KR101011316B1 - 피페리딘 유도체 - Google Patents

피페리딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101011316B1
KR101011316B1 KR1020047012190A KR20047012190A KR101011316B1 KR 101011316 B1 KR101011316 B1 KR 101011316B1 KR 1020047012190 A KR1020047012190 A KR 1020047012190A KR 20047012190 A KR20047012190 A KR 20047012190A KR 101011316 B1 KR101011316 B1 KR 101011316B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
phenyl
solution
compound
methyl
Prior art date
Application number
KR1020047012190A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040086354A (ko
Inventor
쥬세페 알바로
로마노 디파비오
마리아 엘비라 트랜퀼리니
시모네 스파다
Original Assignee
글락소 그룹 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 글락소 그룹 리미티드 filed Critical 글락소 그룹 리미티드
Publication of KR20040086354A publication Critical patent/KR20040086354A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101011316B1 publication Critical patent/KR101011316B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명의 화합물을 하기 화학식 Ⅰ의 피페리딘 유도체 및 그의 제약학상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
Figure 112004035205407-pct00078
식 중,
R은 할로겐 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R1은 C1-4알킬을 나타내고 ;
R2 또는 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R4는 트리플루오로메틸, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐을 나타내고;
R5는 수소, C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬을 나타내고;
R6은 수소이고 R7은 하기 화학식 W의 기이거나, 또는 R6은 화학식 W의 기이고 R7은 수소이고;
X는 CH2, NR5 또는 O를 나타내고;
Y는 질소를 나타내고 Z는 CH이거나, Y는 CH를 나타내고 Z는 질소이고;
A는 C(O) 또는 S(O)q를 나타내되, 단, Y가 질소이고 Z가 CH라면 A는 S(O)q가 아니고;
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
p 및 q는 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
본 발명은 또한 이들의 제조 방법 및 타키키닌에 의해 매개되는 질병의 치료에서 이들의 용도가 제공된다.
피페리딘 유도체, 물질 P, 뉴로키닌, 타키키닌, NK1 수용체

Description

피페리딘 유도체 {Piperidine Derivatives}
본 발명은 디아자비사이클 유도체, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 그의 의약 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 비롯한 타키키닌의 강력하고 특이적 길항제인 신규 화합물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염 및 용매화물을 제공한다.
Figure 112004035205407-pct00001
식 중,
R은 할로겐 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R1은 C1-4알킬을 나타내고 ;
R2 또는 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R4는 트리플루오로메틸, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 할로 겐을 나타내고;
R5는 수소, C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬을 나타내고;
R6은 수소이고 R7은 하기 화학식 W의 기이거나, 또는 R6은 화학식 W의 기이고 R7은 수소이고;
X는 CH2, NR5 또는 O를 나타내고;
Y는 질소를 나타내고 Z는 CH이거나, Y는 CH를 나타내고 Z는 질소이고;
A는 C(O) 또는 S(O)q를 나타내되, 단, Y가 질소이고 Z가 CH라면 A는 S(O)q가 아니고;
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
p 및 q는 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
Figure 112004035205407-pct00002
본 발명의 또다른 실시양태는 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염 및 용매화물이다.
Figure 112004035205407-pct00003
식 중,
A는 C(O) 또는 S(O)q를 나타내고;
X는 CH2, NR5 또는 0를 나타내고;
R은 할로겐 원자 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R1은 C1-4알킬기를 나타내고;
R2 또는 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R4는 트리플루오로메틸, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐을 나타내고;
R5는 수소, C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬을 나타내고;
m은 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
p 또는 q는 독립적으로 1 내지 2의 정수이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 적합한 제약학상 허용가능한 염으로는 제약학상 허용 가능한 유기산 또는 무기산으로 형성되는 산부가염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 알킬- 또는 아릴술폰산염 (예컨대 메탄술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염), 인산염, 아세트산염, 시트르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 트리플루오로아세트산염, 젖산염, 푸마르산염, 말산염 및 말레산염을 들 수 있다.
용매화물은 예를 들어 수화물일 수 있다.
이하에서 본 발명에 따른 화합물에 대한 언급은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 용매화물과 함께 제약학상 허용가능한 산부가염을 모두 포함하는 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 적합한 제약학상 허용가능한 염은 결정형 및(또는) 비결정형 또는 이들의 혼합물로서 얻을 수 있다.
당업계의 숙련자들은 화학식 Ⅰ의 화합물이 3 개 이상의 키랄 중심 (즉, 화학식 1a 내지 4h에서 *으로 나타낸 탄소 원자)을 함유한다는 것을 알 것이다.
예를 들어, R6은 수소이고, R7은 화학식 W의 기이고, Z는 질소이며, Y는 탄소일 때, 키랄 중심은 하기 화학식 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f, 1g 및 1h에서와 같이 나타낼 수 있다.
Figure 112004035205407-pct00004
R7은 수소이고, R6은 화학식 W의 기이고, Z는 CH이며, Y는 질소일 때, 키랄 중심은 하기 화학식 2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g 및 2h에서와 같이 나타낼 수 있 다.
Figure 112004035205407-pct00005
R6은 수소이고, R7은 화학식 W의 기이고, Z는 CH이며, Y는 질소일 때, 키랄 중심은 하기 화학식 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g 및 3h에서와 같이 나타낼 수 있 다.
Figure 112004035205407-pct00006
R7은 수소이고, R6은 화학식 W의 기이고, Z는 질소이며, Y는 탄소일 때, 키랄 중심은 하기 화학식 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g 및 4h에서와 같이 나타낼 수 있다.
Figure 112004035205407-pct00007
쐐기 모양의 결합은 결합이 종이 평면 위에 있음을 나타내며, β 배열이라 칭한다. 파선 모양의 결합은 결합이 종이 평면 아래에 있음을 나타내며, α 배열이라 칭한다.
하기에 명명된 특정 화합물 중, Y가 CH이고 Z가 질소일 때, 피페리딘 고리의 2 위치에서의 β 배열은 R 배열에 해당하고, 피페리딘 고리의 4 위치에서의 β 배열은 S 배열에 해당한다. 피페리딘 고리의 2 위치에서의 α 배열은 S 배열에 해당하고, 피페리딘 고리의 4 위치에서의 α 배열은 R 배열에 해당한다.
하기에 명명된 특정 화합물 중, Y가 질소이고 Z가 CH일 때, 피페리딘 고리의 2 위치에서의 β 배열은 S 배열에 해당하고, 피페리딘 고리의 4 위치에서의 β 배열은 S 배열에 해당한다. 피페리딘 고리의 2 위치에서의 α 배열은 R 배열에 해당하고, 피페리딘 고리의 4 위치에서의 α 배열은 R 배열에 해당한다.
2 및 4 위치에서 R 또는 S 배열의 지정은 칸-인골드-프렐로그 규칙 (rules of Cahn, Ingold and Prelog, 문헌 [Experientia 1956, 12, 81])에 따른 것이다.
화학식 1c 내지 1f, 2c 내지 2f, 3c 내지 3f 및 4c 내지 4f에 나타난 피페리딘 고리의 키랄 탄소 원자의 배열을 이하에서는 anti 배열로 칭하고, 화학식 1a, 1b, 1g, 1h, 2a, 2b, 2g, 2h, 3a, 3b, 3g, 3h, 4a, 4b, 4g 및 4h에서의 배열은 syn 배열로 칭한다.
화학식 Ⅰ의 화합물에서 또다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 예를 들어, R2 및 R3이 동일한 기가 아닐 때, 화학식 Ⅰ의 화합물은 4 개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는다.
모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체를 비롯한 이들의 모든 혼합물을 포함하는 모든 입체이성질체형이 본 발명의 범위에 포함되며, 화학식 Ⅰ의 화합물에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한 모든 입체이성질형을 포함하는 것 으로 이해해야 한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 결정형으로서 얻을 수 있다. 따라서, 예를 들어 화학식 Ⅰ의 화합물은 무수 결정형 또는 이수화물 결정형 또는 이들의 혼합물로서 얻을 수 있다. 이러한 결정형 또는 이들의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물의 결정형 일부는 본 발명에 포함되는 다형체로서 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는 3H, l1C, 14C, 18F, l23 I 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드 및 염소의 동위원소를 들 수 있다. 상기 언급한 동위원소 및(또는) 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제약학상 허용가능한 염은 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 3H, 14C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 화합물은 약품 및(또는) 기질 조직 분포 분석에 있어서 유용하다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 제조 및 검출이 용이하여 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영기)에 특히 유용하고, 125I는 SPECT (단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영기)에 특히 유용하며, 이들 모두는 뇌영상기법에 유용하다. 또한 중동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로 치환하는 것은 보다 큰 대 사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요구량의 감소로 어느 정도 치료법상 잇점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 Ⅰ의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로, 동위원소 표지되지 않은 시약 대신 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하는 하기 반응식 및(또는) 실시예에 개시된 방법을 수행하여 제조할 수 있다.
하나의 기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 C1-4알킬이라는 용어는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다; 이러한 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert 부틸을 들 수 있다.
C1-4알콕시기라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시 또는 메틸프로프-2-옥시일 수 있다.
할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
C3-7시클로알킬기라는 용어는 탄소 원자 3 내지 7의 비방향족 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 의미한다.
본 발명의 바람직한 화합물의 군은 R6이 수소이고, R7이 화학식 W의 기이고, Y가 CH이며, Z가 질소이거나, R6이 화학식 W의 기이고, R7이 수소이고, Y가 질소이 며 Z가 CH인 군이다. 이러한 화합물은 하기 화학식 1 및 2로 각각 나타낼 수 있고, 식 중, R, R1, R2, R3, R4, A, X, m, n 및 p는 화학식 Ⅰ의 화합물에서 정의한 의미를 갖는다.
<화학식 1>
Figure 112004035205407-pct00008
Figure 112004035205407-pct00009
화학식 Ⅰ의 화합물의 바람직한 부류는 A가 C(O)인 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 또다른 바람직한 부류는 X가 CH2인 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 더욱 바람직한 부류는 p가 1인 것이다.
Y가 CH이고 Z가 질소일 때, 화학식 Ⅰ의 화합물의 바람직한 군은 피페리딘 고리의 2-위치에서의 탄소 원자가 β 배열인 것이다.
Y가 CH이고 Z가 질소일 때, 화학식 Ⅰ의 화합물의 보다 바람직한 군은 피페리딘 고리의 2-위치에서의 탄소 원자 및 화학식 W의 기를 함유하는 탄소 원자가 β 배열인 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 보다 바람직한 군은 피페리딘 고리의 2-위치에서의 탄소 원자 및 화학식 W의 기를 함유하는 탄소 원자가 syn 배열인 것이다.
R이 할로겐을 나타낼 때, 적합하게는 염소 또는 보다 바람직하게는 불소이며, R이 C1-4알킬일 때, 적합하게는 메틸 또는 에틸이다.
R은 바람직하게는 할로겐 (예컨대 불소) 및(또는) C1-4알킬 (예컨대 메틸)기이고, m은 바람직하게는 0 또는 1 내지 2의 정수이다.
R1은 바람직하게는 메틸기이다.
R2는 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이다.
R3은 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이다.
R4는 바람직하게는 트리플루오로메틸기 또는 할로겐 (예컨대 염소)이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 바람직한 부류는 각각의 R이 독립적으로 할로겐 (예컨대 불소) 또는 C1-4알킬 (예컨대 메틸)기이고, m이 0, 1 또는 2인 것이다. 보다 바람직하게는, m이 1 또는 2이다. 이 부류내에서 R이 페닐 고리내 2 및(또는) 4 위치에 있는 것이 특히 바람직하다.
각각의 R4가 독립적으로 트리플루오로메틸기 또는 할로겐 (예컨대 염소)이고, n이 2인 화학식 Ⅰ의 화합물은 화합물의 바람직한 부류를 나타내고, 이 부류 내에서 R4기는 바람직하게는 페닐 고리내 3 및 5 위치에 있다.
화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물의 군은 R6이 수소이고, R7이 화학식 W의 기이고, Y가 CH이며, Z가 질소이거나, R6이 화학식 W의 기이고, R7이 수소이고, Y가 질소이고, Z가 CH이며, A가 C(O)인 군이다.
화학식 Ⅰ의 보다 바람직한 화합물 군은 R6이 수소이고, R7이 화학식 W의 기이고, Y가 CH이며, Z가 질소이거나, R6이 화학식 W의 기이고, R7이 수소이고, Y가 질소이고, Z가 CH이고; A가 C(O)이며; X가 CH2인 군이다.
화학식 Ⅰ의 보다 특히 바람직한 화합물 군은 R6이 수소이고, R7이 화학식 W의 기이고, Y가 CH이며, Z가 질소이거나, R6이 화학식 W의 기이고, R7이 수소이고, Y가 질소이고, Z가 CH이고; A가 C(O)이며; X가 CH2이고; R이 독립적으로 할로겐 (예컨대 불소) 또는 C1-4알킬 (예컨대, 메틸)기이고; R4가 트리플루오로메틸기이고; m이 1 또는 2이고; n이 2이며; p가 1인 군이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-(6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드; 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-(6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에 틸]-메틸아미드; 1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]피라진-2-일)-피페리딘-2-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드; 및 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약학상 허용가능한 염 (예컨대 염산염, 메탄술폰산염 또는 말레산염) 및 그의 용매화물이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드; 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드; 및 그의 비결정형 및 결정형 및 제약학상 허용가능한 염 (예컨대 염산염 또는 말레산염) 및 그의 용매화물이다.
타키키닌은 공통적으로 카르복실-말단 서열 (Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2)을 공유하는 펩티드족이다. 이것은 하등 및 고등 생명체 모두의 생리학에 적극적으로 관여한다. 포유류 생명체에서, 주요 타키키닌은 신경전달물질 및 신경조절자로 작용하는 물질 P (SP), 뉴로키닌 A (NKA) 및 뉴로키닌 B (NKB)이다. 포유류 타키키닌은 많은 인간 질병의 병리 생리학에 기여할 수 있다. 타키키닌 수용체의 세가지 유형 (즉, NK1 (SP-선호), NK2 (NKA-선호) 및 NK3 (NKB-선호))이 동정되었고, 이들은 중추 신경계 (CNS) 및 말초 신경계 전반에 걸쳐 폭넓게 분포하고 있다.
특히 본 발명의 화합물은 NK1 수용체의 길항제이다.
본 발명의 화합물은 타키키닌 수용체 (특히 NK1 수용체) 길항제로서의 이들 의 효능에 의해, CNS 질환 및 정신병증의 치료, 특히 우울 상태의 치료 또는 예방 및(또는) 불안의 치료에 특히 유용하다.
NK1 수용체 결합 친화도는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포막에서 발현된 재조합 인간 NK1 수용체로부터 및 게르빌루스쥐 (gerbil) 및 마모셋 (marmoset) 뇌피질 균질액으로부터 [3H]-물질 P (SP)를 치환하는 화합물의 능력을 시험관내에서 측정하여 결정하였다. hNK1-CHO 세포로부터의 막 제조는 본질상 문헌 [Beattie et al. Br. J. Pharmacol, 116: 3149-3157, 1995]에 기재된 바와 같이 수행된다. 5 mM EDTA를 함유한 인산염 완충 염수 (PBS) 중에 hNK1-CHO 세포를 채취하고, 4 ℃에서 8 분 동안 913 g에서 원심분리하였다. 이어서 세포를 막-제조 완충액 (HEPES 50 mM, pH 7.4, 0.1 mM 류펩틴, 40 ㎍/ml 바시트라신, 1 mM EDTA, 1 mM 페파블록 및 2 μM 펩스타틴 A 함유) 10 배 부피 중에서 재현탁하고 균질화하였다. 현탁액을 4 ℃에서 20 분 동안 48,000 g에서 원심분리하였다. 최종 펠렛을 막-제조 완충액 10 배 부피 중에서 재현탁하고 재균질화하였다. 이어서 막의 현탁액을 필요할 때까지 -80 ℃에서 냉동하였다. 200 ㎕의 분석 부피는 DMSO 2 ㎕ 또는 DMSO 중에 용해된 시험 화합물의 증가하는 농도 (1 pM-1 μM 최종 농도), [3H]-SP 100 ㎕ (0.5 nM 최종 농도) 및 인큐베이션 완충액 (50 mM HEPES (pH 7.4), 3 mM MnCl2 및 0.02 % BSA 함유) 중의 막 현탁액 100 ㎕ (각 웰 당 단백질 8 ㎕)로 구성되어 있다. 인큐베이션을 실온에서 40 분 동안 수행하였다. 비특이적 결합은 차가운 SP (1μM)의 첨가로 밝혀졌다. 신속히 여과하여 반응을 중지하였다. 여과기를 빙냉의 0.9 % w/v NaCl 200 ㎕로 5 회 세척하고, 방사능을 마이크로플레이트 섬광계수기로 계측하였다. 각 실험에서, 치환체 모든 농도를 2 회씩 검사하였다.
몽골리안 게르빌루스쥐 (60 g, 찰스 리버 (Charles River)) 및 보통의 마모셋 (명주원숭이 (Callithrix jacchus), 300-400 g, GSK 콜로니사 (GSK conoly), 이탈리아 베로나 소재) 뇌피질 균질액을 하기와 같이 제조하였다: 새로운 조직을 칭량하고, 분쇄하고, 막-제조 완충액 10 배 부피 중에서 균질화하였다. 이어서 균질액을 20 분 동안 48,000 g에서 원심분리하고, 펠렛을 막-제조 완충액 10 배 부피 중에서 재현탁하여 다시 한 번 세척하고, 20 분 동안 48,000 g에서 원심분리하였다. 최종 펠렛을 막-제조 현탁액 7-10 배 부피 중에서 재현탁하고, 사용할 때까지 -80 ℃에 나누어서 냉동하였다. 400 ㎕의 분석 부피는 배양 완충액 100 ㎕ (50 mM HEPES (pH 7.4), 3 mM MnCl2 및 0.02 % BSA 함유), DMSO 4 ㎕ 또는 DMSO 중에 용해된 시험 화합물의 증가하는 농도 (1 pM-1 μM 최종 농도), 배양 완충액 중의 [3H]-SP 100 ㎕ (0.5 nM-0.8 nM 최종 농도) 및 류펩틴 2 ㎍/ml, 바시트라신 20 ㎍/ml 및 0.5 μM 포스포라미돈을 함유한 인큐베이션 완충액 중의 막 현탁액 200 ㎕ (게르빌루스쥐 단백질 0.6 mg 및 마모셋 단백질 0.8 mg)로 구성되어 있다. 실온에서 60 분 동안 인큐베이션을 진행하였다. 비특이적 결합은 차가운 SP (1 μM)의 첨가로 밝혀졌다. 신속히 여과하여 반응을 중지하였다. 여과기를 빙냉 세척 완충액 (50 mM HEPES, pH 7.4 및 3 mM MnCl2 함유) 1 ml로 3 회 세척하고, 방사능을 액체 방사능 계측기로 계측하였다.
hNK1/CHO 세포내에서 SP 또는 GR73632에 의해 유도된 [Ca2+]i의 증가를 억제하는 시험 화합물의 효과를 FLIPR (형광 영상 판독기) 기술을 이용한 기능 실험으로 측정하였다. hNK1/CHO 세포를 웰 당 60,000 개 세포수의 밀도로 시딩하고, 10 % (v/v) 가열-비활성화된 우태혈청 및 2 mM 글루타민이 보강된 햄즈 F-12 (Ham's F-12) 배지에서 밤새 배양하였다. 이 후, 세포를 표지하기 위해 5 % C02의 가습된 분위기에서 형광 칼슘 표지 Fluo-4 AM (2 μM), 유기 음이온 수송 차단제 프로베네시드 (5 mM) 및 HEPES (20 mM)를 함유하는 배양 배지에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 20 mM HEPES 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 항크스 균형 염류 용액 (HBSS)로 세척한 후, 시험 화합물의 부재 (대조군) 또는 존재하에 0.02 % BSA를 함유하는 세척 완충액 중 37 ℃에서 60 분 동안 세포를 인큐베이션하였다. 이어서 플레이트를 FLIPR에 두고, 분석 완충액 내 상이한 농도의 SP 또는 GR73632 첨가 전후에 세포 형광을 모니터링하였다 (ex=488 nm, em=510-570 nm). 1.0 W의 레이저 셋팅 및 0.4 초의 전하결합소자 (CCD) 카메라 셔터 속도를 이용하여 실험을 수행하였다.
본 발명의 화합물은 또한 통상적인 시험, 예를 들어 마모셋 인간 위협 시험 [Costall et al., 1988]에서 불안 완화 활성을 보이는 것으로 밝혀졌다. .
NK1 수용체에서 본 발명의 화합물의 작용은 통상적인 시험을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어 중추신경계로 침투하는 능력 및 NK1 수용체에 결합하는 능력은 문헌 [Rupniak & Williams, Eur. J. of Pharmacol., 265, 179-183, 1994]에 기재된 바와 같이 게르빌루스쥐 발 빼내기 모델에 따라, 게르빌루스쥐에서 뇌실내에 투여한 물질 P에 의해 유도된 행동 변화에 대한 억제 효과로서 생체내에서 증명되었다.
본 발명의 화합물은 미국 정신과의사 협회가 편집한 "Diagnostic Statistical of Mental Disorder" (DSM) Ⅳ판 및 "International Classification Diseases" 10 번째 개정판 (ICD10)에서 정의된 바와 같이 (그러나 여기에만 제한되지는 않음) CNS 질환 및 정신병적 질환의 치료, 특히 우울 상태의 치료 또는 예방 및(또는) 불안의 치료에 유용하다. 따라서, 예를 들어 우울 상태로는 거식증, 체중 감소, 비전형 증상, 불안 우울증, 순환성 또는 산후 발병을 포함하는 정신병적 증상, 긴장성 증상, 우울성 증상을 수반하거나 수반하지 않는 양극성 우울증, 단극성 우울증, 단발성 또는 재발성 주요 우울 에피소드, 재발성 단기 우울증을 비롯한 주요 우울 장애 (MDD)를 들 수 있다. 주요 우울 장애라는 용어에 포함되는 다른 기분 장애로는 초기 또는 후기에 발병하고, 비전형 증상, 신경우울증, 외상후 스트레스 장애 및 사회공포증을 수반하거나 수반하지 않는 기분 저하 장애; 초기 또는 후기에 발병하고, 우울한 기분을 수반하는 알쯔하이머 유형의 치매; 우울한 기분을 수반하는 혈관성 치매; 알콜, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 수면제, 불안 완화제 및 다른 물질에 의해 유도되는 기분 장애; 우울형의 정신분열정동장애; 및 우울한 기분을 수반하는 적응 장애가 있다. 주요 기분 장애는 또한 심근경색증, 당뇨병, 유산 또는 낙태 등과 같은 일반적인 의학적 상태로부터 발생할 수도 있으나 여기에만 제한되지는 않는다. 불안이라는 용어는 광장공포증을 수반하거나 수반하지 않는 공황 장애, 광장공포증, 공포증, 예를 들어 사회공포증 또는 광장공포증, 강박 장애, 스트레스 장애, 예를 들어 외상후 스트레스 장애, 일반적 불안 장애, 급성 스트레스 장애 및 혼합된 불안-우울 장애와 같은 불안 장애를 포함한다.
본 발명의 화합물은 진통제로서 유용하다. 특히 수술후 통증과 같은 외상 통증; 팔 신경총과 같은 외상성 박리 통증; 골관절염, 류마티스성 관절염 또는 건선성 관절염에서 발생하는 관절염성 통증과 같은 만성 통증; 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 분절성 신경통, 늑간 신경통, 섬유근 신경통, 작열통, 말초 신경 질환, 당뇨병성 신경 질환, 화학요법 유도 신경 질환, AIDS 관련 신경 질환, 후두 신경통, 슬상 관절 신경통, 설인 신경통, 반사교감 신경, 환지통과 같은 신경병성 통증; 편두통, 급성 또는 만성 긴장성 두통, 악관절 통증, 상악 동통증, 군발성 두통과 같은 각종 두통; 치통; 암성 통증; 내장인성 통증; 위장관 통증; 신경 포착성 통증; 운동 상해 통증; 월경곤란증; 월경통; 뇌막염; 거미막염; 근골격통; 요통, 예컨대 척주관 협착증; 제대탈 디스크; 좌골 신경통; 협심증; 강직성 척추염; 통풍; 화상; 상흔 통증; 가려움 및 뇌졸증후 시상통과 같은 시상통의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 수면이상, 불면증, 수면무호흡, 기면발작 및 일주기성 리듬 장애를 포함하는 수면 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 인지장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 인지장애에는 치매, 기억상실장애 및 달리 명시되지 않은 인지장애들이 포함된다.
또한 , 본 발명의 화합물은 인지 및(또는) 기억 결핍이 없는 건강한 사람에게서 기억 및(또는) 인지 향상제로도 유용하다.
본 발명의 화합물은 많은 물질에 대한 내성 및 의존성의 치료에도 유용하다. 예를 들어, 니코틴, 알콜, 카페인, 펜시클리딘 (펜시클리딘 유사 화합물)의 의존성 치료 또는 아편류 (예컨대, 대마초, 헤로인, 모르핀) 또는 벤조디아제핀에 대한 내성 및 의존성의 치료; 코카인, 최면진정제, 암페타민 또는 암페타민 관련 약물 (예컨대, 덱스트로암페타민, 메틸암페타민) 또는 이들의 조합물에 대한 중독증 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 항염증제로서도 유용하다. 특히, 천식, 인플루엔자, 만성 기관지염 및 류마티스성 관절염에서의 염증 치료; 크론병, 궤양성 결장염, 염증성 장질환 및 비스테로이드성 항염증제 유도 손상과 같은 위장관 염증 질환 치료; 헤르페스 및 습진과 같은 피부 염증 질환; 방광염 및 절박요실금과 같은 방광 염증 질환; 및 눈 및 치아 염증 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 알레르기 질환, 특히 두드러기와 같은 피부 알레르기 질환 및 비염과 같은 기도 알레르기 질환의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 편집 정신분열병, 붕괴 정신분열병, 긴장 정신분열병, 미분류 정신분열병, 잔류 정신분열병을 포함하는 정신분열병의 치료 또는 예방에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 구토, 즉 메스꺼움, 구역질 및 토출의 치료에도 유용하다. 구토는 급성 구토, 지연성 구토 및 예상성 구토를 포함한다. 그러나 본 발명 의 화합물은 유발된 구토의 치료에 유용하다. 예를 들어, 구토는 알킬화제와 같은 암 화학요법제류의 약물, 예컨대 시클로포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴 및 클로람부실; 세포독성 항생제, 예컨대 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C 및 블레오마이신; 항대사산물, 예컨대 시타라빈, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실; 빈카 알칼로이드, 예컨대 에토포사이드, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 시스플라틴, 다카르바진, 프로카르바진 및 히드록시우레아와 같은 다른 물질; 및 이들의 조합물; 방사선병; 암치료에서와 같은 방사선 치료, 예컨대 흉부 또는 복부의 방사선 조사; 독물; 대사질환 또는 감염, 예컨대 위염에서 기인한 독소, 또는 세균성 또는 바이러스성 위장관감염 중 분비된 독소; 임신; 전정 질환, 예컨대 멀미, 현기, 현기증 및 메니에르병; 수술후 구토증; 위장관막힘; 감소한 위장관 운동성; 내장통증, 예컨대 심근경색증 또는 복막염; 편두통; 증가한 두개내압; 감소한 두개내압 (예컨대 고산병); 오피오이드 진통제, 예컨대 모르핀; 및 위식도역류성 질환 (GERD), 예컨대 미란성 GERD 및 증후성 GERD 또는 비미란성 GERD, 위산 소화불량, 과식 또는 과음, 산성위, 산패위, 속쓰림/역류, 가슴쓰림, 예컨대 간헐성 가슴쓰림, 야간성 가슴쓰림 및 식사-유발성 가슴쓰림, 소화불량 및 기능성 소화불량에 의해 유발될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 위장관 질환, 예컨대 과민성 대장증후군, 위식도 역류성 질환 (GERD), 예컨대 미란성 GERD 및 증후성 GERD 또는 비미란성 GERD, 위산 소화불량, 과식 또는 과음, 산성위, 산패위, 속쓰림/역류, 가슴쓰림, 예컨대 간헐성 가슴쓰림, 야간성 가슴쓰림 및 식사-유발성 가슴쓰림, 소화불량 및 기능성 소 화불량 (예컨대, 궤양성 소화불량, 운동장애성 소화불량 및 불특정 소화불량), 만성 변비; 피부 질환, 예컨대 건선, 소양증 및 일광화상; 혈관 수축성 질병, 예컨대 협심증, 혈관성 두통 및 레이노 질환; 뇌경색, 예컨대 거미막하 출혈에 따른 뇌혈관 경련; 섬유화 및 콜라겐 질병, 예컨대 피부경화증 및 호산성 간질증; 면역 촉진 또는 억제와 관련한 질환, 예컨대 전신성 홍반성 루프스 및 류마티스 질병, 예컨대 섬유염; 및 기침의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 월경전 불쾌장애 (PMDD), 만성피로 증후군 및 다발성 경화증에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 통상적인 시험, 예를 들어, 기니아 피그 새끼에서 분리 유도된 발성 시험 [Molewijk et al., 1996]에서 항불안 및 항우울 활성을 보이는 것으로 밝혀졌다. .
본 발명의 화합물은 또한 경련 및 간질 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 다른 활성 물질, 예컨대 5HT3 길항제, 세로토닌 작동제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 노르아드레날린 재흡수 억제제 (SNRI), 삼환계항우울제 또는 도파민항우울제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 적합한 5HT3 길항제로는 예를 들어 온단세트론, 그라니세트론 및 메토클로프라미드를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 적합한 세로토닌 작동제로는 예를 들어 수마트립탄, 라우울신, 요힘빈 및 메토클로프라미드를 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 적합한 SSRI로는 플루옥세틴, 시탈 로프람, 페목세틴, 플루복사민, 파록세틴, 인달핀, 세르탈린 및 지멜딘을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 적합한 SNRI로는 벤라팍신 및 레복세틴을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 적합한 삼환계 항우울제로는 이미프라민, 아미트립틸린, 클로미프라민 및 노르트립틸린을 들 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 적합한 도파민성 항우울제로는 부프로피온 및 아미네프틴을 들 수 있다.
조합 화합물은 동시에 (동일한 또는 상이한 제약 제제) 또는 순차적으로 투여될 수 있다는 것을 알 것이다
따라서 본 발명은 치료, 특히 인간 의약에 사용되는 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또한 본 발명의 다른 측면으로서, 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 비롯한 타키킨닌에 의해 매개되는 질병의 치료에 사용되는 의약 제조에 있어 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 있어서, 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 비롯한 타키킨닌에 의해 매개된 질병의 치료에 있어서 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
또다른 또는 추가의 측면에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유류의 치료 방법, 특히 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 비롯한 타키킨닌에 의해 매개된 질병의 치료 방법을 제공한다.
치료에 대한 언급은 확인된 증상의 완화 뿐만 아니라 예방을 포함한다고 여겨질 것이다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 화학물질 그대로 투여될 수 있지만 활성 성분은 제약 제제로서 제공되는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 또한 1 종 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염을 포함하고, 임의의 통상적인 경로로 투여하기 위해 제제화 된 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 의약, 특히 인간 의약에서 사용하기에 적합한 형태이고, 1 종 이상의 제약학상 허용가능한 담체 또는 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 편리하게 제제화될 수 있다.
따라서 화학식 Ⅰ의 화합물은 경구, 구강, 비경구, 국소 (눈 및 코 포함), 데포 또는 직장 투여용으로, 또는 흡입 또는 통기 (입 또는 코를 통해)에 의해 투여하기에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
경구 투여용 제약학상 조성물은 예를 들어, 제약학상 허용가능한 부형제, 예컨대 결합제 (예컨대 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈); 충전제 (예컨대 락토오즈, 미정질 셀룰로오즈 또는 인산수소칼슘); 윤활제 (예컨대 스테아린산마그네슘, 활석 또는 실리카); 붕해제 (예컨대 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예컨대 황산나트륨라우릴)와 함께 통상적인 방법으로 제조된 정제 또는 캡슐 형태일 수 있다. 정제는 당업계에 잘 공지된 방법으로 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 구성하기 위한 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액상 제제는 제약학상 허용가능한 첨가제, 예컨대 침강 방지제 (예컨대 소르비톨 시럽, 셀룰로오즈 유도체 또는 수소화 식용 지방); 유화제 (예컨대 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클 (예컨대 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알콜 또는 분획 식물성 오일); 및 방부제 (예컨대 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 함께 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 제제는 또한 적합하다면 완충액염, 풍미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 제제를 적합하게 제제화하여 활성 화합물의 방출을 제어할 수 있다.
구강 투여용 조성물은 통상적인 방법으로 제제화된 정제 또는 로젠지 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 일시적 주입 또는 지속적 주사에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주입용 제형은 첨가된 방부제와 함께 단위 투여 형태, 예컨대 앰플 또는 다회 투여 용기 내에 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액 형태일 수 있고, 침강 방지제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용전 적합한 비히클, 예컨대 발열물질-무함유 멸균수로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
국소 투여를 위해 본 발명의 화합물은 연고, 크림, 젤, 로션, 질좌약, 에어로졸 또는 점적제 (예컨대 점안제, 점이제 또는 점비제) 형태로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 연고 및 크림은 적합한 증점제 및(또는) 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 기재로 제제화될 수 있다. 안구 투여용 연고는 멸균 성분을 사용하여 멸균 방법으로 제조될 수 있다.
로션은 수성 또는 유성 기재와 함께 제제화될 수 있으며, 또한 일반적으로 1 종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 침강 방지제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 점적제는 또한 1 종 이상의 분산제, 안정화제, 용해제 또는 침강 방지제를 또한 포함하는 수성 또는 비수성 염기로 제제화될 수 있다. 이들은 또한 방부제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기재를 함유하는, 좌약 또는 정체 관장제와 같은 직장용 조성물로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 데포 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 장기 작용성 제제는 이식 (예를 들어 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물은 적합한 중합성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 유화제) 또는 이온 교환성 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성염으로 제제화될 수 있다.
비강내 투여용으로 본 발명의 화합물은 적합한 계량 기구 또는 단위 투여 기구를 통해 투여하기 위한 용액으로서, 또는 별법으로 적합한 운반 기구를 사용하여 투여하기 위한 적합한 담체와의 분말 믹스로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제안 투여량은 1 일 1 내지 약 1000 mg이다. 환자의 연 령 및 상태에 따라 투여량의 통상적인 변화가 필수적이며, 정확한 투여량은 결국 담당 의사 또는 수의사의 재량에 따를 것임을 알 것이다. 투여량은 또한 투여 경로 및 소정의 특정 화합물에 좌우될 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 염 및 용매화물은 이하에서 설명되는 일반적인 방법으로 제조될 수 있다. 하기 설명에서 X, Y, Z, A, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n 및 p기는 달리 명시하지 않았다면 이전에 화학식 Ⅰ의 화합물에서 정의한 의미를 갖는다.
화학식 Ⅰ의 화합물은, R8은 =O이고 R9는 수소이거나 또는 R8은 수소이고 R9는 =O인 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 디아자비사이클 유도체 또는 그의 염으로 환원성 N-알킬화하여 제조될 수 있다. 이 반응은 디클로로에탄과 같은 비양자성 용매 중에서 수소화붕소 나트륨 또는 수소화붕소 트리아세톡시나트륨과 같은 금속 환원제의 존재하에서 편리하게 수행된다.
Figure 112004035205407-pct00010
Figure 112004035205407-pct00011
본 발명의 다른 실시양태에서, Y는 CH이고, Z는 질소인 화학식 Ⅰ의 화합물은 디클로로메탄과 같은 비양자성 용매 중 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에서 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 트리포스겐 또는 S(O)pCl (식 중, p는 1 내지 2의 정수)을 반응시켜 각각 A가 C(O) 또는 S (O)p인 하기 중간체 화합물 Ⅴ를 형성하고, 필요하다면 단리한 후, 하기 아민 화합물 Ⅵ과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112004035205407-pct00012
Figure 112004035205407-pct00013
Figure 112004035205407-pct00014
반응은 임의로 3차 아민, 예컨대 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 탄화수소와 같은 비양자성 용매, 디클로로메탄과 같은 할로탄화수소 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 중에서 편리하게 수행한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, Y가 질소이고 Z가 CH인 화학식 Ⅰ의 화합물은 임의로 적합한 염기의 존재하에 하기 화학식 Ⅶ의 카르복실산의 활성화된 유도체와 화학식 Ⅵ의 아민 또는 그의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112004035205407-pct00015
카르복실기의 적합한 활성화된 유도체로는 상응하는 아실 할로겐화물, 혼합 무수물, 티오에스테르와 같은 활성화된 에스테르 또는 카르복실산기와 펩티드 화학에서 사용되는 것과 같은 커플링제 (예를 들어 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 사이에서 형성된 유도체를 들 수 있다. 반응은 바람직하게는 비양자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄과 같은 할로탄화수소, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴 중에서 수행된다. 반응에 사용하기 위한 적합한 염기로는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기를 들 수 있다. 화학식 Ⅶ의 카르복실산의 활성화된 유도체는 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 본 반응에서 사용하기 위해 특히 적합한 활성화된 유도체는 적합한 비양자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 디클로로메탄과 같은 할로탄화수소, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드 또는 아세토니트릴 중에서 화학식 Ⅱ의 카르복실산과 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트의 반응으로 얻는다.
Y가 CH이고, Z가 질소인 화학식 Ⅱ의 화합물은, R8 및 R9가 화학식 Ⅱ의 화합물에서 정의한 의미를 갖고 Ra가 질소 보호기인 하기 화학식 Ⅷ의 화합물의 Ra를 제거한 후, 화학식 Ⅳ의 화합물로부터 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 상기 기재된 동일한 방법을 이용하여 화학식 Ⅶ의 화합물을 처리함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112004035205407-pct00016
R8 및 R9는 화학식 Ⅱ의 화합물에서 정의한 의미를 갖고, Y는 질소이고, Z는 CH인 화학식 Ⅱ의 화합물은 하기 화학식 Ⅸ의 화합물을 화학식 Ⅶ의 화합물로부터 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조하는 상기 기재된 동일한 방법을 사용하여 처리함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112004035205407-pct00017
화학식 Ⅳ 및 Ⅶ의 화합물은 각각 화학식 Ⅷ의 피페리딘 및 화학식 Ⅸ의 카르복실산 또는 그의 에스테르 (예컨대 메틸, 에틸 등)를 화학식 Ⅲ의 디아자비사이클 유도체 또는 그의 염으로 환원성 N-알킬화하여 제조할 수 있다. 반응은 디클로로메탄과 같은 비양자성 용매 중 수소화붕소 나트륨 또는 수소화붕소 트리아세톡시나트륨과 같은 적합한 금속 환원제의 존재하에 편리하게 수행된다. 적합한 질소 보호기 Ra의 예로는 알콕시카르보닐, 예컨대 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 아릴술포닐, 예컨대 페닐술포닐 또는 2-트리메틸실릴에톡시메틸을 들 수 있다.
보호 및 비보호는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Ed." by T. W. Greene and P. G. M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991)]에서 기재한 바와 같이 및 이하의 실시예에서 기재한 바와 같이 통상적인 기술을 사용하여 이뤄질 수 있다.
화학식 Ⅷ의 화합물은 공지된 화합물이거나 공지된 화합물에 이용된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화학식 Ⅷ의 화합물 및 그의 거울상이성질체는 문헌 [Journal American Chemical Society 1994, 116, 4719- 4728]에 기재된 코민즈 반응 (Comins reaction) 후, 2,3 디히드로-1H-피리딘-4-온 유도체를 피페리딘-4-온 유도체로 환원시켜 제조할 수 있다. 환원은 수소 및 금속 촉매, 예컨대 탄소 또는 알루미나와 같은 적합한 지지체 상의 팔라듐을 사용하여 이뤄질 수 있다. 반응은 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 수행된다.
R8이 =O이고 R9가 수소인 화학식 Ⅸ의 화합물은 공지된 화합물이고, 이들은 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol 2, N°11, pp 1357-1360, 1992]에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
R9가 =O이고 R8이 수소인 화학식 Ⅸ의 화합물은 신규한 화합물이고, 이들은 예를 들어 하기 화학식 XIV의 아민과 에틸 글리옥살레이트를 반응시켜 하기 화학식 XIII의 중간체를 얻고, 이를 하기 화학식 XII의 4-옥소-테트라히드로피리딘 중간체로 전환한 후, 화학식 XI의 중간체로 환원하여 제조할 수 있다. 상기 화학식 XI의 중간체는 또한 가수분해하여 화학식 Ⅸ의 중간체를 형성할 수 있다.
Figure 112004035205407-pct00018
화학식 Ⅲ의 화합물은 1 개의 키랄 중심 (즉, 하기 화학식 Ⅲa 및 Ⅲb에서 *로 나타낸 탄소 원자)을 함유한다는 것을 당업자의 숙련자들은 알 것이다.
Figure 112004035205407-pct00019
Figure 112004035205407-pct00020
화학식 Ⅲ의 화합물에 대한 언급은 모든 입체이성질체형과 이들의 모든 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물에 사용한 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
따라서, X가 CH2이고 p가 1인 화학식 Ⅲ의 화합물은 문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (1998) pages 3469-3474; 또는 Journal of Medicinal Chemistry, 2000 Vol 43 N°10 pages 1969-1974]에서 기재한 바와 같이 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명의 특정한 실시양태에서, X가 CH2이고 p가 1인 화학식 Ⅲ의 화합물은 약 78 °의 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 비양자성 용매 중, 예를 들어 리튬 디이소프로필아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 하기 화학식 XV의 2-메틸피라진을 예를 들어 tert-부틸브로모아세테이트와 같은 tert-부틸할로아세테이트와 반응시켜 하기 화학식 XVI의 화합물을 얻고, 이를 메탄올 중의 나트륨 에틸레 이트 또는 염산염과 반응시켜 R10이 메틸 또는 에틸인 하기 화학식 XVII의 화합물로 전환함으로써 제조할 수 있다. 이어서 상기 화합물을 환원 및 고리화하여 화학식 Ⅲ의 화합물을 얻을 수 있다. 환원은 수소 및 팔라듐과 같은 금속 촉매를 사용하며 가열에 의해 수행할 수 있다.
Figure 112004035205407-pct00021
화학식 Ⅰ의 화합물을 염, 예를 들어 제약학상 허용가능한 염으로서 단리하기를 원하는 경우, 이는 유리 염기 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물을 적합한 산 적당량 및 적합한 용매, 예컨대 알콜 (예컨대 에탄올 또는 메탄올), 에스테르 (예컨대 에틸 아세테이트) 또는 에테르 (예컨대, 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란) 중에서 반응시켜 이룰 수 있다.
제약학상 허용가능한 염은 또한 통상적인 방법을 이용하여 화학식 Ⅰ의 화합물의 다른 제약학상 허용가능한 염을 비롯한 다른 염으로부터 제조할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 적합한 용매의 결정화 또는 증발로 용매 분자와 함께 쉽게 단리하여 상응하는 용매화물을 얻을 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 특정한 거울상이성질체가 필요한 경우, 예를 들어 통상적인 방법을 이용하여 화학식 Ⅰ의 화합물의 상응하는 거울상이성질체 혼합물의 분해로 얻을 수 있다. 따라서, 예를 들어 화학식 Ⅰ의 화합물의 특정한 거울상이성질체는 키랄 HPLC 방법을 이용하여 화학식 Ⅰ의 화합물의 상응하는 거울상이성질체 혼합물로부터 얻을 수 있다.
벌법으로, 화학식 Ⅰ의 화합물의 거울상이성질체는 본원에 기재된 일반적인 방법 중 임의의 것을 이용하여, 화학식 Ⅲ, Ⅳ, Ⅴ, Ⅶ, Ⅷ 및 Ⅸ의 적합한 광학 활성 중간체로부터 합성할 수 있다.
따라서, 예를 들어 화학식 Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅷ의 키랄 화합물은 적합한 광학 활성 산의 염 형성과 같은 통상적인 방법을 이용하여, 화학식 Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅷ의 상응하는 라세미 혼합물로부터 제조될 수 점다. 이 방법에서 사용되는 적합한 광학 활성 산은 L(+)만델산 또는 S-(+)-O-아세틸만델산이다. 화학식 Ⅶ 및 Ⅸ의 키랄 화합물은 적합한 광학 활성 아민과의 염 형성과 같은 통상적인 방법을 이용하여 화학식 Ⅶ 및 Ⅸ의 상응하는 라세미 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 부분입체이성질체염 형태는 이어서 통상적인 방법, 예컨대 크로마토그래피 및 결정화로 분리되고, 거울상이성질체는 이어서 부분입체이성질체 염의 가수분해로 단리되었다.
본 발명은 하기 중간체 및 실시예에 의해 더 설명되지만, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
중간체 및 실시예에서 달리 언급하지 않는다면;
융점 (m.p.)은 부치 (Buchi) 융점 기기로 측정되며, 보정되지 않았다. R.T. 또는 r.t.는 실온을 나타낸다. 적외선 스펙트라 (IR)는 FT-IR 기기로 클로로포름 또는 누졸 용액 중에서 측정된다. 양성자 자기 공명 (NMR) 스펙트라는 400 또는 500 MHz에서 배리안 (Varian) 기기에서 기록되고, 화학적 이동은 내부 기준으로서 잔류 용매 라인을 이용하여 ppm (δ)으로 보고된다. 갈라짐 방식은 s, 단일 피크; d, 2 중 피크; t, 3 중 피크; q, 4 중 피크; m, 다중 피크; b, 브로드로 나타낸다. 매스 스펙트라 (MS)는 VG 콰트로 (Quattro) 매스 스펙트로미터로 얻었다. 광회전은 자스코 (Jasco) DIP360 기기 (l=10 cm, 세포 부피=1 mL, λ=589 nm)로 20 ℃에서 측정하였다. 플래시 실리카 겔 크로마토그래피는 머크 아게사 (Merck AG, 독일 다름스타트 소재)에서 공급되는 실리카 겔 230-400 메쉬 상에서 수행되었다. T.l.c.는 0.25 mm 실리카 겔 플레이트 (60F-254 머크사) 상의 박층 크로마토그래피를 나타내고, UV 빛으로 시각화하였다. 용액은 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 염화메틸렌은 수소화칼슘으로 재증류하고, 테트라히드로푸란은 나트륨으로 재증류하였다. 하기 약어가 본원에서 사용된다: AcOEt = 에틸 아세테이트, CH = 시클로헥산, DCM = 염화메틸렌, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민, DMF = N,N'-디메틸포름아미드, Et20 = 디에틸 에테르, EtOH = 에탄올, MeOH = 메탄올, TEA = 트리에틸아민, THF = 테트라히드로푸란. 본 발명의 화합물의 결정형의 X-선 분말 회절 패턴은 회절분석기 (θ/θ 측각기, 섬광 계수기 및 그래파이트 단색화 장치를 구비한 지멘스 (Siemens) D5005 X-선 회절분석기)에 샘플을 로딩하여 얻었다. 회절분석기는 하기에 주어진 기기 파라미터로 맞추었다.
기기 파라미터
단색 방사: Cu-1.54056/1.54439
2θ범위: 2°-40°2θ
발전기 전압/전류: 40 kV/50 mA
단계 크기: 0.04°2θ
단계 당 시간: 2 sec-1
회전: 꺼짐
발산/반산란 슬릿: 가변성 (고정 지역)
샘플 홀더: TTK 샘플 홀더 (알랜 파르 (Alan Paar) 기기)
온도: 25 ℃
얻어진 스펙트럼은 데이타 평가 소프트웨어 EVA3.0을 이용하여 분석되었다.
중간체 1
1-(벤질옥시카르보닐)-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-4-피리돈
소량의 요오드를 실온에서 질소 분위기하에 건조 THF (300 mL) 중의 마그네슘 조각 (13.2 g)의 현탁액에 첨가하고, 이어서 혼합물을 20 분 동안 격렬히 환류하였다. 이 현탁액에, 무수 THF (300 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로-톨루엔 (52.5 mL) 15 % 용액을 첨가하였다. 갈색이 사라질 때까지 현탁액을 결렬히 교반하면서 가열하였다. 브롬화물 용액의 남은 부분을 환류 현탁액에 1 시간 동안 적가하고, 이어서 1 시간 더 교반하였다. 이어서 -23 ℃에서 그리냐드 시약 용액을 건조 THF (900 mL) 중의 벤질 클로로포르메이트 (48.7 mL) 및 4-메톡시피리딘 (25 mL)로부터 얻은 피리디늄 염에 적가하였다. 얻어진 용액을 -20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 20 ℃로 가온하고, 10 % 염산 용액 (560 mL)을 첨가하고, 수성층을 AcOEt (2 x 750 mL)로 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 5 % 탄산수소나트륨 용액 (600 mL) 및 염수 (600 mL)로 세척하고, 진공에서 부분적으로 농축하였다. CH (400 mL)를 20 ℃에서 1 시간 동안 적가하고, 얻어진 혼합물을 30 분 동안 교반한 후 여과하여 표제의 화합물을 백색 고체 (66 g)로서 얻었다.
IR (누졸, cm-1): 1726 및 1655 (C=O), 1608 (C=C).
Figure 112004035205407-pct00022
MS (ES/+): m/z=340 [MH]+.
중간체 2
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온
방법 A:
4-플루오로-2-메틸-벤즈알데히드 (4 g)을 건조 벤젠 (50 mL) 중의 4-아미노부탄-2-온 에틸렌 아세탈 (3.8 g) 용액에 첨가하고 용액을 질소 분위기하 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 이 용액을 딘-스탁 기기에서 1 시간 동안 미리 환류한 건조 벤젠 (50 mL) 중의 p-톨루엔술폰산 (10.6 g) 환류 용액에 서서히 첨가하였다. 3.5 시간 후 조 용액을 냉각하고, 포화 탄산칼륨 용액으로 염기화하고, AcOEt (50 mL)로 용해하였다. 수성상을 AcOEt (3 x 50 mL) 및 Et20 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조하고 진공에서 농축하여 황색의 진한 오일을 잔류물 (7.23 g)로서 얻었다. 조 혼합물의 일부 (3 g)를 6N 염산 용액 (20 mL) 중에 용해하고, 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 고체 탄산칼륨으로 염기화하고, DCM (5 x 50 mL)으로 추 출하였다. 수집한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하여 표제의 화합물 (2.5 g)을 진한 황색 오일로서 얻었다.
방법 B
L-셀렉트리드 (건조 THF 중의 1M 용액, 210 mL)를 질소 분위기하 -72 ℃에서 미리 냉각한 건조 THF (1065 mL) 중의 중간체 1 (50 g) 용액에 80 분 동안 적가하였다. 45 분 후에 2 % 탄산수소나트륨 용액 (994 mL)을 적가하고, 용액을 AcOEt (3 x 994 mL)로 추출하였다. 수집한 유기 상을 물 (284 mL) 및 염수 (568 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조하고 진공에서 농축하여 1-벤질옥시카르보닐-2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온을 담황색의 진한 오일 (94 g)로서 얻었고, 이를 조물질로서 사용하였다. 이 물질 (94 g)을 AcOEt (710 mL) 중에서 용해하고, 이어서 10 % Pd/C (30.5 g)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 이 슬러리를 1 기압에서 30 분 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기 상을 진공에서 농축하여 조 2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온을 황색 오일로서 얻었다. 이 물질을 실온에서 AcOEt (518 mL) 중에 용해하고 라세미 캄포르술폰산 (48.3 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 교체를 여과 제거하고, AcOEt (2 x 50 mL)로 세척하고, 진공에서 18 시간 동안 건조하여 2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온, 10-캄포술폰산염을 담황색 고체 (68.5 g)로서 얻었다. (융점 : 167-169 ℃)
Figure 112004035205407-pct00023
이 물질 (68.5 g)을 AcOEt (480 mL) 중에 현탁하고, 포화 탄산수소나트륨 (274 mL)으로 교반하였다. 유기 층을 분리하고 추가의 물 (274 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조하고 진공에서 농축하여 표제의 화합물 (31 g)을 주황색 오일로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00024
MS (ES/+): m/z=208 [MH]+.
중간체 3
2-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드
건조 DCM (10 mL) 중에 용해된 트리포스겐 (1.43 g) 용액을 질소 분위기하 0 ℃로 미리 냉각시킨 건조 DCM (20 mL) 중의 중간체 2 (2.5 g) 및 DIPEA (8.4 mL)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아민 염산염 (5.63 g) 및 DIPEA (3.34 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소하 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt (50 mL)로 용해하고, 차가운 1N 염산 용액 (3 x 20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 진공에서 농축하여 얻은 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/CH 3:7)로 정제하여 표제의 화합물을 백색 포말 (3.85 g)로서 얻었다.
IR (누졸, cm-1): 1721 및 1641 (C=O).
Figure 112004035205407-pct00025
MS (ES/+): m/z=491 [MH]+.
중간체 4
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-3, 5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (4a) 및 2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (4b)
방법 A:
건조 DCM (5 mL) 중에 용해된 트리포스겐 (147 mg) 용액을 질소 분위기하 0 ℃로 미리 냉각시킨 건조 DCM (15 mL) 중의 중간체 2 (250 mg) 및 DIPEA (860 L)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 후에, 건조 아세토니트릴 (20 mL) 중의 [1-(R)-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아민 염산염 (503 mg) 및 DIPEA (320 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 추가의 [1-(R)-3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아민 염산염 (170 mg) 및 DIPEA (100 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 4 시간 더 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고, AcOEt (30 mL)로 용해하고, 차가운 1N 염산 용액 (3 x 15 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 진공에서 농축하여 얻은 잔류물 을 플래시 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:2)로 정제하여
1. 백색 포말로서 중간체 4a (230 mg)
2. 백색 포말로서 중간체 4b (231 mg)
를 얻었다.
중간체 4a
Figure 112004035205407-pct00026
중간체 4b
Figure 112004035205407-pct00027
중간체 4a
방법 B
포화 탄산수소나트륨 용액 (324 mL)을 AcOEt (324 mL) 중의 중간체 9 (21.6 g) 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 15 분 동안 격렬히 교반하였다. 수성 층을 AcOEt (216 mL)로 역추출하고, 수집한 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하여 중간체 8을 황색 오일로서 얻고, 이를 TEA (19 mL) 및 AcOEt (114 mL)로 처리하였다. 얻어진 용액을 0 ℃ 내지 8 ℃의 온도를 유지하면서, 질소 분위기하에서 0 ℃로 미리 냉각한 AcOEt (64 mL) 중의 트리포스겐 (8 g) 용액에 40 분 동안 적가하였다. 0 ℃에서 1 시간 및 20 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후에, [1-(R)-3,5-비스-트리플루오로메틸페닐)-에틸]-메틸아민 염산염 (29.7 g), AcOEt (190 mL) 및 TEA (38 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 16 시간 동안 가열 환류하였다. 이 용액을 10 % 수산화나트륨 용액 (180 mL), 1 % 염산 용액 (4 x 150 mL), 물 (3 x 180 mL) 및 염수 (180 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카 패드 (CH/AcOEt 9:1)를 통해 정제하여 표제의 화합물 (21.5 g)을 갈색의 진한 오일로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00028
중간체 5
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 [1-(S)-(3, 5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (5a) 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 [1-(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (5b)
건조 DCM (5 mL) 중에 용해된 트리포스겐 (147 mg) 용액을 질소 분위기하 0 ℃로 미리 냉각시킨 건조 DCM (15 mL) 중의 중간체 2 (250 mg) 및 DIPEA (860 ㎕)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 후에, 건조 아세토니트릴 (20 mL) 중의 [1-(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아민 염산염 (510 mg) 및 DIPEA (320 ㎕) 용액을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 다음으로, 추가의 [1-(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아민 염산염 (170 mg) 및 DIPEA (105 ㎕)를 첨가하였다. 70 ℃에서 4 시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고, AcOEt (30 mL)로 용해하고, 차가운 1N 염산 용액 (3 x 15 mL) 및 염수 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:2)로 정제하여
1. 백색 포말로서 중간체 5a (234 mg)
2. 백색 포말로서 중간체 5b (244 mg)
를 얻었다.
중간체 5a
Figure 112004035205407-pct00029
중간체 5b
Figure 112004035205407-pct00030
중간체 6
2-(S)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르 (6a) 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸-시클로헥실 에스테르 (6b)
건조 THF (10 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로-톨루엔 (3.68 g) 용액을 질소 분위기하에서 70 ℃로 미리 가열한 건조 THF (5 mL) 중의 마그네슘 (525 mg)과 요오드 (1 결정체) 혼합물로 30 분 동안 적가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각하였다. 건조 THF (15 mL) 중의 (-)-메틸 클로로포르메이트 (3.53 mL) 용액을 질소 분위기하 -78 ℃로 미리 냉각한 건조 THF (35 mL) 중의 4-메톡시피리딘 (1.52 mL) 용액에 첨가하였다. 15 분 후에, 4-플루오로-2-메틸-페닐 마그네슘 브롬화물을 함유한 용액을 적가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 1M 염산 용액 (20 mL)의 첨가로 반응을 멈추고, 실온으로 가온하고, 23 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. AcOEt (2 x 150 mL)로 추출한 후, 수집한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (CH/THF/톨루엔 8:1:1)로 정제하여
1. 중간체 6a (3.44 g-황색 오일)
2. 중간체 6b (530 mg-백색 고체)
를 얻었다.
중간체 6a
T.l.c.: CH/THF/톨루엔 7:2:1, Rf=0.59.
IR (누졸, cm-1): 1718 및 1675 (C=O).
Figure 112004035205407-pct00031
중간체 6b
M.p.: 117-120 ℃.
T.l.c.: CH/THF/톨루엔 7:2:1, Rf=0.56.
IR (누졸, cm-1): 1718 및 1669 (C=O).
Figure 112004035205407-pct00032
중간체 7
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2,3-디히드로-1H-피리딘-4-온
나트륨 메톡시드 (100 mg)을 질소 분위기하 MeOH (15 mL) 중의 중간체 6b (170 mg) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 환류하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물 (10 mL)과 AcOEt (15 mL) 중에서 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 AcOEt (4 x 10 mL)로 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조하고, 진공에서 농축하여 표제의 화합물 (145 mg)을 밝은 황색 오일로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00033
MS (ES/+): m/z=206 [M+H]+.
중간체 8
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온
목탄 (10 % - 74 mg) 상의 팔라듐을 MeOH (8 mL) 및 THF (2 mL) 중의 중간체 7 (145 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 압력 반응기 (2 atm)에서 밤새 수소와 반응시켰다. 질소를 흘려 보낸 후, 용액을 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 9:1)로 정제하여 표제의 화 합물 (26 mg)을 황색 오일로서 얻었다. 거울상이성질체 순도 (90-95 %)가 키랄 HPLC로 검출되었다.
T.l.c.: AcOEt/MeOH 9:1, Rf=0.2.
Figure 112004035205407-pct00034
MS (ES/+): m/z=208 [MH]+.
[λ]D= +82.1 (c=1.07, DMSO).
중간체 9
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피페리딘-4-온 L-(+)-만델산염
AcOEt (308 mL) 중의 L-(+)-만델산 (22.6 g) 용액을 AcOEt (308 mL) 중의 중간체 2 (31 g)의 용액에 첨가하였다. 이어서 이소프로판올 (616 mL)을 첨가하고, 용액을 진공에서 농축하여 274 mL로 만들었다. 이어서 용액을 0 ℃로 냉각하고, 추가의 차가운 이소프로판올 (96 mL)을 첨가하였다. 두꺼운 침전물을 질소하에 5 시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 이어서 여과하고, 차가운 Et20 (250 mL)로 세척하여 표제의 화합물을 담황색 고체 (20.3 g)로서 얻었다.
M.p.: 82-85 ℃.
Figure 112004035205407-pct00035
키랄 HPLC: HP 1100 HPLC 시스템; 칼럼 키랄셀 (Chiralcel) OD-H, 25 cm x 4.6 mm; 이동상: n-헥산/이소프로판올 95:5 + 1 % 디에틸아민; 유속: 1.3 ml/분; 검출: 240/215 nm; 체류 시간 12.07 분.
중간체 10
2-(R)-4-플루오로-2-메틸-페닐-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드
방법 A
건조 DCM (2 mL) 중의 트리포스겐 (17 mg) 용액을 질소 분위기하 0 ℃로 미리 냉각시킨 건조 DCM (3 mL) 중의 중간체 8 (26 mg) 및 DIPEA (65 mg)의 용액에 첨가하였다. 2 시간 후에, 아세토니트릴 (10 mL)을 첨가하고, 온도를 실온에 도달하게 하고, DCM을 질소 플러싱하에 증발시켰다. 이어서, 아세토니트릴 (3 mL) 중의 3,5-(비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아민 염산염 (74 mg) 및 DIPEA (130 mg) 용액을 첨가하고, 혼합물을 23 ℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하였다. 잔류물을 AcOEt (10 mL) 중에 용해하고, 1N 염산 용액 (3 x 5 mL), 5 % 탄산수소나트륨 (5 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (CH/AcOEt 1:1)로 정제하여 표제의 화합물 (50 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
방법 B
포화 탄산수소나트륨 용액 (348 mL)을 AcOEt (348 mL) 중의 중간체 9 (23.2 g) 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 15 분 동안 격력히 교반하였다. 수성 층을 추가의 AcOEt (230 mL)로 역추출하고, 수집한 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하여 중간체 8 (12.31 g)을 황색 오일로서 얻고, 이를 TEA (20.5 mL) 및 AcOEt (123 mL)로 처리하였다. 얻어진 용액을 0 ℃ 내지 8 ℃의 온도를 유지하면서, 질소 분위기하 0 ℃로 미리 냉각한 AcOEt (61 mL) 중의 트리포스겐 (8 g) 용액에 40 분 동안 적가하였다. 20 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후에, 3,5-(비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아민 염산염 (28.1 g), AcOEt (184 mL) 및 TEA (33 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 20 ℃에서 2 시간 더 교반하였다. 용액을 10 % 수산화나트륨 용액 (3 x 185 mL) 및 1 % 염산 용액 (3 x 185 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 진공에서 농축하여 조물질 (38 g)을 얻고, 이를 실리카 패드 (CH/AcOEt 9:1 내지 1:1)를 통해 정제하여 표제의 화합물 (24.7 g)을 무색의 오일로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00036
MS (ES/+): m/z=491 [MH]+.
중간체 11
1,4-디벤질-2-피페라진카르복스알데히드
무수 톨루엔 (50 mL) 중의 에틸 2,3-디브로모프로피오네이트 (6 mL) 용액을 질소 분위기하에서 무수 톨루엔 (50 mL) 중의 N,N'-디벤질에틸렌디아민 (5 g) 및 DIPEA (12 mL) 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100 ℃로 21 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하고, AcOEt (100 mL)로 희석하고, 염수 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (CH/AcOEt 9:1)로 정제하여 에틸 1,4-디벤질-피페라진-2-카 르복실산염 (5.65 g)을 황색 오일로서 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 디이소부틸알루미늄 수소화물 (톨루엔 중의 1M - 29 mL)을 질소 분위기하에서 -78 ℃로 미리 냉각한 무수 톨루엔 (110 mL) 중의 에틸 1,4-디벤질-피페라진-2-카르복실산염 (5.47 g) 용액으로 적가하였다. 이 용액을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 20 % 수산화나트륨 용액 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 추가의 20 % 수산화나트륨 용액 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 Et20 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하여 표제의 화합물 (5.33 g)을 조물질로서 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=0.36.
Figure 112004035205407-pct00037
중간체 12
헥사히드로-피롤로[1,2-α]피라진-6-온
방법 A:
(카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (11.72 g)을 질소 분위기하 무수 톨루엔 (100 mL) 중의 중간체 11 (4.95 g) 용액에 2 회 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 80 ℃에서 24 시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 물 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (CH/AcOEt 85:15)로 정제하여 에틸 1,4-디벤질-2-피페라진-3- 아크릴레이트 (4.2 g-T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=0.36)를 얻었다. 무수 EtOH (40 mL) 중의 에틸 1,4-디벤질-2-피페라진-3-아크릴레이트 (2.84 g) 용액을 Pd/C 10 % (1.42 g) 상 3.5 atm.에서 2 일 동안 수소화하였다. 여과 후, 용액을 약 30 mL로 농축하고, 완전한 결정화가 일어날 때까지 70 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 7:3)로 정제하여 표제의 화합물 (820 mg)을 담황색 오일로서 얻었다.
방법 B:
디이소부틸알루미늄 수소화물 (톨루엔 중의 1.2 M - 262 mL)을 질소 분위기 (DIBAL-H를 1.5 시간 동안 첨가 및 내부 온도를 항상 -70 ℃ 미만으로 유지)하에서 -78 ℃로 미리 냉각한 무수 톨루엔 (450 mL) 중의, 이전에 기재한 바와 같이 합성한 에틸 1,4-디벤질-피페라진-2-카르복실산염 (48.4 g) 용액에 적가하였다. 이 용액을 -78 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 10 % 수산화나트륨 용액 (500 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온으로 가온하였다. 추가의 10 % 수산화나트륨 용액 (400 mL)을 첨가하고, 이 용액을 톨루엔 (2 x 250 mL)으로 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 1,4-디벤질-2-피페라진카르복스알데히드를 함유한 부피가 약 100 mL가 되도록 농축하여 이를 다음 단계에서 더 이상 정제하지 않고 사용하였다. (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (75 g)을 질소 분위기하에서 톨루엔 (450 mL) 중의 1,4-디벤질-2-피페라진 카르복스알데히드 이전 용액에 2 회 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하고, 이어서 실온으로 냉각하고, 물 (2 x 400 mL) 및 염수 (250 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 진 공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (CH/AcOEt 85:15)로 정제하여 에틸 1,4-디벤질-2-피페라진-3-아크릴레이트 (44.8 g - T.l.c.: CH/AcOEt 8:2, Rf=0.36)를 얻었다. 질소 분위기하 MeOH (450 mL) 중의 에틸 1,4-디벤질-2-피페라진-3-아크릴레이트 (44.8 g) 용액에 암모늄 포름산염 (23.2 g) 및 목탄 상의 5 % 팔라듐 (8.96 g)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류하였다. 셀라이트 상에서 여과한 후, 용액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH 8:2)로 정제하여 표제의 화합물 (14.15 g)을 담황색 오일로서 얻었다.
방법 C:
중간체 15 (820 g) 및 톨루엔 (1680 g)을 5 L 스테인레스 강 오토클레이브에 충전하고, 목탄 상의 팔라듐 (5 %, 건조 - 50 g)에 첨가하였다. 오토클레이브를 질소로 비활성화시키고, 이어서 100 bar 수소로 채우고, 100 ℃로 가열하였다. 내부압이 90 bar로 감소했을 때, 압력을 100 bar로 다시 증가시켰다. 수소 흡입을 중지한 후에, 오토클레이브를 30 ℃ 미만으로 냉각하고, 반응 용액을 제거하였다. 이어서 촉매를 부흐너 깔대기로 여과 제거하고, 톨루엔 (2 x 200 mL)으로 세척하였다. 여액을 회전식 증발기로 농축한 후에, 생성물을 15 cm 비그럭스 (Vigreux) 칼럼 (bp: 115 내지 125 ℃ @ 0.07 mbar) 상에서 증류하여 표제의 화합물 12 (574 g)를 연한 황색의 오일로서 얻었다.
T.l.c.: DCM/MeOH 7:3, Rf=0.17 (닌히드린으로 검출)
Figure 112004035205407-pct00038
MS (ES/+): m/z=141 [M+H]+
중간체 13
(8aS)-헥사히드로-피롤로[1,2-α]피라진-6-온 (13a) 및 (8aR)-헥사히드로-피롤로[1,2-α]피라진-6-온 (13b)
방법 A:
중간체 12 (746 mg)를 정제 HPLC (칼럼: 키랄팩 (Chiralpack) AD 25 x 2 cm ; 이동상: n-헥산/EtOH 8:2; 유속=1 mL/분; X=225 nm)를 통해 거울상이성질체로 분리하였다. 결과, 중간체 13a (330 mg) 및 중간체 13b (320 mg)를 얻었다.
중간체 13a (거울상이성질체 1):
HPLC: 칼럼 키랄팩 AD 25 cm x 4.6 mm x 5 μ; 이동상 n-헥산/EtOH 8:2; 유속=1 mL/분; λ=225 nm; 체류 시간 10.7 분. 비율 13a/13b=0:100.
중간체 13b (거울상이성질체 2):
HPLC: 칼럼 키랄팩 AD 25 cm x 4.6 mm x 5 μ; 이동상 n-헥산/EtOH 8:2; 유속=1 mL/분; λ=225 nm; 체류 시간 12.8 분. 비율 13a/13b=0:100.
중간체 13b:
방법 B:
이소프로판올 (60 mL) 중의 L-(+)-만델산 (13.03 g)의 용액을 질소 분위기하 이소프로판올 (60 mL) 중의 중간체 12 (12 g) 용액으로 20 분 동안 적가하였다. 현탁액을 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 여과 제거하고 추가의 이소프로판올 (120 mL)로 세척하였다. 얻어진 고체 (거울상이성질체 20:80 비율)를 완전한 HPLC 거울상이성질선택성이 검출될 때까지 이소프로판올 (10 배 부피)로부터 3 회 재결정화하였다. 이 방법으로 (8aR)-헥사히드로-피롤로[1,2-α]피라진-6-온 L-(+)-만델산염 (5.84 g-거울상이성질체 2)을 얻었다. 이 물질 (6.469 g)을 EtOH (40 mL) 및 물 (4 mL) 중에서 용해하고, EtOH (200 mL) 중의 레진 IRA68 (112 g - 중성 pH가 될 때까지 0.05N 수산화나트륨 용액 (370 mL) 및 물 (4 L)로 미리 세척) 현탁액과 함께 교반하였다. 혼합물을 23 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 여과 제거하였다. 유기 층을 진공에서 농축하여 표제의 화합물 13b (3.1 g)를 백색 고체로서 얻었다.
중간체 13b:
HPLC: 칼럼 키랄팩 AD 25 cm x 4.6 mm x 5μ; 이동상 n-헥산/EtOH 8:2; 유속=1 mL/분; λ=225 nm; 체류 시간 12.8 분. 비율 13a/13b=0:100.
중간체 13a:
방법 B:
모액의 일부 (비율 13a:13b=63:37로 3.48 g)를 EtOH (150 mL) 및 물 (1 mL) 중의 레진 IRA68 (70 g - 중성 pH가 될 때까지 0.05 N 수산화나트륨 용액 (150 mL) 및 물로 미리 세척) 현탁액으로 처리하였다. 혼합물을 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 여과 제거하였다. 유기 층을 진공하에 농축하여 자유 헥사히드로- 피롤로[1,2-α]피라진-6-온 (1.6 g)을 무색의 오일로서 얻었다. 이 물질 (1.6 g)을 이소프로판올 (8 mL) 중에 용해하고, 이소프로판올 (8 mL) 중의 D-(-)-만델산 (1.74 g) 용액으로 처리하였다. 이 현탁액을 23 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 여과 제거하고, 추가의 이소프로판올 (120 mL)로 세척하였다. 얻어진 고체 (거울상이성질체 86:14 비율)를 완전한 HPLC 거울상이성질선택성이 검출될 때까지 이소프로판올 (10 배 부피)로부터 3 회 재결정화하였다. 이 방법으로, (8aS)-헥사히드로-피롤로[1,2-α]피라진-6-온 D-(-)-만델산염 (0.88 g - 거울상이성질체 1)을 얻었다. 이 물질 (0.88 g)을 EtOH (10 mL) 및 물 (1 mL) 중에서 용해하고, EtOH (30 mL) 중의 레진 IRA68 (15 g-중성 pH가 될 때까지 0.05 N 수산화나트륨 용액 (50 mL) 및 물로 미리 세척) 현탁액과 함께 교반하였다. 혼합물을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 여과 제거하였다. 유기 층을 진공에서 농축하여 표제의 화합물 13a (0.434 g)를 백색의 고체로서 얻었다.
중간체 13a:
HPLC: 칼럼 키랄팩 AD 25 cm x 4.6 mm x 5 μ; 이동상 n-헥산/EtOH 8:2; 유속=1 mL/분; λ=225 nm; 체류 시간 10.7 분. 비율 13a/13b=100:0.
중간체 14
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-디클로로-벤질)-메틸아미드
포화 탄산수소나트륨 용액 (15 mL)을 AcOEt (15 mL) 중의 중간체 9 (1.0 g) 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 15 분 동안 격렬히 교반하였다. 수성 층을 추 가의 AcOEt (10 mL)로 역추출하고, 수집한 유기 상을 건조하고 진공에서 농축하여 유리 염기 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘 (0.550 g)을 황색 오일로서 얻었다. AcOEt (5.5 mL) 중의 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘 (0.550 g) 및 TEA (20.5 mL) 용액을 질소 분위기하에서 0 ℃로 미리 냉각한 AcOEt (2.75 mL) 중의 트리포스겐 (0.385 g) 용액에 40 분 동안 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 AcOEt (8.25 mL) 중의 N-(3,5-디클로로)벤질-메틸아민 염산염 (3.17 g) 및 TEA (1.860 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 10 % 수산화나트륨 용액 (3 x 8 mL) 및 1 % 염산 용액 (3 x 8 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카 패드 (CH/AcOEt 9/1 내지 1/1)를 통해 정제하여 표제의 화합물 (0.870 g)을 무색의 오일로서 얻었다.
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.40.
Figure 112004035205407-pct00039
중간체 15
3-피라진-2-일-프로피온산 에틸 에스테르
얼음조로 0-5 ℃의 온도를 유지하면서, 부틸 리튬 (헥산 중 2.5M - 2560 mL)을 THF (3350 mL) 및 디이소프로필아민 (658 g)으로 충전된 10 L 들이 플라스크에 2 시간 내로 첨가하였다. 이어서 LDA 용액을 -50 ℃로 예비냉각하고, 메틸피라진 (606 g)과 TIE (590 mL)의 혼합물을 -40 내지 -30 ℃에서 격렬히 교반하면서 2 시 간 내로 첨가하였다. 이어서 진홍색 음이온 용액을 20 L 반응기 내 tert-부틸 브로모아세테이트 (1255 g)와 THF (3360 mL)의 차가운 (-60 ℃) 혼합물에 펌핑하였다. 음이온 용액을 첨가하는 동안, 반응 용기 내 온도는 -55 ℃를 넘지 않았다. 반응 후에, 혼합물을 -55 ℃에서 30 분 더 교반하고, 이어서 30 L 반응기로 이동시켰다 (용매의 에스테르교환 및 제거는 한번에 두 가지가 수행될 수 있음). 이어서 EtOH (2200 mL) 중에 용해된 나트륨 에틸레이트 (142 g) 용액을 오렌지색 혼합물에 첨가하고, 용매 약 12 L를 증류 헤드에서의 온도가 80 ℃ 및 끓는 액체에서의 온도가 100 ℃가 될 때까지 증류 제거하였다. 이 혼합물을 약 30 ℃로 냉각하고, 이어서 톨루엔 (840 mL), AcOEt (840 mL) 및 물 (1180 mL)을 첨가하였다. 상들을 분리한 후에, 유기 층을 AcOEt (420 mL) 및 톨루엔 (170 mL)으로 각각 3 회 추출하였다. 이어서 수집한 유기 상을 진공에서 농축하고, 잔류물을 비그럭스 칼럼 (bp 115 내지 130 ℃ @ 0.07 mbar) 상에서 증류하여 표제의 화합물 (579 g)을 얻었다.
T.l.c.: CH/EtOAc=1:1, Rf=0.36.
Figure 112004035205407-pct00040
MS (ES/+): m/z=181 [M+H]+
중간체 16
(8aS)-헥사히드로-피롤로[1,2-α]피라진-6-온 S-(+)-O-아세틸만델산염 (거울상이성질체 1)
아세톤 (12 mL) 중의 (S)-(+)-O-아세틸만델산 (2.77 g) 용액을 20 ℃에서 아 세톤 (28 mL) 중의 중간체 12 (4 g) 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 침전시키기 위해 시딩하였다. 얻어진 침전물을 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 아세톤 (12 mL)으로 세척하면서 여과하였다. 고체를 진공하 40 ℃에서 18 시간 동안 건조하여 표제의 화합물 (3.44 g)을 백색 고체로서 얻었다.
HPLC: 칼럼 키랄팩 AD 25 x 4.6 x 5 ㎛; 이동상 n-헥산/EtOH=1:1; 유속=1 ml/분; λ=210 nm; 표제의 화합물의 체류 시간 5.42 분, (8aR) 거울상이성질체 6.06 분, E.e.> 94 %.
Figure 112004035205407-pct00041
MS (ES/+): m/z= 141 [M+H-PhCH(OAc)COOH]+.
중간체 17
(4-플루오로-2-메틸-페닐이미노)-아세트산 에틸 에스테르
톨루엔 (180 mL) 중의 에틸 글리옥살레이트 (톨루엔 중의 50 % 용액-40.8 mL) 용액을 딘스탁 기기가 구비된 플라스크 내 질소 분위기하에서 1.5 시간 동안 환류 가열하였다. 이어서 건조 톨루엔 (20 mL) 중의 4-플루오로-2-메틸-아닐린 (10 g) 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (톨루엔/CH/AcOEt 4:4:2)로 정제하여 표제의 화합물 (13.06 g)을 황색 오일로서 얻었다.
T.l.c.: 톨루엔/CH/AcOEt 4:4:2, Rf=0.67.
Figure 112004035205407-pct00042
MS (ES/+): m/z=210 [M+H]+.
중간체 18
1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
삼플루오르화붕소 에테레이트 (1.22 mL)를 질소 분위기하 -78 ℃에서 미리 냉각시킨 무수 DCM (20 mL) 중의 중간체 17 (2 g) 용액에 첨가하였다. -78 ℃에서 15 분 동안 교반한 후에, 1-메톡시-3-트리메틸실옥시-1,3-부타디엔 (2.67 mL)을 45 분 동안 적가하였다. 얻어진 용액을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 TFA (0.74 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt (3 x 50 mL)로 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:3 내지 7:3)로 정제하여 표제의 화합물 (1.5 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
T.l.c.: CH/AcOEt 6:4, Rf=0.2.
Figure 112004035205407-pct00043
중간체 19
1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
L-셀렉트리드 (건조 THF 중의 1M 용액, 3.96 mL)를 질소 분위기하에서 -78 ℃로 미리 냉각한 건조 THF (30 mL) 중의 중간체 18 (1 g) 용액에 1 시간 동안 적가하였다. 1 시간 후에, 포화 탄산수소나트륨 용액 (20 mL)을 적가하고, 용액을 AcOEt (3 x 50 mL)로 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (CH/AcOEt 8:2)로 정제하여 표제의 화합물 (810 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
T.l.c.: CH/AcOEt 6:4, Rf=0.6.
Figure 112004035205407-pct00044
중간체 20
1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-2-카르복실산
수산화리튬 일수화물 (241 mg)을 MeOH (15 mL) 및 물 (3 mL) 중의 중간체 19 (300 mg) 용액에 첨가하고, 얻어진 용액을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, Et20로 추출하였다. 수성 층을 pH=6이 될 때까지 아세트산으로 산성화하고, AcOEt (3 x 15 mL)로 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하여 표제의 화합물 (230 mg)을 황색 고체로서 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
MS (ES/+): m/z=252 [M+H]+.
중간체 21
1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-옥소-피페리딘-2-카르복실산 (3,5-비스-트리 플루오로메틸-벤질)-메틸아미드
DIPEA (2.6 mL) 및 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.48 g)을 질소 분위기하에서 무수 DMF (25 mL) 중의 중간체 20 (1.259 g) 용액에 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후에, (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아민 염산염 (1.62 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt (50 mL)로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액 (30 mL), 포화 탄산수소나트륨 용액 (30 mL) 및 염수 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH/AcOEt 9:1)로 정제하여 표제의 화합물 (1.59 g)을 진황색 오일로서 얻었다.
T.l.c.: CH/AcOEt 1:1, Rf=0.25.
Figure 112004035205407-pct00045
MS (ES/+): m/z=491 [M+H]+.
실시예 1
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R)-(6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드 (1a) 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-(6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)- 메틸아미드 (lb)
무수 아세토니트릴 (2 mL) 중의 중간체 12 (129 mg) 용액을 질소 분위기하 무수 아세토니트릴 (5 mL) 중의 중간체 10 (300 mg) 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 수소화붕소 트리아세톡시나트륨 (233 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 2 일 동안 교반하였다. 용액을 AcOEt (15 mL)로 희석하고, 5 % 탄산수소나트륨 용액 (15 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 8:2)로 정제하여 2 개의 분획을 얻었다:
1. 실시예 1a (21.9 mg)
2. 실시예 2b (48 mg).
실시예 1a:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.38.
Figure 112004035205407-pct00046
MS (ES/+) m/z=615 [M+H]+.
실시예 1b:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.28.
Figure 112004035205407-pct00047
MS (FAB/NBA) m/z=615 [M+H]+.
실시예 2
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-(6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드 염산염
건조 Et20 (2 mL) 중의 실시예 1b (46 mg) 용액을 질소 분위기하 0 ℃에서 염산 (Et20 중의 1M - 0.083 mL)으로 처리하였다. 얻어진 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하고, 잔류물을 펜탄 (2 x 3 mL)으로 분쇄하여 표제의 화합물을 백색의 고체 (39.4 mg)로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00048
MS (ES/+) m/z=615 [M+H-HCl]+.
실시예 3
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드 (3a) 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드 (3b)
중간체 13a (259.3 mg)를 질소 분위기하 무수 아세토니트릴 (10 mL) 중의 중 간체 10 (550 mg) 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 수소화붕소 트리아세톡시나트륨 (474.8 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 용액을 5 % 탄산수소나트륨 용액 (15 mL)으로 희석하고, AcOEt (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 8:2)로 정제하여 2 개의 분획을 얻었다:
1. 실시예 3a (177 mg)
2. 실시예 3b (280 mg).
실시예 3a:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.38.
Figure 112004035205407-pct00049
MS (ES/+) m/z=615 [M+H]+.
실시예 3b:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.28.
Figure 112004035205407-pct00050
MS (ES/+) m/z=615 [M+H]+.
실시예 4
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드 염산염
건조 Et20 (2 mL) 중의 실시예 3a (50 mg) 용액을 질소 분위기하 0 ℃에서 염산 (Et20 중의 1M - 0.09 mL)으로 처리하였다. 얻어진 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하고, 얻은 잔류물을 펜탄 (2 x 2 mL)으로 분쇄하여 표제의 화합물을 백색 고체 (50.8 mg)로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00051
MS (ES/+) m/z=615 [M+H-HCl]+.
실시예 5
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드 염산염
건조 Et20 (5 mL) 중의 실시예 3b (275 mg) 용액을 질소 분위기하 0 ℃에서 염산염 (Et20 중의 1M - 0.5 mL)으로 처리하였다. 얻어진 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하고, 얻은 잔류물을 펜탄 (2 x 3 mL)으로 분 쇄하여 표제의 화합물을 백색 고체 (268 mg)로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00052
MS (ES/+) m/z=615 [M+H-HCl]+.
HPLC: 칼럼 키랄팩 AD 25 cm x 4.6 mm x 5 μ; 이동상 n-헥산/EtOH 8:2; 유속=1 mL/분; λ=225 nm; 체류 시간 8.7 분.
실시예 6
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1, 2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드 (6a) 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드 (6b)
무수 아세토니트릴 (60 + 50 mL) 중의 중간체 13b (3.1 g) 용액을 질소 분위기하 무수 아세토니트릴 (40 mL) 중의 중간체 10 (7.2 g) 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 이어서 수소화붕소 트리아세톡시나트륨 (5.6 g)을 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 13 시간 동안 교반하였다. 용액을 23 ℃에서 10 분 동안 교반하면서 5 % 탄산수소나트륨 용액 (30 mL) 및 물 (90 mL)로 희석하고, 이어서 진공에서 농축하여 아세토니트릴을 제거하였다. 잔류물을 AcOEt (2 x 200 mL)로 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 염수 (300 mL)로 세척하고, 건 조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 8:2)로 정제하여 2 개의 분획을 얻었다:
1. 실시예 6a (2.0 g)
2. 실시예 6b (3.67 g).
실시예 6a:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.49.
Figure 112004035205407-pct00053
MS (ES/+) m/z=615 [M+H]+.
실시예 6b:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.33.
Figure 112004035205407-pct00054
MS (ES/+) m/z=615 [M+H]+.
실시예 7
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드 염산염
건조 Et20 (2 mL) 중의 실시예 6a (50 mg) 용액을 질소 분위기하 0 ℃에서 염산 (Et20 중의 1M - 0.09 mL)으로 처리하였다. 얻어진 용액을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축하고, 잔류물을 펜탄 (2 x 2 mL)으로 처리하여 표제의 화합물을 백색 고체 (50.67 mg)로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00055
MS (ES/+) m/z=615 [M+H-HCI]+.
실시예 8
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1, 2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드 염산염
건조 Et20 (30 mL) 중의 실시예 6b (3.0 g) 용액을 질소 분위기하 0 ℃에서 염산 (Et2O 중의 1M - 5.37 mL)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 펜탄 (5 mL)을 첨가하고, 고체를 여과 제거하였다. 침전물을 펜탄 (20 mL), Et20 (5 mL) 및 추가의 펜탄 (15 + 30 mL)으로 세척하여 표제의 화합물을 백색 고체 (3.1 g)로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00056
MS (ES/+) m/z=615 [M+H-HCl]+.
HPLC: 칼럼 키랄팩 AD 25 cm x 4.6 mm x 5 μ; 이동상 n-헥산/EtOH 8:2; 유속=1 mL/분; λ=225 nm; 체류 시간 9.5 분.
실시예 9
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1, 2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (9a) 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (9b)
방법 A:
중간체 4a (168 mg) 및 수소화붕소 트리아세톡시나트륨 (127 mg)을 질소 분위기하에서 무수 아세토니트릴 (4 mL) 중의 중간체 13a (80 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 용액을 5 % 탄산수소나트륨 용액으로 희석하고, AcOEt (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 건조하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 9:1)으로 정제하여 3 개의 분획을 얻었다:
1. 백색 고체로서 실시예 9a (18 mg)
2. 실시예 9a와 9b의 혼합물 (160 mg)
3. 백색 고체로서 실시예 9b (8 mg).
방법 B:
무수 아세토니트릴 (80 mL) 중의 중간체 13a (2.4 g) 용액을 질소 분위기하 무수 아세토니트릴 (30 mL) 중의 중간체 4a (5.7 g) 용액에 첨가하였다. 수소화붕소 트리아세톡시나트륨 (4.36 g)을 매 15 분 마다 3 회로 나누어서 첨가하고, 혼합물을 23 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (75 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 용액 (25 mL)으로 희석하고, AcOEt (2 x 200 mL)로 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (CH/AcOEt/MeOH 50:50:8)로 정제하여 4 개의 분획을 얻었다:
1. 1:1 비율의 실시예 9a와 실시예 9b의 혼합물 (1.27 g)
2. 실시예 9b (1.66 g) (비율 9a:9b=13:87)
3. 실시예 9b (420 mg) (비율 9a:9b=5:95)
4. 실시예 9b (800 mg) (비율 9a:9b=2:98)
실시예 9a:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.55.
MS (ES/+) m/z=629 [M+H]+.
HPLC : 칼럼 수펠코실 (Supelcosil) ABZ 플러스 25 cm x 4.6 mm x 5 μ; 이동상 5 분내 60:40 내지 10:90의 NH40Ac 10 mmol/CH3CN, 이어서 10 분 동안 NH4 0Ac 10 mmol/CH3CN; 유속=0.8 mL/분; λ=220 nm; 체류 시간 9.27 분.
실시예 9b:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.48.
MS (ES/+) m/z=629 [M+H]+.
HPLC : 칼럼 수펠코실 ABZ 플러스 25 cm x 4.6 mm x 5 μ; 이동상 5 분내 60:40 내지 10:90의 NH4OAc 10 mmol/CH3CN, 이어서 10 분 동안 NH40Ac 10 mmol/CH3CN; 유속=0.8 mL/분; λ=220 nm; 체류 시간 8.84 분.
실시예 10
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 염산염
건조 Et20 (1.3 mL) 중의 실시예 9a (18 mg) 용액을 질소 분위기하 0 ℃에서 염산 (Et20 중의 1M - 32 ㎕)으로 처리하였다. 얻어진 잔류물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 진공에서 농축하였다. 침전물을 펜탄 (2 mL)으로 세척하여 표제의 화합물을 백색 고체 (17.6 mg)로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00057
MS (ES/+) m/z=629 [M+H-HCl]+.
HPLC : 칼럼 수펠코실 ABZ 플러스 25 cm x 4.6 mm x 5 μ; 이동상 5 분내 60:40 내지 10:90의 NH4OAc 10 mmol/CH3CN, 이어서 10 분 동안 10:90의 NH40Ac 10 mmol/CH3CN; 유속=0.8 mL/분; λ=220 nm; 체류 시간 9.26 분.
실시예 11
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1, 2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 염산염
건조 Et20 (1 mL) 중의 실시예 9b (8 mg)의 용액을 질소 분위기하 0 ℃에서 염산 (Et20 1 M - 14 ㎕)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 진공에서 농축하였다. 침전물을 펜탄 (2 mL)으로 세척하여 표제의 화합물을 백색 고체 (7.6 mg)로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00058
MS (ES/+) m/z=629 [M+H+HCl]+.
HPLC : 칼럼 수펠코실 ABZ 플러스 25 cm x 4.6 mm x 5 μ, 이동상 5 분내 60:40 내지 10:90의 NH4OAc 10 mmol/CH3CN, 이어서 10 분 동안 10:90의 NH40Ac 10 mmol/CH3CN; 유속=0.8 mL/분; λ=220 nm; 체류 시간 8.86 분.
칼럼 X-테라 (Terra) 4.6 x 100 mm, RP18 3.5 ㎛; 이동상: 용리액 A: NH4HCO3 5 mM (pH=8)/CH3CN 90/10-용리액 B: NH4HCO3 5 mM (pH=8)/CH3CN 10/90-농도구배: 7.5 분 내 50 % B 내지 100 % B; 0.5 분 동안 100 % B 이어서 3 분 동안 50 % B; 칼럼 온도: 40 ℃ ;유속= 1 mL/분; λ= 210 nm; 체류 시간 4.15 분.
실시예 11a
무수 결정형으로서 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 염산염
2 % 수산화나트륨 용액 (100 mL)을 AcOEt (150 mL) 중의 실시예 11c (10 g) 현탁액에 첨가하였다. 이어서 2 개 상 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 층들을 분리하였다. 유기 상을 물 (100 mL)로 세척하고, 이어서 진공에서 40 mL로 농축하였다. AcOEt (100 mL)를 유기 상에 첨가하고, 이어서 다시 한번 진공에서 40 mL로 농축하였다. 용액을 AcOEt (60 mL)로 더 희석하고, 이소프로판올 (3 mL) 중의 5-6 N 염산을 첨가하였다. 5 분 후에 투명한 용액을 시딩하였다. 침전은 몇 분 후에 일어났고, 20 분 더 교반한 후에 n-헵탄 (100 mL)을 10-15 분 내에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 고체를 여과하고 AOEt/n-헵탄 1/1 (60 mL)으로 세척하고, 40 ℃에서 16 시간 동안 진공하에 건조하여 표제의 화합물 (8.08 g)을 백색 고체로서 얻었다.
X 선 분말 회절 데이타는 표 1에 기록하였다. d 간격에 있어서의 실시예 11a 생성물의 X 선 분말 회절 패턴은 하기와 같다.
각 (°2 세타) d 값 (A)
3,412 25,87492
6,87 12,85613
9,867 8,95664
12,877 6,86899
14,274 6,19974
15,4 5,74895
16,732 5,29424
17,323 5,11486
17,966 4,93311
18,521 4,78656
19,557 4,53525
22,12 4,01529
22,382 3,96884
24,311 3,65818
27,117 3,28566
27,836 3,20239
28,374 3,14292
28,846 3,0925
29,372 3,03835
33,9 2,64214

실시예 11b
이수화물 결정형으로서 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 염산염
실시예 11a 265 mg에 물 3 ml를 첨가하였다. 현탁액을 25 ℃에서 밤새 교반하고, 이어서 10000 rpm에서 5 분 동안 원심분리하였다. 원심분리 여과 장치 (밀리포어사 (Millipore) 울트라프리 (Ultrafree)-MC 0.45 ㎛)를 사용해서 고체를 여과하여 표제의 화합물 (250 mg)을 얻었다. X 선 분말 회절 데이타는 표 2에 기록하였다. d 간격에 있어서의 실시예 11b 생성물의 X 선 분말 회절 패턴은 하기와 같다.
각 (°2 세타) d 값 (A)
3,233 27,30972
6,353 13,90157
12,14 7,28437
12,647 6,99378
13,282 6,6605
13,5 6,55347
15,48 5,71928
16,324 5,42557
16,779 5,27951
17,825 4,97188
19,022 4,66158
19,414 4,5685
19,901 4,45772
21,339 4,1605
21,915 4,05245
22,21 3,99923
23,161 3,83714
23,521 3,77915
24,179 3,67782
25,417 3,50136
26 3,42415
26,668 3,33994
28,052 3,17821
28,553 3,1236
29,551 3,0203
31,297 2,85568
32,8 2,72816
34,148 2,62353

실시예 11c
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레산염
방법 A:
중간체 16 (25 g)을 아세토니트릴 (300 mL) 중에 현탁하고, 이어서 TEA (10.4 mL)를 빠르게 첨가하여 유리 염기를 얻었다: TEA-아세틸만델산염의 신규한 침전물의 형성으로 슬러리의 모양은 변하지 않았다. 혼합물을 15-20 분 동안 교반 하였다. 이러는 중에 중간체 4a (25 g)를 아세토니트릴 (125 mL) 중에 용해하고, 얻어진 용액을 슬러리에 빠르게 첨가하였다. 이어서 수소화붕소 트리아세톡시나트륨 (15 g)을 한번에 모두 첨가하고, 혼합물을 22 시간 동안 교반 상태하에 두었다. 백색 침전물을 여과 제거하고, 모액을 100 mL로 증발시켰다. AcOEt (250 mL)를 얻어진 혼합물에 첨가하고, 얻어진 용액을 4 % 탄산수소나트륨 수용액 (2 x 125 mL) 및 이어서 5 % 염화나트륨 용액 (125 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조하고 100 mL로 증발시켰다. 이소프로필 알콜 (150 ml)을 첨가하고, 혼합물을 다시 100 mL로 증발시켰다. 이 작업을 반복하였다. 추가의 이소프로필 알콜 (100 mL)을 첨가하여 혼합물의 최종 부피를 200 mL로 조정하였다. 이소프로필 알콜 (50 mL) 중의 말레산 (5.8 g) 용액을 약 10 분 내로 적가하였다. 혼합물을 시딩하였고, 침전이 몇 분 내에 일어났다. 슬러리를 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이소옥탄 (250 mL)을 10 분 내로 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 이소프로판올/이소옥탄 1/1 (150 mL)으로 세척하고, 40 ℃에서 18 시간 동안 진공하 건조하여 표제의 화합물 (13.75g)을 백색 고체로서 얻었다.
방법 B:
중간체 16 (1 g)을 아세토니트릴 (12 mL) 중에 현탁하고, 이어서 TEA (0.415 mL)를 빠르게 첨가하여 유리 염기를 얻었다: TEA-아세틸만델산염의 새로운 침전물의 형성으로 슬러리의 모양은 변하지 않았다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 수소화붕소 트리아세톡시나트륨 (0.6 g) 및 포름산 (0.224 mL)으로 처리하였다. 이 러는 중에 중간체 4a (1 g)를 아세토니트릴 (6 mL) 중에 용해하고, 얻어진 용액을 슬러리에 빠르게 첨가하고, 얻어진 혼합물을 18 시간 동안 교반 상태하에 두었다. 슬러리를 작은 부피로 증발시켰다. AcOEt (10 mL)를 얻어진 혼합물에 첨가하고, 얻어진 용액을 4 % 탄산수소나트륨 수용액 (2 x 5 mL) 및 이어서 5 % 염화나트륨 용액 (5 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조하고 증발시켜 백색 포말을 얻었다. 이소프로필 알콜 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 다시 증발 건조하였다. 얻어진 포말을 다시 한 번 이소프로필 알콜 (8 mL) 중에 용해시키고, 이소프로필 알콜 (2 mL) 중의 말레산 (0.232 g) 용액으로 적가 처리하였다. 30 분 후, 혼합물을 시딩하였고, 몇 분 후에 침전이 일어났다. 슬러리를 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 이소옥탄 (10 mL)을 5-10 분 동안 적가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 이소프로판올/이소옥탄 1/1 (5 mL)으로 세척하고, 40 ℃에서 18 시간 동안 진공하 건조하여 표제의 화합물 (0.639 g)을 백색 고체로서 얻었다.
HPLC: 칼럼 X-테라 4.6 x 100 mm, RP18 3.5 ㎛; 이동상: 용리액 A: NH4HCO3 5 mM (pH=8)/CH3CN 90/10 - 용리액 B: NH4HC03 5 mM (pH=8)/CH3CN 10/90 - 농도구배: 7.5 분 내에 50 % B 내지 100 % B; 0.5 분 동안 100 % B, 이어서 3 분 동안 50 % B; 칼럼 온도 40 ℃; 유속= 1 mL/분; λ= 210 nm; 체류 시간 4.15 분, > 99 % a/a.
Figure 112004035205407-pct00059
MS (ES/+): m/z= 629 [MH-HOOCCHCHCOOH]+
실시예 12
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1, 2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (12a) 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (12b)
방법 A:
중간체 13b (220 mg)를 질소 분위기하 무수 아세토니트릴 (10 mL) 중의 중간체 4a (504 mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 수소화붕소 트리아세톡시나트륨 (422 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 5 % 탄산수소나트륨 (5 mL)으로 희석하고, AcOEt (3 x 30 mL)로 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 건조하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 9:1)로 정제하여 3 개의 분획을 얻었다:
1. 백색 고체로서 실시예 12a (125 mg)
2. 실시예 12a와 12b의 혼합물 (950 mg)
3. 백색 고체로서 실시예 12b (280 mg)
방법 B:
중간체 4a (10.45 g) 및 수소화붕소 트리아세톡시나트륨 (6.32 g)을 질소 분위기하 무수 아세토니트릴 (200 mL) 중의 중간체 13b (4.35 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 용액을 물 (50 mL) 및 탄산수소나트륨 포화 용액 (30 mL)으로 희석하고, AcOEt (3 x 100 mL)으로 추출하었다. 수집한 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (CH/AcOEt/MeOH 50:50:8)로 정제하여 하기의 분획을 백색 포말로서 얻었다:
1. 12a와 12b의 혼합물 (1 g) (비율 12a:12b=75:25)
2. 12a와 12b의 혼합물 (2.65 g) (비율 12a:12b=50:50)
3. 실시예 12b (2.13 g) (비율 12a:12b=16:84)
4. 실시예 12b (1.4 g) (비율 12a:12b=6:94)
5. 12a와 12b의 혼합물 (0.5 g) (비율 12a:12b=30:70)
6. 실시예 12a (1.6 g) (비율 12a:12b=95:5)
실시예 12a:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 9:1, Rf=0.24.
MS (ES/+) m/z=629 [M+H]+.
HPLC: 칼럼 수펠코실 ABZ 플러스 25 cm x 4.6 mm x 5 μ; 이동상 5 분내 60:40 내지 10:90의 NH4OAc 10 mmol/CH3CN, 이어서 10 분 동안 10:90의 NH40Ac 10 mmol/CH3CN; 유속=0.8 mL/분; λ 220 nm; 체류 시간 9.28 분.
실시예 12b:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 9:1, Rf=0.2.
MS (ES/+) m/z=629 [M+H]+.
HPLC: 칼럼 수펠코실 ABZ 플러스 25 cm x 4.6 mm x 5 μ; 이동상 5 분내 60:40 내지 10:90의 NH4OAc 10 mmol/CH3CN, 이어서 10 분 동안 10:90의 NH40Ac 10 mmol/CH3CN; 유속=0.8 mL/분; λ=220 nm; 체류 시간 8.86 분.
실시예 13
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]피라진-2-yl)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 염산염
건조 Et20 (3 mL) 중의 실시예 12a (125 mg) 용액을 질소 분위기하 0 ℃에서 염산 (Et20 중의 1M - 201 ㎕)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고 이어서 혼합물을 진공에서 농축하였다. 침전물을 Et20/펜탄 2:1 (2 mL)으로 2 회 처리하여 표제의 화합물을 백색 고체 (115 mg)로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00060
MS (ES/+) m/z=629 [M+H-HCl]+.
실시예 14
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 염산염
건조 Et20 (5 mL) 중의 실시예 12b (280 mg) 용액을 질소 분위기하 0 ℃에서 염산 (Et20 중의 1M - 473 ㎕)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 진공에서 농축하였다. 침전물을 Et20/펜탄 2:1 (2 mL)으로 2 회 처리하여 표제의 화합물을 백색 고체 (245 mg)로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00061
MS (ES/+) m/z=629 [M+H-HCl]+.
실시예 15
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (15a) 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(S)-(3, 5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (15b)
중간체 13a (250 mg)를 질소 분위기하 무수 아세토니트릴 (9 mL) 중의 중간체 5b (449 mg) 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 수소화붕소 트리아세톡시나트륨 (282 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용액을 5 % 탄산수소나트륨 용액 (10 mL)으로 희석시키고, AcOEt (3 x 30 mL)로 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 8:2)로 정제하여 3 개의 분획을 얻었다:
1. 백색 고체로서 실시예 15a (181 mg).
2. 실시예 15a와 15b의 혼합물 (40 mg)
3. 백색 고체로서 실시예 15b (218 mg).
실시예 15a:
T.1.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.46.
MS (ES/+) m/z=629 [M+H]+.
실시예 15b:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.24.
Figure 112004035205407-pct00062
MS (ES/+) m/z=629 [M+H]+.
실시예 16
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (15b)
건조 Et20 (1 mL) 중의 실시예 15b (218 mg) 용액을 질소 분위기하 0 ℃에서 염산 (Et20 중의 1 M - 380 ㎕)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 진공에서 농축하였다. 침전물을 펜탄으로 2 회 처리하여 표제의 화합물을 백색 고체 (195 mg)로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00063
실시예 17
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1, 2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (17a) 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 (17b)
중간체 13b (220 mg)를 질소 분위기하 무수 아세토니트릴 (10 mL) 중의 중간체 5b (500 mg) 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 수소화붕소 트리아세톡시나트륨 (422 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 5 % 탄산수소나트륨 용액 (5 mL)으로 희석하고, AcOEt (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조하고, 진공하에 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 8:2)로 정제하여 2 개의 분획을 얻었다:
1. 백색 고체로서 실시예 17a (160 mg).
2. 백색 고체로서 실시예 17b (243 mg).
실시예 17a:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.21.
Figure 112004035205407-pct00064
실시예 17b:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.13.
Figure 112004035205407-pct00065
실시예 18
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드
건조 Et20 (4.2 mL) 중의 실시예 17b (235 mg) 용액을 질소 분위기하 0 ℃에서 염산 (Et20 중의 1M - 411 ㎕)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 15 분 동안 0 ℃에서 교반하고, 이어서 이 혼합물을 진공에서 농축하였다. 침전물을 펜탄으로 3 회 처리하여 표제의 화합물을 백색 고체 (243 mg)로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00066
실시예 19
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-디클로로-벤질)-메틸아미드 (19a) 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-디클로로-벤질)-메틸아미드 (19b)
중간체 13a (40 mg)를 질소 분위기하 무수 아세토니트릴 (5 mL) 중의 중간체 14 (100 mg) 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 수소화붕소 트리아세톡시나트륨 (90 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액 (10 mL)으로 희석하고, AcOEt (3 x 50 mL)로 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 8:2)로 정제하여 2 개의 분획을 얻었다.
1. 실시예 19a (25 mg)
2. 실시예 19b (40 mg).
실시예 19a:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.36.
MS (ES/+) m/z=547 [M+H]+.
실시예 19b:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.2.
MS (ES/+) m/z=547 [M+H]+.
실시예 20
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-디클로로-벤질)-메틸아미드 염산염
건조 Et20 (1 mL) 중의 실시예 19a (25 mg)의 용액을 질소 분위기하 0 ℃에서 염산 (Et20 중의 1M - 54 ㎕)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 진공에서 농축하였다. 침전물을 Et20/펜탄 1:1 및 이어서 펜탄으로 처리하여 표제의 화합물을 백색 고체 (20 mg)로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00067
MS (ES/+) m/z=547 [M+H-HCl]+.
실시예 21
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1, 2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-디클로로-벤질)-메틸아미드 염산 염
건조 Et20 (1 mL) 중의 실시예 19b (40 mg)의 용액을 질소 분위기하 0 ℃에서 염산 (Et20 중의 1M - 87 ㎕)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 진공에서 농축하였다. 침전물을 Et20/펜탄 1:1 및 이어서 펜탄으로 처리하여 표제의 화합물을 백색 고체 (35 mg)로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00068
MS (ES/+) m/z=547 [M+H-HCl]+.
실시예 22
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-디클로로-벤질)-메틸아미드 (22a) 및 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-디클로로-벤질)-메틸아미드 (22b)
중간체 13b (40 mg)를 질소 분위기하 무수 아세토니트릴 (5 mL) 중에서 중간체 14 (100 mg) 용액으로 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 수소화붕소 트리아세톡시나트륨 (90 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액 (10 mL)으로 희석하고, AcOEt (3 x 50 mL)로 추출하였다. 수집한 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 8:2)로 정제하여 2 개의 분획을 얻었다:
1. 실시예 22a (23 mg)
2. 실시예 22b (43 mg).
실시예 22a:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.36.
MS (ES/+) m/z=547 [M+H]+.
실시예 22b:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.2.
MS (ES/+) m/z=547 [M+H]+.
실시예 23
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(R)-(8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-디클로로-벤질)-메틸아미드 염산염
건조 Et20 (2 mL) 중의 실시예 22a (23 mg) 용액을 질소 분위기하 0 ℃에서 염산 (Et20 중의 1 M - 46 ㎕)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 진공에서 농축하였다. 침전물을 펜탄으로 처리하 여 표제의 화합물을 백색 고체 (25 mg)로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00069
MS (ES/+) m/z=547 [M+H-HCl]+.
실시예 24
2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-디클로로-벤질)-메틸아미드 염산염
건조 Et20 (1 mL) 중에서 실시예 22b (41 mg) 의 용액을 질소 분위기하 0 ℃에서 염산 (Et20 중의 1M - 46 ㎕)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 혼합물을 진공에서 농축하였다. 침전물을 Et20/펜탄 1:1 및 이어서 펜탄으로 처리하여 표제의 화합물을 백색 고체 (21 mg)로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00070
MS (ES/+) m/z=547 [M+H-HCl]+.
실시예 25
1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]피라진-2-일)-피페리딘-2-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 (25a-anti) 및 1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]피라진-2-일)-피페리딘-2-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 (25b-syn)
중간체 13b (10 mg)을 질소 분위기하 건조 아세토니트릴 (1 mL) 중의 중간체 21 (150 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 수소화붕소 트리아세톡시나트륨 (24 mg)을 첨가하였다. 용액을 23 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 5 % 탄산수소나트륨 용액 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 8:2)로 정제하여 3 개의 분획을 얻었다:
1. 실시예 25a (C-2 및 C-4 anti 배열 - 6.5 mg).
2. 실시예 25a + 실시예 25b (5.5 mg).
3. 실시예 25b (C-2 및 C-4 syn 배열 - 7.3 mg).
실시예 25a:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.52.
MS (ES/+) m/z=615 [M+H]+.
실시예 25b:
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.39.
MS (ES/+) m/z=615 [M+H]+.
실시예 26
1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]피라진-2-일)-피페리딘-2-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 염산염 (25b-syn)
건조 Et20 (0.5 mL) 중의 실시예 25b (5.4 mg)를 염산 (Et20 중의 1M - 0.1 mL)으로 처리하고, 얻어진 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Et20 (1 mL) 및 펜탄 (1 mL)으로 처리하여 표제의 화합물을 백색 고체 (4 mg)로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00071
실시예 27
1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]피라진-2-일)-피페리딘-2-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 (25b-syn)
무수 아세토니트릴 (2 mL) 중의 중간체 21 (63 mg) 용액을 질소 분위기하 무수 아세토니트릴 (2 mL) 중의 중간체 13a (27 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 수소화붕소 트리아세톡시나트륨 (49 mg)을 첨가하였다. 용액을 23 ℃에서 24 시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 수소화붕소 트리아세톡시나트륨 (13.6 mg)을 첨가하고, 7 일 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH 9:1)로 정제하여 표제의 화합물 (14 mg)을 백색 포말로서 얻었다.
T.l.c.: AcOEt/MeOH 8:2, Rf=0.28.
Figure 112004035205407-pct00072
실시예 28
1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]피라진-2-일)-피페리딘-2-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 염산염 (syn)
염산 (Et20 중의 1M - 21.5 ㎕)을 질소 분위기하 0 ℃에서 미리 냉각한 건조 Et20 (1 mL) 중에서 실시예 27 (12 mg) 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 펜탄 (2 x 1 mL)으로 처리하여 표제의 화합물을 백색 고체 (12 mg)로서 얻었다.
Figure 112004035205407-pct00073
MS (ES/+) m/z=615 [M+H-HCl]+.
제약 실시예
A.정제
활성 성분 10.0 mg
PVP 9 mg
미세결정질 셀룰로오즈 266 mg
나트륨 전분 글리콜레이트 12 mg
마그네슘 스테아레이트 3 mg

활성 성분 50 mg
PVP 9 mg
미세결정질 셀룰로오즈 226 mg
나트륨 전분 글리콜레이트 12 mg
마그네슘 스테아레이트 3 mg

활성 성분을 다른 첨가제와 혼합하였다. 혼합물을 적합한 펀치를 사용하여 압착해서 정제를 형성할 수 있다. 정제는 통상적인 기술 및 코팅물을 사용하여 코팅할 수 있다.
B. 캡슐
활성 성분 25.0 mg (1-100 mg)
미세결정질 셀룰로오즈 충분량
활성 성분을 미세결정질 셀룰로오즈와 혼합하고 이어서 적합한 캡슐로 충전하였다.
C. 주사
활성 성분 2-20 mg/mL
주사에 적합한 완충 용액 pH 3.5 (3.0-4.0) 10 mL가 되는 충분량
(예컨대, 주사용 멸균수 또는 NaCl 0.9 % 중의 시트르산 완충액)
유리 또는 플라스틱 바이알 또는 앰플에 제제를 포장할 수 있다. 제제는 일시 주사 또는 주입으로 투여, 예컨대 D5W 또는 0.9% NaCl로 희석시킨 후 투여될 수 있다.
NK1 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는 중국 햄스터 난소 (CHO) 세 포 막에서 발현된 재조합 인간 NK1 수용체로부터 [3H]-물질 P (SP)를 치환하는 화합물의 능력을 시험관내에서 측정하는 NK1 수용체 결합 친화도 방법을 이용하여 측정하였다. 친화도 값은 치환체 리간드 (pKi)의 억제 상수 (Ki)의 음의 대수로서 표현된다. 본 발명의 대표 화합물의 2 회 이상 측정의 평균으로 얻어진 pKi 값은 9.40 내지 11.00의 범위 내에 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물:
    <화학식 Ⅰ>
    Figure 112010039235030-pct00074
    식 중,
    R은 할로겐 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R1은 C1-4알킬을 나타내고;
    R2 또는 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R4는 트리플루오로메틸, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시 또는 할로겐을 나타내고;
    R5는 수소, C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬을 나타내고;
    R6은 수소이고 R7은 하기 화학식 W의 라디칼이거나, 또는 R6은 화학식 W의 라디칼이고 R7은 수소이고:
    <화학식 W>
    Figure 112010039235030-pct00079
    ;
    X는 CH2, NR5 또는 O를 나타내고;
    Y는 질소를 나타내고 Z는 CH이거나, 또는 Y는 CH를 나타내고 Z는 질소이고;
    A는 C(O) 또는 S(O)q를 나타내되, 단, Y가 질소이고 Z가 CH인 경우, A는 S(O)q가 아니고;
    m은 0, 또는 1 내지 3의 정수이고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    p 및 q는 독립적으로 1 또는 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, R6이 수소이고 R7이 화학식 W의 라디칼이고 Y가 CH이며 Z가 질소이거나, 또는 R6이 화학식 W의 라디칼이고 R7이 수소이고 Y가 질소이며 Z가 CH인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 C(O)인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CH2인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, p가 1인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 트리플루오로메틸기 또는 할로겐이고, n이 2인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R이 독립적으로 할로겐 또는 C1-4알킬기이고, m이 0, 1 또는 2인 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6이 수소이고 R7이 화학식 W의 라디칼이고 Y가 CH이며 Z가 질소이거나, 또는 R6이 화학식 W의 라디칼이고 R7이 수소이고 Y가 질소이며 Z가 CH이고; A가 C(O)이고, X가 CH2인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6이 수소이고 R7이 화학식 W의 라디칼이고 Y가 CH이며 Z가 질소이거나, 또는 R6이 화학식 W의 라디칼이고 R7이 수소이고 Y가 질소이며 Z가 CH이고; A가 C(O)이고, X가 CH2이고, R이 독립적으로 할로겐 또는 C1-4알킬기이고; R4가 트리플루오로메틸기이고; m이 1 또는 2이고; n이 2이고, p가 1인 화합물.
  10. 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-(6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드;
    2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-(6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드; 및
    1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-2-카르복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸아미드로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  11. 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드; 및
    2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aR)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 비결정형 또는 결정형 또는 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  12. 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드, 또는 그의 비결정형 또는 결정형 또는 제약학상 허용가능한 염 또는 용매화물.
  13. 2-(R)-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-4-(S)-((8aS)-6-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-α]-피라진-2-일)-피페리딘-1-카르복실산 [1-(R)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-메틸아미드 말레산염.
  14. 제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는, 물질 P 및 다른 뉴로키닌을 비롯한 타키키닌에 의해 매개되는 질병의 치료용 제약 조성물.
  15. 제1항 또는 제2항의 화합물을 1 종 이상의 제약학상 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물.
  16. 금속 환원제의 존재하에, R8이 =O이고 R9가 수소이거나 또는 R8이 수소이고 R9가 =O인 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그의 염과 반응시킨 후, 필요하거나 원한다면,
    i) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    ii) 염 또는 용매화물로서 화합물을 단리하는 단계;
    iii) 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 유도체를 그의 거울상이성질체로 분리하는 단계 중 하나 이상을 수행하는 것을 포함하는, 제1항 또는 제2항의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ⅱ>
    Figure 112010039235030-pct00076
    <화학식 Ⅲ>
    Figure 112010039235030-pct00077
  17. 삭제
KR1020047012190A 2002-02-08 2003-02-10 피페리딘 유도체 KR101011316B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0203020.3 2002-02-08
GBGB0203020.3A GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-02-08 Chemical compounds
PCT/EP2003/001308 WO2003066635A1 (en) 2002-02-08 2003-02-10 Piperidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040086354A KR20040086354A (ko) 2004-10-08
KR101011316B1 true KR101011316B1 (ko) 2011-01-28

Family

ID=9930717

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047012190A KR101011316B1 (ko) 2002-02-08 2003-02-10 피페리딘 유도체

Country Status (27)

Country Link
US (3) US7189713B2 (ko)
EP (2) EP1472256B1 (ko)
JP (1) JP4488743B2 (ko)
KR (1) KR101011316B1 (ko)
CN (1) CN1319973C (ko)
AR (1) AR038818A1 (ko)
AT (2) ATE308543T1 (ko)
AU (1) AU2003205753B9 (ko)
BR (1) BRPI0307123B8 (ko)
CA (1) CA2475619C (ko)
CO (1) CO5611152A2 (ko)
DE (2) DE60320865D1 (ko)
DK (1) DK1472256T3 (ko)
ES (2) ES2304660T3 (ko)
GB (1) GB0203020D0 (ko)
HK (1) HK1072251A1 (ko)
IL (2) IL162765A0 (ko)
IS (1) IS2402B (ko)
MX (1) MXPA04006791A (ko)
MY (1) MY130411A (ko)
NO (1) NO329379B1 (ko)
NZ (1) NZ533785A (ko)
PL (1) PL211082B1 (ko)
RU (1) RU2336276C2 (ko)
TW (1) TWI291466B (ko)
WO (1) WO2003066635A1 (ko)
ZA (1) ZA200404842B (ko)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TWI283241B (en) 2002-05-29 2007-07-01 Tanabe Seiyaku Co Novel piperidine compound
WO2004067093A2 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Glaxo Group Limited Nk1 receptor antagonists for the treatment of functional dyspepsia
GB0308968D0 (en) * 2003-04-17 2003-05-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
US20060030600A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Patrick Schnider Dual NK1/NK3 receptor antagonists for the treatment of schizophrenia
ES2350647T3 (es) * 2005-03-08 2011-01-25 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de diaza-espiro-[4.4]-nonano como antagonistas de neuroquininas (nk1).
DE602006021323D1 (de) * 2005-09-09 2011-05-26 Glaxosmithkline Llc Pyridinderivate und ihre verwendung bei der behandlung psychotischer erkrankungen
AR057828A1 (es) 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
US20090221611A1 (en) * 2006-01-11 2009-09-03 Devita Robert J Fused Triazole Tachykinin Receptor Antagonists
US7872022B2 (en) * 2006-04-03 2011-01-18 Hoffmann-La Roche Inc. Serotonin transporter (SERT) inhibitors for the treatment of depression and anxiety
GB0621229D0 (en) * 2006-10-20 2006-12-06 Glaxo Group Ltd Novel use
EP2129381A1 (en) 2007-01-24 2009-12-09 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1
AU2008268667A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 6.5-pyrrolopiperidine tachykinin receptor antagonists
GB0806652D0 (en) 2008-04-11 2008-05-14 Glaxo Group Ltd Anhydrous crystal form of orvepitant maleate
GB0812849D0 (en) * 2008-07-14 2008-08-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Novel compounds
GB0814340D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Smithkline Beecham Corp Anhydrous crystol form fo a pyridine derivative
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
KR20140122764A (ko) * 2012-02-22 2014-10-20 레오 파마 에이/에스 신규한 뉴로키닌 1 수용체 길항제 화합물
ES2750662T3 (es) * 2012-10-11 2020-03-26 Nerre Therapeutics Ltd Orvepitant para el tratamiento del prurito crónico
CN105579456A (zh) * 2013-08-20 2016-05-11 利奥制药有限公司 新型神经激肽1受体拮抗剂化合物ii
WO2015024203A1 (en) * 2013-08-20 2015-02-26 Leo Pharma A/S Novel neurokinin 1 receptor antagonist compounds ii
SI3377064T1 (sl) * 2016-01-08 2019-11-29 Nerre Therapeutics Ltd Orvepitant za zdravljenje kroničnega kašlja
AU2018251604B2 (en) 2017-04-10 2022-04-14 Chase Therapeutics Corporation NK1-antagonist combination and method for treating synucleinopathies
EP3645120A4 (en) 2017-06-30 2021-03-24 Chase Pharmaceuticals Corporation NK-1 ANTAGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF DEPRESSION
BR112022018876A2 (pt) 2020-04-03 2022-11-22 Nerre Therapeutics Ltd Antagonista de receptor de nk-1 para tratar uma doença selecionada a partir de sepse, choque séptico, síndrome de desconforto respiratório agudo (ards) ou síndrome de disfunção múltipla dos órgãos
CA3177477A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Nerre Therapeutics Limited Neurokinin (nk)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis conditions promoted by mechanical injury to the lungs

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997016440A1 (en) * 1995-10-30 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4110327A (en) 1974-05-09 1978-08-29 Toyama Chemical Co., Ltd. 2,3 Diketo-piperazinocarbonylamino alkanoic acids and derivatives
IL47168A (en) 1974-05-09 1979-07-25 Toyama Chemical Co Ltd Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4379152A (en) 1974-05-09 1983-04-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Cephalosporins
US4087424A (en) 1974-05-09 1978-05-02 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4410522A (en) 1974-05-09 1983-10-18 Toyama Chemical Co., Ltd. Cephalosporins
US4112090A (en) 1974-05-09 1978-09-05 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same
US4327097A (en) 1974-05-09 1982-04-27 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel penicillins
US4219554A (en) 1974-05-09 1980-08-26 Toyama Chemical Company, Limited Novel penicillins and cephalosporins and process for producing same
NO154582C (no) 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
JPS57118587A (en) 1981-11-26 1982-07-23 Toyama Chem Co Ltd Novel penicillin
KR910009880B1 (ko) 1983-07-25 1991-12-03 가부시기가이샤 히다찌세이사꾸쇼 인터레이스된 텔레비젼 신호중의 화상의 움직임 검출회로
US5028610A (en) 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
GB8709666D0 (en) 1987-04-23 1987-05-28 Beecham Group Plc Compounds
GB8713061D0 (en) 1987-06-04 1987-07-08 Beecham Group Plc Compounds
US5109014A (en) 1990-12-10 1992-04-28 Jacobson Richard M N-aryl-3-aryl-4-substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrazole-1-carboxamides
GB9106127D0 (en) 1991-03-22 1991-05-08 Byrne Charles M Spread
SE9100860D0 (sv) 1991-03-22 1991-03-22 Kabi Pharmacia Ab New use
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
ES2149767T5 (es) 1991-09-20 2005-06-16 Glaxo Group Limited Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas.
EP0545478A1 (en) 1991-12-03 1993-06-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists
US5563127A (en) 1993-03-24 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Boronic acid and ester inhibitors of thrombin
US5348955A (en) 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
IL111730A (en) 1993-11-29 1998-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
TW385308B (en) 1994-03-04 2000-03-21 Merck & Co Inc Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists
US5464788A (en) 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
DE4425146A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung heterocyclischer Verbindungen
CA2171850A1 (en) 1994-07-15 1996-02-01 Kiyoaki Katano Novel compound having platelet aggregation inhibitor effect
AU3085895A (en) 1994-07-26 1996-02-22 Sankyo Company Limited N-phenylated amide and urea derivatives
US5696123A (en) 1994-09-17 1997-12-09 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin antagonists
DE19520499C2 (de) 1994-09-17 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Kg Neurokinin-Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung
JPH10506399A (ja) 1994-09-30 1998-06-23 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト １−アシル−４−マリファチルアミノピペリジン化合物
DE69534213T2 (de) 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US5998444A (en) 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
US5629322A (en) 1994-11-15 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase
US5576317A (en) 1994-12-09 1996-11-19 Pfizer Inc. NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis
EE9700141A (et) 1994-12-23 1997-12-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Piperasiinderivaadid, neid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja valmistamise meetod
US5700801A (en) 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
WO1997016400A1 (en) * 1995-10-31 1997-05-09 Unichema Chemie B.V. Process for the deparaffination of squalane
TW531537B (en) 1995-12-27 2003-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperidine derivatives
DE19608665A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arylglycinamidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US6057323A (en) 1996-03-08 2000-05-02 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
WO1997036888A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997036593A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859012A (en) 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU707139B2 (en) 1996-04-03 1999-07-01 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU3359697A (en) 1996-07-08 1998-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bone resorption inhibitors
US6117855A (en) 1996-10-07 2000-09-12 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of a NK-1 receptor antagonist and an antidepressant and/or an anti-anxiety agent
US5929077A (en) 1996-11-08 1999-07-27 Leftheris; Katerina Thioproline-containing inhibitors of farnesyl protein transferase
US6114315A (en) 1996-12-02 2000-09-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating major depressive disorders with anxiety
US5977104A (en) 1996-12-02 1999-11-02 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of NK-1 receptor antagonists for treating bipolar disorders
JP2001504852A (ja) 1996-12-02 2001-04-10 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド 双極性障害の治療のためのｎｋ−１受容体拮抗薬の使用
DE19652273A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Basf Ag Monoolefinische C¶5¶-Mononitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
AUPO735997A0 (en) 1997-06-17 1997-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
EP1014984A1 (en) 1997-08-27 2000-07-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
EP1034164B1 (en) 1997-11-24 2004-05-19 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
CN1291892A (zh) 1998-01-27 2001-04-18 阿温蒂斯药物制品公司 取代的氧代氮杂杂环基因子Xa抑制剂
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AUPR237301A0 (en) * 2001-01-02 2001-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydryl derivatives
WO2002000631A2 (en) * 2000-06-29 2002-01-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzhydryl derivatives
DK1326632T3 (da) 2000-10-12 2007-01-15 Viromics Gmbh Protease-inhibitorer til behandling af infektioner af hepatitisvirus
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20030022891A1 (en) 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
GB0203020D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20040029865A1 (en) 2002-05-23 2004-02-12 Acker Brad A. Bis-arylsulfones
MY141736A (en) 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
GB0308968D0 (en) * 2003-04-17 2003-05-28 Glaxo Group Ltd Medicaments

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997016440A1 (en) * 1995-10-30 1997-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-substituted piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003066635A1 (en) 2003-08-14
RU2004126957A (ru) 2005-04-20
PL211082B1 (pl) 2012-04-30
CA2475619A1 (en) 2003-08-14
MXPA04006791A (es) 2004-12-06
KR20040086354A (ko) 2004-10-08
CA2475619C (en) 2011-04-12
ZA200404842B (en) 2005-09-28
DE60302137D1 (de) 2005-12-08
IL162765A0 (en) 2005-11-20
PL373532A1 (en) 2005-09-05
AU2003205753B9 (en) 2010-03-04
EP1666465A1 (en) 2006-06-07
IS2402B (is) 2008-09-15
EP1666465B1 (en) 2008-05-07
RU2336276C2 (ru) 2008-10-20
US7652012B2 (en) 2010-01-26
TW200400192A (en) 2004-01-01
AU2003205753A1 (en) 2003-09-02
GB0203020D0 (en) 2002-03-27
EP1472256A1 (en) 2004-11-03
NO329379B1 (no) 2010-10-04
MY130411A (en) 2007-06-29
ES2250870T3 (es) 2006-04-16
EP1472256B1 (en) 2005-11-02
US7189713B2 (en) 2007-03-13
DE60302137T2 (de) 2006-07-20
DE60320865D1 (de) 2008-06-19
BR0307123A (pt) 2004-12-07
TWI291466B (en) 2007-12-21
NO20043239D0 (no) 2004-08-02
US20050176715A1 (en) 2005-08-11
HK1072251A1 (en) 2005-08-19
AU2003205753B8 (en) 2010-02-18
IS7382A (is) 2004-08-04
JP2005524637A (ja) 2005-08-18
ES2304660T3 (es) 2008-10-16
JP4488743B2 (ja) 2010-06-23
US20070099914A1 (en) 2007-05-03
NZ533785A (en) 2007-05-31
IL162765A (en) 2012-04-30
BRPI0307123B8 (pt) 2021-05-25
CN1628115A (zh) 2005-06-15
NO20043239L (no) 2004-08-02
AU2003205753B2 (en) 2010-01-07
ATE308543T1 (de) 2005-11-15
ATE394375T1 (de) 2008-05-15
CN1319973C (zh) 2007-06-06
DK1472256T3 (da) 2006-03-20
BRPI0307123B1 (pt) 2018-06-19
AR038818A1 (es) 2005-01-26
US20100152446A1 (en) 2010-06-17
CO5611152A2 (es) 2006-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101011316B1 (ko) 피페리딘 유도체
JP4776844B2 (ja) 化合物
EP1339406B1 (en) Piperazine derivatives, their preparation and their use for treating central nervous system (cns) disorders
JP2004511544A (ja) 化合物
EP1423117B1 (en) 2-substituted 1-arylpiperazines as tachykinin antagonists and/or serotonin reuptake inhibitors
JP2005524636A (ja) ピペリジン誘導体およびそのタキキニンのアンタゴニストとしての使用
KR101586507B1 (ko) 아미드 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140114

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150109

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160105

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170113

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180115

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190104

Year of fee payment: 9