico com a condição de que ele esteja ligado a Q por meiode um átomo de carbono de anel se X não estiver presente. De preferênciaum radical heterocíclico R3 é benzodioxolila, piridila substituída por hidróxiou alcóxi inferior, ou especialmente preferido indolila substituída por halogê-nio e alquila inferior. Se R3 é piridila substituída por hidróxi então o grupo dehidróxi está de preferência ligado a um átomo de carbono de anel adjacenteao átomo de anel de nitrogênio.
Um radical heterocíclico R4 é tal como definido acima para umradical heterocíclico e é de preferência pirrolidinila, piperidila, alquil-piperazinila inferior, morfolinila ou piridila.
Se Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados, formam um radical heterocíclico, o radical heterocíclico é tal comodefinido acima para um radical heterocíclico e representa de preferência pir-rolidinila, piperidila, alquil-piperazinila inferior, alquil-piperazinila di-inferior oumorfolinila.
Um radical aromático não substituído ou substituído R3 possuiaté 20 átomos de carbono e é não substituído ou substituído, por exemploem cada caso fenila não substituída ou substituída.
De preferência um radical aromático não substituído R3 é fenila.Um radical aromático substituído R3 é de preferência fenila substituída porum ou mais substituintes selecionados independentemente um do outro dogrupo consistindo em alquila inferior não substituída ou substituída, amino,alquilamino N-inferior, alquilamino N,N-di-inferior, alcanoilamino N-inferior,alcanoilamino N,N-di-inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcanoíla inferior, alca-noilóxi inferior, ciano, nitro, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, al-quil-carbamoíla N-inferior, alquil-carbamoíla N,N-di-inferior, amidino, guani-dino, ureído, mercapto, alquiltio inferior e halogênio. Mais preferivelmenteum radical aromático substituído R3 é fenila substituída por um ou mais radi-cais selecionados independentemente um do outro do grupo consistindo emalquila inferior, amino, hidróxi, alcóxi inferior, halogênio e benzilóxi.
Halogênio é primariamente fluoro, cloro, bromo ou iodo, especi-almente fluoro, cloro ou bromo.
C1-C7-Alquileno pode ser ramificado ou não ramificado e é, emparticular, C1-C3-alquileno.
C1-CyAIquiIeno G é de preferência C1-C3-alquileno, mais prefe-rivelmente metileno (-CH2-).
Se G não é C1-C7-alquileno ele de preferência representa -C(=0)-.
C1-C7-alquileno X é de preferência CrC3-alquileno, mais preferi-velmente metileno (-CH2-) ou etan-1,1-diila (-CH(CH3)-).
Q é de preferência-NH-.
Z é de preferência oxigênio ou súlfur, mais preferivelmente oxi-gênio.
Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveisde compostos de fórmula (I).
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição deácido, de preferência com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostosde fórmula (I) com um átomo de nitrogênio básico, especialmente os saisfarmaceuticamente aceitáveis.
Na presença de radicais negativamente carregados, tais comocarbóxi ou sulfo, sais podem também ser formados com bases, por exem-plo, sais de metal ou amônio, tais como sais de metal de álcaliou metal alca-lino terroso, ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequa-das, tais como monoaminas terciárias.
Na presença de um grupo básico e um grupo ácido na mesmamolécula, um composto de fórmula (I) pode também formar sais internos.
Para propósitos de isolamento ou purificação é também possí-vel usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou per-cloratos. Apenas os sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres(se a ocasião surgir, na forma de composições farmacêuticas) atingem usoterapêutico, e estes são por esse motivo preferidos.
Em vista da ligação íntima entre os novos compostos em formalivre e na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usadoscomo intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos novoscompostos, aqui anteriormente e mais adiante qualquer referência aos com-postos livres deve ser entendido como referindo-se também aos sais cor-respondentes, quando apropriado e conveniente.
Preferência é dada a um composto de fórmula (I),
em que
R1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio,alquila ou cicloalquila não substituída ou substituída, um radical heterocíclicoligado por meio de um átomo de carbono de anel, ou um radical da fórmulaR4-Y-(C=Z)-, em que R4 é amino não substituído, mono- ou di-substituído ouum radical heterocíclico, Y é ou não presente ou alquila inferior e Z é oxigê-nio ou súlfur ou imino, com a condição de que Ri e R2 não sejam amboshidrogênio, ou
R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão Ii-gados, formam um radical heterocíclico;
R3 é um radical heterocíclico ou um radical aromático não subs-tituído ou substituído;
G é C1-C7-alquileno;
Q é -NH- ou -O-; e
X é ou não presente ou C1-C7-alquileno, com a condição de queum radical heterocíclico R3 esteja ligado por meio de um átomo de carbonode anel se X não estiver presente;
ou um sal deste.
Preferência é também dada a um composto de fórmula (I),em que
R1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio,alquila ou cicloalquila não substituída ou substituída, um radical heterocíclicoligado por meio de um átomo de carbono de anel, ou um radical da fórmulaR4-Y-(C=Z)-, em que R4 é amino não substituído, mono- ou di-substituído ouum radical heterocíclico, Y é ou não presente ou alquila inferior e Z é oxigê-nio, súlfur ou imino, com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos hidro-gênio, ou
R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados, formam um radical heterocíclico;
R3 é um radical heterocíclico ou um radical aromático não subs-tituído ou substituído;
G é C1-C7-alquileno;
Qé-NH-; e
X é ou não presente ou C1-C7-alquileno, com a condição de queum radical heterocíclico R3 esteja ligado por meio de um átomo de carbonode anel se X não estiver presente;
ou um sal deste.
Preferência especial é dada a um composto de fórmula (I),
em que
R1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio,alquila inferior não substituída ou substituída ou C3-Ce-Cicloalquila, um radi-cal heterocíclico ligado por meio de um átomo de carbono de anel e conten-do até 20 átomos de carbono, ou um radical da fórmula R4-Y-(C=Z)-, em queR4 é amino não substituído, mono- ou disubstituído ou um radical heterocí-clico contendo até 20 átomos de carbono, Y é ou não presente ou alquilainferior e Z é oxigênio, com a condição de que R1 e R2 não sejam amboshidrogênio, ou
R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados formam um radical heterocíclico contendo até 20 átomos de carbono;
R3 é um radical heterocíclico contendo até 20 átomos de carbo-no ou um radical aromático não substituído ou substituído possuindo até 20átomos de carbono;
G é C1-C3-alquileno;
Q é -NH-; eX é ou não presente ou C1-C3-alquileno, com a condição de queum radical heterocíclico R3 esteja ligado por meio de um átomo de carbonode anel se X não estiver presente;
ou um sal deste.
Preferência especial é também dada a um composto de fórmula (I).
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio,alquila inferior, alquila hidróxi-inferior, alquila alquilamino-inferior N,N-di-inferior, alquila morfolinila-inferior, tetraidropiranila, ou um radical da fórmulaR4-Y-(C=Z)-, em que R4 é alquilamino di-inferior, pirrolidinila, piperidila, al-quil-piperazinila inferior, morfolinila ou piridila, Y é ou não presente ou alquilainferior e Z é oxigênio, com a condição de que R1 e R2 não sejam amboshidrogênio, ou
R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados, formam um radical selecionado do grupo consistindo em pirrolidinila,piperidila, alquil-piperazinila inferior, alquil-piperazinila di-inferior e morfolinila;
R3 é fenila, benzodioxolila, piridila substituída por hidróxi ou al-cóxi inferior, indolila substituída por halogênio e alquila inferior, ou fenilasubstituída por um ou mais radicais selecionados independentemente um dooutro do grupo consistindo em alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, halogê-nio e benzilóxi;
G é -CH2- ou -C(=0)-;
Q é -NH- ou -O-, com a condição de que Q seja -O- se G para -C(=0)-; e
X é ou não presente, -CH2- ou -CH(CH3)-, com a condição deque piridila ou indolila substituída R3 esteja ligada por meio de um átomo decarbono de anel se X não estiver presente;
ou um sal deste.
Preferência especial é além disso também dada a um compostode fórmula (I),em que
R1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio,alquila inferior, alquila hidróxi-inferior, ou um radical da fórmula R4-Y-(C=Z)-,em que R4 é alquilamino di-inferior, pirrolidinila, piperidila, alquil-piperazinilainferior, morfolinila ou piridila, Y é ou não presente ou alquila inferior e Z éoxigênio, com a condição de que Ri e R2 não sejam ambos hidrogênio, ou
R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados, formam um radical selecionado do grupo consistindo em pirrolidinila,piperidila, alquil-piperazinila inferior, alquil-piperazinila di-inferior e morfolini-La;
R3 é fenila, benzodioxolila, piridila substituída por hidróxi ou al-cóxi inferior, ou fenila substituída por um ou mais radicais selecionados in-dependentemente um do outro do grupo consistindo em alquila inferior, hi-dróxi, alcóxi inferior, halogênio e benzilóxi;
G é-CH2-;
Q é -NH-; e
X é ou não presente, -CH2- ou -CH(CH3)-, com a condição deque piridila substituída R3 esteja ligada por meio de um átomo de carbonode anel se X não estiver presente;
ou um sal deste.
Preferência especial é também dada a um composto de fórmula(I), em que CrC7-alquileno G está ligado ao anel de fenila na posição 3 ou4, mais especialmente na posição 4.
Preferência muito especial é também dada a um composto defórmula (I) mencionado nos Exemplos abaixo, ou um sal, especialmente umsal farmaceuticamente aceitável, deste.
II. Os Agentes Farmaceuticamente Ativos
O termo "agentes farmaceuticamente ativos" é um amplo termoabrangendo muitos agentes farmaceuticamente ativos possuindo diferentesmecanismos de ação. Combinações de alguns destes com um inibidor dereceptor de Erb-B e VEGF podem resultar em melhoramentos em terapia decâncer, geralmente, agentes farmaceuticamente ativos são classificados deacordo com o mecanismo de ação. Muitos dos agentes disponíveis são anti-metabólitos de trilhas de desenvolvimento de vários tumores, ou reagemcom o DNA das células de tumor. Há também agentes que inibem enzimas,tais como topoisomerase I e topoisomerase II, ou os quais são agentes anti-mióticos.
Pelo termo "agente farmaceuticamente ativo" pretende-se espe- cialmente qualquer agente farmaceuticamente ativo diferente de um inibidor de receptor de Erb-B e VEGF ou um derivado deste. Ele inclui, mas não es- tá limitado a: ii. iii. um inibidor de proteínas de apoptose (IAPs); um esteróide; um inibidor de adenosina cinase; iv. um adjuvante; V. um antagonista de córtex adrenal; vi. inibidor de trilha de AKT; vii. um agente de alquilação; viii. um inibidor de angiogênese; ix. um anti-androgênio; X. um anti-estrogênio; xi. um agente anti-hipercalcemia; xii. um antimetabólito; xiii. um indutor de apoptose; xiv. um indutor de aurora cinase; XV. um inibidor de tirosina cinase de Bruton (BTK); xvi. um inibidor de calcineurina; xvii. um inibidor de CaM cinase II; xviii. um inibidor de tirosina fosfatase CD45; xix. um inibidor de fosfatase CDC25; XX. um inibidor de CHK cinase; xxi. um agente de controle para regulação de genisteína, o- lomucina e/ou tirfostinas; xxii. um inibidor de ciclooxigenase;xxiii. um inibidor de cRAF cinase;
xxiv. um inibidor de cinase dependente de ciclina;
xxv. um inibidor de cisteína protease;
xxvi. um intercalador de DNA;
xxvii. um rompedor de filamento de DNA;
xxviii. um inibidor de E3 Ligase;
xxix. um hormônio endócrino;
xxx. compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividadeda família de fator de crescimento epidérmico;
xxxi. um inibidor de tirosina cinase de EGFR, PDGF;
xxxii. um inibidor de farnesiltransferase;
xxxiii. um inibidor de Flk-1 cinase;
xxxiv. um inibidor de Glicogênio sintase cinase-3;
xxxv. um inibidor de histona desacetilase (HDAC);
xxxvi. um inibidor de HSP90;
xxxvii. um inibidor de l-capa B-alfa cinase (IKK);
xxxviii. um inibidor de tirosina cinase receptora de insulina;
xxxix. um inibidor da cinase de cinase de terminal N de c-Jun (JNK);
xl. um agente de ligação de microtúbulo;
xll. um inibidor de proteína cinase ativada por Mitógeno (MAP);
xlii. um inibidor de MDM2;
xliii. um inibidor de MEK;
xliv. um inibidor inibidor de metaloproteinase matriz (MMP);
xlv. um inibidor de tirosina cinase de NGRF;
xlvi. um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor deSAPK2/p38 cinase;
xlvii. um inibidor de p56 tirosina cinase;
xlviii. um inibidor de tirosina cinase de PDGFR;
xlix. um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase;
I. um inibidor de fosfatase;li. um agente de platina;
lii. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidorde PP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase;
liii. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase;
liv. um inibidor de síntese de poliamina;
Iv. um inibidor de proteossoma;
Ivi. um inibidor de PTP1B;
Ivii. um inibidor de proteína tirosina cinase incluindo um inibi-dor de tirosina cinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina cinase; eum inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase;
Iviii. um retinóide;
lix. um inibidor de prolongamento de RNA polimerase II;
Ix. um inibidor de serina/treonina cinase;
Ixi. um inibidor de biossíntese de esterol;
Ixii. um inibidor de topoisomerase; e
Ixiii. inibidor de tirosina cinase de VEGFR.
O termo "um inibidor de proteínas de apoptose", tal como usadoaqui, refere-se a um composto que inibe a ligação da proteína Smac aosIAPs. Um exemplo de "um inibidor de proteína de apoptose" inclui, mas nãoestá limitado a, compostos. A presente invenção refere-se a compostos dafórmula (A):
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que
R1 é H; C1-C4-alquila; C1-C4-alquenila; C1-C4-alquinila ou C3-C10-cicloalquila as quais são não substituídas ou substituídas;
R2 é H; C1-C4-alquila; C1-C4-alquenila; C1-C4-alquinila ou C3-C10-cicloalquila as quais são não substituídas ou substituídas;
R3 é H; -CF3; -C2F5; C1-C4 alquila; C1-C4-alquenila; C1-C4-alquinila; -CH2-Z, ou
R2 e R3, juntos com o nitrogênio, formam um anel de het;Z é Η; -OH; F; Cl; -CH3; -CF3; -CH2CI; -CH2F ou -CH2OH;
R4 é alquila C1-C16-linear ou ramificada; C1-C16-alquenila; C1-C16-alquinila; ou -C3-C10-cicloalquila; -(CH2)0-6-Zi; -(CH2)0-6-arilfenila; e -(CH2)0-6-het; em que alquila, cicloalquila e fenila são não substituídas ousubstituídas;
Z1 é -N(Re)-C(O)-C1-C10-craIquiIa; -N(R8)-C(0)-(CH2)1-6-C3-C7-cicloalquila; -N(R8)-C(O)-(CH2)0-6fenila; -N(R8)-C(O)-(CH2)1-6-het; -C(O)-N(R9)(R10); -C(O)-O-C1-C10-alquila; -C(0)-0-(CH2)1-6-C3-C7-cicloalquila; -C(O)-O-(CH2)0-6-fenila; -C(0)-0-(CH2)i-6-het; -O-C(O)-C1-C10-alquila; -O-C(O)-(CH2)1-6-C3-C7-CiCloaIquiIa; -O-C(O)-(CH2)0-6-fenila; -O-C(O)-(CH2)1-6-het; em que alquila, cicloalquila e fenila são não substituídas ou substituí-das;
het é um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo 1 a 4heteroátomos selecionados de N1 O e S, ou um sistema de anel fundido de8 a 12 membros incluindo pelo menos um anel heterocíclico de 5 a 7 mem-bros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de Ν, O e S, cujo anelheterocíclico ou sistema de anel fundido é não substituído ou substituído emum átomo de carbono ou nitrogênio;
R8 é H; -CH3; -CF3 ; -CH2OH ou -CH2CI;
R9 e R10 são cada um independentemente H; CrC4-alquila; C3-
C7-cicloalquila; -(CH2)1-6-C3-C7-cicloalquila; -(CH2)0-6-fenila; em que alquila,cicloalquila e fenila são não substituídas ou substituídas, ou
R9 e R10, juntos com o nitrogênio, formam het;
R5 é H; C1-C1CraIquiIa; arila; fenila; C3-C7-cicloalquila; -(CH2)V6-C3-C7-cicloalquila; -CrCm-alquil-arila; -(CH2)o.6-C3-C7-cicloalquil-(CH2)o-6-fenila; -(CH2)0.4CH-((CH2)1.4-fenila)2; -(CH2)0.6-CH(fenila)2; -indanila; -C(O)-CrC10-alquila; -C(O)-(CH2)1.6-C3-C7-cicloalquila; -C(O)-(CH2)0.6-fenila; -(CH2)0.6-C(O)-fenila; -(CH2)0.6-het; -CÍOMCH^-e-het, ou
R5 é um resíduo de um aminoácido, em que os substituintes dealquila, cicloalquila, fenila e arila são não substituídos ou substituídos;
U é aquele tal como mostrado na estrutura (II):<formula>formula see original document page 19</formula>
em que
η = O a 5;
X é -CH ou N;
Ra e Rb são independentemente um átomo de O, S, ou N ouCo-Ce-alquila, em que um ou mais dos átomos de carbono na cadeia de al-quila podem ser substituídos por um heteroátomo selecionado do, S ou N, eonde a alquila pode ser não substituída ou substituída;Rd é selecionado de:
se Rd e Rc formam uma cicloalquila ou het, R5 está ligado ao anel formado em um átomo de C ou N;
alquila; C1C10-alquilarila; -OH; -O-C1-C10-alquila; -(CH2Wc3-C7-Cicloalquila;-O-(CH2)0-6-arila; fenila; arila; fenil-fenila; -(CH2)i-6-het; -O-(CH2)1-6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)-N(R11)(R12); -N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R11; -S(O)2-NR11R12; -NR11-S(O)2-R12; S-C1C10-alquila; aril-C1-C4alquila;Iiet-C1-C4-alquila, em que alquila, cicloalquila, het e arila são não substituí-dos ou substituídos; -SO2-C1-C2-alquila; -S02-C1-C2-alquilfenila; -O-C1-C4-alquila, ou
(a) -Re-Q-(Rf)p(Rg)q ou
(b) Ar1-D-Ar2 ou
(c) Ar1-D-Ar2;
Rc é H,ou
Rc e Rd podem juntos formar uma cicloalquila ou het; em que
ρ e q são independentemente O ou 1;
Re é CrCe-alquila ou alquilideno;
Re que pode ser não substituído ou substituído;
QéN.O, S, S(O) ou S(O)2;
Ar1 e Ar2 são arila substituída ou não substituída ou het;
Rf e Rg são cada um independentemente nada, ou H; -C1-C10-
Rg e R1 formam um anel selecionado de het ou arila;D é -CO-; -C(O)- ou C1-C7-alquileno ou arileno; -CF2-; -O-; -ouS(O)nr, onde rn é O a 2; 1,3dioaxolano; ou C1-C7-alquil-OH; onde alquila, al-quileno ou arileno podem ser não substituídos ou substituídos com um oumais halogênios, OH1 -0-C1-C6-alquila, -S-C1-C6-alquila ou -CF3; ou D é -5 N(Rh), em que Rh é H; C1-C7-alquila (não substituída ou substituída); arila; -0(C1-C7-cicloalquila) (não substituída ou substituída); C(O)-C0-C10-alquila;C(O)-C0-C10-alquil-arila; C-O-C1-C10-alquila; C-O-C0-C10-alquil-arila ou SO2-C0-C10-alquila; SO2-(C0-C10-alquilarila);
R6, R7, R'e e R17 são cada um independentemente H; -C1-C1o-10 alquila; -C1-C10-alcóxi; aril-C1-C10-alcóxi; -OH; -O-C1-C10-alquila; -(CH2)0-6-C3-C7-cicloalquila; -0-(CH2)o-6-arila; fenila; -(CH2)1-6-het; -O-(CH2)i.6-het; -OR11; -C(O)-R11; -C(O)-N(R11)(R12); -N(R11)(R12); -S-R11; -S(O)-R11; -S(O)2-R11; -S(O)2-NR11R-12; -NR11-S(O)2-R12, em que alquila, cicloalquila e arila são nãosubstituídas ou substituídas; e R6, R7, R16 e R17 podem ser unidas para for-15 mar um sistema de anel;
R11 e R12 são independentemente H; C1-C10-alquila; -(CH2)0-6-C3-C7-cicloalquila; -(CH2)0-6(CH)0-1(arila)1-2; -C(O)-C1-C10-alquila; -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7-cicloalquila; -C(O)-O-(CH2)0.6-arila; -C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenila;-C(O)-NH-(CH2)0.6-arila; -C(O)-(CH2)0.6-arila; -C(0)-(CH2)1.6-het; -C(S)-C1-C10-alquila; -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7cicloalquila; -C(S)-O-(CH2)0.6-arila; -C(S)-(CH2)0.6-O-fluorenila; -C(S)-NH-(CH2)0-6-arila; -C(S)-(CH2)0-6-arila; -C(S)-(CH2)1-6-het, em que alquila, cicloalquila e arila são não substituídas ousubstituídas, ou
R11 e R12 são um substituinte que facilita transporte da moléculaatravés de uma membrana celular, ou
R11 e R12, juntos com o átomo de nitrogênio, formam het;em que os substituintes de alquila de R11 e R12 podem ser nãosubstituídos ou substituídos por um ou mais substituintes selecionados deC1-C10-alquila, halogênio, OH, -O-C1-C6-alquila, -S-C1-C6-alquila ou -CF3;substituintes de cicloalquila substituída de Rn e R12 são substi-tuídos por um ou mais substituintes selecionados de um C1-C1CaIqueno; C1-C6-alquila; halogênio; OH; -O-C1-C6-alquila; -S-C1-C6-alquila ou -CF3; efenila ou arila substituída de Rn e Ri2 são substituídas por umou mais substituintes selecionados de halogênio; hidróxi; C1-C4-alquila; C1-C4-alcóxi; nitro; -CN; -O-C(O)-C1-C4-alquila e -C(0)-0-C1-C4-arila,ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
"Arila" é um radical aromático possuindo 6 a 14 átomos de car-bono, que pode ser fundido ou não fundido, e que é não substituído ousubstituído por um ou mais, de preferência um ou dois substituintes, em queos substituintes são tal como descrito abaixo. "Arila" preferida é fenila, naftilaou indanila.
"Het" refere-se a anéis de heteroarila e heterocíclicos e anéisfundidos contendo anéis heterocíclicos aromáticos e não aromáticos. "Het" éum anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo 1 a 4 heteroátomos sele-cionados de Ν, O e S, ou um sistema de anel fundido de 8 a 12 membrosincluindo pelo menos um anel heterocíclico de 5 a 7 membros contendo 1, 2ou 3 heteroátomos selecionados de Ν, O e S. Substituintes de het adequa-dos incluem pirrolidila, tetraidrofurila, tetraidrotiofuranila, piperidila, piperazi-la, tetraidropiranila, morfilino, 1,3-diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano,1,4-oxatiapano, furila, tienila, pirrol, pirazol, triazol, 1,2,3-triazol, tetrazolila,oxadiazol, tiofeno, imidazol, pirrolidina, pirrolidona, tiazol, oxazol, piridina,pirimidina, isoxazolila, pirazina, quinolina, isoquinolina, piridopirazina, pirro-lopiridina, furopiridina, indol, benzofurano, benzotiofurano, benzindol, benzo-xazol, pirroloquinolina não substituídos e substituídos, e outros mais. Ossubstituintes de het são não substituídos ou substituídos em um átomo decarbono por halogênio, especialmente flúor ou cloro, hidróxi, C1-C4-alquila,tais como metila e etila, C1-C4-alcóxi, especialmente metóxi e etóxi, nitro, -O-C(O)-C1-C4-alquila ou -C(0)-0-C1-C4-alquila ou em um nitrogênio por C1-C4-alquila, especialmente metila ou etila, -0-C(0)-C1-C4-alquila ou -C(O)-O-C1C4-alquila, tais como carbometóxi ou carboetóxi.
Quando dois substituintes juntos com um nitrogênio comumenteligado são het, é entendido que o anel heterocíclico resultante é um anelcontendo nitrogênio, tal como aziridina, azetidina, azol, piperidina, piperazi-na, morfilina, pirrol, pirazol, tiazol, oxazol, piridina, pirimidina, isoxazolila eoutros mais.
Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor ecloro.
A não ser que de outra forma especificado "alquila" inclui alquilade cadeia linear ou ramificada, tal como metila, etila, /i-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, íerc-butila, n-pentila e pentila ramificada, π-hexila e hexilaramificada e outros mais.
Um grupo de "cicloalquila" quer dizer C3-C10-cicloalquila possu-indo átomos de carbono de 3 a 8 anéis e pode ser, por exemplo, ciclopropi-la, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila ou ciclooctila. De preferên-cia, cicloalquila é cicloeptila. O grupo de cicloalquila pode ser não substituí-do ou substituído com quaisquer dos substituintes definidos abaixo, de pre-ferência halo, hidróxi ou C1-C4alquila, tais como metila. Compostos preferi-dos de fórmula (I) são:
•N-[ 1 -cicloexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-etil]-2-metilamino-acetamida;
• 2-Metilamino-N-[2-metil-1 -(7-oxo-6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carbonila)-propil]-propionamida;
• 2-Metilamino-N-[2-metil-1 -(7-oxo-6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carbonila)-propil]-propionamida;
• 2-Metilamino-N-[2-metil-1 -(8-oxo-7-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]azepina-1-carbonila)-propil]-propionamida;
• 2-Metilamino-N-[2-metil-1 -(7-oxo-6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carbonila)-propil]-butiramida;
•2-Metilamino-N-[2-metil-1-(7-oxo-6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carbonila)-propil]-butiramida;
• 2-Metilamino-N-[2-metil-1 -(8-oxo-7-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]azepina-1-carbonila)-propil]-butiramida;
• N-[ 1 -cicloexil-2-oxo-2-(7-oxo-6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-etil]-2-metilamino-propionamida;
• 2-Metilamino-N-{2-metil-1-[5-(3-metil-hexa-3,5-dienil)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-carbonil]-propil}-propionamida;• 2-Metilamino-N-[2-metil-1-(3-metil-7-oxo-6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carbonila)-propil]-propionamida;
• 2-Metilamino-N-[2-metil-1-(3-metil-7-oxo-6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carbonila)-propil]-propionamida;
• N-[1-(4-Benzilóxi-7-oxo-6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-
c]piridina-1-carbonila)-2-metil-propil]-2-metilamino-propionamida;
• N-[1-cicloexil-2-oxo-2-(8-oxo-7-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]azepin-1-il)-etil]-2-metilamino-butiramida;
• N-[1-cicloexil-2-oxo-2-(8-oxo-7-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-10 c]azepin-1 -il)-etil]-2-metilamino-butiramida;
• N-[1-cicloexil-2-oxo-2-(7-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]azepin-1-il)-etil]-2-metilamino-propionamida;
• 2-Metilamino-N-[2-metil-1-(8-oxo-7-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]azepina-1-carbonila)-propil]-butiramida;
• (S)-N-{(S)-2-[(R)-2-(3-Benzil-fenil)-pirrolidin-1-il]-1-cicloexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
• (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(3-Benzil-fenil)-pirrolidin-1 -il]-1 -cicloexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
• (S)-2-Metilamino-N-((S)-2-metil-1 -{(S)-2-[3-(metil-fenil-amino)-fenil]-pirrolidina-1 -carbonil}-propil)-propionamida;
• (S)-N-((S)-1-cicloexil-2-{(S)-2-[3-(metil-fenil-amino)-fenil]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
• (S)-N-((S)-1 -cicloexil-2-{(R)-2-[3-(metil-fenil-amino)-fenil]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
• (S)-N-{(S)-1 -cicloexil-2-oxo-2-[(R)-2-(3-fenóxi-fenil)-pirrolidin-1 -il]-etil}-2-metilamino-propionamida;
• (S)-N-{(S)-1 -cicloexil-2-oxo-2-[(S)-2-(3-fenóxi-fenil)-pirrolidin-1-il]-etil}-2-metilamino-propionamida;
• {S)-N-{(S)-1 -cicloexil-2-oxo-2-[(R)-2-(3-fenilsulfanil-fenil)-pirrolidin-1 -il]-etil}-2-metilamino-propionamida;
• (S)-N-{(S)-1-cicioexil-2-oxo-2-[(S)-2-(3-fenilsulfanil-fenil)-pirrolidin-1-il]-etil}-2-metilamino-propionamida;• (S)-N-{(S)-2-[(R)-2-(3-benzenossulfonil-fenil)-pirrolidin-1-il]-1 -cicloexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
• (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-Benzil-2H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1-il]-1 -cicloexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
• (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-Benzil-2H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1 -il]-1 -cicloexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-butiramida;
• (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1 -Benzil-1 H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1 -il]-1 -cicloexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
• (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1 -Benzil-1 H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1 -il]-1 -cicloexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-butiramida;
• (S)-N-{(S)-2-[2-(Benziloxiimino-il)-pirrolidin-1 -il]-1 -cicloexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
• (S)-2-Metilamino-N-{(S)-2-metil-1 -[2-((S)-fenilmetanosulfonilamino-metil)-pirrolidina-1-carbonil]-propil}-propiona
• (S)-2-Metilamino-N-{(S)-2-metil-1-[2-((S)-fenilmetanosulfonilamino-metil)-pirrolidina-1-carbonil]-propil}-butiramida;
• N-{ 1 -cicloexil-2-{(S)-2-[(etil-indan-2-il-amino)-metil]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-((S)-metilamino)-propionamida;
• (S)-N-[(S)-1-cicloexil-2-(2-{[(S)-indan-2-il-(2,2,2-trifluoro-etil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-2-metilamino-propionamida;
• (S)-N-((S)-1 -cicloexil-2-{2-[((S)-cicloexil-fenetil-amino)-metil]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
• (S)-N-((S)-2-{2-[((S)-terc-Butil-fenetil-amino)-metil]-pirrolidin-1 -il}-1 -cicloexil-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
• (S)-N-((S)-1 -cicloexil-2-{2-[((S)-furan-2-ilmetil-fenetil-amino)-metil]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
• (S)-N-[(S)-1-cicloexil-2-oxo-2-(2-{[(S)-fenetil-(4-fenil-butil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-il)-etil]-2-metilamino-propionamida;
• (S)-N-[(S)-1-cicloexil-2-(2-{t(S)-metil-(4-fenil-butil)-amino]-metil}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-2-metilamino-propionamida;
• N-[{S)-1 -(S)-cicloexil-2-oxo-2-((R)-6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-etil]-acetamida;• (S)-/V-[(S)-1 -(S)-cicloexil-2-oxo-2-((f?)-6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-etil]-2-metilamino-butiramida;
• (S)-2-Metilamino-/V-[(S)-2-metil-1 -((fí)-6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carbonila)-propil]-propionamida;
(S)-/V-[(S)-2,2-Dimetil-1 -((fí)-6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carbonila)-propil]-2-metilamino-propionamida;
• (S)-2-Metilamino-A/-[(S)-2-metil-1 -((f?)-6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carbonila)-propil]-butiramida;
• (S)-/V-[(S)-2,2-Dimetil-1 -((3a/?,7aS)-6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridina-1 -carbonila)-propil]-2-metilamino-propionamida;
• (S)-A/-((S)-1 -cicloexil-2-oxo-2-{(3af?,7aS)-6-[2-(2-trifluorometóxi-fenil)-etil]-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il}-etil)-2-mpropionamida;
• (S)-/V-((S)-1-cicloexil-2-oxo-2-{(3afl,7aS)-6-[2-(3-trifluorometóxi-fenil)-etil]-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il}-etil)-2-metilamino-propionamida;
• (S)-/N/-[(S)-1-cicloexil-2-oxo-2-((3afí,6af?)-5-fenetil-hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1 -il)-etil]-2-metilamino-butiramida;
• (S)-A/-[(S)-1-cicloexil-2-oxo-2-((3aS,6aS)-5-fenetil-hexahidro-pirrolo[3,4-t>]pirrol-1 -il)-etil]-2-metilamino-butiramida;
• (S)-A/-[(S)-1-cicloexil-2-oxo-2-((3aS,6aS)-5-fenetil-hexahidro-pirrolo[3,4-/3]pirrol-1-il)-etil]-2-metilamino-propionamida;
• (S)-N-[(S)-1 -cicloexil-2-oxo-2-((3aS,6aS)-6-oxo-5-fenetil-hexahidro^irrolo[3,4-fe]pirrol-1-il)-etil]-2-metilamino-butiramida;
(S)-N-[(R)-1 -cicloexil-2-oxo-2-((3aS,6aS)-6-oxo-5-fenetil-hexahidro-pirrolo[3,4-/?]pirrol-1-il)-etil]-2-metilamino-butiramida;
• (S)-A/-[(S)-1-cicloexil-2-oxo-2-((3aS,6aS)-6-oxo-5-fenetil-hexahidro-pirrolo[3,4-b]pirrol-1-il)-etil]-2-metilamino-propionamida;
• (S)-/V-[(/?)-1-cicloexil-2-oxo-2-((3aS,6aS)-6-oxo-5-fenetil-hexahidro^irrolo[3,4-b]pirrol-1-il)-etil]-2-metilamino-propionamida;
• {S)-N-[(S)-1 -(f?)-cicloexil-2-oxo-2-((S)-7-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c3azepin-1-il)-etil]-2-metilamino-propionamida;• (S)-N-[(S)-1 -(S)-cicloexil-2-oxo-2-((/?)-8-oxo-7-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]azepin-1-il)-etil]-2-metilamino-butiramida;
• N-[ 1 -cicloexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-etil]-2-metilamino-propionamida;
· N-{1 -cicloexil-2-oxo-2-(2-(3-fenóxi-fenil)pirrolidin-1 -il]-etil}-2-metilamino-propionamida;
• N-[ 1 -cicloexil-2-oxo-2-(7-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]azepin-1-ii)-etil]-2-metilaminopropionamida;
• (S)-N-((S)-1-cicloexil-2-{(2S,3R)-2-[(etil-fenetil-amino)-metil]-3-metil-pirrolidin-1 -il}-2-oxo-etil)-2-metilamino-propionamida;
• N-{2-[2-(2-Benzil-2H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1-il]-cicloexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-butiramida;
• N-{2-[2-Benxiloxiimino-metil)-pirrolidin-1 -il}-1 -cicloexil-2-oxo-etil-2-metilamino-propionamida;
· (S)-N-{(S)-1 -cicloexil-2-oxo-2-[(S)-2-(3-fenóxi-fenil)-pirrolidin-1-il]-etil}-2-metilamino-propionamida;
• (S)-N-{(S)-1-cicloexil-2-oxo-2-[(S)-2-(3-fenilsulfanil-fenil)-pirrolidin-1-il]-etil}-2-metilamino-propionamida;
• (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-Benzil-2H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1 -il]-1 -cicloexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida;
• (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-Benzil-2H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1 -il]-1 -cicloexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-butiramida;
• (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1 -Benzil-1 H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1 -il]-1 -cicloexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-propionamida; e
· (S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-Benzil-1 H-tetrazol-5-il)-pirrolidin-1-il]-1-cicloexil-2-oxo-etil}-2-metilamino-butiramida;
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Uns compostos preferidos dentro do escopo de fórmula (I) é N-[1 -cicloexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il-etil]-2-metilamino-propionamida de fórmula (III):<formula>formula see original document page 27</formula>
O termo "um esteróide", tal como usado aqui, refere-se a pred-nisona.
O termo "um inibidor de adenosina cinase", tal como usado a-qui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe metabolismos denucleobase, nucleosídeo, nucleotídeo e ácido nucléico. Um exemplo de uminibidor de adenosina cinase inclui, mas não está limitado a, 5-lodotubercidina, que é também conhecido como 7H-pirrolo[2,3-c/)pirimidin-4-amina, 5-iodo-7-3-D-ribofuranosil-(9CI).
O termo "um adjuvante", tal como usado aqui, refere-se a umcomposto que realça a ligação de 5-FU-TS assim como um composto quealveja, diminui ou inibe, fosfatase alcalina. Exemplos de um adjuvante inclu-em, mas não estão limitados a, Leucovorina, e Levamisol.
O termo "um antagonista de córtex adrenal", tal como usadoaqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a atividade docórtex adrenal e muda o metabolismo periférico de corticosteróides, resul-tando em uma diminuição em 17-hidroxicorticosteróides. Um exemplo de umantagonista de córtex adrenal inclui, mas não está limitado a, Mitotano.
O termo "inibidor de trilha de AKT", tal como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe proliferação celular. AKT,também conhecido como proteína cinase B (PKB), uma serina/treonina ci-nase, é uma enzima crítica em diversas trilhas de transdução de sinal envol-vidas em diabetes. O principal papel de AKT na célula é facilitar sobrevivên-cia celular mediada por fator de crescimento e bloquear morte celular apop-tótica. Um alvo do inibidor de trilha de AKT inclui, mas não está limitado a,Pi3K/AKT. Exemplos de um inibidor de trilha de AKT, incluem, mas não es-27
tão limitados a, Deguelina1 que é também conhecido como 3H-bis[1]benzopirano[3,4-6:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona, 13,13a-diidro-9,1O-dimetó-xi-3,3-dimetil-, (7aS,13aS)-(9CI); e Trciribina, que é também conhecida como1,4,5,6,8-pentaazaacenaftilen-3-amina, 1,5-diidro-5-metil-1 -β-D-ribofurano-sil-(9CI).
O termo "um agente de alquilação", tal como usado aqui, refere-se a um composto que causa alquilação de DNA e resulta em quebras nasmoléculas de DNA assim como reticulação dos filamentos gêmeos, destaforma interferindo com replicação de DNA e transcrição de RNA. Exemplosde um agente de alquilação incluem, mas não estão limitados a, Clorambu-cila, ciclofosfamida, Dacarbazina, Lomustina, Procarbazina, Tiotepa, Melfa-lan, Temozolomida (TEMODAR), Carmustina, lfosfamida, Mitomicina, Altre-tamina, Bussulfano, hidrocloreto de Macloretamina, nitrosouréia (BCNU ouGliadel), Estreptozocina e estramustina. Ciclofosfamida pode ser adminis-trada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob amarca registrada CCYCLOSTIN; e ifosfamida como HOLOXAN.
O termo "um inibidor de angiogênese", tal como usado aqui, re-fere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a produção de novosvasos sangüíneos. Alvos de um inibidor de angiogênese incluem, mas nãoestão limitados a, metionina aminopeptidase-2 (MetAP-2), proteína-1 infla-matória de macrófago (MlP-lalfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenase, ciclooxi-genase e topoisomerase. Alvos indiretos de um inibidor de angiogênese in-cluem, mas não estão limitados a, p21, p53, CDK2, e síntese de colágeno.Exemplos de um inibidor de angiogênese incluem, mas não estão limitadosa, Fumagillina, que é conhecido como Ácido 2,4,6,8-decatetraenodióico,mono[(3fí,4S,5S,6f?)-5-metóxi-4-[(2f?,3/:?)-2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxira-nil]-1-oxaspiro[2.5]oct-6-il]éster, (2E,4E,6E,8E)-(9CI); Shikonin, que é tam-bém conhecido como 1,4-naftalenodiona, 5,8-diidróxi-2-[(1fl)-1-hidróxi-4-metil-3-pentenil]-(9CI); Tranilast, que é também conhecido como ácido ben-zóico, 2-[[3-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-2-propenil]amino]-(9CI); ácido ursólico;suramina; e talidomida.
O termo "um anti-androgênio", tal como usado aqui, refere-se aum composto que bloqueia a ação de androgênios de origem adrenal e tes-ticular que estimulam o crescimento de tecido prostático maligno e normal.Exemplos de um anti-androgênio incluem, mas não estão limitados a, Nilu-tamida; bicalutamida (CASODEX), que podem ser formulados, por exemplo,tal como descrito em Patente dos Estados Unidos No. 4.636.505.
O termo "um anti-estrogênio", tal como usado aqui, refere-se aum composto que antagoniza o efeito de estrogênios no nível de receptor deestrogênio. Exemplos de um anti-estrogênio incluem, mas não estão limita-dos a, Toremifeno; Letrozol; Testolactona; Anastrozol; Bicalutamida; Fluta-mida; Citrato de Tamoxifeno; Exemestano; Fulestrant; tamoxifeno; fulves-trant; raloxifeno e hidrocloreto de raloxifeno. Tamoxifeno pode ser adminis-trado na forma como ele é comercializado, por exemplo, NOLVADEX; e hi-drocloreto de raloxifeno é comercializado como EVISTA. Fulvestrant podeser formulado tal como descrito em Patente dos Estados Unidos No.4.659.516 e é comercializado como FASLODEX. Uma combinação da in-venção compreendendo um agente farmaceuticamente ativo que é um anti-estrogênio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivo re-ceptores de estrogênio, por exemplo, tumores de mama.
O termo "um agente anti-hipercalcemia", tal como usado aqui,refere-se a compostos que são usados para tratar hipercalcemia. Exemplosde um agente anti-hipercalcemia incluem, mas não estão limitados a, hidratode nitrato de gálio (III); e pamidronato de dissódio.
O termo "antimetabólito", tal como usado aqui, refere-se a umcomposto que inibe ou interrompe a síntese de DNA resultando em mortecelular. Exemplos de um antimetabólito incluem, mas não estão limitados a,6-mercaptopunna; Citarabina; Fludarabina; floxuridina, Flexuridina; Fluorou-racila; Capecitabina; Raltitrexed\ Metotrexato; Cladribina; Gencitabina; hi-drocloreto de Gencitabina; Tioguanina; Hidroxiuréia; agentes de desmetila-ção de DNA, tais como 5-azacitidina e decitabina; edatrexato; e antagonis-tas de ácido fólico tais como, mas não limitados a, pemetrexed. Capecitabi-na pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializa-da, por exemplo, sob a marca registrada XELODA; e gencitabina comoGEMZAR.
O termo "um indutor de apoptose", tal como usado aqui, refere-se a um composto que induz a série normal de eventos em uma célula queresulta em sua morte. O indutor de apoptose da presente invenção podeseletivamente induzir o inibidor de mamífero ligado a X de proteína de apop-tose XIAP. O indutor de apoptose da presente invenção pode súb-regularBCL-xL. Exemplos de um indutor de apoptose incluem, mas não estão limi-tados a, etanol, 2-[[3-(2,3-diclorofenoxi)propil]amino]-(9Cl); ácido gambógico;Embelina, que é também conhecido como 2,5-cicloexadieno-1,4-diona, 2,5-diidróxi-3-undecil-(9CI); e Trióxido Arsênico.
O termo "um indutor de aurora cinase", tal como usado aqui, re-fere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe estágios posteriores dociclo celular do ponto de checagem G2/M por todo o caminho completamen-te ao ponto de checagem mitótico e mitose posterior. Um exemplo de umindutor de aurora cinase inclui, mas não está limitado a Binucleína 2, que étambém conhecido como metanimidamida, N-[1-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil-(9CI).
O termo "um inibidor de tirosina cinase de Bruton (BTK)", talcomo usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe de-senvolvimento de célula de humano e murino B. Um exemplo de um inibidorde BTK inclui, mas não está limitado a, ácido terréico.
O termo "um inibidor de calcineurina", tal como usado aqui, refe-re-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a trilha de ativação de cé-lula T. Um alvo de um inibidor de calcineurina inclui proteína fosfatase 2B.Exemplos de um inibidor de calcineurina incluem, mas não estão limitadosa, Cipermetrina, que é também conhecida como ácido ciclopropanocarboxí-lico, éster de 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetil-,ciano(3-fenoxifenil)metila (9Cl);Deltametrina, que é também conhecida como ácido ciclopropanocarboxílico,éster de 3-(2,2-dibromoetenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano(3-fenoxifenil)metila,3(1R,3R)-(9Cl); Fenvalerato, que é também conhecido como ácido benzeno-acético, éster de 4-cloro-a-(1-metiletil)-,ciano(3-fenoxifenil)metila (9Cl) e Tir-fosti na 8.O termo "um inibidor de CaM cinase II", tal como usado aqui, re-fere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe CaM cinases. CaM cina-ses constituem uma família de enzimas estruturalmente relacionadas queincluem fosforilase cinase, cinase de cadeia leve de miosina e CaM cinasesI-IV. CaM cinase II, uma das enzimas multifuncionais melhor estudadas, éencontrada em altas concentrações em sinapses neuronais, e em algumasregiões do cérebro ela pode constituir até 2% do conteúdo de proteína total.Ativação de CaM cinase II tem sido ligada a processos de memória e apren-dizado no sistema nervoso de vertebrado. Alvos de um inibidor de CaM ci-nase II incluem CaM cinase II. Exemplos de um inibidor de CaM cinase Ilincluem, mas não estão limitados a, Ácido 5-isoquinolinasulfônico, éster de4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinilsulfonil)metilamino]-3-oxo-3-(4-fenil-1-piperazinil)propil]fenila (9CI); e benzenossulfonamida, A/-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-/\/-(2-hidroxietil)-4-metóxi-(9CI).
O termo "um inibidor de tirosina fosfatase CD45", tal como usa-do aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe resíduos depTyr regulador de desfosforilação em proteína tirosina cinases de famíliaSrc, que ajuda no tratamento de uma variadaade de distúrbios inflamatóriose imunes. Um exemplo de um inibidor de tirosina fosfatase CD45 inclui, masnão está limitado a, ácido fosfônico, [[2-(4-bromofenoxi)-5-nitrofenil]hidro-ximetil]-(9CI).
O termo "um inibidor de fosfatase CDC25", tal como usado aqui,refere-se a composto que alveja, diminui ou inibe cinases dependentes deciclina desfosforiladas super-expressadas em tumores. Um exemplo de uminibidor de fosfatase CDC25 inclui 1,4-naftalenodiona, 2,3-fc>/s[(2-hidro-xietil)tio]-(9CI).
O termo "um inibidor de CHK cinase", tal como usado aqui, refe-re-se a um composto que alveja, diminui ou inibe super-expressão da prote-ína anti-apoptótica Bcl-2. Alvos de um inibidor de CHK cinase são CHK1e/ou CHK2. Um exemplo de um inibidor de CHK cinase inclui, mas não estálimitado a, desbromohimenialdisina.
Exemplos de um "agente de controle para regulação de geniste-ína, olomucina e/ou tirfostinas" inclui, mas não estão limitados a, daidzeína,que é também conhecido como 4H-1-benzopiran-4-ona, 7-hidróxi-3-(4-hidroxifenil)-(9CI); iso-olomoucina, e tirfostina 1.
O termo "inibidor de ciclooxigenase", tal como usado aqui, inclui,mas não está limitado a, por exemplo, inibidores de Cox-2. O termo "um ini-bidor de COX-2", tal como usado aqui, refere-se a um composto que alveja,diminui ou inibe a enzima cox-2 (ciclooxigenase-2). Exemplos de um inibidorde COX-2 incluem, mas não estão limitados a, 1 H-indol-3-acetamida, 1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2-feniletil)-(9Cl); ácido 2-arilaminofenilacéti-co substituído por 5-alquila e derivados, tais como celecoxib (CELEBREX),rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib; ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo, ácido acético de 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenila, lumiracoxib; e celecoxib.
O termo "um inibidor de cRAF cinase", tal como usado aqui, re-fere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a super-regulação de E-seletina e molécula-1 de adesão vascular induzida por TNF. Raf cinasesdesempenham um importante papel como cinases de regulação de sinalextracelular em diferenciação celular, proliferação e apoptose. Um alvo deum inibidor de cRAF cinase inclui, mas não é limitado a, RAF1. Exemplos deum inibidor de cRAF cinase incluem, mas não estão limitados a, 3-(3,5-dibromo-4-hidroxibenzilideno)-5-iodo-1,3-diidroindol-2-ona; e benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil]-(9CI).
O termo "um inibidor de cinase dependente de ciclina", tal comousado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe cinase de-pendente de ciclina que desempenha um papel na regulação do ciclo celularde mamífero. Progresso de ciclo celular é regulado por uma série de even-tos seqüenciais que incluem a ativação e inativação subseqüente de cinasesdependentes de ciclina (Cdks) e ciclinas. Cdks são um grupo de seri-na/treonina cinases que formam complexos heterodiméricos ativos por Iiga-ção a suas sub-unidades reguladoras, ciclinas. Exemplos de alvos de uminibidor de cinase dependente de ciclina incluem, mas não estão limitados a,CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta e ERK. Exemplos deum inibidor de cinase dependente de ciclina incluem, mas não estão limita-dos a, N9-lsopropil-Olomoucina; Olomoucina; Purvalanol B, que é tambémconhecido como ácido benzóico, 2-cloro-4-[[2-[[(1 R)-1-(hidroximetil)-2-me-tilpropil]amino]-9-(1 -metiletil)-9H-purin-6-il]amino]-(9Cl); Roascovitina; Indir-rubina, que é também conhecida como 2H-indol-2-ona, 3-(1,3-diidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-diidro-(9CI); Kenpaullone, que é também conhecidocomo indolo[3,2-d|[1]benzazepin-6(5H)-ona, 9-bromo-7,12-diidro-(9CI); pur-valanol A, que é também conhecido como 1-Butanol, 2-t[6-[(3-clo-rofenil)amino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-2-il]amino]-3-metil-, (2f?)-(9CI); e Indir-rubin-3'-monooxima.
O termo "um inibidor de cisteína protease", tal como usado aqui,refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe cisteína protease quedesempenha um papel vital em regeneração e apoptose celular de mamífe-ro. Um exemplo de um inibidor de cisteína protease inclui, mas não está Ii-mitado a, 4-morfolinacarboxamida, N-[(1S)-3-fluoro-2-oxo-1-(2-feniletil)propil]amino]-2-oxo-1-(fenilmetil)etil]-(9Cl).
O termo "um intercalador de DNA", tal como usado aqui, refere-se a um composto que liga-se a DNA e inibe DNA, RNA e proteína síntese.Exemplos de um intercalador de DNA incluem, mas não estão limitados a,Plicamicina e Dactinomicina.
O termo "um quebrador de filamento de DNA", tal como usadoaqui, refere-se a um composto que causa cissão de filamento de DNA e re-sulta em inibição de síntese de DNA, inibição de RNA e proteína síntese.Um exemplo de um quebrador de filamento de DNA inclui, mas não estálimitado a, Bleomicina.
O termo "um inibidor de E3 Ligase", tal como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a E3 ligase que inibe a trans-ferência de cadeias de ubiquitina a proteínas, sinalizando-as para degrada-ção no proteassoma. Um exemplo de um inibidor de E3 Ligase inclui, masnão está limitado a, N-((3,3,3-trifluoro-2-trifluorometil)propionil)sulfanilamida.
O termo "um hormônio endócrino", tal como usado aqui, refere-se a um composto que por ação principalmente na glândula pituitária causaa supressão de hormônios em machos, o efeito de rede é uma redução detestosterona a níveis de castração. Em fêmeas, tanto síntese de estrogênioquanto androgênio ovariano é inibida. Um exemplo de um hormônio endó-crino inclui, mas não está limitado a, acetato de megestrol e leuprolida.
O termo "compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a ativi-dade da família de fator de crescimento epidérmico", tal como usado aqui,refere-se a um composto cujos compostos alvejando, diminuindo ou inibindoa atividade da família de fator de crescimento epidérmico de tirosina cinasesreceptoras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros),tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da famí-lia de receptor de fator de crescimento epidérmico são especialmente com-postos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de tirosinacinase receptora de EGF, por exemplo, receptor de EGF, ErbB2, ErbB3 eErbB4 ou ligam-se a EGF ou Iigandos relacionados por EGF, e são em par-ticular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genérica-samente e especificamente descritos em WO 97/02266, por exemplo, oscompostos em EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566 226,EP 0 787 722, EP 0 837 063, Patente dos Estados Unidos No. 5.747.498,WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmen-te, WO 96/30347, por exemplo, composto conhecido como CP 358774, WO96/33980, por exemplo, composto ZD 1839; e WO 95/03283, por exemplo,composto ZM105180, por exemplo, trastuzumab (HERCEPTIN®), cetuximab,Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4,E2.11, E6.3 ou E7.6.3, e derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que sãodescritos em WO 03/013541, erlotinib e gefitinib. Erlotinib pode ser adminis-trado na forma como ele é comercializado, por exemplo, TARCEVA, e gefiti-nib como IRESSA, anticorpos monoclonais humanos contra o receptor defator de crescimento epidérmico incluindo ABX-EGFR. Alvos de um inibidorde cinase de EGFR incluem, mas não estão limitados a, guanilila ciclase(GC-C) e HER2. Outros exemplos de um inibidor de cinase de EGFR inclu-em, mas não estão limitados a, Tirfostina 23, Tirfostina 25, Tirfostina 47, Tir-fostina 51 e Tirfostina AG 825. Alvos de um inibidor de tirosina cinase deEGFR incluem EGFR, PTK e tubulina. Outros exemplos de um inibidor detirosina cinase de EGFR incluem, mas não estão limitados a, 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-diidroxifenil)-N-fenil-, (2£)-(9CI); tirfostina Ag1478; Lavendustina A; e 3-piridinaacetonitrilo, a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-,(aZ)-(9CI). Um exemplo de um inibidor de tirosina cinase de EGFR, PDGFinclui, mas não está limitado a, tirfostina 46.
O termo "um inibidor de farnesiltransferase", tal como usadoaqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a proteína Ras,que é comumente anormalmente ativo em câncer. Um alvo de um inibidorde farnesiltransferase inclui, mas não está limitado a, RAS. Exemplos de uminibidor de farnesiltransferase incluem, mas não estão limitados a, ácido a-hidroxifarnesilfosfônico; ácido butanóico, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2f?)-2-amino-3-mercaptopropil]amino]-3-metilpentil]oxi]-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-4-(metilsulfonil)-, éster de 1-metiletila, (2S)-(9CI); e Manumicina A.
O termo "um inibidor de Flk-1 cinase", tal como usado aqui, refe-re-se a um composto que alveja, diminui ou inibe atividade de Flk-1 tirosinacinase. Um alvo de um inibidor de Flk-1 cinase inclui, mas não está limitadoa, KDR. Um exemplo de um inibidor de Flk-1 cinase inclui, mas não estálimitado a, 2-propenamida, 2-ciano-3-[4-hidróxi-3,5-bis(1-metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-, (2E)-(9CI).
O termo "um inibidor de Glicogênio sintase cinase-3", tal comousado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe glicogêniosintase cinase-3 (GSK3). Glicogênio Sintase Cinase-3 (GSK-3; tau proteínacinase I), uma serina/treonina proteína cinase ubiqüamente expressada al-tamente conservada está envolvida nas cascatas de transdução de sinal demúltiplos processos celulares, que é uma proteína cinase que foi mostradaestar envolvida na regulação de uma série diversa de funções celulares, in-cluindo síntese de proteína, proliferação celular, diferenciação celular, mon-tagem/desmontagem de microtúbulo e apoptose. Um exemplo de um inibi-dor de GSK3 inclui, mas não está limitado a, indirrubin-3'-monooxima.
O termo "um inibidor de HDAC", tal como usado aqui, refere-sea um composto que inibe a histona desacetilase e que possui atividade anti-proliferativa. isto inclui, mas não está limitado a, compostos descritos emWO 02/22577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, e N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e sais farmaceuticamen-te aceitáveis destas. Ele também inclui ácido hidroxâmico de suberoílanilida(SAHA); éster de piridina-3-ilmetila de ácido [4-(2-amino-fenilcarbamoil)-benzil]-carbâmico e derivados destes; ácido butírico, piroxamida, tricostatinaA, Oxamflatina, apicidina, Depsipeptídeo; depudecina e trapoxina. Outrosexemplos incluem depudecina; Toxina de HC, que é também conhecida co-mo ciclo[L-alanil-D-alanil-(aS,2S)-a-amino-a-oxooxiranooctanoil-D-prolil](9CI); fenilbutirato de sódio, ácido ò/s-hidroxâmico de suberoíla e Tricostati-na A.
O termo "inibidor de HSP90", tal como usado aqui, refere-se aum composto que alveja, diminui ou inibe a atividade de ATPase intrínsecade HSP90; degrada, alveja, diminui ou inibe as proteínas clientes de HSP90por meio da trilha de proteossoma de ubiquitina. Alvos indiretos potenciaisde um inibidor de HSP90 incluem FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 e/ouNQ01*2. Compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade de ATPa-se intrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anti-corpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo, 17-alilamino,17-demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamici-na; outros compostos relacionados com geldanamicina; radicicol e inibidoresde HDAC. Outros exemplos de um inibidor de HSP90 incluem geldanamici-na, 17-demetóxi-17-(2-propenilamino)-(9CI) e geldanamicina.
O termo "um inibidor de l-capa B-alfa cinase (IKK)", tal comousado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe NF-capaB.Um exemplo de um inibidor de IKK inclui, mas não está limitado a, 2-propenonitrilo, 3-[(4-metilfenil)sulfonil]-, (2E)-(9CI).
O termo "um inibidor de tirosina cinase receptora de insulina",tal como usado aqui, refere-se a um composto que modula as atividades defosfatidiIinositol 3-cinase, proteína associada a microtúbulo e S6 cinases.Um exemplo de um inibidor de tirosina cinase receptora de insulina inclui,mas não está limitado a, ácido hidroxil-2-naftalenilmetilfosfônico.
O termo "um inibidor da cinase cinase de terminal N de c-Jun(JNK)", tal como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ouinibe cinase de terminal N de Jun. Cinase de terminal N de Jun (JNK), umaproteína cinase direcionada a serina, está envolvida na fosforilação e ativa-ção de c-Jun e ATF2 e desempenha um significante papel no metabolismo,crescimento, diferenciação celular e apoptose. Um alvo para um inibidor deJNK cinase inclui, mas não está limitado a, DNMT. Exemplos de um inibidorde JNK cinase incluem, mas não estão limitados a, gaiato de pirazolantronae/ou epigalocatequina.
O termo "um agente de ligação de microtúbulo", tal como usadoaqui, refere-se a um composto que age por ruptura da rede microtubular queé essencial para função celular mitótica e de interfase. Exemplos de um a-gente de ligação de microtúbulo incluem, mas não estão limitados a, sulfatode vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; vinorelbina; docetaxel; pacli-taxel; vinorelbina; discodermolidas; cochicina e epotilonas e derivados des-tas, por exemplo, epotilona B ou um derivado desta. Paclitaxel é comerciali-zado como TAXOL; docetaxel como TAXOTERE; sulfato de vinblastina co-mo VINBLASTIN R.P; e sulfato de vincristina como FARMISTIN. Tambémincluídas são as formas genéricas de paclitaxel assim como várias formasde dosagem de paclitaxel. Formas genéricas de paclitaxel incluem, mas nãoestão limitadas a, hidrocloreto de betaxolol. Várias formas de dosagem depaclitaxel incluem, mas não estão limitados a, paclitaxel de nanopartícula dealbumina comercializada como ABRAXANE; ONXOL, CYTOTAX. Discoder-molida pode ser obtida, por exemplo, tal como descrito em Patente dos Es-tados Unidos No. 5.010.099. também incluídos são derivados de epotollinaque são descritos em Patente dos Estados Unidos No. 6.194.181, WO98/10121, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 eWO 00/31247. Especialmente preferidas são epotollina A e/ou B.
O termo "um inibidor de proteína cinase ativada por mitógeno(MAP)", tal como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminuiou inibe proteína cinase ativada por mitógeno. As MAP cinases são um gru-po de proteína serina/treonina cinases que são ativadas em resposta a umavariadaade de estímulos extracelulares e mediam transdução de sinal dasuperfície celular ao núcleo. Elas regulam diversos fenômenos celulares fi-siológicos e patológicos, incluindo inflamação, morte celular apoptótica,transformação oncogênica, invasão celular de tumor e metástase. Um e-xemplo de um inibidor de MAP cinase inclui, mas não está limitado a, ben-zenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi-(9CI).
O termo "um inibidor de MDM2", tal como usado aqui, refere-sea um composto que alveja, diminui ou inibe a interação de MDM2 e o su-pressor de p53 tumor. Um exemplo de um inibidor de MDM2 inclui, mas nãoestá limitado a, trans-4-iodo, 4'-boranil-calcona.
O termo "um inibidor de MEK", tal como usado aqui, refere-se aum composto que alveja, diminui ou inibe a atividade de cinase de MAP ci-nase, MEK. Um alvo de um inibidor de MEK inclui, mas não está limitado a,ERK. Um alvo indireto de um inibidor de MEK inclui, mas não está limitadoa, ciclina D1. Um exemplo de um inibidor de MEK inclui, mas não está limi-tado a, butanodinitrilo, b/s[amino[2-aminofenil)tio]metileno]-(9CI).
O termo "um inibidor de MMP", tal como usado aqui, refere-se aum composto que alveja, diminui ou inibe uma classe de enzima de protea-se que seletivamente catalisa a hidrólise de ligações de polipeptídeo incluin-do as enzimas MMP-2 e MMP-9 que estão envolvidas na promoção da per-da de estrutura de tecido ao redor de tumores e facilitando crescimento detumor, angiogênese e metástase. Um alvo de um inibidor de MMP inclui,mas não está limitado a, polipeptídeo deformilase. Exemplos de um inibidorde MMP incluem, mas não estão limitados a, actinonina, que é também co-nhecida como butanodiamida, N-4-hidróxi-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]carbonil]-2-metilpropil]-2-pentil-,(2R)-(9CI); gaiato de epigalocate-quina; inibidores peptidomiméticos e não-peptidomiméticos de colágeno;derivados de tetraciclina, por exemplo, inibidor peptidomiméticos de hidro-xamato batimastat; e seu análogo oralmente biodisponível marimastat, pri-nomastat, metastat, Neovastat, Tanomastat, TAA211, MMI270B ou AAJ996.O termo "um inibidor de tirosina cinase de NGRF", tal como u-sado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe fosforilaçãode p140c W< tirosina dependente de fator de crescimento de nervo. Alvos deum inibidor de tirosina cinase de NGRF incluem, mas não estão limitados a,HER2, FLK1, FAK, TrkA e/ou TrkC. Um alvo indireto inibe expressão deRAF1. Um exemplo de um inibidor de tirosina cinase de NGRF inclui, masnão está limitado a, tirfostina AG 879.
O termo "um inibidor de p38 MAP cinase", tal como usado aqui,refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe p38-MAPK, que é ummembro de família de MAPK. Um membro de família de MAPK é uma seri-na/treonina cinase ativada por fosforilação de resíduos de tirosina e treonina.Esta cinase é fosforilada e ativada por muitos estresses celulares e estímu-los inflamatórios, acreditada estar envolvida na regulação de respostas celu-lares importantes, tais como reações de apoptose e inflamatórias. Um e-xemplo de um inibidor de p38 MAP cinase inclui, mas não está limitado a,fenol, 4-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-1 H-imidazol-2-il]-(9CI). Um exemplo deum inibidor de SAPK2/p38 cinase inclui, mas não está limitado a, benzami-da, 3-(dimetilamino)-/S/-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil]-(9CI).
O termo "um inibidor de p56 tirosina cinase", tal como usadoaqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe p56 tirosina cina-se, a qual é uma enzima que é uma tirosina cinase da família src específicapor linfóide crítica para desenvolvimento e ativação de célula T. Um alvo deum inibidor de p56 tirosina cinase inclui, mas não está limitado a, Lck. Lckestá associado com os domínios citoplasmáticos de CD4, CD8 e a beta-cadeia do receptor de IL-2, e acredita-se estar envolvido nas etapas maisiniciais de ativação de célula T mediada por TCR. Exemplos de um inibidorde p56 tirosina cinase incluem, mas não estão limitados a, damnacantal,que é também conhecido como 2-antracenocarboxaldeído, 9,10-diidro-3-hidróxi-1metóxi-9,10-dioxo-(9CI) e/ou tirfostina 46.
O termo "um inibidor de tirosina cinase de PDGFR", tal comousado aqui, refere-se a compostos alvejando, diminuindo ou inibição a ativi-dade das tirosina cinases receptoras de C-kit (parte da família de PDGFR),tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da famí-lia de tirosina cinase receptora de c-Kit, especialmente compostos que ini-bem o receptor de c-Kit, PDGF desempenham um papel central na regula-ção de proliferação celular, quimiotaxia, e sobrevivência em células normais,assim como em vários estados de doença tais como câncer, aterosclerose edoença fibrótica. A família de PDGF é composta de isoformas diméricas(PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC e PDGF-DD), que exercemseus efeitos celulares por ligação diferencialmente a duas tirosina cinasesreceptoras. PDGFR-α e PDGFR-β possuem massas moleculares de -170 e180 kDa, respectivamente. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina ci-nase de PDGFR incluem, mas não estão limitados a, PDGFR, FLT3 e/ou c-KIT. Exemplos de um inibidor de tirosina cinase de PDGFR incluem, masnão estão limitados a, Tirfostina AG 1296; Tirfostina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrilo,2-amino-4-(1H-indol-5-il)-(9CI); imatinib e IRESSA.
O termo "um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase", tal como u-sado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe Pl 3-cinase.Atividade de Pl 3-cinase mostrou aumentar em resposta a vários estímuloshormonais e de fator de crescimento, incluindo insulina, fator de crescimentoderivado das plaquetas, fator de crescimento do tipo insulina, fator de cres-cimento epidérmico, fator estimulador de colônias, e fator de crescimento dehepatócito, e tem sido envolvida em processos relacionados a crescimento etransformação celular. Um exemplo de um alvo de um inibidor de fosfatidili-nositol 3-cinase inclui, mas não está limitado a, Pi3K. Exemplos de um inibi-dor de fosfatidilinositol 3-cinase incluem, mas não estão limitados a, Wort-manina, que é também conhecido como 3H-furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona, 11-(acetilóxi)-1,6b,7,8,9a,10,11,11b-octahidro-1-(me-toximetil)-9a,11 b-dimetil-, (1S,6bR,9aS,11R,11bR)-(9Cl); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; e/ou dihidrato de quercetina.
O termo "um inibidor de fosfâtase", tal como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe fosfatase. Fosfatases remo-vem o grupo de fosforila e restauram a proteína a seu estado desfosforiladooriginal. Em conseqüência, o ciclo de fosforilação-desfosforilação pode serconsiderado como uma mudança de "liga-desliga" molecular. Exemplos deum inibidor de fosfatase incluem, mas não estão limitados a, ácido cantarídi-co; cantaridina; e L-Ieucinamida1 A/-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glu-tamil-, (E)-(9CI).
O termo "um agente de platina", tal como usado aqui, refere-se
a um composto que contém Platina e inibe síntese de DNA por formaçãoreticulação de inter-filamento e intra-filamento de moléculas de DNA. Exem-plos de um agente de platina incluem, mas não estão limitados a, carbopla-tina; cisplatina; oxaliplatina; cisplatina; satraplatina e agentes de platina, taiscomo ZD0473. Carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na formacomo ela é comercializada, por exemplo, CARBOPLAT; e oxaliplatina comoELOXATIN.
O termo "um inibidor de proteína fosfatase", tal como usado a-qui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe proteína fosfatase.O termo "um inibidor de PP1 ou PP2", tal como usado aqui, refere-se a umcomposto que alveja, diminui ou inibe Ser/Thr proteína fosfatases. Fosfata-ses do tipo I, que incluem PP1, podem ser inibidas por duas proteínas está-veis por calor conhecidas como lnibidor-1 (1-1) e lnibidor-2 (I-2). Elas prefe-rencialmente desfosforilam a α-sub-unidade de fosforilase cinase. Fosfata-ses do tipo II são subdivididas em classes espontaneamente ativas (PP2A),dependentes de CA2+ (PP2B) e dependentes de Mg2+ (PP2C) de fosfatases.Exemplos de um inibidor de PP1 e PP2A incluem, mas não estão limitadosa, ácido cantarídico e/ou cantaridina. O termo "inibidor de tirosina fosfatase",tal como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibetirosina fosfatase. Proteína tirosina fosfatases (PTPs) são adições relativa-mente recentes à família de fosfatase. Elas removem grupos de fosfato deresíduos de tirosina fosforilada de proteínas. PTPs exibem diversas caracte-rísticas estruturais e desempenham papéis importantes na regulação de pro-liferação celular, diferenciação, adesão celular e motilidade e função citoes-quelética. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina fosfatase incluem,mas não estão limitados a, fosfatase alcalina (ALP), heparanase, PTPasee/ou fosfatase de ácido prostático. Exemplos de um inibidor de tirosina fos-fatase incluem, mas não estão limitados a, oxalato de L-P-bromotetramisol;2(5H)-furanona, 4-hidróxi-5-(hidroximetil)-3-(1-oxohexadecil)-, (5fl)-(9CI) eácido benzilfosfônico.
O termo "um inibidor de PKC", tal como usado aqui, refere-se aum composto que alveja, diminui ou inibe proteína cinase C (PKC), assimcomo suas isozimas. PKC, uma enzima dependente de fosfolipídeo ubíqüa,está envolvida em transdução de sinal associada com proliferação celular,diferenciação e apoptose. Exemplos de um alvo de um inibidor de PKC in-cluem, mas não estão limitados a, MAPK e/ou NF-capaB. Exemplos de uminibidor de PKC incluem, mas não estão limitados a, 1 H-pirrolo-2,5-diona,3-[1 -[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indol-3-il]-4-(1 H-indol-3-il)-(9CL); bisindolilma-Ieimida IX; esfingosina, que é conhecida como 4-octadeceno-1,3-diol, 2-amino-, (2S,3f?,4£)-(9CI); estaurosporina, que é conhecida como 9,13-epóxi-1 H,9H-diindolo[1,2j3-g/7:3')2',1,-lm]pirrolo[3,4-y][1,7]benzodiazonin-1-ona, 2,3,10,11,12,13-hexahidro-10-metóxi-9-metil-11 -(metilamino)-, (9S,10R, 11R, 13R)-(9CI); tirfostina 51; e hipericina, que é também conhecida como fe-nantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona, 1,3,4,6,8,13-hexahidróxi-10,11 -di-metil-, estereoisômero (6CI,7CI,8CI,9CI).
O termo "um inibidor de PKC delta cinase", tal como usado aqui,refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe o delta isozimas dePKC. A isozima delta é uma isozima de PKC convencional e é dependentede Ca2+. Um exemplo de um inibidor de PKC delta cinase inclui, mas nãoestá limitado a, rottlerina, que é também conhecido como 2-propen-1-ona, 1-[6-[(3-acetil-2,4,6-trihidróxi-5-metilfenil)metil]-5,7-diidróxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8-il]-3-fenil-, (2£)-(9CI).
O termo "um inibidor de síntese de poliamina", tal como usadoaqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe poliaminas es-permidina. As poliaminas espermidina e espermina são de vital importânciapara proliferação celular, ainda que seu mecanismo preciso de ação nãoseja claro. Células de tumor possuem uma homeostase de poliamina altera-da refletida por atividade aumentada de enzimas biossintéticas e lagos depoliamina elevados. Exemplos de um inibidor de síntese de poliamina inclu-em, mas não estão limitados a, DMFO, que é também conhecido como (-)-2-difluorometilornitina; N1, HCI de N12-dietilespermina 4.
O termo "um inibidor de proteossoma", tal como usado aqui, re-fere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe proteassoma. Exemplosde alvos de um inibidor de proteossoma incluem, mas não estão limitados a,NADPH oxidase gerando 0(2)(-), NF-capaB, e/ou farnesiltransferase, gera-nilgeraniltransferase I. Exemplos de um inibidor de proteossoma incluem,mas não estão limitados a, aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341;bortezomib; ou Velcade.
O termo "um inibidor de PTP1B", tal como usado aqui, refere-sea um composto que alveja, diminui ou inibe PTP1B, um inibidor de proteínatirosina cinase. Um exemplo de um inibidor de PTP1B inclui, mas não estálimitado a, L-leucinamida, A/-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-,(£)-(9CI).
O termo "um inibidor de proteína tirosina cinase", tal como usa-do aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe PTKs. PTKsdesempenham um papel fundamental na regulação de proliferação celular,diferenciação, metabolismo, migração e sobrevivência. Elas são classifica-das como PTKs receptoras e PTKs não receptoras. PTKs receptoras con-têm uma cadeia de polipeptídeo única com um segmento de transmembra-na. O terminal extracelular deste segmento contém um domínio deligaçãode ligando de alta afinidade, enquanto o terminal citoplasmático compreendeo núcleo catalítico e as seqüências reguladoras. Exemplos de alvos de uminibidor de tirosina cinase incluem, mas não estão limitados a, ERK1, ERK2,tirosina cinase de Bruton (Btk), JAK2, ERK 1/2, PDGFR e/ou FLT3. Exemplosde alvos indiretos incluem, mas não estão limitados a, TNFalfa, NO, PGE2,IRAK, iNOS, ICAM-1 e/ou E-seletina. Exemplos de um inibidor de tirosinacinase incluem, mas não estão limitados a, Tirfostina AG 126; Tirfostina Ag1288; Tirfostina Ag 1295; Geldanamicina; e Genisteína.
Tirosina cinases não receptoras incluem membros das famíliasde Src, Tec, JAK, Fes, Abi, FAK, Csk e Syk. Elas estão localizadas no cito-plasma assim como no núcleo. Elas exibem regulação de cinase, fosforila-ção de substrato e função distintas. Desregulação destas cinases tambémtem sido ligada a diversas doenças humanas.
O termo "um inibidor de tirosina cinase da família SRC", tal co-mo usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe SRC.Exemplos de um inibidor de tirosina cinase da família SRC incluem, masnão estão limitados a, PP1, que é também conhecido como 1H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-4-amina, 1-(1,1-dimetiletil)-3-(1-naftalenil)-(9CI); e PP2, que étambém conhecido como 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1-(1,1-dimetiletil)-(9CI).
O termo "um inibidor de Syk tirosina cinase", tal como usadoaqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe Syk. Exemplosde alvos para um inibidor de Syk tirosina cinase incluem, mas não estão limi-tados a, Syk, STAT3 e/ou STAT5. Um exemplo de um inibidor de Syk tirosi-na cinase inclui, mas não está limitado a, piceatanol, que é também conhe-cido como 1,2-benzenodiol, 4-[(1E)-2-(3,5-diidroxifenil)etenil]-(9CI).
O termo "um inibidor de Janus (JAK-2 e/ou JAK-3) tirosina cina-se", tal como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ouinibe janus tirosina cinase. Janus inibidor de tirosina cinase são agentes an-ti-leucêmicos mostrados com propriedades anti-trombóticas, anti-alérgicas eimunossupressoras. Alvos de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cina-se incluem, mas não estão limitados a, JAK2, JAK3, STAT3. Um alvo indire-to de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase inclui, mas não estálimitado a CDK2. Exemplos de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina ci-nase incluem, mas não estão limitados a, tirfostina AG 490; e cetona de vini-la de 2-naftila.
O termo "um retinóide", tal como usado aqui, refere-se a com-postos que alvejam, diminuem ou inibem receptores dependentes de reti-nóide. Exemplos incluem, mas não estão limitados a Isotretinoína e Tretino-ína.
O termo "um inibidor de prolongamento de RNA polimerase II",tal como usado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibep70S6 cinase citosólica e nuclear estimulada por insulina em células deCHO; alveja, diminui ou inibe transcrição de RNA polimerase II, que podeser dependente de caseína cinase II; e alveja, diminui ou inibe colapso devesícula germinal em ovócitos de bovino. Um exemplo de um inibidor deprolongamento de RNA polimerase Il inclui, mas não está limitado a, 5,6-dicloro-1 -beta-D-ribofuranosilbenzimidazol.
O termo "um inibidor de serina/treonina cinase", tal como usadoaqui, refere-se a um composto que inibe serina/treonina cinases. Um exem-plo de um alvo de um inibidor de serina/treonina cinase inclui, mas não estálimitado a, proteína cinase dependente de dsRNA (PKR). Exemplos de alvosindiretos de um inibidor de serina/treonina cinase incluem, mas não estãolimitados a, MCP-1, NF-capaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8,CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoietina e/ou CYP1A1.Um exemplo de um inibidor de serina/treonina cinase inclui, mas não estálimitado a, 2-aminopurina, também conhecido como 1 H-purin-2-amina(9CI).
O termo "um inibidor de biossíntese de esterol", tal como usadoaqui, refere-se a um composto que inibe a biossíntese de esteróis, tais comocolesterol. Exemplos de alvos para um inibidor de biossíntese de esterol in-cluem, mas não estão limitados a, esqualeno epoxidase e CYP2D6. Um e-xemplo de um inibidor de biossíntese de esterol inclui, mas não está limitadoa, terbinadina.
O termo "um inibidor de topoisomerase", inclui um inibidor detopoisomerase I e um inibidor de topoisomerase II. Exemplos de um inibidorde topoisomerase I incluem, mas não estão limitados a, topotecano, gimate-cano, irinotecano, camptotecano e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e oconjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto A1 emWO 99/17804); sal de acetato de 10-hidroxicamptotecina; etoposida; hidro-cloreto de idarrubicina; hidrocloreto de irinotecano; teniposida; hidrocloretode topotecano; doxorrubicina; hidrocloreto de epirrubicina; hidrocloreto demitoxantrona; e hidrocloreto de daunorrubicina. Irinotecano pode ser admi-nistrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo,sob a marca registrada CAMPTOSAR. Topotecano pode ser administrado,por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a mar-ca registrada HYCAMTIN. O termo "inibidor de topoisomerase II", tal comousado aqui, inclui, mas não está limitado a, as antraciclinas, tais como do-xorrubicina, incluindo formulação lipossômica, por exemplo, CAELYX, dau-norrubicina, incluindo formulação lipossômica, por exemplo, DAUNOSOME,epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina; as antraquinonas mitoxantrona elosoxantrona; e o podofilotoxinas etoposida e teniposida. Etoposida é co-mercializada como ETOPOPHOS; teniposida como VM 26-BRISTOL; doxor-rubicina como ADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN; epirrubicina como FARMO-RUBICIN; idarrubicina como ZAVEDOS; e mitoxantrona como NOVAN-TRON.
O termo "inibidor de tirosina cinase de VEGFR", tal como usadoaqui, refere-se a um composto que alveja, diminui e/ou inibe os fatores decrescimento angiogênicos conhecidos e citocinas envolvidas na modulaçãode angiogênese normal e patológica. A família de VEGF (VEGF-A, VEGF-B,VEGF-C, VEGF-D) e suas tirosina cinases receptoras correspondentes[VEGFR-1 (FIt-I)1 VEGFR-2 (Flk-1, KDR), e VEGFR-3 (Flt-4)] desempenhamuma papel superior e indispensável na regulação das múltiplas facetas dosprocessos angiogênicos e linfangiogênicos. Um exemplo de um inibidor detirosina cinase de VEGFR inclui, mas não está limitado a, 3-(4-dime-tilaminobenzilidenil)-2-indolinona.
Em cada caso onde citações de pedidos de patente ou publica-ções científicas são dados, em particular com referência às reivindicaçõesdo composto respectivo e aos produtos finais dos exemplos de elaboraçãonesta, o tema dos produtos finais, as preparações farmacêuticas e as reivin-dicações são incorporados por meio deste no presente pedido por referênciaa estas publicações. Compreendidos são igualmente os correspondentesestereoisômeros, assim como as correspondentes modificações de cristal,por exemplo, solvatos e polimorfos, que são descritos neste. Os compostosusados como ingredientes ativos nas combinações descritas aqui podem serpreparados e administrados tal como descrito nos documentos citados, res-pectivamente.
A estrutura dos agentes ativos identificados por números de có-digo, nomes genéricos ou comerciais pode ser considerada da edição atualdo compêndio padrão Ό índice Merck" ou de bases de dados, por exemplo,Patentes Internacionais, por exemplo, Publicações Mundiais IMS, ou as pu-blicações mencionadas acima e abaixo. O correspondente conteúdo destesé por meio deste incorporado por referência.
Será entendido que referências aos componentes (a) e (b) pre-tendem também incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis de quaisquerdas substâncias ativas. Se substâncias ativas compreendidas por compo-nentes (a) e/ou (b) possuem, por exemplo, pelo menos um centro básico,elas podem formar sais de adição de ácido. Sais correspondentes de adiçãode ácido podem também ser formados possuindo, se desejado, um centrobásico adicionalmente presente. Substâncias ativas possuindo um grupo deácido, por exemplo, COOH, podem formar sais com bases. As substânciasativas compreendidas em componentes (a) e/ou (b) ou uns sais farmaceuti-camente aceitáveis destas podem também ser usados em forma de um hi-drato ou incluir outros solventes usados para cristalização. Derivado de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina é o parceiro mais preferido da combi-nação (a).
III. As combinações
A presente invenção refere-se a uma combinação de:
(a) um composto inibidor de receptor de Erb-B e VEGF; e
(b) um agente farmaceuticamente ativo.
em modalidade preferida, a presente invenção fornece umacombinação compreendendo:
(a) um composto inibidor de receptor de Erb-B e VEGF; e
(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionadosdo grupo consistindo em um inibidor de proteínas de apoptose, um esterói-de, um antimetabólito; um inibidor de MEK; um inibidor de PKC; um inibidorde proteína tirosina cinase e inibidor de topoisomerase.
Em outra modalidade preferida, a presente invenção forneceuma combinação compreendendo:(a) um composto inibidor de receptor de Erb-B e VEGF; e
(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionadosdo grupo consistindo em N-[1-cicloexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il-etil]-2-metilamino-propionamida, floxuridina, predni-sona, citarabina; cladribina, butanodinitrilo, estaurosporina; teniposida; hi-drocloreto de mitoxantrona; etoposida.
Em modalidade preferida, a presente invenção fornece umacombinação compreendendo:
(a) um composto inibidor de receptor de Erb-B e VEGF de fór-mula I; e
de, um antimetabólito; um inibidor de MEK; um inibidor de PKC; um inibidorde proteína tirosina cinase e inibidor de topoisomerase.
Em outra modalidade preferida, a presente invenção forneceuma combinação compreendendo:
(a) derivado de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, {6-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cdpirimidin-4-il]-((R)-1 -fenil-etil)-amina; e
(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionadosdo grupo consistindo em N-[1-cicloexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo
[2,3-c]piridin-1 -il-etil]-2-metilamino-propionamida, floxuridina, prednisona,Citarabina; Cladribina, butanodinitrilo, estaurosporina; teniposida; hidroclore-to de mitoxantrona; etoposida.
Qualquer da combinação de componentes (a) e (b), o métodode tratamento de um animal de sangue quente compreendendo administra-ção destes dois componentes, uma composição farmacêutica compreen-dendo estes dois componentes para uso simultâneo, separado ou seqüenci-al, o uso da combinação para o atraso de progresso ou o tratamento de umadoença proliferativa ou para a manufatura de uma preparação farmacêuticapara estes propósitos ou um produto comercial compreendendo uma talcombinação de componentes (a) e (b), todos como mencionados ou defini-dos acima, serão referidos subseqüentemente também como COMBINA-ÇÃO DA INVENÇÃO (de modo que este termo refira-se a cada uma destasmodalidades que desta forma possam substituir este termo onde apropria-do).
IV. Administração
Administração simultânea pode, por exemplo, ocorrer na formade uma combinação fixa com dois ou mais ingredientes ativos, ou por admi-nistração simultaneamente de dois ou mais ingredientes ativos que são for-mulados independentemente. Uso seqüencial (administração) de preferên-cia quer dizer administração de um (ou mais) componentes de uma combi-nação em um ponto do tempo, outros componentes em um ponto do tempodiferente, isto é, de uma maneira cronicamente alternada, de preferência demodo que a combinação mostre mais eficiência do que os compostos únicosadministrados independentemente (especialmente mostrando sinergismo).Uso separado (administração) de preferência quer dizer administração doscomponentes da combinação independentemente um do outro em diferen-tes pontos do tempo, de preferência significando que os componentes (a) e(b) são administrados de modo que nenhum sobreposição de níveis sangüí-neos mensuráveis de ambos os compostos esteja presente de uma maneirasobreposta (ao mesmo tempo).
Também combinações de duas ou mais de administração se-qüencial, separada e simultânea são possíveis, de preferência de modo quea combinação componente-fármacos mostre um efeito terapêutico de liga-ção que exceda o efeito encontrado quando a combinação componente-fármacos são usados independentemente em intervalos de tempo tão gran-des que nenhum efeito mútuo em sua eficiência terapêutica possa ser en-contrado, um efeito sinérgico sendo especialmente preferido.
O termo "atraso de progresso", tal como usado aqui, quer dizeradministração da combinação a pacientes estando em um pré-estágio ouem uma fase inicial, da primeira manifestação ou uma reincidência da doen-ça a ser tratada, em que pacientes, por exemplo, uma pré-forma da corres-pondente doença é diagnosticada ou que pacientes estão em uma condi-ção, por exemplo, durante um tratamento médico ou uma condição resul-tando de um acidente, sob a qual é provável que uma doença correspon-dente se desenvolverá.
"Conjuntamente terapeuticamente ativo" ou "efeito terapêuticode ligação" quer dizer que os compostos podem ser dados separadamente(de uma maneira cronicamente alternada, especialmente uma maneira es-pecífica por seqüência) em tais intervalos de tempo que eles de preferência,no animal de sangue quente, especialmente humano, a ser tratada, mostra-rão uma (de preferência sinérgica) interação (efeito terapêutico de ligação).Se este é o caso, pode entre outras coisas ser determinado pelos seguintesníveis sangüíneos, mostrando que ambos compostos estão presentes nosangue do humano a ser tratado pelo menos durante certos intervalos detempo.
"Farmaceuticamente eficazes" de preferência refere-se a umaquantidade que é terapeuticamente ou em um sentido mais amplo tambémprofilaticamente eficaz contra o progresso de uma doença proliferativa.V. Embalagem Comercial
O termo "uma embalagem comercial" ou "um produto", tal comousado aqui definir especialmente um "kit de partes" no sentido que os com-ponentes (a) e (b) tal como definido acima podem ser dosados independen-temente ou por uso de diferentes combinações fixas com quantidades distin-tas do componentes (a) e (b), isto é, simultaneamente ou em diferentes pon-tos do tempo. Além do mais, estes termos compreendem uma embalagemcomercial compreendendo (especialmente combinação) como componentesde ingredientes ativos (a) e (b), juntos com instruções para uso simultâneo,seqüencial (cronicamente alternado, em seqüência específica por tempo,preferencialmente) ou (menos de preferência) separado destes no atraso deprogresso ou tratamento de uma doença proliferativa. As partes do kit departes podem então, por exemplo, ser administradas simultaneamente oucronologicamente alternadas, isto é em diferentes pontos do tempo e comintervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes.Muito de preferência, os intervalos de tempo são escolhidos de modo que oefeito na doença tratada no uso combinada das partes é maior do que o e-feito que seria obtido por uso de apenas qualquer um dos parceiros da com-binação (a) e (b) (como pode ser determinado de acordo com métodos pa-drões. A relação das quantidades totais do parceiro da combinação (a) parao parceiro da combinação (b) a ser administrado na preparação combinadapode ser variada, por exemplo, a fim de enfrentar cope com as necessida-des de uma sub-população de paciente a ser tratada ou as necessidades doúnico paciente em que necessidades diferentes podem ser devido à doençaparticular, idade, sexo, peso corporal, etc. dos pacientes. De preferência, hápelo menos um efeito benéfico, por exemplo, um realce mútuo do efeito dosparceiros da combinação (a) e (b), em particular um mais do que efeito aditi-vo, que em conseqüência poderia ser alcançado com doses inferiores decada um dos fármacos combinados, respectivamente, do que tolerável nocaso de tratamento com os fármacos individuais apenas sem combinação,produzindo efeitos vantajosos adicionais, por exemplo, menos efeitos colate-rais ou um efeito terapêutico combinado em uma dosagem não eficaz de umou ambos dos parceiros da combinação (componentes) (a) e (b), e muito depreferência um forte sínergismo dos parceiros da combinação (a) e (b).
Ambos no caso do uso da combinação de componentes (a) e(b) e da embalagem comercial, qualquer combinação de uso simultâneo,seqüencial e separado é também possível, significando que os componen-tes (a) e (b) podem ser administrados em um ponto do tempo simultanea-mente, seguido por administração de apenas um componente com toxicida-de de hospedeiro inferior ou cronicamente, por exemplo, mais do que 3 a 4semanas de dosagem diária, em um último ponto do tempo e subsequente-mente o outro componente ou a combinação de ambos componentes emum ponto do tempo ainda mais tarde (em subseqüente cursos de tratamentode combinação de fármaco para um efeito anti-tumor ideal) ou outros mais.
A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode também ser aplicada emcombinação com outro tratamentos, por exemplo, intervenção cirúrgica, hi-pertermia e/ou terapia de irradiação.
VI. Composições Farmacêuticas & Preparações
As composições farmacêuticas de acordo com a presente in-venção podem ser preparadas por métodos convencionais e são aquelasadequadas para administração entérica, tal como oral ou retal, e parenterala mamíferos incluindo homem, compreendendo uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um inibidor de VEGF e pelo menos um agente farmaceu-ticamente ativo sozinho ou em combinação com um ou mais portadoresfarmaceuticamente aceitáveis, especialmente aqueles adequados para apli-cação entérica ou parenteral.
As composições farmacêuticas compreendem de cerca de0,00002% a cerca de 100%, especialmente, por exemplo, no caso de dilui-ções de infusão que são prontas para o uso) de 0,0001 a 0,02%, ou, porexemplo, em caso de concentrados de injeção ou infusão ou especialmenteformulações parenterais, de cerca de 0,1% a cerca de 95%, de preferênciade cerca de 1% a cerca de 90%, mais preferivelmente de cerca de 20% acerca de 60% - ingrediente ativo de DISCUSS (peso por peso, em cada ca-so). Composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser, porexemplo, em forma de dose unitária, tal como na forma de ampolas, frascos,drágeas, comprimidos, bolsas de infusão ou cápsulas.
A dosagem eficaz de cada um dos parceiros da combinaçãoempregados em uma formulação da presente invenção pode variar depen-dendo do composto ou composições farmacêuticas particulares emprega-dos, o modo de administração, a condição sendo tratada e a severidade dacondição sendo tratada. Um médico, clínico ou veterinário de ordinária ver-satilidade pode facilmente determinar a quantidade eficaz de cada um dosingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso dacondição.
Preparações farmacêuticas para a terapia de combinação paraadministração entérica ou parenteral são, por exemplo, aquelas em formasde dosagem unitárias, tais como comprimidos revestidos por açúcar, cápsu-las ou supositórios, e além disso ampolas. Se não indicado de outra forma,estas formulações são preparadas por métodos convencionais, por exem-plo, por meio de processos de mistura, granulação, revestimento por açúcar,dissolução ou liofilização convencionais. Será apreciado que o conteúdounitário de um parceiro da combinação contido em uma dose individual decada forma de dosagem necessária não em si próprio constitua uma quanti-dade eficaz uma vez que a quantidade eficaz necessária pode ser alcança-da por administração de uma pluralidade de unidades de dosagem. Aquelede versatilidade na técnica possui a capacidade de determinar quantidadefarmaceuticamente eficazes apropriadas dos componentes de combinação.De preferência, os compostos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis des-tes, são administrados como uma formulação farmacêutica oral na forma deum comprimido, cápsula ou xarope; ou como injeções parenterais se apro-priado.
No preparo de composições para administração oral, quaisquermeios farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados, tais como á-gua, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, preservativos, agentescorantes. Portadores farmaceuticamente aceitáveis incluem amidos, açúca-res, celuloses microcristalina, diluentes, agentes de granulação, Iubrifican-tes, aglutinantes, agentes desintegrantes.
Soluções do ingrediente ativo, e também suspensões, e especi-almente soluções ou suspensões aquosas isotônicas, são úteis para admi-nistração parenteral do ingrediente ativo, sendo possível, por exemplo, nocaso de composições Iiofilizadas que compreendam o ingrediente ativo so-zinho ou junto com um portador farmaceuticamente aceitável, por exemplo,manitol, para tais soluções ou suspensões a serem produzidas antes do u-so. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podemcompreender excipientes, por exemplo, preservativos, agentes estabilizan-tes, umectantes e/ou de emulsificação, solubilizantes, sais para regulaçãoda pressão osmótica e/ou tampões, e são preparadas de uma maneira co-nhecida de por si, por exemplo, por meio de processos de dissolução ouliofilização convencionais. As soluções ou suspensões podem compreendersubstâncias de aumento de viscosidade, tais como carboximetilcelulose só-dica, carboximetilcelulose, dextrano, polivinilpirrolidona ou gelatina. Suspen-sões em óleo compreendem como o componente de óleo os óleos vegetais,sintéticos ou semi-sintéticos habituais para propósitos de injeção.
O agente isotônico pode ser selecionado de quaisquer daquelesconhecidos na técnica, por exemplo, manitol, dextrose, glicose e cloreto desódio. A formulação de infusão pode ser diluída com o meio aquoso. Aquantidade de meio aquoso empregada como um diluente é escolhida deacordo com a concentração desejada de ingrediente ativo na solução deinfusão. Soluções de infusão podem conter outros excipientes comumenteempregados em formulações a serem administradas intravenosamente, taiscomo antioxidantes.
A presente invenção também refere-se a "uma preparaçãocombinada", que, tal como usado aqui, definir especialmente um "kit de par-tes" no sentido que os parceiros da combinação (a) e (b) tal como definidoacima podem ser dosados independentemente ou por uso de diferentescombinações fixas com quantidades distintas dos parceiros da combinação(a) e (b), isto é, simultaneamente ou em diferentes pontos do tempo. As par-tes do kit de partes podem então, por exemplo, ser administradas simulta-neamente ou cronologicamente alternadas, isto é, em diferentes pontos dotempo e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer partedo kit de partes. A relação das quantidades totais do parceiro da combina-ção (a) para o parceiro da combinação (b) a ser administrado na preparaçãocombinada pode ser variada, por exemplo, a fim de cope com as necessida-des de uma sub-população de paciente a ser tratada ou as necessidades doúnico paciente com base na severidade de quaisquer efeitos colaterais queo paciente experimenta.
A presente invenção especialmente refere-se a uma preparaçãocombinada que compreende:
(a) uma ou mais formas de dosagem unitárias de um inibidor dereceptor de Erb-B e VEGF ; e
(b) uma ou mais formas de dosagem unitárias de um agentefarmaceuticamente ativo.
VII. As Doenças a serem Tratadas
As composições da presente invenção são úteis para tratamen-to de doenças proliferativas ou doenças que estão associadas com ou cau-sadas por angiogênese persistente.
Uma doença proliferativa é principalmente uma doença de tu-mor (ou câncer) (e/ou quaisquer metastases). As composições inventivassão particularmente úteis para tratamento de um tumor, isto é, um câncer demama, câncer geniturinário, câncer de pulmão, câncer gastrointestinal, cân-cer epidermóide, melanoma, glioma, câncer ovariano, câncer de pâncreas,neuroblastoma, câncer de cabeça e/ou pescoço ou câncer de bexiga, ou emum sentido mais amplo câncer renal, cerebral ou gástrico.
Em particular, as inventivas composições são particularmenteúteis para tratamento:
(i) um tumor de mama; um tumor de pulmão, por exemplo, umtumor de pulmão de célula pequena ou célula não pequena; melanoma; ou
(ii) uma doença proliferativa que é refratária ao tratamento comoutros quimioterapêuticos; ou
(iii) um tumor que é refratário ao tratamento com outros quimio-terapêuticos devido à resistência a multifármaco.
Onde um tumor, uma doença de tumor, um carcinoma ou umcâncer são mencionados, também metástase no órgão ou tecido originale/ou em qualquer outro local está implícita alternativamente ou além disso, qualquer que seja o local do tumor e/ou metástase.
As composições são seletivamente tóxicas ou mais tóxicas paracélulas rapidamente proliferativas do que para células normais, particular-mente em células de câncer humanas, por exemplo, tumores cancerosos, ocomposto possui significantes efeitos anti-proliferativos e promove diferenci- ação, por exemplo, interrupção de ciclo celular e apoptose.
A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos.
Os seguintes Exemplos ilustram as combinações com derivadode 7H-pirrolo[2,3-a(|pirimidina, {6-[4-(4-etil-piperazín-1 -ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((f?)-1-fenil-etil)-amina que mostram um efeito sinérgico. Todas as combinações foram testadas em três (3) linhagens celulares distin-tas como parte desta colaboração: A549, um modelo de carcinoma de pul-mão de célula não pequena; SKOV-3, um modelo de câncer ovariano; eSKMEL-28, um modelo de melanoma maligno.
Um exemplo é o efeito sinérgico observado entre derivado de 7H-pirrolo[2,3-c0pirimidina, {6-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-cd pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina e N-[1-cicloexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il-etil]-2-metilamino-propionamida em célulasSKOV-3.
Outro exemplo é o efeito sinérgico observado entre derivado de 7H-pirrolo[2,3-cflpirimidina, {6-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina e o antimetabólito cladribina emcélulas de A549. Um aumento significante na potência de derivado de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-((R)-1-fenil-etil)-amina foi observada na presença de aumen- to concentrações de cladribina.
Todas as combinações foram preparadas da mesma maneirapara teste.Condições de ensaio e protocolos
Dia 1: Preparação de célula
Células foram cultivadas em frascos T-175 em meio completo(RPMI-1640, FBS a 10%, Penn/Strep a 1%) em 37°C e CO2 a 5%. Célulasforam removidas do frasco por breve tratamento com tripsina a 0,25%. Trip-sina foi inativada com meios e total de célula foi ajustado apropriadamente.Células foram então semeadas em placas de micro-título de 384 cavidades(35 μL) em 1500 (A549) ou 3.000 (SKOV-3, SKMEL-28) células/cavidadeusando uma multi-gota 16 a 24 horas antes da adição de composto paraanálise geral. Placas semeadas foram incubadas (37°C/C02 a 5%) durantea noite para permitir recuperação e re-ligação.
Dia 2: Adição de composto
Placas de diluição foram preparadas com 100 μL por cavidadede placas de 384 cavidades tratada por cultura de não célula de meio com-pleto polipropileno. Compostos foram adicionados a placas de diluição u-sando o Mini-Trak (adição de 1 μL) para um diluição de 1:101 seguido pormistura. Para curvas de resposta de dose de agente único, uma alíquota de5 μL de uma placa de diluição foi adicionada às placas de ensaio para gerara curva de resposta de dose de 11 pontos (40 μL de volume final). Diluiçãofinal foi -1:808 com concentração de solvente total -0,1%. Para combinaçãode matrizes, alíquotas de 4,5 μL de placas de diluição de placas mestresortogonalmente tituladas foram adicionadas à mesma placa de ensaio paragerar a matriz de resposta a dose (volume final de 44 μL). Diluição final decada composto foi -1:988 com concentração de solvente total -0,2%. De-pois de adição de composto, placas foram incubadas em 37°C/C02 a 5%durante 72 horas.
Dia 5: Medição de viabilidade de celular
Uma solução de tintura de viabilidade CeIITiter-BIue (Promega)a 5%em meio completo foi dispensada às placas de ensaio usando um pipe-tador multi-gota ou de 384 cavidades. Um volume apropriado foi adicionadopara uma concentração de tintura final de 2,5%. Reações de viabilidade fo-ram incubadas durante 4 a 6 horas dependendo de tipo de célula em37°C/C02 a 5% para permitir redução de tintura de viabilidade. Placas foramdeixadas resfriar a temperatura ambiente durante uma hora antes de leiturade intensidade de fluorescência em 590 nm depois de excitação em 540 nmem uma leitora de placa Wallac Victor-V.
<table>table see original document page 58</column></row><table>
Meio de base é suplemento para criar meio completo: FBS a 10%, Penicili-na/Estreptomicina (1:100), não há nenhuma necessidade de adicionar L-glutamina semeio de ATCC é usado dentro de 3 meses depois do recibo.
Critério de QC
status de QC de placa primário
Formatos de placa de cHTS contêm grupos de cavidades decontrole intra-placa positivas e negativas que são usados para controle dequalidade automatizado. Todas as placas de ensaio são designadas por umvalor de QC automatizado pelo sistema de LIM após coleta de dados. Exi-gências de controle de qualidade automático são feitas com base rio fator Zcalculado usando controles intra-placa usando um fator padrão Z= 1-3(_V+_U)/{V-U), onde V,U são os níveis de controle de veículo (tratado) emeios (não tratados) médios, e _V,_U são as estimativas de desvio padrãocorrespondentes. Limiares de fator Z são empiricamente fixados às placasde grupo em três classes: placas automaticamente aceitas (Z>0,6), automa-ticamente rejeitadas (Z<0,4), e indeterminadas que necessitam ser visual-mente avaliadas (0,4<Z<0,6). Onde necessário, o status de QC de placasaceitas pode ser renomeado a status de rejeitado com base em inspeçãovisual de qualidade de placa, controles de transferência ou outro critério deQC secundário. Placas rejeitadas automaticamente ou por inspeção visualsão excluídas de análise adicional e programadas para serem repetidas.
Controles de transferência
Um composto de controle positivo (Gentian Violet) é incluído emtodas as placas mestres. Isto fornece uma verificação visual para análise decientistas para verificar transferência de composto tanto dos mestres de co-luna quanto de fila na placa de ensaio.
QC secundário
QC secundário inclui verificações manuais adicionais de quali-dade de dados incluindo visual inspeção de qualidade de placa e controlesde transferência, sinalização de pontas de dados, e verificação quanto aocomportamento apropriado de linhagem celular de agentes únicos. Placascom um status aceito de QC primário que mostram um gradiente de placainaceitável são ajustadas a status de rejeitadas e que para repetição. Placassão também visualmente inspecionadas quanto a cavidades ruins ocasio-nais, ou "pontas" com valores de dados que são muito diferentes de seusvizinhos imediatos (dentro da mesma classe de tratamento). Estas pontasde dados são flagged na base de dados, e excluídas de análises subse-qüentes. Finalmente, matrizes de resposta a dose contendo atividade deagente único inconsistente com experiência anterior serão marcadas comstatus de rejeitadas e queued para repetição. Blocos de dados que não al-cançam o limiar de corte foram flagged na base de dados, excluídos de aná-lise subseqüente e queued para repetição quando necessário.
Medida de Atividade Antiproliferativa
A medição de efeito foi a inibição de viabilidade celular usandoum ensaio de viabilidade alamar blue relativa ao nível não tratado (veículosozinho). Para níveis não tratados e tratados UeT, uma inibição fracional I= 1-T/U foi calculado. A inibição varia de 0% no não tratados nível a 100%quando T = 0.
Cada nível tratado T foi comparado ao nível não tratados médioU ± oU, determinado para cada placa por verificação do nível de alamarblue médio (e sua incerteza associada, descrito acima) entre as cavidadesde controle não tratadas adaptar através da placa. Aplicação de regras depropagação de erro padrão à expressão para I, o erro padrão estimado σΙ~(oU/U) sqrt(1-l).
As estimativas de erro foram também aumentadas para consi-derar variações entre bloqueios de combinação de replicação assim comouma incerteza fracional assumida mínima de _min -3%. Desta forma parainibição, a estimativa de erro padrão vem a ser σΙ ~sqrt{ (oU/U)2 (1-1) + σ-rep 2 + Omin2.
Médias e Estimativas de Erro
Médias foram usadas em vez de averages para reduzir o efeitode outliers ocasionais no consenso. Embora médias sejam mais robustasaos outliers, elas são mais sensíveis ao ruído estatístico, produzindo -30%de desvios maiores. Desvios padrões são estimados do desvio absolutomédio (MAD), onde para uma distribuição normal, o desvio de amostra éadat -1,5 MAD. O erro padrão para a média em si é então omed~odat/sqrt(N-1), dados valores de dados de N.
Curvas de Dose de Agente Único
A atividade de agente único é caracterizada por ajuste de umafunção sigmoidal da forma I = lmax/[1+(C/EC5o) com minimização de mí-nimos quadrados usando um algoritmo simples de downhill. Aqui, C é a con-centração, EC50 é a concentração eficaz em 50% de inibição, e σ é a sig-moidicidade. A incerteza de cada parâmetro ajustado foi estimada da faixaem cuja a mudança em χ2 chi-quadrado reduzido é menor do que um, oumenor do que χ 2 reduzido mínimo se este mínimo exceder um, para permi-tir para erros de σΙ sub-estimado.
Para assegurar concentração ideal a EC5O foi determinada e ní-vel de efeito máximo em cada um dos ensaios de proliferação propostos.Placas de 384 cavidades foram usadas para obter curvas de resposta dedose duplicadas em diluições de 12 etapas com uma relação de dosagem f= 2, 3, ou 4, para cobrir 3 a 7 ordens de magnitude.
Seleção de Concentrações Ideais
Nós usamos os dados de curva de agente único para definiruma série de diluição para cada composto a ser usado para análise decombinação. Usando um fator de diluição f de 2, 3 ou 4, dependendo dasigmoidicidade da curva de agente único, nós escolheremos 5 níveis de do-se com a concentração central próxima à EC50 ajustada. Para compostossem atividade de agente único detectável, nós usaremos f = 4 partindo daconcentração mais alta obtenível.
Matrizes de Dose de Combinação e Modelos de Referência
A de análise cHTS produz matrizes de dose que contêm todasas combinações em pares de dois agentes únicos em uma série de concen-trações, incluindo zero. Cada matriz de dose contém cópias internas dascurvas de agente único que são usadas como a referência para efeitos decombinação. Matrizes de dose de replicação podem ser merged juntos porcálculo da média dos pontos de dados correspondentes, e quando a sériede concentração difere, correspondentes valores são encontrados usandointerpolação bilinear. Erros padrões foram computadorizados para cada va-lor de inibição usando as fórmulas descritas acima. Efeitos de combinaçãoforam mais facilmente caracterizados por comparação de cada inibição deponto de dados àquela de um modelo de referência de combinação que foiderivado das curvas de agente único. Três modelos são geralmente usados:
(1) O modelo de agente único mais alto IHSA(CX.CY) =max(IX,IY) é um modelo de referência simples, onde CX1Y são as concen-trações do composto de X e Y, e IX,Y são as inibições dos agentes únicosem CX,Y;
(2) Independência de Bliss IBIiss(CXlCY) = IX + IY - IXIY repre-senta a expectativa estatística quanto a inibidores de competição indepen-dente; e
(3) Aditividade de Loewe, onde ILoewe(CX1CY) é a inibição quesatisfaz (CX/ECX) + (CY/ECY) = 1, e ECX1Y são as concentrações eficazesem ILoewe para as curvas de agente único.
Aditividade de Loewe é a referência geralmente aceita para si-nergia[4], quando ela representa a resposta de combinação gerada se X e Ysão o mesmo composto. Tanto IHSA quanto IBliss são facilmente calculadosde IX,Y, mas determinação de ILoewe requer interpolação e verificação deraiz numérica.
Seleção de Combinações para Re-teste de 9 χ 9Para selecionar combinações de oncologia desejáveis para en-saios de repetição usando matrizes de dose de 9x9 de alta resolução, trêsconsiderações importantes foram avaliadas: (1) sinergia significante sobre omodelo aditivo; (2) atividade substancial onde a sinergia ocorre; e (3) mu-dança de potência suficiente. Um "escore de sinergia" foi usado por meio doqual S = Iog fX Iog fY _ Idata (Idata-ILoewe), somado por todos os pares deconcentração de agente não único, e onde Iog fX,Y são o Iogaritmo naturaldos fatores de diluição usados para cada agente único. Isto eficazmentecalcula um volume entre as superfícies de resposta de aditivo medidas e deLoewe, ponderadas com relação a alta inibição e corrigidas para fatores dediluição variantes. Este escore de volume enfatiza o efeito sinérgico ou an-tagonístico total da combinação, desta forma minimizando os efeitos de es-boço de pontas de dados e identificação de combinações com uma sinergiarobusta através de uma ampla faixa de concentrações e em altos níveis deefeito. S é positivo para combinações principalmente sinérgicas e negativopara antagonismo. Em casos onde ambos syn rgy e antagonismo estão pre-sentes em diferentes concentrações, o peso favorece efeitos em altos deníveis de inibição. Uma incerteza aS é calculada para cada escore de siner-gia, com base nos erros medidos para os valores de Idata e propagação deerro padrão. O escore de sinergia foi usado e seu erro para definir uma se-leção apropriada cortado. Por exemplo, combinações com S > 2_S são sig-nificantes em -95% de confiança, assumindo uma distribuição normal.Também, para assegurar uma mudança de potência suficiente, o índice decombinação, Cl = (CX/ECX) + (CY/ECY) em um nível de efeito escolhido épequeno o bastante para representar uma sinergia útil. Medições de Cl invitro observadas para combinações clínicas correntemente usadas (Cl -0,5-0,7) podem ser usadas como um guia em determinação do corte.
A Tabela abaixo lista as combinações mostrando a melhor si-nergia com {6-[4-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-fenil]-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il]-((R)-1 -fenil-etil)-amina.
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Claims (35)

1. Combinação de:(a) um composto inibidor de receptor de Erb-B e VEGF; e(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionadosdo grupo consistindo em:i.um inibidor de proteínas de apoptose;ii. um esteróide;iii. um inibidor de adenosina cinase;iv. um adjuvante;v. um antagonista de córtex adrenal;vi. inibidor de trilha de AKT;vii. um agente de alquilação;viii. um inibidor de angiogênese;ix. um anti-androgênio;x. um anti-estrogênio;xi. um agente anti-hipercalcemia;xii. um antimetabólito;xiii. um indutor de apoptose;xiv. um indutor de aurora cinase;xv. um inibidor de tirosina cinase de Bruton (BTK);xvi. um inibidor de calcineurina;xvii. um inibidor de CaM cinase II;xviii. um inibidor de tirosina fosfatase CD45;xix. um inibidor de fosfatase CDC25;xx. um inibidor de CHK cinase;xxi. um agente de controle para regulação de genisteína, olo-mucina e/ou tirfostinas;xxii. um inibidor de ciclooxigenase;xxiii. um inibidor de cRAF cinase;xxiv. um inibidor de cinase dependente de ciclina;xxv. um inibidor de cisteína protease;xxvi. um intercalador de DNA;xxvii. um quebrador de filamento de DNA;xxviii. um inibidor de E3 Ligase;xxix. um hormônio endócrinoxxx. ; compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividadeda família de fator de crescimento epidérmico;xxxi. um inibidor de tirosina cinase de EGFR, PDGF;xxxii. um inibidor de farnesiltransferase;xxxiii.um inibidor de Flk-1 cinase;xxxiv. um inibidor de Glicogênio sintase cinase-3;xxxv. um inibidor de histona desacetilase (HDAC);xxxvi. um inibidor de HSP90;xxxvii. um inibidor de l-capa B-alfa cinase (IKK);xxxviii. um inibidor de tirosina cinase receptora de insulina;xxxix. um inibidor da cinase cinase de terminal N de c-Jun(JNK);xi. um agente de ligação de microtúbulo;xii. um inibidor de proteína cinase ativada por Mitógeno(MAP);xiii. um inibidor de MDM2;xiiii. um inibidor de MEK;xiiv. um inibidor inibidor de metaloproteinase matriz (MMP);xiv. um inibidor de tirosina cinase de NGRF;xivi. um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor deSAPK2/p38 cinase;xivii. um inibidor de p56 tirosina cinase;xiviii. um inibidor de tirosina cinase de PDGFR;xiix. um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase;l.um inibidor de fosfatase;li. um agente de platina;lii. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidor dePP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase;liii. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase;liv. um inibidor de síntese de poliamina;lv. um inibidor de proteossoma;lvi. um inibidor de PTP1B;lvii. um inibidor de proteína tirosina cinase incluindo um inibi-dor de tirosina cinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina cinase; eum inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase;lviii. um retinóide;lix. um inibidor de prolongamento de RNA polimerase II;lx. um inibidor de serina/treonina cinase;lxi. um inibidor de biossíntese de esterol;lxii. um inibidor de topoisomerase; e1. inibidor de tirosina cinase de VEGFR; e uma mistura des-te;para uso simultâneo, concorrente, separado ou seqüencial paraprevenção ou tratamento de uma doença proliferativa.
2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que ocomposto inibidor de receptor de Erb-B e VEGF é da fórmula (I):<formula>formula see original document page 66</formula>em queRi e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio,alquila ou cicloalquila não substituída ou substituída, um radical heterocíclicoligado por meio de um átomo de carbono de anel, ou um radical da fórmulaR4-Y-(C=Z)-, em que R4 é amino não substituído, mono- ou di-substituído ouum radical heterocíclico, Y é ou não presente ou alquila inferior e Z é oxigê-nio, súlfur ou imino, com a condição de que Ri e R2 não sejam ambos hidro-gênio, ouR1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados, formam um radical heterocíclico;R3 é um radical heterocíclico ou um radical aromático não subs-tituído ou substituído;G é C1-C7-alquileno, -C(=0)-, ou C1-C6-alquileno-C(=0)-, emque o grupo de carbonila está ligado à porção de NRiR2;Q é -NH- ou -O-, com a condição de que Q seja -O- se G for -C(=0)- ou C1-C6-alquileno-C(=0)-; eX é ou não presente ou C1-C7-alquileno, com a condição de queum radical heterocíclico R3 esteja ligada por meio de um átomo de carbonode anel se X não estiver presente;ou um sal deste.
3. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que um oumais agentes farmaceuticamente ativos são seleC1onados do grupo consis-tindo em um inibidor de proteínas de apoptose, um esteróide, um antimeta-bólito; um inibidor de MEK; um inibidor de PKC; um inibidor de proteína tiro-sina C1nase; e inibidor de topoisomerase e uma mistura deste.
4. Método de prevenção ou tratamento de uma doença prolifera-tiva compreendendo a combinação de acordo com a reivindicação 1.
5. Método de reivindicação 4, em que a doença proliferativa éseleC1onada de câncer ovariano, carC1noma de pulmão e melanoma.
6. Combinação de:(a) um composto inibidor de receptor de Erb-B e VEGF; e(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos seleC1onadosdo grupo consistindo em N-[1-C1cloexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il-etil]-2-metilamino-propionamida, floxuridina, cladribi-na, butanodinitrilo, estaurosporina; teniposida; etoposida; para uso simultâ-neo, concorrente, separado ou seqüenC1al em para prevenção ou tratamentode uma doença proliferativa.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, em que o compostoinibidor de receptor de Erb-B e VEGF é da fórmula (I):em queR1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio,alquila ou cicloalquila não substituída ou substituída, um radical heterocíclicoligado por meio de um átomo de carbono de anel, ou um radical da fórmulaFU-Y-(C=Z)-, em que R4 é amino não substituído, mono- ou di-substituído ouum radical heterocíclico, Y é ou não presente ou alquila inferior e Z é oxigê-nio, súlfur ou imino, com a condição de que Ri e R2 não sejam ambos hidro-gênio, ouR1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão Ii-gados, formam um radical heterocíclico;R3 é um radical heterocíclico ou um radical aromático não subs-tituído ou substituído;G é C1-C7-alquileno, -C(=0)-, ou CrC6-alquileno-C(=0)- em queo grupo de carbonila está ligado à porção de NRiR2;Q é -NH- ou -O-, com a condição de que Q seja -O- se G for -C(=0)- ou C1-C6-alquileno-C(=0)-; eX é ou não presente ou CrC7-alquileno, com a condição de queum radical heterocíclico R3 esteja ligado por meio de um átomo de carbonode anel se X não estiver presente;ou um sal deste.
8. Método de prevenção ou tratamento de uma doença prolifera-tiva compreendendo a combinação de acordo com a reivindicação 6.
9. Método de reivindicação 8, em que a doença proliferativa éselecionada de câncer ovariano, carcinoma de pulmão e melanoma.
10. Composição farmacêutica compreendendo:(a) um composto inibidor de receptor de Erb-B e VEGF; e(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionadosdo grupo consistindo em:i.um inibidor de proteínas de apoptose;ii. um esteróide;iii. um inibidor de adenosina cinase;Ixiii. um adjuvante;Ixiv. um antagonista de córtex adrenal;Ixv. inibidor de trilha de AKT;Ixvi. um agente de alquilação;Ixvii. um inibidor de angiogênese;Ixviii. um anti-androgênio;Ixix. um anti-estrogênio;Ixx. um agente anti-hipercalcemia;Ixxi. um antimetabólito;Ixxii. um indutor de apoptose;Ixxiii. um indutor de aurora cinase;Ixxiv. um inibidor de tirosina cinase de Bruton (BTK);Ixxv. um inibidor de calcineurina;Ixxvi. um inibidor de CaM cinase II;Ixxvii.um inibidor de tirosina fosfatase CD45;Ixxviii. um inibidor de fosfatase CDC25;Ixxix. um inibidor de CHK cinase;Ixxx. um agente de controle para regulação de genisteína, olo-mucina e/ou tirfostinas;Ixxxi. um inibidor de ciclooxigenase;Ixxxii.um inibidor de cRAF cinase;Ixxxiii. um inibidor de cinase dependente de ciclina;Ixxxiv. um inibidor de cisteína protease;Ixxxv. um intercalador de DNA;Ixxxvi. um quebrador de filamento de DNA;Ixxxvii. um inibidor de E3 Ligase;Ixxxviii.um hormônio endócrino;Ixxxix. compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividadeda família de fator de crescimento epidérmico;xc. um inibidor de tirosina cinase de EGFR, PDGF;xci. um inibidor de farnesiltransferase;xcii. um inibidor de Flk-1 cinase;xciii. um inibidor de Glicogênio sintase cinase-3;xciv. um inibidor de histona desacetilase (HDAC);xcv. um inibidor de HSP90;xcvi. um inibidor de l-capa B-alfa cinase (IKK);xcvii. um inibidor de tirosina cinase receptora de insulina;xcviii.um inibidor da cinase cinase de terminal N de c-Jun (JNK);xcix. um agente de ligação de microtúbulo;c. um inibidor de proteína cinase ativada por Mitógeno(MAP);ci. um inibidor de MDM2;cii. um inibidor de MEK;ciii. um inibidor inibidor de metaloproteinase matriz (MMP);civ. um inibidor de tirosina cinase de NGRF;cv. um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor deSAPK2/p38 cinase;cvi. um inibidor de p56 tirosina cinase;cvii. um inibidor de tirosina cinase de PDGFR;cviii. um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase;cix. um inibidor de fosfatase;cx. um agente de platina;cxi. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidor dePP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase;cxii. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase;cxiii. um inibidor de síntese de poliamina;cxiv. um inibidor de proteossoma;cxv. um inibidor de PTP1B;cxvi. um inibidor de proteína tirosina cinase incluindo um inibi-dor de tirosina cinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina cinase; eum inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase;cxvii. um retinóide;cxviii.um inibidor de prolongamento de RNA polimerase II;cxix. um inibidor de serina/treonina cinase;cxx. um inibidor de biossíntese de esterol;cxxi. um inibidor de topoisomerase; ecxxii. inibidor de tirosina cinase de VEGFR,e uma mistura deste.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação -10, em que o composto inibidor de receptor de Erb-B e VEGF é da fórmula(I):<formula>formula see original document page 71</formula>em queR1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio,alquila ou cicloalquila não substituída ou substituída, um radical heterocíclicoligado por meio de um átomo de carbono de anel, ou um radical da fórmulaR4-Y-(C=Z)-, em que R4 é amino não substituído, mono- ou disubstituído ouum radical heterocíclico, Y é ou não presente ou alquila inferior e Z é oxigê-nio, súlfur ou imino, com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos hidro-gênio, ou R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados, formam um radical heterocíclico;R3 é um radical heterocíclico ou um radical aromático não subs-tituído ou substituído;G é C1-C7-alquileno, -C(=O)-, ou C1-C6-alquileno-C(=O)- em que o grupo de carbonila está ligado à porção de NR1R2;Q é -NH- ou -O-, com a condição de que Q seja -O- se G for -C(=O)- ou CrCe-alquileno-C(=O)-; eX é ou não presente ou Ci-Cyalquileno, com a condição de queum radical heterocíclico R3 esteja ligado por meio de um átomo de carbonode anel se X não estiver presente;ou um sal deste.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-10, em que um ou mais agentes farmaceuticamente ativos são selecionadosdo grupo consistindo em um inibidor de proteínas de apoptose, um esterói-de, um antimetabólito; um inibidor de MEK; um inibidor de PKC; um inibidorde proteína tirosina cinase; e inibidor de topoisomerase e uma mistura des-te.
13. Método de prevenção ou tratamento de uma doença prolife-rativa compreendendo a combinação de acordo com a reivindicação 10.
14. Método de reivindicação 13, em que a doença proliferativa éselecionada de câncer ovariano, carcinoma de pulmão e melanoma.
15. Composição farmacêutica compreendendo:(a) um composto inibidor de receptor de Erb-B e VEGF; e(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionadosdo grupo consistindo em /V-[1-cicloexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il-etil]-2-metilamino-propionamida, floxuridina, cladribi-na, butanodinitrilo, estaurosporina; teniposida; etoposida e uma mistura des-te.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-15, em que o composto inibidor de receptor de Erb-B e VEGF é da fórmula(I):<formula>formula see original document page 72</formula>em queR1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio,alquila ou cicloalquila não substituída ou substituída, um radical heterocíclicoligado por meio de um átomo de carbono de anel, ou um radical da fórmulaR4-Y-(C=Z)-, em que R4 é amino não substituído, mono- ou disubstituído ouum radical heterocíclico, Y é ou não presente ou alquila inferior e Z é oxigê-nio, súlfur ou imino, com a condição de que Ri e R2 não sejam ambos hidro-gênio, ouR1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados, formam um radical heterocíclico;R3 é um radical heterocíclico ou um radical aromático não subs-tituído ou substituído;G é C1-C7-alquileno, -C(=0)-, ou C1-C6-alquileno-C(=0)- em queo grupo de carbonila está ligado à porção de NRiR2;Q é -NH- ou -O-, com a condição de que Q seja -O- se G for -C(=0)- ou C1-C6-alquileno-C(=0)-; eX é ou não presente ou C1-C7-alquileno, com a condição de queum radical heterocíclico R3 esteja ligada por meio de um átomo de carbonode anel se X não estiver presente;ou um sal deste.
17. Método de prevenção ou tratamento de uma doença prolife-rativa compreendendo a combinação de acordo com a reivindicação 15.
18. Método de reivindicação 17, em que a doença proliferativa éselecionada de câncer ovariano, carcinoma de pulmão e melanoma.
19. Método de prevenção ou tratamento de uma doença prolife-rativa compreendendo uma combinação de:(a) um composto inibidor de receptor de Erb-B e VEGF; e(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionadosdo grupo consistindo em:i. um inibidor de proteínas de apoptose;ii. um esteróide;iii. um inibidor de adenosina cinase;iv. um adjuvante;v. um antagonista de córtex adrenal;vi. inibidor de trilha de AKT;vii. um agente de alquilação;viii. um inibidor de angiogênese;ix. um anti-androgênio;x. um anti-estrogênio;xi. um agente anti-hipercalcemia;xii. um antimetabólito;xiii. um indutor de apoptose;xiv. um indutor de aurora cinase;xv. um inibidor de tirosina cinase de Bruton (BTK);xvi. um inibidor de calcineurina;xvii. um inibidor de CaM cinase li;xviii. um inibidor de tirosina fosfatase CD45;xix. um inibidor de fosfatase CDC25;xx. um inibidor de CHK cinase;xxi. um agente de controle para regulação de genisteína, olo-mucina e/ou tirfostinas;xxii. um inibidor de ciclooxigenase;xxiii. um inibidor de cRAF cinase;xxiv. um inibidor de cinase dependente de ciclina;xxv. um inibidor de cisteína protease;xxvi. um intercalador de DNA;xxvii. um quebrador de filamento de DNA;xxviii.um inibidor de E3 Ligase;xxix. um hormônio endócrino;xxx. compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividadeda família de fator de crescimento epidérmico;xxxi. um inibidor de tirosina cinase de EGFR, PDGF;xxxii. um inibidor de farnesiltransferase;xxxiii.um inibidor de Flk-1 cinase;xxxiv. um inibidor de Glicogênio sintase cinase-3;xxxv. um inibidor de histona desacetilase (HDAC);xxxvi. um inibidor de HSP90;xxxvii. um inibidor de l-capa B-alfa cinase (IKK);xxxviii. um inibidor de tirosina cinase receptora de insulina;xxxix. um inibidor da cinase cinase de terminal N de c-Jun(JNK);xl. um agente de ligação de microtúbulo;xli. um inibidor de proteína cinase ativada por Mitógeno(MAP);xlii. um inibidor de MDM2;xliii. um inibidor de MEK;xliv. um inibidor inibidor de metaloproteinase matriz (MMP);xlv. um inibidor de tirosina cinase de NGRF;xlvi. um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor deSAPK2/p38 cinase;xlvii. um inibidor de p56 tirosina cinase; xlviii. um inibidor de tirosina cinase de PDGFR;xlix. um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase;l.um inibidor de fosfatase;li. um agente de platina;lii. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidor dePP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase;liii. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase;liv. um inibidor de síntese de poliamina;Iv. um inibidor de proteossoma;Ivi. um inibidor de PTP1B;Ivii. um inibidor de proteína tirosina cinase incluindo um inibi-dor de tirosina cinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina cinase; eum inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase;Iviii. um retinóide;lix. um inibidor de prolongamento de RNA polimerase II;Ix. um inibidor de serina/treonina cinase;Ixi. um inibidor de biossíntese de esterol;Ixii. um inibidor de topoisomerase; ei.inibidor de tirosina cinase de VEGFR;e uma mistura deste.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, em que o com-posto inibidor de receptor de Erb-B e VEGF é da fórmula (I):<formula>formula see original document page 76</formula>em queR1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio,alquila ou cicloalquila não substituída ou substituída, um radical heterocíclicoligado por meio de um átomo de carbono de anel, ou um radical da fórmulaR4-Y-(C=Z)-, em que R4 é amino não substituído, mono- ou disubstituído ouum radical heterocíclico, V é ou não presente ou alquila inferior e Z é oxigê-nio, súlfur ou imino, com a condição de que Ri e R2 não sejam ambos hidro-gênio, ouR1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados, formam um radical heterocíclico;R3 é um radical heterocíclico ou um radical aromático não subs-tituído ou substituído;G é C1-C7-alquileno, -C(=0)-, ou C1-C6-alquileno-C(=0)-, emque o grupo de carbonila está ligado à porção de NR1R2;Q é -NH- ou -O-, com a condição de que Q seja -O- se G for -C(=0)- ou C1-C6-alquileno-C(=O)-; eX é ou não presente ou C1-C7-alquileno, com a condição de queum radical heterocíclico R3 esteja ligada por meio de um átomo de carbonode anel se X não estiver presente;ou um sal deste.
21. Método de acordo com a reivindicação 19, em que um oumais agentes farmaceuticamente ativos são selecionados do grupo consis-tindo em um inibidor de proteínas de apoptose, um esteróide, um antimeta-bólito; um inibidor de MEK; um inibidor de PKC; um inibidor de proteína tiro-sina cinase; e inibidor de topoisomerase; e uma mistura deste.
22. Método de acordo com a reivindicação 19, em que a doençaproliferativa é selecionada de câncer ovariano, carcinoma de pulmão e me·lanoma.
23. Método de prevenção ou tratamento de uma doença prolife-rativa compreendendo uma combinação de:(a) um composto inibidor de receptor de Erb-B e VEGF; e(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionadosdo grupo consistindo em A/-[1-cicloexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il-etil]-2-metilamino-propionamida, floxuridina, cladribi-na, butanodinitrilo, estaurosporina; teniposida; etoposida e uma mistura des-te.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que o com-posto inibidor de receptor de Erb-B e VEGF é da fórmula (I):<formula>formula see original document page 77</formula>em queR1 e Ffe são cada um independentemente do outro hidrogênio,alquila ou cicloalquila não substituída ou substituída, um radical heterocíclicoligado por meio de um átomo de carbono de anel, ou um radical da fórmula R4-Y-(C=Z)-, em que R4 é amino não substituído, mono- ou disubstituído ouum radical heterocíclico, Y é ou não presente ou alquila inferior e Z é oxigê-nio, súlfur ou imino, com a condição de que R1 e R2 não sejam ambos hidro-gênio, ouR1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão Ii-gados, formam um radical heterocíclico;R3 é um radical heterocíclico ou um radical aromático não subs-tituído ou substituído;G é C1-C7-alquileno, -C(=0)- ou C1-C6-alquileno-C(=0)-, em queo grupo de carbonila está ligado à porção de NR1R2;Q é -NH- ou -O-, com a condição de que Q seja -O- se G for -C(=0)- ou C1-C6-alquileno-C(=0)-; eX é ou não presente ou CrC7-alquileno, com a condição de queum radical heterocíclico R3 esteja ligado por meio de um átomo de carbonode anel se X não estiver presente;ou um sal deste.
25. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a doençaproliferativa é selecionada de câncer ovariano, carcinoma de pulmão e me-lanoma.
26. Embalagem comercial compreendendo:(a) uma composição farmacêutica de um composto inibidor dereceptor de Erb-B e VEGF; e(b) umas composições farmacêuticas de um composto de agen-te farmaceuticamente ativo selecionado do grupo consistindo em: i. um inibidor de proteínas de apoptose; ii. um esteróide; iii. um inibidor de adenosina cinase; iv. um adjuvante; V. um antagonista de córtex adrenal; vi. inibidor de trilha de AKT; vii. um agente de alquilação; viii. um inibidor de angiogênese; ix. um anti-androgênio; X. um anti-estrogênio; xi. um agente anti-hipercalcemia; xii. um antimetabólito; xiii. um indutor de apoptose; xiv. um indutor de aurora cinase; XV. um inibidor de tirosina cinase de Bruton (BTK); xvi. um inibidor de calcineurina;xvii. um inibidor de CaM cinase II;xviii. um inibidor de tirosina fosfatase CD45;xix. um inibidor de fosfatase CDC25;xx. um inibidor de CHK cinase;xxi. um agente de controle para regulação de genisteína, o-Lomucina e/ou tirfostinas;xxii. um inibidor de ciclooxigenase;xxiii. um inibidor de cRAF cinase;xxiv. um inibidor de cinase dependente de ciclina;xxv. um inibidor de cisteína protease;xxvi. um intercalador de DNA;xxvii. um quebrador de filamento de DNA;xxviii. um inibidor de E3 Ligase;xxix. um hormônio endócrino;xxx. compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividadeda família de fator de crescimento epidérmico;xxxi. um inibidor de tirosina cinase de EGFR, PDGF;xxxii. um inibidor de farnesiltransferase;xxxiii. um inibidor de Flk-1 cinase;xxxiv. um inibidor de Glicogênio sintase cinase-3;xxxv. um inibidor de histona desacetilase (HDAC);xxxvi. um inibidor de HSP90;xxxvii. um inibidor de l-capa B-alfa cinase (IKK);xxxviii. um inibidor de tirosina cinase receptora de insulina;xxxix. um inibidor da cinase cinase de terminal N de c-Jun(JNK);xi. um agente de ligação de microtúbulo;xi. um inibidor de proteína cinase ativada por Mitógeno(MAP);xiii. um inibidor de MDM2;xiiii. um inibidor de MEK;xiiv. um inibidor inibidor de metaloproteinase matriz (MMP);xlv. um inibidor de tirosina cinase de NGRF;xlvi. um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor deSAPK2/p38 cinase;xlvii. um inibidor de p56 tirosina cinase;xlviii. um inibidor de tirosina cinase de PDGFR;xlix. um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase;I. um inibidor de fosfatase;Ii. um agente de platina;Iii. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidorde PP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase;Iiii. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase;Iiv. um inibidor de síntese de poliamina;Iv. um inibidor de proteossoma;Ivi. um inibidor de PTP1B;Ivii. um inibidor de proteína tirosina cinase incluindo um inibi-dor de tirosina cinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina cinase; eum inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase;Iviii. um retinóide;Iix. um inibidor de prolongamento de RNA polimerase II;Ix. um inibidor de serina/treonina cinase;Ixi. um inibidor de biossíntese de esterol;Ixii. um inibidor de topoisomerase; eIxiii. inibidor de tirosina cinase de VEGFR; e uma mistura des-te,em que (a) e (b) são administrados juntos, um depois do ou-tro ou separadamente em uma forma de dosagem unitária combinada ouem duas formas de dosagem unitária separadas.
27. Embalagem comercial de acordo com a reivindicação 26,em que a forma de dosagem unitária é uma combinação fixa.
28. Embalagem comercial de acordo com a reivindicação 26,em que o composto inibidor de receptor de Erb-B e VEGF é da fórmula (I):em queR1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio,alquila ou cicloalquila não substituída ou substituída, um radical heterocíclicoligado por meio de um átomo de carbono de anel, ou um radical da fórmulaR4-Y-(C=Z)-, em que R4 é amino não substituído, mono- ou disubstituído ouum radical heterocíclico, Y é ou não presente ou alquila inferior e Z é oxigê-nio, súlfur ou imino, com a condição de que Ri e R2 não sejam ambos hidro-gênio, ouR1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão li-gados, formam um radical heterocíclico;R3 é um radical heterocíclico ou um radical aromático não subs-tituído ou substituído;G é C1-C7-alquileno, -C(=0)-, ou C1-C6-alquileno-C(=0)- em queo grupo de carbonila está ligado à porção de NR1R2;Q é -NH- ou -O-, com a condição de que Q seja -O- se G for -C(=0)- ou CrC6-alquileno-C(=0)-; eX é ou não presente ou Ci-Cyalquileno, com a condição de queum radical heterocíclico R3 esteja ligado por meio de um átomo de carbonode anel se X não estiver presente;ou um sal deste.
29. Combinação de acordo com a reivindicação 26, em que umou mais agentes farmaceuticamente ativos são selecionados do grupo con-sistindo em um inibidor de proteínas de apoptose, um esteróide, um antime-tabólito; um inibidor de MEK; um inibidor de PKC; um inibidor de proteínatirosina cinase; e inibidor de topoisomerase; e uma mistura deste e uma mis-tura destes.
30. Método de prevenção ou tratamento de uma doença prolife-rativa compreendendo a combinação de acordo com a reivindicação 28.
31. Método de reivindicação 30, em que a doença proliferativa éselecionada de câncer ovariano, carcinoma de pulmão e melanoma.
32. Embalagem comercial compreendendo:(a) uma composição farmacêutica de um composto inibidor dereceptor de Erb-B e VEG F;(b) umas composições farmacêuticas de um composto de agen-te farmaceuticamente ativo selecionado do grupo consistindo em N-[ 1-cicloexil-2-oxo-2-(6-fenetil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-etil]-2-metilamino-propionamida, floxuridina, prednisona, citarabina, cladribina, bu-tanodinitrilo, estaurosporina, teniposida, hidrocloreto de mitoxantrona, eto-posida e uma mistura destes;em que (a) e (b) são administrados juntos, um depois do outroou separadamente em uma forma de dosagem unitária combinada ou emduas formas de dosagem unitária separadas.
33. Embalagem comercial de acordo com a reivindicação 32,em que a forma de dosagem unitária é uma combinação fixa.
34. Método de prevenção ou tratamento de uma doença prolife-rativa compreendendo a combinação de acordo com a reivindicação 32.
35. Método de reivindicação 34, em que a doença proliferativa éselecionada de câncer ovariano, carcinoma de pulmão e melanoma.
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