PT1699795E - Derivados de 8'-piri (mi) dinil-di-hidroespiro-[cicloalquilamina]-pirimidino [1, 2-a] pirimidin-6-ona substituída - Google Patents

Derivados de 8'-piri (mi) dinil-di-hidroespiro-[cicloalquilamina]-pirimidino [1, 2-a] pirimidin-6-ona substituída Download PDF

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dihydrospiro
pyrimido
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pyrimidin
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PT04804431T
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Philippe Yaiche
Alistair Lochead
Mourad Saady
Franck Slowinski
Nathalie Chereze
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Mitsubishi Pharma Corp
Sanofi Aventis
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 8'-PIRI(MI)DINIL-DI-HIDROESPIRO-[CICLOALQUILAMINA]-PIRIMIDINO[1,2-A]PIRIMIDIN-6-ONA SUBSTITUÍDA"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a compostos que são úteis como um ingrediente activo de um medicamento para tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas provocadas pela actividade anormal de GSK3p.
Antecedentes da Técnica A GSK3p (glicogénio sintase cinase 3β) é uma serina, treonina-cinase orientada por prolina que desempenha uma função importante no controlo do metabolismo, diferenciação e sobrevivência. Ela foi inicialmente identificada como uma enzima capaz de fosforilar e dai inibir a glicogénio-sintase. Mais tarde foi reconhecido que a GSK3p era idêntica à proteína tau cinase 1 (TPK1), uma enzima que fosforila a proteína tau em epítopos que estão também hiperfosforilados na doença de
Alzheimer e em várias taupatias. De modo interessante, a fosforilação da ΰ3Κ3β pela proteína cinase B (AKT) resulta numa perda da sua actividade cinase e tem sido ventilada a hipótese de que esta inibição pode mediar alguns dos efeitos dos factores neurotróficos. Além disso, a fosforilação pela θ3Κ3β da β-catenina, uma proteína envolvida na sobrevivência celular, 1 resulta na sua degradação por um percurso de proteassoma dependente de ubiquitinilação.
Deste modo parece evidente que a inibição da actividade da GSK3p pode resultar em actividade neurotrófica. Na realidade há evidência que o lítio, um inibidor não concorrente da GSK3p, aumenta a neuritogénese em alguns modelos e também aumenta a sobrevivência neuronal, através da indução de factores de sobrevivência tal como Bcl-2 e a inibição da expressão de factores pró-apoptóticos tais como P53 e Bax.
Estudos recentes demonstraram que a β-amilóide aumenta a actividade da GSK3p e a fosforilação da proteína tau. Além disso, esta hiperfosforilação assim como os efeitos neurotóxicos da β-amilóide são bloqueados pelo cloreto de lítio e por um ARNm anti-sentido da GSK3p. Estas observações sugerem fortemente que a ΰΞΚ3β pode ser a ligação entre os dois processos patológicos principais na doença de Alzheimer: processamento anormal da APP (Proteína Precursora da Amilóide) e hiperfosforilação da proteína tau.
Embora a hiperfosforilação da tau resulte numa desestabilização do citoesqueleto neuronal, as consequências patológicas da actividade anormal da GSK3p não são, muito provavelmente, devidas apenas a uma fosforilação patológica da proteína tau porque, como mencionado acima, uma actividade excessiva desta cinase pode afectar a sobrevivência através da modulação da expressão de factores apoptóticos e anti-apoptóticos. Além disso foi demonstrado que o aumento da actividade da 6ΞΚ3β induzido pela β-amilóide resulta na fosforilação e, desse modo na inibição da 2 piruvato-desidrogenase, uma enzima crucial na produção de energia e na síntese de acetilcolina.
No seu conjunto estas observações experimentais indicam que a GSK3p pode encontrar aplicação no tratamento das consequências neuropatológicas e dos défices cognitivo e da atenção associados à doença de Alzheimer, assim como outras doenças neurodegenerativas agudas e crónicas. Estas incluem, de um modo não limitativo, doença de Parkinson, taupatias (e. g. demência frontotemporoparietal, degeneração corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva) e outras demências incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (e. g. degeneração macular associada à idade); traumatismos cerebrais e da medula espinal; neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma.
Além disso a GSK3p pode encontrar aplicação no tratamento de outras doenças tais como: diabetes não-insulino-dependente (tal como diabetes de tipo II) e obesidade; distúrbio maníaco-depressivo; esquizofrenia; alopecia; cancros tais como cancro da mama, carcinoma pulmonar de células não pequenas, cancro da tiróide, leucemia de células T ou B e vários tumores induzidos por vírus.
Divulgação da Invenção
Um objecto da presente invenção é proporcionar compostos úteis como um ingrediente activo de um medicamento para tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença provocada pela actividade anormal da GSK3p, mais particularmente de 3 doenças neurodegenerativas. Mais especificamente, o objecto é proporcionar novos compostos úteis como um ingrediente activo de um medicamento que permite a prevenção e/ou tratamento de doenças neurodegenerativas tal como a doença de Alzheimer.
Assim, os requerentes da presente invenção identificaram compostos possuindo actividade inibidora contra a GSK3p. Como um resultado, eles constataram que os compostos representados pela fórmula (I) seguinte tinham a actividade desejada e eram úteis como um ingrediente activo de um medicamento para o tratamento preventivo e/ou terapêutico das doenças supramencionadas. A presente invenção proporciona, deste modo, derivados de di-hidroespiro-[cicloalquilamina]-pirimidona representados pela fórmula (I) ou seus sais, seus solvatos ou seus hidratos: R1
N I R4 em que: X representa dois átomos de hidrogénio, um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou um grupo alquilo Ci-2 e um átomo de hidrogénio; 4 Y representa uma ligação, um grupo carbonilo, um grupo metileno opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de um grupo alquilo Ci-6, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-4, um grupo alquilo C1-2 per-halogenado ou um grupo amino; RI representa um anel de 2, 3 ou 4-piridina ou um anel de 2, 4 ou 5-pirimidina, estando anel, opcionalmente, substituído com um grupo alquilo Ci-4, um grupo alcoxilo Ci_4 ou um átomo de halogéneo; R2 representa um anel benzeno ou um anel naftaleno; estando os anéis, opcionalmente, substituídos com 1 até 4 substituintes seleccionados de um grupo alquilo C1-6, um grupo metilenodioxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo Ci-2 per-halogenado, um grupo alquilo C1-3 halogenado, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-4, um nitro, um ciano, um amino, um grupo monoalquilamino C1-5 ou um grupo dialquilamino C2-10/ R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-6 ou um átomo de halogéneo; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo (alcoxi Ci-4) carbonilo, um grupo (cicloalquil C3-6) carbonilo, um grupo benzóico, um grupo alquilo C4-6, estando os grupos, opcionalmente, substituídos com 1 até 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo Ci-4; o e m representam 1 até 2; n representa 0 até 3; 5 p representa Ο até 2; e q representa O até 2.
Os derivados de di-hidroespiro-[cicloalquilamina]-pirimidona representados pela fórmula (I) ou os seus sais, seus solvatos ou hidratos, em que X, Y, Rl, R2, R3, o, n, p, q são como definidos acima e R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo (alcoxi Ci_4) carbonilo, um grupo alquilo Ci-6 opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo C1-4; representam um outro objecto da invenção.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um medicamento compreendendo como um ingrediente activo uma substância seleccionada do grupo consistindo dos derivados de pirimidona representados pela fórmula (I) e os seus sais, e os seus solvatos e os seus hidratos fisiologicamente aceitáveis. Como formas de realização preferidas do medicamento, são proporcionados o medicamento supramencionado o qual é utilizado para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças provocadas pela actividade anormal da GSK3p, e o medicamento supramencionado o qual é utilizado para o tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas para além de outras doenças tais como: diabetes não-insulino-dependente (tal como diabetes de tipo II) e obesidade; distúrbio maníaco-depressivo; esquizofrenia; alopecia; cancros tais como cancro da mama, carcinoma pulmonar de células não pequenas, cancro da tiróide, leucemia de células T ou B e vários tumores induzidos por vírus. 6
Como outras formas de realização preferidas da presente invenção, são proporcionados o medicamento supramencionado em que as doenças são doenças neurodegenerativas e são seleccionados do grupo consistindo de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, taupatias (e. g. demência frontotemporoparietal, degeneração corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva) e outras demências incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (e. g. degeneração macular associada à idade); traumatismos cerebrais e da medula espinal; neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma, e o medicamento supramencionado na forma de composição farmacêutica contendo a substância anterior como um ingrediente activo em conjunto com um ou mais aditivos farmacêuticos. A presente invenção proporciona ainda um inibidor da actividade da GSK3p compreendendo como um ingrediente activo uma substância seleccionada do grupo consistindo dos derivados de di-hidroespiro-[cicloalquilamina]-pirimidona de fórmula (I) e os seus sais, e os seus solvatos e os seus hidratos.
De acordo com outros aspectos da presente invenção, é proporcionado um método para tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas provocadas pela actividade anormal da GSK3p, o qual compreende o passo de administrar ao doente uma quantidade eficaz em termos preventivos e/ou terapêuticos de uma substância seleccionada do grupo consistindo de derivados de di-hidroespiro-[cicloalquilamina]-pirimidona de fórmula (I) e os seus sais, e os seus solvatos e os seus hidratos fisiologicamente aceitáveis; e uma utilização de uma substância seleccionada do grupo consistindo dos derivados de di-hidroespiro-[cicloalquilamina]- 7 pirimidona de fórmula (I) e os seus sais, e os seus solvatos e os seus hidratos fisiologicamente aceitáveis para o fabrico do medicamento supramencionado.
Como aqui utilizado, o grupo alquilo Ci-6 representa um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 até 6 átomos de carbono, por exemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n-butilo, grupo isobutilo, grupo sec-butilo, grupo terc-butilo, grupo n-pentilo, grupo isopentilo, grupo neopentilo, grupo 1,1-dimetilpropilo, grupo n-hexilo, grupo iso-hexilo e semelhantes; 0 grupo cicloalquilo C3-6 representa um grupo alquilo ciclico possuindo 3 até 6 átomos de carbono, por exemplo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclo-hexilo, e semelhantes; 0 grupo alcoxilo C1-4 representa um grupo alquiloxilo possuindo 1 até 4 átomos de carbono por exemplo, grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propoxilo, grupo isopropoxilo, grupo butoxilo, grupo isobutoxilo, grupo sec-butoxilo, grupo terc-butoxilo, e semelhantes; 0 átomo de halogéneo representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo; 0 grupo alquilo Ci_2 per-halogenado representa um grupo alquilo em que todos os hidrogénios foram substituídos por um halogéneo, por exemplo um CF3 ou C2F5; 0 grupo alquilo C1-3 halogenado representa um grupo alquilo em que pelo menos um hidrogénio não foi substituído por um átomo de halogéneo; 0 grupo monoalquilamino C1-5 representa um grupo amino substituído com um grupo alquilo Ci_6, por exemplo, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo terc-butilamino, grupo pentilamino e grupo isopentilamino; 0 grupo dialquilamino C2-10 representa um grupo amino substituído com dois grupos alquilo C1-5, por exemplo, grupo dimetilamino, grupo etilmetilamino, grupo dietilamino, grupo metilpropilamino e grupo diisopropilamino;
Um grupo de saída L representa um grupo que possa ser facilmente clivado e substituído, um tal grupo pode ser por exemplo um tosilo, um mesilo, um bromo e semelhantes.
Os compostos representados pela fórmula (I) supramencionada podem formar um sal. Exemplos do sal incluem, quando existe um grupo ácido, sais de metais alcalinos e metais alcalino-terrosos tais como lítio, sódio, potássio, magnésio e cálcio; sais de amónia e aminas tais como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N,N-bis(hidroxietil)piperazina, 2-amino-2-metil-l-propanol, etanolamina, N-metilglucamina e L-glucamina; ou sais com aminoácidos básicos tais como lisina, δ-hidroxilisina e arginina. Os sais de adição de base de compostos ácidos são preparados por processos correntes bem conhecidos na técnica. 9
Quando existe um grupo básico, os exemplos incluem os sais com ácidos minerais tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; sais com ácidos orgânicos, tais como ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucurónico, ácido ascórbico, ácido nicotínico e ácido salicílico; ou sais com aminoácidos ácidos, tais como ácido aspártico e ácido glutâmico.
Os sais de adição de ácido dos compostos básicos são preparados por processos correntes bem conhecidos na técnica os quais incluem, mas não se limitam a, dissolver a base livre numa solução aquosa do álcool contendo o ácido apropriado e isolando o sal por evaporação da solução, ou fazer reagir a base livre e um ácido num solvente orgânico, e neste caso o sal separa-se directamente ou é precipitado com um segundo solvente orgânico, ou pode ser obtido por concentração da solução. Os ácidos que podem ser utilizados para preparar os sais de adição de ácido incluem de um modo preferido aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos aniões são relativamente inócuos para o organismo animal às doses farmacêuticas dos sais, para que as propriedades benéficas inerentes na base livre não sejam comprometidas por efeitos secundários atribuíveis aos aniões. Embora os sais medicinalmente aceitáveis dos compostos básicos sejam preferidos, todos os sais de adição de ácido estão dentro do âmbito da presente invenção. 10
Além dos derivados de di-hidroespiro-[cicloalquilamina]-pirimidona representados pela fórmula (I) supramencionada e seus sais, seus solvatos e hidratos também caem dentro do âmbito da presente invenção.
Os derivados de di-hidroespiro-[cicloalquilamina]-pirimidona representados pela fórmula (I) supramencionada podem possuir um ou mais átomos de carbono assimétricos. Tal como para a estereoquimica de tais átomos de carbono assimétricos, eles podem estar independentemente na configuração (R) ou (S), e o derivado pode existir como estereoisómeros tais como isómeros ópticos ou diastereoisómeros. Quaisquer estereoisómeros na forma pura, quaisquer misturas de estereoisómeros, racematos e semelhantes caem dentro do âmbito da presente invenção.
Exemplos de compostos preferidos da presente invenção são mostrados no quadro 1 mais adiante. No entanto, o âmbito da presente invenção não está restringido por estes compostos.
Os compostos preferidos da presente invenção representados pela fórmula (I) também incluem compostos em que: (1) RI representa um anel de 3- ou 4-piridina e de um modo mais preferido o anel 4-piridina ou um anel de 4- ou 5-pirimidina e de um modo mais preferido o anel 4-pirimidina, o qual pode estar substituído com um grupo alquilo Ci-2, um grupo alcoxilo Ci-2 ou um átomo de halogéneo; e/ou (2) R2 representa um anel benzeno ou um anel naftaleno, estando o anel, opcionalmente, substituído com 1 até 4 substituintes seleccionados de um grupo alquilo Ci-3, um 11 átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo Ci-2; e/ou (3) R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-3 ou um átomo de halogéneo; de um modo mais preferido um átomo de hidrogénio; e/ou (4) R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo (alcoxi C1-4) carbonilo, um grupo (cicloalquil C3_6) carbonilo, um grupo benzóico, um grupo alquilo Ci-3; estando os grupos, opcionalmente, substituídos com 1 até 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo Ci_4; e/ou (5) Y representa um grupo carbonilo ou grupo metileno, opcionalmente, substituído com um ou dois grupos escolhidos de um grupo alquilo C1-3, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-4, um grupo alquilo C1-2 per-halogenado, um grupo amino; e mais particularmente em que Rl, R2, R3, R4 e Y são como definidos imediatamente acima.
Os compostos mais preferidos da presente invenção representados pela fórmula (I) incluem também compostos em que: (1) Rl representa um anel de 4-piridina ou anel de 4-pirimidina não substituído; e/ou (2) R2 representa um anel benzeno, estando o anel, opcionalmente, substituído com 1 até 4 substituintes seleccionados de um grupo alquilo C1-3, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo Ci-2; e/ou 12 (3) R3 representa um átomo de hidrogénio; e/ou (4) R4 representa um grupo (alcoxi C1-4) carbonilo, um grupo (cicloalquil C3-6) carbonilo, um grupo benzóico ou um grupo alquilo C1-3, opcionalmente, substituído com 1 até 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxilo; e/ou (5) X representa dois átomos de hidrogénio; e/ou (6) Y representa um grupo carbonilo ou um grupo metileno opcionalmente substituído com um grupo hidroxilo; e/ou (7) p representa 2 e q representa 0; e mais particularmente em que Rl, R2, R3, X, Y, p, q, m, 0 e n são como definidos imediatamente acima.
Os compostos particularmente preferidos da presente invenção representados pela fórmula (I), em que Rl é um anel de piridina ou um anel de pirimidina, incluem compostos do quadro 1. 1. 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-6'-oxo-8' -(piridin-4-il) -1' , 3' , 4' , 6' -tetra-hidro-líf-espiro [piperidina-4,2' -pirimido[1,2-a]pirimidina]-1-carboxilato de etilo 2. 6'-Oxo-1'-[2-oxo-2-feniletil]-8'-(piridin-4-il)-1',3',4',6'-tetra-hidro-lH-espiro[piperidina-4,2' -pirimido[1,2-a]pirimidina]-1-carboxilato de etilo 13 3. 1' -[(2S) -2-Hidroxi-2-feniletil]-l-metil-8'-(piridin-4 il)-3',4'-di-hidroespiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2- a]pirimidin]-6' (l'í/)-ona 4. 1-Metil-l'-(2-oxo-2-feniletil)-8'-(piridin-4-il)-3',4' di-hidroespiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6' (1' H) -ona 5. 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-6'-oxo-8'-(pirimidin-4-il) -1', 3', 4' , 6' -tetra-hidro-líí-espiro [piperidina-4,2' -pirimido[1,2-a]pirimidina]-1-carboxilato de etilo 6. 6'-Oxo-1'-[2-oxo-2-feniletil]-8'-(pirimidin-4-il)-1',3',4',6'-tetra-hidro-lH-espiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidina]-1-carboxilato de etilo 7. 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-l-metil-8'-(pirimidin-4-il)-3',4'-di-hidroespiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2- a] pirimidin]-6' (l'fí)-ona 8. 1-(Ciclo-hexilcarbonil)-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidroespiro[piperidina-4,2' -pirimido [1,2-a]pirimidin] -6' (1Ή) -ona 9. 1- (Ciclo-hexilcarbonil)-1'-(2-oxo-2-feniletil) -8' -piridin-4-il-3',4'-di-hidroespiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona 10. 1-(3-Fluorobenzoil)-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidroespiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6' (1'H)-ona 14 11. 1- (3-Fluorobenzoil)-1'-(2-oxo-2-feniletil)-8'-piridin 4-Í1-3' , 4' -di-hidroespiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2- a]pirimidin]-6'(l'H)-ona 12. 1-(Ciclobutilcarbonil)-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidroespiro[piperidina 4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1Ή)-ona 13. 1- (Ciclobutilcarbonil)-1' -(2-oxo-2-feniletil) -8' -piridin-4-il-3',4'-di-hidroospiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona 14. 1- (Ciclopropilcarbonil)-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidroespiro[piperidina 4,2' -pirimido [1,2-a]pirimidin] - 6' (1Ή) -ona 15 . 1- (Ciclopropilcarbonil)-1'-(2-οχο-2-feniletil)-8' -piridin-4-il-3',4'-di-hidroespiro[piperidina-4,2' -pirimido [1,2-a] pirimidin] -6' (1Ή) -ona 16. 1-Metil-l'-(2-oxo-2-feniletil)-8'-(pirimidin-4-il)-3' , 4' -di-hidroespiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2 — a]pirimidin]-6'(l'H)-ona e compostos do quadro 2: 1. 1-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-6-oxo-8-(piridin-4-il) 1,3,4,6-tetra-hidro-l'H-espiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de etilo 15 2 . 6-Oxo-l-(2-oxo-2-feniletil)-8-(piridin-4-il)-1,3,4,6-tetra-hidro-1'H-espiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de etilo 3 . 1—[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-1'-metil-8-(piridin-4- il)-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona 4. 1'-Metil-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-(piridin-4-il)-3,4- di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H) ona 5. 1-[(2 S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-6-oxo-8-pirimidin-4-il 1,3,4,6-tetra-hidro-l'H-espiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2, 3'-pirrolidina]-1' -carboxilato de etilo 6 . 6-Oxo-l-(2-oxo-2-feniletil)-8-pirimidin-4-il-l,3,4,6-tetra-hidro-1'H-espiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de etilo 7 . 1' -(3-Fluorobenzoil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8 pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona 8. 1'-(3-Fluorobenzoil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8- pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3' -pirrolidin]-6(1H)-ona 9 . 1' -(3-Fluorobenzoil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8 piridin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3' -pirrolidin]-6(1H)-ona 16 10. 1'- (3-Fluorobenzoil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-piridin 4-Í1-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3' -pirrolidin]-β (1H)-ona 11. 1'-(Ciclopropilcarbonil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8-piridin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H) -ona 12. 1'- (Ciclopropilcarbonil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-piridin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3' pirrolidin]-β(1H)-ona 13. 1'-(Ciclopropilcarbonil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2- feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-β(1H)-ona 14. 1'-(Ciclopropilcarbonil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona 15. 1'-(Ciclobutilcarbonil)-1-[(2 S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H) -ona 16. 1’-(Ciclobutilcarbonil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona 17. 1'-(Ciclobutilcarbonil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8-piridin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6 (1H)-ona 17 18. 1' -(Ciclobutilcarbonil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-piridin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona 19. 1'-(Ciclo-hexilcarbonil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8-piridin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1 H)-ona 20. 1'-(Ciclo-hexilcarbonil)-1-(2-oxo-2-fenetil)-8-piridin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona 21. 1' -(Ciclo-hexilcarbonil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona 22. 1'-(Ciclo-hexilcarbonil)-1-(2-oxo-2-fenetil)-8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona.
Como um outro objecto, a presente invenção refere-se também a métodos para a preparação dos compostos de di-hidroespiro-[cicloalquilamina]-pirimidona representados pela fórmula (I) supramencionada.
Estes compostos podem ser preparados, por exemplo, segundo os métodos explicados a seguir. 18 Método de Preparação
Os compostos de di-hidroespiro-[cicloalquilamina]-pirimidona representados pela fórmula (I) supramencionada podem ser preparados segundo o método descrito no esquema 1.
(No esquema acima a definição de Rl, R2, R3, R4, X, Y, m, n, o, p e q são as mesmas que as já descritas para o composto de fórmula (I)).
Seguindo este método, deixa-se reagir o derivado de pirimidinona representado pela fórmula (III) acima, em que Rl, R3, R4, m, o, p e q são como definidos para o composto de fórmula (I), com uma base tal como hidreto de sódio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio num solvente tal como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, N,N- dimetilacetamida ou clorofórmio a uma temperatura adequada que vai desde 0 até 130 °C sob ar atmosférico, depois com um composto de fórmula (II), em que R2, X, Y e n são como definidos para o composto de 19 fórmula (I) e L representa um grupo de saída de um modo preferido bromo ou grupo mesilo, para se obter o composto da fórmula (I) supramencionada.
Alternativamente, os compostos de fórmula (I) em que Y representa um grupo carbonilo podem ser preparados por oxidação de um composto de fórmula (I) em que Y representa um grupo metileno substituído com um grupo hidroxilo segundo métodos bem conhecidos do especialista na técnica. 0 composto de fórmula (II) está comercialmente disponível ou pode ser sintetizado segundo métodos bem conhecidos do especialista na técnica. 0 composto de fórmula (III) pode ser preparado de acordo com o método definido no esquema 2. R1
(IV) nh2
N I R1 R4 (V)
N R4
Esquema 2. 20 (III) (No esquema acima a definição de Rl, R3, R4, m, o, p e q são os mesmos como já descritos.)
De acordo com este método, deixa-se reagir o 3-cetoéster de fórmula (IV) , em que Rl e R3 são como definidos para o composto de fórmula (I) e R é um grupo alquilo tal como por exemplo metilo ou etilo, com um composto de fórmula (V) . A reacção pode ser realizada na presença de uma base tal como carbonato de potássio, num solvente alcoólico tal como metanol, etanol e semelhantes ou sem solvente, a uma temperatura adequada que vai desde 25° até 140 °C sob ar atmosférico.
Alternativamente, o composto de fórmula (III) em que R3 representa um átomo de hidrogénio pode ser halogenado para dar compostos de fórmula (III) em que R3 é um átomo de halogéneo tal como um átomo de bromo ou um átomo de cloro. A reacção pode ser realizada em meio ácido tal como ácido acético ou ácido propiónico, na presença de bromossuccinimida ou clorossuccimida, ou bromo.
Além disso, os compostos de fórmula (III) em que R3 representa um átomo de flúor podem ser obtidos por analogia com o método descrito em Tetrahedron Letters, Vol. 30, N° 45, pág. 6113-6116, 1989. O composto de fórmula (IV) está comercialmente disponível ou pode ser sintetizado segundo métodos bem conhecidos do especialista na técnica.
Por exemplo, os compostos de fórmula (IV), em que Rl representa um anel de piridina ou um anel de pirimidina, opcionalmente substituído com um grupo alquilo Ci_4, grupo 21 alcoxilo Ci-4 ou um átomo de halogéneo, podem ser preparados fazendo reagir respectivamente um ácido isonicotinico ou um ácido pirimidina-carboxílico, opcionalmente substituído com um grupo alquilo C1-4, grupo alcoxilo C1-4 ou um halogéneo, com o monoéster de ácido malónico correspondente. A reacção pode ser realizada utilizando métodos bem conhecidos do especialista na técnica, tal como por exemplo na presença de um agente de condensação tal como 1,1'-carbonilbis-lH-imidazole num solvente tal como tetra-hidrofurano a uma temperatura que vai desde 20 até 70 °C. O composto de fórmula (V) pode ser sintetizado segundo métodos bem conhecidos do especialista na técnica.
Por exemplo, o composto de fórmula (V), quando m e o representam 2, p representa 2 e q representa 0, podem ser preparados de acordo com o método definido no esquema 3 e começando do composto (VI), em que R4 é como definido para a fórmula (I). As condições que podem ser utilizadas são dadas nos exemplos químicos. 22
Redução
Ciclização
(No esquema acima Pg representa um grupo de protecção de amino e L um grupo de saída) 0 composto de fórmula (VI) pode ser sintetizado de acordo com o método descrito em J. Med. Chem. 1991, 34, 90-97. 0 composto de fórmula (VII) pode ser sintetizado de acordo com o método descrito em Synthetic Coiamunication 28 (4), 701-712 (1998) .
Como um outro objecto, a presente invenção refere-se também aos compostos de fórmula (III) como intermediários dos compostos de fórmula (I) .
Nas reacções anteriores pode ser por vezes necessário efectuar a protecção ou desprotecção de um grupo funcional. Pode escolher-se um grupo de protecção Pg adequado dependendo do tipo 23 de grupo funcional e pode ser aplicado um método descrito na literatura. Exemplos de grupos de protecção, de métodos de protecção e desprotecção são dados por exemplo em Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2a Ed. (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque).
Os compostos da presente invenção têm actividade inibidora contra a GSK3p. Em conformidade, os compostos da presente invenção são úteis como um ingrediente activo para a preparação de um medicamento, o qual permite o tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença provocada pela actividade anormal da GSK3p e mais particularmente de doenças neurodegenerativas tal como doença de Alzheimer. Além disso, os compostos da presente invenção são também úteis como um ingrediente activo para a preparação de um medicamento para tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças neurodegenerativas tais como doença de Parkinson, taupatias (e. g. demência frontotemporoparietal, degeneração corticobasal, doença de Pick, paralisia supranuclear progressiva) e outras demências incluindo demência vascular; acidente vascular cerebral agudo e outras lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares (e. g. degeneração macular associada à idade); traumatismos cerebrais e da medula espinal; neuropatias periféricas; retinopatias e glaucoma; e outras doenças tais como diabetes não-insulino-dependente (tal como diabetes de tipo II) e obesidade; doença maníaco-depressiva; esquizofrenia; alopecia; cancros tais como cancro da mama, carcinoma pulmonar de células não pequenas, cancro da tiróide, leucemia de células T ou B e vários tumores induzidos por vírus. A presente invenção refere-se ainda a um método para tratar doenças neurodegenerativas provocadas pela actividade anormal da GSK3p e das doenças supramencionadas o qual compreende 24 administrar, ao organismo de um mamífero necessitado daquele, uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I).
Como ingrediente activo do medicamento da presente invenção, pode utilizar-se uma substância a qual é seleccionada do grupo consistindo do composto representado pela fórmula (I) supramencionada e seus sais, e seus solvatos e seus hidratos farmacologicamente aceitáveis. Pode administrar-se a substância, per se, como o medicamento da presente invenção, no entanto, é preferido administrar o medicamento numa forma de uma composição farmacêutica a qual compreende a substância supramencionada como um ingrediente activo e um ou mais aditivos farmacêuticos. Como o ingrediente activo do medicamento da presente invenção pode utilizar-se duas ou mais das substâncias supramencionadas em associação. A composição farmacêutica anterior pode ser fortificada com um ingrediente activo de outro medicamento para o tratamento das doenças supramencionadas. 0 tipo de composição farmacêutica não está particularmente limitado, e a composição pode ser proporcionada como qualquer formulação para administração oral ou parentérica. Por exemplo, a composição farmacêutica pode ser formulada, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração oral, tais como granulados, granulados finos, pós, cápsulas duras, cápsulas moles, xaropes, emulsões, suspensões, soluções e semelhantes, ou na forma de composições farmacêuticas para administração parentérica tais como injecções para administração intravenosa, intramuscular ou subcutânea, infusões por gotejamento, preparados transdérmicos, preparados para administração através da mucosa, gotas nasais, inalantes, supositórios e semelhantes. As injecções ou infusões por gotejamento podem ser preparadas como preparados em pó tal como na forma de preparados liofilizados, e podem ser utilizados dissolvendo-os 25 imediatamente antes de serem utilizados num meio aquoso apropriado tal como soro fisiológico. Preparados de libertação prolongada, tais como os revestidos com um polímero, podem ser administrados directamente por via intracerebral.
Os tipos de aditivos farmacêuticos utilizados para o fabrico da composição farmacêutica, as proporções dos aditivos farmacêuticos relativamente ao ingrediente activo e os métodos para preparar a composição farmacêutica podem ser apropriadamente escolhidos pelo especialista na técnica. Pode utilizar-se substâncias inorgânicas ou orgânicas, ou substâncias sólidas ou líquidas como aditivos farmacêuticos. Duma maneira geral, os aditivos farmacêuticos podem ser incorporados numa proporção que vai desde 1% em peso até to 90% em peso com base no peso de um ingrediente activo.
Os exemplos de excipientes utilizados para a preparação de composições farmacêuticas sólidas incluem, por exemplo, lactose, sacarose, amido, talco, celulose, dextrina, caulino, carbonato de cálcio e semelhantes. Para a preparação de composições líquidas para administração oral pode utilizar-se um diluente inerte convencional tal como água ou um óleo vegetal. A composição líquida pode conter, para além do diluente inerte, auxiliares tais como humectantes, auxiliares de suspensão, adoçantes, aromatizantes, corantes e conservantes. A composição líquida pode ser embalada em cápsulas feitas de um material reabsorvível tal como gelatina. Exemplos de solventes ou meios de suspensão utilizados para a preparação de composições para administração parentérica, e. g. injecções, supositórios, incluem água, propilenoglicol, polietilenoglicol, álcool benzílico, oleato de etilo, lecitina e semelhantes. Exemplos de materiais de base utilizados para supositórios incluem, por 26 exemplo, manteiga de cacau, manteiga de cacau emulsionada, lípido láurico, Witepsol. A dose e frequência de administração do medicamento da presente invenção não estão particularmente restringidas, e elas podem ser apropriadamente escolhidas em função de condições tais como o objectivo de um tratamento preventivo e/ou terapêutico, o tipo de uma doença, o peso corporal ou idade de um doente, a gravidade de uma doença e semelhantes. Duma maneira geral, uma dose diária para administração oral a um adulto pode ser de 0,01 até 1000 mg (o peso de um ingrediente activo) e a dose pode ser administrada uma vez ao dia ou várias vezes ao dia em porções divididas, ou uma vez em vários dias. Quando o medicamento é utilizado como uma injecção, as administrações podem, de um modo preferido, ser realizadas de um modo continuo ou intermitente numa dose diária de 0,001 até 100 mg (o peso de um ingrediente activo) para um adulto.
Exemplos Químicos
Exemplo 1 (Composto N° 1 do quadro 1) V -[ (2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-6'-0x0-8'-(piridin-4-il)-1', 3', 4', 6' -tetra-hidro-lH-espiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidina]-1-carboxilato de etilo. (1:1) (cloridrato) 1.1 Éster etílico do ácido 4-cianometileno-piperidina-l-carboxílico A uma suspensão de 12,85 g (321,28 mmol) de hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral) em 500 mL de tetra- 27 hidrofurano anidro a 0 °C, adicionou-se 56,91 g (321,28 mmol) de (cianometil)-fosfonato de dietilo ao longo de um periodo de 10 min. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 h à temperatura ambiente e adicionou-se em seguida gota a gota ao longo de 30 min 44,05 g (292,07 mmol) de éster etílico do ácido 4-oxopiperidina-l-carboxílico em 230 mL de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 16 h.
Dissolveu-se a mistura em 1 L de éter dietílico e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, cloreto de sódio aquoso saturado, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Triturou-se o produto em bruto com éter de petróleo e filtrou-se para proporcionar 51,63 g de produto puro como um sólido amarelo. P.f.: 95-96 °C 1.2 Éster etílico do ácido 4-amino-4-cianometil-piperidina-l-carboxílico
Aqueceu-se a 110 °C num tubo selado durante 48 h uma solução de 51,38 g (264,53 mol) de éster etílico do ácido 4-cianometileno-piperidina-l-carboxílico em 301 mL de uma solução aquosa de amónia (29%) e 50 mL de metanol. Concentrou-se a mistura reaccional e cromatografou-se o resíduo sobre sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol nas proporções de 100/0 até 96/4 para proporcionar 40 g do produto como um sólido branco. P.f.: 68-69 °C. 28 1.3 Éster etílico do ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-cianometil-piperidina-l-carboxílico A uma solução de 35,44 g (167,79 mmol) de éster etílico do ácido 4-amino-4-cianometil-piperidina-l-carboxílico em 200 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 4,3 mL de água, 23,58 mL (167,79 mmol) de trietilamina e 36 , 61 g (167,79 mmol) de dicarbonato de di- -terc-butilo em 50 mL de tetra-hidrofurano.
Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 16 h.
Dissolveu-se a mistura em diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, cloreto de sódio aquoso saturado, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Triturou-se o produto em bruto com pentano e filtrou-se para proporcionar 46,49 g de produto puro como um sólido branco. P.f.: 133-135 °C. 1.4 Éster etílico do ácido 4-(2-amino-etil)-4-terc-butoxicarbonilamino-piperidina-l-carboxílico A uma solução de 5 g (16,06 mmol) de éster etílico do ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-4-cianometilpiperidina-1-carboxílico em 107 mL de metanol adicionou-se 4,71 g de catalisador de Níquel de Raney. Hidrogenou-se a suspensão sob 55 psi de pressão à temperatura ambiente durante 3 h.
Eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de 29 diclorometano/metanol/solução aquosa de amónia (29%) nas proporções de 100/0/0 até 70/30/3 levou ao composto na forma de um óleo (2,86 g). 1.5 Éster etílico do ácido 4-amino-4-(2-amino-etil)-piperidina-l-carboxílico, cloridrato (2:1) A uma solução de 3,01 g (9,56 mmol) de éster etílico do ácido 4-(2-amino-etil)-4-terc-butoxicarbonilamino-piperidina-1- carboxílico em 19 mL de isopropanol adicionou-se 8 mL de uma solução de ácido clorídrico (5,6 N) em isopropanol e agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 3 h.
Arrefeceu-se a mistura e adicionou-se éter dietílico. Filtrou-se o precipitado resultante. Secou-se o produto para dar 2,49 g de composto puro como um sólido branco.
P.f.: 119-121 °C 1.6 Éster etílico do ácido 2-amino-l,3,9-triaza-espiro[5,5]undec-2-eno-9-carboxílico, bromidrato (1:1) A uma solução de 15,65g (54,33 mmol) de cloridrato de éster etílico do ácido 4-amino-4-(2-amino-etil)-piperidina-l-carboxílico (2:1) em 108 mL de metanol adicionou-se 21,73 mL (114,09 mmol) de uma solução de metóxido de sódio em metanol (5,55 N) . Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Filtrou-se o precipitado e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o produto em bruto em 108 mL de água e adicionou-se em fracções 5,75 g (54,33 mmol) de brometo de cianogénio. 30
Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 16 h, evaporou-se à secura, dissolveu-se em etanol e evaporou-se à secura para dar 17,56 g de composto puro como um sólido castanho. 1.7 6'-Oxo-8'-(piridin-4-il)-1',3',4',6'-tetra-hidro-1 H- espiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidina]-1-carboxilato de etilo
Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 12 h uma mistura de 3 g (15,57 mmol) de 3-(piridin-4-il)-3-oxopropionato de etilo, 5 g (15,57 mmol) de éster etílico do ácido 2-amino-1,3,9-triazaespiro[5,5]undec-2-eno-9-carboxílico, bromidrato (1:1) e 4,52 g (32,70 mmol) de carbonato de potássio em 28 mL de etanol. Evaporou-se a solução arrefecida para eliminar solvente. Dissolveu-se a mistura em diclorometano e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Tratou-se o resíduo com água e filtrou-se o precipitado, triturou-se o produto em bruto com éter dietílico e filtrou-se para proporcionar 2,94 g de produto puro como um sólido branco. P.f.: 209-210 °C. 31 1.8 1' -[(2S) - 2-Hidroxi-2-feniletil]-6'-oxo-8'-(piridin-4- il)-l',3',4',6'-tetra-hidro-lH-espiro[piperidina-4,2' -pirimido[1,2-a]pirimidina]-1-carboxilato de etilo. (1:1) (cloridrato) A uma solução de 0,6 g (1,62 mmol) de 6'-oxo-8'-(piridin-4-il) -1', 3', 4', 6' -tetra-hidro-lH-espiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidina]-1-carboxilato de etilo em 13 mL de dimetilformamida anidra adicionou-se 0,085 g (2,11 mmol) de hidreto de sódio (suspensão a 60% em óleo mineral). Deixou-se a mistura agitar a 50 °C durante 1 h. Adicionou-se então 0,25 g (2,11 mmol) de (S)-feniloxirano e deixou-se a mistura agitar a 110 °C durante 12 h.
Adicionou-se 0,25 g (2,11 mmol) de (S)-feniloxirano e deixou-se a mistura agitar a 110 °C durante 6 h. Adicionou-se água e extraiu-se a mistura com diclorometano. Lavou-se os extractos com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se para dar um produto em bruto. A purificação por cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol nas proporções de 100/0 até 90/10 conduziu ao composto na forma de base livre. A base foi transformada no seu sal de cloridrato para dar 0,144 g de produto puro. P.f.: 169-170 °C, [a]D= -13,7° (c=0,99, sulfóxido de dimetilo). RMN de (DMSO-dê; 200 MHz) δ (ppm) : 8,95 (d 1, 2H) ; 8,35 (d, 2H) ; 7,12-7,42 (m, 5H) ; (s, 1H); 5,02 (m, 1 H); 4,00 (q, 2H) ; 3,52-3,95 (m, 6H); 32 2,78-3,11 (m, 2H) ; 1,95-2,4 (m, 4H) ; 1,65-1, 90 (m, 2H) ; 71,15 (t, 3H).
Exemplo 2 (Composto N° 2 do quadro 1) 6'-Oxo-1'-[2-oxo-2-feniletil]-8'-(piridin-4-il)-1', 3', 4', 6' -tetra-hidro-lí/-espiro[piperidina-4,2' -pirimido [1,2 — a]pirimidina]-1-carboxilato de etilo. (1:1) (cloridrato)
Dissolveu-se 0,138 g (0,28 mmol) de 1'- [ (2S)-2-hidroxi-2-feniletil] -6' -oxo-8' - (piridin-4-il) -1', 3', 4', 6' -tetra-hidro-1#-espiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidina]-1-carboxilato de etilo em 2,82 mL de diclorometano anidro e misturou-se com 0,049 g (0,42 mmol) de N-óxido de N-metilmorfolina, 0,001 g (0,0083 mmol) de perrutenato de tetra-n-propilamónio e 1 g de peneiros moleculares em pó (4A). Agitou-se a mistura a 20 °C sob atmosfera de azoto durante 12 h. Adicionou-se 0,049 g (0,42 mmol) de IV-óxido de N-metilmorfolina, 0,001 g (0,0014 mmol) de perrutenato de tetra-n-propilamónio e lg de peneiros moleculares em pó (4A) e agitou-se a mistura a 20 °C sob atmosfera de azoto durante 3 h. A purificação do produto em bruto por cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol nas proporções de 100/0 até 95/5 deu o composto na forma de base livre o qual foi transformado no seu sal de cloridrato para dar 0,045 g de produto puro. P.f.: 227-229 °C. RMN de ΧΗ (DMSO-d6; 200 MHz) 33 δ (ppm) : 8,46 (d 1, - 2H) i : 8,05 (d, 2H) ; 7,51-782 (m, 6, 63 (s, 1H); 5,22 (s, 2H) ; 3,85-4,08 (m, 6H); 2,89- -3,25 2H) ; 2,21-2,37 (m, 2H) ; 1,95 (td, 2H); 1, 66 (d, 2H); 1,15 3H) .
Exemplo 3 (Composto N° 3 do quadro 1) 1'-[(2S)2-Hidroxi-2-feniletil]-l-metil-8'-(piridin-4-il)-3' , 4'-di-hidroespiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6' {!' H)-ona.(2:1) (cloridrato) 3.1 l-Metil-8'-(piridin-4-il)-3',4'-di-hidroespiro [piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin] - 6' (1' H)- ona A uma solução de 0,6g (1,62 mmol) de 6'-oxo-8'-(piridin-4-il) -1', 3', 4', 6' -tetra-hidro-lfí-espiro [piperidina-4,2' -pirimido[1,2-a]pirimidina]-1-carboxilato de etilo dissolvido em 3,25 mL de tetra-hidrofurano a 0 °C adicionou-se 0,185 g (4,87 mmol) de hidreto de alumínio de lítio. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 3 h. Tratou-se a mistura reaccional com um excesso de uma solução aquosa saturada de sulfato de sódio. Adicionou-se mais sulfato de sódio sólido e a filtrou-se a fase orgânica para eliminar os sais. Evaporou-se o solvente e a purificação por cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol nas proporções de 100/0 até 70/30 originou o composto na forma de um sólido amarelo (0,328 g). P.f.: 232-234 °C. 34 3.2 1' - [ (2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-l-metil-8'-(piridin-4- il) -3', 4' -di-hidroespiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6' (l'H)-ona.(2:1) (cloridrato) 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no passo 1.9 e utilizando l-metil-8'-(piridin-4-il)-3',4'-di-hidroespiro [piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin] -6' (1' H)-ona. P.f.: 271-272 °C, [a]D= -10,2° (c=0,829, CH3OH). RMN de (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm): 10,75 (s 1, 1H) ; 8,91 (d, 2H) ; 8,31 (d, 2H); 7 ,20- 759 (m, 5H) ; 6, 71 (s, 1H): 5,12 (m, 1 H); 3,58- -4,50 (m, 4H) ; 3,00-3,45 (m, 4H) ; 2,85 (m, 1H); 2,75 (s, 3H) ; 2,08-2,44 (m, 3H);1,8 9 (d 1, 1H) ; 1,45 (d 1 , 1H) .
Exemplo 4 (Composto N° 5 do quadro 1) 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-6'-oxo-8'-(pirimidin-4-il)-1',3',4',6'-tetra-hidro-ltf-espiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2— a]pirimidina]-1-carboxilato de etilo 4.1 6'-Oxo-8'-(pirimidinil-4-il)-1',3',4',6'-tetra-hidro- lií-espiro [piperidina-4,2' -pirimido [ 1,2-a]pirimidina] -1-carboxilato de etilo 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.7) e utilizando éster metílico do ácido 3-oxo-3-pirimidin-4-il-propiónico. 35 P.f.: 231-233 °C. 4.2 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-6'-oxo-8'-(pirimidin- 4-il) -1', 3', 4', 6' -tetra-hidro-l/í-espiro [piperidina-4,2' -pirimido[1,2-a]pirimidina]-1-carboxilato de etilo 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no passo 1.8 e utilizando 6'-oxo-8'-(pirimidinil-4-il)-1', 3', 4', 6' -tetra-hidro-líf-espiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidina]-1-carboxilato de etilo. P.f.: 118-120 °C, [a]D= -13,2° (c=l,028, CH3OH) . RMN de (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm) : 9,27 (s, 1H); 8,98 (d, 1H) ; 8,10 (d, 1H) ; 7,15-7,43 (m, 5H) ; 6,70 (s, 1 H) ; 5,48 (d, 1H) ; 5,05 (m, 1H) ; 4,04 (q, 2H) ; 3,52-4,10 (m, 5H) ; 2,92 (q 1, 2H); 1, 90-2,39 (m, 3H) ; 1,63-1, 90 (m, 3H); 1,15 (t, 3H) .
Exemplo 5 (Composto N° 7 do quadro 1) 1' -[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-l-metil-8'-(pirimidin-4-il)-3',4'-di-hidroespiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(l'H)-ona 5.1 l-Metil-8'-(pirimidin-4-il)-3',4'-di-hidroespiro [piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6' (1' H)-ona 36 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 3 (passo 3.1) e utilizando éster metilico do ácido 3- oxo-3-pirimidin-4-il-propiónico. P.f.: 194-196 °C. 5.2 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-l-metil-8'-(pirimidin- 4- il)-3',4'-di-hidroespiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(l'H)-ona 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no passo 1.8 e utilizando l-metil-8'-(pirimidin-4-il)-3' , 4'-di-hidroespiro [piperidina-4,2' -pirimido [1,2-a] pirimidin] -6' (1Ή) -ona. P.f.: 180-182 °C. RMN de (DMSO-d6; 200 MHz) δ (ppm) : 9,35 (s, 1H); Ç ), 05 (d, 1H); 8 ,17 (d, 1H); 7,25-7 ,45 (m, 5H); 6,75 (s, 1H) ; 5, 57 (d, 1H) ; 5,10 (m, 1H); 3,67-4,05 (m, 4H) ; 2,67 (dd 1, 2H) ; 2,22 (s, 3H) , ; 1,82- 2,35 (m, 5H); 1,67 (d 1, 1H); 1,20 (m, 1H) . 37
Exemplo 6 (Composto N° 1 do quadro 2) 1-[(25)-2-Hidroxi-2-feniletil]-6-oxo-8-piridin-4-il-1,3,4,6-tetra-hidro-lΉ-espiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de etilo (1:1) (cloridrato) 6.1 Éster etílico do ácido 3-cianometileno-pirrolidina-l-carboxílico 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.1) e utilizando éster etílico do ácido 3-oxopirrolidina-l-carboxílico preparado segundo Visconti, M et al. Helvetica Chimica Acta 1967, 50(5) 1289-93. 6.2 3-Amino-3-(cianometil)pirrolidina-l-carboxilato de etilo O produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.2) e utilizando éster etílico do ácido 3-cianometileno-pirrolidina-l-carboxílico. 6.3 3-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-3- (cianometil)pirrolidina -1-carboxilato de etilo O produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.3) e utilizando 3-amino-3-(cianometil)pirrolidina-l-carboxilato de etilo. 38 6.4 3-(2-Aminoetil)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirrolidina-l-carboxilato de etilo 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.4) e utilizando 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(cianometil)pirrolidina-l-carboxilato de etilo. 6.5 3-Amino-3-(2-aminoetil)pirrolidina-l-carboxilato de etilo, cloridrato (2:1) 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1, passo 1.5 e utilizando 3-(2-aminoetil)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirrolidina-l-carboxilato de etilo. 6.6 7-Amino-2,6,8-triazaespiro[4,5]dec-6-eno-2-carboxilato de etilo, bromidrato (1:1) 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.6) e utilizando 3-amino-3-(2-aminoetil)pirrolidina-l-carboxilato de etilo, cloridrato (2:1). 6.7 6-Oxo-8-piridin-4-il-l, 3,4, 6-tetra-hidro-l,'H-espiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de etilo 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.7), utilizando éster etílico do ácido 3-oxo- 39 3-piridin-4-il-propiónico e 7-amino-2,6,8-triazaespiro[4,5]dec-6-eno-2-carboxilato de etilo, bromidrato (1:1).
P.f.: 171-172 °C 6.8 1- [ (2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-6-oxo-8-piridin-4-il- 1,3,4,6-tetra-hidro-l' fí-espiro [pirimido [1,2-a] pirimidina-2, 3' -pirrolidina]-1'-carboxilato de etilo (1:1) (cloridrato) 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.8) e utilizando 6-oxo-8-piridin-4-il-l, 3,4,6-tetra-hidro-1' H-espiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de etilo P.f.: 194-195 °C. RMN de 1 H (DMSO-d6; 200 MHz) δ(ppm): 8,87 (m, 2H) ; 8,26 (m, 2H) ; 7,14-7,46 (m, 5H) ; 6, 65 (s 1, 1 H); 5, 19 (s 1, 1 H); 2 OO 1 OO OO (m, 10H); 1,71-2,28 (m, 4H) ; 1,13 (t, 3H) .
Exemplo 7 (Composto N° 2 do quadro 2) 6-Oxo-l- (2-oxo-2-feniletil)-8- (piridin-4-il)-1,3,4,6-tetra-hidro-1' H-espiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de etilo (1:1) (cloridrato) 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 2 e utilizando 1-[(2 S)-2-hidroxi-2-feniletil]-6-oxo-8- 40 piridin-4-il-l, 3, 4, 6-tetra-hidro-l' íí-espiro [pirimido [1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de etilo. P.f. : 190- -191 °c. RMN de ΧΗ (DMSO-d6 ; 200 MHz) δ(ppm) : 8, r51 (d, 2H) ; 8,05 (d , 2H) ; 7,79 (d, 2H) ; 7, 69 (d, 1H) ; r 7,57 (t, 2H); 6, 59 (s, 1H); 5,25 (dd, 2H); 3,82 -4, 18 (m, 2H) ; : 3,98 (q, 2H); 3, 22- 3,56 (m, 4H) ; 1,85-2,46 (m, 4H) r 1,12 (t, 3H) .
Exemplo 8 (Composto N° 7 do quadro 2) 1' -(3-Fluorobenzoil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona 8.1 8-Pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2— a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H) -ona
Dissolveu-se 1,0 g (2,81 mmol) de 6-oxo-8-pirimidin-4-il-1,3,4,6-tetra-hidro-l'H-espiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2, 3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de etilo em 25 mL de uma solução de ácido bromidrico (a 33% em ácido acético) e agitou-se a solução resultante a 100 °C durante 12 h.
Arrefeceu-se a mistura e adicionou-se éter dietílico. Filtrou-se o precipitado resultante. Dissolveu-se o produto numa solução aquosa de hidróxido de sódio concentrado (30%) e extraiu-se a solução resultante com uma mistura de 41 diclorometano/metanol/solução aquosa concentrada de amónia nas proporções de 100/0/0 até 70/30/3. Secou-se os extractos com sulfato de sódio e evaporou-se para dar o produto em bruto. Triturou-se o produto em bruto em éter dietilico para dar 0,64g (86%) de sólido amarelo. P.f.: 226-228 °C. 8.2 1'-(3-Fluorobenzoil)-8-pirimidin-4-il-3,4-di- hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona A uma solução de 0,3 g (1,055 mmol) de 8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(lH)-ona dissolvida em 5 mL de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente adicionou-se 0,18 mL (1,27 mmol) de trietilamina e 0,152 mL (1,27 mmol) de cloreto de 3-fluoro-benzoilo. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 2 h. Adicionou-se a mistura reaccional a uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extraiu-se com uma mistura de diclorometano/metanol nas proporções de 100/0 até 80/20, secou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol nas proporções de 100/0 até 70/30 para dar 0,310 g (72%) de produto puro como um sólido cinzento. P.f.: 296-298 °C. 42 8.3 1'-(3-Fluorobenzoil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8- pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona 0 produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 1 (passo 1.8) e utilizando 1'-(3-fluorobenzoil)-8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona. P.f.: 180-182 °C. RMN de (DMSO-d6; 200 MHz) δ(ppm) : 9,28 (s, 1H); 9,01 (t, 1H); 8,11-8,21 (m, 1H); 7,02-7, 63 (m, 9H) ; 6,72 (s, 1H) ; 5,53 (AB, 1H) ; 5,04-5,31 (m, 1H); 3,12-4,11 (m, 8H) ; 1,65-2,33 (m, 4H) .
Exemplo 9 (Composto N° 8 do quadro 2) 1'-(3-Fluorobenzoil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona O produto foi obtido por analogia com o método descrito no exemplo 2 e utilizando 1'- (3-fluorobenzoil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona. P.f.: 267-268 °C. RMN de (DMSO-d6; 200 MHz) 43 δ (ppm) : 9,15 (s, 1H) ; 8,42 (d, 1H) ; 8,09 (t, 2H) ; 7,74 (t, 1H) ; 7,61 (t, 2H) ; 7,20-7,53 (m, 5H) ; 6, 60-6, 75 (m, 1H) ; 5,13-5,40 (m, 2H); 3, 87-4,25 (m, 2H) ; 3,37-3,87 (m, 4H) ; 1,84-2,52 (m, 4H) .
Nos quadros 1 e 2 é dada uma lista de estruturas químicas e dados físicos para os compostos da fórmula (I) supramencionada, ilustrando a presente invenção. Os compostos foram preparados segundo os métodos dos exemplos.
Nos quadros, Ph representa um grupo fenilo, Et representa um grupo etilo; (S), ® ou (Rac.) na coluna "Y" indica a estereoquímica do átomo de carbono:
(rac.) significa mistura racémica ® significa configuração absoluta R (S) significa configuração absoluta S
No quadro 1, RI é um grupo pirimidin-4-ilo não substituído ou um grupo piridin-4-ilo não substituído, p, o e m representam 2, q representa 0. R1
N IR4 44
Quadro 1 N° R2 Y X RI R4 R3 η ο 0 Μ—1 Ρ-| sal 1 Ph CH(OH) (S) Η, H C02Et Η 0 169-170 (1:1) (cloridrato) 2 Ph CO Η, H C02Et Η 0 227-229 (1:1) (cloridrato) 3 Ph CH(OH) (S) Η, H ch3 Η 0 271-272 (2:1) (cloridrato) 4 Ph CO Η, H ch3 Η 0 306-307 (2:1) (cloridrato) 5 Ph CH(OH) (S) Η, H ç C02Et Η 0 118-120 Base livre 6 Ph CO Η, H ç C02Et Η 0 179-181 Base livre 7 Ph CH(OH) (S) Η, H Λι ch3 Η 0 180-182 Base livre 8 Ph CH(OH) (S) Η, H δ Η 0 155-157 Base livre 9 Ph CO Η, H 9 δ Η 0 273-275 Base livre 45 (continuação)
No quadro 2, RI é um grupo piridin-4-ilo não substituído ou um grupo pirimidin-4-ilo não substituído, p, m representam 2, o representa 1 e q representa 0. R1
Quadro 2 N° R2 Y X RI R4 R3 n o 0 4—1 O-i sal 1 Ph CH(OH) (S) Η, H 9 C02Et H 0 194-195 (1:1) (cloridrato) 2 Ph CO Η, H 9 C02Et H 0 190-191 (1:1) (cloridrato) 3 Ph CH(OH) (S) Η, H 9 ch3 H 0 253-254 (2:1) (cloridrato) 4 Ph CO Η, H 9 ch3 H 0 231-232 (2:1) (cloridrato) 5 Ph CH(OH) (S) Η, H fS C02Et H 0 149-151 Base livre 6 Ph CO Η, H 9 C02Et H 0 136-137 Base livre 47 (continuação) N° R2 Y X RI R4 R3 n P.f. °c sal 7 Ph CH(OH) (S) Η, H H 0 180-182 Base livre 8 Ph CO Η, H fS & H 0 267-268 Base livre 9 Ph CH(OH) (S) Η, H 9 & H 0 236-238 Base livre 10 Ph CO Η, H 9 s. H 0 289-291 Base livre 11 Ph CH(OH) (S) Η, H 9 °1 L \ H 0 188-190 Base livre 12 Ph CO Η, H 9 °r H 0 282-283 Base livre 13 Ph CH(OH) (S) Η, H Ç L \ H 0 209-210 Base livre 14 Ph CO Η, H ç L \ H 0 248-250 Base livre 48 (continuação) N° R2 Y X RI R4 R3 η P.f. °c sal 15 Ph CH(OH) (S) Η, H X Η 0 221-223 Base livre 16 Ph CO Η, H Λ !!γΝ X Η 0 221-223 Base livre 17 Ph CH(OH) (S) Η, H 9 ι Η 0 200,202 Base livre 18 Ph CO Η, H 9 χ Η 0 283-284 Base livre 19 Ph CH(OH) (S) Η, H 9 δ Η 0 200-202 Base livre 20 Ph CO Η, H 9 δ Η 0 249-250 Base livre 21 Ph CH(OH) (S) Η, H Λ ϋγΝ δ Η 0 218-219 Base livre 22 Ph CO Η, H Λι ΙΙγΝ δ Η 0 233-234 Base livre 49
Exemplo de Ensaio: Actividade inibidora do medicamento da presente invenção contra a GSK3p:
Pode utilizar-se dois protocolos diferentes.
Num primeiro protocolo: Incubou-se 7,5 μΜ de péptido GS1 pré-fosforilado e 10 μΜ de ATP (contendo 300000 cpm de 33P-ATP) em tampão de Tris-HCl 25 mM, pH 7,5, DTT 0,6 mM, MgCl2 6 mM, EGTA 0,6 mM, 0,05 mg/mL de BSA durante 1 hora à temperatura ambiente na presença de GSK3beta (volume reaccional total: 100 microlitros) .
Num segundo protocolo: Incubou-se 4,1 μΜ de péptido GS1 pré-fosforilado e 42 μΜ de ATP (contendo 260000 cpm de 33P-ATP) em tampão de Mes-NaOH 80 mM; pH 6,5, acetato de Mg 1 mM, EGTA 0,5 mM, 2-mercaptoetanol 5 mM, 0,02% de Tween 20, 10% de
glicerol durante 2 horas à temperatura ambiente na presença de GSK3beta. Os inibidores foram solubilizados em DMSO (concentração final de solvente no meio reaccional, 1%).
Parou-se a reacção com 100 microlitros de uma solução preparada com 25 g de ácido polifosfórico (85% de P2O5), 126 mL de H3PO4 a 85%, H20 até 500 mL e diluiu-se em seguida a 1:100 antes de ser utilizado. Transferiu-se então uma alíquota da mistura reaccional para filtros de troca catiónica Whatman P81 e lavou-se com a solução descrita acima. A radioactividade 33P incorporada foi determinada por espectrometria de cintilação liquida. O péptido GS-1 fosforilado tinha a sequência seguinte: NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH. (Woodgett, J. R. (1989) Analytical Biochemistry 180, 237-241. 50 A actividade inibidora da GSK3p dos compostos da presente invenção é expressa em IC50 e, como uma ilustração, a gama de IC50 dos compostos no quadro 1 e quadro 2 situa-se entre concentração de 1 nanomolar até 1 micromolar.
Por exemplo 0 composto N° 4 do quadro 1 tem uma IC50 de 0,007 μΜ e composto N° 4 do quadro 2 tem uma IC50 de 0,006 μΜ.
Exemplo de Formulação (1) Comprimidos
Os ingredientes abaixo são misturados por um método corrente e prensados utilizando um equipamento convencional. Composto do Exemplo 1 30 mg Celulose cristalina 60 mg Amido de milho 100 mg Lactose 200 mg Estearato de magnésio 4 mg (2) Cápsulas moles Os ingredientes abaixo são misturados por um método corrente e introduzidos em cápsulas moles.
Composto do Exemplo 1 30 mg
Azeite 300 mg
Lecitina 20 mg 51 (1) Preparados parentéricos
Os ingredientes abaixo são misturados por um método corrente para preparar injecções contidas numa ampola de 1 mL.
Composto do Exemplo 1 3 mg
Cloreto de sódio 4 mg
Água destilada para injecção 1 mL
Aplicabilidade Industrial
Os compostos da presente invenção têm actividade inibidora da GSK3p e são úteis como um ingrediente activo de um medicamento para tratamento preventivo e/ou terapêutico de doenças provocadas pela actividade anormal da GSK3p e mais particularmente de doenças neurodegenerativas.
Lisboa, 24 de Julho de 2007 52

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de di-hidroespiro-[cicloalquilamina]-pirimidona representado pela fórmula (I) ou um seu sal, ou um seu solvato ou um seu hidrato: R1
    N I R4 em que: X representa dois átomos de hidrogénio, um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou um grupo alquilo Ci-2 e um átomo de hidrogénio; Y representa uma ligação, um grupo carbonilo, um grupo metileno opcionalmente substituído com um ou dois grupos escolhidos de um grupo alquilo Ci-6, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo Ci-4, um grupo alquilo C1-2 per-halogenado ou um grupo amino; Rl representa um anel de 2, 3 ou 4-piridina ou um anel de 2, 4 ou 5-pirimidina, estando o anel, opcionalmente, substituído com um grupo alquilo C1-4, 1 um grupo alcoxilo C1-4 ou um átomo de halogéneo; R2 representa um anel benzeno ou um anel naftaleno; estando os anéis, opcionalmente, substituídos com 1 até 4 substituintes seleccionados de um grupo alquilo Ci-ç, um grupo metilenodioxilo, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo C1-2 per-halogenado, um grupo alquilo C1-3 halogenado, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxilo C1-4, um nitro, um ciano, um amino, um grupo monoalquilamino C1-5 ou um grupo dialquilamino C2-io; R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-6 ou um átomo de halogéneo; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo (alcoxi C1-4) carbonilo, um grupo (cicloalquil C3-6) carbonilo, um grupo benzóico, um grupo alquilo C1-6, estando os grupos, opcionalmente, substituídos com 1 até 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo C1-4; o e m representam 1 até 2; n representa 0 até 3; p representa 0 até 2; e q representa 0 até 2.
  2. 2 2. Derivado de di-hidroespiro-[cicloalquilamina]-pirimidona ou um seu sal, ou um seu solvato ou um seu hidrato de acordo com a reivindicação 1, em que R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo (alcoxi Ci-4) carbonilo, um grupo alquilo Ci-ê opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo Ci-4.
  3. 3. Derivado de di-hidroespiro-[cicloalquilamina]-pirimidona ou um seu sal, ou um seu solvato ou um seu hidrato de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que RI representa um grupo 4-piridinilo não substituído ou grupo 4-pirimidinilo não substituído.
  4. 4. Derivado de di-hidroespiro-[cicloalquilamina]-pirimidona ou um seu sal, ou um seu solvato ou um seu hidrato de acordo com a reivindicação 3, em que • R2 representa um anel benzeno, em que o anel está opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes seleccionados de um grupo alquilo Ci-3, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo ou um grupo alcoxilo C1-2; e • R3 representa um átomo de hidrogénio; e • R4 representa um grupo (alcoxi Ci-4) carbonilo, um grupo (cicloalquil C3-6) carbonilo, um grupo benzóico ou um grupo alquilo C1-3 opcionalmente substituído com 1 até 4 substituintes seleccionados de um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxilo; e 3 • X representa dois átomos de hidrogénio; e • Y representa um grupo carbonilo ou um grupo metileno opcionalmente substituído com um grupo hidroxilo; e • p representa 2 e q representa 0.
  5. 5. Derivado de di-hidroespiro-[cicloalquilamina]-pirimidona o qual é seleccionado do grupo consistindo de: • 1' -[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-6'-oxo-8'-(piridin-4-il) -1', 3', 4', 6' -tetra-hidro-ltf-espiro [piperidina- 4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidina]-1-carboxilato de etilo • 6'-Oxo-1'-[2-oxo-2-feniletil]-8'-(piridin-4-il)- 1', 3', 4', 6' -tetra-hidro-lií-espiro [piperidina-4,2' -pirimido[1,2-a]pirimidina]-1-carboxilato de etilo • 1' — [(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-l-metil-8'-(piridin-4-il)-3',4'-di-hidroespiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6' (1'H)-ona • 1-Metil-l'-(2-oxo-2-feniletil)-8' -(piridin-4-il) -3',4'-di-hidroespiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6' (l'íí)-ona • 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-6' -oxo-8' -(pirimidin-4-il)-1',3',4' ,6'-tetra-hidro-lH-espiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidina]-1-carboxilato de etilo 4 • 6'-Οχο-1'-[2-oxo-2-feniletil]-8'-(pirimidin-4-il)-1', 3', 4', 6' -tetra-hidro-líí-espiro [piperidina-4,2' -pirimido[1,2-a]pirimidina]-1-carboxilato de etilo • 1'-[(2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-l-metil-8'-(pirimidin-4-il)-3',4'-di-hidroespiro[piperidina-4,2' pirimido[1,2-a]pirimidin] -6' (1' H) -ona • 1-(Ciclo-hexilcarbonil)-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8' -piridin-4-il-3',4'-di- hidroespiro [piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin] 6' (l'H) -ona • 1-(Ciclo-hexilcarbonil)-1'-(2-oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidroespiro[piperidina-4,2' - pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(l'H)-ona • 1-(3-Fluorobenzoil)-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil] 8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidroespiro[piperidina-4,2' -pirimido[1,2-a]pirimidin]-6' (1'H)-ona • 1-(3-Fluorobenzoil)-1'-(2-oxo-2-feniletil) -8' -piridin-4-il-3',4'-di-hidroespiro[piperidina-4,2' -pirimido [1,2-a] pirimidin] - 6' (1Ή) -ona • 1-(Ciclobutilcarbonil)-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8'-piridin-4-il-3',4'-di- hidroespiro [piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin] 6' (l'H) -ona 5 • 1- (Ciclobutilcarbonil)-1'-(2-oxo-2-feniletil) -8' -piridin-4-il-3',4'-di-hidroespiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6'(1'H)-ona • 1-(Ciclopropilcarbonil)-1'-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8' -piridin-4-il-3',4'-di- hidroespiro [piperidina-4,2'-pirimido[1,2-a]pirimidin]-6' (l'H)-ona • 1- (Ciclopropilcarbonil)-1'-(2-oxo-2-feniletil)-8'-piridin-4-il-3',4'-di-hidroespiro[piperidina-4,2'-pirimido [1,2-a] pirimidin] -6' (1Ή) -ona • 1-Metil-l'-(2-oxo-2-feniletil)-8'-(pirimidin-4-il)-3',4'-di-hidroespiro[piperidina-4,2'-pirimido[1,2— a]pirimidin]-6' (l'H)-ona • 1-[ (2S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-6-oxo-8-(piridin-4-il)-1,3,4,6-tetra-hidro-l'H-espiro[pirimido[1,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1' -carboxilato de etilo • 6-Oxo-l-(2-oxo-2-feniletil)-8-(piridin-4-il) -1,3,4, 6-tetra-hidro-l'H-espiro[pirimido[1,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1' -carboxilato de etilo • 1-[(2 S)-2-Hidroxi-2-feniletil]-1'-metil-8-(piridin-4-il)-3, 4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6 (1H)-ona • 1'-Meti1-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-(piridin-4-il)-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3' -pirrolidin]-6(1H)-ona 6 • 1-[(25) -2-Hidroxi-2-feniletil]-6-oxo-8-pirimidin-4-il-1,3,4,6-tetra-hidro-l'H-espiro[pirimido[1,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de etilo • 6-Oxo-l-(2-oxo-2-feniletil)-8-pirimidin-4-il-1,3,4,6-tetra-hidro-l'H-espiro[pirimido[1,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidina]-1'-carboxilato de etilo • 1'- (3-Fluorobenzoil)-1-[ (2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1 H)-ona • 1' -(3-Fluorobenzoil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona • 1'-(3-Fluorobenzoil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8-piridin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona • 1'-(3-Fluorobenzoil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-piridin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[l,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona • 1' -(Ciclopropilcarbonil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8-piridin-4-il-3,4-di-hidroespiro [pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona • 1'-(Ciclopropilcarbonil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-piridin-4-il-3, 4-di-hidroespiro[pirimido[1,2 — a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6 (1H)-ona 7 • 1' -(Ciclopropilcarbonil) —1—[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6 (1H)-ona • V -(Ciclopropilcarbonil)-1- (2-oxo-2-feniletil)-8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona • 1' -(Ciclobutilcarbonil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro [pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6 (1 H)-ona • 1'- (Ciclobutilcarbonil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2— a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona • 1' -(Ciclobutilcarbonil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8-piridin-4-il-3,4-di-hidroespiro [pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6 (1H)-ona • 1'-(Ciclobutilcarbonil)-1-(2-oxo-2-feniletil)-8-piridin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona • 1' -(Ciclo-hexilcarbonil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8-piridin-4-il-3,4-di-hidroespiro [pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6 (1H)-ona • 1' -(Ciclo-hexilcarbonil)-1-(2-oxo-2-fenetil)-8-piridin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2- a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(H)-ona • 1' -(Ciclo-hexilcarbonil)-1-[(2S)-2-hidroxi-2-feniletil]-8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro [pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6 (1H)-ona • 1'-(Ciclo-hexilcarbonil)-1- (2-oxo-2-fenetil)-8-pirimidin-4-il-3,4-di-hidroespiro[pirimido[1,2-a]pirimidina-2,3'-pirrolidin]-6(1H)-ona ou um seu sal, ou um seu solvato ou um seu hidrato.
  6. 6. Composto de fórmula (III) RI
    (III) N R4 em que Rl, R3, R4, m, 0, q e p são como definidos para o composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1.
  7. 7. Medicamento compreendendo como um ingrediente activo uma substância seleccionada do grupo consistindo do derivado de 9 di-hidroespiro-[cicloalquilamina]-pirimidona representado pela fórmula (I) ou seus sais, ou um seu solvato ou um seu hidrato de acordo com a reivindicação 1.
  8. 8. Inibidor da GSK3p seleccionado do grupo de um derivado de di-hidroespiro-[cicloalquilamina]-pirimidona representado pela fórmula (I) ou seus sais, ou um seu solvato ou um seu hidrato de acordo com a reivindicação 1.
  9. 9. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 até 4 para a preparação de um medicamento para tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença provocada pela actividade anormal da GSK3p.
  10. 10. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 até 4 para a preparação de um medicamento para tratamento preventivo e/ou terapêutico de uma doença neurodegenerativa.
  11. 11. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 9, em que a doença neurodegenerativa é seleccionada do grupo consistindo de doença de Alzheimer, doença de Parkinson, taupatias, demência vascular; acidente vascular cerebral agudo, lesões traumáticas; acidentes cerebrovasculares, traumatismo cerebral, traumatismo da medula espinal; neuropatias periféricas; retinopatias ou glaucoma.
  12. 12. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 até 4 para a preparação de um medicamento para tratamento preventivo e/ou terapêutico de diabetes não-insulino-dependente; obesidade; doença maníaco-depressiva; esquizofrenia; alopecia; ou cancros. 10
  13. 13. Utilização de acordo com a reivindicação 11 em que o cancro é cancro da mama, carcinoma pulmonar de células não pequenas, cancro da tiróide, leucemia de células T ou B, ou tumores induzidos por vírus. Lisboa, 24 de Julho de 2007 11
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