KR20040087328A

KR20040087328A - 1-[알킬], 1-[(헤테로아릴)알킬] 및1-[(아릴)알킬]-7-(피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-ａ]피리미딘-5(1Ｈ)-온 유도체

Info

Publication number: KR20040087328A
Application number: KR10-2004-7013439A
Authority: KR
Inventors: 알리스테르 로쉐드; 무라드 싸뒤; 삘리쁘 야이슈
Original assignee: 사노피-신델라보; 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤
Priority date: 2002-02-28
Filing date: 2003-02-26
Publication date: 2004-10-13
Also published as: JP2005519087A; SI1480981T1; DE60302220D1; MXPA04008365A; US20050119280A1; NO329756B1; US20080318980A1; DK1480981T3; EP1340759A1; IL163288A; ES2250876T3; NZ534467A; BR0308106A; EA007459B1; CN1646533A; EP1480981A1; ZA200406154B; AU2003214127B2; CA2474875C; CA2474875A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리미돈 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.

[화학식 I]

식 중:

X는 단일 결합, C_1-6알킬 기, 히드록시 기 및 C_1-4알콕시 기로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되는 에테닐렌 기, 에티닐렌 기, 메틸렌 기; C_1-6알킬 기에 의해 임의로 치환되는 카보닐 기, 산소 원자, 황 원자, 술포닐 기, 술폭시드 기 또는 질소 원자를 나타내고;

R1은 C_1-4알킬 기, C_1-4알콕시 기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 2, 4 또는 5-피리미딘 고리를 나타내고;

R2는 C_1-6알킬 기, C_1-2퍼할로겐화 알킬 기, C_1-3할로겐화 알킬 기, 벤질 기, 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 고리, 피리딘 고리, 인돌 고리, 피롤 고리, 티오펜 고리, 푸란 고리 또는 이미다졸 고리이며, 여기서 벤질 기 및 고리는 C_1-6알킬 기, 벤젠 고리, 할로겐 원자, C_1-2퍼할로겐화 알킬 기,C_1-3할로겐화 알킬 기, 히드록시 기, C_1-4알콕시 기, 니트로, 시아노, 아미노, C_1-6모노알킬아미노 기 및 C_2-10디알킬아미노 기로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;

n은 0 내지 3을 나타낸다.

또한, 본 발명은 알츠하이머병과 같은 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 유발된 신경퇴행성 질환의 예방 및(또는) 치료를 위해 사용되는 활성 성분으로서 상기 유도체 또는 그의 염을 포함하는 의약에 관한 것이다.

Description

1-[알킬], 1-[(헤테로아릴)알킬] 및 1-[(아릴)알킬]-7-(피리미딘-4-일)-이미다조[1,2-ａ]피리미딘-5(1Ｈ)-온 유도체 {1-[ALKYL], 1-[(HETEROARYL)ALKYL] AND 1-[(ARYL)ALKYL]-7-(PYRIMIDIN-4-YL)-IMIDAZO[1,2-a]PYRIMIDIN-5(1H)-ONE DERIVATIVES}

GSK3β (글리코겐 신타제 키나제 3β)는 신진 대사, 분화 및 생존의 제어에 있어서 중요한 역할을 하는 프롤린 지시된 세린, 트레오닌 키나제이다. 이는 초기에 글리코겐 신타제를 포스포릴화시켜 억제시킬 수 있는 효소로 규명되었다. GSK3β는, 알츠하이머병 및 몇가지 타우 관련 병증 (tauopathy)에서 과포스포릴화되는 것으로도 밝혀진 에피토프에서 타우 단백질을 포스포릴화하는 효소인 타우 단백질 키나제 1 (TPK1)과 동일하다는 것이 이후에 인지되었다. 흥미롭게도, GSK3β의 단백질 키나제 B (AKT) 포스포릴화는 이의 키나제 활성을 손실시키며, 이러한 억제는 신경영양 인자의 일부 효과를 매개할 수 있다는 것으로 가정하였다. 또한, 세포 생존에 관계된 단백질인 β-카테닌의 GSK3β에 의한 포스포릴화는 유비퀴티닐화 의존성 프로테아솜 경로에 의한 이의 분해를 초래한다.

따라서, GSK3β 활성의 억제가 신경영양 활성을 초래할 수 있는 것으로 보인다. 실제로 GSK3β의 비경쟁적 억제제인 리튬은 일부 모델에서 신경돌기 형성을 강화시키고, Bcl-2와 같은 생존 인자의 유도 및 P53 및 Bax와 같은 프로아폽토시스 인자의 발현 억제를 통해 뉴런의 생존을 또한 증가시킨다. 최근의 연구는 β-아밀로이드가 GSK3β 활성 및 타우 단백질 포스포릴화를 증가시킨다는 것을 증명하였다. 또한, β-아밀로이드의 이러한 과포스포릴화 뿐만 아니라 신경독성 효과는 염화리튬 및 GSK3β 안티센스 mRNA에 의해 차단된다. 이러한 결과는 GSK3β가 알츠하이머병에 있어서 두가지 주요 병리학적 과정: 비정상적인 APP (아밀로이드 전구체 단백질) 프로세싱 및 타우 단백질 과포스포릴화간의 연결자라는 것을 강력하게 제시한다. 타우 과포스포릴화는 신경 세포골격을 불안정하게 하지만, 상기 바와 같이, GSK3β의 과도한 활성이 아폽토시스 및 안티아폽토시스 인자의 발현을 조절하여 생존에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 이러한 비정상적인 GSK3β 활성의 병리학적 결과는 타우 단백질의 병리학적 포스포릴화에 의해서만 기인하는 것 같지는 않다. 또한, GSK3β 활성에 있어서 β-아밀로이드 유도된 증가는 포스포릴화를 초래하여, 에너지 생성 및 아세틸콜린 합성에 있어서 중추 효소인 피루베이트 탈수소효소를 억제하는 것으로 제시되어 있다.

전적으로, 이러한 실험적인 관찰은 GSK3β 억제제를 신경병리학적 결과 및 알츠하이머병과 연관된 인지력 및 주의력 결핍 뿐만 아니라 그밖의 급성 및 만성 신경퇴행성 질환의 치료에 적용될 수 있다는 것을 의미한다. 이것은 파킨슨병, 타우 관련 병증 (예를 들어, 전측두 근막 피판 치매, 피질기저핵 변성증, 피크병, 진행성 핵상 마비), 및 혈관성 치매를 비롯한 그밖의 치매; 급성 뇌졸중 및 그밖의 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예를 들어, 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경질환; 망막병증 및 녹내장을 포함하나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.

또한 GSK3β 억제는 그밖의 질환, 예를 들어 인슐린 비의존성 당뇨병 (예를 들어, II형 당뇨병) 및 비만증; 조울증; 정신분열증; 탈모증; 유방암, 비소세포성 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇가지 바이러스-유도된 종양과 같은 암의 치료에 사용할 수 있다.

본 발명은 GSK3β의 비정상적인 활성에 의해 유발된 신경퇴행성 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 활성 성분으로서 유용한 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 유발된 질환, 특히 신경퇴행성 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 활성 성분으로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 목적은 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환을 예방 및(또는) 치료할 수 있는 의약의 활성 성분으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명의 발명자들은 GSK3β에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 규명하였다. 그 결과로서, 본 발명자들은 하기 화학식 I에 의해 나타낸 화합물이 목적하는 활성을 갖고, 상기 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 활성 성분으로서 사용될 수 있다는 것을 밝혀냈다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물을 제공한다:

식 중:

R2는 C_1-6알킬 기, C_1-2퍼할로겐화 알킬 기, C_1-3할로겐화 알킬 기, 벤질 기, 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 고리, 피리딘 고리, 인돌 고리, 피롤 고리, 티오펜 고리, 푸란 고리 또는 이미다졸 고리이며, 여기서 벤질 기 및 고리는 C_1-6알킬 기, 벤젠 고리, 할로겐 원자, C_1-2퍼할로겐화 알킬 기, C_1-3할로겐화 알킬 기, 히드록시 기, C_1-4알콕시 기, 니트로, 시아노, 아미노, C_1-6모노알킬아미노 기 및 C_2-10디알킬아미노 기로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;

n은 0 내지 3을 나타낸다.

본 발명의 또다른 측면에 따라, 화학식 I의 피리미돈 유도체 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 활성 성분으로서 포함하는 의약을 제공한다. 의약의 바람직한 실시양태로서, 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 유발된 질환의 예방 및(또는) 치료에 사용되는 상기 의약, 및 신경퇴행성 질환 및 추가로 그밖의 질환, 예를 들어 인슐린 비의존성 당뇨병 (예를 들어, II형 당뇨병) 및 비만증; 조울증; 정신분열증; 탈모증; 유방암, 비소세포성 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇가지 바이러스-유도된 종양과 같은 암의 예방 및(또는) 치료에 사용되는 상기 의약을 제공한다.

본 발명의 더욱 바람직한 실시양태로서, 질환이 신경퇴행성 질환이고, 알츠하이머병, 파킨슨병, 타우 관련 병증 (예를 들어, 전측두 근막 피판 치매, 피질기저핵 변성증, 피크병, 진행성 핵상 마비), 및 혈관성 치매를 비롯한 그밖의 치매; 급성 뇌졸중 및 그밖의 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예를 들어, 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경질환; 망막병증 및 녹내장으로부터 선택된 것인 상기 의약, 및 하나 이상의 제약 첨가제와 함께 활성 성분으로서 상기 물질을 함유하는 제약 조성물의 형태인 상기 의약을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리미돈 유도체 및 그의 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 활성 성분으로서 포함하는 GSK3β 활성의 억제제를 제공한다.

본 발명의 추가의 측면에 따라, 화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리미돈 유도체 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질의 예방적 및(또는) 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 유발된 신경퇴행성 질환의 예방 및(또는) 치료 방법; 및 상기 의약의 제조를 위한, 화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리미돈 유도체 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질의 용도를 제공한다.

본원에서 사용된 바와 같이, C_1-6알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸 기, 에틸 기, n-프로필 기, 이소프로필 기, n-부틸 기, 이소부틸 기, sec-부틸 기, tert-부틸 기, n-펜틸 기, 이소펜틸 기, 네오펜틸 기, 1,1-디메틸프로필 기, n-헥실 기, 이소헥실 기 등을 나타내고;

C_1-4알콕시 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬옥시 기, 예를 들어 메톡시 기, 에톡시 기, 프로폭시 기, 이소프로폭시 기, 부톡시 기, 이소부톡시 기, sec-부톡시 기, tert-부톡시 기 등을 나타내고;

할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고;

C_1-2퍼할로겐화 알킬 기는 모든 수소가 할로겐 원자에 의해 치환되는 알킬 기, 예를 들어 CF₃또는 C₂F₅를 나타내고;

C_1-3할로겐화 알킬 기는 1개 이상의 수소가 할로겐 원자에 의해 치환되지 않은 알킬 기를 나타내고;

C_1-6모노알킬아미노 기는 1개의 C_1-6알킬 기에 의해 치환된 아미노 기, 예를 들어, 메틸아미노 기, 에틸아미노 기, 프로필아미노 기, 이소프로필아미노 기, 부틸아미노 기, 이소부틸아미노 기, tert-부틸아미노 기, 펜틸아미노 기 및 이소펜틸아미노 기를 나타내고;

C_2-10디알킬아미노 기는 2개의 C_1-5알킬 기에 의해 치환된 아미노 기, 예를 들어, 디메틸아미노 기,에틸메틸아미노 기, 디에틸아미노 기, 메틸프로필아미노 기 및 디이소프로필아미노 기를 나타내고;

메틸렌 기는 화학식: -CH₂-의 2가 기를 나타내고;

에테닐렌 기는 화학식:의 2가 기를 나타내고;

에티닐렌 기는 화학식:의 2가 기를 나타내고;

이탈기는 쉽게 분리되고 치환될 수 있는 기를 나타내며, 그러한 기는 예를 들어 토실옥시, 메실옥시, 브로마이드 등일 수 있다.

상기 화학식 I의 화합물은 염 형태일 수 있다. 염의 예로는 산성 기가 존재할 경우, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘과 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 염; 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N,N-비스(히드록시에틸)피페라진, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 에탄올아민, N-메틸글루카민 및 L-글루카민과 같은 암모니아 및 아민의 염; 또는 리신, δ-히드록시리신 및 아르기닌과 같은 염기성 아미노산과의 염을 들 수 있다. 산성 화합물의 염기-부가 염은 당업계에 널리 공지된 표준 방법에 의해 제조된다.

염기성 기가 존재할 경우, 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산과의 염; 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 신남산, 락트산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 니코틴산 및 살리실산과 같은 유기산과의 염; 또는 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 산성 아미노산과의 염을 들 수 있다.

염기성 화합물의 산-부가 염은, 적합한 산을 함유하는 알콜 수용액에 유리 염기를 용해시키고 용액을 증발시켜 염을 단리시키는 것을 비제한적으로 포함하는 당업계에 널리 공지된 표준 방법에 의해, 또는 유리 염기와 산을 유기 용매 중에서 반응시킴으로써 (이러한 경우, 염은 직접적으로 분리하거나, 제2 유기 용매를 이용하여 침전시키거나, 용액을 농축하여 수득할 수 있음) 제조한다. 산-부가 염을 제조하기 위해 사용할 수 있는 산에는 바람직하게는 유리 염기와 조합할 때 제약학적으로 허용가능한 염, 즉 그의 음이온이 염의 제약 투여량으로 동물 생체에 비교적 무해한 염을 생성하여 유리 염기의 고유한 이점이 음이온에 의한 부작용에 의해 손상되지 않게 하는 산이 포함된다. 염기성 화합물의 의약적으로 허용가능한 염이 바람직하지만, 모든 산-부가 염이 본 발명의 범위내에 포함된다.

상기 화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리미돈 유도체 및 그의 염 이외에, 그의용매화물 및 수화물이 또한 본 발명의 범위내에 포함된다. 상기 화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리미돈 유도체는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 비대칭 탄소 원자의 입체 화학에 관해서, 이들은 독립적으로 (R) 및 (S) 배위 중 어느 하나일 수 있으며, 이미다조[1,2-a]피리미돈 유도체는 광학 이성질체와 같은 입체이성질체, 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 임의의 순수한 형태의 입체이성질체, 입체이성질체의 임의의 혼합물, 라세미체 등은 본 발명의 범위내에 포함된다.

본 발명의 바람직한 화합물의 예는 이후에 표 1에 나타낸다. 그러나, 본 발명의 범위는 이들 화합물에 의해 제한되는 것은 아니다.

또한 화학식 I에 의해 나타낸 본 발명의 바람직한 화합물은:

(1) R1이 C_1-2알킬 기, C_1-2알콕시 기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 4- 또는 5-피리미딘 고리, 및 더 바람직하게는 4-피리미딘 고리를 나타내고(거나);

(2) X가 단일 결합, 임의로 치환된 메틸렌 기 또는 카르보닐 기를 나타내는 화합물

을 포함된다.

또한 화학식 I에 의해 나타낸 본 발명의 더 바람직한 화합물은:

(1) R1이 비치환된 4-피리미딘 고리를 나타내는 화합물: 및(또는)

(2) R2가 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 또는 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 고리; 더 바람직하게는 벤젠 고리 또는 나프탈렌 고리; 여기서 고리는 임의로 치환되는 화합물; 및(또는)

(3) X가 비치환된 메틸렌 기 또는 카르보닐 기를 나타내는 화합물

을 포함한다.

화학식 I에 의해 나타낸 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:

1. 1-(3-페닐-프로필)-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온

2. 1-[3-(2-플루오로-페닐)-프로필]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온

3. 1-[2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온

4. 1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온

5. 1-[2-(4-메틸-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온

6. 1-(2-나프탈렌-1-일-에틸)-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온

7. 1-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온

8. 1-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온

9. 1-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온

10. 4-[2-(5-옥소-7-(피리미딘-4-일)-5H-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-일)-에틸]-벤조니트릴

11. 1-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온

12. 1-(2-옥소-2-페닐-에틸)-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온

13. 1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온

14. 1-[2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온

15. 1-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온.

추가의 목적으로서, 본 발명은 또한 상기 화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리미돈 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

이러한 화합물은, 예를 들어 하기에 설명된 방법에 따라 제조할 수 있다.

제조 방법

상기 화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리미돈 화합물은 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.

(상기 반응식에서, R1, R2, X, 및 n의 정의는 화학식 I의 화합물에 대해 이미 기재된 바와 같음)

상기 화학식 III에 의해 나타낸 7-(피리미딜)-이미다조[1,2-a]피리미딘-5(1H)-온 유도체 (여기서, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같음)를 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, N,N-디메틸아세트아미드 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서 0 내지 130 ℃ 범위의 적합한 온도에서 보통 대기하에 수소화나트륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기와 반응시킨 후, 화학식 II의 화합물 (여기서, R2, X, Y 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의한 바와 같고, L은 이탈기, 바람직하게는 브로마이드 또는 메실옥시 기를 나타냄)을 첨가하여 상기 화학식 I의 화합물을 수득한다.

화학식 II의 화합물은 시판되고 있거나 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다. 화학식 III의 화합물은 반응식 2에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

(상기 반응식에서, R1의 정의는 이미 기재된 바와 같음)

이 방법에 따라, 화학식 V의 3-케토에스테르 (여기서, R은 예를 들어 메틸 또는 에틸 기와 같은 알킬 기를 나타냄)를 화학식 IV의 화합물의 2-아미노이미다졸과 반응시킨다. 반응을 아세트산암모늄의 존재하에 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜성 용매 중에서 또는 용매없이, 25 내지 140 ℃ 범위의 적합한 온도에서 보통 대기하에 수행할 수 있다.

화학식 IV의 화합물은 시판되고 있으며, 화학식 V의 화합물은 특허 DE 2705582에 개시되어 있는 방법과 유사하게 합성할 수 있다.

예를 들어, 화학식 V의 화합물 (여기서, R1은 C_1-4알킬 기, C_1-4알콕시 기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 피리미딘 고리를 나타냄)은 C_1-4알킬 기, C_1-4알콕시 기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 피리미디닐-4-카르복실산을 말론산 모노에스테르와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸과 같은 커플링제의 존재하에 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 20 내지 70 ℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.

상기 반응에서, 관능기의 보호 또는 탈보호가 때때로 필요할 수 있다. 적합한 보호기 Pg는 관능기의 유형에 따라 선택할 수 있고, 문헌에 기재된 방법을 적용할 수 있다. 보호기, 보호 및 탈보호 방법의 예는, 예를 들어 문헌 [Protective groups in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에 제시되어 있다.

본 발명의 화합물은 GSK3β에 대한 억제 활성을 가진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 비정상적인 GSK3β 활성에 의해 유발된 질환, 특히 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환을 예방 및(또는) 치료할 수 있는 의약의 제조를 위한 활성 성분으로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 파킨슨병, 타우 관련 병증 (예를 들어, 전측두 근막 피판 치매, 피질기저핵 변성증, 피크병, 진행성 핵상 마비), 및 혈관성 치매를 비롯한 그밖의 치매; 급성 뇌졸중 및 그밖의 외상성 손상; 뇌혈관 사고 (예를 들어, 연령 관련 황반 변성); 뇌 및 척수 외상; 말초 신경질환; 망막병증 및 녹내장; 및 그밖의 질환, 예를 들어 인슐린 비의존성 당뇨병 (예를 들어, II형 당뇨병) 및 비만증; 조울증; 정신분열증; 탈모증; 유방암, 비소세포성 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 및 몇가지 바이러스-유도된 종양과 같은 암을 예방 및(또는) 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 활성 성분으로서도 유용하다.

본 발명은 또한 GSK3β의 비정상적인 활성에 의해 유발된 신경퇴행성 질환 및 상기한 질환들의 치료를 필요로 하는 포유동물 유기체에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, GSK3β의 비정상적인 활성에 의해 유발된 신경퇴행성 질환 및 상기한 질환들의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 의약의 활성 성분으로서, 상기 화학식 I에 의해 나타낸 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 그의 용매화물 및 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 사용할 수 있다. 상기 물질은 그 자체로 본 발명의 의약으로서 투여될 수 있지만, 활성 성분으로서 상기 물질, 및 하나 이상의 제약 첨가제를 포함하는 제약 조성물의 형태로 의약을 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 의약의 활성 성분으로서, 2종 이상의 상기 물질을 조합하여 사용할 수 있다. 상기 제약 조성물에 상기 질환의 치료를 위한 또 다른 의약의 활성 성분을 보충할 수 있다. 제약 조성물의 유형은 특별히 제한되지 않으며, 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위한 임의의 제제로서 제공할 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 과립제, 미세 과립제, 산제, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 시럽제, 유제, 현탁제, 액제 등과 같은 경구 투여를 위한 제약 조성물의 형태로, 또는 정맥내, 근육내 또는 피하 투여를 위한 주사제, 점적 주입제, 경피 제제, 경점막 제제, 점비액제, 흡입제, 좌제 등과 같은 비경구 투여를 위한 제약 조성물의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제 또는 점적 주입제는 동결건조된 제제의 형태와 같은 분말 제제로서 제조할 수 있고, 사용 직전에 생리 식염수와 같은 적합한 수성 매질에 용해시킴으로써 사용할 수 있다. 중합체로 코팅된 것과 같은 서방성 제제는 뇌내에 직접적으로 투여할 수 있다.

제약 조성물의 제조를 위해 사용되는 제약 첨가제의 유형, 활성 성분에 대한 제약 첨가제의 함량비 및 제약 조성물의 제조 방법은 당업자에 의해 적합하게 선택할 수 있다. 무기 또는 유기 물질, 또는 고체 또는 액체 물질은 제약 첨가제로서 사용할 수 있다. 일반적으로, 제약 첨가제는 활성 성분의 중량을 기준으로 하여 1 중량％ 내지 90 중량％ 범위의 비로 혼입할 수 있다.

고상 제약 조성물의 제조에 사용되는 부형제의 예는, 예를 들어 락토스, 수크로스, 전분, 활석, 셀룰로스, 덱스트린, 카올린, 탄산칼슘 등을 포함한다. 경구 투여를 위한 액상 조성물의 제조를 위하여, 물 또는 식물성 오일과 같은 통상적인 불활성 희석제를 사용할 수 있다. 액상 조성물은 불활성 희석제 이외에, 습윤제, 현탁 보조제, 감미제, 방향제, 착색제 및 방부제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 액상 조성물은 젤라틴과 같은 흡수성 물질로 만들어진 캡슐에 충전될 수 있다. 비경구 투여를 위한 조성물, 예를 들어 주사제, 좌제의 제조에 사용되는 용매 또는 현탁 매질의 예는 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알콜, 에틸 올레에이트, 레시틴 등을 포함한다. 좌제에 사용되는 염기 물질의 예는 카카오 버터, 유화된 카카오 버터, 라우르산 지질, 위텝솔 (witepsol)을 포함한다.

본 발명의 의약의 투여량 및 투여 횟수는 특별히 제한되지 않으며, 예방 및(또는) 치료 목적, 질환의 유형, 환자의 체중 또는 연령, 질환의 경중도 등과 같은 상태에 따라 적합하게 선택할 수 있다. 일반적으로, 성인에게 경구 투여되는 일일 투여량은 0.01 내지 1,000 mg (활성 성분의 중량)일 수 있고, 투여량은 하루 한번 또는 부분으로 나누어 여러번, 또는 며칠에 한번 투여할 수 있다. 의약을 주사제로서 사용할 경우, 바람직하게는 일일 투여량 0.001 내지 100 mg (활성 성분의 중량)으로 연속적으로 또는 간헐적으로 성인에게 투여할 수 있다.

화학적 실시예

본 발명은 하기의 일반적인 실시예를 참고로 더욱 구체적으로 설명될 것이지만, 본 발명의 범위는 이러한 실시예에 의해 제한되지는 않는다.

실시예 1(표 1의 화합물 번호 2)

1-[3-(2-플루오로-페닐)-프로필]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온 히드로클로라이드 (1:1)

1.1. 7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온

3-옥소-3-(피리미딘-4-일)-프로피온산 에틸 에스테르 (특허 DE 2705582에 개시되어 있는 방법과 유사하게 제조됨) 2.9 g (15 mmol), 2-아미노이미다졸 헤미술페이트 2 g (15 mmol) 및 암모늄 아세테이트 1.2 g (15 mmol)을 함유하는 혼합물을 140 ℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 아세토니트릴 30 ml로 처리하여 여과하고, 침전물을 물에 첨가하여 환류 온도에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, 침전물을 여과하여 회수하였다. 이와 같이 수득한 조 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여, 회색 고형물로서 순수한 생성물 1.75 g을 수득하였다. Mp: 345-346 ℃

1.2. 1-[3-(2-플루오로-페닐)-프로필]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온 히드로클로라이드 (1:1)

무수 N,N-디메틸포름아미드 4 ml 중의 7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온 0.433 g (2.03 mmol)의 현탁액을 탄산칼륨 365 mg (2.64 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 70 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 3-(2-플루오로-페닐)프로필 브로마이드 530 mg (2.44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 130 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 용액을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발시켜, 조 생성물을 수득하고, 이를 100/0 내지 95/5 비율의 디클로로메탄/메탄올로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 유리 염기 형태의 순수한 생성물 0.248 g을 수득하고, 이를 히드로클로라이드 염으로 전환하였다. Mp: 192-194 ℃

실시예 2(표 1의 화합물 번호 3)

1-[2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온

2.1 (4-플루오로-2-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르

무수 톨루엔 100 ml 중의 아세트산납 (IV) 14.34 g (32.47 mmol)의 현탁액에 메탄올 9 ml 중의 1-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-에탄온 5.2 g (30.92 mmol) 및 삼불화붕소 에테레이트 15.02 ml (123.13 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 추가로 교반하였다. 냉각된 혼합물에 물을 첨가하고, 생성된 용액을 톨루엔으로 추출하였다. 상기 추출물을 포화 탄산수소나트륨 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발 건조시켜, 오일로서 생성물 6 g을 수득하고, 이를 추가 정제없이 후속 단계에서 사용하였다.

2.2 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-에탄올

0 ℃에서 테트라히드로푸란 120 ml 중의 리튬 알루미늄 히드라이드 1.72 g(45.41 mmol)의 현탁액에 (4-플루오로-2-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 120 ml 중에 용해시킨 6 g (30.27 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 디에틸에테르로 희석하고, 과량의 황산나트륨 포화 수용액으로 처리하였다. 추가로 고형 황산나트륨을 첨가하고, 유기 상을 여과하여 염을 제거하였다. 용매를 증발 건조시켜 오일로서 생성물 5.1 g (99%)을 수득하였다.

2.3 메탄술폰산 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-에틸 에스테르

0 ℃에서 무수 디클로로메탄 30 ml 중의 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-에탄올 5.1 g (29.97 mmol)의 용액에 트리에틸아민 6.26 ml (44.95 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 3.5 ml (44.95 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 증발시켜 메탄술폰산 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-에틸 에스테르 7 g (100%)을 수득하였다.

2.4 1-[2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온

무수 N,N-디메틸포름아미드 10 ml 중의 7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온 0.4 g (1.88 mmol)의 현탁액에 탄산칼륨 337 mg (2.44 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 70 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 메탄술폰산 2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-에틸 에스테르 605 mg (2.44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 용액을 물로 처리하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발시켜, 조 생성물을 수득하고, 이를 100/0 내지 95/5 비율의 디클로로메탄/메탄올로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 유리 염기 형태의 순수한 생성물 0.12 g을 수득하였다. Mp: 196-198 ℃

본 발명을 설명하는 상기 화학식 I의 화합물에 대한 화학 구조 및 물성 데이타의 목록을 표 1에 나타내었다. 화합물은 실시예의 방법에 따라 제조하였다.

표에서, R1은 비치환된 4-피리미딘 고리이고, Ph는 페닐기를 나타내고, (S)는 탄소 원자의 입체화학을 나타내고, R2의 구조에서 "＿"은 X에 부착된 결합을 나타낸다.

시험 실시예: GSK3β에 대한 본 발명의 의약의 억제 활성:

두가지 상이한 프로토콜을 이용할 수 있다.

제1 프로토콜: 프리포스포릴화 GS1 펩티드 7.5 μM 및 ATP (³³P-ATP 300,000 cpm 함유) 10 μM을 25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 0.6 mM DTT, 6 mM MgCl₂, 0.6 mM EGTA, 0.05 mg/ml BSA 완충액 중에서 GSK3β의 존재하에 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다 (전체 반응 부피: 100 ㎕).

제2 프로토콜: 프리포스포릴화 GS1 펩티드 4.1 μM 및 ATP (³³P-ATP260,000 cpm 함유) 42 μM을 80 mM Mes-NaOH, pH 6.5, 1 mM 아세트산Mg, 0.5 mM EGTA, 5 mM 2-메르캅토에탄올, 0.02％ 트윈 (Tween) 20, 10％ 글리세롤 완충액 중에서 GSK3β의 존재하에 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 억제제를 DMSO에 용해시켰다(반응 매질 중 최종 용매 농도, 1％).

폴리인산 (85％ P₂O₅) 25 g, 85％ H₃PO₄126 ml, 및 총량이 500 ml가 되게 하는 양의 H₂O로 제조하고 사용 전에 1:100으로 희석된 상기 용액 100 ㎕를 이용하여 반응을 중단시켰다. 이어서, 분취량의 반응 혼합물을 와트만 (Whatman) P81 양이온 교환 여과기에 옮기고, 상기 용액으로 세정하였다. 혼입된³³P 방사능을 액체 섬광 분광법을 이용하여 측정하였다.

포스포릴화된 GS-1 펩티드는 하기의 서열을 가졌다:

NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.

본 발명의 화합물의 GSK3β 억제 활성을 IC₅₀으로 표시하며, 예를 들어 표 1에 있는 화합물의 IC₅₀범위는 20 나노몰 내지 1 마이크로몰 농도이다.

실시예에 대해 표 1의 화합물 번호 6은 21 nM의 IC₅₀을 나타낸다.

제제화 예

(1) 정제

하기 성분들을 통상의 방법으로 혼합하고, 통상적인 장치를 이용하여 압축시켰다.

실시예 1의 화합물 30 mg

결정질 셀룰로스 60 mg

옥수수 전분 100 mg

락토즈 200 mg

스테아르산마그네슘 4 mg

(2) 연질 캡슐제

하기 성분들을 일반적인 방법으로 혼합하고, 연질 캡슐에 충전하였다.

실시예 1의 화합물 30 mg

올리브유 300 mg

레시틴 20 mg

(1) 비경구용 제제

하기 성분들을 일반적인 방법으로 혼합하여 1 ml 앰플에 함유된 주사제를 제조하였다.

실시예 1의 화합물 3 mg

염화나트륨 4 mg

주사제용 증류수 1 ml

본 발명의 화합물은 GSK3β 억제 활성을 가지며, GSK3β의 비정상적인 활성에 의해 유발되는 질환, 특히 신경퇴행성 질환의 예방 및(또는) 치료를 위한 의약의 활성 성분으로서 유용하다.

Claims

화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물.

[화학식 I]

식 중:

X는 단일 결합, C_1-6알킬 기, 히드록시 기 및 C_1-4알콕시 기로부터 선택된 1개 또는 2개의 기에 의해 임의로 치환되는 에테닐렌 기, 에티닐렌 기, 메틸렌 기; C_1-6알킬 기에 의해 임의로 치환되는 카보닐 기, 산소 원자, 황 원자, 술포닐 기, 술폭시드 기 또는 질소 원자를 나타내고;

R1은 C_1-4알킬 기, C_1-4알콕시 기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 2, 4 또는 5-피리미딘 고리를 나타내고;

R2는 C_1-6알킬 기, C_1-2퍼할로겐화 알킬 기, C_1-3할로겐화 알킬 기, 벤질 기, 벤젠 고리, 나프탈렌 고리, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 고리, 피리딘 고리, 인돌 고리, 피롤 고리, 티오펜 고리, 푸란 고리 또는 이미다졸 고리이며, 여기서 벤질 기 및 고리는 C_1-6알킬 기, 벤젠 고리, 할로겐 원자, C_1-2퍼할로겐화 알킬 기,C_1-3할로겐화 알킬 기, 히드록시 기, C_1-4알콕시 기, 니트로, 시아노, 아미노, C_1-6모노알킬아미노 기 및 C_2-10디알킬아미노 기로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;

n은 0 내지 3을 나타낸다.
제1항에 있어서, R1이 비치환된 4-피리미딘 고리를 나타내는 이미다조[1,2-a]피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 벤젠 고리, 나프탈렌 고리 또는 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌 고리를 나타내며, 이들 고리는 임의로 치환되는 것인 이미다조[1,2-a]피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물.
ㆍ 1-(3-페닐-프로필)-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온;

ㆍ 1-[3-(2-플루오로-페닐)-프로필]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온;

ㆍ 1-[2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온;

ㆍ 1-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온;

ㆍ 1-[2-(4-메틸-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온;

ㆍ 1-(2-나프탈렌-1-일-에틸)-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온;

ㆍ 1-[2-(3-플루오로-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온;

ㆍ 1-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온;

ㆍ 1-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온;

ㆍ 4-[2-(5-옥소-7-(피리미딘-4-일)-5H-이미다조[1,2-a]피리미딘-1-일)-에틸]-벤조니트릴;

ㆍ 1-(2-히드록시-2-페닐-에틸)-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온;

ㆍ 1-(2-옥소-2-페닐-에틸)-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온;

ㆍ 1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온;

ㆍ 1-[2-(4-에톡시-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온; 및

ㆍ 1-[2-(2,5-디메톡시-페닐)-에틸]-7-(피리미딘-4-일)-1H-이미다조[1,2-a]피리미딘-5-온

으로 이루어진 군으로부터 선택된 이미다조[1,2-a]피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물.
화학식 III의 7-(피리미디닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-5(1H)-온 유도체.

[화학식 III]

식 중,

R1은 C_1-4알킬 기, C_1-4알콕시 기 또는 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 2, 4 또는 5-피리미디닐을 나타낸다.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 활성 성분으로서 포함하는 의약.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 이미다조[1,2-a]피리미돈 유도체 또는 그의 염, 또는 그의 용매화물 또는 그의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 GSK3β 억제제.
비정상적인 GSK3β 활성에 의해 유발된 질환의 예방 및(또는) 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
신경퇴행성 질환의 예방 및(또는) 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제9항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 알츠하이머병, 파킨슨병, 타우 관련 병증, 혈관성 치매; 급성 뇌졸중, 외상성 손상; 뇌혈관 사고, 뇌수 외상, 척수 외상; 말초 신경질환; 망막병증 또는 녹내장으로부터 선택된 것인 화합물의 용도.
비의존성 당뇨병; 비만증; 조울증; 정신분열증; 탈모증; 또는 암의 예방 및(또는) 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제11항에 있어서, 암이 유방암, 비소세포성 폐암종, 갑상선암, T 또는 B-세포 백혈병 또는 바이러스-유도된 종양인 용도.