BRPI0709750A2 - combinaÇÕes de agentes terapÊuticos para tratamento de cÂncer - Google Patents

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BRPI0709750A2
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kinase
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kinase inhibitor
compound
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BRPI0709750-6A
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Gregory Burke
Heidi Lane
Ronald Richard Linnartz
Richard William Versace
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Novartis Ag
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Abstract

<B>COMBINAÇÕES DE AGENTES TERAPÊUTICOS PARA TRATAMENTO DE CÂNCER<D>Uma combinação de um composto inibidor de mTOR com um ou mais agentes farmaceuticamente ativos para uso simultâneo, concomitante, separado ou seqúencial para prevenção ou tratamento de uma doença proliferativa.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINAÇÕESDE AGENTES TERAPÊUTICOS PARA TRATAMENTO DE CÂNCER".
A presente invenção refere-se a uma combinação compreendendoum inibidor de mTOR; e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos; composições farmacêuticas compreendendo a dita combinação; métodos detratamento compreendendo a dita combinação; processos para fabricação dadita combinação; e uma embalagem comercial compreendendo a ditacombinação.
Antecedentes da Invenção Rapamicina e derivados de rapamicina são inibidores de atividadede mTOR e exibm uma ampla exibição de atividades biológicas. É tambémconhecido que combinações diferentes de ingredientes ativos pode aumentarcomportamento antitumor. Então, há uma necessidade contínua de novascombinações de rapamicina e derivados de rapamicina, especialmente 40-0- (2-hidroxietil)rapamicina.
Sumário da Invenção
Em um aspecto a presente invenção provê uma combinação quecompreende:
(a) um inibidor de mTOR; e (b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos.
Em outro aspecto a presente invenção provê ainda umacomposição farmacêutica compreendendo:
(a) um inibidor de mTOR;(b) um agente farmaceuticamente ativo; e (c) um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto a presente invenção provê uma embalagemcomercial ou produto compreendendo:
(a) uma formulação farmacêutica de um inibidor de mTOR; e(b) uma formulação farmacêutica de um agente farmaceuticamente ativo para uso simultâneo, concomitante, separado ou seqüencial.
Os pares de combinação (a) e (b) podem ser administrados juntos,um após ou outro ou separadamente em uma forma de dosagem unitáriacombinada ou em duas formas de dosagem unitária separadas. A forma dedosagem unitária pode também ser uma combinação fixa.
Combinações de acordo com a presente invenção incluemcombinações fixas, onde um composto inibidor de mTOR e um ou maisagentes farmaceuticamente ativos estão na mesma formulação; estojos, ondeum composto inibidor de mTOR e um ou mais agentes farmaceuticamenteativos em formulações separadas são providos na mesma embalagem, porexemplo, com instruções para co-administração; e combinações livres ondecomposto inibidor de mTOR e um ou mais agentes farmaceuticamente ativossão embalados separadamente, mas instruções para administraçãoconcomitante ou seqüencial são dadas.
Em outro aspecto a presente invenção provê:
- uma embalagem farmacêutica compreendendo um composto inibidor demTOR e um ou mais agentes farmaceuticamente ativos, além de instruçõespara administração combinada;
- uma embalagem farmacêutica compreendendo um composto inibidor demTOR além de instruções para administração combinada com um ou maisagentes farmaceuticamente ativos;
- uma embalagem farmacêutica compreendendo um ou mais agentesfarmaceuticamente ativos além de instruções para administração combinadacom um composto inibidor de mTOR;que é uma embalagem comercial ou produto.
Em outro aspecto a presente invenção provê um método deprevenção ou tratamento de doenças proliferativas ou doenças que estãoassociadas com ou disparadas por angiogênese persistente em um mamífero,particularmente um humano, com uma combinação compreendendo:
(a) um inibidor de mTOR; e
(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos.
Em outro aspecto a presente invenção provê o uso de umacombinação, composição farmacêutica ou embalagem comercial provida pelapresente invenção para a fabricação de um medicamento para prevenção outratamento de doenças proliferativas ou doenças que estão associadas com oudisparadas por angiogênese persistente em um mamífero.Breve Descrição dos Desenhos
A FIGURA 1: mostra a inibição percentual para uma matriz de dose9x9 de 81 pontos para a combinação com 40-0-(2-hidroxietil)rapamicina evinorrelbina em células A549.
A FIGURA 2: mostra a sinergia para cada ponto de dosecomparado com o modelo de aditividade Loewe para a combinação com 40-0-(2-hidroxietil)rapamicina e vinorrelbina em células A549.
A FIGURA 3: mostra o desenho de isobolograma em inibição a 30%para a combinação com 40-0-(2-hidroxietil)rapamicina e vinorrelbina em10 células A549.
A FIGURA 4: mostra inibição percentual para uma matriz de dose9x9 de 81 pontos para a combinação com 40-0-(2-hidroxietil)rapamicina e 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona em células A549.
A FIGURA 5: mostra a sinergia para cada ponto de dose15 comparado com o modelo de aditividade Loewe para a combinação com 40-0-(2-hidroxietil)rapamicina e 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona em célulasA549.
A FIGURA 6: mostra o desenho de isobolograma em inibição a 25%para a combinação com 40-0-(2-hidroxietil)rapamicina e 8-fenil-2-(morfolin-4-20 il)-cromen-4-ona em células A549.
Descrição Detalhada da Invenção
I. O Inibidor de mTOR
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INIBIDOR
A expressão "inibidor de mTOR" conforme aqui usada inclui, mas25 não está limitada a, compostos, proteínas ou anticorpos que se direcionama/inibem a atividade de membros da família mTOR cinase. Inibidores daatividade de mTOR, por exemplo, incluem rapamicina de fórmula<formula>formula see original document page 5</formula>
e derivados de rapamicina, por exemplo, incluindo
derivados de rapamicina 40-0-substituídos, tal como
derivados de 40-0-alquil-rapamicina, tal como derivados de 40-0-hidroxialquil-rapamicina, tal como 40-0-(2-hidróxi)-etil-rapamicina (everolimus),
derivados de 32-desoxo-rapamicina e derivados de 32-hidróxi-rapamicina, talcomo 32-desoxorrapamicina,
derivados de rapamicina 16-O-substituídos tal como 16-pent-2-inilóxi-32-desoxorrapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32(S ou R)-diidro-rapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32(S ou R)-diidro-40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina,
derivados de rapamicina que são acilados no grupo oxigênio na posição 40, porexemplo, 40-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (tambémconhecida como CCI779), derivados de rapamicina que são substituídos naposição 40 por heterociclila, por exemplo, 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina(também conhecida como ABT578),
os chamados rapálogos, por exemplo, conforme descrito no W09802441 ouW00114387, por exemplo, tal como derivados de rapamicina contendo 40-0-fosfo, por exemplo, 40-0-dimetilfosfinil-rapamicina, incluindo AP23573, ederivados de 40-0-alcóxi-alquil-rapamicina, tal como compostos conformedescrito sob o nome biolimus (biolimus A9), incluindo 40-0-(2-etóxi)-etil-rapamicina, e compostos descritos sob o nome TAFA-93, AP23464, AP23675ou AP23841;
de preferência 40-0-(2-hidróxi)-etil-rapamicina, CCI779, ABT578 ou AP23573,com mais preferência 40-0-(2-hidróxi)-etil-rapamicina (everolimus).
Em uma modalidade da presente invenção um grupo preferido dederivados rapamicina inclui um composto de fórmula<formula>formula see original document page 6</formula>
onde
R1 é CH3 ou C3-6alquinila,
R2 é H ou -CH2-CH2-OH1 e
X é =0, (H1H) ou (Η,ΟΗ)
contanto que R2 seja outro que não H quando X for =O e R1 for CH3.
Compostos preferidos são 32-desoxorrapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32-desoxorrapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32(S)-diidro-rapamicina, 16-pent-2-(inilóxi)-32(S)-diidro-40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina e, com mais preferência,40-0-(2-hidróxi)-etil-rapamicina.
Compostos de fórmula I que têm, com base na atividade observada,por exemplo, ligação à macrofilina-12 (também conhecida como proteína deligação FK-506 ou FKBP-12), foram verificados ser úteis comoimunossupressores, por exemplo, no tratamento de rejeição de aloenxertoaguda e como tendo propriedades antiproliferativas potentes que os tornamúteis para quimioterapia de câncer, particularmente de tumores sólidos,especialmente de tumores sólidos avançados.
II. Os Agentes Farmaceuticamente Ativos
O termo "agentes farmaceuticamente ativos" é um termo amplocompreendendo muitos agentes farmaceuticamente ativos tendo mecanismosde ação diferentes. Combinações de alguns desses com inibidores de mTORpodem resultar em aperfeiçoamentos em terapia de câncer. Geralmente,agentes farmaceuticamente ativos são classificados de acordo com omecanismo de ação. Muitos dos agentes disponíveis são antimetabólitos decursos de desenvolvimento de vários tumores, ou reagem com o DNA dascélulas de tumor. Há também agentes que inibem enzimas, tal comotopoisomerase I e topoisomerase II, ou que são agentes antimitóticos.Pelo termo "agente farmaceuticamente ativo" se quer dizerespecialmente qualquer agente farmaceuticamente ativo outro que não uminibidor de mTOR ou um derivado dele. Ele inclui, mas não está limitado a:um esteróide;
i. um inibidor de adenosina-cinase;
ii. um adjuvante;
v. um antagonista do córtex adrenal;
v. um inibidor do curso de AKT;
vi. um agente de alquilação;
vii. um inibidor de angiogênese;
viii. um antiandrogênio;
ix. um antiestrogênio;
x. um agente anti-hipercalcemia;
xi. um antimetabólito;
xii. um indutor de apoptose;
xiii. um inibidor de aurora cinase;
xiv. um inibidor de Tirosina Cinase de Bruton (BTK);
xv. um inibidor de calcineurina;
xvi. um inibidor de CaM cinase II;
xvii. um inibidor de CD45 tirosina fosfatase;
xviii. um inibidor de CDC25 fosfatase;
xix. um inibidor de CHK cinase;
xx. um agente de controle para regulagem de genisteína, olomucinae/ou tirfostinas;
xxi. um inibidor de ciclooxigenase; xxii. um inibidor de cRAF cinase;
xxiii. um inibidor de cinase dependente de ciclina;
xxiv. um inibidor de cisteína protease;
xxv. um intercalador de DNA;
xxvi. um quebrador de filamento de DNA;
xxvii. um inibidor de E3 ligase;
xxviii. um hormônio endócrino;xxix. compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade dafamília de fator de crescimento epidermal;
xxx. um inibidor de EGFR, PDGFR tirosina cinase;
xxxi. um inibidor de farnesiltransferase;
xxxii. um inibidor de Flk-1 cinase;
xxxiii. um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 (GSK-3);
xxxiv. um inibidor de histona desacetilase (HDAC);
xxxv. um inibidor de HSP90;
xxxvi. um inibidor de I-Kappa B-alfa cinase (IKK);
xxxvii. um inibidor de receptor tirosina cinase de insulina;
xxxviii. um inibidor de cinase de cinase N-terminal de c-Jun (JNK);
xxxix. um agente de ligação de microtúbulo;
xl. um inibidor de proteína cinase ativada por mitógeno (MAP);xli. um inibidor de MDM2;xlii. um inibidor de MEK;xliii. um inibidor de inibidor de metaloproteinase de matriz (MMP);xliv. um inibidor de NGFR tirosina-cinase;
xlv. um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor de SAPK/p38cinase;
xlvi. um inibidor de p56 tirosina cinase;
xlvii. um inibidor de PDGFR tirosina cinase;xlviii. um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase;xlix. um inibidor de fosfatase;I. um agente de platina;li. um inibidor de fosfatase de proteína, incluindo um inibidor de PP1 ePP2 e um inibidor de tirosina fosfatase;lii. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase;liii. um inibidor da síntese de poliamina;liv. um inibidor de proteossoma;lv. um inibidor de PTP1B;lvi. um inibidor de proteína tirosina cinase incluindo um inibidor detirosina cinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina cinase; eum inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase;Ivii. um retinóide;
Iviii. um inibidor de alongamento de RNA polimerase II;lix. um inibidor de serina/treonina cinase;Ix. um inibidor de biossíntese de esterol;
Ixi. um inibidor de topoisomerase;
Ixii. um inibidor de VEGFR tirosina cinase;Ixiii. um agonista de gonadorelina,
Ixiv. um composto que induz processos de diferenciação celular;Ixv. um bisfosfonato; Ixvi. um inibidor de heparanase;
Ixvii. um modificador de resposta biológica;Ixviii. um inibidor de telomerase;
Ixix. mediadores, tal como inibidores de catecol-O-metiltransferase,Ixx. um anticorpo monoclonal imunossupressivo, por exemplo, monoclonal, para receptores de leucócito;
Ixxi. somatostatina ou um análogo de somatostatina;Ixxii. antagonistas de Receptor de Hormônio do Crescimento;Ixxiii. anticorpos monoclonais úteis para tratamento de leucemia (AML);Ixxiv. anticorpos contra-antígeno carcinoembriônico (CEA), Ixxv. um inibidor de fosfodiesterase;Ixxvi. uma vacina para câncer;
Ixxvii. inibidores de Proteína de Feixe de Cinesina (KSP);Ixxviii. inibidores de receptor tirosina cinases múltiplas associadas comcrescimento de tumor e angiogênese; Ixxix. estrogênios não-esteroidais sintéticos;Ixxx. antineoplásticos citotóxicos;
Ixxxi. uma molécula de ligação recombinante tendo pelo menos umaporção do domínio extracelular de CTL4 ou um mutante dele.
O termo "um esteróide", conforme aqui usado, refere-se à Prednisona. O termo "um inibidor de adenosina-cinase", conforme aqui usado,refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib metabolismos denucleobase, nucleosídeo, nucleotídeo e ácido nucléico. Um exemplo de uminibidor de adenosina-cinase inclui, mas não está limitado a, 5-lodotubercidina,que é também conhecida como 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-amina, 5-lodo-7-p-D-ribofuranosila.
O termo "um adjuvante", conforme aqui usado, refere-se a umcomposto que realça a ligação 5-FU-TS bem como um composto que sedireciona a, diminui ou inibe, fosfatase alcalina. Exemplos de um adjuvanteincluem, mas não estão limitados a, Leucovorina e Levamisol.
O termo "um antagonista do córtex adrenal", conforme aqui usado,refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib a atividade docórtex adrenal e muda o metabolismo periférico de corticosteróides, resultandoem uma diminuição em 17-hidroxicorticosteróides. Um exemplo de umantagonista do córtex adrenal inclui, mas não está limitado a, Mitotano.
O termo "inibidor do curso de AKT", conforme aqui usado, refere-sea um composto que se direciona a, diminui ou inib a proliferação celular. Akt,também conhecida como proteína cinase B (PKB), uma serina/treonina cinase,é uma enzima crítica em vários cursos de transdução de sinal envolvidos emdiabetes. O papel principal da Akt na célula é facilitar sobrevivência celularmediada por fator de crescimento e bloquear morte de célula apoptótica. Umalvo do inibidor do curso de AKT inclui, mas não está limitado a, PÍ3K/AKT.Exemplos de inibidor do curso de AKT incluem, mas não estão limitados a,Deguelina, que é também conhecida como 3H-bis[1]benzopirano[3,4-b:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona, 13,13a-diidro-9,10-dimetóxi-3,3-dimetil- (7aS, 13aS);Triciribina, que é também conhecida como 1,4,5,6,8-pentaazaacenaftilen-3-amina, 1,5-diidro-5-metil-1-p-D-ribofuranosila e KP372-1 (QLT394).
O termo "um agente de alquilação", conforme aqui usado, refere-se a umcomposto que causa alquilação de DNA e resulta em quebras nas moléculasde DNA bem como reticulação de filamentos gêmeos, então interferindo com areplicação de DNA e transcrição de RNA. Exemplos de um agente dealquilação incluem, mas não estão limitados a, clorambucil, clormetina,ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, estramustina; nitrosuréias, tal comocarmustina, fotemustina, lomustina, estreptozocina (estreptozotocina, STZ),BCNU; Gliadel; decarbazina, mecloretamina, por exemplo, na forma de umcloridrato, procarbazina, por exemplo, na forma de um cloridrato, tiotepa,temozolomida, nitrogênio mostarda, mitomicina, altretamina, bussulfano,estramustina, uramustina. Ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo,na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registradaCYCLOSTIN®; ifosfamida como HOLOXAN®, temozolomida como TEMODAR®,nitrogênio mostarda como MUSTARGEN®, estramustina como EMYCT®,estreptozocina como ZANOSAR®.
O termo "um inibidor de angiogênese", conforme aqui usado, refere-se aum composto que se direciona a, diminui ou inib a produção de novos vasossangüíneos. Alvos de um inibidor de angiogênese incluem, mas não estãolimitados a, metionina aminopeptidase-2 (MetAP-2), proteína-1 inflamatória demacrófago (ΜΙΡ-alfa), CCL5, TFG-beta, lipoxigenase, ciclooxigenase etopoisomerase. Alvos indiretos de um inibidor de angiogênese incluem, masnão estão limitados a, p21, p53, CDK2 e síntese de colágeno. Exemplos de uminibidor de angiogênese incluem, mas não estão limitados a, Fumagilina, que éconhecida como Ácido 2,4,6,8-decatetraenodióico, mono[(3R,4S,5S,6R)-5-metóxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3-metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaespiro[2,5]oct-6-il]éster, (2E,4E,6E,8E)-; Shiconina, que é também conhecida como 1,4-Naftalenodiona, 5,8-diidróxi-2-[(1 R)-1 -hidróxi-4-metil-3-pentenila]; Tranilaste,que é também conhecido como ácido benzóico, 2-[[3-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-2-propenil]amino]-(9CI); ácido ursólico; suramina; bengamida ou um derivadodele, TNP-470 e talidomina.
O termo "um antiandrogênio", conforme aqui usado, refere-se a umcomposto que bloqueia a ação de androgênios de origem adrenal e testicularque estimulam o crescimento de tecido prostático normal e maligno. Exemplosde antiandrogênio incluem, mas não estão limitados a, Nilutamida; bicalutamida(CASODEX), que pode ser formulado, por exemplo, conforme descrito naUS4636505.
O termo "antiestrogênio", conforme aqui usado, refere-se a um compostoque antagoniza o efeito de estrogênio no nível de receptor de estrogênio.Exemplos de um antiestrogênio incluem, mas não estão limitados a, porexemplo, incluindo atamestano, formestano, aminoglutetimida, rogletimida,piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol,anastrozol, letrozol, tomerifeno; bicalutamida; flutamida; tamoxifeno; citrato detamoxifeno; tamoxifeno; fulvestrante; raloxifeno, cloridrato de raloxifeno.Tamoxifeno pode ser, por exemplo, administrado na forma como ele écomercializado, por exemplo, NOLVADEX®; e cloridrato de raloxifeno écomercializado como EVISTA®. Fulvestrante pode ser formulado conformedescrito na US4659516 e é comercializado como FASLODEX®. Umacombinação da invenção compreendendo um agente farmaceuticamente ativoque é um antiestrogênio é particularmente útil para o tratamento de tumorespositivos a receptor de estrogênio, por exemplo, tumores de mama.
O termo "um agente anti-hipercalcemia", conforme aqui usado, refere-sea compostos que são usados para tratar hipercalcemia. Exemplos de umagente anti-hipercalcemia incluem, mas não estão limitados a, hidrato de nitratode gálio (III); e pamidronato dissódico.
O termo "antimetabólito", conforme aqui usado, refere-se a umcomposto que inib ou rompe a síntese de DNA resultando em morte celular.Exemplos de antimetabólitos incluem, mas não estão limitados a, agentes dedesmetilação de DNA e antagonistas de ácido fólico, por exemplo, metotrexato,pemetrexede (permetrexede, Alimtat®, raltitrexede; purinas, por exemplo, 6-mercaptopurina, cladribina, clofarabina; fludarabina, tioguanina, 6-tioguanina,nelarabina (composto 506), tiazofurina (inib grupos de inosina monofosfatodesidrogenase e guanosina trifosfato), pentostatina (desoxicoformicina);citarabina; flexuridina; fluoruracila; 5-fluoruracila (5-FU), floxuridina (5-FUdR),capecitabina; gemcitabina; cloridrato de gencitabina; hidroxiuréia (por exemplo,Hidrea®); agentes de desmetilação de DNA, tal como 5-azacitidina (Vidaza®) edecitabina; fluormetileno desoxicitidina (FmdC), 5-aza-2'-desoxicitidina,troxacitabina (análogo de citosina de isômero L), edatrexato; Capecitabina egencitabina podem ser administradas, por exemplo, na forma comercializada,tal como XELODA® e GEMZAR®.
O termo "um indutor de apoptose", conforme aqui usado, refere-se aum composto que induz a série normal de eventos em uma célula que leva àsua morte. O indutor de apoptose da presente invenção pode seletivamenteinduzir o inibidor de mamífero ligado a X de proteína de apoptose XIAP. Oindutor de apoptose da presente invenção pode supra-regular BCL-xL.Exemplos de um indutor de apoptose incluem, mas não estão limitados a,etanol, 2-[[3-(2,3-diclorofenóxi)propil]amino]; ácido gambógico; Embelina, que étambém conhecida como 2,5-cicloexadieno-1,4-diona, 2,5-diidróxi-3-undecila;trióxido arsênico (TRISENOX®).
O termo "um inibidor de aurora cinase", conforme aqui usado,refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib estágiosposteriores do ciclo de célula do "checkpoint" de G2/M constantemente até"checkpoint" mitótico e mitose tardia. Um exemplo de um inibidor de auroracinase inclui, mas não está limitado a, Binucleína 2, que é também conhecidacomo Metanimidamida, N'-[1 -(3-cloro-4-fluorfenil)-4-ciano-1 H-pirazol-5-il]-N,N-dimetila.
O termo "um inibidor de Tirosina cinase de Bruton (BTK)", conformeaqui usado, refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inibdesenvolvimento de célula B de humano e murino. Um exemplo de um inibidorde BTK inclui, mas não está limitado a, ácido terréico.
O termo "inibidor de calcineurina", conforme aqui usado, refere-se aum composto que se direciona a, diminui ou inib o curso de ativação de célulaT. Um alvo de um inibidor de calcineurina inclui proteína fosfatase 2B.Exemplos de inibidor de calcineurina incluem, mas não estão limitados a,Cipermetrina, que é também conhecida como ácido ciclopropanocarboxílico, 3-(2,2-dicloroetenil)-2,2-dimetil-ciano-(3-fenoxifenil)metil éster; Deltametrina, queé também conhecida como ácido ciclopropanocarboxílico, 3-(2,2-dibromoetenil)-2,2-dimetil-(S)-ciano-(3-fenoxifenil)metil éster, (1R,3R);Fenvalerato, que é também conhecido como ácido benzenoacético, 4-cloro-a-(metiletil)-ciano(3-fenoxifenil)metil éster; e Tirfostina 8.
O termo "um inibidor de CaM cinase II", conforme aqui usado,refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib CaM cinases. CaMCinases constituem uma família de enzimas estruturalmente relacionadas queincluem fosforilase cinase, cinase de cadeia leve de miosina e CaM cinases I-IV. CaM Cinase II, uma das enzimas multifuncionais mais bem-estudadas, éencontrada em altas concentrações em sinapses neuronais, e em algumasregiões do cérebro pode constituir até 2% do teor de proteína total. Ativação deCaM cinase Il foi ligada à memória e processos de aprendizagem no sistemanervoso do vertebrado. Alvos de um inibidor de CaM cinase incluem CaMcinase II. Exemplos de inibidor de CaM cinase Il incluem, mas não estãolimitados a, ácido 5-isoquinolinossulfônico, 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinilsulfonil)metilamino]-3-oxo-3-(4-fenil- éster;
benzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi.
O termo "um inibidor de CD45 tirosina fosfatase", conforme aquiusado, refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inibdesfosforilação de resíduos pTyr reguladores nas proteína tirosina cinases defamília Src, que auxilia no tratamento de uma variedade de distúrbiosinflamatórios e imunes. Um exemplo de um inibidor de CD45 tirosina fosfataseinclui, mas não está limitado a, Ácido fosfônico, [[2-(4-bromofenóxi)-5-nitrofeniljhidroximetila].
O termo "um inibidor de CDC25 fosfatase", conforme aqui usado,refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib cinasesdependentes de ciclina de desfosforilação superexpressas em tumores. Umexemplo de um inibidor de CDC25 fosfatase inclui 1,4-naftalenodiona, 2,3-bis[(2-hidroxietil)tio].
O termo "um inibidor de CHK cinase, conforme aqui usado, refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib superexpressão daproteína antiapoptótica Bcl2. Alvos de um inibidor de CHK cinase são CHK1e/ou CHK2. Um exemplo de um inibidor de CHK cinase inclui, mas não estálimitado a, Debromoimenialdisina.
Exemplos de "um agente de controle para regulagem de genisteína,olomucina e/ou tirfostinas" incluem, mas não estão limitados a, Daidzeína, queé também conhecida como 4H-1-benzopiran-4-ona, 7-hidróxi-3-(4-hidroxifenila);Iso-Olomoucina e Tirfostina 1.
O termo "um inibidor de ciclooxigenase", conforme aqui usado, inclui,mas não está limitado a, por exemplo, inibidores de Cox-2. O termo "uminibidor de Cox-2", conforme aqui usado, refere-se a um composto que sedireciona a, diminui ou inib a enzima Cox-2 (ciclooxigenase-2). Exemplos deum inibidor de COX-2 incluem, mas não estão limitados a, 1H-indol-3-acetamida, 1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2-fenetiletila); ácido 2-arilaminofenilacético substituído com 5-alquila e derivados, tal como celecoxib(CELEBREX®), rofecoxib (VIOXX®), etoricoxib, valdecoxib; ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoranilino)fenil acético, lumiracoxib; e celecoxib.
O termo "um inibidor de cRAF cinase", conforme aqui usado, refere-se aum composto que se direciona a, diminui ou inib a supra-regulagem de E-selectina e molécula de adesão vascular-1 induzida por TNF. Raf cinasesdesempenham um papel importante como cinases de regulagem de sinalextracelular em diferenciação, proliferação e apoptose celular. Um alvo deinibidor de cRAF cinase inclui, mas não está limitado a, RAF1. Exemplos deinibidor de cRAF cinase incluem, mas não estão limitados a, 3-(3,5-dibromo-4-hidroxibnzilideno)-5-iodo-1,3-diidroindol-2-ona; e benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibnzoil)amino]-4-metilfenila]. Inibidores de RAF cinase, porexemplo, incluem compostos conforme descrito no W02005028444 ouW00009495.
O termo "um inibidor de cinase dependente de ciclina", conforme aquiusado, refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib cinasedependente de ciclina que desempenha um papel na regulagem do ciclo decélula de mamífero. Progressão de ciclo celular é regulada por uma série deeventos seqüenciais que incluem a ativação e subseqüente inativação decinases dependentes de ciclina (Cdks) e ciclinas. Cdks são um grupo deserina/treonina cinases que formam complexos heterodiméricos ativos atravésde ligação a suas subunidades reguladoras, ciclinas. Exemplos de alvos de uminibidor de cinase dependente de ciclina incluem, mas não estão limitados a,CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta e ERK. Exemplos deinibidor de cinase dependente de ciclina incluem, mas não estão limitados a,N9-isopropil-olomoucina; Olomoucina; Purvalanol B, que é também conhecidocomo Ácido benzóico, 2-cloro-4-[[2-[[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-6-il]amino]-; Roascovitina; Indirrubina, que é tambémconhecida como 2H-indol-2-ona, 3-(1,3-diidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-diidro-; Kenpaullona, que é também conhecida como lndo[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-ona, 9-bromo-7,12-diidro-; purvalanol A, que é também conhecido como1 -Butanol, 2-[[6-[(3-clorofenil)amino]-9-(1 -metiletil)-9H-purin-2-il]amino-3-metil-,(2R)-; lndirrubin-3'-monooxima.O termo "um inibidor de cisteína protease", conforme aqui usado, refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib cisteína protease quedesempenha um papel vital em turnover e apoptose celular de mamífero. Umexemplo de um inibidor de cisteína protease inclui, mas não está limitado a, 4-morfolinocarboxamida, N-[(1 S)-3-flúor-2-oxo-1 -(2-feniletil)propil]amino]-2-oxo-1 -(fenilmetil)etila].
O termo "um intercalador de DNA", conforme aqui usado, refere-se a umcomposto que se liga a DNA e inib síntese de DNA, RNA e proteína. Exemplosde um intercalador de DNA incluem, mas não estão limitados a, PlicamicinaeDactinomicina.
O termo "um quebrador de filamento de DNA", conforme aqui usado,refere-se a um composto que causa separação de filamento de DNA e resultana inibição da síntese de DNA, inibição de síntese de RNA e proteína. Umexemplo de um quebrador de filamento de DNA inclui, mas não está limitado a,Bleomicina,
O termo "um inibidor de E3 ligase", conforme aqui usado, refere-se a umcomposto que se direciona a, diminui ou inib a E3 ligase que inib atransferência de cadeias ubiquitina para proteínas, marcando-as paradegradação no proteassoma. Um exemplo de um inibidor de E3 ligase inclui,mas não está limitado a, N-((3,3,3-triflúor-2-trifluormetil)propionil)sulfanilamida.
O termo "um hormônio endócrino", conforme aqui usado, refere-se aum composto que agindo principalmente sobre a glândula pituitária causa asupressão de hormônios em machos, o efeito final sendo uma redução detestosterona para níveis de castração. Em fêmeas, síntese de ambos osestrogênio e androgênio pelo ovário sendo inibida. Um exemplo de umhormônio endócrino inclui, mas não está limitado a, Leuprolida; megestrol eacetato de megestrol.
O termo "compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo aatividade da família de fator de crescimento epidermal", conforme aqui usado,refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib a atividade dafamília de fator de crescimento epidermal de receptor tirosina cinases(EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tais compostosque se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade da família de receptor defator de crescimento epidermal são especialmente compostos, proteínas ouanticorpos que inibem membros da família de receptor tirosina cinase EGF, porexemplo, receptor de EGF, ErbBI, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou se ligam a EGFou Iigantes relacionados com EGF, e são em particular aqueles compostos,proteínas e anticorpos monoclonais geral e especificamente descritos nos WO9702266, por exemplo, os compostos na EP0564409, W09903854,EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498, W09810767,W097/30034, W09749688, W09738983 e, especialmente, W09630347, porexemplo, um composto conhecido como CP 358774, WO 9633980, porexemplo, composto ZD 1839; e WO 9503283, por exemplo, compostoZM105180, por exemplo, incluindo o inibidor de tirosina cinase de ação dupla(ErbB1 e ErbB2) Iapatinib (GSK572016), por exemplo, Iapatinib ditosilato;panituzumabe, trastuzumab (HERCEPTIN®), cetuximabe, Iressa1 OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3,e derivados de 7H-pirrol-[2,3-d]pirimidina que são descritos no W003013541,vatanalibe, erlotinibe, gefitinibe. Erlotinib pode ser administrado na forma comoele é comercializado, por exemplo, TARCEVA®, e gefitinib como IRESSA®,anticorpos monoclonais humanos contra o receptor de fator de crescimentoepidermal incluindo ABX-EGFR. Alvos de um inibidor de EGFR cinase incluem,mas não estão limitados a, guanilil ciclase (GC-C) e HER2. Outros exemplos deum inibidor de EGFR cinase incluem, mas não estão limitados a,zalutumumabe, Tirfostina 23, Tirfostina 25, Tirfostina 47, Tirfostina 51 eTirfostina AG 825. Alvos de um inibidor de EGFR tirosina cinase incluemEGFR, PTK e tubulina. Outros exemplos de um inibidor de EGFR tirosinacinase incluem, mas não estão limitados a, 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-diidroxifenil)-N-fenil-(2E); Tirfostina Ag 1478; Lavendustina A; 3-piridinoacetonitrila; a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-; (aZ)-(9Cl). Um exemplo deum inibidor de EGFR, PDGFR tirosina cinase inclui, mas não está limitado aTirfostina 46.
O termo "um inibidor de farnesil transferase", conforme aqui usado,refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib a proteína Ras,que é geralmente anormalmente ativa em câncer. Um alvo de um inibidor defarnesil transferase inclui, mas não está limitado a, RAS. Exemplos de uminibidor de farnesil transferase incluem, mas não estão limitados a, ácido umhidroxifarnesilfosfônico; ácido butanóico, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropil]amino]-3-metilpentil]óxi]-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-4-(metilsulfonil)-l -metil éster, (2S); manumicina A; L-744.832 ou DK8G557,tipifarnib (R115777), SCH66336 (Ionafarnibe) e BMS-214662.
O termo "um inibidor de Flk-1 cinase", conforme aqui usado, refere-se aum composto que se direciona a, diminui ou inib atividade de Flk-1 tirosinacinase. Um alvo de um inibidor de Flk-1 cinase inclui, mas não está limitado a,KDR. Um exemplo de um inibidor de Flk-1 cinase inclui, mas não está limitadoa, 2-propenamida, 2-ciano-3-[4-hidróxi-3,5-bis(1-metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-(2E).
O termo "um inibidor de Glicogênio sintase cinase-3 (GSK3)", conformeaqui usado, refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inibglicogênio sintase cinase-3 (GSK3). Glicogênio Sintase Cinase-3 (GSK-3;proteína cinase I tau), uma serina/treonina proteína cinase ubiquitariamenteexpressa, altamente conservada, está envolvida nas cascatas de transduçãode sinal de múltiplos processos celulares, que é uma proteína cinase que foimostrada estar envolvida na regulagem de uma disposição diversa de funçõescelulares, incluindo síntese de proteína, proliferação de célula, diferenciação decélula, montagem/desmontagem de microtúbulo e apoptose. Um exemplo deum inibidor de GSK3 inclui, mas não está limitado a, indirrubina-3'-monooxima.
O termo "um inibidor de histona desacetilase (HDAC)", conforme aquiusado, refere-se a um composto que inib a histona desacetilase e que possuiatividade antiproliferativa. Este inclui, mas não está limitado a, compostosdescritos no WO 02/22577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[2-(hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida e seus saisfarmaceuticamente aceitáveis. Ele inclui ainda Ácido suberoilanilidahidroxâmico (SAHA); piridino-3-ilmetil éster do ácido [4-(2-amino-fenilcarbamoil)-benzil]-carbâmico e seus derivados; ácido butírico, piroxamida,tricostatina A, Oxamflatina, apicidina, Depsipeptídeo; e trapoxina. Outrosexemplos incluem depudecina; trapoxina, Toxina HC, que é um tetrapeptídeocíclico (ciclo-[prolil-alinil-alanil-2-amino-8-oxo-9,10-epoxidecanoíla)];fenilbutirato de sódio, ácido suberoil bis-hidroxâmico; Tricostatina A, BMS-27275, piroxamida, FR-901228, ácido valpróico.
O termo "um inibidor de HSP90", conforme aqui usado, refere-se a umcomposto que se direciona a, diminui ou inib a atividade de ATPase intrínsecade HSP90; degrada, se direciona a, diminui ou inib as proteínas clientes HSP90através do curso ubiquitina proteassoma. Alvos indiretos potenciais de uminibidor de HSP90 incluem FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 e/ou NQ01*2.Compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade de ATPaseintrínseca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorposque inibem a atividade de ATPase de HSP90, por exemplo, 17-alilamino, 17-desmetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outroscompostos relacionados com geldanamicina; radicicol e inibidores de HDAC.Outros exemplos de um inibidor de HSP90 incluem geldanamicina, 17-desmetóxi-17-(2-propenilamino)-(9CI) e Geldanamicina. Nilotinib é um exemplode um inibidor de BCR-ABL tirosina cinase.
O termo "um inibidor de l-kappa B-alfa cinase (IKK)", conforme aquiusado, refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib NF-kappaB.Um exemplo de um inibidor de IKK inclui, mas não está limitado a, 2-propenonitrila, 3-[(4-metilfenil)sulfonil]-(2E).
O termo "um inibidor de receptor tirosina cinase de insulina", conformeaqui usado, refere-se a um composto que modula as atividades defosfatidilinositol 3-cinase, proteína associada a microtúbulo e cinases S6.Exemplos de um inibidor de receptor tirosina cinase de insulina incluem, masnão estão limitados a, ácido hidroxil-2-naftalenilmetilfosfônico e LY294002.
O termo "um inibidor de cinase de cinase N-terminal de c-Jun (JNK),conforme aqui usado, refere-se a um composto que se direciona a, diminui ouinib cinase N-terminal de c-Jun. Cinase N-terminal de Jun (JNK), uma proteínacinase direcionada à serina, está envolvida na fosforilação e ativação de c-June ATF2 e desempenha um papel significante em metabolismo, crescimento,diferenciação celular e apoptose. Um alvo para um inibidor de cinase JNKinclui, mas não está limitado a, DNMT. Exemplos de um inibidor de cinase JNKincluem, mas não estão limitados a, pirazoleantrona e/ou gaiato deepigalocatequina.O termo "um agente de ligação de microtúbulo", conforme aqui usado,refere-se a um composto que age rompendo a rede microtubular que éessencial para função celular mitótica e interfase. Exemplos de tal agente deligação de microtúbulo incluem, mas não estão limitados a, vinca alcalóides,por exemplo, vinblastina, sulfato de vinblastina; vincristina, sulfato devincristina; vindesina; vinorrelbina; taxanos, por exemplo, docetaxel; paclitaxel;discodermolídeos; colchicina, epotilonas e seus derivados, por exemplo,epotilona B ou um derivado dela. Paclitaxel é comercializado como TAXOL®;docetaxel como TAXOTERE®; sulfato de vinblastina como VINBLASTIN R.P.®;e sulfato de vincristina como FARMISTIN®. Também incluídas estão formasgenéricas de paclitaxel bem como várias formas de dosagem de paclitaxel.Formas genéricas de paclitaxel incluem, mas não estão limitadas a, cloridratode betaxolol. Várias formas de dosagem de paclitaxel incluem, mas não estãolimitadas a, paclitaxel de nanopartícula de albumina comercializado comoABRAXANE®; ONXOL®, CYTOTAX®. Discodermolídeo pode ser obtido, porexemplo, conforme descrito na US5010099. Também incluídos estão derivadosde Epotolina que são descritos nas US6194181, W098/10121, W09825929,W09808849, W09943653, W09822461 e W00031247. Especialmentepreferidas são Epotilona A e/ou B.
O termo "um inibidor de proteína cinase ativada por mitógeno(MAP)", conforme aqui usado, refere-se a um composto que se direciona a,diminui ou inib proteína ativada por mitógeno. As proteína cinases ativadas pormitógeno (MAP) são um grupo de proteína serina/treonina cinases que sãoativadas em resposta a uma variedade de estímulos extracelulares e fazem amediação de transdução de sinal do superfície celular para o núcleo. Elasregulam vários fenômenos celulares fisiológicos e patológicos, incluindoinflamação, morte de célula apoptótica, transformação oncogênica, invasão decélula de tumor e metástase. Um exemplo de um inibidor de MAP cinase inclui,mas não está limitado a, benzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi.
O termo "um inibidor de MDM2", conforme aqui usado, refere-se aum composto que se direciona a, diminui ou inib a interação de MDM2 e osupressor de tumor p53. Um inibidor de MDM2 inclui, mas não está limitado a,trans-4-iodo, 4'-boranil-chalcona.
O termo "um inibidor de MEK", conforme aqui usado, refere-se a umcomposto que se direciona a, diminui ou inib a atividade de cinase de MAPcinase, MEK. Um alvo de um inibidor de MEK inclui, mas não está limitado a,ERK. Um alvo indireto de um inibidor de MEK inclui, mas não está limitado a,ciclina D1. Um exemplo de um inibidor de MEK inclui, mas não está limitado a,sorafenibe, por exemplo, Nexavar® (tosilato de sorafenibe), butanodinitrila,bis[amino[2-aminofenil)tio]metileno].
O termo "um inibidor de inibidor de MMP", conforme aqui usado, refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib uma classe de enzimaprotease que seletivamente catalisa a hidrólise de ligações de polipeptídeoincluindo as enzimas MMP-2 e MMP-9 que estão envolvidas na promoção deperda de estrutura de tecido em torno de tumores e facilitando crescimento detumor, angiogênese e metástases. Um alvo de um inibidor de MMP inclui, masnão está limitado a, polipeptídeo deformilase. Exemplo de um inibidor de MMPinclui, mas não está limitado a, Actinonina, que é também conhecida comoButanodiamida, N-4-hidróxi-N1 -[(1 S)-1 -[[(2S)-2-(hidroximetil)-1 -
pirrolidinil]carbonil]-2-metilpropil]-2-pentil-, (2R); gaiato de epigalocatequina;inibidores peptidomiméticos e não-peptidomiméticos de colágeno; derivados detetraciclina, por exemplo, inibidor peptidomimético de hidroxamato batimastate;e seu análogo oralmente biodisponível marimastate, prinomastate, metastate,novastate, tanomastate, TAA211, MMI270B, BMS-279251, BAY 12-9566 ouAAJ996.
O termo "um inibidor de NGFR tirosina-cinase", conforme aqui usado,refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib fosforilação detirosina p140c'trk dependente de fator de crescimento de nervo. Alvos de inibidorde NGFR tirosina-cinase incluem, mas não estão limitados a, HER2, FLK1,FAK, TrkA e/ou TrkC. Um alvo indireto inib expressão de RAF1. Um exemplode um inibidor de NGFR tirosina-cinase inclui, mas não está limitado a,Tirfostina AG 879.
O termo "um inibidor de p38 MAP cinase", conforme aqui usado, refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib p38-MAPK, que é ummembro da família MAPK. Um membro da família MAPK é uma serina/treoninacinase ativada por fosforilação de resíduos de tirosina e treonina. Esta cinase éfosforilada e ativada por muitos estresses celulares e estímulos inflamatórios,pensada estar envolvida na regulagem de respostas celulares importantes talcomo apoptose e reações inflamatórias. Um exemplo de um inibidor de p38MAP cinase inclui, mas não está limitado a, Fenol, 4-[4-(4-fluorfenil)-5-(4-piridinil)-1 H-imidazol-2-ila]. Um exemplo de um inibidor de SAPK2/p38 cinaseinclui, mas não está limitado a, benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibnzoil)amino]-4-metilfenila].
O termo "um inibidor de p56 tirosina cinase", conforme aqui usado,refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib p56 tirosina cinase,que é uma enzima que é uma tirosina cinase da família src linfóide-específicacrítica para desenvolvimento e ativação de célula T. Um alvo de um inibidor dep56 tirosina cinase inclui, mas não está limitado a, Lck. Lck está associada comos domínios citoplásmicos de CD4, CD8 e a cadeia beta do receptor de IL-2, eé pensada estar envolvida nas etapas iniciais de ativação de célula T mediadapor TCR. Exemplos de um inibidor de p56 tirosina cinase incluem, mas nãoestão limitados a, damnacantal, que é também conhecida como 2-antracenocarboxaldeído,9,10-diidro-3-hidróxi-1-metóxi-9,10-dioxo e/ou
Tirfostina 46.
O termo "um inibidor de PDGFR tirosina cinase", conforme aqui usado,refere-se a compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividadedas C-kit receptor tirosina cinases (parte da família PDGFR), tal comocompostos que se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade da família c-Kit receptor tirosina cinase, especialmente compostos que inibem o receptor dec-Kit, PDGF desempenha um papel central na regulagem de proliferaçãocelular, quimiotaxia e sobrevivência em células normais bem como em váriosestados de doença tal como câncer, aterosclerose e doença fibrótica. A famíliaPDGF é composta de isoformas diméricas (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB,PDGF-CC e PDGF-DD), que exercem seus efeitos celulares se ligandodiferencialmente a duas receptor tirosina cinases. PDGFR-α e PDGFR-β têmmassas moleculares de -170 180 kDa, respectivamente. Exemplos de alvos deum inibidor de PDGFR tirosina cinase incluem, mas não estão limitados a,PDGFR, FLT3 e/ou c-KIT. Exemplo de um inibidor de PDGF tirosina cinaseincluem, mas não estão limitados a, Tirfostina AG 1296; Tirfostina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrila, 2-amino-4-(1H-indol-5-ila); Imatinibe IRESSA.
O termo "um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase", conforme aquiusado, refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib Pl 3-cinase.Atividade de Pl 3-cinase foi mostrada aumentar em resposta a vários estímulosde hormonais e de fator crescimento, incluindo insulina, fator de crescimentoderivado de plaqueta, fator de crescimento do tipo insulina, fator decrescimento epidermal, fator de estimulação de colônia e fator de crescimentode hepatócito, e tem estado implicada em processos relacionados comcrescimento e transformação celular. Um exemplo de um alvo de um inibidor defosfatidilinositol 3-cinase inclui, mas não está limitado a, pi3K. Exemplos de uminibidor de fosfatidilinositol 3-cinase incluem, mas não estão limitados a,Wortmanina, que é também conhecida como 3H-Furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona, 11 -(acetilóxi)-l ,6b,7,8,9a,10,11,11 b-octaidro-1 -(metoximetil)-9a,11 b-dimetil-, (1 S,6bR,9aS,11 R,11 bR); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; e/ou quercetina, por exemplo, diidrato de quercetina.
O termo "um inibidor de fosfatase", conforme aqui usado, refere-se a umcomposto que se direciona a, diminui ou inib fosfatase. Fosfatases removem ogrupo fosforila e restauram a proteína para seu estado desfosforilado original.Então, o ciclo de fosforilação-desfosforilação pode ser considerado como uminterruptor molecular "liga-desliga". Exemplos de um inibidor de fosfataseincluem, mas não estão limitados a, ácido cantarídico; cantaridina; e L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-(E).
O termo "um agente de platina", conforme aqui usado, refere-se a umcomposto que contém Platina e inib síntese de DNA através da formação dereticulação interfilamento e intrafilamento de moléculas de DNA. Exemplos deum agente de platina incluem, mas não estão limitados a, Carboplatina;Cisplatina; Oxaliplatina; cisplatina; Satraplatina e agentes de platina tal comoZD0473, BBR3464. Carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na formacomo ela é comercializada, por exemplo, CARBOPLAT®; e oxaliplatina comoELOXATIN®.O termo "um inibidor de proteína fosfatase", conforme aqui usado,refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib proteína fosfatase.O termo "um inibidor de PP1 ou PP2", conforme aqui usado, refere-se a umcomposto que se direciona a, diminui ou inib Ser/Thr proteína fosfatases.
Fosfatases tipo I, que incluem PP1, podem ser inibidas por duas proteínasestáveis ao calor conhecidas como lnibidor-1 (1-1) e lnibidor-2 (I-2). Elas depreferência desfosforilam a _-subunidade de fosforilase cinase. FosfatasesTipo Il são subdivididas em classes de fosfatases espontaneamente ativas(PP2A), dependentes de CA2+ (PP2B) e dependentes de Mg2+ (PP2C).Exemplos de um inibidor de PP1 e PP2A incluem, mas não estão limitados a,ácido cantarídico e/ou cantaridina. O termo "inibidor de tirosina fosfatase",conforme aqui usado, refere-se a compostos que se direcionam a, diminuem ouinibem tirosina fosfatase. Proteína tirosina fosfatases (PTPs) são adiçõesrelativamente recentes à família fosfatase. Eles removem grupos fosfato deresíduos tirosina fosforilados de proteínas. PTPs mostram característicasestruturais diversas e desempenham papéis importantes na regulagem deproliferação celular, diferenciação, adesão e motilidade celular, e funçãocitoesqueletal. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina fosfatase incluem,mas não estão limitados a, fosfatase alcalina (ALP), heparanase, PTPase e/oufosfatase ácida prostática. Exemplos de um inibidor de tirosina fosfataseincluem, mas não estão limitados a, L-P-bromotetramisol oxalato; 2(5H)-furanona, 4-hidróxi-5-(hidroximetil)-3-(1-oxoexadecil)-, (5R)-(9CI); e ácidobenzilfosfônico.
O termo "um inibidor de PKC", conforme aqui usado, refere-se a umcomposto que se direciona a, diminui ou inib proteína cinase C bem como suasisozimas. Proteína cinase C (PKC), uma enzima dependente de fosfolipídeo,ubíqua, está envolvida em transdução de sinal associada com proliferação,diferenciação e apoptose celular. Exemplos de um alvo de um inibidor de PKCincluem, mas não estão limitados a, MAPK e/ou NF-kappaB. Exemplos de uminibidor de PKC incluem, mas não estão limitados a, 1-H-pirrol-2,5-diona,3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indol-3-il]-4-(1 H-indol-3-ila); Bisindolilmaleimida IX;Esfingosina, que é conhecida como 4-Octadeceno-1,3-diol, 2-amino-,(2S,3R,4E)-; estaurosporina, que é conhecida como 9,13-Epóxi-1H,9H-diindol[1,2,3-gh;3',2',1 '-lm]pirrol[3,4-j][1,7]benzodiazozin-1 -ona,2,3,10,11,12,13-hexaidro-10-metóxi-9-metil-11 -(metilamino)-,(9S,10R,11 R,13R); tirfostina 51; e Hipericina, que é também conhecida comoFenantrol[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona, 1,3,4,6,8,13-hexaidro-10,11-dimetil-, estereoisômero, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1,perifosina; ilmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isis 3521;LY333531 /LY379196.
O termo "um inibidor de PKC delta cinase", conforme aqui usado, refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib as isozimas delta dePKC. A isozima delta é uma isozima de PKC convencional e é dependente deCa2+. Um exemplo de um inibidor de PKC delta cinase inclui, mas não estálimitado a, Rottlerin, que é também conhecido como 2-Propen-1-ona, 1-[6-[(3-acetil-2,4,6-triidróxi-5-metilfenil)metil]-5,7-diidróxi-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-8-il]-3-fenil-, (2E).
O termo "um inibidor de síntese de poliamina", conforme aqui usado,refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib poliaminasespermidina. As poliaminas espermidina e espermina são de importância vitalpara proliferação celular, embora seu mecanismo de ação preciso não sejaclaro. Células de tumor têm uma homeostase de poliamina alterada refletidapor atividade aumentada de enzimas biossintéticas e grupos de poliaminaelevados. Exemplos de um inibidor de síntese de poliamina incluem, mas nãoestão limitados a, DMFO, que é também conhecido como (-)-2-difluormetilornitina; N1 ,N12-dietilespermina 4HCI.
O termo "um inibidor de proteassoma", conforme aqui usado, refere-se aum composto que se direciona a, diminui ou inib proteassoma. Exemplos dealvos de um inibidor de proteassoma incluem, mas não estão limitados a,NADPH oxidase de geração de 0(2)(-), NF-kappaB e/ou farnesiltransferase,geraniltransferase I. Exemplos de um inibidor de proteassoma incluem, masnão estão limitados a, aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341;bortezomib (Velcade®).
O termo "um inibidor de PTP1B", conforme aqui usado, refere-se a umcomposto que se direciona a, diminui ou inib PTP1B, um inibidor de proteínatirosina cinase. Um exemplo de um inibidor de PTP1B inclui, mas não estálimitado a, L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-, (E).
O termo "um inibidor de proteína tirosina cinase", conforme aqui usado,refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib proteína tirosinacinases. Proteínas tirosina cinases (PTKs) desempenham um papel-chave naregulagem de proliferação, diferenciação, metabolismo, migração esobrevivência celular. Elas são classificadas como PTKs receptoras e PTKsnão-receptoras. PTKs receptoras contêm uma cadeia de polipeptídio única comum segmento de transmembrana. A extremidade extracelular deste segmentocontém um domínio de ligação de Iigante de alta afinidade, enquanto aextremidade citoplásmica compreende o núcleo catalítico e as seqüênciasreguladoras. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina cinase incluem, masnão estão limitados a, ERK1, ERK2, tirosina cinase de Bruton (Btk), JAK2,ERK1/2, PDGFR e/ou FLT3. Exemplos de alvos indiretos incluem, mas nãoestão limitados a, TNFalfa, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1 e/ou E-selectina.Exemplos de um inibidor de tirosina cinase incluem, mas não estão limitados a,Tirfostina AG 126; Tirfostina Ag 1288; Tirfostina Ag 1295; Geldanamicina eGenisteína.
Tirosina cinases não-receptoras incluem membros das famílias Src,Tec, JAK, Fes, Abi, FAK, Csk e Syk. Elas estão localizadas no citoplasma bemcomo no núcleo. Elas exibm regulagem de cinase, fosforilação de substrato efunção distintas. Desregulagem dessas cinases foi também ligada a váriasdoenças humanas.
O termo "um inibidor de tirosina cinase da família SRC", conforme aquiusado, refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib SRC.Exemplos de um inibidor de tirosina cinase da família SRC incluem, mas nãoestão limitados a, PP1, que é também conhecida como 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina, 1-(1,1-dimetiletil)-3-(1-naftalenil)- (9CI); e PP2, que étambém conhecida como 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1-(1,1-dimetiletila).
O termo "um inibidor de Syk tirosina cinase", conforme aqui usado,refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib Syk. Exemplos dealvos para um inibidor de Syk tirosina cinase incluem, mas não estão limitadosa, Syk, STAT3 e/ou STAT5. Um exemplo de um inibidor de Syk tirosina cinaseinclui, mas não está limitado a, Piceatanol1 que é também conhecido como 1,2-benzenodiol, 4-[(1 E)-2-(3,5-diidroxifenil)etenila].
O termo "um inibidor de Janus tirosina cinase (JAK-2 e/u JAK-3)",conforme aqui usado, refere-se a um composto que se direciona a, diminui ouinib janus tirosina cinase. Inibidores de Janus tirosina cinase são mostradosagentes antileucêmicos com propriedades antitrombóticas, antialérgicas eimunossupressoras. Alvos de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinaseincluem, mas não estão limitados a, JAK2, JAK3, STAT3. Um alvo indireto deum inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase inclui, mas não está limitado a,CDK2. Exemplos de um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase incluem,mas não estão limitados a, Tirfostina AG 490; e 2-naftil vinil cetona. Compostosque se direcionam a, diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-Abl e seus produtos de fusão de gene, por exemplo, incluem PD180970;AG957; ou NSC 680410.
O termo "um retinóide", conforme aqui usado, refere-se a compostos quese direcionam a, diminuem ou inibem receptores dependentes de retinóide.Exemplos incluem, mas não estão limitados a, isotretinoína, tretinoína,alitretinoína, bexaroteno, por exemplo, incluindo um agente que interage comelementos responsivos a ácido retinóico em DNA, tal como isotretinoína (ácido13-cis-retinóico).
O termo "um inibidor de alongamento de RNA polimerase II", conformeaqui usado, refere-se a um composto que se direciona a, diminui ou inib p70S6cinase nuclear e citosólica estimulada por insulina em células CHO; sedireciona a, diminui ou inib transcrição de RNA polimerase II, que pode serdependente de caseína cinase II; e se direciona a, diminui ou inib quebra devesícula germinal em oócitos bovinos. Um exemplo de um inibidor dealongamento de RNA polimerase Il inclui, mas não está limitado a, 5,6-dicloro-1-beta-D-ribofuranosilbenzimidazol.
O termo "um inibidor de serina/treonina cinase", conforme aqui usado,refere-se a um composto que inib serina/treonina cinases. Um exemplo de umalvo de um inibidor de serina/treonina cinase inclui, mas não está limitado a,proteína cinase dependente de dsRNA (PKR). Exemplos de alvos indiretos deum inibidor de serina/treonina cinase incluem, mas não estão limitados a, MCP-1, NF-kappaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8, CYP2A5, IGF-1, CYP2B1,CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoietina e/ou CYP1A1. Um exemplode um inibidor de serina/treonina cinase inclui, mas não está limitado a, 2-aminopurina, também conhecida como 1 H-purin-2-amina.
O termo "um inibidor de biossíntese de esterol", conforme aqui usado,refere-se a um composto que inib a biossíntese de esteróis tal como colesterol.Exemplos de alvos para um inibidor de biossíntese de esterol incluem, mas nãoestão limitados a, esqualeno epoxidase e CYP2D6. Um exemplo de um inibidorde biossíntese de esterol inclui, mas não está limitado a, terbinadina.
O termo "um inibidor de topoisomerase" inclui um inibidor detopoisomerase I e um inibidor de topoisomerase II. Exemplos de um inibidor detopoisomerase I incluem, mas não estão limitados a, topotecano, gimatecano,irinotecano, camptotecano e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugadode camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto A1 no W09917804);sal de acetato de 10-hidroxicamptotecina; etoposídeo; cloridrato deidarrubicina, cloridrato de irinotecano; teniposídeo; topotecano, cloridrato detopotecano; doxorrubicina; epirrubicina, cloridrato de epirrubicina; 4'-epidoxorrubicina, mitoxantrona, cloridrato de mitoxantrona; daunorrubicina,cloridrato de daunorrubicina, valrubicina, desatinib (BMS-354825). Irinotecanopode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, porexemplo, sob a marca registrada CAMPTOSAR®. Topotecano pode seradministrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo,sob a marca registrada HYCAMTIN®. O termo "inibidor de topoisomerase II",conforme aqui usado, inclui, mas não está limitado a, as antraciclinas, tal comodoxorrubicina, incluindo formulação lipossomal, por exemplo, CAELYX®,daunorrubicina, incluindo formulação lipossomal, por exemplo, DAUNOSOME®,epirrubicina, idarrubicina e nemorrubicina; as antraquinonas mitoxantrona elosoxantrona; e as podofilotoxinas etoposídeo e teniposídeo. Etoposídeo écomercializado como ETOPOPHOS®; teniposídeo como VM 26-BRISTOL®;doxorrubicina como ADRIBLASTIN® ou ADRIAMYCIN®; epirrubicina comoFARMORUBICIN®, idarrubicina como ZAVEDOS®; e mitoxantrona comoNOVANTRON®.O termo "inibidor de VEGFR tirosina cinase", conforme aqui usado,refere-se a um composto que se direciona a, diminui e/ou inib os fatores decrescimento angiogênicos e citocinas conhecidos implicados na modulação deangiogêneses normal e patológica. A família VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) e suas receptor tirosina cinases correspondentes [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR) e VEGFR-3 (Flt-4)] desempenham um papelsuperior e indispensável na regulagem de facetas múltiplas dos processosangiogênico e linfangiogênico. Um exemplo de um inibidor de VEGFR tirosinacinase inclui 3-(4-dimetilaminobenzilidenil)-2-indolinona. Compostos que sedirecionam a, diminuem ou inibem a atividade de VEGFR são especialmentecompostos, proteínas e anticorpos que inibem VEGF receptor tirosina cinase,inibem um receptor de VEGF ou se ligam a VEGF, e são em particular aquelescompostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente eespecificamente descritos no W09835958, por exemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, osuccinato, ou nos W00009495, W00027820, W00059509, W09811223,W00027819 e EP0769947; por exemplo, aqueles conforme descrito por M.Prewett e outros em Câncer Research, 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan eoutros em Proc. Natl. Acad. Sei. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, dez., 1996, porZ. Zhu e outros em Câncer Res., 58, 1998, 3209-3214 e por J. Mordenti eoutros em Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp. 14-21, 1999; noW00037502 e W09410202; Angiostatina, descrita por M.S. 0'Reilly e outros,Cell 79, 1994, 315-328; Endostatina descrita por M. S. 0'Reilly e outros, Cell88, 1997, 277-285; amidas ácidas antranílicas; ZD4190; ZD6474 (vandetanibe);SU5416; SU6668, AZD2171 (Recentin®); ou anticorpos anti-VEGF, tal comoanticorpo anti-VEGF-alfa tanibizumab (Lucentis®) ou anticorpo de receptor anti-VEGF, por exemplo, RhuMab (bevacizumabe, Avastin®). Por anticorpo se querdizer anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais, anticorposmultiespecíficos intactos formados de pelo menos 2 anticorpos intactos efragmentos de anticorpo contanto que eles exibam a atividade biológicadesejada. Um exemplo de um inibidor de VEGF-R2, por exemplo, incluiaxitinibe.O termo "um agonista de gonadorelina", por exemplo, inclui compostostal como abarelix, goserelina, acetato de goserelina (ZOLADEX®).
O termo "um composto que induz processos de diferenciação celular"inclui compostos tal como ácido retinóico, alfa-, gama- ou 8-tocoferol ou alfa-,gama- ou 8-tocotrienol.
O termo "um bifosfonato" inclui, mas não está limitado a, ácidoetridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico,risedrônico e zoledrônico.
O termo "um inibidor de heparanase" é um composto que previnedegradação de sulfato de heparana, incluindo, mas não limitado a PI-88.
O termo "um modificador de resposta biológica" inclui, mas não estálimitado a, Iinfocinas ou interferons, por exemplo, interferon alfa.
O termo "um inibidor de telomerase" inclui inibidores de atividade detelomerase, incluindo, mas não limitado a, telomestatina. Telomerase estáatraindo grande interesse como um alvo para pesquisa anticâncer porqueatividade de telomerase está presente na maioria das células malignas.
O termo "mediadores, tal como inibidores de catecol-O-metiltransferase"inclui, mas não está limitado a, entacapona.
O termo "um anticorpo monoclonal imunossupressivo, por exemplo,monoclonal, para receptores de leucócito ou seus ligantes" inclui, mas não estálimitado a, anticorpos para
- CD20, tal como rituximab (Rituxan®, ibritumomab tiuxetano conjugado a 111Inou 90Y (Zevalin®), 131I tositumab (Bexxar®), ofatumumabe, ocrelizumabe, hA20(Immumomedics),
- CD22, tal como epratuzumabe, inotizumab ozogamicina (CMC544), CAT-3888,
- CD33, tal como gemtuzumab (Mylotarg®),
- CD52, por exemplo, alemtuzumab (Campath-I®),
- CD11a, por exemplo, efalizumab (Raptiva®), e CD3, por exemplo, visillzumabe.
O termo "somatostatina ou um análogo de somatostatina" inclui, masnão está limitado a, ocreotídeo (Sandostatina® ou Sandostatina LAR®).O termo "Antagonistas de Receptor de Hormônio do Crescimento"inclui, mas não está limitado a, pegvisomante, filgrastim ou pegfilgastrim ouinterferon alfa;
O termo "anticorpos monoclonais úteis para tratamento de leucemia(AML)" incluem, mas não estão limitados a, alemtuzumab (Campath®),rituximabe/Rituxan®, gemtuzumabe, (ozogamicina, Mylotarg®), epratuzumabe.
O termo "anticorpos contra-antígeno carcinoembriônico (CEA)"inclui, mas não está limitado a, lapetuzumabe, por exemplo, Iapetuzumabe-ítrio90, KSB-303, MFECP1, MFE-23.
O termo "um inibidor de fosfodiesterase" inclui, mas não estálimitado a, anagrelide (Agrylin®, Xagrid®).
O termo "uma vacina para câncer" inclui vacinas que são úteis paratratamento/prevenção de câncer e inclui, mas não está limitado a, MDX-1379.
O termo "Inibidor de Proteína de Feixe de Cinesina (KSP)" inclui,mas não está limitado a, ispinesibe.
O termo "inibidores de receptor tirosina cinases múltiplasassociadas com crescimento de tumor e angiogênese" inclui, mas não estálimitado a, sunitinib (SU11248).
O termo "estrogênios não-esteroidais sintéticos" inclui, mas nãoestá limitado a, dietilestilbestrol (DES, Stilboestrol®).
O termo "antineoplásticos citotóxicos" inclui, mas não está limitadoa, altretamina, amsacrina, asparaginase (Elspar®), pegaspargase (PEG-L-asparaginase, Oncaspar®), denileucina difititox (Ontak®) e masoprocol.
O termo "uma molécula de ligação recombinante tendo pelo menosuma porção do domínio extracelular de CTLA4 ou um mutante dele, ou umagente anti-CTLA4", por exemplo, incluindo uma pelo menos porçãoextracelular de CTLA4 ou um mutante dele unida a uma seqüência de proteínanão-CTLA4, tal como CTLA4lg, (por exemplo, designada ATCC 68629) ou ummutante dela inclui, mas não está limitado a, LEA29Y (belatacepte); um agenteanti-CTLA4 inclui, mas não está limitado a, ipilimumabe, ticilimumabe.
Em cada caso onde citações de pedidos de patente ou publicaçõescientíficas forem dadas, em particular com relação às respectivasreivindicações de composto e os produtos finais dos exemplos de trabalhoneles, a matéria objeto dos produtos finais, das preparações farmacêuticas edas reivindicações é incorporada ao presente pedido a título de referência aessas publicações. Compreendidos estão da mesma maneira os sais,estereoisômeros, bem como modificações de cristal correspondentes, porexemplo, solvatos e polimorfos, por exemplo, conforme descrito neles. Oscompostos usados como ingredientes ativos nas combinações descritas aquipodem ser preparados e administrados conforme descrito nos documentoscitados, respectivamente.
A estrutura dos agentes ativos identificados por números de código,nomes genéricos ou comerciais pode ser obtida da edição atual do compêndiopadrão "The Merck Index" ou de bancos de dados, por exemplo, PatentsInternational, por exemplo, IMS World Publications, the INTERNET, ou aspublicações mencionadas acima e abaixo. O seu teor correspondente é aquiincorporado a título de referência.
Será compreendido que referências aos componentes (a) e (b)pretendem também incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis de qualqueruma das substâncias ativas. Se substâncias ativas compreendidas porcomponentes (a) e/ou (b) tiverem, por exemplo, pelo menos um centro básico,elas podem formar sais de adição ácidos. Sais de adição ácidoscorrespondentes podem ser também formados tendo, se desejado, um centrobásico adicionalmente presente. Substâncias ativas tendo um grupo ácido, porexemplo, COOH, podem formar sais com bases. As substâncias ativascompreendidas nos componentes (a) e/ou (b) ou seu sal farmaceuticamenteaceitável podem ser também usadas em forma de um solvato, tal como umhidrato ou outros solvatos originando de solventes usados para cristalização.40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina é o par de combinação (a) mais preferido.III. As Combinações
A presente invenção refere-se a uma combinação de:
(a) um composto inibidor de mTOR; e
(b) um agente farmaceuticamente ativo.
Em uma modalidade preferida, a presente invenção provê umacombinação compreendendo:
(a) um composto inibidor de mTOR; e(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupoconsistindo em um esteróide, um inibidor de adenosina-cinase; um adjuvante;um antagonista de córtex adrenal; inibidor do curso de AKT; um agente dealquilação; um inibidor de angiogênese; um antiandrogênio; um antiestrogênio;um agente anti-hipercalcemia; um antimetabólito; um indutor de apoptose; uminibidor de aurora cinase; um inibidor de Tirosina Cinase de Bruton (BTK); uminibidor de calcineurina; um inibidor de CaM cinase II; um inibidor de CD45tirosina fosfatase; um inibidor de CDC25 fosfatase; um inibidor de CHKcinase;um agente de controle para regulagem de genisteína, olomucina e/outirfostinas; um inibidor de ciclooxigenase; um inibidor de cRAF cinase; uminibidor de cinase dependente de ciclina; um inibidor de cisteína protease;umintercalador de DNA; um quebrador de filamento de DNA; um inibidor de E3ligase; um hormônio endócrino; compostos se direcionando a, diminuindo ouinibindo a atividade da família de fator de crescimento epidermal; um inibidor deEGFR, PDGFR tirosina cinase; um inibidor de farnesiltransferase; um inibidorde Flk-1 cinase; um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 (GSK-3); um inibidorde histona desacetilase (HDAC); um inibidor de HSP90; um inibidor de I-KappaB-alfa cinase (IKK); um inibidor de receptor tirosina cinase de insulina; uminibidor de cinase de cinase N-terminal de c-Jun (JNK); um agente de ligaçãode microtúbulo; um inibidor de proteína cinase ativada por mitógeno (MAP); uminibidor de MDM2; um inibidor de MEK; um inibidor de inibidor demetaloproteinase de matriz (MMP); um inibidor de NGFR tirosina-cinase; uminibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor de SAPK/p38 cinase; uminibidor de p56 tirosina cinase; um inibidor de PDGFR tirosina cinase; uminibidor de fosfatidilinositol 3-cinase; um inibidor de fosfatase; um agente deplatina; um inibidor de fosfatase de proteína, incluindo um inibidor de PP1 ePP2 e um inibidor de tirosina fosfatase; um inibidor de PKC e um inibidor dePKC delta cinase; um inibidor da síntese de poliamina; um inibidor deproteossoma; um inibidor de PTP1B; um inibidor de proteína tirosina cinaseincluindo um inibidor de tirosina cinase da família SRC; um inibidor de Syktirosina cinase; e um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase; um retinóide;um inibidor de alongamento de RNA polimerase II; um inibidor deserina/treonina cinase; um inibidor de biossíntese de esterol; um inibidor detopoisomerase; um inibidor de VEGFR tirosina cinase; um agonista degonadorelina, um composto que induz processos de diferenciação celular; umbisfosfonato; um inibidor de heparanase; um modificador de resposta biológica;um inibidor de telomerase; mediadores, tal como inibidores de catecol-O-metiltransferase, um anticorpo monoclonal imunossupressivo, por exemplo,monoclonal, para receptores de leucócito; somatostatina ou um análogo desomatostatina; antagonistas de Receptor de Hormônio do Crescimento;anticorpos monoclonais úteis para tratamento de leucemia (AML); anticorposcontra-antígeno carcinoembriônico (CEA), um inibidor de fosfodiesterase, umavacina para câncer; inibidores de Proteína de Feixe de Cinesina (KSP);inibidores de receptor tirosina cinases múltiplas associadas com crescimentode tumor e angiogênese; estrogênios não-esteroidais sintéticos;antineoplásticos citotóxicos; uma molécula de ligação recombinante tendo pelomenos uma porção do domínio extracelular de CTL4 ou um mutante dele.
Em outra modalidade preferida, a presente invenção provê umacombinação compreendendo:
(a) um composto inibidor de mTOR; e
(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupoconsistindo em
Prednisona. 5-lodotubercidina; Leucovorina; Levamisol; Mitotano; Deguelina;Triciribina; KP372-1 (QLT394), Clorambucil; clormetina, ciclofosfamida,ifosfamida, melfalano, estramustina; Carmustina; fotemustina, lomustina,Estreptozocina, Estreptozotocina, Decarbazina; Procarbazina; Cloridrato deProcarbazina, Mecloretamina, Cloridrato de Mecloretamina, Tiotepa;Temozolomida; Mitomicina; Altretaminaa; Bussulfano; nitrosouréia;estramustina, uramustina, Gliadel; nitrogênio mostarda, Fumagilian; Shiconina;Tranilaste; ácido ursólico; suramina; bengamida, TNP-470, talidomida,Nilutamida; bicalutamida; Toremifeno; Letrozol; Testolactona; Anastrozol;Bicalutamida; Flutamida; tamoxifeno, citrato de tamoxifeno; Exemestano;fulvestrante; raloxifeno; cloridrato de raloxifeno; atamestano, formestano,aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, cetoconazol, vorozol,fadrozol, hidrato de nitrato de gálio (III); pamidronato dissódico; 6-mercaptopurina; Citarabina; Fludarabina; Flexuridina; Fluoruracila; 5-Fluoruracila, Floxuridina, Capecitabina; Raltitrexede; Metotrexato; Cladribina;Gemcitabina; Cloridrato de Gemcitabina; tioguaniná 6-tioguanina, Hidroxiuréia;5-azacitidina, decitabina; edatrexato; Permetrexede, Pemetrexedel clofarabina;nelarabina, tiazofurina, pentostatina, desoxicoformicina; fluormetilenodesoxicitidina, 5-aza-2'-desoxicitidina, troxacitabina, etanol, 2-[[3-(2,3-diclorofenóxi)propil]amino]; ácido gambógico; Embelina; Trióxido Arsênico;Binucleína 2; ácido terréico; Cipermetrina; Deltametrina; Fenvalerato; Tirfostina8; ácido 5-isoquinolinossulfônico, 4-[(2S)-2-[(5-isoquinolinilsulfonil)metilamino]-3-oxo-3-(4-fenil-1-piperazinil)propil]fenil éster; benzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2^ropenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi; Ácidofosfônico, [[2-(4-bromofenóxi)-5-nitrofenil]hidroximetila]; 1,4-naftalenedione, 2,3-bis[(2-hidroxietil)tio]; Debromoimenialdisina; Daidzeína; Iso-Olomoucina,Tirfostina 1, 1H-indol-3-acetamida, 1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2-feniletila); ácido 2-arilaminofenilacético substituído com 5-alquila e seusderivados, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib; um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoranilino)-fenil acético,lumiracoxib; 3-(3,5-dibromo-4-hidroxibnzilideno)-5-iodo-1,3-diidroindol-2-ona; ebenzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibnzoil)amino]-4-metilfenila]; N9-Isopropil-Olomoucina; Olomoucina; Purvalanol B, Roascovitina; Indirrubina,Kenpaullone, purvalanol A, lndirrubina-3'-monooxima, 4-morfolinocarboxamida,N-[(1 S)-3-fluoro-2-oxo-1 -(2-feniletil)propil]amino]-2-oxo-1 -(fenilmetil)etila],Plicamicina; Dactinomicina; Bleomicina; N-((3,3,3-triflúor-2-trifluormetil)propionil)sulfanilamida; Leuprolida; megestrol, acetato demegestrol; lapatinibe, ditosilato de lapatinibe; panituzumabe, trastuzumabe,cetuximabe, Iressa1 OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, 7H-pirrol-[2,3-d]pirimidina, vatanalibe, erlotinibe, gefitinibe, zalutumumabe, Tirfostina 23,Tirfostina 25, Tirfostina 47, Tirfostina 51 e Tirfostina AG 825, 2-propenamida, 2-ciano-3-(3,4-diidroxifenil)-N-fenil-,(2E); Tirfostina Ag 1478; Lavendustina A; 3-piridinoacetonitrila, a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-, (aZ), Tirfostina 46, ácidohidroxifarnesilfosfônico; ácido butanóico, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-mercaptopropil]amino]-3-metilpentil]óxi]-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-4-(metilsulfonil) 1 -metiletil éster, (2S); manumicina A; L-744,832, DK8G557,tipifarnibe, lonafarnibe, BMS-214662, 2-propenamida, 2-ciano-3-[4-hidróxi-3,5-bis(1 -metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-,(2E); indirrubin-3'-monooxima; N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]m^ N-
hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenácido suberoilanilida hidroxâmico; piridino-3-ilmetil éster do ácido [4-(2-amino-fenilcarbamoil)-benzil]-carbâmico e seus derivados; ácido butírico, piroxamida,Oxamflatina, apicidina, Depsipeptídeo; trapoxina, depudecina; trapoxina, umtetrapeptídeo cíclico (ciclo-[prolil-alinil-alanil-2-amino-8-oxo-9,10-epoxidecanoíla]); Toxina HC, fenilbutirato de sódio, ácido suberoil bis-hidroxâmico, Tricostatina A, BMS-27275, piroxamida, FR-901228, ácidovalpróico, geldanamicina, derivados de geldanamicina; 17-alilamino,17-desmetoxigeldanamicina (17AAG), 17-desmetóxi-17-(2-propenilamino)-geldanamicina, radicicol, nilotinibe, 2-propenonitrila, 3-[(4-metilfenil)sulfonil]-(2E), ácido hidroxil-2-naftalenilmetilfosfônico; LY294002, pirazoleantrona;gaiato de epigalocatequina; vinblastina, sulfato de vinblastina; vincristina,sulfato de vincristina; vindesina; vinorrelbina; docetaxel; paclitaxel;discodermolídeos; cochicina e epotilonas e seus derivados, epotilona B ou umderivado dela; benzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi; trans-4-iodo, 4'-boranil-chalcona; sorafenibe, tosilato de sorafenibe, butanodinitrila, bis[amino[2-aminofenil)tio]metileno], Actinonina, gaiato de epigalocatequina; batimastate;marimastate, prinomastate, metastate, Neovastate, Tanomastate, TAA211,MMI270B, BMS-279251, BAI 12-9566, AAJ996, MMI270B; Tirfostina AG 879;Fenol, 4-[4-(4-fluorfenil)-5-(4-piridinil)-1H-imidazol-2-ila]; benzamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibnzoil)amino]-4-metilfenila]; 2-antracenocarboxaldeído,9,10-diidro-3-hidróxi-1-metóxi-9,10-dioxo, Tirfostina 46;Tirfostina AG 1296; Tirfostina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrila,2-amino-4-(1 H-indol-5-ila); Imatinibe, IRESSA®, Wortmanina, quercetina, desidrato dequercentina, ácido cantarídico; cantaridina; e L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-,(E), Carboplatina; Cisplatina;Oxaliplatina; cisplatina; Satraplatina ZD0473, BBR3464, oxalato de L-P-bromotetramisol; 2(5H)-furanona, 4-hidróxi-5-(hidroximetil)-3-(1 -oxoexadecil)-,(5R), ácido benzilfosfônico; 1-H-pirrol-2,5-diona,3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1 H-indol-3-il]-4-(1 H-indol-3-il); Bisindolilmaleimida IX; Esfingosina,estaurosporina, tirfostina 51; Hipericina, UCN-01, safingol, BAI 43-9006,briostatina 1, perifosina; Ilmofosina ; RO 318220, RO 320432; GO 6976 ; Isis3521; LI333531/LI379196, Rottlerin; DMFO; aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; bortezomibe, Velcade®; L-leucinamida, N-[4-(2-carboxietenil)benzoil]glicil-L -a-glutamil-,(E); Tirfostina AG 126; Tirfostina Ag1288; Tirfostina Ag 1295; Geldanamicina; Genisteína, PP1; PP2; piceatanol,Tirfostina AG 490; 2-naftil vinil cetona; PD180970 ; AG957; NSC 680410,isotretinoína, tretinoína, alitretinoína, bexaroteno, isotretinoína (ácido 13-c/s-retinóico), 5,6-dicloro-1 -beta-D-ribofuranosilbenzimidazol; 2-aminopurina;terbinadina; gimatecano, irinotecano, camptotecina, 9-nitrocamptotecina PNU-166148, sal de acetato de 10-hidroxicamptotecina; etoposídeo; idarrubicina,cloridrato de idarrubicina; irinotecan, cloridrato de irinotecano; teniposídeo;topotecano, cloridrato de topotecano; doxorrubicina; epirrubicina, cloridrato deepirrubicina; 4'-epidoxorrubicina, mitoxantrona, cloridrato de mitoxantrona;daunorrubicina, cloridrato de daunorrubicina, valrubicina, dasatinibe, BMS-354825, doxorrubicina, CAELYX®, DAUNOSOME®, nemorrubicina;mitoxantrona; losoxantrona; etoposídeo; teniposídeo; 3-(4-dimetilaminobenzilidenil)-2-indolinona, 1 -(4- cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina, Angiostatina, ZD4190; ZD6474, vandetanibe; SU5416; SU6668,AZD2171, Recentin®; tanibizumabe, bevacizumabe, Avastin®), abarelix,goserelina, acetato de goserelina, ácido retinóico, alfa-, gama- ou 8- tocoferolou alfa-, gama- ou 8-tocotrienol, ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico,pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, ácido risedrônico e zoledrônico, PI-88,interferon alfa, telomestatina, entacapona, rituximabe, ibritumomab tiuxetanoconjugado a 111In ou 90I, 131I tositumumabe, ofatumumabe, ocrelizumabe, hA20da Immunomedics, epratuzumabe, inotizumab ozogamicina, CAT-3888,gemtuzumabe, alemtuzumabe, efalizumabe, visilzumabe, octreotida,Sandostatin®, Sandostatin LAR®), pegvisomante, filgrastim ou pegfilgrastim,alemtuzumabe, epratuzumabe, lapetuzumabe, Iapetuzumabe-ítrio90, KSB-303,MFECP1, MFE-23, anagrelida, MDX-1379, ispinesibe, sunitinibe,dietilstilbestrol, altretamina, amsacrina, asparaginase, pegaspargase,denileucina diftitox, masoprocol, LEA29I, belatacepte; ipilimumab eticilimumabe.Em modalidade preferida, a presente invenção provê umacombinação compreendendo:
(a) um composto inibidor de mTOR de fórmula I; e
(b) um ou mais agentes ativos farmaceuticamente aceitáveis selecionados dogrupo consistindo em um esteróide, um agente de alquilação; um
antimetabólito; um agente de ligação de microtúbulo; um inibidor defosfatidilinositol 3-cinase; um agente de platina; um inibidor de síntese depoliamina; um inibidor de tirosina cinase da família SRC; e um inibidor detopoisomerase.
Em outra modalidade preferida, a presente invenção provê umacombinação compreendendo:
(a) um composto inibidor de mTOR de fórmula I; e
(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupoconsistindo em prednisona, Tiotepa; N1, N12-dietilespermina 4HCI, 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona, 1 H-pirazol-[3,4-d] pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1-(1,1-dimetiletil)-(9CI); Citarabina; Cladribina; Sulfato de Vindesina;Vinorrelbina; Carboplatina; cloridrato de idarrubicina; e cloridrato emitoxantrona.
Em modalidade preferida, a presente invenção provê umacombinação compreendendo:
(a) 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina; e
(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupoconsistindo em um esteróide, um agente de alquilação; um antimetabólito; umagente de ligação de microtúbulo; um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase; umagente de platina; um inibidor de síntese de poliamina; um inibidor de tirosinacinase da família SRC; e um inibidor de topoisomerase.
Em outra modalidade preferida, a presente invenção provê umacombinação compreendendo:
(a) 40-0-(2-hidroxietil)rapamicina; e
(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupoconsistindo em prednisona, Tiotepa; N1, N12-dietilespermina 4HCI, 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona, 1 H-pirazol-[3,4-d] pirimidin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1-(1,1-dimetiletil)-(9CI); Citarabina; Clacribina; Sulfato de vindesina;Vinorrelbina; Carboplatina; cloridrato de idarrubicina; e cloridrato demitoxantrona.
Qualquer um da combinação de componentes (a) e (b), o métodode tratamento de um animal de sangue quente compreendendo administraçãodesses dois componentes, uma composição farmacêutica compreendendoesses dois componentes para uso simultâneo, separado ou seqüencial, o usoda combinação para o retardo de progressão ou o tratamento de uma doençaproliferativa ou para a fabricação de uma preparação farmacêutica para essespropósitos ou um produto comercial compreendendo tal combinação decomponentes (a) e (b), todos conforme mencionado ou definido acima, seráreferido subseqüentemente também como COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO (demodo que este termo se refere a cada uma dessas modalidades que entãopode substituir este termo onde apropriado).
Em outro aspecto a presente invenção provê o uso de uma combinação provida pela presente invenção.
IV. Administração
Administração simultânea pode, por exemplo, acontecer na formade uma combinação fixa com dois ou mais ingredientes ativos, ousimultaneamente administrando dois ou mais ingredientes ativos que são formulados independentemente. Uso seqüencial (administração) de preferênciasignifica administração de um (ou mais) componentes de uma combinação emum ponto de tempo, outros componentes em um ponto de tempo diferente, istoé, de uma maneira cronicamente balanceada, de preferência de modo que acombinação se mostre mais eficiente do que compostos sozinhos administrados independentemente (especialmente mostrando sinergismo). Usoseparado (administração) de preferência significa administração doscomponentes da combinação independentemente um do outro em pontos detempo diferentes, de preferência significando que os componentes (a) e (b) sãoadministrados de modo que nenhuma sobreposição de níveis sangüíneos mensuráveis de ambos compostos esteja presente de uma maneira desobreposição (ao mesmo tempo).
Também combinações de duas ou mais administrações seqüencial,separada e simultânea são possíveis, de preferência de modo que acombinação componente-fármacos mostre um efeito terapêutico associado queexcede o efeito encontrado quando a combinação componente-fármacos éusada independentemente em intervalos de tempo tão grandes que nenhumefeito mútuo sobre sua eficiência terapêutica pode ser encontrado, um efeitosinérgico sendo especialmente preferido.
O termo "retardo de progressão" conforme aqui usado significaadministração da combinação a pacientes estando em um pré-estágio ou emuma fase inicial, da primeira manifestação ou um relapso da doença a sertratada, pacientes nos quais, por exemplo, uma pré-forma da doençacorrespondente é diagnosticada ou cujos pacientes estão em uma condição,por exemplo, durante um tratamento médico ou uma condição resultante de umacidente, sob a qual é provável que uma doença correspondente vá sedesenvolver.
"Associadamente terapeuticamente ativo" ou "efeito terapêuticoassociado" significa que os compostos podem ser dados separadamente (deuma maneira cronicamente balanceada, especialmente uma maneiraespecífica de seqüência) em tais intervalos de tempo que eles de preferência,no animal de sangue quente, especialmente humano, a ser tratado, aindamostram uma interação (de preferência sinérgica) (efeito terapêuticoassociado). Se este é o caso pode inter alia ser determinado acompanhando osníveis sangüíneos, mostrando que ambos compostos estão presentes nosangue do humano a ser tratado pelo menos durante certos intervalos de tempo.
"Farmaceuticamente eficaz" de preferência refere-se a umaquantidade que é terapeuticamente ou em um sentido mais amplo tambémprofilaticamente eficaz contra a progressão de uma doença proliferativa.
V. Embalagem Comercial
O termo "uma embalagem comercial" ou "um produto" ou "umaembalagem farmacêutica", conforme aqui usado, define especialmente um"estojo de partes" no sentido de que os componentes (a) e (b) conforme acimadefinido podem ser dosados independentemente ou através do uso decombinações fixas diferentes com quantidades distintas dos componentes (a) e(b), isto é, simultaneamente ou em pontos de tempo diferentes. Além disso,esses termos compreendem uma embalagem comercial compreendendo(especialmente combinando) como ingredientes ativos componentes (a) e (b),junto com instruções para seu uso simultâneo, seqüencial (cronicamentebalanceado, em seqüência específica de tempo, de preferência) ou (menos depreferência) separado no retardo de progressão ou tratamento de uma doençaproliferativa. As partes do estojo podem então, por exemplo, ser administradassimultaneamente ou cronologicamente balanceadas, isto é, em pontos detempo diferentes e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquerparte do estojo de partes. Com muita preferência, os intervalos de tempo sãoescolhidos de modo que o efeito sobre a doença tratada no uso combinado daspartes seja maior do que o efeito que seria obtido através do uso de apenasqualquer um dos pares de combinação (a) e (b) (como pode ser determinadode acordo com métodos padrão). A razão das quantidades totais do parcombinado (a) para o par combinado (b) a serem administradas na preparaçãocombinada pode ser variada, por exemplo, a fim de estar à altura dasnecessidades de uma subpopulação de paciente a ser tratada ou dasnecessidades do paciente único, necessidades diferentes que podem serdevido à doença particular, idade, sexo, peso do corpo, etc, dos pacientes. Depreferência, há pelo menos um efeito benéfico, por exemplo, um aumentomútuo do efeito dos pares de combinação (a) e (b), em particular um efeitomais do que aditivo, aumento que poderia ser conseguido com doses menoresde cada um dos fármacos combinados, respectivamente, do que tolerável nocaso de tratamento com os fármacos individuais sozinhos sem combinação,produzindo efeitos vantajosos adicionais, por exemplo, menos efeitos colateraisou um efeito terapêutico combinado em uma dosagem não-eficaz de um ouambos dos pares da combinação (componentes) (a) e (b), e com maispreferência um sinergismo forte dos pares da combinação (a) e (b).
Ambos no caso do uso da combinação de componentes (a) e (b) eda embalagem comercial, qualquer combinação de usos simultâneo,seqüencial e separado é também possível, significando que os componentes(a) e (b) podem ser administrados em um ponto de tempo simultaneamente,seguido pela administração de apenas um componente com menor toxidezpara o hospedeiro ou cronicamente, por exemplo, mais do que 3-4 semanas dedosagem diária, em um ponto de tempo mais tarde e subseqüentemente ooutro componente ou a combinação de ambos componentes em um ponto detempo ainda mais tarde (em cursos de tratamento de combinação de fármacosubseqüentes para um efeito antitumor ótimo) ou similar.
A COMBINAÇÃO DA INVENÇÃO pode também ser aplicada emcombinação com outros tratamentos, por exemplo, tal como comum naprevenção ou tratamento de doenças proliferativas, tal como intervençãocirúrgica, hipertermia e/ou terapia por irradiação.
VI. Composições Farmacêuticas & Preparações
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invençãopodem ser preparadas através de meios convencionais e são então adequadaspara administração enteral, tal como oral ou retal, e parenteral a mamíferosincluindo homem, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz deum inibidor de VEGF e pelo menos um agente farmaceuticamente ativosozinho ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamenteaceitáveis, especialmente aqueles adequados para aplicação enteral ouparenteral.
As composições farmacêuticas compreendem de a partir de cercade 0,00002 a cerca de 100%, especialmente, por exemplo, no caso dediluições de infusão que são prontas para uso de 0,0001 a 0,02%, ou, porexemplo, no caso de concentrados de injeção ou infusão ou especialmenteformulações parenterais, de a partir de cerca de 0,1% a cerca de 95%, depreferência de a partir de cerca de 1% a cerca de 90%, com mais preferênciade a partir de cerca de 20% a cerca de 60% de ingrediente ativo (peso porpeso, em cada caso). Composições farmacêuticas de acordo com a invençãopodem estar, por exemplo, em forma de dose unitária, tal como na forma deampolas, frascos, drágeas, comprimidos, bolsas de infusão ou cápsulas.
A dosagem eficaz de cada um dos pares de combinaçãoempregados em uma formulação da presente invenção pode variardependendo do composto particular ou das composições farmacêuticasempregadas, do modo de administração, da condição sendo tratada e daseveridade de condição sendo tratada. Um médico, clínico ou veterinário dehabilidade comum pode prontamente determinar a quantidade eficaz de cadaum dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir oprogresso da condição.
No entanto, em geral, para resultados satisfatórios em mamíferosmaiores, por exemplo, humanos, uma dosagem diária indicada inclui uma faixa- de a partir de cerca de 0,0001 g a cerca de 1,5 g, tal como 0,001 g a 1,5 g;- de a partir de cerca de 0,001 mg/kg de peso do corpo a cerca de 20 mg/kg depeso do corpo, tal como 0,01 mg/kg de peso do corpo a 20 mg/kg de peso docorpo,
por exemplo, administrada em doses divididas de até quatro vezes por dia.
Em uma combinação da presente invenção, rapamicina ou umderivado de rapamicina pode ser administrado conforme apropriado, porexemplo, em dosagens que são conhecidas para compostos da presenteinvenção, através de qualquer via de administração, por exemplo,enteralmente, por exemplo, oralmente, ou parenteralmente. Por exemplo,everolimus pode ser administrado, por exemplo, oralmente, em dosagens de apartir de 0,1 mg até 15 mg, tal como 0,1 mg a 10 mg, por exemplo, 0,1 mg,0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg, com mais preferênciade a partir de 0,5 mg a 10 mg, por exemplo, na forma de comprimidos(dispersáveis); por exemplo, compreendendo everolimus na forma de umadispersão sólida; por exemplo, uma dosagem semanal pode incluir até 70 mg,por exemplo, 10 a 70 mg, tal como 30 a 50 mg, por exemplo, dependendo dadoença sendo tratada.
Preparações farmacêuticas para a terapia de combinação paraadministração enteral ou parenteral são, por exemplo, aquelas em formas dedosagem unitária, tal como comprimidos revestidos com açúcar, cápsulas ousupositórios, e ainda ampolas. Se não indicado de outra maneira, essasformulações são preparadas através de meios convencionais, por exemplo, pormeio de processos de mistura, granulação, revestimento com açúcar,dissolução ou liofilização convencionais. Será compreendido que o teor unitáriode um par de combinação contido em uma dose individual de cada forma dedosagem não precisa constituir em si uma quantidade eficaz uma vez que aquantidade eficaz necessária pode ser atingida através da administração deuma pluralidade de unidades de dosagem. Um versado na técnica tem ahabilidade em determinar quantidades farmaceuticamente eficazes apropriadasdos componentes da combinação.
De preferência, os compostos ou seus sais farmaceuticamenteaceitáveis são administrados como uma formulação farmacêutica oral na formade um comprimido, cápsula ou xarope; ou como injeções parenterais seapropriado.
Na preparação das composições para administração oral, quaisquermeios farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados tal como água,glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes decoloração. Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem amidos, açúcares,celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes,ligantes, agentes de desintegração.
Soluções do ingrediente ativo, e também suspensões, eespecialmente soluções ou suspensões aquosas isotônicas, são úteis paraadministração parenteral do ingrediente ativo, sendo possível, por exemplo, nocaso de composições Iiofilizadas que compreendem o ingrediente ativo sozinhoou junto com um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, manitol,que tais soluções ou suspensões sejam produzidas antes do uso. Ascomposições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreenderexcipientes, por exemplo, preservativos, estabilizadores, agentes umectantese/ou emulsificantes, solubilizadores, sais para regulagem da pressão osmóticae/ou tampões, e são preparadas de uma maneira conhecida per se, porexemplo, por meio de processos de dissolução ou liofilização convencionais.
As soluções ou suspensões podem compreender substâncias de aumento daviscosidade, tal como carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose,dextrano, polivinilpirrolidona ou gelatina. Suspensões em óleo compreendemcomo o componente óleo os óleos vegetais, sintéticos ou semi-sintéticoscomuns para propósitos de injeção.
O agente isotônico pode ser selecionado de qualquer um daquelesconhecidos na técnica, por exemplo, manitol, dextrose, glicose e cloreto desódio. A formulação de infusão pode ser diluída com o meio aquoso. Aquantidade de meio aquoso empregada como um diluente é escolhida deacordo com a concentração desejada de ingrediente ativo na solução deinfusão. Soluções de infusão podem conter outros excipientes geralmenteempregados em formulações a serem administradas intravenosamente talcomo antioxidantes.
A presente invenção refere-se ainda a "uma preparaçãocombinada", que, conforme aqui usado, define especialmente um "estojo departes" no sentido que os pares de combinação (a) e (b) conforme acimadefinido podem ser dosados independentemente ou através do uso decombinações fixas diferentes com quantidades distintas dos pares decombinação (a) e (b), isto é, simultaneamente ou em pontos de tempodiferentes. As partes do estojo de partes podem então, por exemplo, seradministradas simultaneamente ou cronologicamente balanceadas, isto é, empontos de tempo diferentes e com intervalos de tempo iguais ou diferentes paraqualquer parte do estojo de partes. A razão das quantidades totais do par decombinação (a) para o par de combinação (b) a serem administradas napreparação combinada pode ser variada, por exemplo, a fim de estar à alturadas necessidades de uma subpopulação de paciente a ser tratadas ou dasnecessidades do paciente único baseado na severidade de quaisquer efeitoscolaterais que o paciente sofra.
A presente invenção refere-se especialmente a uma preparaçãocombinada que compreende:
(a) uma ou mais formas de dosagem unitária de um inibidor de mTOR; e
(b) uma ou mais formas de dosagem unitária de um agente farmaceuticamenteativo.
VII. As Doenças a Serem Tratadas
As composições da presente invenção são úteis para tratamento dedoenças proliferativas ou doenças que estão associadas com ou disparadaspor angiogênese persistente. Uma doença proliferativa é principalmente umadoença de tumor (ou câncer) (e/ou quaisquer metástases). As composições dainvenção são particularmente úteis para tratamento de um tumor que é umcâncer de mama, câncer genitourinário, câncer de pulmão, câncergastrintestinal, câncer epidermóide, melanoma, glioma, câncer ovariano,câncer do pâncreas, neuroblastoma, câncer da cabeça e/ou pescoço ou câncerde bexiga, ou em um sentido mais amplo câncer renal, cerebral ou gástrico.Em particular, as composições da invenção são particularmenteúteis para tratamento:
(i) um tumor de mama; um tumor de pulmão, por exemplo, um tumor de pulmãode célula pequena ou célula não-pequena; melanoma; ou
(ii) uma doença proliferativa que é refratária ao tratamento com outrosquimioterapêuticos; ou
(iii) um tumor que é refratário a tratamento com outros quimioterapêuticosdevido à resistência multifármaco.
Onde um tumor, uma doença de tumor, um carcinoma ou um cânceré mencionado, também metástases no órgão ou tecido original e/ou emqualquer outro local estão implicadas alternativamente ou em adição, seja qualfor a localização do tumor e/ou metástases.
As composições são seletivamente tóxicas ou mais tóxicas paracélulas rapidamente se proliferando do que para células normais,particularmente em células de câncer humanas, por exemplo, tumorescancerosos, o composto tem efeitos antiproliferativos significantes e promovediferenciação, por exemplo, parada do ciclo celular e apoptose.
A invenção é ilustrada pelos Exemplos que seguem.
Os Exemplos que seguem ilustram as combinações com 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina que mostram um efeito sinérgico. Todas as combinaçõesforam testadas em três (3) linhagens de célula distintas como parte destacolaboração: A549, um modelo de carcinoma de pulmão de célula não-pequena; SKOV-3, um modelo de câncer ovariano; e SKMEL-28, um modelode melanoma maligno.
Um exemplo é o efeito sinérgico observado entre 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina e vinorrelbina em células A 549. Nesta combinação, umaumento no efeito máximo foi observado comparado com qualquer um dosagentes sozinhos.
Outro exemplo é o efeito sinérgico observado entre 40-0-(2-hidroxietil)rapamicina e 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona em células A549.Houve uma mudança de potência significante de 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona pela adição de 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina.Todas as combinações são preparadas da mesma maneira para
teste.
Condições de ensaio e protocolos
Dia 1: Preparação de célula
Células foram culturadas em frascos T-175 em meio completo(RPMI-1640, FBS a 10%, Penn/Strep a 1%) a 37Q C e CO2 a 5%. As célulasforam removidas do frasco através de tratamento rápido com tripsina a 0,25%.Tripsina foi inativada com meios e contagem celular foi ajustadaapropriadamente. As células foram então semeadas em placas demicrotitulação de 384 cavidades (35 μΙ_) a 1500 (A549) ou 3.000 (SKOV-3,SKMEL-28) células/cavidade usando um dispensador de microplaca 16-24horas antes da adição do composto para avaliação geral. Placas semeadasforam incubadas (37Q C/C02 a 5%) da noite para o dia para permitirrecuperação e religação.
Dia 2: Adição de composto
Placas de diluição foram preparadas com 100 μΙ_ por cavidade deplacas de 384 cavidades de polipropileno tratadas com cultura de não-célula demeio completo. Os compostos foram adicionados a placas de diluição usando oDispensador mini-trak (adição de 1 μΙ_) para uma diluição 1:101 seguido pormistura. Para curvas de resposta de dose de agente único, uma alíquota de 5μΙ_ de uma placa de diluição foi adicionada a placas de ensaio para gerar acurva de dose resposta de 11 pontos (volume final 40 μΙ_). Diluição final foi-1:808 com concentração de solvente total -0,1%. Para matrizes combinadas,alíquotas de 4,5 μί de placas de diluição de placas máster ortogonalmentetituladas foram adicionadas à mesma placa de ensaio para gerar a matriz dedose-resposta (volume final de 44 μΐ_). Diluição final de cada composto foi-1:988 com concentração de solvente total -0.2%. Após adição do composto,as placas foram incubadas a 379 C/ CO2 a 5% por 72 horas.
Dia 5: Medição de viabilidade celular
Uma solução de 5% de corante de viabilidade CeIITIter-BIue(Promega) em meio completo foi aplicada para avaliar placas usando umdispensador de microplaca ou pipeta de 384 cavidades. Um volume apropriadofoi adicionado para uma concentração de corante final de 2,5%. Reações deviabilidade foram incubadas por 4 a 6 horas dependendo do tipo de célula a 379C/C02 a 5% para permitir redução de corante de viabilidade. As placas foramdeixadas esfriar para temperatura ambiente por uma hora antes da leitura daintensidade de fluorescência a 590 nm após excitação a 540 nm em uma leitorade placa Wallac Victor-IV.
Tabela III: Linhagens de Célula, Meios e Reagentes
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Penicilina/Estreptomicina (1:100), não há nenhuma necessidade de adicionarL-glutamina se meio ATCC for usado dentro de 3 meses após recebimento.Critérios de CQ
Estado de CQ de placa primária
Formatos de placa cHTS contêm grupos de cavidades de controleintraplaca positivas e negativas que são usadas para controle de qualidadeautomatizado. Todas as placas de ensaio são designadas com um valor de QCautomatizado pelo sistema LIM seguindo coleta de dados. Cálculos de controlede qualidade automático são feitos com base no fator Z calculado usandocontroles intraplaca usando um fator padrão Z = 1-3(_V+_U)/(V-U), onde V1Usão os níveis de veículo médios (tratados) e controle médios (não-tratados), e_V,_U são as estimativas de desvio-padrão correspondentes. Limiares de fatorZ são empiricamente ajustados para placas de grupo em três classes:automaticamente aceitas (Z>0,6), automaticamente rejeitadas (Z<0,4) e placasnão-determinadas que precisam ser visualmente avaliadas (0,4<Z<0,6). Ondenecessário o estado de CQ de placas aceitas pode ser designado novamentepara estado rejeitado com base em inspeção visual de qualidade de placa,controles de transferência ou outros critérios de CQ secundários. Placasrejeitadas automaticamente ou por inspeção visual são excluídas de análiseadicional e programadas para serem repetidas.Controles de transferência
Um composto controle positivo (Gentian Violet) está incluído emtodas as placas master. Isto provê uma checagem visual para cientistasavaliadores verificarem transferência de composto de masters de ambascoluna e fileira para a placa de ensaio.CQ secundário
CQ secundário inclui checagens manuais adicionais de qualidadede dados incluindo: inspeção visual de qualidade de placa e controles detransferência, marcação de frustrações de dados e checagem quanto acomportamento apropriado da linhagem de célula de agentes únicos. Placascom um estado aceito de CQ primário que mostram um gradiente de placa não-aceitável são ajustadas para estado rejeitado e postas na fila para repetição.As placas são também visualmente inspecionadas quanto a cavidades ruins,ou "frustrações" com valores de dados que são muito diferentes de seusvizinhos imediatos (dentro da mesma classe de tratamento). Essas frustraçõesde dados são assinaladas no banco de dados, e excluídas de análisessubseqüentes. Finalmente, matrizes de dose-resposta contendo atividade deagente único inconsistente com experiência do passado serão marcadas comestado rejeitado e postas na fila para repetição. Blocos de dados que nãoatingiram o limiar de corte foram assinalados, excluídos de análisesubseqüente e postos na fila para repetição conforme necessário.Medição de Atividade Antiproliferativa
A medida de efeito foi a inibição de viabilidade celular usando umensaio de viabilidade alamar blue com relação ao nível não-tratado (veículosozinho). Para níveis não-tratados e tratados UeT, uma inibição fracional I =1-T/U foi calculada. A inibição varia de 0% no nível não-tratado a 100% quandoT=O.
Cada nível tratado T foi comparado com o nível não-tratadomediano U ± ali, determinado para cada placa encontrando o nível alamar bluemediano (e sua incerteza associada, descrita acima) dentre as cavidadescontrole não-tratadas dispostas através da placa. Aplicação de regras depropagação de erro-padrão à expressão para I, o erro-padrão estimado σΙ~(oU/U) sqrt(1-l).
As estimativas de erro foram aumentadas mais para dar conta devariações entre blocos de combinação de réplica bem como uma incertezafracional suposta mínima de _min -3%. Então para inibição, a estimativa deerro-padrão se torna σΙ ~sqrt{oU/U)2 (1-1) + orep 2 + Omin2.
Medianos e Estimativas de Erro
Medianos foram usados ao invés de médias para reduzir o efeito deintrusos ocasionais no consenso. Embora medianos sejam mais robustos paraintrusos, eles são mais sensíveis a ruído estatístico, dando desvios -30%maiores. Desvios padrão são estimados do desvio mediano absoluto (MAD),onde para uma distribuição normal, o desvio da amostra adat -1,5 MAD. Oerro-padrão para o mediano em si é então odat/sqr(N-1), dados valores dedados N.
Curvas de Dose de Agente Único
A atividade de agente único é caracterizada por ajuste de umafunção sigmoidal da forma I = lmax/[1+(C/EC50)°], com minimização dequadrados mínimos usando um algoritmo downhill simplex. Aqui, C é aconcentração, EC50 é a concentração eficaz em inibição a 50% e σ é asigmoicidade. A incerteza de cada parâmetro ajustado foi estimada a partir dafaixa na qual a mudança em qui-quadrado reduzido χ2 é menos do que um, oumenos do que mínimo reduzido χ2 se este mínimo exceder um, para permitirerros σΙ subestimados. Para assegurar concentração ótima a EC50 foideterminada e nível de efeito máximo em cada um dos ensaios de proliferaçãopropostos. Placas de 384 cavidades foram usadas para obter curvas de doseresposta duplicadas em diluições de 12 etapas com uma razão de dosagem def = 2, 3 ou 4, para cobrir 3-7 ordens de magnitude.
Seleção de Concentrações Ótimas
Foram usados os dados de curva de agente único para definir umasérie de diluições para cada composto a ser usado para avaliação decombinação. Usando um fator de diluição f de 2, 3 ou 4, dependendo dasigmoicidade da curva de agente único, serão escolhidos 5 níveis de dose coma concentração central próxima à EC50 ajustada. Para compostos semnenhuma atividade de agente único detectável, será usado f=4 começando daconcentração mais alta que pode ser atingida.
Combinação de Matrizes de Dose e Modelos de Referência
A avaliação de cHTS produz matrizes de dose que contêm todascombinações em pares de dois agentes únicos em uma série deconcentrações, incluindo zero. Cada matriz de dose contém cópias internasdas curvas de agente único que são usadas como a referência para efeitos decombinação. Matrizes de dose em réplica podem ser ligadas mediando(medianing) os pontos de dados correspondentes, e quando a série deconcentração difere, valores correspondentes são encontrados usandointerpolação bilinear. Erros padrão foram computados para cada valor deinibição usando as fórmulas descritas acima. Efeitos de combinação forammais prontamente caracterizados por comparação de cada inibição de ponto dedados com aquela de um modelo de referência de combinação que foi derivadodas curvas de agente único. Três modelos são geralmente usados: (1) Omodelo de agente único mais alto (IHSA(CX1CY) = max(IX,IY) é um modelo dereferência simples, onde CX,Y são as concentrações dos compostos X e Y, eIX,Y são as inibições dos agentes únicos em CX,Y; (2) Independência BlissIBIiss(CX1CY) = IX + IY - IXIY representa a expectativa estatística parainibidores de competição independentes; e (3) Aditividade Loewe, ondeILoewe(CX1CY) é a inibição que satisfaz (CX/ECX) + (CY/ECY) = 1, e ECX,Ysão as concentrações eficazes em ILoewe para as curvas de agente único.Aditividade Loewe é a referência geralmente aceita para sinergia[4], como elarepresenta a resposta de combinação gerada se X e Y forem o mesmocomposto. Ambos IHSA e IBIiss são facilmente calculados de IX1Y1 masdeterminação de ILoewe requer interpolação e encontro de raiz numérica.Seleção de Combinações para Re-teste 9x9
Para selecionar combinações de oncologia desejáveis para ensaiosrepetidos usando matrizes de dose 9x9 de alta resolução, três consideraçõesimportantes foram avaliadas: (1) sinergia significante sobre o modelo aditivo;(2) atividade substancial onde a sinergia acontece; e (3) mudança de potênciasuficiente. Um "Resultado Sinérgico" foi usado com o que S = log fX log fY _Idados (Idados-ILoewe), somados todos os pares de concentração de agentenão-único, e onde Iog fX,Y são o Iogaritmo natural dos fatores de diluiçãousados para cada agente único. Isto efetivamente calcula um volume entre assuperfícies de resposta medidas e aditiva Loewe, pesadas com relação à altainibição e corrigidas variando fatores de diluição. Este resultado de volumeenfatiza o efeito sinérgico ou antagonístico geral da combinação, entãominimizando os efeitos de frustrações de dados afastados e identificandocombinações com uma sinergia robusta em uma ampla faixa de concentraçõese em níveis de efeito altos. S é positivo para a maioria das combinaçõessinérgicas e negativo para antagonismo. Em casos onde ambos syn rgy eantagonismo estão presentes em concentrações diferentes, a pesagemfavorece efeitos em níveis de inibição altos. Um oS de incerteza é calculadopara cada resultado de sinergia, com base nos erros medidos para os valoresde Idados e propagação de erro-padrão. O resultado de sinergia foi usado eseu erro para definir um corte de seleção apropriado. Por exemplo,combinações com S > 2_S são significantes a -95% de confiança, supondouma distribuição normal. Também, para assegurar uma mudança de potênciasuficiente, o índice de combinação, Cl = (CX/ECX) + (CY/ECY) em um nível deefeito escolhido é pequeno o suficiente para representar uma sinergia útil.Medições Cl in vitro observadas para combinações clínicas atualmente usadas(Cl -0,5-0,7) podem então ser usadas como um guia em ajuste do corte.
A Tabela abaixo lista as combinações mostrando a melhor sinergiacom 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina.<table>table see original document page 53</column></row><table>

Claims (14)

1. Uma combinação de(a) um composto inibidor de mTOR; e(b) um ou mais agentes farmaceuticamente ativos selecionados do grupoconsistindo em:i. um esteróide;ii. um inibidor de adenosina-cinase;iii. um adjuvante;iv. um antagonista do córtex adrenal;v. um inibidor do curso de AKT;vi. um agente de alquilação;vii. um inibidor de angiogênese;viii. um antiandrogênio;ix. um antiestrogênio;x. um agente anti-hipercalcemia;xi. um antimetabólito;xii. um indutor de apoptose;xiii. um inibidor de aurora cinase;xiv. um inibidor de Tirosina Cinase de Bruton (BTK);xv. um inibidor de calcineurina;xvi. um inibidor de CaM cinase II;xvii. um inibidor de CD45 tirosina fosfatase;xviii. um inibidor de CDC25 fosfatase;xix. um inibidor de CHK cinase;xx. um agente de controle para regulagem de genisteína, olomucinae/ou tirfostinas;xxi. um inibidor de ciclooxigenase;xxii. um inibidor de cRAF cinase;xxiii. um inibidor de cinase dependente de ciclina;xxiv. um inibidor de cisteína protease;xxv. um intercalador de DNA;xxvi. um quebrador de filamento de DNA;xxvii. um inibidor de E3 ligase;xxviii. um hormônio endócrino;xxix. compostos se direcionando a, diminuindo ou inibindo a atividade dafamília de fator de crescimento epidermal;xxx. um inibidor de EGFR, PDGFR tirosina cinase;xxxi. um inibidor de farnesiltransferase;xxxii. um inibidor de Flk-1 cinase;xxxiii. um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 (GSK-3);xxxiv. um inibidor de histona desacetilase (HDAC);xxxv. um inibidor de HSP90;xxxvi. um inibidor de I-Kappa B-alfa cinase (IKK);xxxvii. um inibidor de receptor tirosina cinase de insulina;xxxviii. um inibidor de cinase de cinase N-terminal de c-Jun (JNK);xxxix. um agente de ligação de microtúbulo;xl. um inibidor de proteína cinase ativada por mitógeno (MAP);xli. um inibidor de MDM2;xlii. um inibidor de MEK;xliii. um inibidor de inibidor de metaloproteinase de matriz (MMP);xliv. um inibidor de NGFR tirosina-cinase;xlv. um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor de SAPK/p38cinase;xlvi. um inibidor de p56 tirosina cinase;xlvii. um inibidor de PDGFR tirosina cinase;xlviii. um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase;xlix. um inibidor de fosfatase;I. um agente de platina;li. um inibidor de fosfatase de proteína, incluindo um inibidor de PP1 ePP2 e um inibidor de tirosina fosfatase;lii. um inibidor de PKC e um inibidor de PKC delta cinase;liii. um inibidor da síntese de poliamina;liv. um inibidor de proteossoma;Iv. um inibidor de PTP1B;Ivi. um inibidor de proteína tirosina cinase incluindo um inibidor detirosina cinase da família SRC; um inibidor de Syk tirosina cinase; eum inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase;Ivii. um retinóide;Iviii. um inibidor de alongamento de RNA polimerase II;Iix. um inibidor de serina/treonina cinase;Ix. um inibidor de biossíntese de esterol;Ixi. um inibidor de topoisomerase;Ixii. um inibidor de VEGFR tirosina cinase;Ixiii. um agonista de gonadorelina,Ixiv. um composto que induz processos de diferenciação celular;Ixv. um bisfosfonato;Ixvi. um inibidor de heparanase;Ixvii. um modificador de resposta biológica;Ixviii. um inibidor de telomerase;Ixix. mediadores, tal como inibidores de catecol-O-metiltransferase,Ixx. um anticorpo monoclonal imunossupressivo, por exemplo,monoclonal, para receptores de leucócito;Ixxi. somatostatina ou um análogo de somatostatina;Ixxii. antagonistas de Receptor de Hormônio do Crescimento;Ixxiii. anticorpos monoclonais úteis para tratamento de leucemia (AML);Ixxiv. anticorpos contra-antígeno carcinoembriônico (CEA),Ixxv. um inibidor de fosfodiesterase;Ixxvi. uma vacina para câncer;Ixxvii. inibidores de Proteína de Feixe de Cinesina (KSP);Ixxviii. inibidores de receptor tirosina cinases múltiplas associadas comcrescimento de tumor e angiogênese;Ixxix. estrogênios não-esteroidais sintéticos;Ixxx. antineoplásticos citotóxicos;Ixxxi. uma molécula de ligação recombinante tendo pelo menos umaporção do domínio extracelular de CTL4 ou um mutante dele.para uso simultâneo, concomitante, separado ou seqüencial para prevençãoou tratamento de uma doença proliferativa.
2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, onde o um oumais agentes farmaceuticamente ativos são selecionados de i. a Ixii.
3. Combinação de acordo com qualquer reivindicação 1 ou 2,onde o um ou mais agentes farmaceuticamente ativos são selecionados dogrupo consistindo em um esteróide, um agente de alquilação; umantimetabólito; um agente de ligação de microtúbulo; um inibidor defosfatidilinositol 3-cinase; um agente de platina; um inibidor de síntese depoliamina; um inibidor de tirosina cinase da família SRC; um inibidor detopoisomerase; e uma mistura deles.
4. Combinação de acordo com a reivindicação 1, onde um ou maisagentes farmaceuticamente ativos são selecionados do grupo consistindo emprednisona, Tiotepa; N1, N12-dietilespermina 4HCI, 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona, 1 H-pirazol[3,4-d]piridin-4-amina, 3-(4-clorofenil)-1 -(1,1-dimetiletil)-(9CI), Citarabina; Cladribina; Sulfato de vindesina; Vinorrelbina;Carboplatina; cloridrato de idarrubicina; e cloridrato de mitoxantrona, e umamistura deles.
5. Composição farmacêutica compreendendo uma combinação dequalquer uma das reivindicações 1 a 4.
6. Embalagem comercial compreendendo uma combinação dequalquer uma das reivindicações 1 a 4.
7. Embalagem comercial de acordo com a reivindicação 6, onde aforma de dosagem unitária é uma combinação fixa.
8. Uso de uma combinação, composição farmacêutica ouembalagem comercial de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7para a fabricação de um medicamento para prevenção ou tratamento dedoenças proliferativas ou doenças que estão associadas com ou disparadaspor angiogênese persistente em um mamífero.
9. Método de prevenção ou tratamento de uma doençaproliferativa compreendendo a combinação de qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, uma composição farmacêutica de acordo com areivindicação 5 ou uma embalagem farmacêutica de acordo com qualquerreivindicação 6 ou 7.
10. Combinação, composição farmacêutica, uma embalagemcomercial, o uso ou um método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, onde a doença proliferativa é selecionada de câncerovariano, carcinoma de pulmão e melanoma.
11. Combinação, uma composição farmacêutica, uma embalagemcomercial, o uso ou um método de acordo com qualquer reivindicação anterior,onde o composto inibidor de mTOR é selecionado do grupo consistindo emrapamicina, derivados de 40-0-alquil-rapamicina, derivados de 40-0-hidroxialquil-rapamicina, derivados de 40-0-alcoxialquil-rapamicina, 32-desoxo-rapamicina e 32-hidróxi-rapamicina, derivados de rapamicina 16-0-substituídos, derivados de rapamicina que são acilados no grupo oxigênio naposição 40, derivados de rapamicina que são substituídos na posição 40 porheterociclila e derivados de rapamicina contendo 40-0-fosfo.
12. Combinação, uma composição farmacêutica, uma embalagemcomercial, o uso ou um método de acordo com qualquer reivindicação anterior,onde o composto inibidor de mTOR é selecionado do grupo consistindo em 40-0-(2-hidroxietil)-etil-rapamicina, CCI779, ABT578 ou AP23573.
13. Combinação, uma composição farmacêutica, uma embalagemcomercial, o uso ou um método de acordo com qualquer reivindicação anterior,onde o composto inibidor de mTOR é 40-0-(2-hidróxi)-etil-rapamicina.
14. Combinação, uma composição farmacêutica, uma embalagemcomercial, o uso ou um método de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, onde o composto inibidor de mTOR é um composto defórmula<formula>formula see original document page 58</formula>ondeR1 é CH3 ou C3-6alquinila,R2 é H ou -CH2CH2-OH eX é =O, (H1H) ou (H1OH)contanto que R2 seja outro que não H quando X for =O e R1 for CH3.
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