KR20080108517A - 암을 치료하기 위한 치료제의 조합물 - Google Patents

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kinase
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kinase inhibitors
rapamycin
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그레고리 버크
하이디 라네
로널드 리차드 리나츠
리차드 윌리엄 베르사체
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노파르티스 아게
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Abstract

증식성 질병을 예방 또는 치료하기 위하여 동시, 공동, 개별 또는 순차적 사용을 위한 mTOR 억제제 화합물과 하나 이상의 제약학적 활성 약제의 조합물이 개시되어 있다.
mTOR 억제제, 제약학적 활성 약제, 조합물, 제약학적 조성물, 증식성 질병.

Description

암을 치료하기 위한 치료제의 조합물 {COMBINATIONS OF THERAPEUTIC AGENTS FOR TREATING CANCER}
본 발명은 mTOR 억제제 및 하나 이상의 제약학적 활성 약제를 포함하는 조합물; 상기 조합물을 포함하는 제약학적 조성물; 상기 조합물을 포함하는 치료 방법; 상기 조합물의 제조 방법; 및 상기 조합물을 포함하는 상업용 패키지에 관한 것이다.
라파마이신 및 라파마이신 유도체는 mTOR 활성의 억제제이고, 다양한 생물학적 활성을 나타낸다. 또한, 활성 성분들의 다양한 조합물이 항-종양 거동을 증가시킬 수도 있음이 알려져 있다. 따라서, 라파마이신 및 라파마이신 유도체, 특히 40-O-(2-히드록시에틸)라파마이신의 새로운 조합물이 계속 요구되고 있다.
발명의 요약
하나의 측면에서, 본 발명은
(a) mTOR 억제제; 및
(b) 하나 이상의 제약학적 활성 약제
를 포함하는 조합물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은
(a) mTOR 억제제;
(b) 제약학적 활성 약제; 및
(c) 제약학적으로 허용가능한 담체
를 포함하는 제약학적 조성물을 더욱 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한
(a) mTOR 억제제의 제약학적 제제; 및
(b) 동시, 공동, 개별 또는 순차적 사용을 위한 제약학적 활성 약제의 제약학적 제제
를 포함하는 상업용 패키지 또는 제품을 제공한다.
조합물 파트너 (a) 및 (b)는 하나의 조합된 단위 투여 형태로 또는 2개의 개별 단위 투여 형태로 차례로 또는 개별적으로 함께 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 고정된 조합물일 수도 있다.
본 발명에 따른 조합물은, mTOR 억제제 화합물 및 하나 이상의 제약학적 활성 약제가 동일한 제형에 존재하는 고정된 조합물; 별개 제형에 있는 mTOR 억제제 화합물 및 하나 이상의 제약학적 활성 약제가 예를 들어 공동-투여를 위한 지시와 함께 동일한 패키지로 제공되는 키트; 및 mTOR 억제제 화합물 및 하나 이상의 제약학적 활성 약제가 개별적으로 포장되지만, 동반 또는 순차적 투여를 위한 지시가 제공되는 자유 조합물을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 상업용 패키지 또는 제품인
- mTOR 억제제 화합물 및 하나 이상의 제약학적 활성 약제를 조합된 투여를 위한 지시와 함께 포함하는 제약학적 패키지;
- 조합된 투여를 위한 지시를 가진 mTOR 억제제 화합물과 하나 이상의 제약학적 활성 약제를 포함하는 제약학적 패키지;
- 조합된 투여를 위한 지시를 가진 하나 이상의 제약학적 활성 약제와 mTOR 억제제 화합물을 포함하는 제약학적 패키지
를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은
(a) mTOR 억제제; 및
(b) 하나 이상의 제약학적 활성 약제
를 포함하는 조합물로, 증식성 질병 또는 포유동물에서 지속적인 혈관형성(angiogenesis)과 관련되거나 이에 의해 유발되는 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 증식성 질병 또는 포유동물에서 지속적인 혈관형성과 관련되거나 이에 의해 유발되는 질병을 예방 또는 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 본 발명에 의해 제공되는 조합물, 제약학적 조성물 또는 상업용 패키지의 용도를 제공한다.
도 1은 A549 세포에서 40-O-(2-히드록시에틸)라파마이신 및 비노렐빈과의 조합물에 대하여 81-포인트 9 × 9 투여 매트릭스에서의 퍼센트 억제율을 나타낸다.
도 2는 A549 세포에서 40-O-(2-히드록시에틸)라파마이신 및 비노렐빈과의 조 합물에 대하여, 뢰베 상가도 모델(Loewe additivity model)에 비해 각각의 투여 포인트에서의 상승작용을 나타낸다.
도 3은 A549 세포에서 40-O-(2-히드록시에틸)라파마이신 및 비노렐빈과의 조합물에 대하여 30％ 억제율에서의 약효등효도(isobologram) 윤곽을 나타낸다.
도 4는 A549 세포에서 40-O-(2-히드록시에틸)라파마이신 및 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온과의 조합물에 대하여 81-포인트 9 × 9 투여 매트릭스에서의 퍼센트 억제율을 나타낸다.
도 5는 A549 세포에서 40-O-(2-히드록시에틸)라파마이신 및 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온과의 조합물에 대하여, 뢰베 상가도 모델에 비해 각각의 투여 포인트에서의 상승작용을 나타낸다.
도 6은 A549 세포에서 40-O-(2-히드록시에틸)라파마이신 및 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온과의 조합물에 대하여 25％ 억제율에서의 약효등효도 윤곽을 나타낸다.
I. mTOR 억제제
억제제의 상세한 설명
여기에서 사용된 구절 "mTOR 억제제"는, 이에 한정되지 않지만, mTOR 키나제 계의 요소의 활성을 표적화/억제하는 화합물, 단백질 또는 항체를 포함한다. mTOR 활성의 억제제는 예를 들어 하기 화학식의 라파마이신:
Figure 112008069357192-PCT00001
및 예를 들어
40-O-치환된 라파마이신 유도체, 예컨대
40-O-알킬-라파마이신 유도체, 예컨대 40-O-히드록시알킬-라파마이신 유도체, 예컨대 40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신 (에베롤리무스),
32-데옥소-라파마이신 유도체 및 32-히드록시-라파마이신 유도체, 예컨대 32-데옥소라파마이신,
16-O-치환된 라파마이신 유도체, 예컨대 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신,
위치 40의 산소 기에서 아실화된 라파마이신 유도체, 예를 들어 40-[3-히드록시-2-(히드록시-메틸)-2-메틸프로파노에이트]-라파마이신 (또한 CCI779로 공지됨),
위치 40에서 헤테로시클릴로 치환된 라파마이신 유도체, 예를 들어 40-에피-(테트라졸릴)-라파마이신 (또한 ABT578로 공지됨),
예를 들어 WO 9802441 또는 WO 0114387에 개시된 것과 같은 이른바 라파로그, 예컨대 40-O-포스포-함유 라파마이신 유도체, 예를 들어 AP23573을 포함한 40-O-디메틸포스피닐-라파마이신, 및
40-O-알콕시-알킬-라파마이신 유도체, 예컨대 40-O-(2-에톡시)-에틸-라파마이신을 포함하여 명칭 비올리무스 (비올리무스 A9)로 개시된 화합물, 및 명칭 TAFA-93, AP23464, AP23675 또는 AP23841로 개시된 화합물;
바람직하게는 40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신, CCI779, ABT578 또는 AP23573, 더욱 바람직하게는 40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신 (에베롤리무스)를 포함하는 라파마이신 유도체를 포함한다.
본 발명의 하나의 구현양태에서, 라파마이신 유도체의 바람직한 군은 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다.
Figure 112008069357192-PCT00002
[상기 식에서,
R1은 CH3 또는 C3-6 알키닐이고,
R2는 H 또는 -CH2-CH2-OH이고,
X는 =O, (H,H) 또는 (H,OH)이고,
단, X가 =O이고 R1이 CH3일 때 R2는 H 이외의 것이다.]
바람직한 화합물은 32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 및 더욱 바람직하게는 40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신이다.
화학식 I의 화합물은, 관찰된 활성, 예를 들어 마크로필린-12 (또한 FK-506 결합 단백질 또는 FKBP-12로 알려짐)에 대한 결합 활성을 기초로 하여, 예를 들어 급성 동종이식 거부의 치료에서 면역억제제로서 유용하고, 특히 고형 종양, 특별하게는 진행성 고형 종양의 암 화학요법에 유용하게 만드는 강력한 항증식 성질을 지닌 것으로 밝혀졌다.
II. 제약학적 활성 약제
용어 "제약학적 활성 약제"는 상이한 작용 메카니즘을 가진 많은 제약학적 활성 약제를 포함하는 광범위한 것이다. 이들 일부와 mTOR 억제제와의 조합에 의하여 암 치료법에서의 개선이 얻어질 수 있다. 일반적으로, 제약학적 활성 약제는 작용 메카니즘에 따라 분류된다. 많은 입수가능한 약제는 다양한 종양의 발생 경 로의 항-대사물질이거나, 또는 종양 세포의 DNA와 반응한다. 또한, 토포이소머라제 I 및 토포이소머라제 II와 같은 효소를 억제하거나 항-유사분열 약제인 약제가 존재한다.
용어 "제약학적 활성 약제"는 특히 mTOR 억제제 또는 그의 유도체 이외의 임의의 제약학적 활성 약제를 의미한다. 이것은 다음을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다:
i. 스테로이드;
ii. 아데노신-키나제-억제제;
iii. 아주반트;
iv. 부신 피질 길항제;
v. AKT 경로 억제제;
vi. 알킬화제;
vii. 혈관형성 억제제;
viii. 항-안드로겐;
ix. 항-에스트로겐;
x. 항-고칼슘혈증제;
xi. 항대사물질;
xii. 세포고사(apoptosis) 유도제;
xiii. 오로라 키나제 억제제;
xiv. 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제;
xv. 칼시뉴린 억제제;
xvi. CaM 키나제 II 억제제;
xvii. CD45 티로신 포스파타제 억제제;
xviii. CDC25 포스파타제 억제제;
xix. CHK 키나제 억제제;
xx. 게니스테인, 올로뮤신 및/또는 티르포스틴을 조절하기 위한 조절제;
xxi. 시클로옥시게나제 억제제;
xxii. cRAF 키나제 억제제;
xxiii. 시클린 의존성 키나제 억제제;
xxiv. 시스테인 프로테아제 억제제;
xxv. DNA 인터칼레이터;
xxvi. DNA 가닥 파괴제;
xxvii. E3 리가제 억제제;
xxviii. 내분비 호르몬;
xxix. 표피 성장 인자 계의 활성을 표적화하거나 저하시키거나 또는 억제하는 화합물;
xxx. EGFR, PDGFR 티로신 키나제 억제제;
xxxi. 파르네실트랜스퍼라제 억제제;
xxxii. Flk-1 키나제 억제제;
xxxiii. 글리코겐 합성효소 키나제-3 (GSK3) 억제제;
xxxiv. 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제;
xxxv. HSP90 억제제;
xxxvi. I-카파 B-알파 키나제 억제제 (IKK);
xxxvii. 인슐린 수용체 티로신 키나제 억제제;
xxxviii. c-Jun N-말단 키나제 (JNK) 키나제 억제제;
xxxix. 미세관 결합제;
xl. 미토겐-활성화 단백질(MAP) 키나제-억제제;
xli. MDM2 억제제;
xlii. MEK 억제제;
xliii. 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제(MMP) 억제제;
xliv. NGFR 티로신-키나제-억제제;
xlv. SAPK2/p38 키나제 억제제를 비롯한 p38 MAP 키나제 억제제;
xlvi. p56 티로신 키나제 억제제;
xlvii. PDGFR 티로신 키나제 억제제;
xlviii. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제;
xlix. 포스파타제 억제제;
l. 백금 약제;
li. PP1 및 PP2 억제제 및 티로신 포스파타제 억제제를 비롯한 단백질 포스파타제 억제제;
lii. PKC 억제제 및 PKC 델타 키나제 억제제;
liii. 폴리아민 합성 억제제;
liv. 프로테오좀 억제제;
lv. PTP1B 억제제;
lvi. SRC 계 티로신 키나제 억제제; Syk 티로신 키나제 억제제; 및 JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제를 비롯한 단백질 티로신 키나제 억제제;
lvii. 레티노이드;
lviii. RNA 폴리머라제 II 연장 억제제;
lix. 세린/트레오닌 키나제 억제제;
lx. 스테롤 생합성 억제제;
lxi. 토포이소머라제 억제제;
lxii. VEGFR 티로신 키나제 억제제,
lxiii. 고나도렐린 작용제,
lxiv. 세포 분화 과정을 유도하는 화합물,
lxv. 비스포스포네이트,
lxvi. 헤파라나제 억제제,
lxvii. 생물학적 반응 변형제,
lxviii. 텔로머라제 억제제,
lxix. 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제의 억제제와 같은 매개제,
lxx. 면역억제 단클론성 항체, 예를 들어 백혈구 수용체에 대한 단클론성 항체,
lxxi. 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체,
lxxii. 성장 호르몬-수용체 길항제,
lxxiii. 백혈병(AML) 치료를 위해 유용한 단클론성 항체,
lxxiv. 암배아 항원(CEA)에 대항한 항체,
lxxv. 포스포디에스테라제 억제제,
lxxvi. 암 백신,
lxxvii. 키네신 스핀들 단백질(KSP)의 억제제,
lxxviii. 종양 성장 및 혈관형성과 연관된 다수의 수용체 티로신 키나제의 억제제,
lxxix. 합성 비스테로이드성 에스트로겐,
lxxx. 세포독성 항신생물제,
lxxxi. CTLA4의 세포외 도메인 또는 그의 변이체의 적어도 일부를 가진 재조합체 결합 분자.
여기에서 사용된 용어 "스테로이드"는 프레드니존에 관련된다.
여기에서 사용된 용어 "아데노신-키나제-억제제"는 뉴클레오염기, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드 및 핵산 대사를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 아데노신-키나제-억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민, 5-요오도-7-β-D-리보푸라노실이라 알려진 5-로도투베르시딘을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "아주반트"는 알칼리 포스파타제를 표적화하거나 저하 시키거나 억제하는 화합물뿐만 아니라 5-FU-TS 결합을 증진시키는 화합물에 관련된다. 아주반트의 예는 이에 한정되지 않지만 류코보린 및 레바미졸을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "부신 피질 길항제"란 부신 피질의 활성을 표적화하거나 저하시키거나 억제하고 코르티코스테로이드의 말초 대사를 변화시켜, 그 결과 17-히드록시코르티코스테로이드의 저하를 가져오는 화합물에 관련된다. 부신 피질 길항제의 예는 이에 한정되지 않지만 미토테인을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "AKT 경로 억제제"는 세포 증식을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 또한 단백질 키나제 B (PKB), 세린/트레오닌 키나제로 알려진 Akt는 당뇨병에 관련된 몇 가지 시그날 전달 경로에서의 중요한 효소이다. 세포에서 Akt의 주된 역할은 성장 인자-매개 세포 생존을 촉진하고 세포고사 세포 사멸을 봉쇄하는 것이다. AKT 경로 억제제의 표적은, 이에 한정되지 않지만 Pi3K/AKT를 포함한다. AKT 경로 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만, 3H-비스[1]벤조피라노[3,4-b:6',5'-e]피란-7(7aH)-온, 13,13a-디히드로-9,10-디메톡시-3,3-디메틸-,(7aS, 13aS)으로 알려진 데구엘린(Deguelin); 및 1,4,5,6,8-펜타아자아세나프틸렌-3-아민, 1,5-디히드로-5-메틸-1-β-D-리보푸라노실이라 알려진 트르시리빈(Trciribine) 및 KP372-1 (QLT394)을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "알킬화 제"는, DNA의 알킬화를 일으키고 그 결과 DNA 분자의 파괴뿐만 아니라 이중 가닥의 가교를 가져오고 따라서 DNA 복제 및 RNA의 전사를 방해하는 화합물에 관련된다. 알킬화 제의 예는 이에 한정되지 않지만 클로람부실, 클로르메틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 에스트라머스틴; 니트로스우레아, 예컨대 카르머스틴, 포테머스틴, 로머스틴, 스트렙토조신 (스트렙토조토신, STZ), BCNU; 글리아델; 다카르바진, 메클로레타민, 예를 들어 히드로클로라이드 형태, 프로카르바진, 예를 들어 히드로클로라이드 형태, 티오테파, 테모졸로미드, 니트로겐 머스타드, 미토마이신, 알트레타민, 부술판, 에스트라머스틴, 우라머스틴을 포함한다. 시클로포스파미드는 예를 들어 상표명 시클로스틴(CYCLOSTIN)(R)으로 시판되는 형태로 투여되고; 이포스파미드는 홀록산(HOLOXAN)(R)으로 투여되고, 테모졸로미드는 테모다르(TEMODAR)(R)로 투여되고, 니트로겐 머스타드는 머스타르겐(MUSTARGEN)(R)으로 투여되고, 에스트라머스틴은 에미스트(EMYCT)(R), 스트렙토조신은 자노사르(ZANOSAR)(R)로 투여된다.
여기에서 사용된 용어 "혈관형성 억제제"는 새로운 혈관의 생성을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 혈관형성 억제제의 표적은 이에 한정되지 않지만 메티오닌 아미노펩티다제-2 (MetAP-2), 마크로파지 염증성 단백질-1 (MIP-1 알파), CCL5, TGF-베타, 리폭시게나제, 시클로옥시게나제 및 토포이소머라제를 포함한다. 혈관형성 억제제의 간접적인 표적은, 이에 한정되지 않지만 p21, p53, CDK2 및 콜라겐 합성을 포함한다. 혈관형성 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만, 2,4,6,8-데카테트라에네디온산, 모노[(3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-[(2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐)옥시라닐]-1-옥사스피로[2.5]-옥트-6-일]에스테르, (2E,4E,6E,8E)-로 알려진 푸마길린(Fumagillin); 1,4-나프탈렌디온, 5,8-디 히드록시-2-[(1R)-1-히드록시-4-메틸-3-펜테닐]로 또한 알려진 시코닌(Shikonin); 벤조산, 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2-프로페닐]아미노]-(9Cl)으로 또한 알려진 트라니라스트(Tranilast); 우르솔린산; 수라민; 벤가미드 또는 그의 유도체, TNP-470 및 탈리도미드를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "항-안드로겐"은 정상 및 악성 전립선 조직의 성장을 자극하는 부신 및 고환 기원의 안드로겐 작용을 봉쇄하는 화합물에 관련된다. 항-안드로겐의 예는, 이에 한정되지 않지만 닐루타미드; 예를 들어 US 4636505호에 개시된 바와 같이 제형될 수 있는 비칼루타미드 (카소덱스(CASODEX))를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "항-에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항작용하는 화합물에 관련된다. 항-에스트로겐의 예는 이에 한정되지 않지만 아타메스테인, 엑셈에스테인, 포르메스테인, 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트리로스테인, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸, 레트로졸, 토레미펜; 비칼루타미드; 플루타미드; 타목시펜, 타목시펜 시트레이트; 타목시펜; 풀베스트란트; 랄록시펜; 랄록시펜 히드로클로라이드를 포함한다. 타목시펜은 예를 들어 놀바덱스(NOLVADEX)(R)로 시판되는 형태로 투여될 수 있고; 랄록시펜 히드로클로라이드는 에비스타(EVISTA)(R)로 시판된다. 풀베스트란트는 미국 특허 4659516호에 개시된 바와 같이 제형될 수 있고 파슬로덱스(FASLODEX)(R)로 시판된다. 항-에스트로겐인 제약학적 활성 약제를 포함하는 본 발명의 조합물이 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들어 유방 암의 치료 를 위해 특히 유용하다.
여기에서 사용된 용어 "항-고칼슘혈증제"는 고칼슘혈증을 치료하기 위해 사용되는 화합물을 가리킨다. 항-고칼슘혈증제의 예는 이에 한정되지 않지만 갈륨(III) 니트레이트 수화물; 및 파미드로네이트 디소듐을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "항대사물질"은 DNA의 합성을 억제 또는 붕괴시켜 결국 세포 사멸을 일으키는 화합물에 관련된다. 항대사물질의 예는 이에 한정되지 않지만 DNA 탈-메틸화 제 및 엽산 길항제, 예를 들어 메토트렉세이트, 페메트렉세드 (페메트렉세드, 알림타(Alimta)(R), 랄티트렉시드; 푸린, 예를 들어 6-머캡토푸린, 클래드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 티오구아닌 (티오구아닌), 6-티오구아닌, 넬라라빈 (화합물 506), 티아조푸린 (이노신 모노포스페이트 탈수소효소 및 구아노신 트리포스페이트 풀을 억제한다), 펜토스타틴 (데옥시코포르마이신); 시타라빈; 플렉수리딘; 플루오로우라실; 5-플루오로우라실 (5-FU); 플록수리딘 (5-FudR), 카페시타빈; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 히드록시우레아 (예를 들어, 하이드레아(R)); DNA 탈-메틸화 제, 예컨대 5-아자시티딘 (비다자(R)) 및 데시타빈; 플루오로메틸렌 데옥시시티딘 (FmdC), 5-아자-2'-데옥시시티딘, 트록사시타빈 (L-이성질체 시토신 유사체), 에다트렉세이트을 포함한다. 카페시타빈 및 겜시타빈은 예를 들어 젤로다(XELODA)(R) 및 겜자르(GEMZAR)(R)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
여기에서 사용된 용어 "세포고사 유도제"는 세포에서 세포의 사멸을 유도하 는 일련의 정상적인 사건을 유도하는 화합물에 관련된다. 본 발명의 세포고사 유도제는 세포고사 단백질 XIAP의 X-연관 포유동물 억제제를 선택적으로 유도할 수도 있다. 본 발명의 세포고사 유도제는 BCL-xL를 하향조절할 수도 있다. 세포고사 유도제의 예는 이에 한정되지 않지만 에탄올, 2-[[3-(2,3-디클로로페녹시)프로필]아미노])-(9Cl); 감보긴 산; 2,5-시클로헥사디엔-1,4-디온, 2,5-디히드록시-3-운데실로 또한 알려진 엠벨린; 및 아르세닉 트리옥사이드 (트리세녹스(TRISENOX)(R))를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "오로라 키나제 억제제"는 G2/M 체크 포인트로부터 유사분열 체크 포인트까지의 세포 주기의 후기 단계 및 후기 유사분열을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 오로라 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지는 않지만 메탄이미다미드, N'-[1-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-시아노-1H-피라졸-5-일]-N,N-디메틸로 또한 알려진 비누클레인 2를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제"는 인간 및 쥐 B 세포 발생을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. BTK 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 테레인산을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "칼시뉴린 억제제"는 T 세포 활성화 경로를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 칼시뉴린 억제제의 표적은 단백질 포스파타제 2B를 포함한다. 칼시뉴린 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만, 시클로프로판카르복실산, 3-(2,2-디클로로에테닐)-2,2-디메틸-, 시아노(3-페녹시페 닐)메틸 에스테르로 또한 알려진 사이퍼메트린; 시클로프로판카르복실산, 3-(2,2-디브로모에테닐)-2,2-디메틸-(S)-시아노(3-페녹시페닐)메틸 에스테르, (1R, 3R)로 또한 알려진 델타메트린; 벤젠아세트산, 4-클로로-α-(1-메틸에틸)-, 시아노(3-페녹시페닐)메틸 에스테르로 또한 알려진 펜발레레이트; 및 티르포스틴 8을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "CaM 키나제 II 억제제"는 CaM 키나제를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. CaM 키나제는 포스포릴라제 키나제, 미오신 경쇄 키나제 및 CaM 키나제 I-IV를 포함하는 구조적으로 관련된 효소의 계을 구성한다. 잘 연구된 다기능성 효소의 하나인 CaM 키나제 II는 신경원성 시냅스에서 높은 농도로 발견되고, 뇌의 일부 영역에서 총 단백질 함량의 2％ 이하를 구성할 수도 있다. CaM 키나제 II의 활성화는 척추동물 신경계에서 기억 및 학습 과정에 연결되었다. CaM 키나제 II 억제제의 표적은 CaM 키나제 II를 포함한다. CaM 키나제 II 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 5-이소퀴놀린술폰산, 4-[(2S)-2-[(5-이소퀴놀리닐술포닐)메틸아미노]-3-옥소-3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로필]페닐 에스테르; 및 벤젠술폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]메틸]아미노]메틸]페닐]-N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "CD45 티로신 포스파타제 억제제"는, 각종 염증 및 면역 질환의 치료를 보조하는, Src-계 단백질-티로신 키나제 상의 조절 pTyr 잔기의 탈인산화를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. CD45 티로신 포스파타제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 포스폰산, [[2-(4-브로모페녹시)- 5-니트로페닐]히드록시메틸]을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "CDC25 포스파타제 억제제"는 종양에서 과다발현된 데포스포릴레이트 시클린-의존성 키나제를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. CDC25 포스파타제 억제제의 예는 1,4-나프탈렌디온, 2,3-비스[(2-히드록시에틸)티오]를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "CHK 키나제 억제제"는 항세포고사 단백질 Bcl-2의 과다발현을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. CHK 키나제 억제제의 표적은 CHK1 및/또는 CHK2이다. CHK 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 데브로모히메니알디신을 포함한다.
"게니스테인, 올로뮤신 및/또는 티르포스틴을 제어하기 위한 조절제"의 예는 이에 한정되지 않지만, 4H-1-벤조피란-4-온, 7-히드록시-3-(4-히드록시페닐)-(9Cl)로 또한 알려진 다이드제인; 이소-올로뮤신, 및 티르포스틴 1을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "시클로옥시게나제 억제제"는, 이에 한정되지 않지만 예를 들어 Cox-2 억제제를 포함한다. 여기에서 사용된 용어 "COX-2 억제제"는 효소 cox-2 (시클로옥시게나제-2)를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. COX-2 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 1H-인돌-3-아세트아미드, 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-N-(2-페닐에틸)-; 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예컨대 셀레콕시브 (셀레브렉스(CELEBREX)), 로페콕시브 (비옥스(VIOXX)(R)), 에토리콕시브, 발데콕시브; 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐 아세트산, 예를 들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브; 및 셀레콕시브를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "cRAF 키나제 억제제"는 TNF에 의해 유도된 E-셀렉틴 및 혈관 부착 분자-1의 상향-조절을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. Raf 키나제는 세포 분화, 증식 및 세포고사에서 세포외 시그날-조절 키나제로서 중요한 역할을 한다. cRAF 키나제 억제제의 표적은 이에 한정되지 않지만 RAF1을 포함한다. cRAF 키나제 억제제의 예는 3-(3,5-디브로모-4-히드록시벤질리덴)-5-요오도-1,3-디히드로인돌-2-온; 및 벤즈아미드, 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-히드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]을 포함한다. RAF 키나제 억제제는 예를 들어 WO2005028444 또는 WO 0009495에 기재된 바와 같은 화합물을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "시클린 의존성 키나제 억제제"는 포유동물 세포 주기의 조절에서 역할을 하는 시클린 의존성 키나제를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 세포 주기 진행은 시클린 의존성 키나제 (Cdk) 및 시클린의 활성화 및 그 후의 불활성화를 포함하는 일련의 연속 사건에 의해 제어된다. Cdk는 그들의 조절 소단위인 시클린에 결합함으로써 활성 헤테로이량체 복합체를 형성하는 세린/트레오닌 키나제의 군이다. 시클린 의존성 키나제 억제제의 표적의 예는, 이에 한정되지 않지만 CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3베타 및 ERK를 포함한다. 시클린 의존성 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 N9-이소프로필-올로뮤신; 올로뮤신; 벤조산, 2-클로로-4-[[2-[[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]아미노]-9-(1-메틸에틸)-9H-푸린-6-일]아미노]-로 또한 알려진 푸르발라놀 B; 로아스코비틴; 2H-인돌-2-온, 3-(1,3-디히드로-3-옥소-2H-인돌-2-일리덴)-1,3-디히드로-로 또한 알려진 인디루빈; 인돌로[3,2-d][1]벤즈아제핀-6(5H)-온, 9-브로모-7,12-디히드로-로 또한 알려진 켄파울론; 1-부탄올, 2-[[6-[(3-클로로페닐)아미노]-9-(1-메틸에틸)-9H-푸린-2-일]아미노]-3-메틸-, (2R)-로 또한 알려진 푸르발라놀 A; 및 인디루빈-3'-모노옥심을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "시스테인 프로테아제 억제제"는 포유동물 세포 전환 및 세포고사에서 중요한 역할을 하는 시스테인 프로테아제를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 시스테인 프로테아제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 4-모르폴린카르복사미드, N-[(1S)-3-플루오로-2-옥소-1-(2-페닐에틸)프로필]아미노]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "DNA 인터칼레이터"는 DNA에 결합하고 DNA, RNA 및 단백질 합성을 억제하는 화합물에 관련된다. DNA 인터칼레이터의 예는 이에 한정되지 않지만 플리카마이신 및 닥티노마이신을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "DNA 가닥 파괴제"는 DNA 가닥 절단을 일으키고 DNA 합성과 RNA 및 단백질 합성을 억제하는 화합물에 관련된다. DNA 가닥 파괴제의 예는 이에 한정되지 않지만 블레오마이신을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "E3 리가제 억제제"는 단백질로 유비퀴틴 사슬의 이동을 억제하고 프로테아좀에서 그들을 분해시키는 E3 리가제를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. E3 리가제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 N-((3,3,3-트리플루오로-2-트리플루오로메틸)프로피오닐)술파닐아미드를 포함 한다.
여기에서 사용된 용어 "내분비 호르몬"이란, 뇌하수체에 주로 작용함으로써 남성에서 호르몬 억제를 일으키고 그의 순 효과가 테스토스테론을 거세 수준까지 감소시키는 화합물에 관련된다. 여성에서는, 난소 에스트로겐 및 안드로겐 합성 양쪽 모두가 억제된다. 내분비 호르몬의 예는 이에 한정되지 않지만 류프롤리드 및 메게스트롤 및 메게스트롤 아세테이트를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "표피 성장 인자 계의 활성을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물"은 수용체 티로신 키나제의 표피 성장 인자 계 (호모- 또는 헤테로-이량체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 활성을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 표피 성장 인자 수용체 계의 활성을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물, 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 계의 요소, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF-관련 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체에 관련되고, 특히 WO 9702266에 포괄적 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 단클론성 항체, 예를 들어 EP 0 564 409, WO 9903854, EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, 미국 특허 5747498, WO 9810767, WO 97/30034, WO 9749688, WO 9738983 및 특히 WO 9630347, 예를 들어 CP 358774로서 공지된 화합물, WO 96/33980, 예를 들어 화합물 ZD 1839; 및 WO 9503283, 예를 들어 화합물 ZM 105180, 예를 들어 라파티닙 디토실레이트를 포함한 이중 작용 티로신 키나제 억제제 (ErbB1 및 ErbB2) 라파티닙 (GSK572016); 다니트즈맵, 트라스트즈맵 (헤르셉틴(HERCEPTIN)(R)), 세툭시맵, 이레사, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 WO 03013541호에 개시된 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체, 바타날립, 에를로티닙 및 게피티닙을 포함한다. 에를로티닙은 예를 들어 타르세바(TARCEVA)(R)로 시판되는 형태로 투여될 수 있고 게피티닙은 이레사(IRESSA)(R), ABX-EGFR를 포함한 표피 성장 인자 수용체에 대한 인간 단클론성 항체로 투여될 수 있다. EGFR 키나제 억제제의 표적은 이에 한정되지 않지만 구아닐릴 시클라제 (GC-C) 및 HER2를 포함한다. EGFR 키나제 억제제의 다른 예는 이에 한정되지 않지만 잘루투무맵, 티르포스틴 23, 티르포스틴 25, 티르포스틴 47, 티르포스틴 51 및 티르포스틴 AG825를 포함한다. EGFR 티로신 키나제 억제제의 표적은 EGFR, PTK 및 투불린을 포함한다. EGFR 티로신 키나제 억제제의 다른 예는 이에 한정되지 않지만 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-(3,4-디히드록시페닐)-N-페닐-, (2E); 티르포스틴 Ag 1478; 라벤더스틴 A; 및 3-피리딘아세토니트릴, α-[(3,5-디클로로페닐)메틸렌]-, (αZ)-(9Cl)을 포함한다. EGFR, PDGFR 티로신 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 티르포스틴 46을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "파르네실트랜스퍼라제 억제제"는 암에서 일반적으로 비정상적으로 활성인 Ras 단백질을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 파르네실트랜스퍼라제 억제제의 표적은 이에 한정되지 않지만 RAS를 포함한다. 파르네실트랜스퍼라제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 히드록시파르 네실포스폰산; 부타논산, 2-[[(2S)-2-[[(2S, 3S)-2-[[(2R)-2-아미노-3-머캡토프로필]아미노]-3-메틸펜틸]옥시]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-(메틸술포닐)-1-메틸에틸 에스테르, (2S); 마누마이신 A; L-744,832 또는 DK8G557, 티피파르닙 (R115777), SCH66336 (로나파르닙) 및 BMS-214662를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "Flk-1 키나제 억제제"는 Flk-1 티로신 키나제 활성을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. Flk-1 키나제 억제제의 표적은 이에 한정되지 않지만 KDR을 포함한다. Flk-1 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-[4-히드록시-3,5-비스(1-메틸에틸)페닐]-N-(3-페닐프로필)-,(2E)을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "글리코겐 합성효소 키나제-3 (GSK3) 억제제"는 글리코겐 합성효소 키나제-3 (GSK3)을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 고도로 보존되고 편재하여 발현된 세린/트레오닌 단백질 키나제인 글리코겐 합성효소 키나제-3 (GSK-3; tau 단백질 키나제 I)는, 다중 세포 과정의 시그날 전달 캐스캐이드에 연관되고, 단백질 합성, 세포 증식, 세포 분화, 미세관 집합/분해 및 세포고사를 포함한 세포 기능의 다양한 배열을 제어하는데 연관되는 것으로 밝혀진 단백질 키나제이다. GSK3 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 인디루빈-3'-모노옥심을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항-증식 활성을 소유하는 화합물에 관련된다. 이것은 이에 한정되지 않지만 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록 시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 및 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다. 이것은 또한 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA); [4-(2-아미노-페닐카르바모일)-벤질]-카르밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르 및 그의 유도체; 부티르산, 피록사미드, 트리코스타틴 A, 옥삼플라틴, 아피시딘, 데프시펩티드; 및 트라폭신을 포함한다. 다른 예는 데푸데신; 트라폭신, 시클릭 테트라펩티드 (시클로-[프롤릴-알리닐-알라닐-2-아미노-8-옥소-9,10-에폭시데카노일])인 HC 톡신; 소듐 페닐부티레이트, 수베로일 비스-히드록삼산; 트리코스타틴 A, BUS-27275, 피록사미드, FR-901228 및 발프론산을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "HSP90 억제제"는 HSP90의 내인성 ATP아제 활성을 표적화하거나 저하시키거나 억제하고; 유비퀴틴 프로테오좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. HSP90 억제제의 잠재적인 간접적 표적은 FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 및/또는 NQ01*2를 포함한다. HSP90의 내인성 ATP아제 활성을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATP아제 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 기타 겔다나마이신-관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제를 포함한다. HSP90 억제제의 다른 예는 겔다나마이신, 17-데메톡시-17-(2-프로페닐아미노)-(9Cl); 및 겔다나마이신을 포함한다. 닐로티닙은 BCR-ABL 티로신 키나제 억제제의 예이다.
여기에서 사용된 "I-카파 B-알파 키나제 억제제 (IKK)"는 NF-카파B를 표적화 하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. IKK 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 2-프로펜니트릴, 3-[(4-메틸페닐)술포닐]-, (2E)를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "인슐린 수용체 티로신 키나제 억제제"는 포스파티딜이노시톨 3-키나제, 미세관-관련 단백질 및 S6 키나제의 활성을 조정하는 화합물에 관련된다. 인슐린 수용체 티로신 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 히드록실-2-나프탈레닐메틸포스폰산 및 LY294002를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "c-Jun N-말단 키나제 (JNK) 키나제 억제제"는 Jun N-말단 키나제를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. Jun N-말단 키나제 (JNK), 세린-지정 단백질 키나제는 c-Jun 및 ATF2의 인산화 및 활성화에 연관되고, 대사, 성장, 세포 분화 및 세포고사에서 중요한 역할을 한다. JNK 키나제 억제제를 위한 표적은 이에 한정되지 않지만 DNMT를 포함한다. JNK 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 피라졸안트론 및/또는 에피갈로카테킨 갈레이트를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "미세관 결합제"란 유사분열 및 간기 세포 기능을 위해 필수적인 미세관 망상을 붕괴시킴으로써 작용하는 화합물을 가리킨다. 미세관 결합제의 예는 이에 한정되지 않지만 빈카 알카로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴, 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 비노렐빈; 탁산, 예를 들어 도세탁셀; 파클리탁셀; 디스코데몰리드; 콜히친 및 에포틸론샌드 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 그의 유도체를 포함한다. 파클리탁셀은 탁 솔(TAXOL)(R)로; 도세탁셀은 탁소테르(TAXOTERE)(R)로; 빈블라스틴 설페이트는 빈블라스틴(VINBLASTIN) R.P.(R)로; 그리고 빈크리스틴 설페이트는 파르미스틴(FARMISTIN)(R)으로 시판된다. 또한, 파클리탁셀의 일반 형태뿐만 아니라 파클리탁셀의 다양한 투여 형태가 포함된다. 파클리탁셀의 일반 형태는 이에 한정되지 않지만 베탁솔롤 히드로클로라이드를 포함한다. 파클리탁셀의 다양한 투여 형태는 이에 한정되지 않지만 아브락산(ABRAXANE)(R); 온솔(ONXOL)(R), 사이토택스(CYTOTAX)(R)로 시판되는 알부민 나노입자 파클리탁셀을 포함한다. 디스코데몰리드는 예를 들어 US 5010099호에 개시된 바와 같이 수득될 수 있다. 또한, US 6194181호, WO 9810121, WO 9825929, WO 9808849, WO 9943653, WO 9822461 및 WO 0031247에 개시된 에포톨린 유도체가 포함된다. 특히 에포톨린 A 및/또는 B가 바람직하다.
여기에서 사용된 용어 "미토겐-활성화 단백질(MAP) 키나제-억제제"는 미토겐-활성화 단백질을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 미토겐-활성화 단백질(MAP) 키나제는 다양한 세포외 자극에 대한 반응에서 활성화되고 세포 표면으로부터 핵으로 시그날 전달을 매개하는 단백질 세린/트레오닌 키나제의 군이다. 이들은 염증, 세포고사 세포 사멸, 발암성 형질전환, 종양 세포 침습 및 전이를 포함하는 몇몇 생리학적 및 병리학적 세포 현상을 제어한다. MAP 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 벤젠술폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐)- 2-프로페닐]메틸]아미노]메틸]페닐]-N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "MDM2 억제제"는 MDM2 및 p53 종양 억제인자의 상호작용을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. MDM2 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 트랜스-4-요오도, 4'-보라닐-칼콘을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "MEK 억제제"는 MAP 키나제, MEK의 키나제 활성을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. MEK 억제제의 표적은 이에 한정되지 않지만 ERK를 포함한다. MEK 억제제의 간접적인 표적은 이에 한정되지 않지만 시클린 D1을 포함한다. MEK 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 소라티닙, 예를 들어 넥사바르(Nexavar)(R) (소라페닙 토실레이트), 부탄디니트릴, 비스[아미노[2-(아미노페닐)티오]메틸렌]을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "MMP 억제제"는 종양 주위의 조직 구조의 손실을 촉진하고 종양 성장, 혈관형성 및 전이를 가속화하는데 관여하는 효소 MMP-2 및 MMP-9를 포함한 폴리펩티드 결합의 가수분해를 선택적으로 촉매화하는 프로테아제 효소 부류를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. MMP 억제제의 표적은 이에 한정되지 않지만 폴리펩티드 데포르밀라제를 포함한다. MMP 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만, 부탄디아미드, N4-히드록시-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(히드록시메틸)-1-피롤리디닐]카르보닐]-2-메틸프로필]-2-펜틸-, (2R)로서 또한 알려진 액티노닌; 에피갈로카테킨 갈레이트; 콜라겐 펩티도미메틱 및 비-펩티도미메틱 억제제; 테트라사이클린 유도체, 예를 들어 히드록사메이트 펩티도미메틱 억제제 바티마스타트; 및 그의 경구-생체이용가능한 유사체 미리마스타트, 프리노마스타트, 메타스타트, 네오바스타트, 타노마스타트, TAA211, MM1270B, BMS-279251, BAY 12-9566 또는 AAJ996을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "NGFR 티로신-키나제-억제제"는 신경 성장 인자 의존성 p140c - trk 티로신 인산화를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. NGFR 티로신-키나제-억제제의 표적은 이에 한정되지 않지만 HER2, FLK1, FAK, TrkA 및/또는 TrkC를 포함한다. 간접적 표적은 RAF1의 발현을 억제한다. NGFR 티로신-키나제-억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 티르포스틴 AG 879를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "p38 MAP 키나제 억제제"는 MAPK 계 요소인 p38-MAPK를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. MAPK 계 요소는 티로신 및 트레오닌 잔기의 인산화에 의해 활성화된 세린/트레오닌 키나제이다. 이러한 키나제는 많은 세포 스트레스 및 염증성 자극에 의해 인산화되고 활성화되며; 세포고사 및 염증 반응과 같은 중요한 세포 반응의 제어에 관여되는 것으로 생각된다. p38 MAP 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 페놀, 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]을 포함한다. SAPK2/p38 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 벤즈아미드, 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-히드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "p56 티로신 키나제 억제제"는 T-세포 발생 및 활성화를 위해 중요한 림프구-특이적 src 계 티로신 키나제 효소인 p56 티로신 키나제를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. p56 티로신 키나제 억제제의 표적은 이에 한정되지 않지만 Lck를 포함한다. Lck는 CD4, CD8 및 IL-2 수용체의 베타 사슬의 세포질 도메인과 관련되고, TCR-매개 T-세포 활성화의 초기 단계에 연관되는 것으로 생각된다. p56 티로신 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 2-안트라센카르복스알데히드 9,10-디히드로-3-히드록시-1-메톡시-9,10-디옥소로서 또한 알려진 담나칸탈 및/또는 티르포스틴 46을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "PDGFR 티로신 키나제 억제제"는 c-Kit 수용체 티로신 키나제 (PDGFR 계의 일부)의 활성을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물, 예컨대 c-Kit 수용체 티로신 키나제 계의 활성을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물에 관련되고, PDGF는 정상 세포에서뿐만 아니라 암, 아테롬성경화증 및 섬유증 질병과 같은 다양한 질병 상태에서 세포 증식, 화학주성 및 생존을 제어하는데 주된 역할을 한다. PDGF 계는 이량체 동종형 (PDGF-AA, PDGF-BB, PDGF-AB, PDGF-CC 및 PDGF-DD)으로 구성되고, 이것은 2개의 수용체 티로신 키나제에 상이하게 결합함으로써 그들의 세포 효과를 발휘한다. PDGFR-α 및 PDGFR-β 는 각각 170 내지 180 kDa의 분자량을 갖는다. PDGFR 티로신 키나제 억제제의 표적의 예는, 이에 한정되지 않지만 PDGFR, FLT3 및/또는 c-Kit를 포함한다. PDGFR 티로신 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 티르포스틴 AG 1296, 티르포스틴 9; 1,3-부타디엔-1,1,3-트리카르보니트릴, 2-아미노-4-(1H-인돌-5-일)-(9Cl); 이마티닙 및 이레사(IRESSA)를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제"는 PI 3-키나제 를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. PI 3-키나제 활성은 인슐린, 혈소판-유래 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자, 표피 성장 인자, 콜로니-자극 인자 및 간세포 성장 인자를 포함한 다수의 호르몬 및 성장 인자 자극에 대한 반응의 증가를 나타내었으며, 세포 성장 및 형질전환에 관련된 과정에 연루되었다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 표적의 예는 이에 한정되지 않지만 Pi3K를 포함한다. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만, 3H-푸로[4,3,2-de]인데노[4,5-h]-2-벤조피란-3,6,9-트리온, 11-(아세틸옥시)-1,6b,7,8,9a,10,11,11b-옥타히드로-1-(메톡시메틸)-9a,11b-디메틸-(1S,6bR,9aS,11R,11bR)로 또한 알려진 워트만닌(Wortmannin); 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온; 및/또는 퀘르세틴, 예를 들어 퀘르세틴 이수화물을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "포스파타제 억제제"는 포스파타제를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 포스파타제는 포스포릴 기를 제거하고, 원래의 탈인산화 상태로 단백질을 회복시킨다. 따라서, 인산화-탈인산화 주기는 분자 "온-오프" 스위치로서 간주될 수 있다. 포스파타제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 칸타리딘산; 칸타리딘; 및 L-류신아미드, N-[4-(2-카르복시에테닐)벤조일]글리실-L-α- 글루타밀-, (E)을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "백금 약제"는 백금을 함유하고, DNA 분자의 가닥간 및 가닥내 가교를 형성함으로써 DNA 합성을 억제하는 화합물에 관련된다. 백금 약제의 예는 이에 한정되지 않지만 카르보플라틴; 시스플라틴; 옥살리플라틴; 시스플라티눔; 사트라플라틴 및 ZD0473, BBR3464와 같은 백금 약제를 포함한다. 카르보 플라틴은 예를 들어 카르보플라트(CARBOPLAT)(R)로 시판되는 형태로 투여될 수 있고; 옥살리플라틴은 엘록사틴(ELOXATIN)(R)으로 투여될 수 있다.
여기에서 사용된 용어 "단백질 포스파타제 억제제"는 단백질 포스파타제를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 여기에서 사용된 용어 "PP1 또는 PP2 억제제"는 Ser/Thr 단백질 포스파타제를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. PP1을 포함하는 유형 I 포스파타제는 억제제-1 (I-1) 및 억제제-2 (I-2)로 알려진 2개의 열-안정성 단백질에 의해 억제될 수 있다. 이들은 포스포릴라제 키나제의 -소단위를 우선적으로 탈인산화한다. 유형 II 포스파타제는 포스파타제의 자발적 활성 (PP2A), CA2 +-의존성 (PP2B) 및 Mg2 +-의존성 (PP2C) 부류로 세분된다. PP1 및 PP2A 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 칸타리딘산 및/또는 칸타리딘을 포함한다. 여기에서 사용된 용어 "티로신 포스파타제 억제제"는 티로신 포스파타제를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 단백질 티로신 포스파타제(PTP)가 포스파타제 계에 비교적 최근에 첨가되었다. 이들은 단백질의 인산화 티로신 잔기로부터 포스페이트 기를 제거한다. PTP는 다양한 구조적 특징을 나타내고, 세포 증식, 분화, 세포 부착 및 이동성 및 세포골격 기능을 제어하는데 중요한 역할을 한다. 티로신 포스파타제 억제제의 표적의 예는 이에 한정되지 않지만 알칼리 포스파타제(ALP), 헤파라나제, PTP아제 및/또는 전립선 산 포스파타제를 포함한다. 티로신 포스파타제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 L-P-브로모테트라미졸 옥살레이트; 2(5H)-푸라논,4-히드록시-5- (히드록시메틸)-3-(1-옥소헥사데실)-, (5R)-(9Cl); 및 벤질포스폰산을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "PKC 억제제"는 단백질 키나제 C 뿐만 아니라 그의 이소효소를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 편재하는 인지질-의존성 효소인 단백질 키나제 C (PKC)는 세포 증식, 분화 및 세포고사와 관련된 시그날 전달에 연관된다. PKC 억제제의 표적의 예는 이에 한정되지 않지만 MAPK 및/또는 NF-카파B를 포함한다. PKC 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 1-H-피롤로-2,5-디온, 3-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일); 비스인돌릴말레이미드 IX; 4-옥타데센-1,3-디올,2-아미노-,(2S,3R,4E)로 또한 알려진 스핑고신; 9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로[1,2,3-gh:3',2',1'-임]피롤로[3,4-j][1,7]벤조디아조닌-1-온, 2,3,10,11,12,13-헥사히드로-10-메톡시-9-메틸-11-(메틸아미노)-, (9S,10R,11R,13R)로 또한 알려진 스타우로스포린; 티르포스틴 51; 및 페난트로[1,10,9,8-오프크라]페릴렌-7,14-디온, 1,3,4,6,8,13-헥사히드록시-10,11-디메틸-로서 또한 알려진 하이퍼리신, 입체이성질체, UCN-01, 사핑골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신, 일모포신, RO 318220, RO 320432, GO 6976, 이시스 3521 및 LY 333531/LY 379196을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "PKC 델타 키나제 억제제"는 PKC의 델타 이소효소를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 델타 이소효소는 통상적인 PKC 이소효소이고 Ca2 +-의존성이다. PKC 델타 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만, 2-프로펜-1-온, 1-[6-[(3-아세틸-2,4,6-트리히드록시-5-메틸페닐)메 틸]-5,7-디히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-8-일]-3-페닐, (2E)로 또한 알려진 로틀레린(Rottlerin)을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "폴리아민 합성 억제제"는 폴리아민 스페르미딘을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 폴리아민 스페르미딘 및 스페르민은, 그들의 정확한 작용 메카니즘이 불분명하긴 하지만, 세포 증식을 위해 매우 중요하다. 종양 세포는 생합성 효소의 증가된 활성 및 상승된 폴리아민 풀에 의해 영향을 받는 변경된 폴리아민 항상성을 갖는다. 폴리아민 합성 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 DMFO를 포함하고, 이것은 (-)-2-디플루오로메틸로니틴으로 또한 알려진 DMFO; N1, N12-디에틸스페르민 4HCl을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "프로테오좀 억제제"는 프로테아좀을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 프로테오좀 억제제의 표적의 예는 이에 한정되지 않지만 O(2)(-)-생성 NADPH 산화효소, NF-카파B 및/또는 파르네실트랜스퍼라제, 게라닐게라닐트랜스퍼라제 I을 포함한다. 프로테오좀 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 아클라시노마이신 A; 글리오톡신; PS-341; MLN341; 보르테조밉 (벨케이드(R))를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "PTP1B 억제제"는 PTP1B, 단백질 티로신 키나제 억제제를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. PTP1B 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 L-류신아미드, N-[4-(2-카르복시에테닐)벤조일]글리실-L-α-글루타밀-,(E)을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "단백질 티로신 키나제 억제제"는 단백질 티로신 키나제를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 단백질 티로신 키나제(PTK)는 세포 증식, 분화, 대사, 이동 및 생존의 제어에서 주요한 역할을 한다. 이들은 수용체 PTK 및 비-수용체 PTK로 분류된다. 수용체 PTK는 막횡단 단편을 가진 단일 폴리펩티드 사슬을 함유한다. 이러한 단편의 세포외 말단은 높은 친화성 리간드-결합 도메인을 함유하는 반면, 세포질 말단은 촉매 코어 및 제어 서열을 포함한다. 티로신 키나제 억제제의 표적의 예는 이에 한정되지 않지만 ERK1, ERK2, 브루톤 티로신 키나제(Btk), JAK2, ERK ½, PDGFR, 및/또는 FLT3을 포함한다. 간접적 표적의 예는 이에 한정되지 않지만 TNF알파, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1 및/또는 E-셀렉틴을 포함한다. 티로신 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 티르포스틴 AG126; 티르포스틴 Ag1288; 티르포스틴 Ag1295; 겔다나마이신; 및 게니스테인을 포함한다.
비-수용체 티로신 키나제는 Src, Tec, JAK, Fes, Abl, FAK, Csk 및 Syk 계의 요소를 포함한다. 이들은 세포질뿐만 아니라 핵에 위치한다. 이들은 뚜렷한 키나제 제어, 기질 인산화 및 기능을 나타낸다. 이러한 키나제의 제어 해제는 몇 가지 인간 질병에 관련된다.
여기에서 사용된 용어 "SRC 계 티로신 키나제 억제제"는 SRC를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. SRC 계 티로신 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 1-(1,1-디메틸에틸)-3-(1-나프탈레닐)로 또한 알려진 PP1; 및 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민, 3- (4-클로로페닐)-1-(1,1-디메틸에틸)로서 또한 알려진 PP2를 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "Syk 티로신 키나제 억제제"는 Syk를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. Syk 티로신 키나제 억제제의 표적의 예는 이에 한정되지 않지만 Syk, STAT3 및/또는 STAT5를 포함한다. Syk 티로신 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 1,2-벤젠디올, 4-[(1E)-2-(3,5-디히드록시페닐)에테닐]로 또한 알려진 피세아타놀을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "야누스(Janus) (JAK-2 및/또는 JAK-3) 티로신 키나제 억제제"는 야누스 티로신 키나제를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. 야누스 티로신 키나제 억제제는 항-트롬빈, 항-알레르기 및 면역억제 성질을 가진 항-백혈병 약제를 나타낸다. JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제의 표적은, 이에 한정되지 않지만 JAK2, JAK3, STAT3을 포함한다. JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제의 간접적 표적은 이에 한정되지 않지만 CDK2를 포함한다. JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 티르포스틴 AG 490; 및 2-나프틸 비닐 케톤을 포함한다. c-Abl 계 요소 및 그의 유전자 융합 생성물의 활성을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물은 예를 들어 PD180970, AG 957 또는 NSC 680410을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "레티노이드"는 레티노이드 의존성 수용체를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물을 가리킨다. 그의 예는 이에 한정되지 않지만 이소트레티노인, 트레티노인, 알리트레티노인, 벡사로텐, 예를 들어 DNA 상에서 레티논산 반응성 요소와 상호작용하는 약제, 예컨대 이소트레티노인 (13-시스-레티논 산)을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "RNA 폴리머라제 II 연장 억제제"는, CHO 세포에서 인슐린-자극성 핵 및 세포질 p70S6 키나제를 표적화하거나 저하시키거나 억제하고; 카제인 키나제 II에 의존될 수 있는 RNA 폴리머라제 II 전사를 표적화하거나 저하시키거나 억제하고; 소 접합자낭에서 소낭 수용체 파괴를 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물에 관련된다. RNA 폴리머라제 II 연장 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 5,6-디클로로-1-베타-D-리보푸라노실벤즈이미다졸을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "세린/트레오닌 키나제 억제제"는 세린/트레오닌 키나제를 억제하는 화합물에 관련된다. 세린/트레오닌 키나제 억제제의 표적의 예는 이에 한정되지 않지만 dsRNA-의존성 단백질 키나제(PKR)를 포함한다. 세린/트레오닌 키나제 억제제의 간접적 표적의 예는 이에 한정되지 않지만 MCP-1, NF-카파B, elF2알파, COX2, RANTES, IL8, CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, 에리트로포이에틴, 및/또는 CYP1A1을 포함한다. 세린/트레오닌 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 1H-푸린-2-아민으로 알려진 2-아미노푸린을 포함한다.
여기에서 사용된 용어 "스테롤 생합성 억제제"는 콜레스테롤과 같은 스테롤의 생합성을 억제하는 화합물에 관련된다. 스테롤 생합성 억제제를 위한 표적의 예는 이에 한정되지 않지만 스쿠알렌 에폭시다제 및 CYP2D6을 포함한다. 스테롤 생합성 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 테르비나딘을 포함한다.
용어 "토포이소머라제 억제제"는 토포이소머라제 I 억제제 및 토포이소머라 제 II 억제제를 포함한다. 토포이소머라제 I 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 그의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148 (WO 99/17804에서의 화합물 A1); 10-히드록시캄프토테신 아세테이트 염; 에토포시드; 이다루비신 히드로클로라이드; 이리노테칸 히드로클로라이드; 테니포시드; 토포테칸, 토포테칸 히드로클로라이드; 독소루비신; 에피루비신, 에피루비신 히드로클로라이드; 4'-에피독소루비신, 미톡산트론, 미톡산트론 히드로클로라이드; 다우노루비신, 다우노루비신 히드로클로라이드, 발루비신 및 다사티닙 (BMS-354825)를 포함한다. 이리노테칸은 예를 들어 상표명 캄프토사르(CAMPTOSAR)(R)로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 예를 들어 상표명 하이캄틴(HYCAMTIN)(R)으로 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 여기에서 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는 이에 한정되지 않지만 안트라사이클린, 예컨대 리포좀 제제를 포함한 독소루비신, 예를 들어 카에릭스(CAELYX)(R), 리포좀 제제를 포함한 다우노루비신, 예를 들어 다우노좀(DAUNOSOME)(R), 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신; 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론; 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함한다. 에토포시드는 에토포포스(ETOPOPHOS)(R)로서 시판되고; 테니포시드는 VM 26-브리스톨(BRISTOL)(R)로 시판되고; 독소루비신은 아드리블라스틴(ADRIBLASTIN)(R) 또는 아드리아마이 신(ADRIAMYCIN)(R)으로 시판되고; 에피루비신은 파르모루비신(FARMORUBICIN)(R)으로 시판되고; 이다루비신은 자베도스(ZAVEDOS)(R)로 시판되고; 미톡산트론은 노반트론(NOVANTRON)(R)으로 시판된다.
여기에서 사용된 용어 "VEGFR 티로신 키나제 억제제"는 정상 및 병리학적 혈관형성의 조정에 연루된 알려진 혈관형성 성장 인자 및 사이토카인을 표적화하거나 저하시키거나 및/또는 억제하는 화합물에 관련된다. VEGF 계 (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D) 및 그의 상응하는 수용체 티로신 키나제 [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR) 및 VEGFR-3 (Flt-4)]는 혈관형성 및 림프관형성유도 과정의 여러 면을 제어하는데 탁월하고 불가결한 역할을 한다. VEGFR 티로신 키나제 억제제의 예는 이에 한정되지 않지만 3-(4-디메틸아미노벤질리데닐)-2-인돌리논을 포함한다. VEGFR의 활성을 표적화하거나 저하시키거나 억제하는 화합물은 특히 VEGF 수용체 티로신 키나제를 억제하거나 VEGF 수용체를 억제하거나 또는 VEGF에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체이고, 특히 WO9835958에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 단클론성 항체, 예를 들어 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 예를 들어 숙시네이트 또는 WO 0009495, WO 0027820, WO 0059509, WO 9811223, WO 0027819 및 EP 0769947호에 기재된 화합물; 예를 들어 문헌 [M.Prewett et al. Cancer Research 59 (1999) 5209-5218], [F.Yuan et al, Proc.Natl.Acad.Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996], [Z.Zhu et al, Cancer Res. 58, 1998, 3209-3214] 및 [J.Mordenti et al, Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21, 1999]에 기재된 화합물; WO 0037502 및 WO 9410202호에 기재된 화합물; 문헌 [M.S.O'Reilly et al, Cell 79, 1994, 315-328]에 기재된 안기오스타틴; 문헌 [M.S.O'Reilly et al, Cell 88, 1997, 277-285]에 기재된 엔도스타틴; 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474 (반데타닙); SU5416; SU6668, AZD2171 (라센틴 (Recentin)(R)); 또는 항-VEGF 항체, 예컨대 항-VEGF-알파 항체 타니비즈맵 (루센티스(Lucentis)(R)), 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들어 루맵 (RhuMab) (베바시즈맵, 아바스틴(Avastin)(R))이다. 항체란, 원상태의 단클론성 항체, 다클론성 항체, 적어도 2개의 원상태 항체로부터 형성된 다특이적 항체, 및 원하는 생물학적 활성을 나타내는 이상, 항체 단편을 의미한다. VEGF-R2 억제제의 예는 예를 들어 액시티닙을 포함한다.
용어 "고다도렐린 작용제"는 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린, 고세렐린 아세테이트 (졸라덱스(ZOLADEX)(R))를 포함한다.
용어 "세포 분화 과정을 유도하는 화합물"은 레티논산, 알파-, 감마- 또는 8-토코페롤 또는 알파-, 감마- 또는 8-토코트리에놀과 같은 화합물을 포함한다.
용어 "비스포스포네이트"는 이에 한정되지 않지만 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함한다.
용어 "헤파라나제 억제제"는 이에 한정되지 않지만 PI-88를 포함하여 헤파란 설페이트 분해를 막는 화합물이다.
용어 "생물학적 반응 변형제"는 이에 한정되지 않지만 임포킨 또는 인터페론, 예를 들어 인터페론 알파를 포함한다.
용어 "텔로머라제 억제제"는 이에 한정되지 않지만 텔로메스타틴을 포함하여 텔로머라제 활성의 억제제를 포함한다. 텔로머라제는 텔로머라제 활성이 대부분의 악성 세포에 존재하기 때문에 항암 연구를 위한 표적으로서 관심을 끈다.
용어 "카테콜-O-메틸트랜스퍼라제의 억제제와 같은 매개제"는 이에 한정되지 않지만 엔타카폰을 포함한다.
용어 "면역억제 단클론성 항체, 예를 들어 백혈구 수용체 또는 그의 리간드에 대한 단클론성 항체"는 이에 한정되지 않지만,
- CD20, 예컨대 리툭시맵 (리툭산(R), 111In 또는 90Y에 접합된 이브리투모맵 티욱세탄 (제발린(Zevalin)(R)), 131I 토시투무맵 (벡사르(Bexxar)(R)), 오파투무맵, 오크렐리즈맵, hA20 (이뮤노메딕스(Immunomedics),
- CD22에 대한 항체, 예컨대 에프라트즈맵, 이노티즈맵, 오조가미신 (CMC 544), CAT-3888,
- CD33에 대한 항체, 예컨대 겜트즈맵 (마일로타르그(Mylotarg)(R)),
- CD52에 대한 항체, 예컨대 알렘트즈맵 (캄패스-I(R)),
- CD11a에 대한 항체, 예컨대 에팔리즈맵 (라프티바(R)), 및
- CD3에 대한 항체, 예컨대 비실즈맵
를 포함한다.
용어 "소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체"는 이에 한정되지 않지만 옥트레티드 (산도스타틴(R) 또는 산도스타틴 LAR(R))를 포함한다.
용어 "성장 호르몬-수용체 길항제"는 이에 한정되지 않지만 페그비소만트, 필그라스팀 또는 페그필그라스팀 또는 인터페론 알파를 포함한다.
용어 "백혈병(AML) 치료를 위해 유용한 단클론성 항체"는 이에 한정되지 않지만 알렘트즈맵 (캄패스(R)), 리툭시맵 (리툭산(R)), 겜트즈맵 (오조가미신, 마일로타르그(R)), 에프라트즈맵을 포함한다.
용어 "암배아 항원(CEA)에 대한 항체"는 이에 한정되지 않지만 라페트즈맵, 예를 들어 라페트즈맵-이트륨 90, KSB-303, MFECP1, MFE-23을 포함한다.
용어 "포스포디에스테라제 억제제"는 이에 한정되지 않지만 아나그렐리드 (아그릴린(Agrylin)(R), 자그리드(Xagrid)(R))를 포함한다.
용어 "암 백신"은 암 치료/예방을 위해 유용한 백신을 포함하고 이에 한정되지 않지만 MDX-1379를 포함한다.
용어 "키네신 스핀들 단백질 (KSP)의 억제제"는 이에 한정되지 않지만 이스피네십을 포함한다.
용어 "종양 성장 및 혈관형성과 연관된 다중 수용체 티로신 키나제의 억제제"는 이에 한정되지 않지만 스니티닙(SU 11248)을 포함한다.
용어 "합성 비스테로이드성 에스트로겐"은 이에 한정되지 않지만 디에틸스틸베스트롤 (DES, 스틸보에스트롤(R))을 포함한다.
용어 "세포독성 항신생물제"는 이에 한정되지 않지만 알트레타민, 암사크린, 아스파라기나제 (엘스파르(Elspar)(R)), 페가스파르가제 (PEG-L-아스파라기나제, 온카스파르(Oncaspar)(R)), 데니류킨 디프티톡스 (온타크(Ontak)(R)) 및 마소프로콜을 포함한다.
예를 들어 비-CTLA4 단백질 서열에 연결된 CTLA4의 적어도 세포외 부분 또는 그의 변이체, 예컨대 CTLA4Ig (예를 들어 ATCC68629) 또는 그의 변이체를 포함하여, 용어 "CTLA4의 세포외 도메인의 적어도 일부 또는 그의 변이체를 가진 재조합체 결합 분자, 또는 항-CLA4 약제"는 이에 한정되지 않지만 LEA29Y (벨라타셉트)를 포함하고, 항-CTLA4 약제는 이에 한정되지 않지만 이필리무맵, 티실리무맵을 포함한다.
특허 출원 또는 과학 공보들을 인용하는 각각의 경우에, 특히 개별적인 화합물 청구항 및 실시예의 최종 생성물에 관하여, 최종 생성물, 제약학적 제제 및 청구항의 주제는 이러한 공보들을 참고함으로써 본 출원에 포함된다. 상응하는 입체이성질체뿐만 아니라 예를 들어 여기에 개시된 상응하는 결정 변형, 예를 들어 용매화물 및 다형체도 역시 포함된다. 여기에 개시된 조합물에서 활성 성분으로서 사용된 화합물은 각각 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인된 활성 약제의 구조는 표준 일람표 "머어크 인덱스"의 최근판 또는 데이터베이스, 예를 들어 국제 특허, 예를 들어 IMS 세계 공고, 인터넷 또는 상기 및 하기 언급된 공보로부터 알아낼 수 있다. 그의 상응하는 내용은 여기에서 참고문헌으로 포함된다.
성분 (a) 및 (b)에 관한 언급은 어떠한 활성 물질의 제약학적으로 허용가능한 염도 포함함을 의미한다는 것을 이해해야 한다. 성분 (a) 및/또는 (b)에 의해 포함되는 활성 물질이 예를 들어 적어도 하나의 염기성 중심을 갖는다면, 이들은 산 부가 염을 형성할 수 있다. 원한다면 추가로 존재하는 염기성 중심을 가진 상응하는 산 부가염이 또한 형성될 수 있다. 산 기, 예를 들어 COOH를 가진 활성 물질이 염기와의 염을 형성할 수 있다. 성분 (a) 및/또는 (b)에 포함된 활성 물질 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 용매화물, 예컨대 수화물의 형태로 사용될 수 있거나, 또는 결정화를 위해 사용된 다른 용매로부터 비롯된 다른 용매화물을 포함할 수도 있다. 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신이 가장 바람직한 조합물 파트너 (a)이다.
III . 조합물
본 발명은
(a) mTOR 억제제 화합물; 및
(b) 제약학적 활성 약제
의 조합물에 관한 것이다.
바람직한 구현양태에서, 본 발명은
(a) mTOR 억제제 화합물; 및
(b) 스테로이드; 아데노신 키나제 억제제; 아주반트; 부신 피질 길항제; AKT 경로 억제제; 알킬화제; 혈관형성 억제제; 항-안드로겐; 항-에스트로겐; 항-고칼슘혈증제; 항대사물질; 세포고사 유도제; 오로라 키나제 억제제; 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제; 칼시뉴린 억제제; CaM 키나제 II 억제제; CD45 티로신 포스파타제 억제제; CDC25 포스파타제 억제제; CHK 키나제 억제제; 게니스테인, 올로뮤신 및/또는 티르포스틴을 조절하기 위한 조절제; 시클로옥시게나제 억제제; cRAF 키나제 억제제; 시클린 의존성 키나제 억제제; 시스테인 프로테아제 억제제; DNA 인터칼레이터; DNA 가닥 파괴제; E3 리가제 억제제; 배분비 호르몬; 표피 성장 인자 계의 활성을 표적화하거나 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; EGFR, PDGFR 티로신 키나제 억제제; 파르네실트랜스퍼라제 억제제; Flk-1 키나제 억제제; 글리코겐 합성효소 키나제-3 (GSK3) 억제제; 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제; HSP90 억제제; I-카파 B-알파 키나제 억제제 (IKK); 인슐린 수용체 티로신 키나제 억제제; c-Jun N-말단 키나제 (JNK) 키나제 억제제; 미세관 결합제; 미토겐-활성화 단백질(MAP) 키나제-억제제; MDM2 억제제; MEK 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제(MMP) 억제제; NGFR 티로신-키나제-억제제; SAPK2/p38 키나제 억제제를 포함한 p38 MAP 키나제 억제제; p56 티로신 키나제 억제제; PDGFR 티로신 키나제 억제제; 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제; 포스파타제 억제제; 백금 약제; PP1 및 PP2 억제제 및 티로신 포스파타제 억제제를 포함하는, 단백질 포스파타제 억제제; PKC 억제제 및 PKC 델타 키나제 억제제; 폴리아민 합성 억제제; 프로테오좀 억제제; PTP1B 억제제; SRC 계 티로신 키나제 억제제; Syk 티로신 키나제 억제제; 및 JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제를 포함하는 단백질 티로신 키나제 억제제; 레티노이드; RNA 폴리머라제 II 연장 억제제; 세린/트레오닌 키나제 억제제; 스테롤 생합성 억제제; 토포이소머라제 억제제; 및 VEGFR 티로신 키나제 억제제, 고나도렐린 작용제, 세포 분화 과정을 유도하는 화합물, 비스포스포네이트, 헤파라나제 억제제, 생물학적 반응 변형제, 텔로머라제 억제제, 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제의 억제제와 같은 매개제, 면역억제 단클론성 항체, 예를 들어 백혈구 수용체에 대한 단클론성 항체, 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체, 성장 호르몬-수용체 길항제, 백혈병(AML) 치료를 위해 유용한 단클론성 항체, 암배아 항원(CEA)에 대항한 항체, 포스포디에스테라제 억제제, 암 백신, 키네신 스핀들 단백질 (KSP)의 억제제, 종양 성장 및 혈관형성과 연관된 다중 수용체 티로신 키나제의 억제제, 합성 비스테로이드성 에스트로겐, 세포독성 항신생물제, 및 CTLA4의 세포외 도메인 또는 그의 변이체의 적어도 일부를 가진 재조합체 결합 분자로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 제약학적 활성 약제
를 포함하는 조합물을 제공한다.
다른 바람직한 구현양태에서, 본 발명은
(a) mTOR 억제제 화합물; 및
(b) 프레드니존, 5-로도투베르시딘; 류코보린; 레바미졸; 미토테인; 데구엘린; 트르시리빈; KP372-1 (QLT394), 클로람부실; 클로르메틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 에스트라머스틴; 카르머스틴; 포테머스틴, 로머스틴, 스트렙토조신, 스트렙토조토신, 다카르바진; 프로카르바진; 프로카르바진 히드로클로라이드, 메클로레타민, 메클로레타민 히드로클로라이드, 티오테파; 테모졸로미드; 미토마이신; 알트레타민; 부술판; 니트로소우레아; 에스트라머스틴, 우라머스틴, 글리아델; 니트로겐 머스타드, 푸마길린; 시코닌; 트라닐라스트; 우르솔산; 수라민; 벤가미드, TNP-470, 탈리도미드, 닐루타미드; 비칼루타미드; 토레미펜; 레트로졸; 테스토락톤; 아나스트로졸; 비칼루타미드; 플루타미드; 타목시펜, 타목시펜 시트레이트; 엑세메스테인; 풀베스트란트; 랄록시펜; 랄록시펜 히드로클로라이드; 아타메스테인, 포르메스테인, 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테미드, 트리로스테인, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 질산갈륨(III) 수화물; 파미드로네이트 디소듐; 6-머캡토푸린; 시타라빈; 플루다라빈; 플렉수리딘; 플루오로우라실; 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 카페시타빈; 랄티트렉세드; 메토트렉세이트; 클라드리빈; 겜시타빈; 겜시타빈 히드로클로라이드; 티오구아닌 6-티오구아닌, 히드록시우레아; 5-아자시티딘, 데시타빈; 에다트렉세이트; 퍼메트렉세드; 페메트렉세드, 클로파라빈; 넬라라빈, 티아조푸린, 펜토스타틴, 데옥시코포르마이신; 플루오로메틸렌 데옥시시티딘, 5-아자-2'-데옥시시티딘, 트록사시타빈, 에탄올, 2-[[3-(2,3-디클로로페녹시)프로필]아미노]; 감보긴산; 엠벨린; 아르세닉 트리옥사이드; 비누클레인 2; 테레인산; 사이퍼메트린; 델타메트린; 펜발레레이트; 티르포스틴 8; 5-이소퀴놀린술폰산, 4-[(2S)-2-[(5-이소퀴놀리닐술포닐)메틸아미노]-3-옥소-3-(4-페닐-1-피페라지닐)프로필]페닐 에스테르; 벤젠술폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페 닐)-2-프로페닐]메틸]아미노]메틸]페닐]-N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시; 포스폰산, [[2-(4-브로모페녹시)-5-니트로페닐]히드록시메틸]; 1,4-나프탈렌디온, 2,3-비스[(2-히드록시에틸)티오]; 데브로모히메니알디신; 다이드제인; 이소-올루뮤신, 티르포스틴 1, 1H-인돌-3-아세트아미드, 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-N-(2-페닐에틸)-; 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 셀레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 발데콕시브; 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브; 3-(3,5-디브로모-4-히드록시벤질리덴)-5-요오도-1,3-디히드로인돌-2-온; 및 벤즈아미드, 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-히드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]; N9-이소프로필-올로뮤신; 올로뮤신; 푸르발라놀 B, 로아스코비틴; 인디루빈, 켄파울론, 푸르발라놀 A, 인디루빈-3'-모노옥심, 4-모르폴린카르복사미드, N-[(1S)-3-플루오로-2-옥소-1-(2-페닐에틸)프로필]아미노]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]; 플리카마이신; 닥티노마이신; 블레오마이신; N-((3,3,3-트리플루오로-2-트리플루오로메틸)프로피오닐)술파닐아미드; 류프롤리드; 메게스트롤, 메게스트롤 아세테이트; 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트; 파니트즈맵, 트라스트즈맵, 세툭시맵, 이레사; OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘, 바타날립, 에를로티닙, 게피티닙, 잘루투무맵, 티르포스틴 23, 티르포스틴 25, 티르포스틴 47, 티르포스틴 51 및 티르포스틴 AG 825, 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-(3,4-디히드록시페닐)-N-페닐-, (2E); 트리포스틴 Ag 1478; 라벤더스틴 A; 3-피리딘아세토니트릴, α-[(3,5-디클로로페닐)메틸렌]-, (αZ); 티르포스틴 46, 히드록시파르네실포스핀산; 부타논산, 2- [[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-아미노-3-머캡토프로필]아미노]-3-메틸펜틸]옥시]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-4-(메틸술포닐), 1-메틸에틸 에스테르, (2S); 마누마이신 A; L-744,832, DK8G557, 티피파르닙, 로나파르닙, BMS-214662, 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-[4-히드록시-3,5-비스(1-메틸에틸)페닐]-N-(3-페닐프로필)-, (2E); 인디루빈-3'-모노옥심; N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드; N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 수베로일아닐리드 히드록삼산; [4-(2-아미노-페닐카르바모일)벤질]-카르밤산 피리딘-3-일메틸 에스테르 및 그의 유도체; 부티르산, 피록사미드, 옥삼플라틴, 아피시딘, 데프시펩티드; 트라폭신, 데푸데신; 트라폭신, 시클릭 테트라펩티드 (시클로-[프롤릴-알리닐-알라닐-2-아미노-8-옥소-9,10-에폭시데카노일)]; HC 톡신; 소듐 페닐부티레이트, 수베로일 비스-히드록삼산, 트리코스타틴 A, BMS-27275, 피록사미드 FR-901228, 발프론산, 겔다나마이신, 겔다나마이신 유도체; 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 17-데메톡시-17-(2-프로페닐아미노)-겔다나마이신, 라디시콜, 닐로티닙, 2-프로펜니트릴, 3-[(4-메틸페닐)술포닐] (2E); 히드록실-2-나프탈레닐메틸포스폰산; LY294002, 피라졸안트론; 에피갈로카테킨 갈레이트; 빈블라스틴, 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴, 빈크리스틴 설페이트; 빈데신; 비노렐빈; 도세탁셀; 파클리탁셀; 디스코데몰리드; 콜히친 및 에포틸론 및 그의 유도체, 에포틸론 B 또는 그의 유도체; 벤젠술폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐)-2-프로페닐]메틸]아미노]메틸]페닐]-N-(2-히드록시에틸)-4-메톡시; 트랜스-4-요오도, 4'-보라닐-칼콘; 소라페닙, 소라페닙 토실레이트, 부탄디니트릴, 비스[아미노[2-아미노페닐)티오]메틸렌]; 액티노닌; 에피갈로카테킨 갈레이트; 바티마스타트; 마리마스타트; 프리노마스타트; 메타스타트; 네오바스타트, 타노마스타트, TAA211, MMI270B, BMS-279251, BAY 12-9566, AAJ996, MMI270B; 티르포스틴 AG879; 페놀, 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]; 벤즈아미드, 3-(디메틸아미노)-N-[3-[(4-히드록시벤조일)아미노]-4-메틸페닐]; 2-안트라센카르복스알데히드, 9,10-디히드로-3-히드록시-1-메톡시-9,10-디옥소, 티르포스틴 46; 티르포스틴 AG1296; 티르포스틴 9; 1,3-부타디엔-1,1,3-트리카르보니트릴, 2-아미노-4-(1H-인돌-5-일); 이마티닙; 이레사(R); 워트마닌, 퀘르세틴, 퀘르세틴 이수화물, 칸타리딘산; 칸타리딘; L-류신아미드, N-[4-(2-카르복시에테닐)벤조일]글리실-L-α-글루타밀-, (E), 카르보플라틴; 시스플라틴; 옥살리플라틴; 시스플라티눔; 사트라플라틴 ZD0473, BBR3464, L-P-브로모테트라미졸 옥살레이트; 2(5H)-푸라논, 4-히드록시-5-(히드록시메틸)-3-(1-옥소헥사데실)-, (5R), 벤질포스폰산; 1-H-피롤로-2,5-디온, 3-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1H-인돌-3-일]-4-(1H-인돌-3-일); 비스인돌릴말레이미드 IX; 스핑고신; 스타우로스포린; 티르포스틴 51; 하이퍼리신, UCN-01, 사핑골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO318220, RO320432; GO 6976; Isis 3521; LY 333531/LY379196 로틀레린, DMFO; 아클라시노마이신 A; 글리오톡신; PS-341; MLN 341; 보르테조밉, 벨케이드(R); L-류신아미드, N-[4-(2-카르복시에테닐)벤조일]글리실-L-α-글루타밀-, (E); 티르포스틴 AG 126; 티르포스틴 Ag 1288; 티르포스틴 Ag1295; 겔다나마이신; 게니스테인; PP1; PP2; 피세아타놀, 티르포스틴 AG 490; 2-나프틸 비닐 케톤; PD 180970; AG957; NSC 680410; 이소트레티노인, 트레티노인, 알리트레티노인, 벡사로텐; 이소트레티노인 (13-시스-레티논산), 5,6-디클로로-1-베타-D-리보푸라노실벤즈이미다졸; 2-아미노푸린; 테르비나딘; 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테시안, 9-니트로캄프토테신 PNU-166148, 10-히드록시캄포테신 아세테이트 염; 에토포시드; 이다루비신, 이다루비신 히드로클로라이드; 이리노테칸; 이리노테칸 히드로클로라이드; 테니포시드; 토포테칸, 토포테칸 히드로클로라이드, 독소루비신; 에피루비신, 에피루비신 히드로클로라이드; 4'-에피독소루비신, 미톡산트론, 미톡산트론 히드로클로라이드; 다우노루비신, 다우노루비신 히드로클로라이드, 발루비신, 다사티닙, BMS-354825, 독소루비신, 캘릭스(CAELYX)(R), 다우노좀(DAUNOSOME)(R), 네모루비신, 미톡산트론; 로속산트론; 에토포시드; 테니포시드; 3-(4-디메틸아미노벤질리데닐)-2-인돌리논, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진, 안기오스타틴, ZD4190; ZD6474, 반데타닙; SU5416; SU6668, AZD2171, 레센틴(R); 타니비즈맵, 베바시즈맵, 아바스틴(R), 아바렐릭스, 고세렐린, 고세렐린 아세테이트, 레티논산, 알파-, 감마- 또는 8-토코페롤 또는 알파-, 감마 또는 8-토코트리에놀, 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리센드론산 및 졸레드론산, PI-88, 인터페론 알파, 텔로메스타틴, 엔타카폰, 리툭시맵, 111In 또는 90Y에 접합된 이브리투모맵 티욱세탄, 131I 토시투무맵, 오 파투무맵, 오크렐리즈맵, 이뮤노메딕스로부터의 hA20, 에프라트즈맵, 이노티즈맵 오조가미신, CAT-3888, 겜트즈맵, 알렘트즈맵, 에팔리즈맵, 비실즈맵, 옥트레오티드, 산도스타틴(R), 산도스타틴 LAR(R), 페그비소만트, 필그라스팀 또는 페그필그라스팀, 알렘트즈맵, 에프라트즈맵, 라페트즈맵, 라페트즈맵-이트륨 90, KSB-303, MFECP1, MFE-23, 아나글레리드, MDX-1379, 이스피네십, 수니티닙, 디에틸스틸베스트롤, 알트레타민, 암사크린, 아스파라기나제, 페가스파르가제, 데닐류킨 디프티톡스, 마소프로콜, LEA29Y, 벨라타셉트, 이필리무맵 및 티실리무맵으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 제약학적 활성 약제
를 포함하는 조합물을 제공한다.
바람직한 구현양태에서, 본 발명은
(a) 화학식 I의 mTOR 억제제 화합물; 및
(b) 스테로이드; 알킬화제; 항대사물질; 미세관 결합제; 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제; 백금 약제; 폴리아민 합성 억제제; SRC 계 티로신 키나제 억제제; 및 토포이소머라제 억제제로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 제약학적 활성 약제
를 포함하는 조합물을 제공한다.
다른 바람직한 구현양태에서, 본 발명은
(a) 화학식 I의 mTOR 억제제 화합물; 및
(b) 프레드니존, 티오테파; N1,N12-디에틸스페르민 4HCl, 8-페닐-2-(모르폴 린-4-일)-크로멘-4-온, 1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-아민, 3-(4-클로로페닐)-1-(1,1-디메틸에틸)-(9Cl), 시타라빈; 클라드리빈; 빈데신 설페이트; 비노렐빈; 카르보플라틴; 이다루비신 히드로클로라이드; 및 미톡산트론 히드로클로라이드로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 제약학적 활성 약제
를 포함하는 조합물을 제공한다.
바람직한 구현양태에서, 본 발명은
(a) 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신; 및
(b) 스테로이드; 알킬화제; 항대사물질; 미세관 결합제; 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제; 백금 약제; 폴리아민 합성 억제제; SRC 계 티로신 키나제 억제제; 및 토포이소머라제 억제제로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 제약학적 활성 약제
를 포함하는 조합물을 제공한다.
다른 바람직한 구현양태에서, 본 발명은
(a) 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신; 및
(b) 프레드니존, 티오테파; N1,N12-디에틸스페르민 4HCl, 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온, 1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-아민, 3-(4-클로로페닐)-1-(1,1-디메틸에틸)-(9Cl), 시타라빈; 클라드리빈; 빈데신 설페이트; 비노렐빈; 카르보플라틴; 이다루비신 히드로클로라이드; 및 미톡산트론 히드로클로라이드로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 제약학적 활성 약제
를 포함하는 조합물을 제공한다.
모두 상기 언급되거나 정의된 바와 같이, 성분 (a) 및 (b)의 조합물, 2가지 성분을 투여하는 것을 포함하는 온혈 동물의 치료 방법, 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위해 2개 성분들을 포함하는 제약학적 조성물, 증식성 질병의 진행 지연 또는 치료를 위하거나 또는 이러한 목적을 위한 제약학적 제제의 제조를 위한 조합물의 용도, 또는 성분 (a) 및 (b)의 조합물을 포함하는 상업용 생성물의 어느 것이라도 이하에서 본 발명의 조합물로 일컬어진다 (따라서, 이러한 용어는 적절한 경우 이러한 용어를 대체할 수 있는 각각의 구현양태를 가리킨다).
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 의해 제공된 조합물의 용도를 제공한다.
IV . 투여
동시 투여는 예를 들어 2 이상의 활성 성분과의 고정된 조합물의 형태로 발생할 수 있거나 또는 독립적으로 제형되는 2 이상의 활성 성분들을 동시에 투여함으로써 발생할 수 있다. 순차적 사용 (투여)은, 바람직하게는 조합물이 독립적으로 투여되는 단일 화합물에 비해 더욱 많은 효율을 나타내도록 (특히, 상승작용을 나타내도록), 바람직하게는 한 번의 시점에 조합물의 하나 (또는 그 이상)의 성분들을 투여하고, 만성적으로 시차를 두는 방식으로 상이한 시점에 다른 성분들을 투여하는 것을 의미한다. 개별 사용 (투여)은 바람직하게는 상이한 시점에서 서로 독립적으로 조합물의 성분들을 투여하는 것을 의미하고, 바람직하게는 양쪽 화합물의 측정가능한 혈액내 수준이 중복되는 방식으로 (동시에) 존재하지 않도록 성분 (a) 및 (b)가 투여되는 것을 의미한다.
또한, 조합물 성분-약물이, 치료 효능에 대한 상호 효과가 발견될 수 없을 정도로 큰 시간 간격으로 조합물 성분-약물을 독립적으로 사용할 때 발견되는 효과를 뛰어넘는 연합 치료 효과를 나타내도록, 2 이상의 순차적, 개별 및 동시 투여의 조합이 가능하고, 특히 상승작용 효과가 바람직하다.
여기에서 사용된 용어 "진행 지연"은, 상응하는 질병의 예비-형태가 진단되거나 또는 환자가 의학적 치료 동안의 상태에 있거나 상응하는 질병이 발생할 가능성이 있는 사건에서 기인한 상태에 있는 환자에서, 치료되어질 질병의 첫 번째 발병표시 또는 재발의 사전-단계 또는 초기에 환자에게 조합물의 투여가 이루어짐을 의미한다.
"연합 치료적 활성" 또는 "연합 치료 효과"는, 치료되는 온혈 동물, 특히 인간에서 (바람직하게는 상승작용) 상호작용 (연합 치료 효과)를 나타내는 시간 간격으로 개별적으로 (만성적으로 시차를 둔 방식으로, 특히 순서-특이적 방식으로) 화합물을 제공할 수도 있음을 의미한다. 이것이 병증인지의 여부는 특히 혈액내 수준을 추적함으로써 결정될 수 있고, 이것은 양쪽 화합물들이 적어도 특정한 시간 간격 동안에 치료되는 인간의 혈액에 존재함을 나타낸다.
"제약학적으로 효과적인"은 바람직하게는 증식성 질병의 진행에 대항하여 치료적으로 또는 더 넓은 의미에서 예방적으로 효과적인 양에 관련된다.
V. 상업용 패키지
여기에서 사용된 용어 "상업용 패키지" 또는 "제품" 또는 "제약학적 패키지"는, 상기 정의된 성분 (a) 및 (b)를 독립적으로 또는 특징적인 양의 성분 (a) 및 (b)를 가진 상이한 고정된 조합물을 사용함으로써, 다시 말해서 동시에 또는 상이한 시점에 투여할 수 있다는 의미에서 "부품의 키트"를 정의한다. 또한, 이러한 용어는 증식성 질병의 진행 지연 또는 치료에서 동시, 순차적 (만성적으로 시차를 둔, 시간-특이적 순서로, 우선적으로) 또는 (덜 바람직하게는) 개별 사용을 위하여 지시와 함께 활성 성분으로서 성분 (a) 및 (b)를 포함하는 (특히, 조합하는) 상업용 패키지를 포함한다. 부품의 키트의 부품은 예를 들어 동시에 또는 만성적으로 시차를 두어, 다시 말해서 상이한 시점에, 부품의 키트의 어느 부품에 대해서 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 매우 바람직하게는, (표준 방법에 따라 결정될 수 있듯이) 부품의 조합된 사용에 의해 치료되는 질병에 미치는 효과가 조합물 파트너 (a) 및 (b)의 단지 어느 하나를 사용함으로써 수득되는 효과에 비해 크도록 시간 간격이 선택된다. 조합된 제제로 투여되어지는 조합물 파트너 (a) 대 조합물 파트너 (b)의 총량의 비율은, 예를 들어 치료되어지는 환자 소-집단의 요구 또는 환자의 특정한 질병, 연령, 성별, 체중 등에 기인할 수 있는 단일 환자의 상이한 요구에 대처하기 위하여 다양하게 변할 수 있다. 바람직하게는, 조합물이 아닌 개별 약물로의 치료에서 허용되는 것보다 낮은 투여량의 각각의 조합된 약물에 의해 달성될 수 있고, 예를 들어 조합물 파트너 (성분) (a) 및 (b)의 한쪽 또는 양쪽의 비-효과적인 투여량에서 추가의 유리한 효과, 예를 들어 낮은 부작용 또는 조합된 치료 효과를 일으키며, 매우 바람직하게는 조합물 파트너 (a) 및 (b)의 강한 상승작용을 일으키는, 적어도 하나의 유리한 효과, 예를 들어 조합물 파트너 (a) 및 (b)의 효과를 상호 증진시키는 효과, 특히 상가 효과 이상의 효과가 존 재한다.
성분 (a) 및 (b)의 조합물 및 상업용 패키지를 사용하는 양쪽 경우에, 동시, 순차적 및 개별 사용의 어떠한 조합이라도 또한 가능하고, 이것은 성분 (a) 및 (b)를 한 번에 동시에 투여하고, 이어서 이후에는 낮은 숙주 독성을 가진 단지 하나의 성분을 만성적으로, 예를 들어 3 내지 4주 이상 동안 매일 투여로 투여하고 다른 성분 또는 양쪽 성분들의 조합을 이후의 시점 (최적의 항-종양 효과를 위한 약물 조합 치료 과정에서) 등등에서 투여할 수 있음을 의미한다.
또한, 본 발명의 조합물은 다른 처리와의 조합으로, 예를 들어 수술적 시술, 온열요법 및/또는 방사선 요법과 같은 증식성 질병을 예방 또는 치료하는데 통상적인 처리와 조합하여 적용될 수 있다.
VI . 제약학적 조성물 & 제제
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 통상적인 수단에 의하여 제조될 수 있고, 치료적 유효 량의 VEGF 억제제 및 적어도 하나의 제약학적 활성 약제를 단독으로 또는 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체, 특히 장내 또는 비경구 적용을 위해 적절한 담체와 조합하여 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에게 경구 또는 직장과 같은 장내 및 비경구 투여를 위해 적절한 것이다.
제약학적 조성물은 0.00002 내지 약 100％, 특히 예를 들어 사용 준비된 주입 희석액의 경우에 0.0001 내지 0.02％, 또는 예를 들어 주사 또는 주입 농축물 또는 특히 비경구 제제의 경우에 약 0.1％ 내지 약 95％, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 90％, 더욱 바람직하게는 약 20％ 내지 약 60％ 활성 성분 (각각의 경우에 중량 기준)를 포함한다. 본 발명에 따른 제약학적 조성물은 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 앰풀, 바이알, 당의정, 정제, 주입 주머니 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
본 발명의 제제에서 사용된 각각의 조합물 파트너의 효과적인 투여량은 특정한 화합물 또는 사용된 제약학적 조성물, 투여 방식, 치료되는 상태 및 치료되는 상태의 중증도에 의존하여 변할 수도 있다. 통상적인 기술의 내과의사, 임상학자 또는 수의사라면, 상태의 진행을 예방하거나 치료하거나 억제하기 위해 필요한 활성 성분의 유효 량을 쉽게 결정할 수 있다.
그러나, 일반적으로 더욱 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서의 만족스러운 결과를 위하여, 표시된 일일 투여량은
- 약 0.0001 g 내지 약 1.5 g, 예컨대 0.001 g 내지 1.5 g;
- 약 0.001 mg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중, 예컨대 0.01 mg/kg 체중 내지 20 mg/kg 체중의 범위를 포함하고,
예를 들어 1일 4회까지 분할된 투여량으로 투여된다.
본 발명의 조합물에서, 라파마이신 또는 라파마이신 유도체는 적절하다면 예를 들어 본 발명의 화합물을 위해 공지된 투여량으로 임의의 투여 경로에 의해, 예를 들어 장내, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여될 수도 있다. 예를 들어 에베롤리무스는 예를 들어 0.1 mg 내지 15 mg의 투여량, 예컨대 0.1 mg 내지 10 mg, 예를 들어 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2.5 mg, 5 mg, 또는 10 mg의 투여량, 더욱 바람직하게는 0.5 mg 내지 10 mg으로 , 예를 들어 (분산성) 정제의 형태 로 경구 투여될 수도 있고; 예를 들어 고체 분산액 형태의 에베롤리무스를 포함하고; 예를 들어 주간 투여량은 치료되는 질병에 의존하여 70 mg 까지, 예를 들어 10 내지 70 mg, 예컨대 30 내지 50 mg을 포함할 수도 있다.
장내 또는 비경구 투여를 위하여 조합 요법을 위한 제약학적 제제는 예를 들어 당-코팅 정제, 캡슐 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태 및 추가로 앰풀이다. 달리 표시되지 않는다면, 이러한 제제는 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 통상적인 혼합, 입상화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 과정에 의하여 제조된다. 필요한 유효 량은 다수의 투여 단위를 투여함으로써 도달될 수 있기 때문에, 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 조합물 파트너의 단위 함량은 그 자체로 유효 량을 구성할 필요가 없다는 것을 이해할 것이다. 당업자라면 조합물 성분들의 적절한 제약학적 유효 량을 결정할 능력을 갖고 있다.
바람직하게는, 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염은 정제, 캡슐 또는 시럽의 형태로 경구 제약학적 제제로서; 또는 적절하다면 비경구 주사제로서 투여된다.
경구 투여를 위한 조성물을 제조함에 있어서, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제, 착색제와 같은 제약학적으로 허용가능한 매질이 사용될 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 담체는 전분, 당, 미세결정성 셀룰로스, 희석제, 입상화 제, 윤활제, 결합제, 붕해제를 포함한다.
활성 성분의 비경구 투여를 위하여 활성 성분의 용액, 및 현탁액 및 특히 등장성 수용액 또는 현탁액이 유용하고, 예를 들어 활성 성분을 단독으로 또는 만니 톨과 같은 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우에, 이러한 용액 또는 현탁액을 사용 전에 제조하는 것이 가능하다. 제약학적 조성물은 살균될 수 있고/있거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수도 있고, 그 자체로 공지된 방법에 의해, 예를 들어 통상적인 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 용액 또는 현탁액은 점도-증가 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함할 수도 있다. 오일 중의 현탁액은 오일 성분으로서 주사 목적을 위해 통상적인 식물성 오일, 합성 오일 또는 반-합성 오일을 포함한다.
등장성 약제는 당 기술분야에 공지된 것, 예를 들어 만니톨, 덱스트로스, 글루코스 및 염화나트륨으로부터 선택될 수도 있다. 주입 제제를 수성 매질로 희석할 수도 있다. 희석제로서 사용된 수성 매질의 양은 주입 용액 중의 활성 성분의 원하는 농도에 따라 선택된다. 주입 용액은 산화방지제와 같이 정맥내 투여되는 제제에서 일반적으로 사용되는 다른 부형제를 함유할 수도 있다.
본 발명은 또한, 여기에서 사용된 바와 같이, 상기 정의된 것과 같은 조합물 파트너 (a) 및 (b)가 독립적으로 투여될 수 있거나, 또는 특징적인 양의 조합물 파트너 (a) 및 (b)와의 상이한 고정된 조합물을 사용함으로써, 다시 말해서 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 점에서, 특히 "부품의 키트"를 한정하는 "조합된 제제"에 관한 것이다. 이어서, 부품의 키트의 부품을 예를 들어 동시에 투여하거나 또는 만성적으로 시차를 두어, 다시 말해서 상이한 시점에, 부품의 키트의 부품에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여할 수 있다. 조합된 제제로 투여되어지는 조합물 파트너 (a) 대 조합물 파트너 (b)의 총 량의 비율은, 예를 들어 치료되어지는 환자 소-집단의 요구 또는 환자가 경험하는 부작용의 심각성을 근거로 한 개별 환자의 요구에 대처하기 위하여 다양하게 변할 수 있다.
본 발명은 특히
(a) mTOR 억제제의 하나 이상의 단위 투여 형태; 및
(b) 제약학적 활성 약제의 하나 이상의 단위 투여 형태
를 포함하는 조합된 제제에 관한 것이다.
VII . 치료되는 질병
본 발명의 조성물은 증식성 질병 또는 지속적인 혈관형성과 관련되거나 이에 의해 유발되는 질병을 치료하기 위해 유용하다. 증식성 질병은 주로 종양 질병 (또는 암) (및/또는 전이)이다. 본 발명의 조성물은 유방 암, 비뇨생식기 암, 폐암, 위장관 암, 표피양 암, 흑색종, 신경아교종, 난소 암, 췌장 암, 신경모세포종, 머리 및/또는 목 암, 또는 방광암, 또는 더 넓은 의미에서 콩팥, 뇌 또는 위 암인 종양을 치료하기 위해 특히 유용하다. 특히, 본 발명의 조성물은
(i) 유방 종양; 폐 종양, 예를 들어 소 세포 또는 비-소 세포 폐 종양; 흑색종; 또는
(ii) 다른 화학요법으로 처리하는데 반응하지 않는 증식성 질병; 또는
(iii) 다중약물 저항성으로 인하여 다른 화학요법으로의 처리에 반응하지 않는 종양
을 치료하기 위해 특히 유용하다.
종양, 종양 질병, 암종 또는 암이 언급되는 경우에, 종양 및/또는 전이의 위치가 무엇이든지 원래의 기관 또는 조직 및/또는 기타 위치에서의 전이가 대안적으로 또는 추가로 포함된다.
조성물은 정상 세포에 비해 빠르게 증식하는 세포, 특히 인간 암 세포, 예를 들어 암성 종양에 대해 선택적으로 독성이거나 더욱 독성이고, 화합물은 상당한 항-증식 효과를 갖고 분화, 예를 들어 세포 주기 정지 및 세포고사를 촉진한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
하기 실시예는 상승 효과를 나타내는 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신과의 조합물을 예증한다. 모든 조합물을 이러한 협력의 일부로서 3개의 별개의 세포 주에서 시험하였다: A549, 비-소 세포 폐 암종의 모델; SKOV-3, 난소 암의 모델; 및 SKMEL-28, 악성 흑색종의 모델.
한 가지 예는 A549 세포에서 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 및 비노렐빈 간에 관찰된 상승 효과이다. 이러한 조합물에서, 단일 약제 단독에 비하여 최대 효과에서의 증가가 관찰되었다.
다른 예는 A549 세포에서 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 및 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온 간에 관찰된 상승 효과이다. 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신의 첨가에 의하여 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온의 상당한 효능 이동이 존재하였다.
시험을 위해 동일한 방식으로 모든 조합물을 제조하였다.
분석 조건 및 프로토콜
1일 : 세포 준비
세포를 T-175 플라스크 내에서 완전 배지 (RPMI-1640, 10％ FBS, 1％ Penn/Strep)에 37℃ 및 5％ CO2에서 배양하였다. 0.25％ 트립신으로 짧게 처리함으로써 세포를 플라스크로부터 꺼내었다. 트립신을 배지로 불활성화하고, 세포 수를 적절히 조절하였다. 이어서, 일반적인 선별을 위해 화합물 첨가 16 내지 24시간 전에 세포를 멀티-드롭을 사용하여 1500 (A549) 또는 3,000 (SKOV-3, SKMEL-28) 세포/웰로 384-웰 마이크로적정 플레이트 (35 ㎕) 내에 접종하였다. 접종된 플레이트를, 회복하여 재부착하도록 밤새 배양하였다 (37 ℃/5％ CO2).
2일 : 화합물 첨가
완전 배지 비-세포 배양액 처리된 폴리프로필렌 384-웰 플레이트의 웰 당 100 ㎕로 희석 플레이트를 제조하였다. 1:101 희석을 위해 미니-트랙 (1 ㎕ 첨가)를 사용하여 화합물을 희석 플레이트에 첨가한 다음 혼합하였다. 단일 약제 투여량 반응 곡선의 경우에는, 희석 플레이트로부터의 5 ㎕ 분취량을 분석 플레이트에 첨가하여 11-포인트 투여량 반응 곡선 (최종 부피 40 ㎕)을 만들었다. 최종 희석액은 총 용매 농도 ~0.1％를 가진 ~ 1:808이었다. 조합물 매트릭스의 경우에는, 직교-적정 마스터 플레이트의 희석 플레이트로부터의 4.5 ㎕ 분취량를 동일한 분석 플레이트에 첨가하여 투여량-반응 매트릭스를 만들었다 (최종 부피 44 ㎕). 각각 의 화합물의 최종 희석액은 총 용매 농도 ~0.2％인 ~1:988이었다. 화합물 첨가 후에, 플레이트를 37 ℃/5％ CO2에서 72시간 동안 배양하였다.
5일: 세포 생육성 측정
멀티-드롭 또는 384-웰 피페터를 사용하여 완전 배지중 5％ 세포적정-블루 (프로메가) 생육성 염료의 용액을 분석 플레이트에 분배하였다. 2.5％의 최종 염료 농도를 위하여 적절한 부피를 첨가하였다. 세포 유형에 의존하여 37 ℃/ 5％ CO2에서 4 내지 6시간 동안 생육성 반응물을 배양하여 생육성 염료를 환원시켰다. 월락 빅터-V 플레이트 판독기에서 540 nm에서 여기 후에 590 nm에서 형광 강도를 판독하기 전에 1시간 동안 플레이트를 실온으로 냉각하였다.
Figure 112008069357192-PCT00003
품질관리 기준
일차 플레이트 품질관리 상태
cHTS 플레이트 포맷은 자동화 품질 관리에 사용되는 양성 및 음성 플레이트-내 대조 웰의 군을 함유한다. 모든 분석 플레이트는 데이터 수집 후 LIM 시스템에 의해 자동화 품질관리 값을 지정받게 된다. 자동화 품질관리 경고는 기준 인자 Z=1-3(_V+_U)/(V-U)를 이용한 플레이트-내 대조군을 사용하여 계산된 Z-인자를 근거로 하여 행해지며, 상기 식에서 V, U는 평균 비히클 (처리) 그리고 배지 (비처리) 대조군 수준이고, _V, _U는 상응하는 추정 표준편차이다. Z-인자 역치를 플레이트군에 경험적으로 세 개의 부류로 설정하였다: 자동 합격 (Z>0.6), 자동 불합격 (Z<0.4), 그리고 육안 판정이 필요한 미판정 플레이트 (0.4<Z<0.6). 필요에 따라, 플레이트 품질의 육안 검사, 전달 대조 또는 기타 2차 품질관리 기준을 기초로 하여, 합격된 플레이트의 품질관리 상태가 불합격으로 재판정될 수도 있다. 자동 또는 육안 검사에 의해 불합격된 플레이트는 이후의 분석에서 배제되고, 반복될 수 있도록 계획된다.
전달 대조군
양성 대조군 화합물 (젠티안 바이올렛(Gentian Violet))이 모든 마스터 플레이트에 포함된다. 이것은 선별 연구자가 열 및 횡 마스터 양쪽으로부터 분석 플레이트로 화합물 전달을 확인하는 데 있어서 육안 검사를 제공한다.
이차 품질관리
이차 품질관리는 다음과 같은 데이터 품질에 대한 추가적인 수동 검사를 포함한다: 플레이트 품질 및 전달 대조군의 육안 검사, 데이터 스파이크의 표기, 및 단일 약제에 대한 세포 주의 적절한 거동 확인. 일차 품질관리에서는 합격되었으나 허용될 수 없는 플레이트 구배를 나타내는 플레이트는 불합격 상태로 조정되고 반복을 위해 대기시킨다. 또한, 간혹 발생하는 불량 웰, 또는 인접한 플레이트 (동일한 처리 부류 내)와 매우 다른 데이터 값을 가지는 "스파이크"에 대하여 플레이트를 육안 검사한다. 이러한 데이터 스파이크는 데이터베이스에서 거부되고, 차후 분석에서 배제된다. 최종적으로, 과거 실험과 일치하지 않는 단일-약제 활성을 함유하는 투여량-반응 매트릭스는 불합격 상태로 표시될 것이며 반복을 위해 대기시킨다. 한계 역치를 충족하지 못한 데이터 블록은 데이터베이스에서 거부되고, 차후 분석에서 배제되었고 필요에 따라 반복을 위해 대기시켰다.
항-증식 활성의 측정
효과의 측정은 비처리 수준 (부형제 단독)과 비교하여 알라마르 블루 생육성 분석을 이용한 세포 생육성의 억제율이다. 비처리 및 처리 수준 U와 T에서 부분 억제율 I = 1-T/U를 계산하였다. 이 억제율 범위는 비처리 수준의 0 ％로부터 T=0일 때 100 ％까지이다.
각각의 처리 수준 T를, 플레이트를 가로질러 배열된 비처리 대조 웰 중에서 중앙값 알라마르 블루 수준 (및 상기 설명된 그와 연관된 불확실도)을 구함으로써 각각의 플레이트에 대해 결정된 중앙값 비처리 수준 U ± σU와 비교하였다. 표준 오차 전파의 규칙을 I에 대한 표현식에 적용하면, 추정된 표준 오차는 σI ~ (σU/U) sqrt(1-I). 복제 조합물 블록들 간의 변동뿐만 아니라 _min ~3％의 최소 가정 불확실도 분율을 설명하기 위하여 오차 추정치를 더욱 증가시켰다. 이리하여, 억제율에 대하여, 표준 오차 추정치는 σI ~ sqrt {(σU/U)2 (1-I) + σrep 2 + σmin 2가 된다.
중앙값 및 오차 추정
중앙값은 컨센서스 상에 간혹 발생하는 이상값(outlier)의 영향을 감소시키기 위해 평균 대신에 사용되었다. 중앙값은 이상값에 대해 보다 확고한 반면, 통계상의 착오에 대해서는 보다 민감하여, ~30％ 보다 큰 편차를 보였다. 표준 편차를 중앙값 절대 편차 (MAD)로부터 추정하며, 정상 분포에 대해, 샘플의 편차는 σdat ~ 1.5 MAD임. 중앙값 자체의 표준 오차는 N개 데이터 값인 경우 σmed ~ σdat/sqrt(N-1)이다.
단일 약제 투여 곡선
단일 약제 활성은 다운힐(downhill) 심플렉스 알고리즘을 이용한 최소자승 최소화에 의해, 수식 I = Imax/[1+(C/EC50)σ]의 S자형 함수에 핏팅함으로써 특징지워진다. 여기에서 C는 농도, EC50은 50％ 억제율에서의 유효 농도이고, σ는 시스모이디시티(sigmoidicity)이다. 환산된 카이-제곱 X2의 변화가 1 미만이거나 또는 최소값이 1을 초과한다면 최소 환산된 X2 미만인 범위로부터, 각각의 설정된 매개변수의 불확실도를 추정하여 과소평가된 σI 오차를 고려하였다. 최적 농도를 확인하기 위해 각각의 제안된 증식 분석에서 EC50 및 최대 효과 수준을 결정하였다. 투여 비율 f = 2, 3, 또는 4로 12-단계 희석에서 반복 투여량 반응 곡선을 얻고, 3 - 7 차수를 커버하기 위해 384-웰 플레이트를 사용하였다.
최적 농도의 선택
조합 선별을 위해 사용되는 각 화합물의 일련의 희석액을 한정하기 위하여 단일 약제 곡선 데이터를 사용하였다. 단일 약제 곡선의 시그모이디시티에 의존하여, 2, 3, 또는 4의 희석 계수 f를 사용하여, 핏팅된 EC50에 근접한 중앙 농도를 갖는 5개의 투여 수준을 결정할 것이다. 검출불가의 단일 약제 활성을 가진 화합물의 경우, 최고 달성가능한 농도로부터 시작하여 f=4를 사용할 것이다.
조합물 투여 모형 및 기준 모델
cHTS 선별은 0을 포함한 일련의 농도에서 모두 쌍을 이루는 2 개의 단일 약제의 조합물을 함유하는 투여 매트릭스를 만든다. 각각의 투여 매트릭스는 조합물 효과에 대한 기준으로 사용되는 단일 약제 곡선의 내부 카피를 함유한다. 상응하는 데이터포인트의 중간값을 구함으로써 복제 투여 매트릭스를 합병할 수 있고, 일련의 농도가 다를 경우, 쌍일차곡선 보간법을 사용하여 상응하는 값을 찾아낸다. 상기 기재된 식을 사용하여 각각의 억제율 값에 대하여 표준 오차를 계산하였다. 각각의 데이터포인트의 억제율을, 단일 약제 곡선으로부터 유도된 조합 기준 모델의 것과 비교함으로써 조합 효과를 매우 용이하게 특성화하였다. 일반적으로 3가지 모델이 사용된다: (1) 최고 단일 약제 모델, IHSA(CX,CY)=max(IX,IY)은 단순 기준 모델이고, 여기에서 CX,Y는 X와 Y 화합물의 농도이고, IX,Y는 CX,Y에서의 단일 약제의 억제율이다.; (2) 최고 독립성 IBliss(CX,CY) = IY + IY - IXIY은 독립적으로 경쟁하는 억제제에 대한 통계적 예측을 나타낸다; (3) 뢰베 상가도, ILoewe(CX,CY)는 (CX/ECX) + (CY/ECY) = 1을 만족하는 억제율이고, ECX,Y는 단일 약제 곡선에 대해 ILoewe에서의 유효 농도임. 뢰베 상가도는 만약 X와 Y가 동일한 화합물인 경우 발생되는 조합 반응을 나타내기 때문에, 상승작용[4]에 대해 일반적으로 허용되는 기준이다. IHSA와 IBliss 둘 다는 IX,Y로부터 쉽게 계산되지만, ILoewe의 결정은 보간법과 수치 근 찾기를 필요로 한다.
9×9 재-시험을 위한 조합물 선택
고해상도 9x9 투여 매트릭스를 이용한 반복 분석에 바람직한 종양학적 조합을 선택하기 위하여, 세 가지 중요한 고려사항을 평가하였다: (1) 상가 모델에 비해 현저한 상승작용; (2) 상승작용이 발생한 경우에 실질적 활성; 및 (3) 충분한 효능 이동. "상승작용 점수"가 사용되었으며, 이에 의해 모든 비-단일 약제 농도 쌍에 걸쳐 S = logfX logfY_Idata (Idata-ILoewe) 합계를 내고, 여기에서 logfX, Y는 각각의 단일 약제에 대해 사용되는 희석 계수의 자연 대수이다. 이것은 측정된 표면과 뢰베 상가 반응 표면 간의 부피를 효과적으로 계산하고, 고 억제율 쪽으로 가중되고, 다양한 희석 계수에 따라 보정되었다. 이러한 부피 점수는 조합물의 전체 상승 또는 길항 효과를 강조하고, 따라서 경계 밖의 데이터 스파이크의 효과를 최소화하고 넓은 범위의 농도 및 높은 효과 수준에 걸쳐 강력한 상승작용을 가진 조합물을 확인한다. S는 대부분의 상승작용 조합에 대해 양성이고 길항작용에 대해 음성이다. 상이한 농도에서 상승작용 및 길항작용이 양쪽 모두 존재하는 경우에, 가중은 높은 억제율 수준에서의 효과를 지지한다. Idata 값 및 표준 오차 전파에 대해 측정된 오차에 기초 하여 각각의 상승작용 점수에 대해 불확실도 δS를 계산한다. 적절한 선택 한계를 한정하기 위하여 상승작용 점수 및 그의 오차를 사용하였다. 예를 들어, 정상 분포를 가정하여 S > 2_S를 가진 조합물이 ~95％ 신뢰도에서 의미가 있다. 또한, 충분한 효능 이동을 보장하기 위하여, 선택된 효과 수준에서 조합 지수 CI = (CX/ECX) + (CY/ECY)는 유용한 상승작용을 나타내기에 충분히 작다. 한계를 설정함에 있어서의 지침으로서 현재 사용되는 임상 조합을 위한 시험관내 CI 측정치의 관찰 (CI ~ 0.5 내지 0.7)을 사용할 수 있다.
하기 표는 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신과의 최상의 상승작용을 나타내는 조합물을 기재하고 있다.
조합물 상승작용 점수 세포주
40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 + N-[1-시클로헥실-2-옥소-2-(6-페네틸-옥타히드로-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일-에틸]-2-메틸아미노-프로피온아미드 2.550 SKOV3
40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 + N1 N12-디에틸스페르민 4HCl 0.901 SKMEL28
40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 + 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온 1.217 SKMEL28
40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 + 티오테파 0.779 A549
40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 + 카르보플라틴 + 비노렐빈 1.475 A549
40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 + 빈데신 설페이트 1.315 A549
40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 + 미톡산트론 히드로클로라이드 + 프레드니존 0.996 SKMEL28 및 A549
40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 + 1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-아민, 3-(4-클로로페닐)-1-(1,1-디메틸에틸)-(9Cl) 0.974 A549
40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 + 이다루비신 히드로클로라이드 0.953 A549
40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 + 클라드리빈 0.872 SKMEL28 및 A549
40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신 + 시타라빈 0.940 A549
10-히드록시캄포테신 1.268 A549
카르보플라틴 + 도세탁셀 1.054 A549
비놀레빈 0.887 SKOV3 및 A549
빈크리스틴 설페이트 2.351 SKMEL28
스타우로스포린 0.983 SKOV3

Claims (14)

  1. 증식성 질병을 예방 또는 치료함에 있어서 동시, 공동, 개별 또는 순차적 사용을 위한
    (a) mTOR 억제제 화합물; 및
    (b) 다음으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 제약학적 활성 약제:
    i. 스테로이드;
    ii. 아데노신-키나제-억제제;
    iii. 아주반트;
    iv. 부신 피질 길항제;
    v. AKT 경로 억제제;
    vi. 알킬화제;
    vii. 혈관형성 억제제;
    viii. 항-안드로겐;
    ix. 항-에스트로겐;
    x. 항-고칼슘혈증제;
    xi. 항대사물질;
    xii. 세포고사 유도제;
    xiii. 오로라 키나제 억제제;
    xiv. 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제;
    xv. 칼시뉴린 억제제;
    xvi. CaM 키나제 II 억제제;
    xvii. CD45 티로신 포스파타제 억제제;
    xviii. CDC25 포스파타제 억제제;
    xix. CHK 키나제 억제제;
    xx. 게니스테인, 올로뮤신 및/또는 티르포스틴을 조절하기 위한 조절제;
    xxi. 시클로옥시게나제 억제제;
    xxii. cRAF 키나제 억제제;
    xxiii. 시클린 의존성 키나제 억제제;
    xxiv. 시스테인 프로테아제 억제제;
    xxv. DNA 인터칼레이터;
    xxvi. DNA 가닥 파괴제;
    xxvii. E3 리가제 억제제;
    xxviii. 내분비 호르몬;
    xxix. 표피 성장 인자 계의 활성을 표적화하거나 저하시키거나 또는 억제하는 화합물;
    xxx. EGFR, PDGFR 티로신 키나제 억제제;
    xxxi. 파르네실트랜스퍼라제 억제제;
    xxxii. Flk-1 키나제 억제제;
    xxxiii. 글리코겐 합성효소 키나제-3 (GSK3) 억제제;
    xxxiv. 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제;
    xxxv. HSP90 억제제;
    xxxvi. I-카파 B-알파 키나제 억제제 (IKK);
    xxxvii. 인슐린 수용체 티로신 키나제 억제제;
    xxxviii. c-Jun N-말단 키나제 (JNK) 키나제 억제제;
    xxxix. 미세관 결합제;
    xl. 미토겐-활성화 단백질(MAP) 키나제-억제제;
    xli. MDM2 억제제;
    xlii. MEK 억제제;
    xliii. 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제(MMP) 억제제;
    xliv. NGFR 티로신-키나제-억제제;
    xlv. SAPK2/p38 키나제 억제제를 비롯한 p38 MAP 키나제 억제제;
    xlvi. p56 티로신 키나제 억제제;
    xlvii. PDGFR 티로신 키나제 억제제;
    xlviii. 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제;
    xlix. 포스파타제 억제제;
    l. 백금 약제;
    li. PP1 및 PP2 억제제 및 티로신 포스파타제 억제제를 비롯한 단백질 포스파타제 억제제;
    lii. PKC 억제제 및 PKC 델타 키나제 억제제;
    liii. 폴리아민 합성 억제제;
    liv. 프로테오좀 억제제;
    lv. PTP1B 억제제;
    lvi. SRC 계 티로신 키나제 억제제; Syk 티로신 키나제 억제제; 및 JAK-2 및/또는 JAK-3 티로신 키나제 억제제를 비롯한 단백질 티로신 키나제 억제제;
    lvii. 레티노이드;
    lviii. RNA 폴리머라제 II 연장 억제제;
    lix. 세린/트레오닌 키나제 억제제;
    lx. 스테롤 생합성 억제제;
    lxi. 토포이소머라제 억제제;
    lxii. VEGFR 티로신 키나제 억제제,
    lxiii. 고나도렐린 작용제,
    lxiv. 세포 분화 과정을 유도하는 화합물,
    lxv. 비스포스포네이트,
    lxvi. 헤파라나제 억제제,
    lxvii. 생물학적 반응 변형제,
    lxviii. 텔로머라제 억제제,
    lxix. 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제의 억제제,
    lxx. 백혈구 수용체에 대한 면역억제 단클론성 항체,
    lxxi. 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체,
    lxxii. 성장 호르몬-수용체 길항제,
    lxxiii. 백혈병(AML) 치료를 위해 유용한 단클론성 항체,
    lxxiv. 암배아 항원(CEA)에 대항한 항체,
    lxxv. 포스포디에스테라제 억제제,
    lxxvi. 암 백신,
    lxxvii. 키네신 스핀들 단백질 (KSP)의 억제제,
    lxxviii. 종양 성장 및 혈관형성과 연관된 다수의 수용체 티로신 키나제의 억제제,
    lxxix. 합성 비스테로이드성 에스트로겐,
    lxxx. 세포독성 항신생물제,
    lxxxi. CTLA4의 세포외 도메인 또는 그의 변이체의 적어도 일부를 가진 재조합체 결합 분자
    의 조합물.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 제약학적 활성 약제가 i 내지 lxii로부터 선택되는 것인 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 제약학적 활성 약제가 스테로이드; 알킬화제; 항대사물질; 미세관 결합제; 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제; 백금 약제; 폴리아민 합성 억제제; SRC 계 티로신 키나제 억제제; 토포이소머라제 억제 제; 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 조합물.
  4. 제1항에 있어서, 하나 이상의 제약학적 활성 약제가 프레드니존, 티오테파; N1,N12-디에틸스페르민 4HCl, 8-페닐-2-(모르폴린-4-일)-크로멘-4-온, 1H-피라졸로-[3,4-d]피리미딘-4-아민, 3-(4-클로로페닐)-1-(1,1-디메틸에틸)-(9Cl), 시타라빈; 클라드리빈; 빈데신 설페이트; 비노렐빈; 카르보플라틴; 이다루비신 히드로클로라이드; 및 미톡산트론 히드로클로라이드, 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 조합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 조합물을 포함하는 제약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 조합물을 포함하는 상업용 패키지.
  7. 제6항에 있어서, 단위 투여 형태가 고정된 조합물인 상업용 패키지.
  8. 증식성 질병 또는 포유동물에서 지속적인 혈관형성과 연관되거나 이에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 조합물, 제약학적 조성물 또는 상업용 패키지의 용도.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 조합물, 제5항에 따른 제약학적 조성물, 또는 제6항 또는 제7항에 따른 제약학적 패키지를 포함하는 증식성 질병의 예방 또는 치료 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질병이 난소 암, 폐 암종 및 흑색종으로부터 선택되는 것인, 조합물, 제약학적 조성물, 상업용 패키지, 용도 또는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제 화합물이 라파마이신, 40-O-알킬-라파마이신 유도체, 40-O-히드록시알킬-라파마이신 유도체, 40-O-알콕시알킬-라파마이신 유도체, 32-데옥소-라파마이신 및 32-히드록시-라파마이신 유도체, 16-O-치환된 라파마이신 유도체, 위치 40의 산소 기에서 아실화된 라파마이신 유도체, 위치 40에서 헤테로시클릴에 의해 치환된 라파마이신 유도체 및 40-O-포스포-함유 라파마이신 유도체로 구성된 군에서 선택되는 것인, 조합물, 제약학적 조성물, 상업용 패키지, 용도 또는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제 화합물이 40-O-(2-히드록시)-에틸-라파마이신, CCI779, ABT578 또는 AP23573으로 구성된 군에서 선택되는 것인, 조합물, 제약학적 조성물, 상업용 패키지, 용도 또는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제 화합물이 40-O-(2- 히드록시)-에틸-라파마이신인, 조합물, 제약학적 조성물, 상업용 패키지, 용도 또는 방법.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제 화합물이 하기 화학식 I의 화합물인 조합물, 제약학적 조성물, 상업용 패키지, 용도 또는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008069357192-PCT00004
    상기 식에서,
    R1은 CH3 또는 C3 -6 알키닐이고,
    R2는 H 또는 -CH2-CH2-OH이고,
    X는 =O, (H,H) 또는 (H,OH)이고,
    단, X가 =O이고 R1이 CH3일 때 R2는 H 이외의 것이다.
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