DE60302220T2 - 1-(alkyl), 1-(heteroaryl)alkyl und 1-[aryl)alkyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(h)-one derivate - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als Wirkstoff eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten geeignet sind, die durch anormale Aktivitäten von GSK3β verursacht werden.
  • Technischer Hintergrund
  • GSK3β (Glycogensynthasekinase 3β) ist eine prolingesteuerte Serin/Threoninkinase, die eine bedeutende Rolle bei der Kontrolle des Metabolismus, der Differenzierung und beim Überleben spielt. Ursprünglich wurde sie als Enzym identifiziert, das dazu in der Lage ist, Glycogensynthase zu phosphorylieren und somit zu hemmen. Später wurde erkannt, daß GSK3β mit der tau-Proteinkinase 1 (TPK1) identisch ist, einem Enzym, das das tau-Protein in den Epitopen phosphoryliert, deren Hyperphosphorylierung bei Alzheimer-Krankheit und bei mehreren Tautopathien ebenfalls festgestellt wurde.
  • Interessanterweise führt die durch Proteinkinase B (AKT) bewirkte Phosphorylierung von GSK3β zu einem Verlust ihrer Kinaseaktivität, und es wurden Hypothesen aufgestellt, daß diese Hemmung einige der Wirkungen der neurotrophen Faktoren vermitteln kann. Ferner führt die durch GSK3β bewirkte Phosphorylierung von β-Catenin, einem am Zellüberleben beteiligten Protein, zu seinem Abbau durch einen ubichitinylierungsabhängigen Proteasom-Weg.
  • Somit kann die Hemmung der GSK3β-Aktivität offenbar eine neurotrope Aktivität bewirken. In der Tat gibt es Anzeichen dafür, daß Lithium, ein nicht kompetitiver Inhibitor von GSK3β, in einigen Modellen die Neuritogenese verstärkt und auch das neuronale Überleben durch die Induktion der Überlebensfaktoren, wie BcI-2, und die Hemmung der Expression von proapoptotischen Faktoren, wie P53 und Bax, erhöht.
  • Neuere Studien haben gezeigt, daß β-Amyloid die GSK3β-Aktivität und die tau-Protein-Phosphorylierung verstärkt. Ferner werden diese Hyperphosphorylierung sowie die neurotoxischen Wirkungen von β-Amyloid durch Lithiumchlorid und durch eine GSK3β-Antisense-mRNA blockiert. Diese Beobachtungen legen sehr stark nahe, daß GSK3β das Bindeglied zwischen den beiden pathologischen Hauptprozessen bei der Alzheimer-Krankheit, der anormalen Verarbeitung von APP (Amyloid-Vorläufer-Protein) und der tau-Protein-Hyperphosphorylierung, sein kann.
  • Obwohl die tau-Protein-Hyperphosphorylierung zur Destabilisierung des neuronalen Zytoskeletts führt, beruhen die pathologischen Folgen der anormalen GSK3β-Aktivität sehr wahrscheinlich nicht nur auf einer pathologischen Phosphorylierung des tau-Proteins, da, wie vorstehend erwähnt, eine übermäßige Aktivität dieser Kinase das Überleben durch die Modulation der Expression von apoptotischen und antiapoptotischen Faktoren beeinflussen kann. Ferner wurde gezeigt, daß die β-Amyloid-induzierte Zunahme in der GSK3β-Aktivität zur Phosphorylierung und daher zur Hemmung der Pyruvatdehydrogenase, einem entscheidenden Enzym der Energieproduktion und Acetylcholinsynthese, führt.
  • Zusammengenommen zeigen diese experimentellen Feststellungen, daß GSK3β-Inhibitoren bei der Behandlung der neuropathologischen Folgen und der kognitiven Defizite und Aufmerksamkeitsdefizite, die mit Alzheimer-Krankheit zusammenhängen, sowie bei anderen akuten und chronischen neurodegenerativen Krankheiten Anwendung finden können. Diese umfassen nicht einschränkend Parkinson-Krankheit, Tautopathien (z.B. frontotemporoparietale Demenz, kortikobasale Degeneration, Pick-Krankheit, progressive supranukleäre Lähmung) und andere Demenzen einschließlich vaskulärer Demenz; akuter Schlaganfall und andere traumatische Verletzungen; zerebrovaskuläre Unfälle (z.B. altersbedingte Makuladegeneration); Gehirn- und Rückenmarkstrauma; periphere Neuropathien; Retinopathien und Glaukom.
  • Zusätzlich kann die GSK3β-Hemmung bei der Behandlung von anderen Krankheiten wie nichtinsulinabhängiger Diabetes (wie Diabetes Typ II) und Fettsucht; manischdepressiver Erkrankung; Schizophrenie; Alopezie; Krebs, wie Brustkrebs, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zellen-Leukämie und mehreren virusinduzierten Tumoren, Anwendung finden.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die als Wirkstoff eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung einer durch eine anormale GSK3β-Aktivität verursachten Krankheit, insbesondere von neurodegenerativen Krankheiten, geeignet sind. Insbesondere besteht der Gegenstand der Erfindung in der Bereitstellung neuer Verbindungen, die als Wirkstoff eines Medikaments geeignet sind, das die Prävention und/oder Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit, möglich macht.
  • Somit haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Verbindungen identifiziert, die inhibitorische Aktivität gegen GSK3β aufweisen. Als Ergebnis wurde gefunden, daß Verbindungen, die durch die folgende Formel (I) dargestellt sind, die gewünschte Aktivität besaßen und als Wirkstoff eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung der zuvor genannten Krankheiten geeignet waren.
  • Die vorliegende Erfindung stellt somit durch die Formel (I) dargestellte Imidazo[1,2-a]pyrimidonderivate und deren Salze, Solvate und Hydrate bereit:
    Figure 00040001
    worin:
    X eine Bindung, eine Ethenylengruppe, eine Ethinylengruppe, eine Methylengruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus einer C1-6-Alkylgruppe, einer Hydroxygruppe und einer C1-4-Alkoxygruppe; eine Carbonylgruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfonylgruppe, eine Sulfoxidgruppe oder ein Stickstoffatom, das gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkylgruppe substituiert ist, darstellt;
    R1 ein 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl darstellt, das gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert ist;
    R2 eine C1-6-Alkylgruppe, eine perhalogenierte C1-2-Alkylgruppe, eine halogenierte C1-3-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, einen Benzolring, einen Naphthalinring, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinring, einen Pyridinring, einen Indolring, einen Pyrrolring, einen Thiophenring, einen Furanring oder einen Imidazolring darstellt, wobei die Benzylgruppe und die Ringe gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus einer C1-6-Alkylgruppe, einem Benzolring, einem Halogenatom, einer perhalogenierten C1-2-Alkylgruppe, einer halogenierten C1-3-Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe, einer Nitro-, einer Cyano-, einer Amino-, einer C1-6-Monoalkylaminogruppe oder einer C2-10-Dialkylaminogruppe, substituiert sind; und
    n 0 bis 3 darstellt.
  • Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Medikament bereitgestellt, das als Wirkstoff eine Substanz umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus den durch die Formel (I) dargestellten Pyrimidonderivaten, und den physiologisch verträglichen Salzen davon und den Solvaten davon und den Hydraten davon. Als bevorzugte Ausführungsformen des Medikaments werden das zuvor genannte Medikament, das zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von durch eine anormale GSK3β-Aktivität verursachten Krankheiten verwendet wird, und das zuvor genannte Medikament, das zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten und zusätzlich von anderen Krankheiten verwendet wird, wie: nichtinsulinabhängiger Diabetes, wie Diabetes Typ II und Fettsucht; manisch-depressive Erkrankung; Schizophrenie; Alopezie; Krebs, wie Brustkrebs, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zellen-Leukämie und mehrere virusinduzierte Tumore, bereitgestellt.
  • Als weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden das zuvor genannte Medikament, wobei die Krankheiten neurodegenerative Krankheiten sind und aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Tautopathien (z.B. frontotemporoparietale Demenz, kortikobasale Degeneration, Pick-Krankheit, progressive supranukleäre Lähmung) und andere Demenz, einschließlich vaskulärer Demenz; plötzlichem Schlaganfall und anderen traumatischen Verletzungen; zerebrovaskulären Unfällen (z.B. altersbedingte Makuladegeneration); Gehirn- und Rückenmarkstrauma; peripheren Neuropathien; Retinopathien und Glaukom, und das zuvor genannte Medikament in Form einer pharmazeutischen Zubereitung, die die obige Substanz als Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen enthält, bereitgestellt.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner einen Inhibitor der GSK3β-Aktivität bereit, der als Wirkstoff eine Substanz umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus den Imidazo[1,2-a]pyrimidonderivaten der Formel (I) und den Salzen davon und den Solvaten davon und den Hydraten davon besteht.
  • Nach weiteren Aspekten der vorliegenden Erfindung werden ein Verfahren zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, die durch eine anormale GSK3β-Aktivität verursacht werden, das den Schritt der Verabreichung an einen Patienten einer präventiv und/oder therapeutisch wirksamen Menge einer Substanz umfaßt, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus den Imidazo[1,2-a]pyrimidonderivaten der Formel (I) und den physiologisch verträglichen Salzen davon und den Solvaten davon und den Hydraten davon; und eine Verwendung einer Substanz, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus den Imidazo[1,2-a]pyrimidonderivaten der Formel (I) und den physiologisch verträglichen Salzen davon und den Solvaten davon und den Hydraten davon, zur Herstellung des zuvor genannten Medikaments, bereitgestellt.
  • Wie hier verwendet, stellt die C1-6-Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar, beispielsweise eine Methyl-Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, 1,1-Dimethylpropyl-, n-Hexyl-, Isohexylgruppe und dergleichen.
  • Die C1-4-Alkoxygruppe stellt eine Alkyloxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar, beispielsweise eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sec-Butoxy-, tert-Butoxygruppe und dergleichen;
    Das Halogenatom stellt ein Fluor-, Chlor-, Brom-, oder Iodatom dar; Die perhalogenierte C1-2-Alkylgruppe stellt eine Alkylgruppe dar, wobei alle Wasserstoffatome durch Halogenatome substituiert worden sind, beispielsweise CF3 oder C2F5;
    Die halogenierte C1-3-Alkylgruppe stellt eine Alkylgruppe dar, wobei mindestens ein Wasserstoff nicht durch ein Halogenatom ersetzt wurde;
    Die C1-6-Monoalkylaminogruppe stellt eine Aminogruppe dar, die mit einer C1-6-Alkylgruppe substituiert ist, beispielsweise eine Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, Isobutylamino-, tert-Butylamino-, Pentylamino- und Isopentylaminogruppe;
    Die C2-10-Dialkylaminogruppe stellt eine Aminogruppe dar, die mit zwei C1-5-Alkylgruppen substituiert ist, beispielsweise eine Dimethylamino-, Ethylmethylamino-, Diethylamino-, Methylpropylamino- und Diisopropylaminogruppe;
    Die Ethylengruppe stellt eine zweiwertige Gruppe der Formel -CH2- dar;
    Die Ethylengruppe stellt die zweiwertige Gruppe der Formel
    Figure 00070001
    dar;
    Die Ethinylengruppe stellt die zweiwertige Gruppe der Formel
    Figure 00080001
    dar;
    Die Abgangsgruppe stellt eine Gruppe dar, die leicht abgespalten und substituiert werden könnte, wobei eine solche Gruppe beispielsweise ein Tosyloxy, Mesyloxy, ein Bromid und dergleichen sein kann.
  • Die durch die zuvor genannte Formel (I) dargestellten Verbindungen können ein Salz bilden. Beispiele für das Salz umfassen, wenn eine Säuregruppe vorhanden ist, Salze von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium; Salze von Ammoniak und Aminen, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, N,N-Bis(hydroxyethyl)piperazin, 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Ethanolamin, N-Methylglucamin, und L-Glucamin; oder Salze mit basischen Aminosäuren, wie Lysin, δ-Hydroxylysin und Arginin. Die Base-Additionssalze von sauren Verbindungen werden durch aus dem Stand der Technik gut bekannte Standardverfahrensweisen hergestellt.
  • Wenn eine basische Gruppe vorhanden ist, umfassen Beispiele Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure; Salze mit organischen Säuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Milchsäure, Glycolsäure, Glucoronsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, und Salicylsäure; oder Salze mit sauren Aminosäuren, wie Asparaginsäure und Glutaminsäure.
  • Die Säure-Additionssalze der basischen Verbindungen werden durch aus dem Stand der Technik gut bekannte Standardverfahrensweisen hergestellt, umfassend, allerdings nicht beschränkt auf, Auflösen der freien Base in einer wäßrigen alkoholischen Lösung, die die entsprechende Säure enthält, und Isolieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Umsetzen der freien Base und einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, in welchem Fall sich das Salz direkt abscheidet oder mit einem zweiten organischen Lösungsmittel ausgefällt wird oder durch Konzentrieren der Lösung erhalten werden kann. Die Säuren, die zur Herstellung der Säure-Additionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise diejenigen, die bei Kombination mit der freien Base pharmazeutisch verträgliche Salze erzeugen, d.h. Salze, deren Anionen für den tierischen Organismus in pharmazeutischen Dosen der Salze relativ unschädlich sind, so daß die günstigen Eigenschaften, die der freien Base von Natur aus zu eigen sind, nicht durch den Anionen zugeschriebene Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Obwohl medizinisch verträgliche Salze der basischen Verbindungen bevorzugt sind, liegen sämtliche Säureadditionssalze im Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Zusätzlich zu den durch die zuvor genannte Formel (I) dargestellten Imidazo[1,2-a]pyrimidonderivate und den Salzen davon fallen auch ihre Solvate und Hydrate in den Umfang der vorliegenden Erfindung. Die durch die zuvor genannte Formel (I) dargestellten Imidazo[1,2-a]pyrimidonderivate können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Hinsichtlich der Stereochemie solcher asymmetrischer Kohlenstoffatome können sie unabhängig entweder in der (R)- und in der (S)-Konfiguration vorliegen, und das Imidazo[1,2-a]pyrimidonderivat kann in Form der Stereoisomere vorkommen, wie als optische Isomere oder als Diastereoisomere. Alle Stereoisomere in reiner Form, sämtliche Gemische von Stereoisomeren, Racemate und dergleichen fallen in den Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind in der Tabelle 1 nachstehend gezeigt. Allerdings wird der Umfang der vorliegenden Erfindung nicht durch diese Verbindungen eingeschränkt.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt sind, umfassen auch:
    • (1) Verbindungen, in denen R1 einen 4- oder 5-Pyrimidinring und mehr bevorzugt einen 4-Pyrimidinring darstellt, der mit einer C1-2-Alkylgruppe, einer C1-2-Alkoxygruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; und/oder
    • (2) X eine Bindung, eine gegebenenfalls substituierte Methylenegruppe oder eine Carbonylgruppe darstellt.
  • Stärker bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen die durch die Formel (I) dargestellt sind, umfassen auch:
    • (1) Verbindungen, in denen R1 einen unsubstituierten 4-Pyrimidinring darstellt; und/oder
    • (2) Verbindungen, in denen R2 einen Benzolring, einen Naphthalinring oder einen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinring und mehr bevorzugt einen Benzolring oder einen Naphthalinring darstellt, wobei die Ringe gegebenenfalls substituiert sind; und/oder
    • (3) Verbindungen, in denen X eine unsubstituierte Methylengruppe oder eine Carbonylgruppe darstellt.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen, die durch die Formel (I) dargestellt sind, umfassen die Verbindungen der Tabelle 1:
    • 1. 1-(3-Phenylpropyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on
    • 2. 1-[3-(2-Fluorphenyl)propyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on
    • 3. 1-[2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on
    • 4. 1-[2-(4-Methoxyphenyl)ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on
    • 5. 1-[2-(4-Methylphenyl)ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on
    • 6. 1-(2-Naphthalin-1-yl-ethyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on
    • 7. 1-[2-(3-Fluorphenyl)ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on
    • 8. 1-[2-(3-Chlorphenyl)ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on
    • 9. 1-[2-(2-Methoxyphenyl)ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on
    • 10. 4-[2-[5-Oxo-7-(pyrimidin-4-yl)-5H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-yl]-ethyl]benzonitril
    • 11. 1-(2-Hydroxy-2-phenylethyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on
    • 12. 1-(2-Oxo-2-phenylethyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on
    • 13. 1-[2-(4-Fluorphenyl)ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on
    • 14. 1-[2-(4-Ethoxyphenyl)ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on oder
    • 15. 1-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on.
  • Als weiteren Gegenstand betrifft die vorliegende Erfindung auch Verfahren zur Herstellung der durch die zuvor genannte Formel (I) dargestellten Imidazo[1,2-a]pyrimidinverbindungen.
  • Diese Verbindungen können beispielsweise nach den nachstehend erläuterten Verfahren hergestellt werden.
  • Herstellungsverfahren
  • Die durch die vorgenannte Formel (I) dargestellten Imidazo[1,2-a]pyrimidonderivate können nach dem Schema 1 hergestellt werden. Schema 1
    Figure 00120001
    (in dem obigen Schema ist die Definition von R1, R2, X, und n die gleiche, wie bereits für die Verbindung der Formel (I) beschrieben).
  • Das durch die obige Formel (III) dargestellte 7-(Pyrimidinyl)imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)-onderivat, wobei R1 wie für die Verbindung der Formel (I) definiert ist, läßt sich mit einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumcarbonat, oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylacetamid oder Chloroform, bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von 0 bis 130°C in normaler Luft, anschließend mit einer Verbindung der Formel (II), wobei R2, X und n wie für die Verbindung der Formel (I) definiert sind und L eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Bromid oder eine Mesyloxygruppe, darstellt, umsetzen, um die Verbindung der zuvor genannten Formel (I) zu erhalten.
  • Die Verbindung der Formel (II) ist im Handel erhältlich oder kann nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren synthetisiert werden. Die Verbindung der Formel (III) kann nach dem in Schema 2 definierten Verfahren hergestellt werden. Schema 2
    Figure 00130001
    (in dem obigen Schema ist die Definition von R1 die gleiche wie bereits beschrieben).
  • Nach diesem Verfahren läßt man den 3-Ketoester der Formel (V), wobei R eine Alkylgruppe wie beispielsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, mit einem 2-Aminoimidazol der Formel (IV) reagieren. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Ammoniumsalzes, wie Ammoniumacetat, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und dergleichen, oder ohne Lösungsmittel bei einer geeigneten Temperatur im Bereich von 25°–140°C unter normaler Luft durchgeführt werden.
  • Die Verbindung der Formel (IV) ist im Handel erhältlich, die Verbindung der Formel (V) läßt sich nach dem in der Patentschrift DE2705582 beschriebenen Verfahren synthetisieren.
  • Beispielsweise können Verbindungen der Formel (V), wobei R1 einen Pyrimidinring, gegebenenfalls substituiert mit einer C1-4-Alkylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe oder einem Halogenatom, durch Umsetzung einer Pyrimidinyl-4-carbonsäure, gegebenenfalls substituiert mit einer C1-4-Alkylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe oder einem Halogenatom, mit einem Malonsäuremonoester hergestellt werden. Die Umsetzung kann unter Anwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren, beispielsweise in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie 1,1'-Carbonylbis-1H-imidazol, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 70°C durchgeführt werden.
  • Bei den obigen Umsetzungen können manchmal Schutz oder Entschützung einer funktionellen Gruppe notwendig sein. Eine geeignete Schutzgruppe Pg kann in Abhängigkeit vom Typ der funktionellen Gruppe gewählt werden, und ein in der Literatur beschriebenes Verfahren kann angewandt werden. Beispiele für eine Schutzgruppe, für Schutz- und Entschützungsverfahren sind beispielsweise in Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2. Ausg. (John Wiley & Sons, Inc., New York) angegeben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine inhibitorische Aktivität gegenüber GSK3β. Demnach sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff zur Herstellung eines Medikaments geeignet, das die präventive und/oder therapeutische Behandlung einer durch anormale GSK3β-Aktivität verursachten Krankheit und insbesondere von neurodegenerativen Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit, ermöglicht. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Wirkstoff zur Herstellung eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten, wie Parkinsonkrankheit, Tautopathien (z.B. frontotemporoparientale Demenz, kortikobasale Degeneration, Pick-Krankheit, progressive supranukleäre Lähmung) und andere Demenz, einschließlich vaskulärer Demenz; plötzlicher Schlaganfall und andere traumatische Verletzungen; zerebrovaskuläre Unfälle (z.B. altersbedingte Makuladegeneration); Gehirn- und Rückenmarkstrauma; periphere Neuropathien; Retinopathien und Glaukom; und anderen Krankheiten, wie nichtinsulinabhängiger Diabetes (wie Diabetes Typ II) und Fettsucht; manisch depressiver Erkrankung; Schizophrenie; Alopezie; Krebs, wie Brustkrebs, nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zellen-Leukämie und mehrere virusinduzierte Tumore, geeignet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten, die durch anormale Aktivität von GSK3β verursacht werden, und der zuvor genannten Krankheiten, das die Verabreichung an einen Säugerorganismus, der dessen bedarf, einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) umfaßt.
  • Als Wirkstoff des erfindungsgemäßen Medikaments kann eine Substanz verwendet werden, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus der durch die zuvor genannte Formel (I) dargestellten Verbindung und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon und Solvaten davon und Hydraten davon. Die Substanz kann an sich als erfindungsgemäßes Medikament verabreicht werden, allerdings ist es erwünscht, das Medikament in Form einer pharmazeutischen Zubereitung zu verabreichen, die die zuvor genannte Substanz als Wirkstoff und einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe umfasst. Als Wirkstoff des erfindungsgemäßen Medikaments können zwei oder mehrere der zuvor genannten Substanzen in Kombination angewandt werden. Die obige pharmazeutische Zubereitung kann mit einem Wirkstoff oder einem weiteren Medikament zur Behandlung der oben erwähnten Krankheiten ergänzt werden. Der Typ von pharmazeutischer Zubereitung ist nicht besonders eingeschränkt, und die Zubereitung kann als jede Formulierung zur oralen oder parenteralen Verabreichung bereitgestellt werden. Beispielsweise kann die pharmazeutische Zubereitung in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur oralen Verabreichung, wie Granulatkörner, feine Granulatkörner, Pulver, Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und dergleichen, oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zu parenteralen Verabreichungen, wie Injektionen, zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Verabreichung, für Tropfinfusionen, transdermale Präparate, transmukosale Präparate, Nasentropfen, Inhalantien, Suppositorien und dergleichen formuliert sein. Injektionen oder Tropfinfusionen können als Pulver-Präparate, wie in Form von lyophilisierten Präparaten, hergestellt werden und können durch das Auflösen unmittelbar vor Gebrauch in einem geeigneten wässrigen Medium, wie physiologische Salzlösung, verwendet werden. Verzögert freisetzende Präparate, wie diejenigen, die mit einem Polymer überzogen sind, können direkt intrazerebral verabreicht werden.
  • Die zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung eingesetzten Arten von pharmazeutischen Hilfsstoffen, die Inhaltsverhältnisse der pharmazeutischen Hilfsstoffe relativ zu dem Wirkstoff und die Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung können von der Fachwelt entsprechend gewählt werden. Anorganische oder organische Substanzen oder feste oder flüssige Substanzen können als pharmazeutische Hilfsstoffe verwendet werden. Im Allgemeinen können die pharmazeutischen Hilfsstoffe in einem Verhältnis im Bereich von 1 Gew.-% bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Wirkstoffs, eingearbeitet werden.
  • Beispiele für Exzipientien, die zur Herstellung von festen pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, umfassen beispielsweise Lactose, Saccharose, Stärke, Talk, Cellulose, Dextrin, Kaolin, Calciumcarbonat und dergleichen. Zur Herstellung von flüssigen Zubereitungen zur oralen Verabreichung kann ein herkömmliches inertes Verdünnungsmittel, wie Wasser oder ein Pflanzenöl, verwendet werden. Die flüssige Zubereitung kann zusätzlich zu dem inerten Verdünnungsmittel Hilfsstoffe enthalten, wie Befeuchtungsmittel, Suspensionshilfen, Süßstoffe, Aromastoffe, Farbmittel und Konservierungsstoffe. Die flüssige Zubereitung kann in Kapseln eingefüllt werden, die aus einem absorbierbaren Material, wie Gelatine, hergestellt sind. Beispiele für Lösungsmittel oder Suspensionsmedien, die zur Herstellung von Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung verwendet werden, z.B. Injektionen, Suppositorien, umfassen Wasser, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Benzylalkohol, Ethyloleat, Lecithin und dergleichen. Beispiele für Grundlagen-Materialien, die für Suppositorien verwendet werden, umfassen beispielsweise Kakaobutter, emulgierte Kakaobutter, Lauryllipid, Witepsol.
  • Dosis und Häufigkeit der Verabreichung des erfindungsgemäßen Medikaments sind nicht besonders eingeschränkt, und sie können den Umständen entsprechend, wie Zweck der präventiven und/oder therapeutischen Behandlung, Typ einer Krankheit, Körpergewicht oder Alter eines Patienten, Schwere einer Krankheit und dergleichen, gewählt werden. Im Allgemeinen kann eine Tagesdosis zur oralen Verabreichung an einen Erwachsenen 0,01 bis 1000 mg (Gewicht eines Wirkstoffs) betragen, und die Dosis kann einmal täglich oder mehrmals täglich in aufgeteilten Portionen oder einmal in mehreren Tagen verabreicht werden. Wenn das Medikament als Injektion verwendet wird, können die Verabreichungen vorzugsweise kontinuierlich oder mit Unterbrechungen in einer Tagesdosis von 0,001 bis 100 mg (Gewicht eines Wirkstoffs) an einen Erwachsenen durchgeführt werden.
  • Chemische Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird unter Bezugnahme auf die folgenden allgemeinen Beispiele ausführlicher erklärt. Allerdings wird der Umfang der vorliegenden Erfindung durch diese Beispiele nicht eingeschränkt.
  • Beispiel 1 (Verbindung Nr. 2 aus Tabelle 1)
  • 1-[3-(2-Fluorphenyl)propyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazol[1,2-a]pyrimidin-5-on-hydrochlorid (1:1)
  • 1.1. 7-(Pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on
  • Eine 2,9 g (15 mmol) 3-Oxo-3-(pyrimidin-4-yl)propionsäureethylester (hergestellt analog dem in der Patentschrift DE2705582 beschriebenen Verfahren), 2 g (15 mmol) 2-Aminoimidazolhemisulfat und 1,2 g (15 mmol) Ammoniumacetat enthaltende Mischung wurde 18 h auf 140°C erhitzt.
  • Die abgekühlte Mischung wurde mit 30 ml Acetonitril versetzt und filtriert, und der Niederschlag wurde in Wasser gegeben und 30 Min. auf Rückflußtemperatur erhitzt.
  • Die so erhaltene Lösung wurde abgekühlt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man 1,75 g reines Produkt als einen grauen Feststoff erhielt.
    Schmp.: 345–346°C
  • 1.2 1-[3-(2-Fluorphenyl)propyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on-hydrochlorid (1:1)
  • Eine Suspension von 0,433 g (2,03 mmol) 7-(Pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on in 4 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde mit 365 mg (2,64 mmol) Kaliumcarbonat versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 30 Min. auf 70°C erhitzt. 530 mg (2,44 mmol) 3-(2-Fluorphenyl)propylbromid wurden zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 1 h auf 130°C erhitzt.
  • Die abgekühlte Lösung wurde mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das durch Kieselgelchromatographie aufgereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan/Methanol in den Verhältnissen 100/0 bis 95/5 eluiert wurde. Auf diese Weise erhielt man 0,248 g reines Produkt in Form der freien Base, die in das Hydrochloridsalz umgewandelt wurde.
    Schmp.: 192–195°C
  • Beispiel 2 (Verbindung Nr. 3 aus Tabelle 1)
  • 1-[2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazol[1,2-a]pyrimidin-5-on
  • 2.1 (4-Fluor-2-methoxyphenyl)essigsäuremethylester
  • Eine Suspension von 14,34 g (32,47 mmol) Blei(IV)-Acetat in 100 ml wasserfreiem Toluol wurde mit einer Mischung von 5,2 g (30,92 mmol) 1-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)ethanon und 15,02 ml (123,12 mmol) Bortrifluorid-Etherat in 9 ml Methanol versetzt. Die Reaktionsmischung wurde weitere 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die abgekühlte Mischung wurde mit Wasser versetzt, und die so erhaltene Lösung wurde mit Toluol extrahiert. Die Extrakte wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft, wodurch man 6 g an Produkt als ein Öl erhielt, das ohne weitere Aufreinigung in den folgenden Schritt eingesetzt wurde.
  • 2.2 2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)ethanol
  • Eine Suspension von 1,72 g (45,41 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 120 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C tropfenweise mit 6 g (30,27 mmol), gelöst in 120 ml (4-Fluor-2-methoxyphenyl)essigsäuremethylester, versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C mit 100 ml Diethylether verdünnt und mit einem Überschuß einer gesättigten wäßrigen Natriumsulfatlösung versetzt. Weiteres festes Natriumsulfat wurde zugegeben, und die organische Phase wurde zum Entfernen von Salzen filtriert. Das Lösungsmittel wurde zur Trockne abgedampft, wodurch man 5,1 g (99%) an Produkt als ein Öl erhielt.
  • 2.3 Methansulfonsäure-2-(4-fluor-2-methoxyphenyl)ethylester
  • Eine Lösung von 5,1 g (29,97 mmol) 2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)ethanol in 30 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 0°C mit 6,26 ml (44,95 mmol) Triethylamin und 3,5 ml (44,95 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 1 h bei 0°C gerührt. Die Mischung wurde dann mit Wasser und Dichlormethan verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch man 7 g (100) Methansulfonsäure-2-(4-fluor-2-methoxyphenyl)ethylester erhielt.
  • 2.4 1-[2-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on
  • Eine Suspension von 0,4 g (1,88 mmol) 7-(Pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on in 10 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wurde mit 337 mg (2,44 mmol) Kaliumcarbonat versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 30 Min. auf 70°C erhitzt. 605 mg (2,44 mmol) Methansulfonsäure-2-(4-fluor-2-methoxyphenyl)ethylester wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 16 h auf 80°C erhitzt.
  • Die abgekühlte Lösung wurde mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch man ein Rohprodukt erhielt, das durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol in den Verhältnissen 100/0 bis 95/5 als Laufmittel auf gereinigt wurde. Auf diese Weise erhielt man 0,12 g reines Produkt in Form der freien Base.
    Schmp.: 196–198°C.
  • Eine Liste der chemischen Strukturen und physikalischen Daten für Verbindungen der zuvor genannten Formel (I), die die vorliegende Erfindung erläutern, ist in der Tabelle 1 angegeben. Die Verbindungen wurden nach den Verfahren des Beispiels hergestellt.
  • In der Tabelle ist R1 ein unsubstituierter 4-Pyrimidinring, Ph bedeutet eine Phenylgruppe, (S) bezeichnet die Stereochemie des Kohlenstoffatoms, und "____ " in der Struktur von R2 stellt die an X gebundene Bindung dar.
  • Figure 00210001
  • Tabelle 1
    Figure 00210002
  • Figure 00220001
  • Testbeispiel 1: Inhibitorische Aktivität des erfindungsgemäßen Medikaments gegen GSK3β:
  • Zwei verschiedene Protokolle können angewandt werden:
    In einem ersten Protokoll: 7,5 μM präphosphoryliertes GS1-Peptid und 10 μM ATP (enthaltend 300 000 cpm 33P-ATP) in 25 mM Tris-HCl, pH 7,5, 0,6 mM DTT, 6 mM MgCl2, 0,6 mM EGTA, 0,05 mg/ml BSA-Puffer wurden 1 h bei Raumtemperatur in Gegenwart von GSK3β (Gesamtreaktionsvolumen: 100 μl) inkubiert.
  • In einem zweiten Protokoll: 4,1 μM präphosphoryliertes GS1-Peptid und 42 μM ATP (enthaltend 260 000 cpm 33P-ATP) in 80 mM Mes-NaOH, pH 6,5, 1 mM Mg-Acetat, 0,5 mM EGTA, 5 mM 2-Mercaptoethanol, 0,02 % Tween 20, 10 Glycerin-Puffer wurden 2 h bei Raumtemperatur in Gegenwart von GSK3β inkubiert. Die Inhibitoren wurden in DMSO solubilisiert (Lösungsmittel-Endkonzentration in dem Reaktionsmedium 1 %).
  • Die Reaktion wurde mit 100 μl einer Lösung, hergestellt aus 25 g Polyphosphorsäure (85 % P2O5), 126 ml 85 H3PO4, H2O bis auf 500 ml, gestoppt und sodann vor der Verwendung 1:100 verdünnt. Anschließend wurde ein Aliquot des Reaktionsgemisches auf Whatman-P81-Kationenaustauscherfilter übergeführt und mit der vorstehend beschriebenen Lösung gespült. Die eingebaute 33P-Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitsszintillationsspektrometrie bestimmt.
  • Das phosphorylierte GS-1-Peptid besaß die folgende Sequenz:
  • NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH
  • Die GSK3β-inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in IC50 ausgedrückt, und als Erläuterung liegt der IC50-Bereich der Verbindungen in Tabelle 1 zwischen Konzentrationen von 2=0 Nanomol bis 1 Mikromol.
  • Die Verbindung Nr. 6 aus Tabelle 1 beispielsweise zeigt einen IC50 von 21 nM.
  • Formulierungsbeispiel
  • (1) Tabletten
  • Die nachstehenden Bestandteile wurden durch ein gängiges Verfahren gemischt und unter Verwendung eines herkömmlichen Gerätes verdichtet.
  • Figure 00230001
  • Figure 00240001
  • (2) Weiche Kapseln
  • Die nachstehenden Bestandteile wurden durch ein übliches Verfahren vermischt und in weiche Gelatinekapseln eingefüllt.
  • Figure 00240002
  • (1) Parenterale Präparate
  • Die nachstehenden Bestandteile wurden durch ein gängiges Verfahren gemischt, um Injektionen herzustellen, die in 1-ml-Ampullen enthalten waren.
  • Figure 00240003
  • Industrielle Anwendungsmöglichkeit
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine GSK3β-inhibitorische Aktivität und sind als Wirkstoffe eines Medikaments zur präventiven und/oder therapeutischen Behandlung von Krankheiten, die durch eine abnormale Aktivität von GSK3β verursacht werden, und insbesondere für neurodegenerative Krankheiten geeignet.

Claims (12)

  1. Imidazo[1,2-a]pyrimidonderivat, dargestellt durch die Formel (I) oder ein Salz davon oder ein Solvat davon oder ein Hydrat davon:
    Figure 00250001
    worin: X eine Bindung, eine Ethenylengruppe, eine Ethinylengruppe, eine Methylengruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei Gruppen, ausgewählt aus einer C1-6-Alkylgruppe, einer Hydroxygruppe und einer C1-4-Alkoxygruppe; eine Carbonylgruppe, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Sulfonylgruppe, eine Sulfoxidgruppe oder ein Stickstoffatom, das gegebenenfalls durch eine C1-6-Alkylgruppe substituiert ist, darstellt; R1 ein 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl darstellt, das gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe, eine C1-4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert ist; R2 eine C1-6-Alkylgruppe, eine perhalogenierte C1-2-Alkylgruppe, eine halogenierte C1-3-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe, einen Benzolring, einen Naphthalinring, 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinring, einen Pyridinring, einen Indolring, einen Pyrrolring, einen Thiophenring, einen Furanring oder einen Imidazolring darstellt, wobei die Benzylgruppe und die Ringe gegebenenfalls durch 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus einer C1-6-Alkylgruppe, einem Benzolring, einem Halogenatom, einer perhalogenierten C1-2-Alkylgruppe, einer halogenierten C1-3-Alkylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C1-4-Alkoxygruppe, einer Nitro-, einer Cyano-, einer Amino-, einer C1-6-Monoalkylaminogruppe oder einer C2-10-Dialkylaminogruppe, substituiert sind; und n 0 bis 3 darstellt.
  2. Imidazo[1,2-a]pyrimidonderivat oder ein Salz davon oder ein Solvat davon oder ein Hydrat davon nach Anspruch 1, worin R1 einen unsubstituierten 4-Pyrimidinring darstellt.
  3. Imidazo[1,2-a]pyrimidonderivat oder ein Salz davon oder ein Solvat davon oder ein Hydrat davon nach Anspruch 1 oder 2, worin R2 einen Benzolring, einen Naphthalinring oder einen 5,6,7,8-Tetrahydronaphthalinring darstellt, wobei die Ringe gegebenenfalls substituiert sind.
  4. Imidazo[1,2-a]pyrimidonderivat, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: 1-(3-Phenyl-propyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 1-[3-(2-Fluor-phenyl)-propyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 1-[2-(4-Fluor-2-methoxy-phenyl)-ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 1-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 1-[2-(4-Methyl-phenyl)-ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 1-(2-Naphthalin-1-yl-ethyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 1-[2-(3-Fluor-phenyl)-ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 1-[2-(3-Chlor-phenyl)-ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 1-[2-(2-Methoxy-phenyl)-ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 4-[2-[5-Oxo-7-(pyrimidin-4-yl)-5H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-1-yl]-ethyl]-benzonitril; 1-(2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 1-(2-Oxo-2-phenyl-ethyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 1-[2-(4-Fluor-phenyl)-ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; 1-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-ethyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; oder 1-[2-(2,5-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-7-(pyrimidin-4-yl)-1H-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5-on; oder ein Salz davon oder ein Solvat davon oder ein Hydrat davon.
  5. 7-(Pyrimidinyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidin-5(1H)-onderivat der Formel (III):
    Figure 00270001
    worin: R1 ein 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl darstellt, das gegebenenfalls durch eine C1-4-Alkylgruppe, C1-4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert ist.
  6. Medikament, umfassend eine Substanz, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Imidazo[1,2-a]pyrimidonderivat, dargestellt durch die Formel (I), oder Salzen davon oder einem Solvat davon oder einem Hydrat davon nach den Ansprüchen 1 bis 4, als einen Wirkstoff.
  7. GSK3β-Inhibitor, ausgewählt aus der Gruppe eines Imidazo[1,2-a]pyrimidonderivats, dargestellt durch die Formel (I), oder Salzen davon oder einem Solvat davon oder einem Hydrat davon nach den Ansprüchen 1 bis 4.
  8. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung einer Krankheit, die durch abnormale GSK3β-Aktivität hervorgerufen wurde.
  9. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung einer neurodegenerativen Krankheit.
  10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 9, worin die neurodegenerative Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus der Alzheimerkrankheit, der Parkinsonkrankheit, Tauopathien, Gefäßdemenz; akutem Hirnschlag, traumatischen Verletzungen; Hirnschlägen, Hirntrauma, Rückenmarktrauma; peripheren Neuropathien; Retinopathien oder Glaukom.
  11. Verwendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur vorbeugenden und/oder therapeutischen Behandlung von nicht Insulin-abhängiger Diabetes; Fettleibigkeit; manisch depressiver Erkrankung; Schizophrenie; Alopezie oder Krebsen.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei Krebs Brustkrebs, nicht kleinzelliges Lungenkarzinom, Schilddrüsenkrebs, T- oder B-Zellenleukämie oder Virusinduzierte Tumore ist.
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