MXPA06006931A - Derivados de 8??-piri(mi) dinil-dihidrospiro -[cicloalquilamina] -pirimido[1, 2-a]pirimidin-6 -ona. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un derivado de dihidrospiro-[cicloalquilamina]-pirimidona representando por la formula (I) o una sal del mismo: (I) en donde: X representa dos atomos de hidrogeno, un atomo de azufre, un atomo de oxigeno o un grupo alquilo C1-2 y un atomo de hidrogeno; Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo metileno opcionalmente substituido; R1 representa un anillo de 2, 3 o 4-piridina o un anillo de 2, 4 o 5-pirimidina, el anillo siendo opcionalmente substituido; R2 representa un anillo de benceno o un anillo de naftaleno; los anillos siendo opcionalmente substituidos; R3 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-6 o un atomo de halogeno; R4 representa un atomo de hidrogeno, un grupo carbonilo alcoxi C1-4, un grupo carbonilo cicloalquilo C3-6, un grupo benzoilo, un grupo alquilo C1-6, los grupos siendo opcionalmente substituidos; o y m representan 1 a 2, n representa 0 a 3; p representa 0 a 2; y q representa 0 a 2. La invencion tambien se refiere a un medicamento que comprende dicho derivado o una sal del mismo como un ingrediente activo que se utiliza para tratamiento preventivo y/o terapeutico de una enfermedad neurodegenerativa causada por actividad anormal de GSK3??, tal como enfermedad de Alzheimer.

Description

DERIVADOS DE 8'-PIRl(MI)DINIL-DIHIDROSPIRO- [CICLOALQUILAMI NA]-PIRI IDO[1 ,2-a]PIRI IDIN-6-ONA Campo Técnico La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como un ingrediente activo de un medicamento para tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas originadas por actividad anormal de GSK3ß.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN GSK3ß (quinasa de sintasa de glicógeno 3ß) es una serina dirigida a prolina, quinasa de treonina que desempeña un papel importante en el control del metabolismo, diferenciación y supervivencia. Inicialmente se identificó como una enzima capaz de fosforilarse y no obstante inhibir la sintasa de glicógeno. Posteriormente se reconoció que GSK3ß era idéntica a quinasa de proteína tau 1 (TPK1 ), una enzima que fosforila la proteína tau en epítopes que también se encuentra que se hiperfosforilan en enfermedad de Alzheimer y en varias tauopatías. De manera interesante, la fosforilación de quinasa de proteína B (AKT) de GSK3ß da como resultado una pérdida de su actividad de quinasa y se tiene la hipótesis de que su inhibición puede mediar algunos de los efectos de los factores neurotróficos. Además, la fosforilación por GSK3ß de ß-catenina, una proteína involucrada en la supervivencia celular, da como resultado su degradación por una trayectoria de proteasoma dependiente de ubiquitinilación. De este modo, parece que la inhibición de la actividad de GSK3ß puede dar como resultado la actividad neurotrófica. No obstante, existe evidencia de que el litio, un inhibidor no competitivo de GSK3ß, mejora la neuritogénesis en algunos modelos y también incrementa la supervivencia neuronal, a través de la inducción de factores de supervivencia tales como Bcl-2 y la inhibición de la expresión de factores proapoptóticos tales como P53 y Bax. Estudios recientes han demostrado que ß-amiloide incrementa la actividad de GSK3ß y la fosforilación de la proteína tau. Además, esta hiperfosforilación así como también los efectos neurotóxicos de ß-amiloide se bloquean por cloruro de litio y por mARN de anti-detección de GSK3ß. Estas observaciones sugieren fuertemente que GSK3ß puede ser el enlace entre los dos principales procesos patológicos en la enfermedad de Alzheimer: procesamiento de APP anormal (Proteína Precursora Amiloide) e hiperfosforilación de proteína tau. Aunque la hiperfosforilación de tau da como resultado la desestabilización del citoesqueleto neuronal, las consecuencias patológicas de actividad anormal de GSK3ß se deben , más probablemente, no solo a una fosforilación patológica de la proteína tau debido, como se mencionó arriba, a que una excesiva actividad de esta quinasa puede afectar la supervivencia a través de la modulación de la expresión de factores apoptóticos y anti-apoptóticos. Además se ha demostrado que el incremento inducido por ß-amiloide en la actividad de GSK3ß da como resultado la fosforilación y, por lo tanto, la inhibición de deshidrogenasa de piruvato, una enzima pivotal en la producción de energía y síntesis de acetilcolina. Estas observaciones experimentales en conjunto indican que GSK3ß puede encontrar aplicación en el tratamiento de las consecuencias neuropatológicas y los déficits cognitivos y de atención asociados con enfermedad de Alzheimer, así como también otras enfermedades agudas y crónicas neurodegenerativas. Estas incluyen, en una manera no limitante, enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, palsia supranuclear progresivas) y otra demencia que incluye demencia vascular; apoplejía aguda y otros daños traumáticos; accidentes cererovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad); trauma de cerebro y médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma. Además, GSK3ß puede encontrar aplicación en el tratamiento de otras enfermedades tales como: diabetes no dependiente de insulina (tal como diabetes tipo I I) y obesidad; enfermedad maniaco depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma pulmonar de célula no pequeña, cáncer de tiroide, leucemia de célula T o B y varios tumores inducidos por virus.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como un ingrediente activo de un medicamento para tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad originada por actividad anormal de GSK3ß, más particularmente de enfermedades neurodegenerativas. Más específicamente, el objeto es proporcionar compuestos novedosos, útiles como un ingrediente activo de un medicamento que permite la prevención y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer. De este modo, los inventores de la presente invención han identificado compuestos que poseen actividad inhibidora contra GSK3ß. Como resultado, encontraron que los compuestos representados por la siguiente fórmula (I) tuvieron la actividad deseada y fueron útiles como un ingrediente activo de un medicamento para tratamiento preventivo y/o terapéutico de las enfermedades antes mencionadas. La presente invención proporciona así derivados de dihidrospiro-[cicloalquilamina]-pirimidona representados por la fórmula (I) o sales de los mismos, solvatos del mismo o hidratos del mismo: en donde: X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C-?.2 y un átomo de hidrógeno; Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados a partir de un grupo alquilo C^e, un grupo hidróxilo, un grupo alcoxi C?_4, un grupo alquilo perhalogenado C1_2 o un grupo amino; R1 representa un anillo de 2, 3 o 4-piridina o un anillo de 2, 4 o 5-pirimidina, sustituyéndose opcionalmente el anillo por un grupo alquilo C?.4 ) un grupo alcoxi C-?_4 o un átomo de halógeno; R2 representa un anillo de benzeno o un anillo de naftaleno; sustituyéndose opcionalmente los anillos por 1 a 4 sustitutos seleccionados a partir de un grupo alquilo C e, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo perhalogenado C?_2, un grupo alquilo halogenado C- .3, un grupo hidróxilo, un grupo alcoxi C^, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquilamino C?_5 o un grupo dialquilamino C2.1 Q; R3 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C?_6 o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; un grupo carbonilo alcoxi C-i.4, un grupo carbonilo cicloalquilo C3.6, un grupo benzoilo, un grupo alquilo C?.6 l sustituyéndose opcionalmente los grupos por 1 a 4 sustitutos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi C1_4; o y m representan 1 a 2; n representa O a 3; p representa O a 2; y q representa O a 2. Los derivados de dihidrospiro-[cicloalquilamina]-pirimidona representados por la fórmula (I) o sales del mismo, solvatos del mismo o hidratos, en donde X, Y, R 1 , R2, R3, o, n, p, q son según se define aquí con anterioridad y R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi carbonilo C1.4, un grupo alquilo C 6 opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustitutos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi C-?_ ; representan otro objeto de la invención. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un medicamento que comprende como un ingrediente activo una sustancia seleccionada a partir del grupo que consiste en los derivados de pirimidona representados por la fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos, y los solvatos de los mismos y los hidratos de los mismos. Como modalidades preferidas del medicamento, se proporciona el medicamento arriba mencionado, el cual se utiliza para tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades originadas por actividad anormal de GSK3ß y el medicamento arriba mencionado, el cual se utiliza para tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas y además otras enfermedades tales como: diabetes no dependiente de insulina tal como diabetes tipo I I) y obesidad; enfermedad maniaco depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma pulmonar de célula no pequeña; cáncer de tiroide, leucemia de célula T o B y varios tumores inducidos por virus. Como modalidades preferidas adicionales de la presente invención, se proporciona el medicamento antes mencionado en donde las enfermedades son enfermedades neurodegenerativas y se seleccionan a partir del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, , palsia supranuclear progresiva) y otra demencia incluyendo demencia vascular; apoplejía aguda y otros daños traumáticos; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad); trauma al cerebro y médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías y glaucoma; y el medicamento antes mencionado en la forma de composición farmacéutica que contiene la sustancia anterior como un ingrediente activo junto con uno o más aditivos farmacéuticos. La presente invención proporciona además un inhibidor de la actividad de GSK3ß que comprende como un ingrediente activo una sustancia seleccionada a partir del grupo que consiste en derivados de dihidrospiro-[cicloalquilamina]-pirimidona de la fórmula (1) y las sales del mismo, y los solvatos del mismo y los hidratos del mismo. De acuerdo con aspectos adicionales de la presente invención, se proporciona un método para tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas originadas por actividad anormal de GSK3ß, el cual comprende la etapa de administrar a un paciente una cantidad preventivamente y/o terapéuticamente eficaz de una sustancia seleccionada a partir del grupo que consiste en derivados de dihidrospiro-[cicloalquilamina]-pirimidona de la fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables del mismo y los solvatos del m ismo y los hidratos del mismo; y un uso de una sustancia seleccionada a partir del grupo que consiste en derivados de dihidrospiro-[cicloalquilamina]-pirimidona de la fórmula (I) y las sales fisiológicamente aceptables del mismo, y los solvatos del mismo y los hidratos del mismo para la elaboración del medicamento antes mencionado. Según se utiliza en la presente, el grupo alquilo d.6 representa un grupo alquilo recto o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo tert-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1 , 1 -dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo isohexilo y lo similar; El grupo cicloalquilo C3.6 representa un grupo alquilo cíclico que tiene 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentílo, grupo ciclohexilo y lo similar; El grupo alcoxi d_4 representa un grupo alquiloxi que tiene 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo sec-butoxi, grupo tert-butoxi y lo similar; El átomo de halógeno representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; El grupo alquilo perhalogenado d-2 representa un grupo alquilo en donde todo el hidrógeno se ha sustituido por un halógeno, por ejemplo, un CF3 o C2F5; El grupo alquilo halogenado C?.3 representa un grupo alquilo en donde al menos un hidrógeno no se ha sustituido por un átomo de halógeno; El grupo monoalquilamino d-s representa un grupo amino sustituido por un grupo alquilo C?_6, por ejemplo, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo tert-butilamino, grupo pentilamino y grupo isopentilamino; El grupo dialquilamina C2.10 representa un grupo amino sustituido por dos grupos alquilo d_5, por ejemplo, grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino y grupo diisopropilamino; Un grupo de abandono L representa un grupo que podría disociarse y sustituirse fácilmente, tal grupo puede ser, por ejemplo, un tosilo, un mesilo, un bromuro y lo similar. Los compuestos representados por la fórmula antes mencionada (I) pueden formar una sal. Los ejemplos de la sal incluyen, cuando existe un grupo acídico, sales de metales alcalinos y metales de tierra alcalina tales como litio, sodio, potasio, magnesio, y calcio; sales de amoniaco y aminas tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil) aminometano, ?/, ?/-bis (hidroxietil) pipe razi na, 2-amino-2-metil-1 -propanol, etanolamina, ?/-metilglucamina, y L-glucamina; o sales con amino ácidos básicos tales como lisina, d-hidroxilisina y arginina. Las sales de adición base de compuestos acídicos se preparan mediante procedimientos estándares muy conocidos en la materia. Cuando existe un grupo básico, los ejemplos incluyen sales con ácidos minerales tales como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; sales con ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido propíónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinnámico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, y ácido salicílico; o sales con amino ácidos acídicos tales como ácido aspártico y ácido glutámico. Las sales de adición acida de los compuestos básicos se preparan mediante procedimientos estándares muy conocidos en la materia, que incluyen, pero sin limitarse, disolución de la base libre en una solución de alcohol acuoso que contiene el ácido apropiado y aislamiento de la sal mediante evaporación de la solución, o mediante reacción de la base libre y un ácido en un solvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o se precipita con un segundo solvente orgánico, o puede obtenerse mediante concentración de la solución. Los ácidos que pueden utilizarse para preparar las sales de adición acida incluyen preferentemente aquellos que producen, cuando se combinan con la base libre, sales farmacéuticamente aceptables, es decir, sales cuyos aniones son relativamente inocuos para el organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, a fin de que las propiedades benéficas inherentes en la base libre no se comprometan por efectos secundarios atríbuibles a los aniones. Aunque las sales medicinalmente aceptables de los compuestos básicos se prefieren , todas las sales de adición acida se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Además de los derivados de dihidrospiro- [cicloalquilaminaj-pirimidona representados por la fórmula antes mencionada (I) y las sales de los mismos, sus solvatos e hidratos también caen dentro del alcance de la presente invención. Los derivados de dihidrospiro-fcicloalquílamina]-pírimidona representados por la fórmula (I) antes mencionada pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos. Como para la estereoquímica de tales átomos de carbono asimétricos, pueden ser independientemente cualquier configuración (R) y (S), y el derivado puede existir como estereoisómeros tales como isómeros ópticos o diaestereoisómeros. Cualquier estereoisómero en forma pura, cualquier mezcla de estereoisómeros, racematos y lo similar, caen dentro del alcance de la presente invención. Los ejemplos de compuestos preferidos de la presente invención se muestran en la Tabla 1 a continuación en la presente. Sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita por estos compuestos. Los compuestos preferidos de la presente invención representados por la fórmula (I) incluyen también compuestos en donde: (1 ) R1 representa un anillo de 3- o 4-piridina y más preferentemente anillo de 4-piridina o un anillo de 4- o 5-pirimidina y más preferentemente anillo de 4-pirimidina, el cual puede sustituirse por un grupo alquilo C1.2, un grupo alcoxi C?_2 o un átomo de halógeno; y/o (2) R2 representa un anillo de benzeno o un anillo de naftaleno, sustituyéndose el anillo opcionalmente por 1 a 4 sustitutos seleccionados a partir de un grupo alquilo d_3, un átomo de halógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi d.2; y/o (3) R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo d-3 o un átomo de halógeno; más preferentemente un átomo de hidrógeno; y/o (4) R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi carbonilo d_ , un grupo cicloalquil carbonilo C3.6, un grupo benzoilo, un grupo alquilo d_3; sustituyéndose opcionalmente los grupos por 1 a 4 sustitutos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi d_4; y/o (5) Y representa un grupo carbonilo o grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados a partir de un grupo alquilo d-3, un grupo hidróxilo, un grupo alcoxi d- , un grupo alquilo perhalogenado d_2, un grupo amino; y más particularmente en donde R1 , R2, R3, R4 e Y son según se define aquí con anterioridad. Los compuestos más preferidos de la presente invención representados por la fórmula (I) incluyen también compuestos en donde: (1 ) R1 representa un anillo 4-piridina no sustituido o anillo 4-pirimidina; y/o (2) R2 representa un anillo de benzeno, sustituyéndose opcionalmente el anillo por 1 a 4 sustitutos seleccionados a partir de un grupo alquilo C1-3, un átomo de halógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi C?_2; y/o (3) R3 representa un átomo de hidrógeno; y/o (4) R4 representa un grupo alcoxi carbonilo C1.4, un grupo cicloalquil carbonilo C3_6. un grupo benzoilo o un grupo alquilo d.3 opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustitutos seleccionados a partir de un átomo de halógeno o un grupo hidróxilo; y/o (5) X representa dos átomos de hidrógeno; y/o (6) Y representa un grupo carbonilo o un grupo metileno opcionalmente sustituido por un grupo hidróxilo; y/o (7) p representa 2 y q representa 0; y más particularmente en donde R1 , R2, R3, X, Y, p, q, m, o y n son según se define aquí con anterioridad. Particularmente, los compuestos preferidos de la presente invención representados por la fórmula (I), en donde R1 es un anillo de piridina o un anillo de pirimidina, incluyen compuestos de la tabla 1. Etil-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-6'-oxo-8'-(piridin- 4-il)-1',3',4',6'-tetrahidro-1H-spiro[piperidina-4,2'- pirimido[1,2-a]pirim idi na]- 1 -carboxilato 5 2. Etil-6'-oxo-1'-[2-oxo-2-feniletil]-8'-(piridin-4-il)- 1',3',4',6'-tetrahidro-1H-spiro[p¡per¡d¡na-4,2'- pi ri m id o[ 1, 2-a] p i rim idin a]- 1 -carboxi lato 3. 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-1-met¡l-8'-(piridin-4-il)- 3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'-pirim¡do[1,2- 10 a]pirimidin]-6'(1'H)-ona 4. 1-Metil-1'-(2-oxo-2-feniletil)-8'-(piridin-4-il)-3',4'- dihidrospiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]- 6'(1'H)-ona 5. Etil-1 '-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-6'-oxo-8,-15 (pirimidin-4-il)-1',3',4',6'-tetrahidro-1H- spiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimídina]-1- carboxilato 6. Etil-6'-oxo-1'-[2-oxo-2-feniletil]-8'-(pirimidin-4-il)- 1',3',4',6'-tetrahidro-1H-spíro[piperidina-4,2'- 20 pi ri m id o[1,2-a]p¡ rim id i n a]- 1 -carboxilato 7. 1,-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-1-metil-8'-(pirimídin-4- il)-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2- a]pirimidin]-6'(1'H)-ona 8. 1-(Ciclohexilcarbonil)-V-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-25 8'-piridin-4-il-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'- pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona 9. 1-(Ciclohexilcarbonil)-1'-[(2-oxo-2-feniletil)-8'- piridin-4-il-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'- pirimido[1,2-a]pirim¡d¡n]-6'(1'H)-ona 10. 1-(3-Fluorobenzoil-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'- piridin-4-il-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'- pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona 11. 1-(3-Fluorobenzoil-1'-(2-oxo-2-feniletil]-8'-p¡rid¡n-4- il-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2- a]pirimidin]-6'(1'H)-ona 12. 1-(Ciclobutilcarbonil-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-fen¡letil]- 8'-piridin-4-il-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'- pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1?)-ona 13. 1 -(Ciclobutilcarbonil- 1'-(2-oxo-2-feniletil]-8'-p¡rid¡n- 4-il-3',4,-dihidrospiro[piperidina-4,2'-pirimido[1 ,2- a]pirimidin]-6'(1'H)-ona 14. 1-(Ciclopropilcarbonil-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]- 8'-piridin-4-il-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'- pirimido[1,2-a]pir¡mid¡n]-6'(1?)-ona 15. 1-(Ciclopropilcarbonil-1'-(2-oxo-2-feniletil]-8'- piridin-4-il-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'- pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1?)-ona 16. 1-Metil-1'-(2-oxo-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'- dihidrospiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]- 6'(1?)-ona y compuestos de la tabla 2: 1. 1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-6-oxo-8-(piridin-4-il)- 1 ,3,4,6-tetrahidro-1 ?-espiro[pirimido[1 ,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de etilo 2. 6-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-1,3,4,6- tetrahidro-1'H-spiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'- pirrolidina]-1 '-carboxilato de etilo 3. 1-[(2S)-2-hidrox¡-2-feniletil]-1'-metil-8-(piridin-4-il)- 3,4-dihidrospiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'- pirrolidin]-6(1H)-ona 4. 1'-Metil-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-(piridin-4-il)-3,4- dihidrospiro[pirimido[1 ,2-a]pirimidina-2,3'- pirrolidin]-6(1 H)-ona 5. 1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-6-oxo-8-(pirimidin-4-il)- l'.S'^'.ß'-tetrahidro-l'H-spirolpirimido-II^- a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de etilo 6. 6-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-pirimidín-4-¡l-1 ,3,4,6- tetrah id ro-1'H-spiro[p¡rim id o[1, 2-a] pirimidin a-2, 3'- pirrolidina]-1'-carboxilato de etilo 7. 1'-(3-Fluorobenzoil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8- pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona 8. 1'-(3-Fluorobenzoil)-1-(2-oxo-2-feniletil]-8-pirimidin- 4-i I-3, 4-d ih id rospiro[pi rim id o[1, 2-a] pirimidin a-2, 3'- pirrolidin]-6(1H)-ona 9. 1'-(3-Fluorobenzoil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8- piridin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1 ,2- a] pirimidin a-2, 3 '-pirrol idin]-6(1H)-ona 10. 1'-(3-Fluorobenzoil)-1-(2-oxo-2-feniletil]-8-pir¡d¡n-4- il-3,4-dihidrospiro[pirirnido[1,2-a]pirimidina-2,3'- pirrolidín]-6(1 H)-ona 11. 1'-(Ciclopropilcarbonil)-1-[(2S)-2-h¡drox¡-2-fenilet¡l]- 8-piridin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1,2- a] pirimidin a-2, 3 '-pirrol id in]-6(1H)-on a 12. 1 '-(ciclopropilcarbonil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8- piridin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1,2- a] pirimidin a-2, 3'-pirrol id i n]-6(1H)-ona 13. 1'-(Ciclopropilcarbonil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]- 8-pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1,2- a] pirimidin a-2, 3'-pirrol id i n]-6(1H)-ona 14. 1'-(ciclopropilcarbonil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8- pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1,2- a] pirimidin a-2, 3'-pirrolidin]-6(1H)-ona 15. 1'-(Ciclobutílcarbonil)-1-[(2S)-2-hidrox¡-2-fen¡let¡l]- 8-pir¡midin-4-il-3,4-dih¡drospiro[pirimido[1,2- a] pirimidin a-2, 3'-pirrol id in]-6(1H)-ona 16. 1'-(ciclobutilcarbonil)-1-(2-oxo-2-fen¡letil)-8- pirimidin-4-il-3,4-dih¡drospiro[pirimido[1 ,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona 17. 1'-(Ciclobutilcarbonil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feníletil]- 8-piridin-4-il-3,4-dihidrospiro[p¡rimido[1 ,2- a] pirimidin a-2, 3'-pirrol id i n]-6(1 H)-ona 1 8. 1 '-(ciclobut i Ica rbonil)- 1 -(2-oxo-2-f eni letil)-8-pirid in- 4-i I-3, 4-d i h id ros pirofpi rim ido[1 , 2-a] pirimidin a-2, 3'- pirrolidin]-6(1 H)-ona 1 9. 1 '-(Ciclohexilcarbonil)-1 -[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]- 8-piridin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1 ,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1 H)-ona 20. 1 '-(ciclohexilcarbonil)-1 -(2-oxo-2-fenetil)-8-píridin- 4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1 ,2-a]pirimid¡na-2,3'- pirrolidin]-6(1 H)-ona 21 . 1 '-(Ciclohexilcarbonil)-1 -[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]- 8-pirímidin-4-il-3,4-dihidrosp¡ro[pirimido[1 ,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolid¡n]-6(1 H)-ona 22. 1 '-(ciclohexilcarbonil)-1 -(2-oxo-2-fenetil)-8- pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1 ,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1 H)-ona Como un objeto adicional, la presente invención se refiere también a métodos para la preparación de los compuestos de dihidrospiro-[cicloalquilamina]-pirimidona representados por la fórmula (I) mencionada con anterioridad. Estos compuestos pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los métodos abajo explicados.

Método de Preparación Los compuestos de dihidrospiro-[cicloalquilamina]-pirimidona, representados por la fórmula (I) mencionada con anterioridad, puede prepararse de acuerdo con el método descrito en el esquema 1 . (lll) (0 Esquema 1 (En el esquema anterior, la definición de R1 , R2, R3, R4, X, Y, m, n, o, p y q son las mismas que aquellas ya descritas para el compuesto de la fórmula (I)). Siguiendo este método, el derivado de pirimidona representado por la fórmula anterior (l l l), en donde R1 , R3, R4, m, n, o, p y q son según se define para el compuesto de la fórmula (I), se permite reaccionar con una base tal como hidruro de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio en un solvente tal como N, N-dimetilformamida, ?/-metilpirrolidona, ?/, ?/-dimetilacetamida o cloroformo a una temperatura adecuada que varía desde 0 hasta 130°C bajo aire ordinario, después con un compuesto de la fórmula ll , en donde R2, X, Y y n son según se define para el compuesto de la fórmula (I) y L representa un grupo de abandono, preferentemente grupo de bromuro o mesilo, a fin de obtener el compuesto de la fórmula antes mencionada (I). Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) en donde Y representa un grupo carbonilo, pueden prepararse mediante oxidación de un compuesto de la fórmula (I) en donde Y representa un grupo metileno sustituido por un grupo hidróxilo de acuerdo con métodos muy conocidos por un experto en la materia. El compuesto de la fórmula (11) se encuentra comercialmente disponible o puede sintetizarse de acuerdo con métodos muy conocidos por un experto en la materia. El compuesto de la fórmula (l l l) puede prepararse de acuerdo con el método definido en el esquema 2. (lll) Esquema 2 (En el esquema anterior, la definición de R1 , R3, R4, m , o, p y q es la misma que las arriba descritas). De acuerdo con este método, el 3-quetoéster de la fórmula (IV), en donde R1 y R3 son según se define para el compuesto de la fórmula (I) y R es un grupo alquilo tal como, por ejemplo, metilo o etilo, se permite reaccionar con un compuesto de la fórmula (V) . La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio, en un solvente alcohólico tal como metanol, etanol y lo similar o sin él, a una temperatura adecuada que varía desde 25°C hasta 140°C bajo aire ordinario. De manera alternativa, el compuesto de la fórmula (l l l) en donde R3 representa un átomo de hidrógeno puede halogenarse con objeto de dar compuestos de la fórmula (lll) en donde R3 es un átomo de halógeno tal como un átomo de bromuro o un átomo de cloro. La reacción puede llevarse a cabo en un medio acídico, tal como ácido acético o ácido propiónico, en presencia de bromosuccinimida o clorosuccinimida o bromo. Además, los compuestos de la fórmula (l l l), en donde R3 representa un átomo de flúor, pueden obtenerse por analogía con el método descrito en Tetrahedron Letters, Vol. 30, N°45, pp 61 13-61 16, 1989. Los compuestos de la fórmula (IV) se encuentran comercialmente disponibles o pueden sintetizarse de acuerdo con métodos muy conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (IV), en donde R1 representa un anillo de piridina o un anillo de pirimidina, opcionalmente sustituidos por un grupo alquilo C1.4, grupo alcoxi d-4 o un átomo de halógeno, pueden prepararse mediante reacción respectivamente de un ácido isonicotínico o una pirimida-ácido carboxílico, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1.4, grupo alcoxi o un halógeno, con el monoéster de ácido malónico correspondiente. La reacción puede llevarse a cabo mediante el uso de métodos muy conocidos por un experto en la materia, tal como, por ejemplo, en presencia de un agente de acoplamiento, tal como 1 , 1 '-cabonilbis-1 f -imidazol en un solvente, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura que varía desde 20 hasta 70°C. El compuesto de la fórmula (V) puede sintetizarse de acuerdo con métodos muy conocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (V), cuando m y o representan 2, p representa 2 y q representa 0, puede prepararse de acuerdo con el método definido en el esquema 3 y comenzando a partir del compuesto (VI), en donde R4 es según se define para la fórmula (I). Las condiciones que pueden utilizarse se dan en los ejemplos químicos.

(V) (X) (IX) Esquema 3 (En el esquema anterior, Pg representa un grupo amino-protector y L un grupo de abandono). El compuesto de la fórmula (VI) puede sintetizarse de acuerdo con el método descrito en J. Med. Chem., 1991 , 34, 90-97. El compuesto de la fórmula (Vi l) puede sintetizarse de acuerdo con el método descrito en Synthetic Communication 28(4), 701 -712 (1998). Como un objeto adicional, la presente invención se refiere también a los compuestos de la fórmula (ll l) como compuestos intermedios de los compuestos de la fórmula (I). En las reacciones anteriores, algunas veces puede ser necesaria la protección o desprotección de un grupo funcional. Un grupo protector adecuado Pg puede seleccionarse dependiendo del tipo del grupo funcional, y puede aplicarse un método descrito en la literatura. Los ejem plos de grupo protector, de métodos de protección y desprotección se dan, por ejemplo, en Grupos Protectores en Organic Synthesis Greene et al. , 2a Ed. (John Wiley & Sons, Inc. , Nueva York). ' Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora contra GSK3ß. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la presente invención son útiles como un ingrediente activo para la preparación de un medicamento, lo cual permite el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad originada por actividad anormal de GSK3ß y, más particularmente, de enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer. Además, los compuestos de la presente invención también son útiles como un ingrediente activo para la preparación de un medicamento para tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson, tauopatías (por ejemplo, demencia frontotemporoparietal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, palsia supranuclear progresiva) y otra demencia incluyendo demencia vascular; apoplejía aguda y otros daños traumáticos; accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad); trauma de cerebro y médula espinal; neuropatías periféricas; retinoparías y glaucoma; y otras enfermedades tales como diabetes no dependiente de insulina (tal como diabetes tipo I I) y obesidad; enfermedad maniaco depresiva; esquizofrenia; alopecia; cánceres tales como cáncer de mama, carcinoma de pulmón de célula pequeña, cáncer de tiroide, leucemia de célula T o B y varios tumores inducidos por virus. La presente invención se refiere además a un método para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas originadas por la actividad anormal de GSK3ß y de las enfermedades antes mencionadas, que comprende la administración a un organismo mamífero, que necesita del mismo, de una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I). Como el ingrediente activo del medicamento de la presente invención, puede utilizarse una sustancia que se selecciona a partir del grupo q ue consiste en el compuesto representado por la fórmula (I) antes mencionada y las sales farmacológicamente aceptables del mismo, y solvatos de los mismos e hidratos de los mismos. La sustancia en sí puede administrarse como el medicamento de la presente invención , sin embargo, es deseable administrar el medicamento en una forma de una composición farmacéutica que comprende la sustancia antes mencionada como un ingrediente activo y uno o más aditivos farmacéuticos. Como el ingrediente activo del medicamento de la presente invención, pueden utilizarse en combinación dos o más de las sustancias mencionadas con anterioridad. La composición farmacéutica anterior puede complementarse con un ingrediente activo de otro medicamento para el tratamiento de las enfermedades arriba mencionadas. El tipo de composición farmacéutica no se limita en particular y la composición puede proporcionarse como cualquier formulación para administración oral o parenteral. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede formularse, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para administración oral, tales como granulos, granulos finos, polvos, cápsulas duras, cápsulas suaves, jarabes, emulsiones, suspensiones, soluciones y lo similar, o en la forma de composiciones farmacéuticas para administraciones parenterales tales como inyecciones para administración intravenosa, intramuscular, o subcutánea, infusiones por goteo, preparaciones transdérmicas, preparaciones transmucosales, gotas nasales, inhalantes, supositorios y lo similar. Las inyecciones o infusiones por goteo pueden prepararse como preparaciones en polvo, tal como en la forma de preparaciones liofilizadas, y pueden utilizarse mediante disolución justo antes de su uso en un medio acuoso adecuado, tal como solución salina fisiológica. Las preparaciones de liberación prolongada tales como aquellas cubiertas con un polímero pueden administrarse directamente de manera intracerebral. Los tipo de aditivos farmacéuticos utilizados para la manufactura de la composición farmacéutica, las proporciones de contenido de los aditivos farmacéuticos con relación al ingrediente activo y los métodos para preparación de la composición farmacéutica pueden seleccionarse adecuadamente por aquellos expertos en la materia. Las sustancias inorgánicos u orgánicas, o las sustancias sólidas o líquidas pueden utilizarse como aditivos farmacéuticos. En general, los aditivos farmacéuticos pueden incorporarse en una proporción que varía desde 1 % en peso hasta 90% en peso, en base al peso de un ingrediente activo.

Los ejemplos de excipientes utilizados para la preparación de composiciones farmacéuticas sólidas incluyen, por ejemplo, lactosa, sucrosa, almidón, talco, celulosa, dextrina, caolina, carbonato de calcio y lo similar. Para la preparación de composiciones líquidas para administración oral, un diluyente inerte convencional, tal como agua o un aceite vegetal, puede utilizarse. La composición líquida puede contener, además del diluyente inerte, auxiliares tales como agentes humectantes, auxiliares de suspensión, endulzantes, aromáticos, colorantes y preservativos. La composición líquida puede llenarse en cápsulas elaboradas de un material absorbible, tal como gelatina. Los ejemplos de solventes o medios de suspensión utilizados para la preparación de composiciones para administración parenteral, por ejemplo, inyecciones, supositorios, incluyen agua, glicol de propileno, glicol de polietileno, alcohol benzílico, oleato de etilo, lecitina y lo similar. Los ejemplos de materiales base utilizados para supositorios incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, manteca de cacao emulsificada, lípido láurico, witepsol. La dosis y frecuencia de administración del medicamento de la presente invención no se limitan en particular y pueden seleccionarse adecuadamente, dependiendo de condiciones tales como un propósito de tratamiento preventivo y/o terapéutico, un tipo de una enfermedad, el peso corporal o edad de un paciente, la severidad de una enfermedad y lo similar. En general, una dosis diaria para administración oral a un adulto puede ser de 0.01 hasta 1 ,000 mg (el peso de un ingrediente activo) y la dosis puede administrarse una vez al día o varias veces al día como porciones divididas, o una vez en carios días. Cuando el medicamento se utiliza como una inyección, las administraciones pueden llevarse a cabo preferentemente de manera continua o intermitentes en una dosis diaria de 0.001 hasta 100 mg (el peso de un ingrediente activo) para un adulto.

Ejemplos Químicos Ejemplo 1 (Compuesto N° 1 de la tabla 1 ) Etil-1 '-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-6'-oxo-8'-(piridin-4-il)-1 ',3',4',6'-tetrahidro-1 H-spiro[piperidina-4,2'-pirimido[1 ,2-a]pirimidina]-1 -carboxilato (1 : 1 ) 1 .1 Etil éster de 4-c¡anometileno-piperidina-1 -ácido carboxílico A una suspensión de 12.85 g (321 .28 mmol) de hidruro de sodio (60% en suspensión en aceite mineral) en 500 ml de tetrahidrofurano anhidro a 0°C, se agregaron 56.91 g (321 .28 mmol) de dietil-(cianometil)-fosfonato durante un periodo de 1 0 min. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y después se agregaron gota a gota 44.05 g (292.07 mmol) de etiléster de 4-oxo-piperidina-1 -ácido carboxílico en 230 ml de tetrahidrofurano anhidro, durante 30 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se disolvió en 1 I de éter de dietilo y se enjuagó con una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto crudo se trituró con éter de petróleo y se filtró para producir 51 .63 g de producto puro como un sólido amarillo. Mp: 95-96°C 1 .2 Etil éster de 4-amino-4-cianometil-piperidina-1 -ácido carboxílico Una solución de 51 .38 g (264.53 mol) de etil éster de 4-cianometileno-piperidina-1 -ácido carboxílico en 301 ml de una solución de amoniaco acuoso (29%) y 50 ml de metanol, se calentó a 1 10°C en un tubo sellado durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice, levigándose con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones de 1 00/0 a 96/4 a fin de producir 40g del producto como un sólido blanco. Mp: 68-69°C 1 .3 Etil éster de 4-rerf-butoxicarbonilamino-4-cianometil-piperidina-1 -ácido carboxílico A una suspensión de 35.44 g (167.79 mmol) de etil éster de 4-amino-4-cianometil-piperidina-1 -ácido carboxílico en 200 ml de tetrahidrofurano se agregaron 4.3 mi de agua, 23.58 mi (167.79 mmol) de trietilamina y 36.61 g (167.79 mmol) de dicarbonato de di-rerí-butilo en 50 ml de tetrahidrofurano. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se disolvió en diclorometano y se enjuagó con una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco, cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto crudo se trituró con pentano y se filtró para producir 46.49 g de producto puro como un sólido blanco. Mp: 1 33-135°C. 1 .4 Etil éster de 4-(2-amino-etil)-4-rerí-butoxicarbonilamino-piperidina-1 -ácido carboxílico A una solución de 5 g (16.06 mmol) de etil éster de 4-tert-butoxicarbonilamino-4-cianometil-piperidina-l -ácido carboxílico en 107 ml de metanol se agregaron 4.71 g de catalizador Raney Nickel. La suspensión se hidrógeno bajo 55 psi de presión a temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador se retiró mediante filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida. La purificación por cromatografía en gel de sílice levigándose con una mezcla de solución de diclorometano/metanol/amoniaco acuoso (29%) en las proporciones 100/0/0 a 70/30/3 condujo al compuesto en la forma de un aceite (2.86 g). 1 .5 Hidrocloruro de etil éster de 4-amino-4-(2-amino-etil)-piperidina-1 -ácido carboxílico (2: 1 ) A una solución de 3.01 g (9.56 mmol) de etil éster de 4- (2-amino-etil)-4-ferf-butoxicarbonilamino-piperidina-1 -ácido carboxílico en 1 9 ml de isopropanol se agregaron 8 ml de una solución de ácido hidroclórico (5.6 N) en isopropanol y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se enfrió y se agregó éter de dietilo. El precipitado resultante se filtró. El producto se secó para dar 2.49 g de compuesto puro como un sólido blanco. Mp: 1 1 9-121 °C 1 .6 Hidrobromuro de etil éster de 2-amino-1 ,3,9-triaza-spiro[5.5]undec-2-eno-9-ácido carboxílico (1 : 1 ) A una solución de 15.65 g (54.33 mmol) de hidrocloruro de etil éster de 4-amino-4-(2-amino-etil)-piperidina-1 -ácido carboxílico (2: 1 ) en 108 ml de metanol se agregaron 21 .73 ml (1 14.09 mmol) de una solución de metóxido de sodio en metanol (5.55 N) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se filtró y el filtrado se evaporó. El crudo se disolvió en 108 ml de agua y 5.75 g (54.33 mmol) de bromuro de cianógeno se agregaron porción a porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se evaporó hasta la sequía, se disolvió en etanol y se evaporó hasta la sequía para dar 17.56 g de compuesto puro como un sólido café. 1 .7 6'-Oxo-8'-(piridin-4-il)-1 ',3',4',6'-tetrahidro-1 H-spiro[pi perid i na-4,2'-pi rim ido[1 , 2-a] pirim ¡di na]- 1 -carboxi lato Una mezcla de 3g (15.57 mmol) de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo, 5g (15.57 mmol) de hidrobromuro de etil éster de 2-amino-1 ,3,9-triaza-spiro[5.5]undec-2-ene-9-ácido carboxílico (1 : 1 ) y 4.52 g (32.70 mmol) de carbonato de potasio en 28 ml de etanol se calentó a temperatura de reflujo durante 12 h. La solución enfriada se evaporó hasta retirado el solvente. La mezcla se disolvió en diclorometano y se enjuagó con una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se trató con agua y el precipitado se filtró, el producto crudo se trituró con éter de díetilo y se filtró para producir 2.94g de producto puro como un sólido blanco. Mp: 209-210°C. 1 .8 Etil-1 '-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletii]-6'-oxo-8'-(piridin-4-il)-1 ',3',4',6'-tetrahidro-1 H-spiro[piperidina-4,2'-pirimido[1 ,2-a]pirimidina]-1 -carboxilato (1 : 1 ) (hidrocloruro) A una solución de 0.6 g (1 .62 mmol) de 6'-oxo-8'-(piridin-4-il)-1 ',3',4',6'-tetrahidro-1 H-spiro[piperidina-4,2'-pirimido[1 ,2-a]pirimidina]-1 -carboxilato en 13 ml de dimetilformamida anhidra, se agregaron 0.085 g (2.1 1 mmol) de hidruro de sodio (60% suspensión en aceite mineral). La mezcla se permitió agitar a 50°C durante 1 h. Después se agregaron 0.25 g (2.1 1 mmol) de (S)-feniloxirano y la mezcla se permitió agitar a 1 1 0°C durante 12 h. Se agregaron 0.25 g (2.1 1 mmol) de (S)-feniloxirano y la mezcla se permitió agitar a 1 1 0°C durante 6 h. Los extractos se enjuagaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron y evaporaron para dar producto crudo. La purificación por cromatografía en gel de sílice levigándose con una mezcla de diclorometano de etilo/metanol en las proporciones de 100/0 a 90/10 condujeron al compuesto en la forma de base libre. La base se transformó en su sal de cloruro para dar 0.144 g de producto puro. Mp: 1 69-170°C, [a]D = -1 3.7° (c = 0.99, dimetiisulfóxido) RMN 1 H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 8.95 (br d, 2H); 8.35 (d, 2H); 7.12-7.42 (m, 5H); 6.66 (s, 1 H); 5.02 (m, 1 H); 4.00 (q, 2H); 3.52-3.95 (m , 6H); 2.78-3.1 1 (m , 2H); 1 .95-2.4 (m, 4H); 1 .65-1 .90 (m, 2H); 71 .1 5 (t, 3H).

Ejemplo 2 (Compuesto N°2 de la tabla 1 ) Etil-6'-oxo-1 '-[2-oxo-2-feniletil)-8'-(piridin-4-il)-1 ',3',4',6'-tetrahidro-1 H-spiro[piperidina-4,2'-pirimido[1 ,2-a]pirimidina]-1 -carboxilato. (1 : 1 ) (hidrocloruro) 0.138 g (0.28 mmol) de etil-1 '-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]- 6'-oxo-8'-(piridin-4-il)-1 ',3',4',6'-tetrahidro-1 H-spiro[piperidina-4,2'-pirimido[1 ,2-a]pirimidina]-1 -carboxilato se disolvieron en 2.82 ml de diclorometano anhidro y se mezclaron con 0.049 g (0.42 mmol) de N-metilmorfolina N-óxido, 0.001 g (0.0083 mmol) de tetra-n-propilamoniaco perrutenato y 1 g de cribas moleculares en polvo (4A).

La mezcla se agitó a 20°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 12 h. Se agregaron 0.049 g (0.42 mmol) de ?/-óxido de N-metilmorfolina, 0.001 g (0.0014 mmol) de tetra-n-propilamoniaco perrutenato y 1 g de cribas moleculares en polvo (4A) y la mezcla se agitó a 20°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La purificación del crudo mediante cromatografía en gel de sílice, levigándose con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones de 100/0 hasta 95/5 dieron el compuesto en la forma de base libre que se transformó en su sal de hidrocloruro para dar 0.045 g de producto puro. Mp: 227-229°C RMN 1 H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 8.46 (br d, 2H) ; 8.05 (d, 2H); 7.51 -7.82 (m, 5H); 6.63 (s, 1 H); 5.22 (s, 2H); 3.85-4.08 (m 6H); 2.89-3.25 (m, 2H); 2.21 -2.37 (m, 2H); 1 .95 (td, 2H); 1 .66 (d, 2H); 1 .1 5 (t, 3H).

Ejemplo 3 (Compuesto N°3 de la tabla 1 ) 1 '-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-1 -metil-8'-(piridin-4-il)-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'-pirimido[1 ,2-a]pirimidin]-6'(1 ?)-ona (2: 1 ) (hidrocloruro) 3.1 1 -Metil-8'-(piridin-4-il)-3',4'-dihidrospiro[píperidina-4,2'-pirimido[1 ,2-a]p¡rimidin]-6'(1 'H)-ona A una solución de 0.6 g (1 .62 mmol) de 6'-oxo-8'-(piridin- 4-il)-1 ',3',4',6'-tetrahidro-1 H-spiro[piperidina-4,2'-pir¡mido[1 ,2-a]pirimidina]-1 -carboxilato, disuelta en 3.25 ml de tetrahidrofurano a 0°C se agregaron 0.185 g (4.87 mmol) de hidruro de aluminio de litio. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se trató con exceso de una solución acuosa saturada de sulfato de sodio. El sulfato de sodio sólido adicional se agregó y la fase orgánica se filtró para retirar sales. El solvente se evaporó y la purificación por cromatografía en gel de sílice, levigándose con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones de 100/0 a 70/30 condujeron al compuesto en la forma de un sólido amarillo (0.328 g). Mp : 232-234°C. 3.2 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-1-metil-8'-(piridin-4-il)-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1?)-ona (2:1) (hidrocloruro) El producto se obtuvo mediante analogía con el método descrito en la etapa 1.9 y mediante el uso de 1-metil-8'-(piridin-4-il)-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona. Mp: 271-272°C, [a]D = -10.2° (c = 0.829, CH3OH) RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 10.75 (br s, 1H); 8.91 (d, 2H); 8.31 (d, 2H); 7.20-7.59 (m, 5H); 6.71 (s, 1H); 5.12 (m, 1H); 3.58-4.50 (m, 4H); 3.00-3.45 (m, 4H); 3.00-3.45 (m, 4H); 2.85 ( , 1H); 2.75 (s, 3H); 2.08-2.44 (m, 3H); 1.89 (br d, 1H); 1.45 (br d, 1H).

Ejemplo 4 (Compuesto N° 5 de la tabla 1) Etil-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-6'-oxo-8'-(pirimidin-4-il)-1',3',4',6'-tetrahidro-1 -/-spiro[piperidina-4,2'-p¡rimido[1,2-a]pirimid¡na]-1-carboxilato 4.1 6'-Oxo-8'-(pirimidinil-4-il)-1',3',4',6'-tetrahidro-1H-spiro[piperidina-4,2'-pirim¡do[1,2-a]pirimidina]-1-carboxilato El producto se obtuvo mediante analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.7) y mediante el uso de éster de metilo de 3-oxo-3-pirimidin-4-il-ácido propiónico. Mp : 231-233°C. 4.2 Etil-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-6'-oxo-8'-(pirimidin-4-il)-1',3',4',6'-tetrahidro-1H-spiro[piperidina-4,2'-pirim ido[1, 2-a] pirimidin a]- 1 -carboxi lato El producto se obtuvo mediante analogía con el método descrito en la etapa 1.8 y mediante el uso de 6'-oxo-8'-(pirimidinil-4-il)-1',3',4',6'-tetrahidro-1H-spiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a] pirimidin a]- 1 -carboxilato. Mp: 118-120°C, [a]D = -13.2° (c = 1.028, CH3OH) RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9.27 (s, 1H); 8.98 (d, 1H); 8.10 (d, 1H); 7.15-7.43 (m, 5H); 6.70 (s, 1H); 5.48 (d, 1H); 5.05 (m, 1H); 4.04 (q, 2H); 3.52-4.10 (m, 5H); 2.92 (br q, 2H); 1.90-2.39 (m, 3H); 1.63-1.90 (m, 3H); 1.15 (t, 3H).

Ejemplo 5 (Compuesto N°7 de la tabla 1) 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-1-metil-8'-(pirímidin-4-il)- 3',4'-dihidrospiro[piperidína-4,2'-pir¡mido(1,2-a]pirimidin]-6'(1'/-)-ona 5.1 1-Metil-8'-(pirimidin-4-il)-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pir¡mid¡n]-6'(1'H)-ona El producto se obtuvo mediante analogía con el método descrito en el ejemplo 3 (etapa 3.1) y mediante el uso de éster de metilo de 3-oxo-3-pirimidin-4-il-ácido propiónico. MP : 194-196°C. 5.2 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-1-metil-8'-(pirimidin-4-il)-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1 ?)-ona El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en la etapa 1.8 y mediante uso de 1-metil-8'-(pirimidin-4-il)-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona. Mp: 180-182°C RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9.35 (s, 1H); 9.05 (d, 1H); 8.17 (d, 1H); 7.25-7.45 (m, 5H); 6.75 (s, 1H); 5.57 (d, 1H); 5.10 (m, 1H); 3.67-4.05 (m, 4H); 2.67 (br dd, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.82-2.35 (m, 5H); 1.67 (br d, 1H); 1.20 (m, 1H).

Ejemplo 6 (Compuesto N°1 de la tabla 2) 1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-6-oxo-8-piridin-4-il-1, 3,4,6-tetrahidro-1'H-spiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1'- carboxilato de etilo (1 : 1 ) (hidrocloruro) 6.1 Etil éster de 3-c¡anometileno-pirrolidina-1 -ácido carboxílico El producto se obtuvo mediante analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1 .1 ) y mediante el uso de etil éster de 3-oxo-pirrolidina-1 -ácido carboxílico preparado de acuerdo con Visconti, M et al. , Helvética Chimica Acta 1 967, 50(5) 1289-93. 6.2 3-Amino-3-(cianometil)pirrolidina-1 -carboxilato de etilo El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1 .2) y mediante el uso de etil éster de 3-cia nometi le no-pirro lid i n a-1 -ácido carboxílico. 6.3 3-[(rerf-butoxicarbonil)amino]-3-(cianometil) pirrolídina-1 -carboxilato de etilo El producto se obtuvo mediante analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1 .3) y mediante el uso de 3-amino-3-(cianometil)pirrolidina-l -carboxilato de etilo. 6.4 3-(2-aminoetil)-3-[(ferf-butoxicarbonil)amino] pirrolidina-1 -carboxilato de etilo El producto se obtuvo mediante analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1 .4) y mediante uso de 3-[(tert- butoxicarbonil)amino]-3-(cianomet¡l)pirrolidina-1 -carboxilato de etilo. 6.5 Hidrocloruro de 3-Amino-3-(2-aminoetil)pirrolidina-1-carboxilato de etilo (2:1) El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 1, etapa 1.5 y mediante uso de 3-(2-aminoetil)-3-[(ferf-butoxicarbonil)amino]pirrolidina-1 -carboxilato. 6.6 Hidrobromuro de 7-amino-2,6,8-triazaspiro[4.5]dec-6-eno-2-carboxilato de etilo (1:1) El producto se obtuvo mediante analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.6) y mediante el uso de hidrocloruro de 3-amino-3-(2-aminoetil)pirrolidina-1-carboxilato de etilo (2:1). 6.7 6-Oxo-8-piridin-4-il-1,3,4,6-tetrahidro-1'H-spiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.7), mediante uso de etil éster de 3-oxo-3-piridin-4-il-ácido propiónico e hidrobromuro de 7-amino-2,6,8-triazaspiro[4.5]dec-6-ene-2-carboxilato de etilo (1:1). Mp: 171-172°C 6.8 1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-6-oxo-8-piridin-4-il-1,3,4,6-tetrahidro-1'--spiro[pirimido[1,2-a]pirímidina-2,3'-pirrolid¡na]-1'-carboxilato de etilo (1:1) (hidrocloruro) El producto se obtuvo mediante analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.8) y mediante uso de 6-oxo-8-piridin-4-il-1,3,4,6-tetrahidro-1'/--spiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1 '-carboxilato de etilo. Mp: 194-195°C RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 8.87 (m, 2H); 8.26 (m, 2H); 7.14-7.46 (m, 5H); 6.65 (brs, 1H); 5.19 (brs, 1H); 2.88-4.36 (m, 10H); 1.71-2.28 (m, 4H); 1.13 (t, 3H).

Ejemplo 7 (Compuesto N° 2 de la tabla 2) 6-Oxo-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-(piridin-4-il)-1,3,4,6-tetrahidro-1?-spiro[pírimido[1,2-a]pir¡midina-2,3'-p¡rrolidina]-1'-carboxilato de etilo (1:1) (hidrocloruro) El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 2 y medíante el uso de 1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-6-oxo-8-piridin-4-il-1,3,4,6-tetrahidro-1'-/-spíro[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolídina]-1'-carboxilato de etilo. Mp: 190-191°C RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 8.51 (d, 2H); 8.05 (d, 2H); 7.79 (d, 2H); 7.69 (d, 1H); 7.57 (t, 2H); 6.59 (s, 1H); 5.25 (dd, 2H); 3.82-4.18 (m, 2H); 3.98 (q, 2H); 3.22-3.56 (m, 4H); 1.85-2.46 (m, 4H); 1.12 (t, 3H).

Ejemplo 8 (Compuesto N° 7 de la tabla 2) 1 '-(3-Fluorobenzoil)-1 -[(2S)-2-hidroxi-2-feniIetil]-8-pipmidin-4-il-3,4-dihidrospiro[pir¡mido[1 , 2-a] pirim idi na-2, 3 '-pirrol idín]-6(1 H)-ona 8.1 8-Pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1 ,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1 /-/)-ona 1 .0 g (2.81 mmol) de 6-oxo-8-pirimidin-4-il-1 ,3,4,6-tetrah id ro-1 'H-spiro[pi rim id o[1 , 2-a] pirim idin a-2, 3 '-pirrol idin a]- 1 '-carboxilato de etilo se disolvieron en 25 mf de una solución de ácido hidrobrómico (33% en ácido acético) y la solución resultante se agitó a 1 00°C durante 12 h. La mezcla se enfrió y se agregó éter de dietilo. El precipitado resultante se filtró. El producto se disolvió en una solución acuosa de hidróxido de sodio, concentrada (30%) y la solución resultante extraída con una mezcla de diclorometano/metanol/solución de amoniaco acuosa concentrada en las proporciones de 100/0/0 hasta 70/30/3. Los extractos se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron para dar producto crudo. El producto crudo se trituró en dietiléter para dar 0.64 g (86%) de sólido amarillo. Mp: 226-228°C 8.2 1 '-(3-Fluorobenzoil)-8-pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1 ,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1 -/)-ona A una solución de 0.3 g (1 .055 mmol) de 8-pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1 ,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona disuelta en 5 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente se agregaron 0.18 ml (1.27 mmol) de trietilamina y 0.512 ml (1.27 mmol) de cloruro de 3-fluoro-benzoilo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 2h. La mezcla de reacción se agregó a una solución acuosa saturada de cloruro de amoniaco, se extrajo con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones de 100/0 hasta 80/20, se secó y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice levigándose con una mezcla de diclorometano/metanol en las proporciones 100/0 hasta 70/30 para dar 0.310 g (72%) de producto puro como sólido gris. Mp: 296-298°C. 8.3 1'-(3-Fluorobenzoil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletíl]-8-pirimidin-4-¡l-3,4-dihidrospiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona El producto se obtuvo por analogía con el método descrito en el ejemplo 1 (etapa 1.8) y mediante uso de 1'-(3-fluorobenzoil)-8-pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona. Mp: 180-182°C RMN 1H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9.28 (s, 1H); 9.01 (t, 1H); 8.11-8.21 (m, 1H); 7.02-7.63 (m, 9H); 6.72 (s, 1H); 5.53 (AB, 1H); 5.04-5.31 (m, 1H); 3.12-4.11 (m, 8H); 1.65-2.33 (m 4H).

Ejemplo 9 (Compuesto N° 8 de la tabla 2) 1 '-(3-Fluorobenzoil)-1 -(2-oxo-2-feniletil)-8-pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1 ,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1 /-/)-ona El producto se obtuvo mediante analogía con el método descrito en el ejemplo 2 y mediante uso de 1 '-(3-fluorobenzoil)-1 -[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1 ,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1 H)-ona. Mp: 267-268°C RMN 1 H (DMSO-d6; 200 MHz) d (ppm): 9.1 5 (s, 1 H); 8.42 (d, 1 H); 8.09 (t, 2H); 7.74 (t, 1 H); 7.61 (t, 2H); 7.20-7.53 (m 5H); 6.60-6.75 (m 1 H); 5.1 3-5.40 (m 2H); 3.87-4.25 (m , 2H); 3.37-3.87 (m , 4H); 1 .84-2.52 (m, 4H) . Una lista de datos de estructuras químicas y físicas para compuestos de la fórmula (I) mencionada con anterioridad, que ilustra la presente invención, se da en las tablas 1 . Los compuestos se han preparado de acuerdo con los métodos de los ejemplos. En las tablas, ph representa un grupo fenilo, Et representa un grupo etilo; (S), (R) o (Rae.) en la columna "Y" indica la estereoquímica del átomo de carbono: (rae.) significa mezcla racémica (R) significa configuración absoluta en R (S) significa configuración absoluta en S En la tabla 1 , R1 es un grupo pirimidin-4-ilo no sustituido o un grupo piridin-4-ilo no sustituido, p, o y m representan 2, q representa 0.

En la tabla 2, R1 es un grupo piridin-4-ilo no sustituido o un grupo pirimidin-4-ilo no sustituido, p, m representan 2, o representa 1 y q representa 0.

Tabla 2 Ejemplo de Prueba: Actividad inhibidora del medicamento de la presente invención contra GSK3ß : Pueden utilizarse dos diferentes protocolos. En un primer protocolo: 7.5 µM de péptido GS1 prefosforilado y 1 0 µM ATP (que contiene 300,000 cpm de 33P-ATP) se incubaron en 25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 0.6 mM DTT, 6 mM MgCI2, 0.6 mM EGTA, 0.05 mg/ml regulador de BSA durante 1 hora a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta (volumen de reacción total: 1 00 microlitros). En un segundo protocolo: 4.1 µM de péptido GS1 prefosforilado y 42 µM ATP (que contiene 260,000 cpm 33P-ATP) se incubaron en 80 mM Mes-NaOH, pH 6.5, 1 mM acetato de Mg , 0.5 mM EGTA, 5 mM 2-mercaptoetanol, 0.02% Tween 20, 1 0% regulador de glicerol durante 2 horas a temperatura ambiente en presencia de GSK3beta. Los inhibidores se solubilizaron en DMSO (concentración de solvente final en el medio de reacción , 1 %). La reacción se detuvo con 100 microlitros de una solución elaborada de 25 g de ácido polifosfórico (85% P2O5), 126 ml 85% H3PO4, H2O hasta 500 ml y después se diluyó hasta 1 : 1 00 antes de su uso. Una alícuota de la mezcla de reacción se transfirió entonces a filtros de intercambio de catión Whatman P81 y se enjuagó con la solución descrita arriba. La radiactividad 33P incorporada se determinó mediante espectrometría de centelleo líquido. El péptido GS-1 fosforilado tuvo la siguiente secuencia: NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH. (Woodgett, J. R. (1989) Bioquímica Analítica 1 80, 237-241 . La actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención se expresa en IC50 y como una ilustración el rango de IC50's de los compuestos en la tabla 1 y la tabla 2 se encuentra entre concentraciones de 1 nanomolar hasta 1 micromolar. Por ejemplo, el compuesto No. 4 de la tabla 1 muestra un IC50 de 0.007 µM y el compuesto No. 4 de la tabla 2 muestra un IC50 de 0.006 µM.

Ejemplo de Formulación (1 ) Tabletas Los ingredientes a continuación se mezclaron por un método ordinario y se comprimieron mediante uso de un aparato convencional. Compuesto del Ejemplo 1 30 mg Celulosa cristalina 60 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 200 mg Estearato de Magnesio 4 mg (2) Cápsulas suaves Los ingredientes a continuación se mezclan por un método ordinario y rellenan cápsulas suaves. Compuesto del Ejemplo 1 30 mg Aceite de Oliva 300 mg Lecitina 20 mg (1 ) Preparaciones parenterales Los ingredientes a continuación se mezclaron mediante un método ordinario para preparar inyecciones contenidas en una ampolleta de 1 ml. Compuesto del Ejemplo 1 3 mg Cloruro de sodio 4 mg Agua destilada para inyección 1 ml Aplicabilidad Industrial Los compuestos de la presente invención tienen actividad inhibidora GSK3ß y son útiles como un ingrediente activo de un medicamento para tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades originadas por la actividad anormal de GSK3ß y más particularmente de enfermedades neurodegenerativas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un derivado de dihidrospiro-[cicloalquilamina]-pírimidona representado por la fórmula (I) o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo: en donde: X representa dos átomos de hidrógeno, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo alquilo C-,.2 y un átomo de hidrógeno; Y representa un enlace, un grupo carbonilo, un grupo metileno opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados a partir de un grupo alquilo d.e, un grupo hidróxilo, un grupo alcoxi C1_4, un grupo alquilo perhalogenado C^.2 o un grupo amino; R1 representa un anillo de 2, 3 o 4-piridina o un anillo de 2, 4 o 5-pirimidina, sustituyéndose opcionalmente el anillo por un grupo alquilo C1.4, un grupo alcoxi d_ o un átomo de halógeno; R2 representa un anillo de benzeno o un anillo de naftaleno; sustituyéndose opcionalmente los anillos por 1 a 4 sustitutos seleccionados a partir de un grupo alquilo d-e, un grupo metilendioxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo perhalogenado C?„2, un grupo alquilo halogenado d-3, un grupo hidróxilo, un grupo alcoxi d.4, un nitro, un ciano, un amino, un grupo monoalquilamino C1-5 o un grupo dialquilamino C2.10; R3 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo C?_6 o un átomo de halógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; un grupo carbonilo alcoxi d_4, un grupo carbonilo cicloalquilo C3.6, un grupo benzoilo, un grupo alquilo d_6, sustituyéndose opcionalmente los grupos por 1 a 4 sustitutos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi C?_4; o y m representan 1 a 2; n representa 0 a 3; p representa 0 a 2; y q representa 0 a 2. 2. Un derivado de dihidrospiro-[cicloalquilamina]-pirimidona o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo según la reivindicación 1 , caracterizado porque R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi carbonilo d-4 > un grupo alquilo d-e opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustitutos seleccionados a partir de un átomo de halógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi d_4. 3. Un derivado de dihidrospiro-[cicloalquiIamina]-pirimidona o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R1 representa un grupo 4-piridinilo no sustituido o grupo 4-pirimidinilo no sustituido. 4. Un derivado de dihidrospiro-fcicloalquilamina]-pirimidona o una sal del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo según la reivindicación 3, caracterizado porque • R2 representa un anillo de benzeno, sustituyéndose opcionalmente el anillo por 1 a 4 sustitutos seleccionados a partir de un grupo alquilo d_3, un átomo de halógeno, un grupo hidróxílo o un grupo alcoxi d-2; y • R3 representa un átomo de hidrógeno; y • R4 representa un grupo alcoxi carbonilo C1.4, un grupo cicloalquil carbonilo C3.6, un grupo benzoilo o un grupo alquilo C?_3 opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustitutos seleccionados a partir de un átomo de halógeno o un grupo hidróxilo; y « X representa dos átomos de hidrógeno; y • Y representa un grupo carbonilo o un grupo metileno opcionalmente sustituido por un grupo hidróxilo; y • p representa 2 y q representa 0. 5. Un derivado de dihidrospiro-[cicloalquilamina]-pirimidona, caracterizado porque se selecciona a partir del grupo que consiste en: • Etil-1 '-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-6'-oxo-8'-(piridin- 4-¡l)-1 ',3',4\6'-tetrahidro-1 /7-spiro[piperidina-4,2'- pirimido[1 ,2-a]pirimidina]-1 -carboxilato • Etil-6'-oxo-1 '-[2-oxo-2-feniletil]-8'-(píridin-4-il)- 1',3',4\6'-tetrahidro-1H-spiro[piperidina-4,2'- pirimido[1 , 2-a] pi ri mid i n a]- 1 -carboxi lato 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-1-metil-8'-(piridin-4-il)- 3',4'-dihidrospiro[piperid¡na-4,2'-pirimido[1,2- a]pirimidin]-6'(1'H)-ona • 1-Metil-1'-(2-oxo-2-fenilet¡l)-8'-(piridin-4-il)-3',4'- dihidrospiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pir¡midin]- 6'(1'H)-ona • Etil-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-fenilet¡l]-6'-oxo-8'- (pirimidin-4-il)-1',3',4',6'-tetrahidro-1H- spi ro[piperid i na-4, 2 '-pirim ido[1, 2-a] pirim idina]- 1- carboxilato • Etil-6'-oxo-1'-[2-oxo-2-feniletil]-8'-(pir¡midin-4-¡l)- 1',3',4',6'-tetrahidro-1H-spiro[piperidina-4,2'- pi ri m id o[1, 2-a] pirim id ¡na]- 1 -carboxi lato • 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-1-metil-8'-(pirimidin-4- il)-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2- a]pirimid¡n]-6'(1'H)-ona • 1-(Ciclohexilcarbonil)-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]- 8'-piridin-4-il-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'- pirimido[1,2-a]pir¡mid¡n]-6'(1'H)-ona • 1-(Ciclohexilcarbonil)-1'-[(2-oxo-2-feniletil)-8'- piridin-4-il-3',4'-dihidrospiro[piper¡dina-4,2'- pirimido[1 ,2-a]pirimidin]-6'(1 'H)-ona • 1-(3-Fluorobenzoil-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feníletil]-8'- piridin-4-il-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'- pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona • 1-(3-Fluorobenzoil-1'-(2-oxo-2-feniletil]-8'-piridin-4- il-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2- a]pirimidin]-6'(1'H)-ona • 1-(Ciclobutilcarbonil-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]- 8'-piridin-4-il-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'- pírimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona • 1 -(Ciclobutilcarbonil- 1'-(2-oxo-2-feniletil]-8'-piridin- 4-il-3\4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'-pirimido[1 ,2- a]pirimidin]-6'(1'H)-ona • 1-(Ciclopropilcarbonil-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]- 8'-piridin-4-il-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'- pirimido[1,2-a]pir¡m¡d¡n]-6'(1'H)-ona • 1-(C¡clopropilcarbonil-1'-(2-oxo-2-feniletil]-8'- piridin-4-il-3',4'-dihidrospiro[piperidina-4,2'- pírimido[1 ,2-a]pírimidin]-6'(1'H)-ona • 1-Metil-1'-(2-oxo-2-feniletil]-8'-pirimidin-4-il-3',4'- dihidrospiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]- 6'(1'H)-ona • 1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-6-oxo-8-(piridin-4-il)- 1,3,4,6-tetrahidro-1'H-esp¡ro[pirimido[1,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de etilo • 6-oxo-1-(2-oxo-2-feniletil]-8'-p¡rim¡din-4-il-1, 3,4,6- tetrahidro- 1?-spiro[pirimido[1,2-a]pirimidína-2, 3'- pirrolidina]-1 '-carboxilato de etilo • 1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-1'-metil-8-(piridin-4-il)- 3,4-dihidrospiro[pirimido[1 ,2-a]pirimidina-2,3'- pirrolidin]-6(1H)-ona • 1'-Metil-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-(piridin-4-il)-3,4- dihidrospiro[pirimido[1 ,2-a]pirimidina-2,3'- pirrolidin]-6( H)-ona • 1 '-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-6-oxo-8-(pirimidin-4-il)- 1',3',4',6'-tetrahidro-1'H-spiro[pirimido-[1,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de etilo • 6-oxo-1 -(2-oxo-2-feniletil)-8-pirimidin-4-il-1, 3,4, 6- tetrahidro-1?-spiro[pirimido[1, 2-a] pirim idin a-2, 3'- pírrolidina]-1 '-carboxilato de etilo • 1'-(3-Fluorobenzoil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8- pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[p¡rimido[1,2- a]pir¡midina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona • 1'-(3-Fluorobenzoil)-1-(2-oxo-2-feniletil]-8-pirimidin- 4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'- pirrolidin]-6(1 H)-ona • 1'-(3-Fluorobenzoil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8- piridin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona • 1'-(3-Fluorobenzoil)-1-(2-oxo-2-feniletil]-8-p¡r¡din-4- il-3,4-dihidrospiro[pÍrimido[1,2-a]pirim¡dina-2,3'- pirrolidin]-6(1H)-ona • 1'-(Ciclopropilcarbonil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]- 8-piridín-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona • 1 '-(ciclopropilcarbonil)- 1-(2-oxo-2-feniletil)-8- pirid in-4-il-3, 4-d ih id rospiro[pirimido[ 1,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona • 1'-(Ciclopropilcarbonil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]- 8-pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona • 1'-(ciclopropilcarbonil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8- pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona • 1'-(Ciclobutilcarbonil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]- 8-pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[p¡rimido[1,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona • 1'-(ciclobutilcarbonil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8- pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1,2- a]pirimi ina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona • 1'-(Ciclobutilcarbonil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]- 8-piridin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1 ,2- a] pirim idin a-2, 3'-pirrolidin]-6(1H)-ona • 1'-(ciclobutilcarbonil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-pirídin- 4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1,2-a]pirimid¡na-2,3'- pirrolidín]-6(1H)-ona • 1'-(Ciclohexilcarbonil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]- 8-piridin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1 ,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolid¡n]-6(1 H)-ona 1 '-(ciclohexilcarbon¡l)-1 -(2-oxo-2-fenetil)-8-piridin- 4-¡l-3,4-dihidrospiro[pirimido[1 ,2-a]pirimidina-2,3'- pirrolidin]-6(1 H)-ona 1 '-(Ciclohexilcarbonil)-1 -[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]- 8-pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1 ,2- a] pirim idin a-2, 3 '-pirrol id in]-6(1 H)-on a 1 '-(ciclohexilcarbonil)-1 -(2-oxo-2-fenetil)-8- pirimidin-4-il-3,4-dihidrospiro[pirimido[1 ,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1 H)-ona 6. Un compuesto según la fórmula (l l l) en donde R1 , R3, R4, m , o, q , y p son según se define para el compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 . 7. Un medicamento que comprende como un ingrediente activo una sustancia seleccionada a partir del grupo que consiste en derivado de dihidrosp¡ro-[c¡cloalquilamina]-pirimidona representado por la fórmula (I) o sales del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo, según la reivindicación 1 . 8. Un inhibidor de GSK3ß, seleccionado a partir del grupo de un derivado de dihidrospiro-[cicloalquilamina]-pirimidona representado por la fórmula (I) o sales del mismo, o un solvato del mismo o un hidrato del mismo, según la reivindicación 1 . 9. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad originada por actividad anormal de GSK3ß. 10. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad neurodegenerativa. 1 1 . El uso de un compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque la enfermedad neurodegenerativa se selecciona a partir del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, tauopatías, demencia vascular; apoplejía aguda, daños traumáticos; accidentes cerebrovasculares, trauma de cordón cerebral y trauma de médula espinal; neuropatías periféricas; retinopatías o glaucoma. 12. El uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para tratamiento preventivo y/o terapéutico de diabetes no dependiente de insulina; obesidad; enfermedad maniaco depresiva; esquizofrenia; alopecia; o cánceres. 13. El uso según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el cáncer es cáncer de mama, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, cáncer de tiroide, leucemia de células T o B o tumores inducidos por virus.