CN112694478A - 一种硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑‑吡咯里嗪衍生物(命名：5‑(4‑硝基苯基)‑3‑(3‑甲基‑1‑苯基‑5‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑1‑(6‑氧代‑1,6‑二氢哒嗪‑3‑羰基)‑1,5‑二氢‑1'H，3'H‑螺环[吡唑‑4,2'‑吡咯里嗪]‑1'‑酮)及其制备方法与应用，所述硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑‑吡咯里嗪衍生物的化学结构式如下：
Figure DDA0002856358690000011
本发明制备的硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑‑吡咯里嗪衍生物具有较强的肿瘤细胞抑制效果，为其进一步的医药领域应用提供了基础。

Description

一种硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物及其 制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
化学名：(E)-2-(4-硝基亚苄基)-2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮，化学结构式如下：
Figure BDA0002856358670000011
吡咯里嗪是一些具有生物活性的生物碱的重要组成部分，它的衍生物在消炎、镇痛、抗糖尿、糖焦虑、抗肿瘤等方面得到了广泛的应用。
三氮唑分子结构中具有芳香性和丰富的电子，可通过形成氢键与生物体内酶和受体相互作用，具有多种生物活性。近几年来，由于哒嗪酮类化合物因其特有的生理活性而成为药物学界研究的热点，有很强的抑制癌细胞扩散、抗菌、抗病毒、降血脂以及良好的降血糖、促进代谢等作用。所以，无论是从药理学还是从合成角度考虑，这类杂环化合物都有很高的合成价值。
吡唑衍生物作为一类有用的中间体以及它们本身所显示出来的多种药物活性而受到人们的广泛关注。1,3-偶极环加成反应以其良好的区域和主体选择性而成为合成五元杂环化合物最主要的方法，也是杂环药物化学研究中较为活跃的一类反应。所以，无论是从药理学还是从合成角度考虑，这类杂环化合物都有很高的合成价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明提出一种硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物，所述硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物的化学结构式如下：
Figure BDA0002856358670000021
本发明还提出一种上述硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物的制备方法，所述制备方法包括：
步骤1，化合物1的合成：将21mmol的1,2,4-三氮唑溶解于50mL的乙醇溶剂中，再将25mmol氢氧化钾加入，常温25℃下超声半小时，减压旋去乙醇后加入40mL DMSO，将15mmol1-苯基-3-甲基-4-甲酰基吡唑分批加入，50℃超声2h，TLC检测待原料反应完后，将混合物倒入200mL冰水中，析出淡黄色固体，抽滤。固体物质烘干后，乙醇-水重结晶得1-苯基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑(化合物1)。
步骤2，化合物2的合成：采用1-苯基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑与6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼脱水反应生成席夫碱的方法。
具体操作：取3mmol的6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼加入盛有20mL乙醇的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，然后缓慢滴加入15mL溶有2mmol1-苯基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1小时，滴加10滴盐酸，有淡黄色沉淀出现。连续沸水浴回流搅拌5小时，停止水浴，加入20mL蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得黄红色针状产物。用无水乙醚冲洗多次，乙醇重结晶并真空干燥得席夫碱(命名：N'-((3-甲基-1-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-碳酰肼)(化合物2)。
步骤3，(E)-2-(4-硝基亚苄基)-2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮的合成：将10mmol 2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮(化合物3)和10mmol 4-硝基苯甲醛(化合物4)溶于20mL乙醇中，加入2mL 40％NaOH水溶液，80℃搅拌3小时，然后用布氏漏斗过滤分离，滤饼水洗后用乙醇重结晶纯化，过滤烘干得到产物(E)-2-(4-硝基亚苄基)-2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮(化合物5)。
步骤4，如图3所示，化合物6(硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物)的合成：将1mmol白色固体化合物5((E)-2-(4-硝基亚苄基)-2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮)和1.1mmol化合物2溶于30mL 95％乙醇中，再加入1.2mmol氯胺T，回流3小时，TLC检测反应完成后，得到淡黄色沉淀，减压过滤出沉淀，沉淀用甲醇重结晶，真空干燥后得到所述硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物(化合物6)。
进一步地，所述1,2,4-三氮唑与所述1-苯基-3-甲基-4-甲酰基吡唑物质的量之比为7:5。
进一步地，所述1-苯基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑与所述6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼物质的量之比为2:3。
进一步地，所述2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮与所述4-硝基苯甲醛物质的量之比为1:1。
进一步地，所述化合物2、所述化合物5((E)-2-(4-硝基亚苄基)-2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮)、所述氯胺T物质的量之比为10:11:12。
本发明还提出了一种上述硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物在抗肿瘤药物方面的应用。
本发明提出的一种硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物及其制备方法与应用，该制备方法用1,3-偶极环加成方法在(E)-2-(4-硝基亚苄基)-2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮的化学结构中引入吡唑环，从而最终合成一个新型的硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物。本发明制备的硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物，具有较强的肿瘤细胞抑制效果，为其进一步的医药领域应用提供了基础。
综上所述，吡咯里嗪衍生物作为一类有用的中间体以及它们本身所显示出来的多种药物活性而受到人们的广泛关注。本发明的总体思想是将具有生物活性的哒嗪酮、1,2,4-三氮唑药效结构、五元吡唑环巧妙地引入到(E)-2-(4-硝基亚苄基)-2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮的分子结构，最终制备出了硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物，可有效改善药理活性。
附图说明
图1为本发明1-苯基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑及席夫碱的制备化学结构式示意图；
图2为本发明(E)-2-(4-硝基亚苄基)-2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮的制备化学结构式示意图；
图3为本发明硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物的制备化学结构式示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明技术方案做进一步详细说明，以下实施例不构成对本发明的限定。
本发明提供一种硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物，其化学结构式如下：
Figure BDA0002856358670000051
本发明还提供一种上述硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物的制备方法。本实施例中，上述硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物的制备方法包括如下步骤：
步骤1，化合物1的合成(如图1所示)：将21mmol的1,2,4-三氮唑溶解于50mL的乙醇溶剂中，再将25mmol氢氧化钾加入，常温25℃下超声半小时，减压旋去乙醇后加入40mLDMSO，将15mmol 1-苯基-3-甲基-4-甲酰基吡唑分批加入，50℃超声2h，TLC检测待原料反应完后，将混合物倒入200mL冰水中，析出淡黄色固体，抽滤。固体物质烘干后，乙醇-水重结晶得1-苯基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑(化合物1)。
优选地，1,2,4-三氮唑与1-苯基-3-甲基-4-甲酰基吡唑物质的量之比为7:5。
步骤2，化合物2的合成：采用1-苯基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑与6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼脱水反应生成席夫碱(命名：N'-((3-甲基-1-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-碳酰肼)(化合物2)的方法(如图1所示)。
具体操作：取3mmol的6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼加入盛有20mL乙醇的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，然后缓慢滴加入15mL溶有2mmol1-苯基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1小时，滴加10滴盐酸，有淡黄色沉淀出现。连续沸水浴回流搅拌5小时，停止水浴，加入20mL蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得黄红色针状产物。用无水乙醚冲洗多次，乙醇重结晶并真空干燥得化合物2。
优选地，1-苯基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑(化合物1)与6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼物质的量之比为2:3。
步骤3，(E)-2-(4-硝基亚苄基)-2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮的合成(如图2所示)：将10mmol 2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮(化合物3)和10mmol 4-硝基苯甲醛(化合物4)溶于20mL乙醇中，加入2mL 40％NaOH水溶液，80℃搅拌3小时，然后用布氏漏斗过滤分离，滤饼水洗后用乙醇重结晶纯化，过滤烘干得到产物(E)-2-(4-硝基亚苄基)-2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮(化合物5)。
优选地，2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮(化合物3)与4-硝基苯甲醛(化合物4)物质的量之比为1:1。
步骤4，如图3所示，硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物(化合物6)的合成：将1mmol白色固体化合物5((E)-2-(4-硝基亚苄基)-2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮)和1.1mmol化合物2溶于30mL 95％乙醇中，再加入1.2mmol氯胺T，回流3小时，TLC检测反应完成后，得到淡黄色沉淀，减压过滤出沉淀，沉淀用甲醇重结晶，真空干燥后得到化合物6。
优选地，N'-((3-甲基-1-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-碳酰肼(化合物2)、(E)-2-(4-硝基亚苄基)-2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮(化合物5)和氯胺T物质的量之比为10:11:12。
如图3所示，化学结构式6为生成的硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物。
实验数据如下：硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物(化合物6)，淡黄色粉末，产率32.6％，熔点m.p.155-156℃，其核磁氢谱、红外谱图和元素分析数据如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ:8.65(d,J＝10.0Hz,1H),8.43(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),8.05(s,2H,N＝C-H),7.31-7.53(m,5H,Ar-H),7.08(s,1H,NHN),7.62(1H,d,J＝6.4Hz),7.32-7.16(m,4H,Ar-H),6.72(s,1H,C＝C-H),6.56(dd,J＝4.1,2.3Hz,1H),6.04(d,J＝10.0Hz,1H),4.31-4.09(m,2H,CH2),2.79(s,3H,CH3)。
IR(KBr)v/cm-1 3457,3436,2914,1706,1603,1458,1242,1094,1048,756。
m/e:641(100.0％)。
Anal.calcd.for C32H23N11O5：C,59.90；H,3.63；N,24.01。
本实施例采用MTT法测定化合物6(命名：5-(4-硝基苯基)-3-(3-甲基-1-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑-4-基)-1-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羰基)-1,5-二氢-1'H，3'H-螺环[吡唑-4,2'-吡咯里嗪]-1'-酮)对不同瘤株的体外抑制作用，硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物的抗肿瘤活性测定结果如下：
将化合物6用DMSO溶解稀释，肿瘤细胞HepG2(肝癌细胞)、A375(黑素瘤细胞)、SW620(人结直肠腺癌细胞)、A549(肺腺癌细胞)、SGC7901(胃癌细胞)、SKOV3(卵巢癌细胞)在96孔板上种入4000个/200μL/孔，每孔加入化合物2μL，终浓度为12.0μM，6.0μM，3.0μM，1.5μM，共同于37℃、5％CO2细胞培养箱中孵育72小时，以DMSO(1％)为空白对照。72小时后，加入终浓度为0.25mg/mL的MTT，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中4小时，之后吸干溶剂，每孔加入100μl DMSO，用酶联免疫仪于570nm处测定吸光度(OD值)，所得数据用于计算IC50值。挑选抑制活性高的化合物，测定不同浓度下的化合物作用时间不同对人肿瘤细胞周期和凋亡的影响。
不同浓度的受试化合物用96孔板进行粗筛，根据所得的抑制率，计算IC50值，结果见下表。
表1化合物6硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物对六种肿瘤细胞株的IC50值
Figure BDA0002856358670000081
在表1中，表示出了硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物(化合物6)对六种肿瘤细胞株的IC50值，说明化合物6对SW620(人结直肠腺癌细胞)和A549(肺腺癌细胞)有较强的肿瘤细胞抑制效果，为其进一步的医药领域应用提供了基础。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员当可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (7)

1.一种硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物(命名：5-(4-硝基苯基)-3-(3-甲基-1-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑-4-基)-1-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羰基)-1,5-二氢-1'H，3'H-螺环[吡唑-4,2'-吡咯里嗪]-1'-酮)，其特征在于，所述硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物的化学结构式如下：
Figure FDA0002856358660000011
2.一种如权利要求1所述的硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤1：将21mmol的1,2,4-三氮唑溶解于50mL的乙醇溶剂中，再将25mmol氢氧化钾加入，常温25℃下超声半小时，减压旋去乙醇后加入40mL DMSO，将15mmol 1-苯基-3-甲基-4-甲酰基吡唑分批加入，50℃超声2h，TLC检测待原料反应完后，将混合物倒入200mL冰水中，析出淡黄色固体，抽滤，固体物质烘干后，乙醇-水重结晶得1-苯基-3-甲基-4-甲酰基-5-(1,2,4-三唑基)吡唑(化合物1)；
步骤2：取3mmol的6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼加入盛有20mL乙醇的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，然后缓慢滴加入15mL溶有2mmol化合物1的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1小时，滴加10滴盐酸，有淡黄色沉淀出现，连续沸水浴回流搅拌5小时，停止水浴，加入20mL蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得黄红色针状产物，用无水乙醚冲洗多次，乙醇重结晶并真空干燥得席夫碱(命名：N'-((3-甲基-1-苯基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1H-吡唑-4-基)亚甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-碳酰肼)(化合物2)；
步骤3：将10mmol 2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮(化合物3)和10mmol 4-硝基苯甲醛(化合物4)溶于20mL乙醇中，加入2mL 40％NaOH水溶液，80℃搅拌3小时，然后用布氏漏斗过滤分离，滤饼水洗后用乙醇重结晶纯化，过滤烘干得到产物(E)-2-(4-硝基亚苄基)-2,3-二氢吡咯里嗪-1-酮(化合物5)；
步骤4：将1mmol白色固体化合物5和1.1mmol化合物2溶于30mL 95％乙醇中，再加入1.2mmol氯胺T，回流3小时，TLC检测反应完成后，得到淡黄色沉淀，减压过滤出沉淀，沉淀用甲醇重结晶，真空干燥后得到所述硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物(化合物6)。
3.如权利要求2所述的硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述1,2,4-三氮唑与所述1-苯基-3-甲基-4-甲酰基吡唑物质的量之比为7:5。
4.如权利要求2所述的硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物1与所述6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼物质的量之比为2:3。
5.如权利要求2所述的硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物3与所述化合物4物质的量之比为1:1。
6.如权利要求2所述的硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物2、所述化合物5和所述氯胺T物质的量之比为10:11:12。
7.一种如权利要求1所述的硝基取代含哒嗪酮结构的螺吡唑-吡咯里嗪衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
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旷国强: "基于吡唑并环己酮的螺杂环化合物的合成及工艺优化", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士)工程科技Ⅰ辑》 *
胡小莲 等: "腈亚胺的1,3-偶极环加成反应合成螺吡唑-吡咯里嗪类化合物", 《有机化学》 *
陈凯镔 等: "1，3-偶极子参与不对称构建氧化吲哚C(3)位五元螺环化合物的研究进展", 《化学试剂》 *
陈樱: "氯胺-T促进腙和缺电子烯烃的[3+2]环加成反应研究", 《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士)工程科技Ⅰ辑》 *

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