DE69908546T2

DE69908546T2 - Imidazopyridinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE69908546T2
Application number: DE69908546T
Authority: DE
Inventors: Gerrit Jan Bouke Ettema; Jacobus Maria Lemmens; Theodorus Hendricus Antonius Peters; Frantisek Picha
Original assignee: Synthon BV
Current assignee: Synthon BV
Priority date: 1999-03-25
Filing date: 1999-10-22
Publication date: 2004-04-29
Anticipated expiration: 2019-10-23
Also published as: US6281360B1; ES2195510T3; DK1038875T3; SI1038875T1; ATE242241T1; EP1038875A3; EP1038875A2; PT1038875E; DE69908546D1; EP1038875B1; US6242460B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen synthetischen Weg für die Herstellung verschiedener Imidazopyridinderivate, bestimmte darin verwendete Zwischenprodukte und damit hergestellte hochreine Verbindungen.
Imidazopyridine der Formel (I) sind im U.S.-Patent 4,382,938 und in der EP-A-50 563 als nützliche pharmazeutische Mittel beschrieben:
worin Y Wasserstoff, Halogen oder C₁-C₄-Alkyl bedeutet und X₁ und X₂ voneinander unabhängig ein Wasserstoff, Halogen, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₆-Alkyl, CF₃, CH₃, CH₂S, CH₃SO₂ oder NO₂ bedeuten. R₁ und R₂ bedeuten voneinander unabhängig Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, die unter anderem mit Halogen, Hydroxy, etc. substituiert sein können oder sie können zusammen einen heterocyclischen Ring bilden. Die Verbindungen der Formel (I) umfassen das kommerzielle Produkt Zolpidem, das in der Hemitartratform unter den Markennamen Stilnox, Stilnoct und Arabien verkauft wird. Zolpidem hat folgende Formel:
Die in den vorher genannten Patenten beschriebene Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann wie folgt beschrieben werden:
Die Nitrilverbindung wird in die Verbindung eines primären Amins nach herkömmlichen Methoden umgewandelt, und dann wird das Amid zur Bildung der Säureverbindung verseift. Die Säureverbindung kann in das tertiäre Amid als Endprodukt nach bekannten Verfahren umgewandelt werden, wozu eine Reaktion mit einem Amin der Formel HNR₁R₂ in Gegenwart von Carbonyldiimidazol oder die Bildung des Säurechlorids und anschließendes Umsetzen mit einem Amin der Formel HNR₁R₂ gehören.
Dieses Verfahren hat verschiedene Nachteile, insbesondere im Hinblick auf die wirtschaftliche Seite. Beispielsweise muss das Ausgangsnitril aus der entsprechenden Imidazopyridinverbindung (in Position 3 nicht substituiert) gebildet werden, was zusätzliche Syntheseschritte erfordert. Darüber hinaus ist die Verwendung von toxischen Reaktionsteilnehmern, wie Kaliumcyanid, erforderlich. Ein kürzeres Reaktionsschema, das die Verwendung von hoch-toxischen Reaktionsteilnehmern umgeht, wäre daher vorteilhaft.
Ein verbessertes Syntheseschema, das unten gezeigt ist, ist im U.S.-Patent 4,794,185 beschrieben.
Der obige Prozess soll dem kommerziellen Prozess entsprechen, der augenblicklich für die Herstellung von Zolpidem angewendet wird. Das Verfahren ist in dem Patent so beschrieben, dass es eine hohe Ausbeute mit "ausgezeichneter Reinheit nach der Aufarbeitung" erbringt. Während die Anzahl der Schritte gegenüber dem früheren Verfahren vermindert worden ist und die Verwendung von Kaliumcyanid umgangen werden kann, verwendet das Verfahren spezielle Reaktionsteilnehmer, insbesondere die Verbindungen der Formel (III). Darüber hinaus bedeutet der Austausch der Hydroxylgruppe durch ein Chlorid zur Bildung der Verbindung der Formel (V) und ihre nachfolgende Entfernung, dass das Chlorid eine wahrscheinlich störende Verunreinigung im Endprodukt ist. Außerdem sind Chlorierungsmittel, wie Thionylchlorid, hochgefährliche Verbindungen, was dieses Syntheseschema potentiell für die Anwender und die Umgebung gefährlich macht. Es wäre daher wünschenswert, einen Prozess vorliegen zu haben, bei dem nicht teure und sichere Reaktionsteilnehmer verwendet werden können, und die freie Base des Endprodukts mit sehr hoher Reinheit gebildet werden.
Weitere Methoden zur Herstellung verschiedener Imidazopyridine sind von Schmitt et al., Aust. J. Chem., 1977, 50, 719–725 beschrieben. Darunter ist die Umsetzung von bestimmten 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin mit frisch destilliertem Ethylglyoxylat zur Bildung von Ethyl-2-hydroxy-2-(2'-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3'-yl)acetat. Diese Verbindung wird reduziert, indem Phosphortetraiodid in Dichlormethan zur Bildung von Ethyl-2-(2'-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3'-yl)acetat hinzugegeben wird. Im Hinblick auf diese Prozedur hat Schmitt et al. behauptet: "Die vorgenannte Methode zur Herstellung des 2-Hydroxyacetats und seiner Umwandlung in das Acetat kann zu einer bequemen Synthese für die relevanten Zwischenprodukte für die Herstellung von Alpidem und Zolpidem führen".
Es ist nicht erklärt worden, was exakt die Alpidem- oder Zolpidemzwischenprodukte sind und wie sie verwendet werden (das beabsichtigte Syntheseschema). Tatsächlich ist es nicht möglich, die Esterverbindungen von Schmitt et al. in das gewünschte Amid unter Verwendung herkömmlicher Amidierungstechniken direkt umzuwandeln. Darüber hinaus ist die Verwendung von Ethylglyoxylat nicht für eine kommerzielle Massenproduktion geeignet. Dieses Produkt wird im Handel, wahrscheinlich exklusiv, als 50%ige Toluollösung verkauft. In dieser Lösung liegt ein Teil des Ethylglyoxylats teilweise in einer polymerisierten Form, das heißt, nicht reaktiv, vor. Dieses scheint zu erklären, dass frisch destilliertes Ethylglyoxylat, wie in Schmitt et al. beschrieben, verwendet werden muss. Neben der Impraktikapilität der Verwendung von Ethylglyoxylat ist das einzig beschriebene Reduktionsmittel, Phosphortetraiodid teuer, nicht ohne weiteres verfügbar und produziert jod- und phosphorhaltige Abfälle.
Des weiteren lehren Schmitt et al. die Isolierung der Zwischenprodukte über die Säulenchromatographie. Diese Reaktionsteilnehmer und Prozeduren sind allerdings nicht für die Ausweitung auf eine Produktion in kommerzieller Größenordnung geeignet. Es wäre daher wünschenswert, ein Verfahren vorliegen zu haben, bei dem keine teuren und/ohne weiteres verfügbare Reaktionsteilnehmer verwendet werden können. Es wäre ebenfalls wünschenswert, ein Verfahren vorliegen zu haben, das ohne weiteres aufgestockt werden kann, und das keine speziellen Reinigungstechniken erfordert und mit dem ein hoch-reines Produkt hergestellt werden kann.
Nach einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung das Verfahren von Patentanspruch 1.
Bevorzugt bedeutet 2 Methyl, Y Methyl und R³ und R⁴ sind aus der Gruppe gewählt, die im Wesentlichen aus Wasserstoffen und Ethylgruppen bestehen.
Die alpha-Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (5) wird mit einem Hydrogenolysemittel in Gegenwart eines Hydrogenolysekatalysators entfernt, um dadurch eine Verbindung der Formel (3) zu bilden.
Das Hydrogenolysemittel ist bevorzugt aus der Gruppe gewählt, die Ameisensäure, Phosphonsäure, Phosphinsäure, Alkalimetallsalze dieser Säuren und Wasserstoffgas umfasst.
Der Hydrogenolysekatalysator ist bevorzugt aus der Gruppe gewählt, die aus Palladium, Platin und Rhodium besteht, wobei am meisten bevorzugt das Mittel Ameisensäure ist und der Katalysator als Palladium auf einem Kohlenstoffträger vorliegt. In diesem Fall kann die Ameisensäure ebenfalls als Lösungsmittel für die Reaktion fungieren.
Die Verbindungen der Formel (3) können in Verbindungen der Formel (1) durch die Verwendung eines Amidierungsmittels umgewandelt werden:
worin R¹ und R² jeweils voneinander unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit den identifizierten Bedeutungen darstellen.
Das Amidierungsmittel ist bevorzugt ein Amin mit der Formel HNR¹R², worin die Umwandlung in Gegenwart von Carbonyldiimidazol durchgeführt werden kann. R¹ und R², Y und Z sind bevorzugt Methylgruppen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann die Verbindungen der Formel (1) in sehr hoher Reinheit, sogar höher als 99,5%, durch die Verwendung von üblichen Reaktionsteilnehmern herstellen, und es ist für größere Produktionen geeignet. Die Verbindungen der Formel (5) und auch die hochreinen Verbindungen der Formel (1) stellen zusätzliche Aspekte der Erfindung dar.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (5):
worin Y und Z voneinander unabhängig eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit den identifizierten Bedeutungen darstellen.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren nach Patentanspruch 21.
Detaillierte Beschreibung, der Erfindung
Die Ausgangsverbindungen der Formel (2) sind im Handel erhältlich und/oder ohne weiteres nach Verfahren, die im Stand der Technik bekannt sind, herzustellen. Y und Z bedeuten jeweils voneinander unabhängig eine niedrigmolekulare Alkylgruppe. Der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkylgruppe", wie er in dieser Spezifikation gebraucht wird, bedeutet eine gerade Kette, eine verzweigte Kette oder eine Cycloalkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen für eine gerade Kette und 3–6 Kohlenstoffatome für eine verzweigte Kette oder Cycloalkylgruppe. Typischerweise bedeuten Y und Z Methyl, Ethyl, Propyl (n- oder Isopropyl) oder Butyl (n-, Iso- oder tert.-Butyl) und bevorzugt sind beide Methyl.
Glyoxylsäure (CHO-COOH) und die Verbindungen der Formel (6) sind ebenfalls im Handel erhältlich oder ohne weiteres nach bekannten Techniken herzustellen. Die Verbindungen der Formel (6) sind Derivate der Glyoxylsäure. Glyoxylsäure selbst ist eine instabile Verbindung, so dass sie in einer Wasserlösung eine Diolzwillingsverbindung (2,2 – Dihydroxyessigsäure, die ebenfalls als Glyoxylsäure-Monohydrat – Formel (6), worin R³=R⁴=H, bekannt ist) bildet. Diese Monohydratform ist sowohl als fester Kristall und auch als Wasserlösung stabil. In ähnlicher Weise reagiert Glyoxylsäure ohne weiteres mit einem Alkanol, um so das entsprechende Acetal (Formel (6), worin mindestens eines von R³ und R⁴ nicht H ist) herzustellen. R³ und R⁴ bedeuten jeweils voneinander unabhängig Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe. Typischerweise sind R³ und R⁴ beide Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, obwohl es darauf keine Einschränkungen gibt.
In der "Umsetzung" sollen die Verbindungen der Formel (6) in die Glyoxylsäure als Zwischenprodukt umgewandelt werden, die dann mit der Verbindung der Formel (2) reagiert. In gewisser Weise ist die Umsetzung daher immer zwischen der Glyoxylsäure und einer Verbindung der Formel (2). Die Verbindungen der Formel (6) dienen als eine geeignete Vorläuferverbindung, um die aktive, allerdings instabile Glyoxylsäure für die Umsetzung zur Verfügung zu stellen. Es ist allerdings möglich, die Glyoxylsäure selbst als Reaktionsteilnehmer hinzuzufügen, um die Verbindungen der Formel (5) zu bilden. Mit dem Satz "Umsetzen einer Verbindung der Formel (2) mit Glyoxylsäure oder einer Verbindung der Formel (6)" ist gemeint, dass alle Umsetzungen, bei denen Glyoxylsäure und die Imidazole der Formel (2) beteiligt sind, sei es, dass die Glyoxylsäure direkt hinzugeben wird oder indirekt als Vorläufer, wie die Verbindungen der Formel (6) zur Verfügung gestellt wird, eingeschlossen sind. In einer Ausführungsform wird die Glyoxylsäure so vorgesehen, dass nur eine Verbindung oder Verbindungen der Formel (6) hinzugegeben werden.
Die Kondensationsreaktion der Verbindung der Formel (2) und die Glyoxylsäure oder die Verbindung der Formel (6) verläuft mild, indem die Mischung aus beiden Reaktionsteilnehmern in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, ggf. unter Entfernung des gebildeten Wassers, wie durch Destillation, einfach erhitzt wird. Geeignete Lösungsmittel umfassen nicht polare organische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe mit einem Siedepunkt von 80° bis 150°C. Bevorzugte Lösungsmittel sind solche, die ein azeotropisch Gemisch mit Wasser bilden. Dichlorethan ist ein Beispiel für dieses Lösungsmittel. Die Glyoxylsäure oder Verbindung der Formel (6) kann entweder als festes Monohydrat oder in einer Wasserlösung verwendet werden, und wird im Allgemeinen im Molverhältnis von mindestens 1 : 1, allerdings im Allgemeinen nicht mehr als 10 : 1 aus ökonomischer Sicht, relativ zur Menge der 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridine der Formel (2) kombiniert. Die Addition wird ausschließlich an der Position 3 durchgeführt, um auf diese Weise die Verbindung der Formel (5) herzustellen.
Die hergestellten Hydroxysäuren der Formel (5) sind im Allgemeinen Feststoffe und können nach Bedarf durch Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, wie durch Filtration aus einem Lösungsmittel, worin sie nicht löslich ist oder durch Extraktion und Verdampfung des Extraktionslösungsmittels isoliert werden. Allerdings tritt in einer Ausführungsform diese Isolation nicht auf, und das Reaktionsgemisch wird stattdessen direkt in der nächsten Synthesestufe eingesetzt. Um dieses zu erreichen, sollte das Lösungsmittel ein geeignetes Medium für die Additionsreaktion und die nachfolgende Hydroxylentfernungsreaktion sein. Ein bevorzugtes Beispiel für dieses Lösungsmittel ist die Ameisensäure.
Die Substituenten Y und Z haben die gleiche Bedeutung und Vorzüge, die oben für die Formel (2) angegeben sind. Insbesondere ist die Verbindung der Formel (5), worin Y und Z beide Methyl(6-methyl-2-(p-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-(2'-hydroxy)essigsäure bedeuten, ein bevorzugtes Zwischenprodukt.
Die alpha-Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (5) wird anschließend entfernt und durch Wasserstoff ersetzt, um so eine Säureverbindung der Formel (3) herzustellen. Während viele Entfernungstechniken und -bedingungen im Allgemeinen bekannt sind und im Prinzip für den Einsatz in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sollte darauf geachtet werden, dass die Carbonyl- oder Hydroxyleinheiten der Säuregruppe nicht angegriffen werden. Nur die alpha-Hydroxylgruppe sollte entfernt werden, was eine selektive Entfernung ist. Dafür umfasst eine bevorzugte Technik die Hydrogenolyse, wodurch die Hydroxylgruppe durch Wasserstoff durch Verwendung einer Wasserstoffquelle in Gegenwart eines Hydrogenolysekatalysators ersetzt wird. Wasserstoffquellen umfassen Ameisensäure, Phosphonsäure, Phosphinsäure, Alkalimetallsalze dieser Säuren und Wasserstoffgas, allerdings ohne Einschränkungen darauf. Die Hydrogenolysekatalysatoren umfassen Palladium, Platin und Rhodium, die wahlweise auf einem Kohlenstoffträger vorliegen. Eine bevorzugte Kombination ist die Ameisensäure und ein Palladium- oder Rhodiumkatalysator auf einem Kohlenstoffträger im Hinblick darauf, eine hohe Spezifität für die Hydrogenolyse der alpha-Hydroxylgruppe zu erreichen. In diesem Falle liegt die Menge an Ameisensäure bevorzugt im Überschuss oder großem Überschuss vor (z. B. mehr als das 20-fache der erforderlichen Menge). In einer Ausführungsform wird die Ameisensäure als Lösungsmittel für die Reaktion entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Lösungsmittel verwendet.
Die Reaktion verläuft mild bei erhöhter Temperatur, bevorzugt bei Rückflusstemperatur. Nach der Umsetzung wird der Katalysa tor entfernt, typischerweise durch Abfiltern, das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und das feste Produkt wird dann auf herkömmliche Weise, wie durch Kristallisation aus Wasser, isoliert. Nach Bedarf kann die Verbindung der Formel (3) als Salz einer Base oder Säure anstelle der freien Base isoliert werden.
Die oben beschriebenen Hydrogenolysetechniken unserer Erfindung sind dahingehend vorteilhaft, dass die Einführung von Halogenen und halogenierten Substanzen in das Reaktionsgemisch vermieden wird, weil sie die entsprechenden möglichen Verunreinigungen und/oder Nebenreaktionen, die damit verbunden sind, darstellen. Beispielweise scheint die Verwendung von Phosphortetrajodid mit dem alpha-Hydroxylester, wie es bei Schmitt et al. gelehrt ist, das Esterprodukt in einer Reinheit von etwa 90% zu erbringen. Etwa 6% ist Nebenprodukt, und etwa 3% ist nicht umgesetztes Ausgangsmaterial.
Es ist unerwarteter Weise festgestellt worden, dass die Hydrogenolysetechniken der vorliegenden Erfindung für eine ausgezeichnete selektive Entfernung der alpha-Hydroxylgruppe sorgen und die Verbindungen der Formel (3) in hoher Reinheit zur Verfügung stellen. Beispielsweise besitzt die Säureverbindung der Formel (3), wenn sie isoliert ist, eine Reinheit von mindestens 95%, bevorzugt mindestens 97% und insbesondere mindestens 98%, ohne dass ein spezieller Reinigungsschritt durchgeführt werden muss. Diese hohe Reinheit ist für die kommerzielle Massenherstellung von Vorteil.
Aus der Säureverbindung der Formel (3) können die Verbindungen der Formel (1) ohne weiteres nach Amidierungsmethoden, die im Stand der Technik gut bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise kann die Säure der Formel (3) mit einem Amidie rungsmittel entweder direkt oder nach der Aktivierung des Zwischenprodukts in ein Acylchlorid, ein Anhydrid, einen aktiven Ether oder ein aktiviertes Amid umgesetzt werden. Das Amidierungsreagenz umfasst ein Amin der Formel HNR¹R² und Ammoniak. Typischerweise wird ein Amin als Amidierungsmittel der Formel HNR¹R² und Ammoniak verwendet. Typischerweise wird ein Amin als Amidierungsreagenz in Gegenwart von Carbonyldiimidazol verwendet. Die Prozessparameter für diese Umsetzung sind im Stand der Technik gut bekannt (siehe das oben diskutierte U.S.-Patent 4,382,938). Eine andere Technik wendet ein Aminamidierungsmittel in Gegenwart von Oxalylchlorid/Dimethylformamid an. Ein bevorzugtes Amidierungsmittel ist Dimethylamin.
Die hergestellten Verbindungen der Formel (1) sind im Allgemeinen fest, und sie können nach herkömmlichen Verfahren isoliert werden, wozu die Filtration und Fällung nach der Zugabe eines geeigneten Lösungsmittels zählen. Das überschüssige Amin, falls vorhanden, wird mit Vorteil aus dem Reaktionsgemisch entfernt, bevor die Isolierung der Verbindung der Formel (1) durchgeführt wird. Die Verbindungen der Formel (1) sind, wenn sie auf herkömmliche Weise isoliert oder gewonnen werden, im Allgemeinen zumindest 98% rein und in der Regel mehr als 99% rein, ohne dass eine anschließende Reinigung durchgeführt werden muss oder spezielle Reinigungs-/Isolationstechniken, wie HPLC, angewendet werden müssen. Obwohl die Filtrierung und die Kristallisation beide technisch gesehen Reinigungstechniken sind, bezieht sich die "Reinigung" oder die "spezielle Reinigungsstufe", die im Allgemeinen im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung nicht notwendig ist, auf die Durchführung einer Reinigungstechnik nach der ersten Gewinnung oder Isolation der Verbindung. Solch ein Doppelschritt ist nicht notwendig, um die oben erwähnten Reinheitsgrade von mindestens 98% für Verbindungen der Formel (1) und mindestens 95% der Formel (3) zu erreichen. Der hohe Reinheitsgrad der Verbindungen der Formel (1) ist insbesondere dahingehend von Vorteil, dass er mit der freien Base im Gegensatz zum Salz erreicht wird. Darüber hinaus ist er verlässlich zu erreichen, auch im industriellen Maßstab.
Ein anderer Vorteil der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die freie Base einen geringen Gehalt einer Halogen- oder halogenhaltigen Verbindung aufweist. Neben einigen bekannten Prozessen ist es bei der vorliegenden Erfindung nicht notwendig, ein Halogen bei der Reduktion der alpha-Hydroxylgruppe zu verwenden. Demzufolge sind wohl keine Chloridionen oder Jodidionen im Reaktionsmedium vorhanden, so dass es unwahrscheinlich ist, dass sich Verunreinigungen in fester Form der Verbindung der Formel (1) bilden. In diesem Zusammenhang enthält die Zusammensetzung bevorzugt nicht mehr als 1% Gesamtverunreinigungen, und nicht mehr als 0,1% an Halogenionen oder einer Verbindung davon. Die Verunreinigungsprozentzahlen basieren vorliegend auf Gewichtsprozent.
Die Verbindungen der Formel (1) können in ihre entsprechenden Salze von anorganischen oder organischen Säuren, bevorzugt pharmazeutisch annehmbare Salze, nach Methoden, die im Stand der Technik wohl bekannt sind, umgewandelt werden. Beispiele für geeignete Säureadditionssalze umfassen das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Mesylat und Tosylat. Außerdem können die Verbindungen der Formel (1) als Hydrat oder Solvat isoliert werden.
Die oben erwähnte hohe Reinheit der freien Base führt nicht nur zur hochreinen Salzform, sondern erleichtert ebenfalls die Kristallbildung. Insbesondere ist entdeckt worden, dass die Verbindungen der Formel (1) ein Problem damit haben, kristalline Salze zu bilden; manchmal mit geringen Ausbeuten und in einem nicht-kristallinen Zustand. Wahrscheinlich liegt diese Schwierigkeit im Verunreinigungsgrad der freien Base. Die hochreine freie Base der vorliegenden Erfindung ermöglicht gute Ausbeuten bei der Herstellung von kristallinen Salzformen, ohne dass in der Regel gereinigt werden muss.
Obwohl jede Stufe der Synthese eine gute Reinheit erbringt, ist es erlaubt, eine nachfolgende Reinigungsstufe mit den Zwischenprodukten durchzuführen, wie mit Aktivkohle, Silikagel, Kieselguhr, etc. Die Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel ist eine andere Form der Reinigung. Allerdings ist dieses in Regel nicht notwendig, und sie wird typischerweise nur für die Charakterisierung eingesetzt.
Die Verbindungen der Formel (1) und ihre Formulierungen, die durch die oben beschriebene Erfindung zur Verfügung gestellt werden, sind pharmazeutisch anwendbar, bevorzugt in den gleichen therapeutischen Kategorien wie die Imidazopyridinverbindungen, die im Stand der Technik bekannt sind. Deswegen können sie bei der Behandlung von Schlafstörungen und in den Fällen verwendet werden, wenn ein hypnotischer, anxiolytischer oder antikonvulsiver Effekt bei einem erkrankten Patienten erreicht werden soll. Sie können oral oder parenteral in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht werden; die orale Verabreichung in der Tablettenformulierung ist die bevorzugte Form.
Beispiele
Die Erfindung wird nun weiterhin anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele beschrieben.
Beispiel 1
2(p-Tolyl)-6-methylimidazo[1,2a]pyridin-3-(2'-hydroxy)-essigsäure (Verbindung (5), Y=Z=Methyl)
22 g 2(p-Tolyl)-6-methylimidazo[1,2a]pyridin-3-(2'-hydroxy)-essigsäure wurden in 100 ml Dichlorethan suspendiert, es wurden 10 g Glyoxylsäure-Monohydrat hinzugegeben, und unter Rückfluss für 1,5 Stunden erhitzt. Man ließ auf Raumtemperatur abkühlen und filterte den Feststoff ab und wusch ihn mit 2 × 100 ml Dichlormethan. Das Produkt wurde im Vakuumofen bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 28 g der Titelverbindung, S.pkt. 162–164°C (zersetz.),
Reinheit: 97,9% (HPLC), NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS-Standard, 303K, Deltaskala): 8,35 (bs, 1H, 5-H), 7,72 (d, 2H, Phenyl-H), 7,55 (d, 1H, 8-H), 7,30 (d, 2H, Phenyl-H), 7,19 (dd, 1H, 7-H), 5,67 (s, 1H, 1'-H), 2,37 8s, 3H, Phenyl-CH3), 2,31 (s, 3H, 6-CH3).
Beispiel 2
2(p-Tolyl)-6-methylimidazo[1,2a]pyridin-3-(2'-hydroxy)-essigsäure (Verbindung (3), Y=Z=Methyl)
50 g der alpha-Hydroxysäure von Beispiel 1 wurden in 500 ml Ameisensäure gelöst, es wurden 5 g 10% Palladium/Kohlenstoffkatalysator hinzugegeben, und die Mischung wurde für 20 Stunden unter Rühren bis zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft. 1.000 ml Wasser wurden in den Verdampfungsrückstand unter Rühren gegeben, während ein fester Niederschlag erhalten wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit 2 × 300 ml kaltem Wasser gewaschen, und das Produkt wurde im Vakuumofen bei max. 40°C getrocknet.
Die Ausbeute betrug 38 g der Titelverbindung, S.pkt. 142–145°C (dec.), Reinheit 99% (HPLC) NMR 400 MHz, DMSO-d6, Standard-TMS, Deltaskala): 8,64 (bs, 1H, 5-H), 7,98 (d, 1H, 8-H), 7,76 (d, 1H, 7-H), 7,61 + 7,42 (d + d, 4H, Phenyl-H, 4,20 (s, 2H, CH2), 2,45 (s + s, 6H, Methyl-H).
Beispiel 3
2(p-Tolyl)-6-methylimidazo[1,2a]pyridin-3-essigsäure (Verbindung (3), Y=Z=Methyl)
15 g (0,067 Mol) von 2(p-Tolyl)-6-methylimidazo[1,2a]pyridin wurden in 100 ml Essigsäure gelöst und unter Rühren wurden 6,2 g (0,067 Mol) Glyoxylsäure-Monohydrat hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluss erhalten. 0,75 g 5% Rh/C Katalysator wurden hinzugegeben und die Mischung wurde für 9 Stunden unter Rückfluss gehalten, während 50 ml Ameisensäure/Wassergemisch abdestilliert wurden. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen durch Hyflo (TM) filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bei 40°C verdampft. 70 ml Wasser wurden in das Reaktionsgemisch unter Rühren gegeben. Der feste Niederschlag wurde filtriert und mit 2 × 15 ml kaltem Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei max. 50°C getrocknet.
Die Ausbeute ergab 15,5 g der Titelsubstanz, mit einer Reinheit von 99% (HPLC) (gleiche Identifikationsdaten wie in Beispiel 2).
Beispiel 4
N,N-Dimethyl-2-(p-tolyl)-6-methylimidazo[1,2a]pyridin-3-acetamid (Zolpidem, Verbindung (1), R1=R2=Y=Z=Methyl)
10 g des Produkts von Beispiel 2 wurden in 500 ml Tetrahydrofuran suspendiert, und es wurden 8,7 g Carbonyldiimidazol hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf 35°C abgekühlt. 25 ml einer 2 N-Dimethylaminlösung in Tetrahydrofuran wurden hinzugegeben und bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gerührt, wonach 25 ml der gleichen Dimethylaminlösung hinzugegeben wurde und für die nächsten 30 Minuten gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und bei der gleichen Temperatur für 1 Stunde gelöst, wonach 25 ml der gleichen Dimethylaminlösung hinzugegeben wurden und für die nächsten 30 Minuten gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft, und der Verdampfungsrückstand wurde in 500 ml Ether aufgelöst und über Nacht stehen gelassen. Es bildete sich ein weißer Feststoff. Es wurden 100 ml n-Hexan in die Mischung gegeben, der Feststoff wurde abfiltriert und mit 50 ml Hexan gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 40°C getrocknet.
Die Ausbeute betrug 7,0 des Titelprodukts, mit einem Schmelzpunkt von 193°C. Die Reinheit betrug 99,5% (HPLC).
Beispiel 5
N,N-Dimethyl-2-(p-tolyl)-6-methylimidazo[1,2a]pyridin-3-acetamid (Zolpidem, Verbindung (1), R1=R2=Y=Z=Methyl)
Es wurden 5 g 2-(p-tolyl)-6-methylimidazo[1,2a]pyridin-3-essigsäure in 50 ml trockenem Dichlormethan suspendiert, und es wurden 2,5 g Oxalylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur hinzugegeben. 5 Tropfen Dimethylformamid (Gasbildung tritt auf) wurden langsam unter Rühren hinzugegeben, und nach 3 Stunden wurden 1,1 g Oxalylchlorid hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde gerührt und anschließend wurde gasförmiges Dimethylamin langsam durch das Reaktionsgemisch für 1,5 Stunden geblasen. Nach der Beendigung wurde das Reaktionsgemisch mit 2 × 10 ml Wasser gewaschen, die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Nach der Zugabe von 25 ml Ethylacetat in den Rückstand, fiel ein Feststoff aus. Der Niederschlag wurde abgefiltert und mit 2 × 5 ml Ethylacetat gewaschen und in einem Vakuumofen bei 40°C getrocknet.
Die Ausbeute betrug 4,3 g der Titelverbindung, deren Identität durch NMR bestätigt wurde, mit einer Reinheit von 99,1 (HPLC).
Eine zweite Charge des Produkts (0,3 g) kann aus dem Filtrat nach Verdampfen und Behandeln mit 2 ml Ethylacetat erhalten werden.
Beispiel 6
Zolpidem-Hemitartrat
Es wurde 1 g Zolpidem in 10 ml Methanol gelöst, und es wurde eine Lösung aus 0,244 g L-Brenztraubensäure in 5 ml Methanol hinzugegeben. Nach dem Abkühlen bildeten sich weiße Kristalle. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
Die oben erwähnten US-Patente sind hier durch Bezugnahme darauf in ihrer Gesamtheit eingeschlossen.
Die Erfindung wurde nun beschrieben, es ist allerdings ohne weiteres für den Fachmann ersichtlich, dass weitere Änderungen und Modifikationen in den hier beschriebenen aktuellen Ausführungen der Konzepte ohne weiteres vorgenommen werden können oder durch die Ausführung der Erfindung erfahren werden, wobei allerdings nicht vom Umfang der Erfindung, wie sie in den folgenden Ansprüchen definiert ist, abgewichen wird.

Claims

Verfahren, bei dem eine Verbindung der Formel (2):
worin Y und Z jeweils voneinander unabhängig eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatome für eine gerade Kette und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen für eine verzweigte Kette oder eine Cycloalkylgruppe bedeuten, mit Glyoxylsäure oder einer Verbindung der Formel (6):
worin R³ und R⁴ voneinander unabhängig Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, die die oben identifizierten Bedeutungen aufweist, umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel (5) zu bilden:
und die alpha-Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (5) mit einem Hydrogenolysemittel in Gegenwart eines Hydrogenolysekatalysators entfernt wird, um dadurch eine Verbindung der Formel (3) zu bilden:
worin Y und Z die identifizierten Bedeutungen aufweisen.
Verfahren nach Anspruch 1, worin Z Methyl bedeutet, Y Methyl bedeutet und R³ und R⁴ bevorzugt Ethylgruppen umfassen.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das Hydrogenolysemittel aus der Gruppe gewählt ist, die aus Ameisensäure, Phosphonsäure, Phosphinsäure, Alkalimetallsalzen dieser Säuren und Wasserstoffgas besteht.
Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, worin der Hydrogenolysekatalysator aus der Gruppe gewählt ist, die aus Palladium, Platin und Rhodium besteht.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 4, worin das Hydrogenolysemittel Ameisensäure ist und der Hydrogenolysekatalysator Palladium auf einem Kohlenstoffträger ist.
Verfahren nach Anspruch 5, worin die Ameisensäure ebenfalls ein Lösungsmittel für die Reaktion ist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 6, das eine weitere Stufe aufweist, bei der die Verbindung der Formel (3) durch Umsetzung mit einem Amidierungsmittel in eine Verbindung der Formel (1) umgewandelt wird:
worin R¹ und R² voneinander unabhängig Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen für die gerade Kette und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen für eine verzweigte Kette oder eine Cycloalkylgruppe bedeuten.
Verfahren nach Anspruch 7, worin das Amidierungsmittel ein Amin der Formel HNR¹R² ist.
Verfahren nach Anspruch 8, worin die Umwandlung in Gegenwart von Carbonyldiimidazol durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, worin R¹, R², Y und Z jeweils Methyl bedeuten.
Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, bei dem weiterhin die Verbindung der Formel (1) als Feststoff in einer Reinheit von nicht weniger als 98% gewonnen wird.
Verfahren nach Anspruch 11, worin die Reinheit mindestens 99% beträgt.
Verfahren, das folgendes aufweist: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (2):
worin Y und Z jeweils voneinander unabhängig eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen für eine gerade Kette und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen für eine verzweigte Kette oder eine Cycloalkylgruppe bedeuten, mit einer Verbindung der Formel (6):
worin R³ und R⁴ jeweils voneinander unabhängig Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit den identifizierten Bedeutungen aufweisen, um eine Verbindung der Formel (5) zu bilden:
(b) Entfernen der alpha-Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (5) mit überschüssiger Ameisensäure in Gegenwart von Palladium oder Rhodium auf einem Kohlenstoffträger, um dadurch eine Verbindung der Formel (3) zu bilden:
und (c) Umwandeln der Verbindung der Formel (3) in eine Verbindung der Formel (1) durch Umsetzen mit einem Amidierungsmittel:
worin R¹ und R² voneinander unabhängig Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit den oben identifizierten Bedeutungen darstellen.
Verfahren nach Anspruch 13, worin die Verbindung der Formel (5) nicht vor der Durchführung der Stufe (b) isoliert wird.
Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, worin die Stufen (a) und (b) in Ameisensäure als Lösungsmittel durchgeführt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, worin Y, Z, R¹ und R² jeweils Methyl bedeuten.
Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 16, bei dem weiterhin (d) die Verbindung der Formel (1) als Feststoff gewonnen wird, wobei die Verbindung eine Reinheit von mindestens 99% aufweist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche 13 bis 17, bei dem weiterhin ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (1) gebildet wird:
Verbindung der Formel (5):
worin Y und Z jeweils voneinander unabhängig eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen für eine gerade Kette und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen für eine verzweigte Kette oder eine Cycloalkylgruppe bedeuten.
Verbindung nach Anspruch 19, worin Y und Z beide Methyl sind.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 19, bei dem eine Verbindung der Formel (2):
worin Y und Z jeweils voneinander unabhängig eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen für eine gerade Kette und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen für eine verzweigte Kette oder eine Cycloalkylgruppe bedeuten, mit Glyoxalsäure oder einer Verbindung der Formel (6):
worin R³ und R⁴ jeweils voneinander unabhängig Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe mit den identifizierten Bedeutungen darstellen, zur Bildung einer Verbindung der Formel (5):
umgesetzt wird.