CN105579456A

CN105579456A - 新型神经激肽1受体拮抗剂化合物ii

Info

Publication number: CN105579456A
Application number: CN201480051822.0A
Authority: CN
Inventors: H·布拉德; J·费尔丁; 周鼎; 蔡振伟; M·D·瑟伦森
Original assignee: Leo Pharma AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 2013-08-20
Filing date: 2014-08-15
Publication date: 2016-05-11

Abstract

本发明涉及以式A表示的新型NK1受体拮抗剂，其中R₁和R₂独立地选自由以下组成的组：(C_1-4)烷基、(C_1-4)卤代烷基、(C_1-4)烷氧基、CD₃或卤素；R₃选自由以下组成的组：氢、(C_1-4)烷基、(C_1-4)卤代烷基和(C_1-4)羟烷基；R₄选自由以下组成的组：苯基、5-元杂芳基和6-元杂芳基；R₅和R₆独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-4)烷基、(C_1-4)羟烷基和(C_1-4)卤代烷基且X和Y独立地选自由以下组成的组：CH和N。本发明此外涉及用于制备所述化合物的中间体、其在疗法中的用途、以及包含所述化合物的药物组合物。

Description

新型神经激肽1受体拮抗剂化合物II

发明领域

本发明涉及为神经激肽1受体拮抗剂的新型杂环化合物、用于制备所述化合物的中间体、它们在疗法如防治或治疗瘙痒性皮肤疾病或疾患中的用途、以及包含所述化合物的药物组合物。

发明背景

瘙痒是皮肤疾病的常见症状以及潜在的全身病理学的体征。瘙痒是皮肤中不愉快的感觉，它激发抓挠的欲望并且可以是急性的(具有较短持续时间)，如对昆虫咬伤的反应，或慢性的(持续超过6周)，如在很多炎症性皮肤疾病中。众所周知，患有炎症性皮肤疾病的患者察觉到瘙痒，因为严重损害它们的生活质量。

瘙痒经由表皮中无髓鞘C型神经纤维的游离神经末梢介导。已发现它们表达神经肽，并且表皮角化细胞产生神经肽、神经肽受体、神经生长因子、香草素受体蛋白酶活化的受体2型(PAR2)及电压门控的ATP通道(MWGreaves,Curr.AllergyAsthmaRep.10,2010,第236-242页)。神经肽如物质P已显示增加神经生长因子从经培养角化细胞的生成和释放，表明免疫系统与神经系统之间的相互作用在发展包括瘙痒的炎症中是重要的。炎症性皮肤疾病如特应性皮炎、接触性皮炎、银屑病和荨麻疹与细胞因子、神经营养因子和神经肽的产生增加相关，这种增加可加剧瘙痒(U.Raap等人,Curr.Opin.AllergyClin.Immunol.11,2011,第420-427页)。尽管神经肽如物质P被认为对炎症性皮肤疾病如特应性皮炎的发病机制不太重要，但是它们的确在疾患的发展和严重性中起重要的作用，例如通过激发发痒-抓挠循环，其中抓挠加剧特应性皮炎的炎症性症状(J.Salomon和E.Baran,JEADV22,2008,第223-228页)。此外，相比于无瘙痒的银屑病患者的皮肤，已在具有瘙痒的银屑病患者的皮肤中发现皮肤神经的增加和神经肽受体(例如神经激肽1受体)的上调(S-E.Chang等人,Br.J.Dermatol.156,2007,第1272-1277页)。

还已发现常驻于皮肤中的其它细胞类型释放瘙痒介体。因此，肥大细胞含有大量组胺，它们在激活细胞时释放并且通过靶向神经末梢上的组胺H1受体而诱导瘙痒。浸润特应性皮炎、荨麻疹和接触性皮炎中的发炎皮肤的嗜酸性粒细胞产生且释放神经营养因子如神经生长因子。

当前对瘙痒的治疗性治疗包括局部和全身药剂。局部治疗包括润肤剂和护肤霜(据信通过提高皮肤的屏障功能起作用)、皮质类固醇(看似它们本身不止痒但是通过减轻伴随的皮肤炎症起作用)。这也可以是钙神经素抑制剂如他克莫司的情况，已显示它减少特应性皮炎患者中的瘙痒。组胺H1拮抗剂也已显示对抗特应性皮炎患者中的瘙痒的作用，但是在相当多患者中以困倦形式展现出全身副作用。已发现局部麻醉剂如利多卡因展现出止痒性质(Patel和Yosipovitch,Expert.Opin.Pharmacother.11(10),2010,1673-1682)。

瘙痒的全身治疗包括口服抗组胺、抗抑郁剂、神经松弛剂和免疫抑制剂如环孢菌素。已开发成口服止吐药用于抵制由化学疗法或术后造成的恶心和呕吐的神经激肽-1受体拮抗剂阿瑞匹坦(aprepitant)已发现通过口服施用来减轻罹患塞泽里综合征(Sézarysyndrome)的患者(Duval和Dubertret,NewEngl.J.Med.361,2009,第1415-1416页)和具有特应性素质、结节性痒疹和全身性瘙痒的患者(S.Stander等人,PlosOne,2010,第5页)。

WO01/25219公开了为速激肽(包括物质P和其它神经激肽)拮抗剂的哌嗪衍生物。

WO02/32867公开了为速激肽(包括物质P和其它神经激肽)拮抗剂的哌啶衍生物。

WO02/081457公开了1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸衍生物、其制备方法和其作为速激肽拮抗剂的用途。

WO2009002770公开了6.5吡咯并哌啶速激肽受体拮抗剂。

WO2013124286公开了新型神经激肽1受体拮抗剂。

由于目前很多可用的止痒治疗具有可能限制其使用的副作用，并且由于很多皮肤疾患优先用局部药物治疗，尤其当该疾患具有轻度至中度严重性，持续需要开发神经激肽1受体(NK1R)拮抗剂，它们在针对局部施加治疗瘙痒方面有效，但是针对中枢神经系统具有减少的全身效应。

发明概述

一方面,本发明涉及通式A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，

其中

R₁和R₂独立地选自由以下组成的组：(C_1-4)烷基、(C_1-4)卤代烷基、(C_1-4)烷氧基、CD₃或卤素；

R₃选自由以下组成的组：氢、(C_1-4)烷基、(C_1-4)卤代烷基和(C_1-4)羟烷基；

R₄选自由以下组成的组：苯基、5-元杂芳基和6-元杂芳基，所述苯基和6-元杂芳基被一个或多个独立地选自R₇的取代基取代，且所述5-元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自R₇的取代基取代；

R₅和R₆独立地选自由以下组成的组：氢、(C_1-4)烷基、(C_1-4)羟烷基和(C_1-4)卤代烷基；

R₇选自由以下组成的组：卤素、羟基、(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、芳氧基、芳基(C_1-4)烷氧基、氰基、(C_1-4)卤代烷基或(C_1-4)羟烷基，其中两个相邻的(C_1-4)烷基与它们所连接的苯基、5-元杂芳基或6-元杂芳基一起，可任选地形成4-7元脂族环；

X和Y独立地选自由以下组成的组：CH和N；

条件是当X和Y两者为CH时，R₄不是2-甲基苯基。

在另一方面中，本发明涉及用于疗法的根据通式A的化合物。

在另一方面中，本发明涉及根据通式A的化合物，其用于预防、治疗或改善瘙痒性皮肤疾患，例如处于任何疾患的急性瘙痒；患病皮肤上的慢性瘙痒，如炎症性、感染性、或自身免疫性皮肤性疾病、遗传性皮肤病、药物反应、妊娠皮肤病和皮肤淋巴瘤、痒疹、扁平苔藓、特应性皮炎、湿疹、接触性皮炎、变应性皮炎、钱币形皮炎、单纯苔藓、银屑病、塞泽里综合征、皮肤性淋巴瘤、大疱性类天疱疮、斑秃、疥疮、白癜风、荨麻疹和药物诱导的瘙痒；全身、神经或身心/精神来源的非患病皮肤上的瘙痒性疾病，包括内分泌和代谢性病症、感染、血液性和淋巴增殖性疾病、实体肿瘤和药物诱导的瘙痒；肥大细胞增多病；原因不明的瘙痒；伴有慢性二次抓挠病变的瘙痒，如结节性痒疹、和所有类型的痒疹；或任何其它以瘙痒为特征的皮肤疾病或疾患。

在另一方面中，本发明涉及药物组合物，包含作为治疗活性成分的根据通式A的化合物和药学上可接受的载体或媒介物。

在另一方面中，本发明涉及用于制备根据通式A的化合物的中间体，选自由以下组成的列表：

1-(2,4-二甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

7,7-二烯丙基-1-(2,4-二甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

7,7-二烯丙基-1-(4-氟-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(4-氟-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

7,7-二烯丙基-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

7,7-二烯丙基-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

7,7-二烯丙基-1-(2,5-二甲基苯基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯、

7,7-二烯丙基-1-(2,3-二甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(2,3-二甲基苯基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(3-甲基吡啶-2-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(4-甲基吡啶-3-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(3-甲基吡啶-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(2-甲基吡啶-3-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(4-甲基噻吩-3-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(3-甲基噻吩-2-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(噻吩-2-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(2-甲基噻吩-3-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(2-甲基噻唑-5-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(噻唑-5-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

7,7-二烯丙基-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

(1S,8aS)-1-(3-氯-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮、

1-(2-乙基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(2-氯苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

(1S,8aS)-1-(2-乙烯基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

(8aS)-1-(3,4-二甲基噻吩-2-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

(1S,8aS)-1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

(1S,8aS)-1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(2,3-二甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(2-氯-4-氟苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

(1S,8aS)-1-(4-氟苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮。

已发现式A化合物作为有效的NK1R拮抗剂起作用，因此潜在地可用于治疗其中物质P与疾病病理学有关的任何疾病或疾患，特别地用于预防、治疗或改善瘙痒性皮肤疾病或疾患。

令人惊讶的是，已发现一些式A化合物展现出高代谢清除率，即在全身施用后快速地降解，其以有利的安全性使它们独特地适用于局部施加。

令人惊讶的是，已发现一些通式A化合物展现出有利的化合物体外功效与化合物代谢物体外功效之间的比率，因此提供化合物的有利安全性。

令人惊讶的是，已发现一些通式A化合物展现出指示竞争性、不可逾越的拮抗作用的作用模式，这表明拮抗剂-受体复合物的缓慢解离。

令人惊讶的是，已发现一些通式A化合物不仅展现出指示竞争性、不可逾越的拮抗作用的作用模式，而且展现出有利的化合物体外功效与化合物代谢物体外功效之间的比率。

发明详述

定义

术语“烷基”旨在表示当从烃除去一个氢原子时获得的基团。所述烷基可以是直链或支链的且可以包含1-6个、诸如1-4个碳原子、诸如1-3个碳原子、诸如1-2个碳原子、诸如2-3个碳原子。术语包括正烷基(n-烷基)、仲烷基和叔烷基亚类，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基。

术语“(C_1-4)烷基”旨在表示当从烃除去一个氢原子时获得的基团。所述烷基可以为支链或直链且可以包含1-4个、诸如1-3个碳原子、诸如1-2个碳原子、诸如2-3个碳原子。术语包括子类正烷基(n-烷基)、仲烷基和叔烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

术语“芳基”旨在表示包含6-10个碳原子、诸如6个碳原子的芳族碳环的基团。芳基的代表性实例包括但不限于苯基和萘基。

术语“卤素”旨在表示来自周期表第7主族的取代基，诸如氟、氯、溴和碘。

术语“卤代烷基”旨在表示被一个或多个卤素原子取代的如上文定义的的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基或三氟乙基。

术语“(C_1-4)卤代烷基”旨在表示如上文定义的烷基，其中所述烷基由1-4个碳原子组成且其中所述烷基被一个或多个卤素原子取代，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基或三氟乙基。

术语”杂芳基”旨在表示包含含有1-5个碳原子和1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的5-或6-元环的单环杂芳族环的基团。杂芳基可通过在杂芳基中任意处含有的碳原子或氮原子连接于母体分子部分。5-元杂芳基的代表性实例包括但不限于，呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。6-元杂芳基的代表性实例包括但不限于，吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和嘧啶基。

术语”羟烷基”旨在表示被一个或多个羟基取代的如上文定义的烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基。

术语“(C_1-4)羟烷基”旨在表示如上文定义的烷基，其中所述烷基由1-4个碳原子组成且其中所述烷基被一个或多个羟基取代，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基。

术语“烷氧基”旨在表示式–OR’的基团，其中R’为如上文所示的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基等等。

术语“(C_1-4)烷氧基”旨在表示式–OR’的基团，其中R’为如上文所示的烷基且其中所述烷基由1-4个碳原子组成，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基。

术语“脂族环”旨在表示非芳族环。脂族环可含有不饱和的键。

术语“2-甲基苯基”旨在表示式的基团。

术语“氧代”旨在表示通过双键与碳原子连接，从而与其所连接的碳原子一起形成羰基的氧原子。

术语“药学上可接受的盐”旨在表示通过式A或B的化合物与适合的无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸反应制备的盐。

术语“溶剂合物”旨在表示通过化合物例如式A化合物与溶剂例如醇、甘油或水之间相互作用形成的物质，其中所述物质呈固体形式。当水为溶剂时，所述物质被称为水合物。

术语“非可逾越的拮抗剂”或“不能逾越的拮抗剂”旨在表示在存在递增拮抗剂浓度下产生向激动剂浓度-响应曲线右侧的位移且遏抑对激动剂的最大响应的拮抗剂(参考Kenakin,T.等人,J.Pharm.Exp.Ther.,(2006),319,第710-723页)。

术语“可逾越的拮抗剂”旨在表示在存在递增拮抗剂浓度下产生向激动剂浓度-响应曲线右侧的位移且不同时减少对激动剂的最大响应的拮抗剂(参考Kenakin,T.等人,J.Pharm.Exp.Ther.,(2006),319,第710-723页)。

疾病皮肤上的慢性瘙痒旨在表示伴有发痒的皮肤疾病中的瘙痒，如炎症性、感染性、或自身免疫皮肤性疾病、遗传性皮肤病、药物反应、妊娠皮肤病和皮肤淋巴瘤。

遗传性皮肤病旨在包括毛囊角化病(Darier’sdisease)、家族性良性天疱疮(Hailey-Haileydisease)、鱼鳞病(ichthyose)、施约格伦-拉森综合征(-Larssonsyndrome)、痒疹样大疱性表皮松解症(EBpruriginosa)。

妊娠皮肤病旨在包括妊娠期妊娠多形疹(polymorphiceruptionofpregnancy)、妊娠性类天疱疮、妊娠痒疹。

皮肤淋巴瘤旨在包括皮肤性T细胞淋巴瘤、皮肤性B细胞淋巴瘤。

全身来源的瘙痒性疾病旨在包含由器官(而不是皮肤)的疾病产生的疾病，如肝，例如原发性胆汁性肝硬化；肾，例如慢性肾衰竭；血液，例如霍奇金氏疾病；和某些多因子，例如代谢状态或药物。

瘙痒性全身内分泌和代谢性疾病旨在包含慢性肾衰竭、具有或没有胆汁淤积的肝疾病、甲状腺功能亢进、吸收不良、围绝经期瘙痒。

瘙痒性全身感染性疾病旨在包含HIV感染、蠕虫病(helminthosis)、寄生虫病(parasitosis)。

瘙痒性全身血液性和淋巴增殖性疾病旨在包含铁缺乏、真性红细胞增多症、霍奇金氏疾病、非霍奇金氏淋巴瘤、浆细胞瘤(plasmocytoma)。

慢性二次抓挠病变旨在表示通过慢性抓挠诱导的二次获得病变，如例如慢性单纯苔藓、维达尔苔藓(lichenVidal)、淀粉样变性苔藓(lichenamyloidosus)、淀粉样黄斑(macularamyloidosus)和结节性痒疹。

本发明的实施方案

在一实施方案中本发明涉及通式A(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、X和Y如上文所示，

条件是当X和Y两者为CH时，R₄不是2-甲基苯基。

在一实施方案中本发明涉及通式A(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、X和Y如上文所示，

条件是当X和Y两者为CH时，R₄不是2-甲基苯基。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，其中R₁和R₂表示(C_1-4)卤代烷基。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，其中R₁表示(C_1-4)卤代烷基且R₂表示(C_1-4)烷基。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，其中R₃选自由以下组成的组：氢和(C_1-4)烷基。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，其中R₅和R₆独立地选自由以下组成的组：氢和(C_1-4)羟烷基

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，其中R₇选自由以下组成的组：卤素和(C_1-4)烷基。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，其中X和Y表示CH。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，其中R₄为苯基，其中所述苯基被两个独立地选自R₇的取代基取代。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，

选自由以下组成的组：

N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2,4-二甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

N-(3,5-双(三氟甲基)苄基)-1-(2,4-二甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

1-(2,4-二甲基苯基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2,4-二甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

1-(2,4-二甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

N-(3,5-双(三氟甲基)苄基)-1-(2,4-二甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

1-(4-氟-2-甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-羟基-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-羟基-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-羟基-2-甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-羟基-2-甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-((4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2,4-二甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-1-(2,4-二甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-1-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2,5-二甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-1-(2,5-二甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2,3-二甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2,3-二甲基苯基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-1-(2,3-二甲基苯基)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-1-(2,3-二甲基苯基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1R,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(2-甲基吡啶-3-基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(4-乙基噻吩-3-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(4-甲基噻吩-3-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1R,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(3-乙基噻吩-2-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1R,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(3-甲基噻吩-2-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1R,8aS)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(3-甲基噻吩-2-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1R,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-(噻吩-2-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1R,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-(噻吩-2-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

(1S,8aS)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-甲基噻吩-3-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(2-甲基噻吩-3-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

1-(2-甲基-噻吩-3-基)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸[1-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺、

N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(2-甲基噻唑-5-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-(噻唑-5-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-1-(2,3-二甲基苯基)-N-((R)-1-(3-甲基-5-三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，

选自由以下组成的组：

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(3-氯-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-乙基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-乙基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-氯苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-(羟甲基)苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1R,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(3,4-二甲基噻吩-2-基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1R,8aS)-1-(3,4-二甲基噻吩-2-基)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-氟-6-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-氯-4-氟苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，

选自由以下组成的组：

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(2-甲基噻吩-3-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1R,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(2-甲基噻唑-5-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1R,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-(噻唑-5-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-1-(2,3-二甲基苯基)-N-((R)-1-(3-甲基-5-三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

1R,(8aS)-1-(3,4-二甲基噻吩-2-基)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，其中R₁和R₂独立地选自由以下组成的组：三氟甲基、甲基、乙基、异丙基和氯。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，其中R₁表示三氟甲基且其中R₂选自由以下组成的组：甲基、乙基、异丙基和氯。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，其中R₃选自由以下组成的组：氢和甲基。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，其中R₄选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、苯硫基、噻唑基和吡唑基。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，其中R₅和R₆独立地选自由以下组成的组：氢和2-羟乙基。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，其中R₇选自由以下组成的组：甲基、氟、甲氧基、苄氧基和羟基。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，其中X表示N且Y表示CH。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，其中R₄被两个独立地选自R₇的取代基取代。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，其中R₄被两个相邻的独立地选自(C_1-4)烷基的取代基取代，且其中所述取代基与它们连接的苯基、5-元或6-元杂芳基一起形成4-7元脂族环。此类双环R₄的代表性实例包括但不限于茚满基和四氢萘基。

在一实施方案中本发明涉及通式A(iii)的化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、X和Y如上文所示，

或其药学上可接受的盐或溶剂合物，

条件是当X和Y两者为CH时，R₄不是2-甲基苯基。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，所述化合物选自1-(2,4-二甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，所述化合物选自(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2,3-二甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，所述化合物选自(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2,3-二甲基苯基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，所述化合物选自(1S,8aS)-1-(2,3-二甲基苯基)-N-((R)-1-(3-甲基-5-三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，所述化合物选自(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，所述化合物选自(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(4-甲基吡啶-3-基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，所述化合物选自(1R,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，所述化合物选自或(1S,8aS)-1-(2,3-二甲基苯基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺其药学上可接受的盐或溶剂合物。

在一实施方案中本发明涉及通式A的化合物，所述化合物选自(1S,8aS)-1-(2,3-二甲基苯基)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

直接通过从有机溶剂浓缩或通过从有机溶剂或所述溶剂与可以为有机或无机的助溶剂(如水)的混合物结晶或重结晶，式A的化合物可以以结晶形式获得。晶体可以以基本上不含溶剂的形式或作为溶剂合物(如水合物)分离。本发明包括所有结晶改性和形式以及其混合物。

式A的化合物可以包含不对称取代的(手性)碳原子，其导致产生异构形式例如对映异构体和可能的非对映体。本发明涉及所有此类异构体，以纯形式或作为其混合物(例如外消旋体)。本发明的化合物和中间体的纯立体异构形式可以通过应用本领域已知的程序获得。各种异构形式可通过物理分离方法如选择性结晶和色谱技术(例如使用手性固定相的液相色谱)来分离。对映异构体可以通过用光学活性酸选择性结晶它们的非对映体盐而彼此分离。可选地，对映异构体可以通过使用手性固定相的色谱技术来分离。所述纯立体异构形式还可以从适当起始材料的相应的纯立体异构形式衍生，前提条件是该反应立体选择性或立体特异性发生。优选，如果需要特定立体异构体，则所述化合物通过立体选择性或立体特异性的制备方法来合成。有利的是，这些方法将采用手性纯的起始材料。

在一实施方案中本发明涉及用于制备根据通式A的化合物的中间体，选自由以下组成的列表

1-(2,4-二甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(4-氟-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(2,3-二甲基苯基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(3-甲基吡啶-2-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(4-甲基吡啶-3-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(3-甲基吡啶-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(2-甲基吡啶-3-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(4-甲基噻吩-3-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(3-甲基噻吩-2-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(噻吩-2-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(2-甲基噻吩-3-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(2-甲基噻唑-5-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(噻唑-5-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

7,7-二烯丙基-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮。

(1S,8aS)-1-(3-氯-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮、

(1S,8aS)-1-(2-乙基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

(1S,8aS)-1-(2-氯苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

(1S,8aS)-1-(2-乙烯基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

(8aS)-1-(3,4-二甲基噻吩-2-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

(1S,8aS)-1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(2-氯-4-氟苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

(1S,8aS)-1-(4-氟苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮。

本发明的实施方案为根据通式A的化合物，其用于预防、治疗或改善瘙痒性皮肤疾患，其中所述瘙痒性皮肤疾患选自痒疹、扁平苔藓、特应性皮炎、湿疹、接触性皮炎、变应性皮炎、钱币形皮炎、单纯苔藓、银屑病、塞泽里综合征、皮肤性淋巴瘤、荨麻疹、肥大细胞增多病和伴有慢性二次抓挠病变的瘙痒。

本发明的实施方案为药物组合物，包含作为治疗活性成分的根据通式A的化合物和药学上可接受的载体或媒介物，连同一种或多种其它治疗活性化合物。

本发明的实施方案为适用于局部施用的药物组合物，包含作为治疗活性成分的根据通式A的化合物和药学上可接受的载体或媒介物，任选地连同一种或多种其它治疗活性化合物。

本发明的实施方案涉及预防、治疗或改善涉及皮肤瘙痒的疾患的方法，所述方法包括在需要其的患者的皮肤上施加治疗有效量的根据通式A的化合物，任选地连同药学上可接受的载体或一种或多种赋形剂，任选地与其它治疗活性化合物组合，其中所述疾患选自由以下组成的组：处于任何疾患的急性瘙痒；患病皮肤上的慢性瘙痒，如炎症性、感染性、或自身免疫性皮肤性疾病、遗传性皮肤病、药物反应、妊娠皮肤病和皮肤淋巴瘤、痒疹、扁平苔藓、特应性皮炎、湿疹、接触性皮炎、变应性皮炎、钱币形皮炎、单纯苔藓、银屑病、塞泽里综合征、皮肤性淋巴瘤、大疱性类天疱疮、斑秃、疥疮、白癜风、荨麻疹和药物诱导的瘙痒；全身、神经或身心/精神来源的非患病皮肤上的瘙痒性疾病，包括内分泌和代谢性病症、感染、血液性和淋巴增殖性疾病、实体肿瘤和药物诱导的瘙痒；肥大细胞增多病；原因不明的瘙痒；伴有慢性二次抓挠病变的瘙痒，如结节性痒疹、和所有类型的痒疹；或任何其它以瘙痒为特征的皮肤疾病或疾患。

本发明的实施方案涉及根据通式A的化合物在制备用于预防、治疗或改善瘙痒性皮肤疾患的药剂中的用途，所述瘙痒性皮肤疾患例如处于任何疾患的急性瘙痒；患病皮肤上的慢性瘙痒，如炎症性、感染性、或自身免疫性皮肤性疾病、遗传性皮肤病、药物反应、妊娠皮肤病和皮肤淋巴瘤、痒疹、扁平苔藓、特应性皮炎、湿疹、接触性皮炎、变应性皮炎、钱币形皮炎、单纯苔藓、银屑病、塞泽里综合征、皮肤性淋巴瘤、大疱性类天疱疮、斑秃、疥疮、白癜风、荨麻疹和药物诱导的瘙痒；全身、神经或身心/精神来源的非患病皮肤上的瘙痒性疾病，包括内分泌和代谢性病症、感染、血液性和淋巴增殖性疾病、实体肿瘤和药物诱导的瘙痒；肥大细胞增多病；原因不明的瘙痒；伴有慢性二次抓挠病变的瘙痒，如结节性痒疹、和所有类型的痒疹；或任何其它以瘙痒为特征的皮肤疾病或疾患。

本发明的实施方案涉及药物组合物，包含作为治疗活性成分的根据通式A的化合物和药学上可接受的载体或媒介物。

本发明的实施方案涉及适用于局部施用的药物组合物，包含作为治疗活性成分的根据通式A的化合物和药学上可接受的载体或媒介物。

本发明的实施方案涉及预防、治疗或改善涉及皮肤瘙痒的疾患的方法，其中所述方法在需要其的患者的皮肤上施加治疗有效量的根据通式A的化合物。

除了可用于人类治疗之外，本发明化合物还可以用于动物的兽医治疗，包括如马、牛、羊、猪、狗和猫的哺乳动物。

本发明的药物组合物

对于治疗使用，本发明化合物通常呈药物组合物的形式。因此，本发明涉及包含式A化合物，任选地连同一种或多种其它治疗活性化合物，连同药学上可接受的赋形剂或媒介物的药物组合物。赋形剂必须是“可接受的”，其是指与组合物的其它成分相容，并且对其受者无害。

方便地，活性成分占制剂重量的0.05-99.9％。

呈剂量单位形式的化合物可以每天以适当间隔施用一次或多次，但是，总是取决于患者疾患，以及根据医师给出的处方。方便地，剂量单位的制剂含有0.1mg至1000mg，优选1mg至100mg，如5-50mg的式A化合物。

本发明化合物的适合剂量将尤其取决于患者的年龄和疾患、待治疗疾病的严重性和其它执业医师所熟知的因素。该化合物可以根据不同给药方案例如每天或每周间隔口服、胃肠外或局部施用。通常，单次剂量将在0.01至400mg/kg体重的范围内。该化合物可以作为大丸剂(bolus)(即整个日剂量一次性施用)或以分份剂量每天两次或更多次施用。

在局部治疗的情况下，它可以更合适地指“使用单位”，这表示能够施用给患者的单次剂量，其可以容易地进行加工和包装，保持为物理上和化学上稳定的单位剂量，该剂量包含活性材料本身或其与固体或液体药用稀释剂或载体的混合物。

关于局部使用的术语“使用单位”意指单元，即单次剂量，其能够以每平方厘米的受感染面积施加0.1mg至10mg且优选0.2mg至1mg的所述活性成分的量局部施用给患者。

还设想，在某些治疗方案中，较长间隔、例如每隔一天、每周或甚至更长的间隔的施用可能是有益的。

如果治疗涉及另一治疗活性化合物的施用，对于所述化合物的有用剂量则推荐查阅Goodman&Gilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第9版，J.G.Hardman和L.E.Limbird(编)，McGraw-Hill1995。

本发明化合物与一种或多种其它活性化合物可以同时或相继地施用。

所述制剂包括例如呈适用于口服(包括持续释放或定时释放)、直肠、胃肠外(包括皮下、腹膜内、肌内、关节内和静脉内)、经皮、眼部、局部、皮肤、鼻部、颊部或皮内施用的制剂。所要求保护的制剂的局部施用是尤其适合的。

所述制剂可以方便地以剂量单位形式呈递并且通过任何药学领域熟知的方法来制备，例如公开于Remington,TheScienceandPracticeofPharmacy，第20版，2000中的方法。所有方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，所述制剂通过将活性成分与液态载体或细粒固态载体或两者均匀地且紧密地结合，然后如有必要将产物成型为所需制剂来制备。

适用于口服施用的本发明制剂可以呈离散的单位形式，如胶囊、囊片(sachet)、片剂或锭剂，各含有预定量的活性成分；呈粉末或颗粒的形式；呈于水性液体或非水性液体如乙醇或甘油中的溶液或悬液的形式；或呈水包油乳液或油包水乳液。此类油可以为食用油，如例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。适用于水性悬液的分散剂或助悬剂包括合成或天然胶，如黄耆胶、藻酸盐、阿拉伯树胶、葡聚糖、羧基甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分还可以以大丸剂、药糖剂(electuary)或糊剂形式施用。

片剂可以通过压制或模制活性成分和任选的一种或多种辅助成分来制备。压制片可以通过在适合机器中压制自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒来制备，所述活性成分任选地与以下成分混合：粘合剂，如例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、黄耆胶、藻酸钠、羧基甲基纤维素、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；润滑剂，如例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等；崩解剂，如例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮等或分散剂，如聚山梨酯80。模制片可以通过在适合机器中模制粉状活性成分和用惰性液态稀释剂润湿的适合载体的混合物来制备。

用于直肠施用的制剂可以呈栓剂形式，其中本发明化合物与低熔点水溶性或不溶性固体如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇脂肪酸酯混合，而酏剂可以使用棕榈酸肉豆蔻基酯来制备。

适用于胃肠外施用的制剂方便地包含活性成分的无菌油性或水性制剂，其优选为与受者血液等渗，例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲液溶液。可以通过例如细菌截留滤器过滤、向制剂添加灭菌剂、辐射制剂或加热制剂，方便地对所述制剂灭菌。公开于例如EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology，第9卷，1994中的脂质体制剂还适用于胃肠外施用。

可选地，式A化合物可以以无菌固态制剂呈递，例如冻干粉末，其在即将使用之前容易地溶于无菌溶剂中。

经皮制剂可以呈硬膏剂、贴剂、微针、脂质体或纳米颗粒递送系统或其它施加至皮肤的皮肤制剂的形式。

适用于眼部施用的制剂可以呈活性成分的无菌水性制剂形式，其可以呈微晶形式，例如呈水性微晶悬液的形式。脂质体制剂或生物可降解的聚合物系统(例如公开于EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology，第2卷，1989中的那些)还可以用于呈递活性成分用于眼部施用。

适用于局部如皮肤、皮内或眼部施用的制剂包括液体或半液体制剂，如搽剂、洗剂、凝胶、喷雾剂、微乳或纳米乳液、水包油或油包水乳液如霜剂、软膏剂、糊剂、涂敷剂(applicant)、泡沫剂、成膜系统或微针；或者溶液或悬液如滴剂。用于眼部治疗的组合物可优选地额外含有环糊精。

对于局部施用，式A化合物通常可以以组合物重量的0.01至20％、如0.1％至约10％的量存在，但是还可以以多达约50％组合物的量存在。

适用于鼻部或颊部施用的制剂包括粉末、自动推进式和喷雾制剂，如气溶胶和喷雾器。此类制剂详细公开于例如ModernPharmaceutics，第2版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(编辑)，第427-432页，MarcelDekker,NewYork；ModernPharmaceutics,第3版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(编辑)，第618-619和718-721页,MarcelDekker,NewYorkand_EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,第10卷，J.Swarbrick和J.C.Boylan(编),第191-221页,MarcelDekker,NewYork。

除了前述成分之外，式A化合物的制剂可以包括一种或多种额外成分如稀释剂、缓冲液、调味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。

当活性成分以药学上可接受的无毒酸的盐形式施用时，优选的盐为例如易溶于水的或略溶于水的，以便获得特定的且适当的吸收率。

物组合物可以额外包含一种或多种其它方便用于治疗皮肤疾病或疾患的活性组分，例如选自下组：糖皮质激素、维生素D和维生素D类似物、抗组胺类、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、JAK抑制剂、甲基黄嘌呤类、β-肾上腺素能药物、COX-2抑制剂、水杨酸类、吲哚美辛、氟芬那酸酯、萘普生、替美加定、类视黄醇、锌盐、柳氮磺胺吡啶和钙神经素抑制剂。

如本文所使用的术语“式A化合物”旨在包括式A(i)、式A(ii)和式A(iii)的化合物。

本发明在所附实施例中进一步描述，这些实施例决不旨在限制所要求保护的本发明的范围。

制备方法

本发明化合物可以用合成领域技术人员熟知的许多方法来制备。式A化合物可以例如使用下面列出的反应和技术连同合成有机化学领域已知的方法或本领域技术人员所理解的其变体来制备。优选的方法包括但不限于下面描述的那些方法。反应在适用于所用试剂和材料且适用于要实现的转化的溶剂中进行。此外，在下面描述的合成方法中，应理解所有建议的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序的选择)都选择为该反应的标准条件，这应该被有机合成领域技术人员容易确认。并非所有落入给定类别的化合物可以与某些所述方法中需要的某些反应条件相容。对与反应条件相容的取代基的这些限制将对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且可使用替代方法。

通式II的起始材料根据有机合成领域熟练化学师已知的标准程序来制备。式I的醛用(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和Ti(O-iPr)₄在适合的溶剂(例如THF)中在适合的条件(例如0℃至RT)下处理适合的时间段(例如5-10h)以形成通式II的化合物。

方案1

通式III的化合物可如方案2中所述那样制备。式II的亚磺酰胺衍生物用甲基溴化镁于适合的溶剂(例如DCM)中在适合的条件(例如-50℃至RT)下处理适合的时间段(例如2-5h)以形成化合物III。

方案2

通式IV的化合物可如方案3中所述那样制备。通式III的亚磺酰胺衍生物用适合的碱(例如LiHMDS)于适合的溶剂(例如THF)中在适合的条件(例如-70℃至RT)下处理适合的时间段(例如1h)，随后添加碘甲烷来处理适合的时间段(例如12h)以形成通式IV的化合物。

方案3

通式V的化合物可如方案4中所述那样制备。通式IV的化合物用氯化氢于适合的溶剂(例如MeOH)中在适合的温度(例如RT)下处理适合的时间段(例如1h)以形成通式V化合物。

方案4

通式VIII的化合物可如方案5中所述那样制备。通式VI的二胺衍生物用适合的酰化剂(例如氯甲酸苄酯)于适合的溶剂(例如DCM)中在适合的条件下(例如0℃至RT)处理适合的时间段(例如3h)以形成通式VII的化合物，其转而用戊炔酸在存在适合的偶联剂(例如EDCI,HOBT)下于适合的溶剂(例如DCM),在适合的条件下(例如0℃至RT)在存在适合的碱(例如TEA)下处理适合的时间段(例如12h)以形成通式VIII的化合物。

方案5

通式IX的化合物可如方案6中所述那样制备。通式VIII的化合物用2-碘甲苯于适合的溶剂(例如DMF)中处理在存在适合的碱(例如TEA)下在适合的偶联条件(例如催化量的碘化铜和钯催化剂诸如PdCl₂(PPh₃)₂)下在适合的温度(例如RT)下处理适合的时间段(例如3h)以形成通式IX的化合物。

方案6

通式X的化合物可如方案7中所述那样制备。通式IX的化合物用适合的氧化剂(例如PIFA)于适合的溶剂(例如TFEA)中适合的时间段(例如3h)在适合的温度(例如0℃至RT)下处理以形成通式X的化合物。

方案7

通式XI的化合物可如方案8中所述那样制备。通式X的化合物在适合的氢化条件(例如5AtmH₂)下于适合的酸性介质(例如HCl/MeOH)中适合的时间段(例如24h)和在存在适合的催化剂(例如Pd/C5％)下处理以提供通式XI的化合物。

方案8

对映异构体纯的式XIII的化合物可如方案9所述那样制备。通式XII的化合物用适合的碱(例如LiHMDS)于适合的溶剂(例如THF)中适合的时间段(例如0.5-1h)处理，之后添加适合的试剂(例如2-溴乙腈)处理适合的时间(例如1-2h)以提供通式XIII的化合物。

方案9

对映异构体纯的通式XIV的化合物可如方案10所述那样制备。通式XIII的化合物在适合的氢化条件(例如4AtmH₂)下于适合的碱性介质(例如NH₄OH/MeOH)中和在存在适合的催化剂(例如兰尼镍)下处理适合的时间段(例如24h)以提供通式XIV的化合物。

方案10

对映异构体纯的通式XV的化合物可如方案11所述那样制备。通式XIV的化合物用适合的试剂(例如Boc酸酐)在存在适合的碱(例如TEA)下于适合的溶剂(例如DCM)中在适合的温度(例如RT)处理适合的时间段(例如12h)以得到式XV的化合物。

方案11

对映异构体纯的通式XVI的化合物可如方案12所述那样制备。通式XV的化合物用适合的试剂(例如锂试剂)于适合的溶剂(例如THF)中在适合的温度(例如-70℃)处理适合的时间段(例如5-10分钟)以得到式XVI的化合物。

方案12

对映异构体纯的通式XVII的化合物可如方案13所述那样制备。通式XVI的化合物用适合的还原试剂(例如LiAl(OtBu₃)H)于适合的溶剂(例如THF)中在适合的温度(例如RT)处理适合的时间段(例如1.5h)以得到式XVII的化合物。

方案13

对映异构体纯的通式XVIII的化合物可如方案14所述那样制备。通式XVII的化合物用适合的试剂(例如甲磺酰氯)在存在适合的碱(例如TEA,DMAP)下于适合的溶剂(例如DCM)中在适合的温度(例如RT)处理适合的时间段(例如20h)以得到式XVIII的化合物。

方案14

对映异构体纯的通式XIX的化合物可如方案15所述那样制备。通式XVIII的化合物用适合的酸(例如TFA)于适合的溶剂(例如DCM)中处理以提供通式XIX的化合物。

方案15

通式XX的化合物可如方案16所述那样制备。通式XI或XIX的化合物用适合的酰化剂(例如三光气)于适合的溶剂(例如EtOAc)中在存在通式V化合物和适合的碱(例如TEA)下在适合的温度(例如0℃至RT)处理适合的时间段(例如3h)以提供通式XX的化合物。

方案16

通式XXII的化合物可如方案17所述那样制备。通式XXI或XVIII的化合物用适合的酰化剂或烷化剂(氯甲酸甲酯(可能在MeI之后)、烯丙基溴)在存在适合的碱(例如LiHMDS)下于适合的溶剂(例如THF)中在适合的温度(例如-78℃至0℃)处理适合的时间段(例如3h)。所得化合物(XXII、R＝Boc)可转而用适合的酸(例如TFA)于适合的溶剂(例如DCM)中处理以提供通式XXII的化合物(R＝H)。

方案17

通式XXIII的化合物可如方案18所述那样制备。通式XXII的化合物用对于通式XI的化合物所述那样进行处理，从而得到通式XX的脲衍生物。使用文献中充分描述的和本领域技术人员熟知的标准方法对V、V’残基进一步加工(例如通过臭氧分解清除烯丙基双键以形成相应的醛和随后还原醛以形成相应的醇，使醇衍生化以形成甲磺酸酯)可产生更多也由通式XXIII表示的衍生物。

方案18

实施例

质子磁共振(NMR)光谱在Bruker仪器上于400MHz光谱仪在25℃记录。使用残留溶剂线作为内标，化学位移以ppm(δ)报道。峰多样性如下表示：s，单重峰；d，二重峰；dd，双二重峰；t，三重峰；dt，双三重峰；q，四重峰；quin，五重峰；m，多重峰；brs，宽单重峰。

还在配备有以正和/或负电喷雾电离模式操作的LCMS2020质谱仪的SHIMADZULCMS2020系统上采集总离子电流(TIC)和DADUV色谱痕迹连同与峰相关的MS和UV光谱。[LC/MS/ESI(+/-)：使用ChromolithSpeedRODC18柱(50x4.6mm,2μm颗粒大小)执行分析，柱温35℃，流动相：A＝CH3CN/H2O/FA＝10/90/0.05和B＝CH3CN/H2O/FA＝90/10/0.05，流速:3.0mL/min，梯度：t＝0.8min20％B,t＝3.5min95％B,t＝4.3min95％B,t＝4.4min20％B。

使用在下列色谱条件下运行的SHIMADZU6A系统进行非水性纯化，流动相:A＝0.1％于H2O中的FA和B＝MeCN，流速12ml/min和柱Shimapack-ODS(H)KIT(250*21.2mm,10um)，室温。

对于手性分离和手性质量控制，使用两种不同技术：1)超临界流体色谱法(SFC)：在BergerSFCAnalytix上执行分析色谱，而对于制备型SFC，使用Jasco制备型SFC系统；2)高效液相色谱(HPLC)：使用Waters600HPLC系统和Agilent系列1100仪器执行手性制备型HPLC，而对于分析型色谱，使用SHIMADZULC-2010AHPLC。

缩写：

AcOH：乙酸

Bn：苄基

Boc：叔丁氧基羰基

EtOAc：乙酸乙酯

CBz：羧基苄基

CH：环己烷

Cy：环己烷

DCM：二氯甲烷

DIBAL-H：二异丁基氢化铝

DMSO：二甲亚砜

DMAP：4-二甲基氨基吡啶

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMPU：1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮

EDCI.HCl：N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐

Et：乙基

EtOH：乙醇

HOBT.H₂O：羟基苯并三唑一水合物

HPLC：高压液相色谱

LHMDS：双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂

Me：甲基

MeCN：乙腈

MeOH：甲醇

MS：质谱法

Ms：甲磺酰基

NMR：核磁共振

Pd(dppf)Cl₂：[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)

PE：石油醚

iPr：异丙基

PIFA((双(三氟乙酰氧基)碘)苯

RT：室温

ee：对映异构体过量

Rt：保留时间

TEA：三乙胺

TFA：三氟乙酸

TFEA：2,2,2-三氟乙醇

THF：四氢呋喃

TLC：薄层色谱

UPLC：超高效液相色谱

本发明化合物的双环核结构如下编号：

中间体1

2-(5-(2,4-二甲基苯基)戊-4-炔酰胺基)乙基氨基甲酸苄酯

在N₂气氛下向2-戊-4-炔酰胺基乙基氨基甲酸苄酯(7g,25.5mmol)于DMF(100mL)中的溶液加入1-碘-2,4-二甲基苯(6.7g,29mmol)、TEA(4.2mL,30.4mmol)、CuI(420mg,2.2mmol)和PdCl₂(PPh₃)₂(780mg,1.1mmol)。将所得混合物在25℃搅拌12h并浓缩。将残余物溶解于DCM(100mL)中并用1MHCl溶液和盐水洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/3至1/10)纯化以得到标题化合物(6.1g,63％)；m/z(ES+):379[M+H]⁺。

中间体2

2-(2-(2,4-二甲基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸苄酯

将2-(5-(2,4-二甲基苯基)戊-4-炔酰胺基)乙基氨基甲酸苄酯(6.5g,16.1mmol)于TFEA(250mL)中的溶液冷却并在0℃搅拌，然后逐滴加入PIFA(12.3g,28.7mmol)于TFEA(150mL)中的溶液。将反应物在0℃搅拌2h，然后通过添加饱和Na₂CO₃溶液来猝灭。将所得混合物用DCM萃取(3x100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/10)纯化以得到标题化合物(5g,79％)；m/z(ES+):395[M+H]⁺

中间体3

1-(2,4-二甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(反式的混合物)

向2-(2-(2,4-二甲基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸苄酯(7g,17.8mmol)于80MLMeOH中的溶液加入1MHCl(35mL)和Pd/C5％(1g)。将反应物在H₂(5atm)气氛下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并在高真空中浓缩。将残余物溶解于MeOH(30ml)中并加入NaBH₃(CN)(1.3g,20.5mmol)。将反应物在室温搅拌5h并过滤。将滤液在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/2)纯化以得到标题化合物(2.3g,53％)；m/z(ES+):245[M+H]⁺

中间体4

1-(2,4-二甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(反式的混合物)

在0℃向1-(2,4-二甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(反式的混合物，1.5g,6.1mmol)的溶液加入(Boc)₂O(2.65g,12.2mmol)，将反应混合物在25℃搅拌过夜，然后加入N¹,N¹-二甲基乙烷-1,2-二胺(5ml)并将混合物在25℃搅拌8h。加入饱和NH₄Cl溶液，之后加入EtOAc(2x20mL)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以得到标题化合物(2g,95％)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤；m/z(ES+):345[M+H]⁺。

中间体5

7,7-二烯丙基-1-(2,4-二甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(反式的混合物)

在-78℃在N₂气氛下向1-(2,4-二甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(反式的混合物，2g,5.8mmol)于无水THF(60mL)中的溶液加入LiHMDS(1M于THF中，6.05mL)。将反应物搅拌15分钟，之后添加DMPU(1.8mL,15mmol)和烯丙基溴(0.52mL,6mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，使其升温至-30℃，然后在此温度再搅拌2h。在-78℃用水猝灭后，然后将混合物用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(2g，收率：81％)；m/z(ES+):425[M+H]⁺。

中间体6

7,7-二烯丙基-1-(2,4-二甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(反式的混合物)

在0℃向7,7-二烯丙基-1-(2,4-二甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(反式的混合物，2g,4.7mmol)于DCM(40mL)中的溶液加入TFA(8mL)。将反应物在室温搅拌3h。在减压下除去DCM，残余物用1MNaOH水溶液调节至pH＝10。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(1.2g,收率：79％)；m/z(ES+):325[M+H]⁺。

中间体7和8

7,7-二烯丙基-1-(2,4-二甲基苯基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基) 苯基)乙基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(205mg,0.70mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液加入7,7-二烯丙基-1-(2,4-二甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(反式的混合物，500mg,1.54mmol)、DMAP(40mg,0.32mmol)和TEA(480mg,4.8mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(543mg,2mmol)和TEA(480mg,4.8mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用NH₄Cl(水溶液)猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x100mL)；将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题中间体7(200mg,收率：20％)和中间体8(180mg,收率：18％)；m/z(ES+):622[M+H]⁺。

中间体9

7,7-二烯丙基-1-(2,4-二甲基苯基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基) 苯基)乙基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(反式的混合物)

在0℃向三光气(205mg,0.70mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液加入7,7-二烯丙基-1-(2,4-二甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(反式的混合物，500mg,1.54mmol)、DMAP(40mg,0.32mmol)和TEA(480mg,4.8mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺(514mg,2mmol)和TEA(480mg,4.8mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用NH₄Cl(水溶液)猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x100mL)；将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(160mg,收率：16％)；m/z(ES+):608[M+H]⁺。

中间体10

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-氟-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)- 酮(反式的混合物)

中间体10使用相同的针对中间体6的程序来合成。m/z(ES+):329[M+H]⁺。

中间体11

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-氟- 2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(反式的混合物)

在0℃向三光气(47.2mg,0.16mmol)于EtOAc(1mL)中的溶液加入中间体10(反式的混合物，100mg,0.32mmol)、DMAP(3.9mg,0.032mmol)和TEA(97mg,0.96mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌2h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(100mg,0.44mmol)和TEA(97mg,0.96mmol)。将反应物在50℃搅拌48h并用水猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)并用盐水洗涤。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化以得到标题化合物(66mg,收率：33％)；m/z(ES+):592[M+H]⁺。

中间体12

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5- (三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(反式的混合物)

在0℃向三光气(47.2mg,0.16mmol)于EtOAc(1mL)中的溶液加入中间体10(反式的混合物，100mg,0.32mmol)、DMAP(3.9mg,0.032mmol)和TEA(97mg,0.96mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌2h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺(100mg,0.44mmol)和TEA(97mg,0.96mmol)。将反应物在50℃搅拌48h并用水猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化以得到标题化合物(100mg,收率：51％)；m/z(ES+):572[M+H]⁺。

中间体13

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-氟-2- 甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(反式的混合物)

在0℃向三光气(149mg,0.5mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液加入中间体10(反式的混合物，328mg,1mmol)、DMAP(12mg,0.1mmol)和TEA(151mg,1.5mmol)于EtOAc(5mL)中的溶液。将混合物搅拌2h，之后添加于EtOAc(5mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(407mg,1.5mmol)和TEA(151mg,1.5mmol)。将反应物在50℃搅拌48h并用水猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化以得到标题化合物(200mg,收率：32％)；m/z(ES+):626[M+H]⁺。

中间体14

(1S,8aS)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(反式的混合物)

中间体14使用针对中间体3的程序来制备。m/z(ES+):261[M+H]⁺。

中间体15

7,7-二烯丙基-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2 (1H)-羧酸叔丁酯(反式的混合物)

中间体15使用制备中间体3的程序来制备。

m/z(ES+):341[M+H]⁺。

中间体16

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6 (7H)-酮(反式的混合物)

中间体16使用制备中间体6的程序来制备。

m/z(ES+):341[M+H]⁺。

中间体17

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(反式的混合物)

在0℃向三光气(47mg,0.16mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液加入中间体15(120mg,0.35mmol)、DMAP(4mg,0.035mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(139mg,0.6mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(65mg,收率：31％)；m/z(ES+):598[M+H]⁺。

中间体18

(S)-1-(氰基甲基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯

在0℃向NaH(60％)(27.9g,0.7mol)于THF(800mL)中的悬浮液逐滴加入于THF(200mL)中的(S)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸甲酯(100.0g,0.7mol)。将反应物在该温度搅拌30分钟，之后在0℃添加溴乙腈(48.4ml,0.7mol)。使反应混合物升温至15℃并搅拌1h，然后小心倾入冰水(200mL)和H₂SO₄(6mL)的混合物。将所得混合物用EtOAc(300ml)萃取，用盐水洗涤(2x100mL)。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝4/1至1/1)纯化以得到标题化合物(65g,收率：51％,ee＝96.9％)；m/z(ES+):183[M+H]⁺。

中间体19

(S)-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1,6(2H,7H)-二酮

在N₂气氛下向中间体1(20g,0.11mol)于MeOH(300mL)中的溶液加入兰尼镍(5.0g)，之后添加NH4OH(0.2mL)。将反应混合物在H₂气氛(4atm)下在室温搅拌24h。通过硅藻土垫过滤兰尼镍，并将滤液在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝70/1至10/1)纯化以得到标题化合物(8.3g,收率：52％,ee＝94.2％)；m/z(ES+):155[M+H]⁺。

中间体20

(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

向中间体2(14.0g,90.3mmol)、Boc2O(39.4g,182.0mmol)和DMAP(550mg,4.5mmol)于THF(250mL)中的溶液逐滴加入Et3N(26.2mL,182.0mmol)。将反应物在室温搅拌3h并通过添加H₂O来猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/3)纯化以得到标题化合物(17.0g,收率：74％,ee＝92.9％)；m/z(ES+):255[M+H]⁺。

中间体21

(S)-2-(2-(4-氟-2-甲基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-70℃在5分钟内向1-溴-4-氟-2-甲基-苯(2.34g,12.39mmol)于THF(40mL)中的溶液逐滴加入n-BuLi(1.6M于己烷中，7.52mL,12mmol)。在添加后，将反应物在该温度搅拌30分钟。然后将所得溶液加入至(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(3g,11.8mmol)于THF(40mL)中的溶液。在-70℃搅拌5分钟后，将反应混合物用饱和NH₄Cl猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)并用盐水洗涤。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(4.2g,收率：60％)；m/z(ES+):365[M+H]⁺。

中间体22

2-((S)-2-((R)-(4-氟-2-甲基苯基)(羟基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-20℃向(S)-2-(2-(4-氟-2-甲基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.3g,6.3mmol)于THF(50mL)中的溶液分批加入LiAl(OtBu₃)H(3.56g,14mmol)。将混合物在20℃搅拌1.5h，然后用水猝灭。将所得混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(2.1g,收率：90％)；m/z(ES+):379[M+H]⁺。

中间体23

(1S,8aS)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

向2-((S)-2-((R)-(4-氟-2-甲基苯基)(羟基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(3.6g,9.8mmol)于DCM(20mL)中的溶液加入Et₃N(3.54g,35mmol)和DMAP(85.6mg,0.7mmol)。将所得溶液冷却至0℃，然后在N₂气氛下逐滴加入MsCl(1.18g,10.3mmol)。将反应物在室温搅拌20h，然后用饱和NH₄Cl溶液猝灭。将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)并用盐水洗涤。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(700mg,收率：20％)；m/z(ES+):349[M+H]⁺。

中间体24

(1R,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

在N₂气氛下在-78℃向(1S,8aS)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(700mg,2.0mmol)于无水THF(100mL)中的溶液加入LiHMDS(1M于THF中，3.4mL)。将反应物在该温度搅拌15分钟，之后添加DMPU(895mg,7mmol)和烯丙基溴(316.5mg,2.62mmol)。将反应混合物在-78℃再搅拌30分钟，使其升温至-30℃，然后在此温度再搅拌2h。在-78℃用水猝灭后，然后将混合物用EtOAc萃取(2x50mL)并用盐水洗涤。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(650mg,收率：81％)；m/z(ES+):429[M+H]⁺。

中间体25

(1S,8aS)-1-(4-氟-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

在0℃向(1S,8aS)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(220mg,0.59mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入HCl/MeOH(7M,5mL)。将反应物在室温搅拌3h并用1MNaOH水溶液碱化至pH＝10。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)并用盐水洗涤。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在高真空中浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(180mg,收率：95％)；m/z(ES+):249[M+H]⁺。

中间体26

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-氟-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)- 酮

在0℃向7,7-二烯丙基-1-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-氧代-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(850mg,1.98mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入HCl/MeOH(7M,5mL)。将反应物在室温搅拌3h并用1MNaOH水溶液碱化至pH＝10。将所得混合物用EtOAc萃取(2x30mL)并用盐水洗涤。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在高真空中浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(650mg,收率：95％)；m/z(ES+):329[M+H]⁺。

中间体27

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4- 氟-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(73.45mg,0.25mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-氟-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(164mg,0.5mmol)、DMAP(6.1mg,0.05mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的[1-(3-乙基-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)并用盐水洗涤。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(120mg,收率：39％)；m/z(ES+):586[M+H]⁺。

中间体28

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(73.45mg,0.25mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-氟-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(164mg,0.5mmol)、DMAP(6.1mg,0.05mmol)和TEA(151.7mg,1.5mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的[1-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)并用盐水洗涤。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥并在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(110mg,收率：37％)；m/z(ES+):600[M+H]⁺。

中间体29

(S)-2-(2-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-70℃在5分钟内向1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯(2.0g,10mmol)于THF(20mL)中的溶液逐滴加入n-BuLi(1.6M于己烷中，7.52mL,12mmol)。将反应物在该温度搅拌30分钟。将所得溶液加入至(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.5g,10mmol)于THF(40mL)中的溶液。在-70℃搅拌5分钟后，将反应混合物用饱和NH₄Cl猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(2.3g,收率：60％)；m/z(ES+):377[M+H]⁺。

中间体30

2-((S)-2-((R)-羟基(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-20℃向(S)-2-(2-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.3g,6.1mmol)于THF(50mL)中的溶液分批加入LiAl(OtBu₃)H(3.56g,14mmol)。将混合物在20℃下搅拌1.5h，然后用水猝灭。将所得混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(2.3g,收率：99.7％)；m/z(ES+):379[M+H]⁺。

中间体31

(1R,8aS)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

向2-((S)-2-((R)-羟基(4-甲氧基-2-甲基苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.3g,6.1mmol)于DCM(20mL)中的溶液加入Et₃N(3.54g,35mmol)、DMAP(85.6mg,0.7mmol)。将所得溶液冷却至0℃，然后在N₂气氛下将MsCl(1.18g,10.3mmol)逐滴加入至上述溶液。将反应物在室温搅拌20h，然后用饱和NH₄Cl溶液猝灭并用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(1.5mg,收率：67％)；m/z(ES+):361[M+H]⁺。

中间体32

(1S,8aS)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

向(1R,8aS)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.5g,1.4mmol)于DCM(10mL)中的溶液加入TFA(2.5mL)。将反应物在室温搅拌3h，然后用1MNaOH水溶液碱化至pH＝8。将所得混合物用DCM萃取(2x30mL)。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化以得到标题化合物(0.4g,收率：100％)；m/z(ES+):261[M+H]⁺。

中间体33

(1R,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a] 吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

在N₂气氛下在-78℃向(1R,8aS)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(1g,2.7mmol)于无水THF(15mL)中的溶液加入LiHMDS(1M于THF中，13.5mL)。将反应物搅拌15分钟，之后添加DMPU(1.3g,10.8mmol)和烯丙基溴(1.3g,10.8mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，使其升温至-30℃。将混合物在该温度再搅拌2h。在-78℃用水猝灭后，然后将混合物用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(1.1g,收率：92.6％)；m/z(ES+):441[M+H]⁺。

中间体34

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6 (7H)-酮

在0℃向(1R,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.1g,2.5mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入HCl/MeOH(7M,15mL)。将反应物在室温搅拌3h，然后用1MNaOH水溶液碱化至pH＝8。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在高真空中浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(811mg,收率：95％)；m/z(ES+):341[M+H]⁺。

中间体35

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(47mg,0.16mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液加入(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(120mg,0.35mmol)、DMAP(4mg,0.035mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(70mg,收率：31％)；m/z(ES+):638[M+H]⁺。

中间体36

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(47mg,0.16mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液加入(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(120mg,0.35mmol)、DMAP(4mg,0.035mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺(139mg,0.6mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(82mg,收率：40％)；m/z(ES+):584[M+H]⁺。

中间体37

(S)-2-(2-(4-(苄氧基)-2-甲基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-70℃向1-(苄氧基)-4-溴-2-甲基苯(3.6g,12.9mmol)于THF(40mL)中的溶液加入n-BuLi(1.6M,7.7ml,12.3mmol)。将反应物在相同温度搅拌30分钟，并加入至于40mlTHF中的(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(3.0g,11.7mmol)。在搅拌5分钟后，将反应混合物用饱和NH₄Cl猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1至1/1)纯化以得到标题化合物(2.0g,收率：38％)；m/z(ES+):453[M+H]⁺。

中间体38

2-((S)-2-((R)-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)(羟基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-20℃向(S)-2-(2-(4-(苄氧基)-2-甲基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2g,4.4mmol)于THF(50mL)中的溶液分批加入LiAl(OtBu₃)H(1.68g,6.6mmol)。将混合物在20℃下搅拌1.5h，然后用水猝灭。将所得混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(1.85g,收率：92.4％)；m/z(ES+):455[M+H]⁺

中间体39

(1S,8aS)-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)- 羧酸叔丁酯

向2-((S)-2-((R)-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)(羟基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.85g,4.0mmol)于DCM(20mL)中的溶液加入Et₃N(2.02g,20mmol)、DMAP(85.6mg,0.7mmol)。将所得溶液冷却至0℃，然后在N₂气氛下将MsCl(860mg,6.0mmol)逐滴加入至上述溶液。将反应物在室温搅拌20h，然后用饱和NH₄Cl溶液猝灭。将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(1.2g,收率：69％)；m/z(ES+):437[M+H]⁺。

中间体40

(1S,8aS)-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

在0℃向(1S,8aS)-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(200mg,0.46mmol)于MeOH(5mL)中的溶液加入HCl/MeOH(7M,2mL)。将反应物在室温搅拌3h，然后用1MNaOH水溶液碱化至pH＝8。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在高真空中浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(100mg,收率：65％)；m/z(ES+):337[M+H]⁺。

中间体41

(1S,8aS)-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基) 乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

向三光气(73mg,0.25mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液在0℃加入(1S,8aS)-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(162mg,0.5mmol)、DMAP(6.1mg,0.05mmol)和TEA(151.7mg,1.5mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(163.2mg,0.6mmol)和(151.7mg,1.5mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(120mg,收率：39％)；m/z(ES+):594[M+H]⁺。

中间体42

(1R,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2- a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

在N₂气氛下在-78℃向(1S,8aS)-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(600mg,1.37mmol)于无水THF(30mL)中的溶液加入LiHMDS(1M于THF中，5.49mL)。将反应物搅拌15分钟，之后添加DMPU(870mg,6.85mmol)和烯丙基溴(400mg,3.42mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，并使其升温至-30℃。将反应物在该温度再搅拌2h。在-78℃用水猝灭后，然后将混合物用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(600mg,收率：85％)；m/z(ES+):425[M+H]⁺。

中间体43

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪- 6(7H)-酮

在0℃向(1R,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(600mg,1.16mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入HCl/MeOH(7M,5mL)。将反应物在室温搅拌3h并用1MNaOH水溶液碱化至pH＝10。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在高真空中浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(400mg,收率：83％)；m/z(ES+):417[M+H]⁺。

中间体44

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-二烯丙基-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(53mg,0.18mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(150mg,0.36mmol)、DMAP(4mg,0.05mmol)和TEA(101mg,1mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(147mg,0.54mmol)和TEA(101mg,1mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(110mg,收率：42％)；m/z(ES+):714[M+H]⁺。

中间体45

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过在-78℃冷却的(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-二烯丙基-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(110mg,0.14mmol)于DCM(10mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(106mg,2.8mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。用饱和NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(50mg,收率：50％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(s,1H),7.55(s,2H),7.44(d,J＝6.8Hz,2H),7.40(t,J＝7.3Hz,2H),7.34(dd,J＝8.3,5.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),6.82(d,J＝2.5Hz,1H),6.75(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),5.56(q,J＝6.8Hz,1H),5.03(s,2H),4.10(d,J＝12.7Hz,1H),3.98(d,J＝9.8Hz,1H),3.81(dq,J＝11.6,6.4Hz,3H),3.71(dt,J＝11.3,5.5Hz,1H),3.65–3.52(m,1H),3.27(d,J＝11.3Hz,1H),3.06(ddt,J＝20.7,11.7,6.0Hz,3H),2.69(s,3H),2.50(s,3H),1.85(ddd,J＝15.9,11.9,5.7Hz,4H),1.78–1.65(m,3H),1.44–1.37(m,3H)；m/z(ES+):722[M+H]⁺。

中间体46

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-N-((R)-1-(3-乙基-5- (三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(53.4mg,0.18mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(150mg,0.36mmol)、DMAP(4.6mg,0.036mmol)和TEA(109.2mg,1.08mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(100mg,0.432mmol)和TEA(109.2mg,1.08mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(100mg,收率：41％)；m/z(ES+):674[M+H]⁺。

中间体47

(1S,8aS)-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基) 乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过在-78℃冷却的中间体46(100mg,0.15mmol)于DCM(10mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(57mg,1.5mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。在用饱和NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(50mg,收率：50％)；m/z(ES+):682[M+H]⁺。

中间体48

2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶

在0℃在5分钟内向2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(25g,138mmol)于THF(200mL)中的溶液通过注射器逐滴加入Me₃Al(1.0M于甲苯中，150mL,150mmol)。在添加后，将反应物在室温搅拌12h。然后将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液猝灭并用甲苯萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。残余物直接用于下一步骤；m/z(ES+):162[M+H]⁺。

中间体49

2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物

向2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶(22.2g,138mmol)于甲苯(200mL)中的溶液加入mCPBA(23g,150mmol)。将反应混合物在N₂气氛下回流24h并用饱和NH₄Cl溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x150mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(5.5g,收率：22％)；m/z(ES+):178[M+H]

中间体50

2-甲基-4-硝基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物

向2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(6g,33.7mmol)于H₂SO₄(20mL)中的溶液加入发烟硝酸(23g,36mmol)。将所得溶液在N₂气氛下回流1h。将反应混合物用冰水猝灭并用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化以得到标题化合物(6g,收率：80％)；m/z(ES+):222[M+H]

中间体51

4-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物

将2-甲基-4-硝基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(6g,27mmol)于CH₃COBr(20mL)中的溶液搅拌8h并倾入冰水。将所得混合物用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化以得到标题化合物(3.8g,收率：55％)；m/z(ES+):257[M+H]

中间体52

4-乙基-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物

向4-溴-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(2.3g,8.9mmol)于THF(10mL)中的溶液加入Pd(PPh₃)₄(115mg,1mmol)和ZnEt₂(1.0M于甲苯中，15mmol)。将所得溶液在室温在N₂气氛下搅拌18h并用饱和NH₄Cl溶液猝灭。将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化以得到标题化合物(1g,收率：54％)；m/z(ES+):206[M+H]⁺。

中间体53

乙酸(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯

将4-乙基-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(1g,4.88mmol)于Ac₂O(10mL)中的溶液在110℃搅拌8h。将所得溶液倾入冰水并用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化以得到标题化合物(700mg,收率：57％)；m/z(ES+):248[M+H]

中间体54

(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇

向乙酸(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯(950mg,3.83mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入10％NaOH水溶液(10mL)。将反应混合物搅拌4h。将所得溶液倾入冰水并用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化以得到标题化合物(800mg,收率：100％)；m/z(ES+):206[M+H]

中间体55

4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶甲醛

在0℃向(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(780g,3.78mmol)于DCM(10mL)中的溶液加入Dess-Martin试剂(1.1g,4.5mmol)。将反应物搅拌20分钟。将所得溶液倾入冰水并用DCM萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化以得到标题化合物(640mg,收率：83％)；m/z(ES+):204[M+H]⁺。

中间体56

(S)-N-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

在0℃向4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶甲醛(640mg,3.14mmol)于THF(10mL)中的溶液加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(480mg,4mmol)和Ti(O-iPr)₄(1.3g,5mmol)。在室温搅拌6h后，在剧烈搅拌下将反应混合物倾入硅藻土于水(20mL)中的悬浮液。滤掉沉淀并将滤液用EtOAc萃取(2x30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(10mL)，经无水MgSO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1至1/1)纯化以得到标题化合物(600mg，收率：62％)；m/z(ES+):307[M+H]⁺。

中间体57

(S)-N-((R)-1-(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

在-40℃向(S)-N-((4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(600mg,1.94mmol)于DCM(10mL)中的溶液逐滴加入甲基溴化镁(2.1mL,1M于THF中，2.1mmol)。在添加后，将反应物升温至室温并搅拌2h。然后将反应混合物倾入饱和NH₄Cl水溶液并用DCM萃取(2x10mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x10mL)，经无水MgSO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1至1/1)纯化以得到标题化合物(550mg,收率：88％)；m/z(ES+):323[M+H]⁺。

中间体58

(S)-N-((R)-1-(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺

在-60℃在N₂气氛下向(S)-N-((R)-1-(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(550mg,1.7mmol)于THF(10mL)中的溶液加入LiHMDS(3.2mL,1M于THF中，3.2mmol)。将反应物搅拌15分钟，之后添加MeI(450mg,3.2mmol)。然后将反应混合物在室温再搅拌1h并在0℃用水猝灭。然后将所得混合物用EtOAc萃取(2x10mL)。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1至1/1)纯化以得到标题化合物(500mg,收率：87％)；m/z(ES+):337[M+H]⁺。

中间体59

(R)-1-(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-甲基乙胺

在N2气氛下将(S)-N-((R)-1-(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,1.48mmol)于HCl/MeOH(10mL)中的溶液搅拌15分钟。将反应物用1MNaOH碱化至pH＝10-11，然后用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩以得到标题化合物(380mg,收率：110％)；m/z(ES+):233[M+H]⁺。

中间体60

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-甲基-N-((4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)- 6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(47mg,0.16mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(100mg,0.32mmol)、DMAP(4mg,0.032mmol)和TEA(48mg,0.48mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的N-甲基-1-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺(97mg,0.96mmol)和TEA(48mg,0.48mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(90mg,收率：52.1％)；m/z(ES+):541[M+H]⁺。

中间体61

(S)-2-(2-(2,4-二甲基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

中间体61使用针对中间体21的程序来制备。m/z(ES+):395[M+H]⁺

中间体62

2-((S)-2-((R)-(2,4-二甲基苯基)(羟基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

中间体62使用针对中间体22的程序来制备。m/z(ES+):363[M+H]⁺

中间体63

(1S,8aS)-1-(2,4-二甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

向(S)-2-(2-(2,4-二甲基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸苄酯(7g,17.8mmol)于80mLMeOH中的溶液加入1MHCl(35mL)和Pd/C5％(1g)。将反应物在H₂(5atm)气氛下搅拌12h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并在高真空中浓缩。将残余物溶解于MeOH(30ml)并加入NaBH₃(CN)(1.3g,20.5mmol)。将反应物在室温搅拌5h并过滤。将滤液在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/2)纯化以得到标题化合物(2.3g,53％)；m/z(ES+):245[M+H]⁺

中间体64

(1S,8aS)-1-(2,4-二甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

在0℃向(1S,8aS)-1-(2,4-二甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(1.5g,6.1mmol)的溶液加入(Boc)₂O(2.65g,12.2mmol)，将反应混合物在25℃搅拌过夜，之后添加N¹,N¹-二甲基乙烷-1,2-二胺(5mL)。将混合物在25℃搅拌8h并通过饱和NH₄Cl溶液来猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，并在高真空中浓缩以得到标题化合物(2g,95％)，其不经进一步纯化即可用于下一步骤；m/z(ES+):345[M+H]⁺。

中间体65

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(2,4-二甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪- 2(1H)-羧酸叔丁酯

在N₂气氛下在-78℃向(1S,8aS)-1-(2,4-二甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(2g,5.8mmol)于无水THF(60mL)中的溶液加入LiHMDS(1M于THF中，6.05mL)。将反应物搅拌15分钟，之后添加DMPU(1.8mL,15mmol)和烯丙基溴(0.52mL,6mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，使其升温至-30℃，然后在此温度再搅拌2h。在-78℃用水猝灭后，然后将混合物用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(2g,收率：81％)；m/z(ES+):425[M+H]⁺。

中间体66

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(2,4-二甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)- 酮

向(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(2,4-二甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(2g,4.7mmol)于DCM(40mL)中的溶液在0℃加入TFA(8mL)。将反应物在室温搅拌3h并用1MNaOH水溶液碱化至pH＝10。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(1.2g,收率：79％)；m/z(ES+):325[M+H]⁺。

中间体67

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2,4-二甲基苯基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(205mg,0.70mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液加入(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(2,4-二甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(500mg,1.54mmol)、DMAP(40mg,0.32mmol)和TEA(480mg,4.8mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺(514mg,2mmol)和TEA(480mg,4.8mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(80mg,收率：9％)；m/z(ES+):588[M+H]⁺。

中间体68

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(2,4-二甲基苯基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(65.3mg,0.22mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(2,4-二甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(140mg,0.43mmol)、DMAP(5.3mg,0.043mmol)和TEA(130.5mg,1.29mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(126.5mg,0.516mmol)和TEA(130.5mg,1.29mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(120mg,收率：47％)；m/z(ES+):596[M+H]⁺。

中间体69

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-二烯丙基-1-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(65.3mg,0.22mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(2-甲氧基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(140mg,0.43mmol)、DMAP(5.3mg,0.043mmol)和TEA(130.5mg,1.29mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(139mg,0.516mmol)和TEA(130.5mg,1.29mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x100mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(45mg,收率：17％)；m/z(ES+):624[M+H]⁺。

中间体70

(S)-2-(2-(2,5-二甲基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-70℃在5分钟内向2-溴-1,4-二甲基-苯(1.7g,12.39mmol)于THF(40mL)中的溶液逐滴加入n-BuLi(1.6M于己烷中)(7.52mL,12.036mmol)。将反应物在该温度搅拌30分钟。然后将所得溶液加入至(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(3g,11.8mmol)于THF(40mL)中的溶液。在-70℃搅拌5分钟后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(2.5g,收率：55.6％)；m/z(ES+):361[M+H]+

中间体71

2-((S)-2-((R)-(2,5-二甲基苯基)(羟基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-20℃向(S)-2-(2-(2,5-二甲基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.5g,6.9mmol)于THF(50mL)中的溶液逐滴加入LiAl(OtBu)₃H(3.56g,14mmol)。然后将混合物在室温搅拌2h，然后倾入饱和NH₄Cl溶液。将所得悬浮液通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(2.5g,收率：98％)；m/z(ES+):363[M+H]⁺。

中间体72

(R)-甲磺酸((S)-1-(2-(叔丁氧基羰基)乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基)(2,5-二甲基苯基)甲酯

向2-((S)-2-((R)-(2,5-二甲基苯基)(羟基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.5g,6.9mmol)于DCM(20mL)中的溶液加入Et₃N(3.54g,35mmol)、DMAP(85.6mg,0.7mmol)。将所得溶液冷却至0℃，然后在N₂气氛下将MsCl(1.18g,10.3mmol)逐滴加入至上述溶液。将反应物在室温搅拌20h，然后用饱和NH₄Cl溶液猝灭并用DCM萃取(2x30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(800mg,收率：27％)；m/z(ES+):441[M+H]⁺。

中间体73

(1S,8aS)-1-(2,5-二甲基苯基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

在0℃在N₂气氛下向NaH(60％,128mg,3.2mmol)于THF(20mL)中的悬浮液加入(R)-甲磺酸((S)-1-(2-(叔丁氧基羰基)乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基)(2,5-二甲基苯基)甲基酯(700mg,1.6mmol)于THF(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌20h，然后用冰水猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(500mg,收率：91％)；m/z(ES+):345[M+H]⁺。

中间体74

(1R,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(2,5-二甲基苯基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

在-78℃在N₂气氛下向(1S,8aS)-1-(2,5-二甲基苯基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(700mg,2.03mmol)于无水THF(100mL)中的溶液加入LiHMDS(1M于THF中，3.4mL)。将反应物搅拌15分钟，之后添加DMPU(895mg,7mmol)和烯丙基溴(316.5mg,2.62mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，使其升温至-30℃，然后在此温度再搅拌2h。在-78℃用水猝灭后，然后将混合物用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(600mg,收率：70％)；m/z(ES+):425[M+H]⁺

中间体75

在0℃向(1R,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(2,5-二甲基苯基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(600mg,1.41mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入HCl/MeOH(7M,5mL)。将反应物在室温搅拌3h并用1MNaOH水溶液碱化至pH＝10。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(180mg,收率：95％)；m/z(ES+):325[M+H]⁺。

中间体76

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-二烯丙基-1-(2,5-二甲基苯基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(73.45mg,0.25mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入(1R,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(2,5-二甲基苯基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(162mg,0.5mmol)、DMAP(6.1mg,0.05mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(120mg,收率：39％)；m/z(ES+):622[M+H]⁺。

中间体77

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(2,5-二甲基苯基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(44.5mg,0.15mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入(1R,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(2,5-二甲基苯基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(97.2mg,0.3mmol)、DMAP(3.7mg,0.03mmol)和TEA(92mg,0.9mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(91.5mg,0.36mmol)和TEA(92mg,0.9mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(100mg,收率：56.1％)；m/z(ES+):596[M+H]⁺。

中间体78

(S)-2-(2-(2,3-二甲基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-70℃在5分钟内向1-溴-2,3-二甲基苯(2.28g,12.39mmol)于THF(40mL)中的溶液逐滴加入n-BuLi(1.6M于己烷中，7.52mL,12.0mmol)。将反应物在该温度搅拌30分钟。然后将所得溶液加入至(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(3g,11.8mmol)于THF(40mL)中的溶液。在-70℃搅拌5分钟后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(2.5g,收率：59％)；m/z(ES+):361[M+H]⁺。

中间体79

2-((S)-2-((R)-(2,3-二甲基苯基)(羟基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-20℃向(S)-2-(2-(2,3-二甲基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.5g,6.9mmol)于THF(50mL)中的溶液逐滴加入LiAl(OtBu)₃H(3.56g,14mmol)。然后将混合物在室温搅拌2h并用饱和NH₄Cl溶液猝灭。将所得悬浮液通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(2.5g,收率：99.7％)；m/z(ES+):363[M+H]⁺。

中间体80

(R)-甲磺酸((S)-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基)(2,3-二甲基苯基)甲酯

在N₂气氛下向2-((S)-2-((R)-(2,3-二甲基苯基)(羟基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.5g,6.9mmol)、Et₃N(3.54g,35mmol)和DMAP(85.6mg,0.7mmol)于DCM(20mL)中的溶液逐滴加入MsCl(1.18g,10.3mmol)。将反应物在室温搅拌20h，然后用饱和NH₄Cl溶液猝灭。将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(800mg,收率：27％)；m/z(ES+):441[M+H]⁺。

中间体81

(1S,8aS)-1-(2,3-二甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

在0℃在N₂气氛下向NaH(60％,128mg,3.2mmol)于THF(20mL)中的悬浮液加入(R)-甲磺酸((S)-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基)(2,3-二甲基苯基)甲酯(700mg,1.6mmol)于THF(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌20h，然后用冰水猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x30mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(500mg,收率：91％)；m/z(ES+):345[M+H]⁺。

中间体82

(S)-7,7-二烯丙基-1-(2,3-二甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2 (1H)-羧酸叔丁酯

在-78℃在N₂气氛下向(1S,8aS)-1-(2,3-二甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(300mg,0.872mmol)于无水THF(100mL)中的溶液加入LiHMDS(1M于THF中，3.4mL)。将反应物搅拌15分钟，之后添加DMPU(895mg,7mmol)和烯丙基溴(316.5mg,2.62mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，使其升温至-30℃，然后在此温度再搅拌2h。在-78℃用水猝灭后，然后将混合物用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(250mg,收率：70％)；m/z(ES+):425[M+H]⁺。

中间体83

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(2,3-二甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)- 酮

在0℃向(S)-7,7-二烯丙基-1-(2,3-二甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(250mg,0.59mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入HCl/MeOH(7M,5mL)。将反应物在室温搅拌3h并用1MNaOH水溶液碱化至pH＝10。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(180mg,收率：95％)；m/z(ES+):325[M+H]⁺。

中间体84

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2,3-二甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(73.5mg,0.25mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(2,3-二甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(162mg,0.5mmol)、DMAP(6.1mg,0.05mmol)和TEA(151.7mg,1.5mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(120mg,收率：39％)；m/z(ES+):622[M+H]⁺。

中间体85

(1S,8aS)-1-(2,3-二甲基苯基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

在0℃向(1S,8aS)-1-(2,3-二甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(500mg,1.45mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入HCl/MeOH(7M,5mL)。将反应物在室温搅拌3h并用1MNaOH水溶液碱化至pH＝10。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(300mg,收率：84％)；m/z(ES+):245[M+H]⁺。

中间体86

(S)-2-(2-(3-甲基吡啶甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-70℃在5分钟内向2-溴-3-甲基吡啶(1.7g,9.8mmol)于THF(40mL)中的溶液逐滴加入n-BuLi(1.6M于己烷中，7.52mL,12.0mmol)。将反应物在该温度搅拌30分钟。然后将所得溶液加入至(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(3g,11.8mmol)于THF(40mL)中的溶液。在-70℃搅拌5分钟后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(700mg,收率：28％)；m/z(ES+):348[M+H]⁺。

中间体87

2-(2-((S)-羟基(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(混合物)

在-20℃向(S)-2-(2-(3-甲基吡啶甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.5g,6.9mmol)于THF(50mL)中的溶液分批加入LiAl(OtBu)₃H(700mg,2.01mmol)。然后将混合物在室温搅拌2h并用饱和NH₄Cl溶液猝灭。将所得悬浮液通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(400mg,收率：57.1％)；m/z(ES+):350[M+H]⁺。

中间体88

甲磺酸1-(2-(叔丁氧基羰基)乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲酯(混合物)

在N₂气氛下向2-((S)-2-((S)-羟基(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.14mmol)、Et₃N(3.54g,35mmol)和DMAP(85.6mg,0.7mmol)于DCM(20mL)中的溶液逐滴加入MsCl(1.18g,10.3mmol)。将反应物在室温搅拌20h，然后用饱和NH₄Cl溶液猝灭。将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(380mg,收率：95％)；m/z(ES+):428[M+H]⁺。

中间体89

1-(3-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(混合物)

在0℃在N₂气氛下向NaH(60％,128mg,3.2mmol)于THF(20mL)中的悬浮液加入(S)-甲磺酸((S)-1-(2-(叔丁氧基羰基)乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基)(3-甲基吡啶-2-基)甲酯(380mg,0.89mmol)于THF(10mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌20h，然后用冰水猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x30mL)，用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(200mg,收率：53％)；m/z(ES+):331[M+H]⁺。

中间体90

(1R,8aS)-1-(3-甲基吡啶-2-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(混合物)

在0℃向(1R,8aS)-1-(3-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(200mg,0.60mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入HCl/MeOH(7M,5mL)。将反应物在室温搅拌3h并用1MNaOH水溶液碱化至pH＝10。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(180mg,收率：95％)；m/z(ES+):232[M+H]⁺。

中间体91-93使用针对中间体90的程序来制备。

中间体91

(1S,8aS)-1-(4-甲基吡啶-3-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

m/z(ES+):232[M+H]⁺。

中间体92

(1S,8aS)-1-(3-甲基吡啶-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

m/z(ES+):232[M+H]⁺。

中间体93

(1S,8aS)-1-(2-甲基吡啶-3-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

m/z(ES+):232[M+H]⁺。

中间体94

(S)-2-(2-(4-甲基噻吩-3-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-35℃向3-溴-4-甲基噻吩(1.25g,7.1mmol)于THF(10mL)中的溶液加入n-BuLi(2.5M)(2.8ml,7.1mmol)。将反应物在相同温度搅拌30分钟，并加入至于10mlTHF中的(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.5g,5.9mmol)。在搅拌5分钟后，将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)。将有机层经无水Na₂SO₄干燥并在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1至1/1)纯化以得到标题化合物(800mg,收率：38％)；m/z(ES+):353[M+H]⁺。

中间体95

2-((S)-2-((R)-羟基(4-甲基噻吩-3-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-20℃向(S)-2-(2-(4-甲基噻吩-3-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(800mg,2.3mmol)于THF(10mL)中的溶液分批加入LiAl(O^tBu₃)H(866mg,3.4mmol)。然后将混合物在室温搅拌2h并用饱和NH₄Cl溶液猝灭。将所得悬浮液通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(730mg,收率：91％)；m/z(ES+):355[M+H]⁺。

中间体96

(R)-甲磺酸((S)-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基)(4-甲基噻吩-3-基)甲酯

在N₂气氛下在0℃向2-((S)-2-((R)-羟基(4-甲基噻吩-3-基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(700mg,1.98mmol)和Et3N(2.57ml,17.8mmol)于DCM(15mL)中的溶液逐滴加入MsCl(0.31ml,3.95mmol)。将反应物在室温搅拌20h，然后用饱和NH₄Cl溶液猝灭。将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(750mg,收率：88％)；m/z(ES+):433[M+H]⁺。

中间体97

(1R,8aS)-1-(4-甲基噻吩-3-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

在0℃向NaH(60％,556mg,13.9mmol)于THF(5mL)中的悬浮液加入(R)-甲磺酸((S)-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基)(4-甲基噻吩-3-基)甲酯(750mg,1.74mmol)于THF(5mL)中的溶液。将混合物在50℃搅拌20h并用冰水猝灭。所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(300mg,收率：51％)；m/z(ES+):337[M+H]⁺。

中间体98

(1S,8aS)-1-(4-甲基噻吩-3-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

在0℃将(1R,8aS)-1-(4-甲基噻吩-3-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(300mg,0.89mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入HCl/MeOH(7M,5mL)。将反应物在室温搅拌3h并用1MNaOH水溶液碱化至pH＝10。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过Prep-TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化以得到标题化合物(150mg,收率：72％)；m/z(ES+):237[M+H]⁺。

中间体99-103使用针对中间体98的程序来制备。

中间体99

(1R,8aS)-1-(3-甲基噻吩-2-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

m/z(ES+):237[M+H]⁺。

中间体100

(1R,8aS)-1-(噻吩-2-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

m/z(ES+):223[M+H]⁺。

中间体101

(1S,8aS)-1-(2-甲基噻吩-3-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

m/z(ES+):237[M+H]⁺。

中间体102

(1R,8aS)-1-(2-甲基噻唑-5-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

m/z(ES+):238[M+H]⁺。

中间体103

(1R,8aS)-1-(噻唑-5-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

m/z(ES+):224[M+H]⁺。

中间体104

1-苄基-4-溴-3-甲基-1H-吡唑

在0℃向NaH(60％,2.5g,62.9mmol)于THF(800mL)中的悬浮液逐滴加入于100mlTHF中的4-溴-3-甲基-1H-吡唑(10g,62.9mmol)。在相同温度搅拌30分钟后，在0℃加入BnBr(4.4ml,62.9mmol)。将反应混合物在15℃搅拌1h并用冰水小心猝灭。所得混合物用EtOAc萃取(2x150mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(2x100mL)，经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝4/1至1/1)纯化以得到标题化合物(6g,收率：60％)；m/z(ES+):251[M+H]⁺。

中间体105

(S)-2-(2-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-40℃在氩气下在5分钟内将MeI(0.05mmol)、I₂(10mg)和Mg(2.8g120mmol)于THF(10mL)中的溶液逐滴加入至1-苄基-4-溴-3-甲基-1H-吡唑(3g,12mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液。然后将所得溶液搅拌30分钟，并加入(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(5g,19.7mmol)。使反应混合物升温至室温，并搅拌直至(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯耗尽。将反应混合物用饱和NH₄Cl溶液猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，且真空浓缩。粗残余物通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc,4:1)纯化以得到醇化合物(1.6g,30％)；m/z(ES+):427[M+H]⁺。

中间体106

2-((S)-2-((R)-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-20℃向(S)-2-(2-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.5g,3.8mmol)于THF(50mL)中的溶液分批加入LiAl(O^tBu₃)H(3.56g,14mmol)。然后将混合物在室温搅拌2h并用饱和NH₄Cl溶液猝灭。将所得悬浮液通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(1.2g,收率：80％)；m/z(ES+):428[M+H]⁺。

中间体107

甲磺酸(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)-5-氧代-吡咯烷-2-基]-甲酯

在N₂气氛下在0℃向2-((S)-2-((R)-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.2g,2.8mmol)和Et₃N(2.57ml,17.8mmol)于DCM(20mL)中的溶液逐滴加入MsCl(1.18g,10.3mmol)。将反应物在室温搅拌20h，然后用饱和NH₄Cl溶液猝灭。将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(1.1g,收率：89％)；m/z(ES+):507[M+H]⁺。

中间体108

(1S,8aS)-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪- 2(1H)-羧酸叔丁酯

在0℃在N₂气氛下向NaH(60％,128mg,3.2mmol)于THF(20mL)中的悬浮液加入甲磺酸(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-5-氧代-吡咯烷-2-基]-甲酯(1.2g,2.3mmol)于THF(10mL)中的溶液。将混合物在50℃搅拌20h并用冰水猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x30mL)。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(1.2g,收率：91％)；m/z(ES+):491[M+H]⁺。

中间体109

(1S,8aS)-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

向(1S,8aS)-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(402g,1mmol)于MeOH(5mL)中的溶液在0℃加入HCl/MeOH(7M,5mL)。将反应物在室温搅拌3h直至中间体6完全耗尽。在减压下除去MeOH，将残余物用1MNaOH水溶液中和至pH＝10。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(160mg,收率：51％)；m/z(ES+):311[M+H]⁺。

中间体110

(1S,8aS)-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(47mg,0.16mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液加入(1S,8aS)-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(120mg,0.35mmol)、DMAP(4mg,0.035mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(70mg,收率：31％)；m/z(ES+):608[M+H]⁺。

中间体111

(1S,8aS)-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基) 苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(47mg,0.16mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液加入(1S,8aS)-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(120mg,0.35mmol)、DMAP(4mg,0.035mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(70mg,收率：31％)；m/z(ES+):568[M+H]⁺。

中间体112

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代六氢吡咯并 [1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

在-78℃在N₂气氛下向(1S,8aS)-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.2g,2.44mmol)于无水THF(100mL)中的溶液加入LiHMDS(1M于THF中，3.4mL)。将反应物搅拌15分钟，之后添加DMPU(895mg,7mmol)和烯丙基溴(316.5mg,2.62mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，使其升温至-30℃，然后在此温度再搅拌2h。在-78℃用水猝灭后，然后将混合物用EtOAc萃取(2x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化以得到标题化合物(550mg,收率：46％)；m/z(ES+):491[M+H]⁺

中间体113

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)六氢吡咯并[1,2-a] 吡嗪-6(7H)-酮

在0℃向(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(550mg,1.12mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入HCl/MeOH(7M,5mL)。将反应物在室温搅拌3h，然后用1MNaOH水溶液碱化至pH＝10。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(360mg,收率：95％)；m/z(ES+):391[M+H]⁺。

中间体114

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(53.4mg,0.18mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(83mg,0.36mmol)、DMAP(4.6mg,0.036mmol)和TEA(109.2mg,1.08mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的[1-(3-乙基-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-胺(100mg,0.43mmol)和TEA(109.2mg,1.08mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(80mg,收率：57％)；m/z(ES+):648[M+H]⁺。

中间体115

(1S,8aS)-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基) 苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过在-78℃冷却的(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(80mg,0.12mmol)于DCM(10mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(57mg,1.5mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。在用NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(40mg,收率：50％)；m/z(ES+):696[M+H]⁺。

中间体116

(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-N-((R)-1- (3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(44mg,0.15mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(120mg,0.31mmol)、DMAP(4mg,0.03mmol)和TEA(90mg,0.9mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺(100mg,0.46mmol)和TEA(90mg,1mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(90mg,收率：46％)；m/z(ES+):634[M+H]⁺。

中间体117

(1S,8aS)-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N- ((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过在-78℃冷却的(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(90mg,0.14mmol)于DCM(10mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(106mg,2.8mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。在用NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(40mg,收率：45％)；m/z(ES+):642[M+H]⁺。

中间体118

(S)-(2-(2-(3-氯-2-甲基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

在-70℃在5分钟内向1-溴-3-氯-2-甲基苯(2.74g,12.39mmol)于THF(40mL)中的溶液通过注射器沿着烧瓶的壁逐滴加入n-BuLi(1.6M于己烷中)(7.75mL,12.39mmol)。加入后，将反应物在该温度搅拌30分钟。然后将所得溶液加入至(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(3g,11.8mmol)于THF(40mL)中的溶液。在-70℃搅拌5分钟后，将反应混合物用饱和NH₄Cl猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(3.6g,收率：80％)；m/z(ES⁺):381[M+H]⁺。

中间体119

(2-((2S)-2-((3-氯-2-甲基苯基)(羟基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

在-20℃将LiAl(OtBu)₃H(3.56g,14mmol)分批加入至于THF(50mL)中的中间体118(3.6g,9.45mmol)。然后将混合物在室温搅拌。2h后，中间体2完全耗尽。将整个溶液倾入饱和酒石酸钾钠溶液中。30分钟后，将悬浮液通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤数次。将滤液用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(2.9g,收率：80％)；m/z(ES+):383[M+H]⁺。

中间体120

甲磺酸((S)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基)(3-氯-2- 甲基苯基)甲酯

在N₂气氛下在0℃向中间体119(2.9g,7.6mmol)和Et₃N(3.54g,35mmol)于DCM中的溶液逐滴加入MsCl(1.18g,10.3mmol)。将反应物在室温搅拌20h，然后用饱和NH₄Cl猝灭并用DCM萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(2.7g,收率：77％)；m/z(ES+):461[M+H]⁺。

中间体121

(1S,8aS)-1-(3-氯-2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

在0℃在N₂气氛下将于THF(10mL)中的中间体120(2.7g,5.8mmol)加入至NaH(60％,468mg,11.7mmol)于THF(20mL)中的悬浮液。将混合物在室温搅拌20h，然后用冰水猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x30mL)，将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(600mg,收率：29％)；m/z(ES+):365[M+H]⁺。

中间体122

(1S,8aS)-1-(3-氯-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮

在0℃向中间体121(600mg,1.64mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入HCl/MeOH(7M,5mL)。将反应物在室温搅拌直至起始材料完全耗尽。在减压下除去MeOH，将残余物用1MNaOH水溶液中和至pH＝10。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(305mg,收率：70％)；m/z(ES+):265[M+H]⁺。

中间体123

(S)-2-(2-(2-乙基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-70℃在5分钟内向1-溴-2-乙基苯(2.29g,12.39mmol)于THF(40mL)中的溶液通过注射器沿着烧瓶的壁逐滴加入n-BuLi(1.6M于己烷中)(7.52mL,12.036mmol)。加入后，将反应物在该温度搅拌30分钟。然后将所得溶液加入至(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(3g,11.8mmol)于THF(40mL)中的溶液。在-70℃搅拌10分钟后，将反应混合物用饱和NH₄Cl猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(1.3g,收率：30％)；m/z(ES⁺):361[M+H]⁺。

中间体124

(S)-1-(2-氨基乙基)-5-(2-乙基苯甲酰基)吡咯烷-2-酮

将搅拌的中间体123(500mg,1.39mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液用饱和的HCl于二噁烷(10mL)中的溶液逐滴处理10分钟，并之后在室温搅拌24h。在减压下蒸发溶剂并将残余物用Et₂O洗涤，其不经任何进一步纯化用于下一步骤(361mg,收率：100％)；m/z(ES+):261[M+H]⁺。

中间体125

1-(2-乙基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(反式-异构体的混合物)

将中间体124(361mg,1.39mmol)于MeOH(1.2L)中的搅拌溶液在0℃用催化量AcOH(0.5mL)和NaCNBH₃(627mg,5.56mmol)处理并使其调至RT并保持16h。完成后，在减压下除去溶剂；将饱和NaHCO₃溶液加入至残余物，并用DCM萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(200mg,收率：59％)；m/z(ES+):245[M+H]⁺。

中间体126

(S)-2-(2-(2-氯苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-70℃在5分钟内向1-溴-2-氯苯(2.38g,12.39mmol)于甲苯(40mL)中的溶液通过注射器沿着烧瓶的壁逐滴加入n-BuLi(1.6M于己烷中)(7.52mL,12.04mmol)。加入后，将反应物在该温度搅拌20分钟。然后将所得溶液加入至(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(3g,11.8mmol)于甲苯(40mL)中的溶液。在-70℃搅拌10分钟后，将反应混合物用饱和NH₄Cl猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(1g,收率：23％)；m/z(ES+):367[M+H]⁺。

中间体127

(S)-1-(2-氨基乙基)-5-(2-氯苯甲酰基)吡咯烷-2-酮

向中间体126(728mg,2.73mmol)于二噁烷(5mL)中的搅拌溶液用于二噁烷中的饱和的HCl溶液逐滴处理10分钟，随后在室温搅拌24h。在减压下蒸发溶剂并将残余物用Et₂O洗涤，其不经任何进一步纯化用于下一步骤；m/z(ES+):267[M+H]⁺。

中间体128(反式-异构体的混合物)

1-(2-氯苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

在0℃向中间体127(728mg,2.73mmol)于MeOH(1.2L)中的搅拌溶液用催化量AcOH(0.5mL)和NaCNBH₃(860mg,13.65mmol)处理并使其调至RT，保持16h。结束后，在减压下除去溶剂；将饱和NaHCO₃溶液加入至残余物并用DCM萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(125mg,收率：18％)；m/z(ES⁺):251[M+H]⁺。

中间体129

(S)-2-(2-氧代-5-(2-乙烯基苯甲酰基)吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-70℃向1-溴-2-乙烯基苯(4.03g,22mmol)于THF(15mL)中的溶液通过注射器沿着烧瓶的壁逐滴加入n-BuLi(1.6M于己烷中)(14.45mL,23.1mmol)。加入后，将反应物在该温度搅拌30分钟。然后将(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(7.0g,27mmol)一次性加入至上述溶液。在-40℃搅拌15分钟后，将反应混合物用饱和NH₄Cl猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(5.6g,收率：71％)；m/z(ES+):359[M+H]⁺。

中间体130

2-((2S)-2-(羟基(2-乙烯基苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-20℃将LiAl(OtBu)₃H(5.97g,23.45mmol)分批地加入至于THF(50mL)中的中间体129(5.6g,15.6mmol)。然后将溶液缓慢地升温至室温。2h后，起始材料完全耗尽；将整个溶液倾入饱和NH₄Cl中，将悬浮液通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc萃取(2x100mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(3.86g,收率：68.5％)；m/z(ES+):361[M+H]⁺。

中间体131

甲磺酸((S)-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基)(2-乙烯基苯基)甲酯

将中间体130(3.86g,10.72mmol)、于DCM(20mL)中的Et₃N(5.41g,53.6mmol)，然后将混合物冷却至0℃。在N₂气氛下将MsCl(1.842g,16.08mmol)逐滴加入至上述溶液。将反应物在30℃搅拌过夜。大部分起始材料耗尽后，将反应物用饱和NH₄Cl猝灭并用DCM萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(3.1g,收率：66％)；m/z(ES+):439[M+H]⁺。

中间体132

(1S,8aS)-6-氧代-1-(2-乙烯基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

在0℃在N₂气氛下将于THF(10mL)中的中间体131(3.1g,7.1mmol)加入至NaH(60％,128mg,14.15mmol)于THF(20mL)中的悬浮液。将混合物在40'C搅拌过夜，然后用冰水猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x30mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(617mg,收率：26％)；m/z(ES+):343[M+H]⁺。

中间体133

(1S,8aS)-1-(2-乙烯基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

在0℃向中间体132(617mg,1.8mmol)于MeOH(15mL)中的溶液加入HCl/MeOH(7M,15mL)。将反应物在室温搅拌3h直至起始材料完全耗尽。在减压下除去MeOH，将残余物用1MNaOH水溶液中和至pH＝10。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(500mg,收率：90％)；m/z(ES+):243[M+H]⁺。

中间体134

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-(2-乙烯基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(489mg，1.662mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液加入(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(904mg,3.324mmol)，DMAP(41mg,0.03324mmol)和TEA(840mg,8.3mmol)。将混合物在室温搅拌2h，之后添加于EtOAc(2mL)中的中间体133(670mg,2.77mmol)和TEA(840mg,8.3mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用NH₄Cl(水溶液)猝灭。所得混合物用EtOAc萃取；将合并的有机层用1MHCl水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(450mg,收率：31％)；m/z(ES+):540[M+H]⁺。

中间体135

(S)-2-(2-(3,4-二甲基噻吩-2-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-70℃在5分钟内向3,4-二甲基噻吩(2.5g,10mmol)于THF(20mL)中的溶液通过注射器沿着烧瓶的壁逐滴加入LDA(1.6M于己烷中)(7.52mL,12.036mmol)。加入后，将反应物在该温度搅拌30分钟。然后将所得溶液加入至(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.8g,10mmol)于THF(40mL)中的溶液。在-70℃搅拌5分钟后，将反应混合物用饱和NH₄Cl猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(1.5g,收率：20％)；m/z(ES+):367[M+H]⁺。

中间体136

2-((2S)-2-((3,4-二甲基噻吩-2-基)(羟基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-20℃将LiAl(OtBu)₃H(1g,2.8mmol)逐滴加入至于THF(20mL)中的中间体135(1.3g,5mmol)。然后将混合物在室温搅拌。2h后，起始材料完全耗尽；将整个溶液倾入饱和NH₄Cl中，将悬浮液通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(1g,收率：100％)；m/z(ES+):369[M+H]⁺。

中间体137

(8aS)-1-(3,4-二甲基噻吩-2-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

将于DCM(10mL)中的中间体136(1g,2.8mmol)，然后Et₃N(707mg,7mmol)、DMAP(18mg,0.15mmol)加入。将所得溶液冷却至0℃，然后在N₂气氛下将MsCl(400mg,3.5mmol)逐滴加入至上述溶液。将反应物在室温搅拌20h，然后用饱和NH₄Cl猝灭并用DCM萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(980mg,收率：103％)；m/z(ES+):350[M+H]⁺。

中间体138

(8aS)-1-(3,4-二甲基噻吩-2-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

在0℃向中间体137(980g,2.8mmol)于MeOH(15mL)中的溶液加入HCl/MeOH(7M,15mL)。将反应物在室温搅拌3h直至中间体6完全耗尽。在减压下除去MeOH，将残余物用1MNaOH水溶液中和至pH＝10。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(600mg,收率：90％)；m/z(ES+):251[M+H]⁺。

中间体139

溴-3-甲氧基-2-甲基苯

向3-甲氧基-2-甲基苯胺(2.74g,20mmol)加入水(6mL)和48％氢溴酸水溶液(2.4mL)。向其在0℃逐滴加入于水(1.20mL)中的亚硝酸钠(2.76g,40mmol)10分钟。将丙酮(24mL)加入至反应混合物后，在0℃加入溴化铜(5.64g,40mmol)并搅拌3小时。将反应混合物升温至室温并浓缩。残余物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和氨水的混合物洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并将滤液浓缩以获得标题化合物(2.5g,收率：62％)；m/z(ES+):201[M+H]⁺。

中间体140

(S)-2-(2-(3-甲氧基-2-甲基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-70℃在5分钟内向中间体139(2.5g,12.4mmol)于THF(30mL)中的溶液通过注射器沿着烧瓶的壁逐滴加入n-BuLi(1.6M于己烷中)(7.8mL,12.4mmol)。加入后，将反应物在该温度搅拌30分钟。然后将所得溶液加入至(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.0g,12mmol)于THF(30mL)中的溶液。在-70℃搅拌5分钟后，将反应混合物用饱和NH4Cl猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(2g,收率：45％)；m/z(ES+):377[M+H]⁺。

中间体141

2-((2S)-2-(羟基(3-甲氧基-2-甲基苯基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-20℃将LiAl(OtBu)₃H(2g,8mmol)分批加入至于THF(30mL)中的中间体140(2g,5.3mmol)。然后将混合物在室温搅拌。2h后，起始材料完全耗尽；将整个溶液倾入饱和NH₄Cl，将悬浮液通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc萃取(2x50mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(2g,收率：100％)；m/z(ES+):379[M+H]⁺。

中间体142

(1S,8aS)-1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

将于DCM(20mL)中的中间体141(2.3g,6.1mmol)，然后Et₃N(3.54g,35mmol)、DMAP(85.6mg,0.7mmol)加入。将所得溶液冷却至0℃，然后在N₂气氛下将MsCl(1.18g,10.3mmol)逐滴加入至上述溶液。将反应物在室温搅拌20h，然后用饱和NH₄Cl猝灭并用DCM萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(1.5g,收率：67％)；m/z(ES+):361[M+H]⁺。

中间体143

(1S,8aS)-1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

在0℃向中间体142(1.1g,3mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入HCl/MeOH(7M,15mL)。将反应物在室温搅拌3h直至中间体6完全耗尽。在减压下除去MeOH，将残余物用1MNaOH水溶液中和至pH＝10。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(811mg,收率：95％)；m/z(ES+):261[M+H]⁺。

中间体144

4-溴-2,3-二氢-1H-茚

向4-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2g,10mmol)于DCM(10mL)中的溶液加入TFA，然后冷却至-20℃。将Et₃SiH(15mL,1N于THF中，15mmol)逐滴加入。在室温搅拌2h后，将反应混合物倾入NH₄Cl水溶液并用DCM萃取(10mL*2)，用盐水洗涤(10mL*2)，通过MgSO₄干燥，浓缩，通过FC纯化以提供化合物(1.7g,收率：85％)；m/z(ES+):197[M+H]⁺。

中间体145

(S)-2-(2-(2,3-二氢-1H-茚-4-羰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-70℃在5分钟内向中间体144(1.7g,12.39mmol)于THF(40mL)中的溶液通过注射器沿着烧瓶的壁逐滴加入n-BuLi(1.6M于己烷中)(7.52mL,12.036mmol)。加入后，将反应物在该温度搅拌30分钟。然后将所得溶液加入至(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(3g,11.8mmol)于THF(40mL)中的溶液。在-70℃搅拌5分钟后，将反应混合物用饱和NH₄Cl猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(1.6g,收率：41％)；m/z(ES+):373[M+H]⁺。

中间体146

2-((S)-2-((R)-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)(羟基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-20℃将LiAl(OtBu)₃H(1.7g,6.5mmol)分批加入至于THF(50mL)中的中间体145(1.6g,4.3mmol)。然后将混合物在室温搅拌。2h后，起始材料完全耗尽。将整个溶液倾入饱和NH₄Cl，将悬浮液通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(1.5g,收率：95％)；m/z(ES+):375[M+H]⁺。

中间体147

(R)-甲磺酸((S)-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基)(2,3-二氢-1H-茚-4-基)甲酯

将于DCM(20mL)中的中间体146(1.5g,4mmol)，然后Et₃N(0.7g,4mmol)、DMAP(85.6mg,0.7mmol)加入。将所得溶液冷却至0℃，然后在N₂气氛下将MsCl(0.94g,8mmol)逐滴加入至上述溶液。将反应物在室温搅拌20h，然后用饱和NH₄Cl猝灭并用DCM萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(600mg,收率：40％)；m/z(ES+):453[M+H]⁺。

中间体148

(1S,8aS)-1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

在0℃在N₂气氛下将于THF(10mL)中的中间体147(600mg,1.1mmol)加入至NaH(60％,128mg,3.2mmol)于THF(20mL)中的悬浮液。将混合物在室温搅拌20h，然后用冰水猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x30mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(400mg,收率：66.7％)；m/z(ES+):357[M+H]⁺。

中间体149

(1S,8aS)-1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

在0℃向中间体148(400mg,1.12mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入HCl/MeOH(7M,5mL)。将反应物在室温搅拌3h直至中间体6完全耗尽。在减压下除去MeOH，将残余物用1MNaOH水溶液中和至pH＝10。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(250mg,收率：95％)；m/z(ES+):257[M+H]⁺。

中间体150

(S)-2-(2-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-70℃在5分钟内向2-溴-1-氟-3-甲基苯(2.5g,10mmol)于THF(20mL)中的溶液通过注射器沿着烧瓶的壁逐滴加入n-BuLi(1.6M于己烷中)(6.9mL,11.0mmol)。加入后，将反应物在该温度搅拌30分钟。然后将所得溶液加入至(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.07g,11.0mmol)于THF(10mL)中的溶液。在-70℃搅拌5分钟后，将反应混合物用饱和NH₄Cl猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(2.2g,收率：40％)；m/z(ES+):365[M+H]⁺。

中间体151

2-((2S)-2-((2-氟-6-甲基苯基)(羟基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-20℃将LiAl(OtBu)₃H(4.2g,16.5mmol)分批加入至于THF(15mL)中的中间体150(2g,5.5mmol)。然后将混合物在室温搅拌。2h后，(S)-2-(2-(2-氟-6-甲基苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯完全耗尽；将整个溶液倾入饱和NH₄Cl，将悬浮液通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(0.9g,收率：45％)；m/z(ES+):367[M+H]⁺。

中间体152

甲磺酸((S)-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基)(2-氟-6-甲基苯基)甲酯

将于DCM(20mL)中的中间体151(0.9g,2.46mmol)，然后Et₃N(746g,7.38mmol)加入。将所得溶液冷却至0℃，然后在N₂气氛下将MsCl(421mg,3.69mmol)逐滴加入至上述溶液。将反应物在室温搅拌20h，然后用饱和NH₄Cl猝灭并用DCM萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(300mg,收率：27.4％)；m/z(ES+):445[M+H]⁺。

中间体153

(1S,8aS)-1-(2-氟-6-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

在0℃在N₂气氛下将于THF(5mL)中的中间体152(300mg,0.68mmol)加入至NaH(60％,49mg,2.04mmol)于THF(2mL)中的悬浮液。将混合物在室温搅拌20h，然后用冰水猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x30mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(150mg,收率：63.5％)；m/z(ES+):349[M+H]⁺。

中间体154

在0℃向中间体153(70mg,0.20mmol)于MeOH(2mL)中的溶液加入HCl/MeOH(7M,5mL)。将反应物在室温搅拌3h直至中间体5完全耗尽。在减压下除去MeOH，将残余物用1MNaOH水溶液中和至pH＝10。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(45mg,收率：90％)；m/z(ES+):249[M+H]⁺。

中间体155

(S)2-(2-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-70℃在5分钟内向1-溴-2-氯-4-氟苯(2.5g,12.0mmol)于甲苯(10mL)中的溶液通过注射器沿着烧瓶的壁逐滴加入n-BuLi(1.6M于己烷中)(7.5mL,12.0mmol)。加入后，将反应物在该温度搅拌30分钟。然后将所得溶液加入至(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.8g,10.9mmol)于甲苯(10mL)中的溶液。在-70℃搅拌5分钟后，将反应混合物用饱和NH₄Cl猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(850.0mg,收率：20％)；m/z(ES⁺):385[M+H]⁺。

中间体156

(S)-1-(2-氨基乙基)-5-(2-氯-4-氟苯甲酰基)吡咯烷-2-酮

在0℃向中间体155(900.0mg,2.3mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液加入HCl/二噁烷(6M,10mL)。将反应物在室温搅拌3h直至中间体2完全耗尽。在减压下除去二噁烷，残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(621.0mg,收率：95％)；m/z(ES⁺):285[M+H]⁺。

中间体157

1-(2-氯-4-氟苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(反式-异构体的混合物)

将中间体156(621.0mg,2.2mmol)溶解于MeOH(10mL)中，然后在0℃在N₂气氛下将NaBH₃CN(277.0mg,4.4mmol)和HOAc(1d)加入至上述溶液。将混合物在室温搅拌20h，然后用饱和NH₄Cl猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x30mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(84mg,收率：14％)；m/z(ES⁺):269[M+H]⁺。

中间体158

(S)-2-(2-(4-氟苯甲酰基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-70℃在5分钟内向1-溴-4-氟苯(1.9g,11.0mmol)于THF(10mL)中的溶液通过注射器沿着烧瓶的壁逐滴加入n-BuLi(1.6M于己烷中)(6.9mL,11.0mmol)。加入后，将反应物在该温度搅拌30分钟。然后将所得溶液加入至(S)-1,6-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.5g,10.0mmol)于THF(10mL)中的溶液。在-70℃搅拌5分钟后，将反应混合物用饱和NH₄Cl猝灭并用EtOAc萃取(2x20mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(960.0mg,收率：27％)；m/z(ES⁺):351[M+H]⁺。

中间体159

2-((2S)-2-((4-氟苯基)(羟基)甲基)-5-氧代吡咯烷-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯

在-20℃将LiAl(O^tBu)₃H(1.4g,5.6mmol)分批加入至于THF(10mL)中的中间体158(960.0mg,2.8mmol)。然后将混合物在室温搅拌。两小时后，中间体2完全耗尽；将整个溶液倾入饱和NH₄Cl。将悬浮液通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液用EtOAc萃取(2x20mL)并将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(770.0mg,收率：78.0％)；m/z(ES+):353[M+H]⁺。

中间体160

甲磺酸((S)-1-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-5-氧代吡咯烷-2-基)(4-氟苯基) 甲酯

将中间体159(770.0mg,2.2mmol)溶解于DCM(15mL)中，然后加入Et₃N(2.2g,22.0mmol)。将所得溶液冷却至0℃，然后在N₂气氛下将MsCl(374.0g,3.3mmol)逐滴加入至上述溶液。将反应物在室温搅拌20h并用饱和NH₄Cl猝灭并用DCM萃取(2x20mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(860.0mg,收率：91％)；m/z(ES+):431[M+H]⁺。

中间体161

(1S,8aS)-1-(4-氟苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸叔丁酯

在0℃在N₂气氛下将于THF(10mL)中的中间体160(860.0mg,2.0mmol)加入至NaH(60％,160.0mg,4.0mmol)于THF(20mL)中的悬浮液。将混合物在室温搅拌20h，然后用冰水猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x30mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(100.0mg,收率：15％)；m/z(ES+):335[M+H]⁺。

中间体162

(1S,8aS)-1-(4-氟苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮

在0℃向中间体161(100.0mg,0.3mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入HCl/MeOH(7M,5mL)。将反应物在室温搅拌3h直至中间体5完全耗尽。在减压下除去MeOH，并将残余物用1MNaOH水溶液中和至pH＝10。将混合物用EtOAc萃取(2x20mL)，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤(50.0mg,收率：71％)；m/z(ES⁺):235[M+H]⁺。

实施例1&2：化合物1&2

N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2,4-二甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(具有未知构型的单一反式异构体)

向三光气(65mg,0.22mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液在0℃加入中间体3(反式的混合物，120mg,0.49mmol)、DMAP(4mg,0.035mmol)和TEA(150mg,1.5mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(266mg,0.98mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物1(10mg,4％)和化合物2(10mg,4％)。

化合物1:¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77(s,1H),7.53(s,2H),7.26(s,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),5.57(d,J＝6.8Hz,1H),4.14(d,J＝12.7Hz,1H),4.02(d,J＝9.8Hz,1H),3.72(dd,J＝16.0,7.5Hz,1H),3.26(d,J＝11.7Hz,1H),3.10(t,J＝12.3Hz,1H),2.96(dd,J＝11.8,9.4Hz,1H),2.68(s,3H),2.48(s,3H),2.43–2.36(m,1H),2.33(d,J＝8.9Hz,1H),2.28(s,3H),1.91–1.78(m,1H),1.70–1.59(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z(ES+):542[M+H]⁺

化合物2:¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71(s,1H),7.36(s,2H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),5.59(q,J＝7.0Hz,1H),4.16(d,J＝12.8Hz,1H),4.02(d,J＝9.8Hz,1H),3.78–3.58(m,1H),3.31(d,J＝12.2Hz,1H),3.12(t,J＝12.4Hz,1H),2.90(td,J＝12.0,3.0Hz,1H),2.81(s,3H),2.46(d,J＝8.3Hz,3H),2.40(dd,J＝10.0,3.8Hz,1H),2.35–2.30(m,1H),2.28(s,3H),1.85(ddd,J＝16.7,13.1,3.9Hz,2H),1.69(ddd,J＝22.5,13.2,9.3Hz,3H),1.51(d,J＝7.1Hz,3H),1.24(t,J＝7.0Hz,1H).m/z(ES+):542[M+H]⁺。

实施例3：化合物3

N-(3,5-双(三氟甲基)苄基)-1-(2,4-二甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并 [1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(反式异构体的混合物)

向三光气(65mg,0.22mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液在0℃加入中间体3(反式的混合物，120mg,0.49mmol)、DMAP(4mg,0.035mmol)和TEA(209μL,1.5mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺(251mg,0.98mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物3(10mg,4％)。¹HNMR(600MHz,CDCl₃)δ7.74(s,1H),7.38(s,2H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),4.69(d,J＝15.5Hz,1H),4.37(d,J＝15.4Hz,1H),4.16(d,J＝12.9Hz,1H),4.03(d,J＝9.9Hz,1H),3.70(dd,J＝16.9,7.3Hz,1H),3.36(d,J＝11.7Hz,1H),3.18–3.08(m,1H),2.99–2.90(m,4H),2.47(s,3H),2.42(ddd,J＝17.0,10.0,3.7Hz,1H),2.34(dd,J＝17.7,8.9Hz,1H),2.28(s,3H),1.86(ddd,J＝13.2,12.1,3.8Hz,1H),1.67(ddd,J＝17.3,13.2,9.3Hz,1H)；m/z(ES+):528[M+H]⁺

实施例4&5：化合物4&5

1-(2,4-二甲基苯基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6- 氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(47.2mg,0.16mmol)于EtOAc(1mL)中的溶液加入中间体3(反式的混合物，100mg,0.32mmol)、DMAP(4mg,0.035mmol)和TEA(97mg,0.96mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺(251mg,0.98mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物4(76mg,收率：38％)和化合物5(62mg,收率：28％)。

化合物4:¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.25(s,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.00(dd,J＝19.0,7.2Hz,3H),6.74(s,1H),5.53(q,J＝6.9Hz,1H),4.15(d,J＝12.8Hz,1H),4.02(d,J＝9.8Hz,1H),3.66(dd,J＝16.3,7.4Hz,1H),3.29(d,J＝11.9Hz,1H),3.10(t,J＝12.4Hz,1H),2.90(dt,J＝11.1,5.5Hz,1H),2.77(s,3H),2.48(d,J＝13.1Hz,3H),2.44–2.31(m,2H),2.29(s,3H),2.24(s,3H),1.85(dd,J＝12.2,8.3Hz,1H),1.64–1.61(m,1H),1.45(d,J＝7.1Hz,3H)；m/z(ES+):488[M+H]⁺

化合物5¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31(s,1H),7.27(s,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.01(s,2H),6.92(d,J＝7.7Hz,1H),5.50(q,J＝6.8Hz,1H),4.12(d,J＝12.8Hz,1H),4.03(d,J＝9.9Hz,1H),3.69(dd,J＝16.6,7.2Hz,1H),3.28(d,J＝11.9Hz,1H),3.10(t,J＝12.3Hz,1H),2.94(td,J＝11.8,3.0Hz,1H),2.62(s,3H),2.50(s,3H),2.43–2.35(m,1H),2.33(s,3H),2.29(s,3H),1.84(ddd,J＝16.8,13.0,3.9Hz,1H),1.70–1.60(m,2H),1.40(d,J＝6.6Hz,3H)；m/z(ES+):488[M+H]⁺。

实施例6&7：化合物6&7

N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2,4-二甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过-78℃冷却的中间体7(200mg,0.32mmol)于DCM(30mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(1.2g,32mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。用NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物6(15mg,7％)和化合物7(12mg,6％)。

化合物6¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71(s,1H),7.35(s,2H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.00–6.89(m,2H),5.57(q,J＝6.8Hz,1H),4.11(d,J＝12.6Hz,1H),4.00(d,J＝9.7Hz,1H),3.76(ddt,J＝29.0,23.0,8.4Hz,4H),3.55(dt,J＝39.9,17.1Hz,1H),3.33(d,J＝12.0Hz,2H),3.13(td,J＝12.5,3.2Hz,1H),2.93(dd,J＝12.1,9.0Hz,1H),2.80(s,3H),2.48(s,3H),2.27(s,3H),1.89(t,J＝5.6Hz,2H),1.82(dd,J＝13.5,7.0Hz,2H),1.74–1.66(m,2H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H)；m/z(ES+):630[M+H]⁺

化合物7¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77(s,1H),7.52(s,2H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.93(d,J＝7.7Hz,1H),5.57(d,J＝6.9Hz,1H),4.10(d,J＝12.7Hz,1H),4.01(d,J＝9.8Hz,1H),3.88–3.65(m,5H),3.64–3.54(m,1H),3.29(d,J＝11.5Hz,1H),3.12(t,J＝12.3Hz,1H),3.00(t,J＝10.7Hz,1H),2.67(s,3H),2.49(s,4H),2.31(d,J＝17.3Hz,4H),1.85(ddd,J＝19.1,11.7,6.0Hz,5H),1.70(dd,J＝12.6,7.9Hz,6H),1.44(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z(ES+):630[M+H]⁺。

实施例8：化合物8

1-(2,4-二甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(反式异构体的混合物)

将于O₂中的缓慢的O₃流通过-78℃冷却的中间体8(反式的混合物，180mg,0.32mmol)于DCM(30mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(1.2g,32mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。用NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(22mg,12％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33–7.23(m,1H),7.20–7.09(m,1H),6.97(dt,J＝22.5,8.9Hz,1H),6.73(s,1H),5.51(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),4.14–3.95(m,1H),3.85–3.63(m,2H),3.61–3.50(m,1H),3.31(d,J＝11.7Hz,1H),3.12(t,J＝12.3Hz,1H),3.07–2.82(m,1H),2.76(s,1H),2.61(s,1H),2.47(d,J＝21.7Hz,1H),2.28(t,J＝17.6Hz,2H),1.91–1.77(m,1H),1.76–1.63(m,1H),1.42(dd,J＝19.8,6.4Hz,1H)；m/z(ES+):576[M+H]⁺。

实施例9：化合物9

N-(3,5-双(三氟甲基)苄基)-1-(2,4-二甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基- 6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(反式异构体的混合物)

将于O₂中的缓慢的O₃流通过-78℃冷却的中间体9(反式的混合物，180mg,0.32mmol)于DCM(30mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(1.2g,32mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。用NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(60mg,30％)。¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.37(s,2H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.02–6.92(m,2H),4.69(d,J＝15.5Hz,1H),4.37(d,J＝15.3Hz,1H),4.10(d,J＝12.7Hz,1H),4.02(d,J＝9.8Hz,1H),3.82–3.67(m,5H),3.60–3.49(m,1H),3.39(d,J＝11.9Hz,1H),3.15(td,J＝12.6,2.9Hz,2H),3.02–2.87(m,5H),2.48(s,4H),2.32(d,J＝33.5Hz,4H),1.93–1.78(m,4H),1.69(dt,J＝12.0,6.9Hz,2H)。m/z(ES+):616[M+H]⁺。

实施例10和11：化合物10和11

N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过在-78℃冷却的中间体11(反式混合物，66mg,0.11mmol)于DCM(10mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(44mg,1.1mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。将反应物用水猝灭且将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化以得到标题化合物10(20mg,收率：30％)和化合物11(17mg,收率：23％)。

化合物10).¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.51(s,1H),7.21(dd,J＝9.3,7.1Hz,3H),6.93–6.81(m,2H),5.43(t,J＝24.7Hz,1H),4.10(d,J＝12.7Hz,1H),4.01(d,J＝9.8Hz,1H),3.84–3.68(m,4H),3.59(s,1H),3.40(s,1H),3.29(d,J＝11.7Hz,1H),3.18–3.08(m,1H),2.98(dd,J＝11.8,9.6Hz,1H),2.66(s,3H),2.53(s,3H),1.93–1.81(m,5H),1.74–1.67(m,2H),1.40(d,J＝6.3Hz,3H)；m/z(ES+):600[M+H]⁺。

化合物11¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45(s,1H),7.21(d,J＝6.3Hz,1H),7.09(s,1H),6.94–6.85(m,3H),5.50(d,J＝6.8Hz,1H),4.12(d,J＝12.3Hz,1H),4.00(d,J＝9.6Hz,1H),3.79–3.66(m,4H),3.61–3.55(m,1H),3.31(d,J＝11.2Hz,1H),3.12(t,J＝11.2Hz,1H),2.94(d,J＝10.5Hz,1H),2.80(s,3H),2.64(d,J＝16.5Hz,1H),2.53(s,3H),1.87(dd,J＝16.8,6.1Hz,4H),1.71(dd,J＝13.3,5.5Hz,2H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H)；m/z(ES+):600[M+H]⁺。

实施例12和13：化合物12和13

1-(4-氟-2-甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过在-78℃冷却的中间体12(反式的混合物，100mg,0.17mmol)于DCM(10mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(44mg,1.1mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。将反应物用水猝灭且将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化以得到标题化合物12(16mg,收率：16％)和化合物13(14mg,收率：15％)。

化合物12¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.24(d,J＝12.8Hz,2H),7.02(s,1H),6.93–6.78(m,2H),6.71(s,1H),5.50(d,J＝6.9Hz,1H),4.10(d,J＝12.7Hz,1H),3.99(d,J＝9.7Hz,1H),3.84–3.66(m,4H),3.58(d,J＝5.7Hz,1H),3.29(d,J＝12.2Hz,1H),3.10(t,J＝11.4Hz,1H),2.91(t,J＝10.8Hz,1H),2.74(s,3H),2.53(s,3H),2.24(s,3H),1.94–1.78(m,6H),1.73(d,J＝9.4Hz,3H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z(ES+):600[M+H]⁺。

化合物13.¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31(s,1H),7.27–7.21(m,1H),7.15(s,1H),6.97(s,1H),6.88(d,J＝9.7Hz,1H),6.80(t,J＝7.8Hz,1H),5.45(d,J＝6.9Hz,1H),4.04(dd,J＝26.8,11.4Hz,2H),3.73(ddd,J＝20.2,13.2,6.0Hz,4H),3.61–3.53(m,1H),3.28(d,J＝11.7Hz,1H),3.10(t,J＝12.4Hz,1H),2.96(t,J＝10.7Hz,1H),2.62(s,3H),2.53(s,3H),2.33(s,3H),1.90–1.80(m,4H),1.71–1.64(m,2H),1.37(d,J＝5.7Hz,3H)；m/z(ES+):580[M+H]⁺。

实施例14和15：化合物14和15

N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过在-78℃冷却的中间体13(反式的混合物，200mg,0.32mmol)于DCM(10mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(243mg,6.4mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。用NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物14(10mg,收率：4.9％)和化合物15(10mg,收率：4.9％)。

化合物14.¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.73(s,1H),7.38–7.18(m,3H),6.93–6.76(m,2H),5.57(d,J＝6.6Hz,1H),4.07(dd,J＝44.3,11.2Hz,2H),3.91–3.48(m,5H),3.34(d,J＝11.8Hz,1H),3.13(t,J＝11.2Hz,1H),3.02–2.70(m,4H),2.53(s,3H),1.83(dd,J＝41.1,27.5Hz,7H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H)；m/z(ES+):634[M+H]⁺。

化合物15.¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(s,1H),7.53(s,2H),7.24(d,J＝19.4Hz,2H),7.02–6.67(m,2H),5.54(s,1H),4.06(dd,J＝37.9,10.7Hz,2H),3.89–3.50(m,5H),3.28(d,J＝10.0Hz,1H),3.05(dd,J＝37.8,10.5Hz,2H),2.61(d,J＝66.8Hz,7H),1.79(dd,J＝60.9,12.4Hz,7H),1.43(s,3H)；m/z(ES+):634[M+H]⁺。

实施例16：化合物16

N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-1-(4-甲氧基-2- 甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过-78℃冷却的中间体16(反式的混合物，65mg,0.1mmol)于DCM(10mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(60mg,1.5mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。用NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化以得到标题化合物(12mg,20％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(s,1H),6.72(d,J＝2.5Hz,1H),6.67(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),5.50(q,J＝6.8Hz,1H),4.08(d,J＝12.8Hz,1H),3.98(d,J＝9.8Hz,1H),3.88–3.65(m,7H),3.59(dt,J＝11.7,6.0Hz,1H),3.28(d,J＝11.5Hz,1H),3.11(td,J＝12.4,3.2Hz,1H),2.97(dd,J＝11.9,9.1Hz,1H),2.65–2.57(m,5H),2.52(s,3H),1.88(dd,J＝10.4,4.6Hz,3H),1.85–1.80(m,2H),1.76–1.61(m,4H),1.38(d,J＝6.1Hz,3H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)；m/z(ES+):606[M+H]⁺。

实施例17：化合物17

(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基-N-((R)-1-(3- 甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过-78℃冷却的中间体16(82mg,0.15mmol)于DCM(10mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(60mg,1.5mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。用NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化以得到标题化合物(33.0mg,收率：40％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31(s,1H),7.27(s,1H),7.16(d,J＝8.5Hz,2H),6.99(s,1H),6.72(d,J＝2.5Hz,1H),6.68–6.61(m,1H),5.49(q,J＝6.7Hz,1H),4.08(d,J＝12.7Hz,1H),3.98(d,J＝9.8Hz,1H),3.84(dd,J＝11.7,5.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.71(d,J＝5.7Hz,1H),3.60(dd,J＝11.6,5.8Hz,1H),3.29(d,J＝12.1Hz,1H),3.11(td,J＝12.3,3.3Hz,1H),2.97(dd,J＝11.9,9.0Hz,1H),2.62(s,3H),2.52(s,3H),2.33(s,3H),1.89(t,J＝5.9Hz,2H),1.83(dd,J＝8.2,5.6Hz,2H),1.81–1.62(m,5H),1.39(d,J＝6.3Hz,3H)；m/z(ES+):592[M+H]⁺。

实施例18&19：化合物18&19

N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基- 6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(47.2mg,0.16mmol)于EtOAc(1mL)中的溶液加入中间体17(反式的混合物，100mg,0.32mmol)、DMAP(3.9mg,0.032mmol)和TEA(97mg,0.96mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌2h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(100mg,0.44mmol)和TEA(97mg,0.96mmol)。将反应物在50℃搅拌48h并用水猝灭。所得混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化以得到化合物18(34mg,收率：20％)和化合物19(74mg,收率：37％)；

化合物18.¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68(s,1H),7.45(s,2H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.61(dd,J＝21.6,5.5Hz,2H),5.50–5.43(m,1H),4.04(d,J＝12.9Hz,1H),3.89(d,J＝9.9Hz,1H),3.69(s,3H),3.62(d,J＝8.7Hz,1H),3.15(d,J＝11.7Hz,1H),2.98(d,J＝12.2Hz,1H),2.86(dd,J＝11.8,9.1Hz,1H),2.59(s,3H),2.41(s,3H),2.28(ddd,J＝31.9,17.1,10.8Hz,2H),1.83–1.71(m,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)；m/z(ES+):558[M+H]⁺。

化合物19:¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.62(s,1H),7.29(s,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.64–6.57(m,2H),5.51(d,J＝7.4Hz,1H),4.06(d,J＝13.2Hz,1H),3.89(d,J＝9.9Hz,1H),3.69(s,3H),3.56(d,J＝10.1Hz,1H),3.22(d,J＝12.0Hz,1H),3.00(d,J＝12.7Hz,1H),2.81(dd,J＝11.9,8.6Hz,1H),2.72(s,3H),2.40(s,3H),2.27(dd,J＝19.9,6.0Hz,2H),1.94–1.86(m,1H),1.76(s,1H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H)；m/z(ES+):558[M+H]⁺。

实施例20：化合物20

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-N- 甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(36mg,0.1mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体25(60mg,0.24mmol)、DMAP(3mg,0.02mmol)和TEA(73mg,0.72mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(78mg,0.28mmol)和TEA(73mg,0.72mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(30mg,收率：23％)。¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.54(s,2H),7.24–7.17(m,1H),6.90(d,J＝9.9Hz,1H),6.83(s,1H),5.53(d,J＝7.0Hz,1H),4.15(d,J＝12.6Hz,1H),4.01(d,J＝9.8Hz,1H),3.71(s,1H),3.25(d,J＝11.4Hz,1H),3.10(s,1H),2.96(d,J＝12.1Hz,1H),2.70(s,3H),2.52(s,3H),2.46–2.29(m,2H),1.86(s,1H),1.60(s,1H),1.42(d,J＝7.1Hz,3H)；m/z(ES+):546[M+H]⁺。

实施例21：化合物21

(1S,8aS)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(23mg,0.08mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体25(40mg,0.161mmol)、DMAP(2mg,0.016mmol)和TEA(49mg,0.483mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌2h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺(44mg,0.24mmol)和TEA(49mg,0.483mmol)。将反应物在50℃搅拌48h并用水猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝100/1至75/1)纯化以得到标题化合物(10mg,收率：13％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32(s,1H),7.20(dd,J＝14.3,7.7Hz,2H),6.99(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(t,J＝7.5Hz,1H),5.47(d,J＝6.7Hz,1H),4.14(d,J＝12.8Hz,1H),4.02(d,J＝9.9Hz,1H),3.67(d,J＝8.2Hz,1H),3.27(d,J＝11.7Hz,1H),3.09(t,J＝12.0Hz,1H),2.93(t,J＝10.8Hz,1H),2.64(s,3H),2.54(s,3H),2.40(dd,J＝10.3,3.9Hz,1H),2.34(s,3H),2.29(s,1H),1.92–1.77(m,1H),1.66(d,J＝17.5Hz,1H),1.39(d,J＝5.9Hz,3H)；m/z(ES+):492[M+H]⁺。

实施例22：化合物22

(1S,8aS)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-N-(1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N- 甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(73.45mg,0.25mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体25(162mg,0.5mmol)、DMAP(6.1mg,0.05mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的[1-(3-异丙基-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝100/1至75/1)纯化以得到标题化合物(120mg,收率：39％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(s,1H),7.24–7.17(m,2H),7.10(s,1H),6.90(dd,J＝9.8,2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),5.48(q,J＝7.0Hz,1H),4.07(dd,J＝45.2,11.3Hz,2H),3.67(dd,J＝16.8,7.6Hz,1H),3.25(d,J＝11.8Hz,1H),3.09(t,J＝12.4Hz,1H),2.91(ddd,J＝20.5,12.9,4.9Hz,2H),2.65(s,3H),2.54(s,3H),2.47–2.28(m,2H),1.84(dt,J＝16.7,6.5Hz,1H),1.69–1.64(m,1H),1.37(d,J＝6.7Hz,3H),1.22(t,J＝6.8Hz,6H)；m/z(ES+):520[M+H]⁺。

实施例23：化合物23

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)- N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

向三光气(29.6mg,0.1mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液在0℃加入中间体25(49.6mg,0.2mmol)、DMAP(2.4mg,0.02mmol)和TEA(61mg,0.6mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(55.5mg,0.24mmol)和TEA(61mg,0.6mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(10mg,收率：10％)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm7.34(s,1H),7.04-6.91(m,2H),6.90-6.81(m,3H),5.49-5.47(q,1H),4.15–4.00(dd,2H),3.68(m,1H),3.27–2.92(m,3H),2.54(m,5H),2.39(s,3H),2.33(m,2H),2.4(s,3H),1.98(m,1H),1.7(m,1H),1.40(d,3H),1.24(d,3H)；m/z(ES+):506[M+H]⁺。

实施例24：化合物24

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)- 7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过在-78℃冷却的中间体27(120mg,0.193mmol)于DCM(10mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物混合物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(74mg,1.93mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。用NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(60mg,收率：50％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34(s,1H),7.26–7.15(m,2H),7.04(s,1H),6.91–6.78(m,2H),5.48(q,J＝6.7Hz,1H),4.05(dd,J＝31.0,11.3Hz,2H),3.77(dtd,J＝23.6,11.7,5.9Hz,4H),3.63–3.54(m,1H),3.28(d,J＝11.8Hz,1H),3.16–3.07(m,1H),2.97(dt,J＝11.8,5.8Hz,1H),2.69–2.60(m,5H),2.54(s,3H),1.89(t,J＝5.9Hz,2H),1.86–1.79(m,3H),1.72(dd,J＝13.1,5.6Hz,2H),1.68(d,J＝7.7Hz,1H),1.40(t,J＝11.2Hz,3H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)；m/z(ES+):594[M+H]⁺。

实施例25：化合物25

(1S,8aS)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5- (三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过在-78℃冷却的中间体28(110mg,0.193mmol)于DCM(10mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(74mg,1.93mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。用NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(60mg,收率：50％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(s,1H),7.25(dd,J＝11.2,5.3Hz,1H),7.17(s,1H),7.09(s,1H),6.89(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),6.86–6.80(m,1H),5.48(q,J＝6.8Hz,1H),4.08(d,J＝12.7Hz,1H),4.01(d,J＝9.8Hz,1H),3.82(dt,J＝9.9,5.1Hz,1H),3.74(ddd,J＝17.0,12.0,6.4Hz,3H),3.63–3.55(m,1H),3.27(d,J＝11.6Hz,1H),3.10(td,J＝12.5,3.3Hz,1H),3.03–2.85(m,2H),2.64(s,3H),2.54(s,3H),1.85(ddd,J＝21.0,11.4,5.5Hz,5H),1.75–1.66(m,2H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H),1.26–1.17(m,7H)；m/z(ES+):608[M+H]⁺。

实施例26：化合物26

(1S,8aS)-1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

向三光气(44mg,0.15mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液在0℃加入中间体40(100mg,0.3mmol)、DMAP(4mg,0.05mmol)和TEA(91mg,0.9mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(122mg,0.45mmol)和TEA(91mg,0.9mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化以得到标题化合物(90mg,收率：47％)；m/z(ES+):634[M+H]⁺。

实施例27：化合物27

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-羟基-2-甲基苯基)- N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

向化合物26(90mg,0.142mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入Pd/C(5％,100mg)。将反应物在H₂(4atm)下搅拌12h。将催化剂通过硅藻土垫过滤并真空除去溶剂。残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50/1至20/1)纯化以得到标题化合物(20mg,收率：26％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(s,1H),7.54(s,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),6.55(d,J＝8.3Hz,1H),6.01(s,1H),5.56(q,J＝6.9Hz,1H),4.14(d,J＝12.7Hz,1H),3.98(d,J＝9.9Hz,1H),3.75(dd,J＝16.6,7.5Hz,1H),3.26(d,J＝11.9Hz,1H),3.17–2.88(m,2H),2.70(s,3H),2.43(d,J＝7.6Hz,3H),2.35(ddd,J＝29.1,15.3,9.0Hz,2H),1.89(ddd,J＝16.8,13.0,4.0Hz,1H),1.66–1.54(m,1H),1.43(d,J＝6.9Hz,3H)；m/z(ES+):544[M+H]⁺。

实施例28：化合物28

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-羟基-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

向中间体41(50mg,0.073mol)于MeOH(5mL)中的溶液加入Pd/C(5％,30mg)。将反应物在H₂(4atm)下搅拌12h。将催化剂通过硅藻土垫过滤并真空除去溶剂。残余物通过pre_HPLC纯化以得到标题化合物(15mg,收率：30％)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34(s,1H),7.19(s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.60(d,J＝2.4Hz,1H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),6.15(s,1H),5.50(q,J＝6.8Hz,1H),4.11(d,J＝12.7Hz,1H),3.98(d,J＝9.9Hz,1H),3.75(d,J＝8.3Hz,1H),3.28(d,J＝11.7Hz,1H),3.10(t,J＝12.2Hz,1H),2.97(dd,J＝11.7,9.1Hz,1H),2.64(d,J＝4.8Hz,4H),2.46–2.42(m,3H),2.37(dd,J＝14.1,5.9Hz,1H),1.92–1.85(m,1H),1.70–1.61(m,3H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)；m/z(ES+):504[M+H]⁺。

实施例29:化合物29

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-1-(4- 甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过-78℃冷却的中间体35(200mg,0.32mmol)于DCM(20mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(120mg,3.2mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。用NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化以得到标题化合物(15mg,7％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(s,1H),7.54(s,2H),7.27(s,1H),6.82–6.61(m,2H),5.56(q,J＝6.8Hz,1H),4.10(d,J＝12.7Hz,1H),3.97(d,J＝9.8Hz,1H),3.88–3.76(m,6H),3.72–3.51(m,2H),3.27(d,J＝11.6Hz,2H),3.17–2.90(m,2H),2.75–2.57(m,3H),2.50(s,3H),1.94–1.78(m,4H),1.69(dd,J＝14.1,10.8Hz,6H),1.42(d,J＝6.6Hz,4H)；m/z(ES+):646[M+H]⁺。

实施例30：化合物30

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-羟基-2-甲基苯基)- 7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

向中间体45(40mg,0.055mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入Pd/C5％(100mg)。将反应物在H₂(4atm)下搅拌12h。将催化剂通过硅藻土垫过滤并真空除去溶剂。残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50/1至20/1)纯化以得到标题化合物(20mg,收率：58％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(s,1H),7.54(s,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝2.5Hz,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.64–5.49(m,1H),5.42(s,1H),4.10(d,J＝12.6Hz,1H),3.96(d,J＝9.8Hz,1H),3.81(td,J＝11.6,5.5Hz,3H),3.76–3.52(m,2H),3.28(d,J＝11.6Hz,1H),3.19–3.06(m,2H),3.00(t,J＝10.7Hz,1H),2.69(s,3H),2.45(s,3H),2.25(s,1H),1.89(t,J＝5.8Hz,3H),1.86–1.63(m,4H),1.45–1.40(m,3H)；m/z(ES+):632[M+H]⁺。

实施例31：化合物31

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-羟基-2-甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在N₂气氛下向中间体47(50mg,0.073mol)于MeOH(20mL)中的溶液加入Pd/C(30mg)。将反应物在H₂(4atm)下搅拌12h。将催化剂通过硅藻土垫过滤并真空除去溶剂。残余物通过pre_HPLC纯化以得到标题化合物(15mg,收率：30％)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm7.34(s,1H),7.18–7.04(m,3H),6.62-6.54(m,2H),5.51(q,1H),5.36(s,1H),4.10–4.07(d,1H),3.97–3.95(d,1H),3.78-3.6(m,5H),3.26-–2.9(m,3H),2.64(m,5H),2.46(s,3H),2.1(m,1H),1.9–1.6(m,6H),1.37(d,3H),1.2(d,3H)；m/z(ES+):592[M+H]⁺。

实施例32：化合物32

(1S,8aS)-N-((R)-1-(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-N-甲基-6-氧代- 1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(47mg,0.16mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液加入(1S,8aS)-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(120mg,0.35mmol)、DMAP(4mg,0.035mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-甲基乙胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(70mg,收率：31％)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31(s,1H),7.14(d,J＝11.3Hz,2H),6.68(s,1H),5.53(s,1H),4.14(d,J＝12.4Hz,1H),4.06(d,J＝9.9Hz,1H),3.71(s,1H),3.45(s,1H),3.11(s,1H),2.90(s,1H),2.83(s,2H),2.53(s,3H),2.38(m,2H),1.83(s,1H),1.51(d,J＝6.3Hz,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)；m/z(ES+):489[M+H]⁺。

实施例33：化合物33

(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-((4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过-78℃冷却的中间体60(90mg,0.167mmol)于DCM(10mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(127mg,3.34mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。用NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化以得到标题化合物(20mg,收率：21.8％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33(d,J＝9.1Hz,2H),7.24–7.12(m,3H),6.59(s,1H),4.68(d,J＝16.1Hz,1H),4.44(d,J＝16.0Hz,1H),4.11(dd,J＝23.5,11.4Hz,2H),3.90–3.66(m,4H),3.65–3.50(m,2H),3.33–3.12(m,2H),3.10–2.94(m,4H),2.65–2.38(m,4H),2.27(s,3H),1.91(t,J＝5.9Hz,2H),1.84(dd,J＝12.7,5.7Hz,2H),1.77–1.74(m,2H)；m/z(ES+):549[M+H]⁺。

实施例34：化合物34

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2,4-二甲基苯基)-7, 7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过-78℃冷却的中间体67(80mg,0.13mmol)于DCM(10mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(0.6g,16mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。用NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(15mg,19％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.50(s,1H),7.24(s,1H),7.19(s,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(s,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),5.51(q,J＝6.7Hz,1H),4.09(d,J＝12.7Hz,1H),3.99(s,1H),3.91–3.62(m,4H),3.64–3.50(m,1H),3.30(d,J＝11.9Hz,1H),3.12(td,J＝12.4,3.3Hz,1H),2.99(td,J＝11.9,2.9Hz,1H),2.64(s,3H),2.60–2.55(m,1H),2.49(s,4H),2.31(d,J＝18.3Hz,3H),1.90–1.74(m,5H),1.76–1.57(m,3H),1.47–1.32(m,4H),1.25(s,1H)；m/z(ES+):[M+H]⁺597.

实施例35：化合物35

(1S,8aS)-1-(2,4-二甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过在-78℃冷却的中间体68(120mg,0.2mmol)于DCM(10mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(72mg,2mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。用NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物残余物通过Prep-HPLC纯化以得到化合物1(20mg,收率：17％)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm7.35(s,1H),7.17-6.92(m,5H),5.50-5.49(q,1H),4.09-4.06(d,1H),4.02-3.99(d,1H),3.82–3.70(m,5H),3.59–2.87(m,4H),2.63(s,3H),2.50(s,3H),2.28(s,3H),1.89-1.6(m,6H),1.38-1.3(m,9H)。m/z(ES+):604[M+H]⁺。

实施例36：化合物36

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-1-(2- 甲氧基苯基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过在-78℃冷却的中间体69(45mg,0.07mmol)于DCM(10mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(72mg,2mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。用NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到化合物(15mg,收率：34％)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm7.75(s,1H),7.46(s,2H),7.28-7.24(m,1H),7.20-7.18(m,1H),6.95-6.90(m,2H),5.61-5.57(q,1H),4.47-4.44(d,J＝10Hz,1H),4.15-4.11(m,1H),3.90(s,3H),3.88–3.80(m,3H),3.78–3.60(m,2H),3.41–3.37(m,1H),3.20–3.13(m,1H),3.04–2.97(m,2H),2.84(s,3H),2.32(s,1H),1.99-1.92(m,3H),1.85–1.78(m,3H),1.50(d,2H)；m/z(ES+):632[M+H]⁺。

实施例37：化合物37

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2,5-二甲基苯基)-7,7- 双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过在-78℃冷却的中间体76(120mg,0.193mmol)于DCM(10mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(74mg,1.93mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。用NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到化合物(60mg,收率：50％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77(s,1H),7.53(s,2H),7.05(s,2H),6.98(s,1H),5.54(d,J＝5.6Hz,1H),4.06(dd,J＝27.0,10.7Hz,2H),3.76(d,J＝28.8Hz,4H),3.60(s,1H),3.26(d,J＝9.3Hz,1H),3.12(d,J＝11.3Hz,1H),3.01(d,J＝10.4Hz,1H),2.72(s,3H),2.49(s,1H),2.47(s,3H),2.22(s,3H),1.98–1.78(m,5H),1.73(s,2H),1.36(d,J＝4.9Hz,3H)；m/z(ES+):630[M+H]⁺。

实施例38：化合物38

(1S,8aS)-1-(2,5-二甲基苯基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过在-78℃冷却的中间体77(100mg,0.17mmol)于DCM(10mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(64.31mg,1.7mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。用NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到化合物(20mg,收率：20％)。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δppm7.35(s,1H),7.26(s,1H),7.17-6.97(m,4H),5.50-5.48(q,1H),4.11–4.08(q,2H),3.85–3.70(m,4H),3.61(m,1H),3.12–2.97(m,4H),2.68(s,3H),2.48(s,3H),2.23(s,3H),1.9-1.6(m,6H),1.5-1.40(m,9H)；m/z(ES+):604[M+H]⁺。

实施例39：化合物39

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2,3-二甲基苯基)-7,7- 双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过在-78℃冷却的中间体84(120mg,0.193mmol)于DCM(10mL)中的溶液直至浅蓝色持续。将反应物用N₂吹扫以除去过量的O₃，之后添加NaBH₄(74mg,1.93mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌20h。用NH₄Cl溶液猝灭后，将所得混合物用DCM萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到化合物(60mg,收率：50％)。¹HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.77(s,1H),7.53(s,2H),7.10-7.04(m,3H),5.56-5.54(q,1H),4.13(t,3H),3.82–3.78(m,4H),3.77(m,1H),3.28(d,1H),3.13-3.10(m,1H),2.7(s,3H),2.4(s,3H),2.31(s,3H),1.9-1.6(m,6H),1.40(d,3H)；m/z(ES+):630[M+H]⁺。

实施例40：化合物40

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2,3-二甲基苯基)-N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(30mg,0.102mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体85(50mg,0.204mmol)、DMAP(3mg,0.022mmol)和TEA(62mg,0.612mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(83mg,0.306mmol)和TEA(62mg,0.612mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(10mg,收率：9％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77(s,1H),7.54(s,2H),7.11(d,J＝7.4Hz,1H),7.04(dd,J＝16.2,7.2Hz,2H),5.55(d,J＝6.8Hz,1H),4.15(t,J＝10.8Hz,2H),3.72(d,J＝8.6Hz,1H),3.27(d,J＝11.2Hz,1H),3.11(t,J＝12.4Hz,1H),2.98(t,J＝10.4Hz,1H),2.70(s,3H),2.41(s,3H),2.33(d,J＝7.0Hz,2H),2.31(s,3H),1.82(s,1H),1.65(s,1H),1.42(d,J＝7.0Hz,3H)；m/z(ES+):542[M+H]⁺。

实施例41：化合物41

(1S,8aS)-1-(2,3-二甲基苯基)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)- N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(30mg,0.102mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体85(50mg,0.204mmol)、DMAP(3mg,0.022mmol)和TEA(62mg,0.612mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(83mg,0.306mmol)和TEA(62mg,0.612mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(10mg,收率：10％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33(s,1H),7.20(s,1H),7.13(d,J＝7.4Hz,1H),7.03(d,J＝14.4Hz,3H),5.49(d,J＝6.8Hz,1H),4.15(dd,J＝20.9,11.3Hz,2H),3.69(d,J＝7.7Hz,1H),3.28(d,J＝11.5Hz,1H),3.09(d,J＝12.1Hz,1H),2.98(d,J＝11.3Hz,1H),2.65(s,3H),2.61(d,J＝7.3Hz,2H),2.42(s,3H),2.41–2.33(m,2H),2.32(s,3H),1.80(s,1H),1.64(s,1H),1.37(d,J＝6.3Hz,3H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)；m/z(ES+):502[M+H]⁺

实施例42：化合物42

(1S,8aS)-1-(2,3-二甲基苯基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-三氟甲基)苯基)乙基)- N-甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(30mg,0.102mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体85(50mg,0.204mmol)、DMAP(3mg,0.022mmol)和TEA(62mg,0.612mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(83mg,0.306mmol)和TEA(62mg,0.612mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(10mg,收率：9％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(s,1H),7.20(s,1H),7.17–7.09(m,2H),7.03(d,J＝8.2Hz,2H),5.49(d,J＝7.0Hz,1H),4.15(dd,J＝19.5,11.4Hz,2H),3.70(s,1H),3.27(d,J＝11.7Hz,1H),3.08(d,J＝12.4Hz,1H),3.00–2.84(m,2H),2.66(s,3H),2.42(s,3H),2.33(s,2H),2.32(s,3H),1.80(s,1H),1.62(s,1H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H),1.22(t,J＝7.0Hz,6H)；m/z(ES+):516[M+H]⁺。

实施例43&44：化合物43&44

(1R,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(3-甲基吡啶-2- 基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(实施例43).(1S,8aS)-N-((R)-1-(3, 5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(3-甲基吡啶-2-基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a] 吡嗪-2(1H)-甲酰胺(实施例44)

向三光气(73.45mg,0.25mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液在0℃加入[1-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-胺(163.2mg,0.6mmol)、DMAP(6.1mg,0.05mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的中间体82(115.5mg,0.5mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物43(120mg,收率：39％)和化合物44(25mg,收率：8％)。

化合物43:¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.36(d,J＝4.0Hz,1H),7.77(s,1H),7.54–7.48(m,3H),7.11(m,1H),5.49(q,1H),4.24–4.09(m,3H),3.48(m,1H),3.24–3.05(m,2H),2.60(s,1H),2.55(s,1H),2.46–2.31(m,2H),1.87–1.80(m,1H),1.50(d,J＝6.4Hz,4H)；m/z(ES+):529[M+H]⁺。

化合物44:¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.37(d,J＝4.0Hz,1H),7.87(s,2H),7.79(s,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,1H),7.10(dd,J＝7.5,4.8Hz,1H),5.54–5.39(m,2H),4.37–4.30(m,1H),4.18(d,J＝10.6Hz,1H),3.53(dd,J＝12.8,9.4Hz,1H),3.24(d,J＝13.1Hz,1H),2.98(dd,J＝12.8,8.7Hz,1H),2.50(s,3H),2.35(t,J＝8.2Hz,2H),2.26(s,3H),2.18–2.04(m,1H),1.61(d,J＝7.1Hz,4H)；m/z(ES+):529[M+H]⁺。

实施例45：化合物45

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(4-甲基吡啶-3- 基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(73.45mg,0.25mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体91(115.5mg,0.5mmol)、DMAP(6.1mg,0.05mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的[1-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(120mg,收率：39％)；m/z(ES+):529[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.63(d,J＝12.6Hz,1H),8.43(dd,J＝16.9,5.2Hz,1H),7.76(d,J＝29.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.40(s,1H),5.46(dd,J＝28.4,7.0Hz,1H),4.15(dd,J＝16.8,11.2Hz,2H),3.77(s,1H),3.32(d,J＝12.2Hz,1H),3.20–3.08(m,1H),2.92(t,J＝11.8Hz,1H),2.81–2.66(m,6H),2.51–2.37(m,2H),1.56(t,J＝14.4Hz,2H),1.43–1.37(m,3H),1.25(s,1H)。m/z(ES+):529[M+H]⁺。

实施例46：化合物46

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(3-甲基吡啶-4- 基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(58mg,0.2mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体92(126.8mg,0.4mmol)、DMAP(4.7mg,0.04mmol)和TEA(118mg,1.2mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(1S,8aS)-1-(3-甲基吡啶-4-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(90mg,0.4mmol)和TEA(118mg,1.2mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(10mg,收率：10％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝13.8Hz,2H),7.80(s,1H),7.57(s,2H),7.22(s,1H),5.56–5.41(m,1H),4.18(d,J＝13.1Hz,1H),4.06(d,J＝9.7Hz,1H),3.65(d,J＝9.3Hz,1H),3.29(d,J＝11.7Hz,1H),3.11(s,1H),3.00–2.86(m,1H),2.74(s,3H),2.55(s,3H),2.48–2.30(m,2H),1.84(s,1H),1.67(d,J＝8.3Hz,1H),1.42(d,J＝6.9Hz,3H)；m/z(ES+):529[M+H]⁺。

实施例47：化合物47

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(2-甲基吡啶-3- 基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(73.45mg,0.25mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体93(115mg,0.5mmol)、DMAP(6.1mg,0.05mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的[1-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-胺(139.2mg,0.6mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(20mg,收率：10％)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.44(d,J＝4.5Hz,1H),7.75(d,J＝24.0Hz,1H),7.60–7.51(m,3H),7.10(dd,J＝7.7,4.5Hz,1H),5.52(dt,J＝20.8,6.9Hz,1H),4.26–3.95(m,2H),3.70(dd,J＝32.6,8.0Hz,1H),3.33(dd,J＝28.1,12.4Hz,1H),3.09(t,J＝11.3Hz,1H),2.98(dd,J＝13.2,10.3Hz,1H),2.76(t,J＝20.4Hz,6H),2.51–2.35(m,2H),1.52(d,J＝7.2Hz,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z(ES+):529[M+H]⁺。

实施例48：化合物48

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(4-乙基噻吩-3- 基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将三光气(34.9mg,0.119mmol)溶解于EtOAc(2mL)中，在0’C加入中间体98(70mg,0.297mmol)、DMAP(4mg)和TEA(0.13ml,0.89mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，然后加入(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(112.5mg,0.415mmol)和TEA(0.13ml,0.89mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(20mg,收率：13％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.78(s,1H),7.60(s,2H),6.86(s,1H),6.79(s,1H),5.57-5.62(m,1H),4.04-4.14(m,2H),3.66-3.70(m,1H),2.91-3.11(m,3H),2.74(s,3H),2.34-2.45(m,2H),2.22(s,3H),1.99-2.04(m,1H),1.74-1.79(m,1H),1.74(d,J＝3.2Hz,3H)；m/z(ES+):534[M+H]⁺。

实施例49：化合物49

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(4-甲基噻吩-3-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(63mg,0.2mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体98(100mg,0.42mmol)、DMAP(5mg,0.04mmol)和TEA(127mg,1.26mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(116mg,0.5mmol)和TEA(127mg,1.26mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(30mg,收率：14％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),7.16(s,1H),7.06(s,1H),6.79(s,1H),6.72(s,1H),5.47(d,J＝7.0Hz,1H),4.06–3.96(m,2H),3.62–3.51(m,1H),3.15–3.06(m,1H),3.04–2.93(m,1H),2.86(dd,J＝11.7,3.3Hz,1H),2.63(s,3H),2.61–2.54(m,2H),2.44–2.23(m,2H),2.15(d,J＝0.6Hz,3H),1.99–1.86(m,1H),1.75–1.64(m,1H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H),1.16(dd,J＝13.5,5.9Hz,3H)；m/z(ES+):494[M+H]⁺。

实施例50：化合物50

(1R,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(3-乙基噻吩-2- 基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

向三光气(63mg,0.2mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液在0℃加入中间体99(100mg,0.42mmol)、DMAP(5mg,0.04mmol)和TEA(127mg,1.26mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(135mg,0.5mmol)和TEA(127mg,1.26mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(30mg,收率：13％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.59(s,2H),7.13(d,J＝5.1Hz,1H),6.79(d,J＝5.1Hz,1H),5.58(q,J＝6.9Hz,1H),4.17–4.06(m,2H),3.69(dd,J＝16.9,7.3Hz,1H),3.19(d,J＝11.9Hz,1H),3.08(t,J＝12.3Hz,1H),2.93(td,J＝11.7,3.2Hz,1H),2.72(s,3H),2.50–2.35(m,2H),2.33(d,J＝12.2Hz,3H),1.96(dd,J＝10.3,6.5Hz,1H),1.76–1.66(m,1H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H)；m/z(ES+):534[M+H]⁺。

实施例51：化合物51

(1R,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(3-甲基噻吩-2-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(63mg,0.2mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体99(100mg,0.42mmol)、DMAP(5mg,0.04mmol)和TEA(127mg,1.26mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(116mg,0.5mmol)和TEA(127mg,1.26mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(30mg,收率：15.7％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),7.16(s,1H),7.06(d,J＝4.2Hz,2H),6.72(d,J＝5.1Hz,1H),5.45(q,J＝6.9Hz,1H),4.05(dd,J＝11.2,6.4Hz,2H),3.61(dd,J＝16.9,7.4Hz,1H),3.11(d,J＝11.9Hz,1H),3.00(t,J＝12.3Hz,1H),2.83(td,J＝11.7,3.1Hz,1H),2.61(s,3H),2.60–2.55(m,2H),2.45–2.22(m,5H),1.89(ddd,J＝16.9,13.1,3.9Hz,1H),1.73–1.64(m,1H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H),1.16(dd,J＝13.9,6.3Hz,4H)；m/z(ES+):494[M+H]⁺。

实施例52：化合物52

(1R,8aS)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(3-甲基噻吩-2-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(63mg,0.2mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体99(100mg,0.42mmol)、DMAP(5mg,0.04mmol)和TEA(127mg,1.26mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺(115.5mg,0.5mmol)和TEA(127mg,1.26mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(30mg,收率：16.2％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(s,1H),7.21(s,1H),7.13(d,J＝5.1Hz,1H),7.10(s,1H),6.80(d,J＝5.1Hz,1H),5.51(d,J＝6.9Hz,1H),4.16–4.08(m,2H),3.68(d,J＝9.7Hz,1H),3.19(d,J＝11.4Hz,1H),3.05(d,J＝12.4Hz,1H),2.92(dd,J＝11.8,3.2Hz,1H),2.68(s,3H),2.49–2.28(m,8H),2.02–1.90(m,1H),1.69(d,J＝10.4Hz,1H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H)；m/z(ES+):481[M+H]⁺。

实施例53：化合物53

(1R,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-(噻吩- 2-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(46.8mg,0.15mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体100(70mg,0.31mmol)、DMAP(3.8mg,0.03mmol)和TEA(95.5mg,0.94mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(102.5mg,0.37mmol)和TEA(95.5mg,0.94mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(20mg,收率：12.2％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.59(s,2H),7.23(d,J＝5.1Hz,1H),7.06(d,J＝3.3Hz,1H),6.97(dd,J＝5.0,3.6Hz,1H),5.58(q,J＝6.8Hz,1H),4.12(dd,J＝11.1,7.5Hz,2H),3.71(dd,J＝17.0,7.3Hz,1H),3.21(d,J＝11.9Hz,1H),3.09(t,J＝12.3Hz,1H),2.96(td,J＝11.6,3.2Hz,1H),2.74(s,3H),2.50–2.32(m,2H),2.06–1.94(m,1H),1.83–1.70(m,1H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H)；m/z(ES+):520[M+H]⁺。

实施例54：化合物54

在0℃向三光气(46.8mg,0.15mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体100(70mg,0.31mmol)、DMAP(3.8mg,0.03mmol)和TEA(95.5mg,0.94mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(87.3mg,0.37mmol)和TEA(95.5mg,0.94mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(20mg,收率：13.2％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,1H),7.16(d,J＝5.6Hz,2H),7.04(s,1H),7.00(d,J＝3.0Hz,1H),6.91(dd,J＝4.8,3.7Hz,1H),5.46(q,J＝6.9Hz,1H),4.05(d,J＝9.9Hz,2H),3.61(dd,J＝16.8,7.3Hz,1H),3.12(d,J＝11.8Hz,1H),3.00(t,J＝12.2Hz,1H),2.86(td,J＝11.7,3.2Hz,1H),2.62(s,3H),2.60–2.55(m,2H),2.43–2.24(m,2H),1.91(ddd,J＝17.1,13.2,3.9Hz,1H),1.69(dt,J＝13.4,9.5Hz,1H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)；m/z(ES+):480[M+H]⁺。

实施例55：化合物55

(1S,8aS)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-甲基噻吩-3-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

向三光气(47mg,0.16mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液在0℃加入中间体101(120mg,0.35mmol)、DMAP(4mg,0.035mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(70mg,收率：31％)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32(s,1H),7.22(s,1H),7.09(s,1H),6.83(d,J＝3.3Hz,1H),6.61(d,J＝3.1Hz,1H),5.58–5.49(m,1H),4.10(d,J＝12.7Hz,1H),4.00(d,J＝9.7Hz,1H),3.65(dd,J＝17.0,7.3Hz,1H),3.19(d,J＝11.9Hz,1H),3.06(t,J＝12.2Hz,1H),2.97–2.85(m,1H),2.68(s,3H),2.49–2.41(m,4H),2.40–2.31(m,4H),2.05–1.91(m,1H),1.82–1.71(m,1H),1.42(dd,J＝17.4,7.0Hz,3H)。m/z(ES+):480[M+H]⁺。

实施例56：化合物56

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(2-甲基噻吩-3-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(47mg,0.16mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液加入中间体101(120mg,0.35mmol)、DMAP(4mg,0.035mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(70mg,收率：31％)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34(s,1H),7.24(s,1H),7.14(s,1H),6.84(t,J＝4.9Hz,1H),6.60(d,J＝2.8Hz,1H),5.55(q,J＝6.9Hz,1H),4.09(d,J＝12.7Hz,1H),4.00(d,J＝9.7Hz,1H),3.75–3.56(m,1H),3.18(d,J＝11.9Hz,1H),3.06(t,J＝12.1Hz,1H),2.96–2.83(m,1H),2.72–2.58(m,5H),2.50–2.28(m,5H),2.00(ddd,J＝17.1,13.1,4.0Hz,1H),1.83–1.57(m,4H),1.43(t,J＝9.6Hz,3H),1.23(t,J＝7.6Hz,4H)；m/z(ES+):494[M+H]⁺。

实施例57：化合物57

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(2-甲基噻吩-3- 基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(29.6mg,0.1mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体101(49.6mg,0.2mmol)、DMAP(2.4mg,0.02mmol)和TEA(61mg,0.6mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的[1-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-胺(54.2mg,0.24mmol)和TEA(61mg,0.6mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(10mg,收率：10％)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.79(s,1H),7.61(s,2H),6.82(d,J＝3.4Hz,1H),6.65–6.55(m,1H),5.60(q,J＝7.0Hz,1H),4.12(td,J＝10.4,5.2Hz,1H),4.00(d,J＝9.7Hz,1H),3.74–3.64(m,1H),3.24–3.16(m,1H),3.06(dd,J＝19.6,7.4Hz,1H),2.94(td,J＝11.7,3.3Hz,1H),2.73(s,3H),2.46–2.40(m,4H),2.01(tdd,J＝11.5,7.6,3.9Hz,1H),1.77–1.66(m,2H),1.47(dd,J＝25.3,7.0Hz,3H).

实施例58：化合物58(1R,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(2-甲基噻唑-5-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(63mg,0.2mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体102(100mg,0.42mmol)、DMAP(5mg,0.04mmol)和TEA(127mg,1.26mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(135mg,0.5mmol)和TEA(127mg,1.26mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(40mg,收率：17.7％)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝13.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.59–7.52(m,2H),5.68–5.53(m,1H),4.17–4.04(m,2H),3.78–3.53(m,1H),3.26(dd,J＝26.8,12.2Hz,1H),3.13–2.87(m,2H),2.78(d,J＝35.2Hz,3H),2.67(d,J＝9.5Hz,3H),2.53–2.32(m,2H),2.09–1.94(m,1H),1.81–1.68(m,1H),1.54(dd,J＝15.7,7.1Hz,3H)。m/z(ES+):535[M+H]⁺。

实施例59：化合物59

(1R,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-(噻唑- 5-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(33mg,0.112mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体103(50mg,0.224mmol)、DMAP(3mg,0.022mmol)和TEA(68mg,0.672mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(91mg,0.336mmol)和TEA(68mg,0.672mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化以得到标题化合物(10mg,收率：9％)；m/z(ES+):521[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.69(d,J＝9.8Hz,1H),7.81(d,J＝3.0Hz,1H),7.71(d,J＝15.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.42(s,1H),5.50(dt,J＝20.9,7.1Hz,1H),4.11(dt,J＝22.8,11.3Hz,2H),3.74–3.46(m,1H),3.19(dd,J＝27.8,11.5Hz,1H),3.10–2.82(m,2H),2.77(s,1H),2.68(s,2H),2.43–2.25(m,2H),2.02–1.83(m,1H),1.69(dd,J＝19.3,10.0Hz,1H),1.45(dd,J＝27.3,6.8Hz,3H).

实施例60：化合物60

在N₂气氛下向中间体110(60mg,0.1mmol)于MeOH(5mL)中的溶液加入Pd/C(30mg)。将反应混合物在H₂气氛(4atm)下在室温搅拌24h。将Pd/C通过硅藻土垫滤掉，并将滤液在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(15mg,收率：29％)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(s,1H),7.55(s,2H),7.48–7.36(m,1H),5.65–5.52(m,1H),4.13(d,J＝12.9Hz,1H),3.77(dd,J＝17.1,7.3Hz,1H),3.68(d,J＝10.0Hz,1H),3.24–3.10(m,2H),3.06(t,J＝10.8Hz,2H),2.91(td,J＝11.8,3.0Hz,2H),2.69(s,4H),2.46–2.32(m,6H),2.03–1.89(m,1H),1.61–1.50(m,2H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H).m/z(ES+):518[M+H]⁺。

实施例61：化合物61

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在N₂气氛下向中间体111(60mg,0.1mmol)于MeOH(5mL)中的溶液加入Pd/C(30mg)。将反应混合物在H₂气氛(4atm)下在室温搅拌24h。将Pd/C通过硅藻土垫滤掉，并将滤液在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(22mg,收率：46％)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.79(d,J＝11.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.18(s,1H),7.11(s,1H),5.48(q,J＝6.9Hz,1H),4.14(d,J＝12.7Hz,1H),3.86–3.65(m,1H),3.21(d,J＝11.9Hz,1H),3.06(t,J＝12.3Hz,1H),2.87(dt,J＝11.8,5.9Hz,1H),2.74–2.60(m,2H),2.60–2.46(m,1H),2.48–2.31(m,1H),2.00(dd,J＝11.6,8.3Hz,1H),1.66–1.50(m,1H),1.46(dd,J＝17.5,7.1Hz,1H),1.29–1.15(m,1H).m/z(ES+):478[M+H]⁺。

实施例62：化合物62

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N- 甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在N₂气氛下向中间体115(40mg,0.057mol)于MeOH(20mL)中的溶液加入Pd/C(30mg)。将反应混合物在H₂气氛(4atm)下在室温搅拌24h。Pd/C通过硅藻土垫滤掉，并将滤液在高真空中浓缩。残余物通过pre_HPLC纯化以得到标题化合物(15mg,收率：30％)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41(s,1H),7.34(s,1H),7.18(s,1H),7.08(s,1H),5.53(d,J＝6.9Hz,1H),4.08(d,J＝11.7Hz,1H),3.79(d,J＝9.0Hz,3H),3.71–3.59(m,3H),3.19(d,J＝11.6Hz,1H),3.09(t,J＝12.1Hz,1H),2.90(d,J＝10.5Hz,1H),2.71–2.65(m,2H),2.62(s,3H),2.36(s,3H),1.96(dd,J＝13.1,6.8Hz,1H),1.87(d,J＝18.3Hz,3H),1.76–1.71(m,1H),1.64–1.56(m,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H),1.26–1.20(m,5H),0.87(d,J＝7.1Hz,1H).

实施例63：化合物63

(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((R)-1-(3- 甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

向中间体117(40mg,0.062mmol)于MeOH(20mL)中的溶液加入Pd/C5％(100mg)。将反应物在H₂(5atm)下搅拌12h。将催化剂通过硅藻土垫过滤并真空除去溶剂。残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝50/1至20/1)纯化以得到标题化合物(20mg,收率：58％)。m/z(ES+):552[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42(s,1H),7.32(s,1H),7.17(s,1H),7.03(s,1H),5.51(d,J＝6.9Hz,1H),4.09(d,J＝12.5Hz,1H),3.86–3.77(m,3H),3.67(ddd,J＝23.1,11.6,5.7Hz,3H),3.20(d,J＝12.0Hz,1H),3.08(t,J＝12.2Hz,1H),2.91(t,J＝10.6Hz,1H),2.63(s,3H),2.35(d,J＝12.4Hz,6H),1.92(dt,J＝33.5,13.5Hz,5H),1.81–1.69(m,2H),1.61(dd,J＝13.3,7.7Hz,2H),1.41(d,J＝6.9Hz,3H).

实施例64：化合物64

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(1,3-二甲基-1H-吡唑- 4-基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向NaH(60％)(20mg,0.15mmol)于THF(4mL)中的悬浮液逐滴加入于THF(10mL)中的化合物59(80mg,0.15mmol)，在相同温度搅拌30分钟后，在0℃将MeI(0.1ml,0.15mmol)加入至反应混合物。将反应混合物在15℃搅拌1h并小心倾入含有浓H2SO4(6mL)的冰水(200mL)。所得混合物用30mlEtOAc萃取，用盐水洗涤(10mL)且合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(20mg,收率：25％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.70(d,J＝10.4Hz,1H),7.47(t,J＝17.9Hz,2H),7.25–7.09(m,1H),5.51(q,J＝6.6Hz,1H),4.04(dd,J＝11.1,9.3Hz,1H),3.79–3.69(m,3H),3.69–3.49(m,2H),3.15(dd,J＝33.3,21.7Hz,1H),3.09–2.65(m,3H),2.65(d,J＝27.2Hz,3H),2.34(ddd,J＝19.4,11.8,6.6Hz,2H),2.25–2.17(m,3H),1.95–1.83(m,1H),1.43(dd,J＝19.7,12.7Hz,3H)；m/z(ES+):532[M+H]⁺。

实施例65：化合物65

(1S,8aS)-1-(2,3-二甲基苯基)-N-((R)-1-(3-甲基-5-三氟甲基)苯基)乙基)-N- 甲基-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(73.45mg,0.25mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体85115.5mg,0.5mmol)、DMAP(6.1mg,0.05mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用饱和NH₄Cl(水溶液)溶液猝灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x20mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(15mg,收率：6％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31(s,1H),7.18(s,1H),7.11(s,1H),7.03(d,J＝17.3Hz,3H),5.48(s,1H),4.14(d,J＝21.7Hz,2H),3.70(s,1H),3.28(s,1H),3.11(s,1H),2.97(s,1H),2.64(s,3H),2.42(s,3H),2.35(s,2H),2.32(d,J＝5.1Hz,6H),1.84–1.78(m,1H),1.67–1.63(m,1H),1.57(s,3H)；m/z(ES+):488[M+H]⁺。

实施例66：化合物66

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(3-氯-2-甲基苯基)-N- 甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

向三光气(244.3mg,0.83mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液在0℃加入中间体122(305mg,1.15mmol)、DMAP(17mg,0.14mmol)和TEA(350.5mg,3.46mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(377mg,1.38mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用NH₄Cl(水溶液)猝灭。所得混合物用EtOAc萃取；将合并的有机层用1MHCl水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(250mg,收率：39％)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(s,1H),7.54(s,1H),7.34–7.24(m,2H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),7.07(s,1H),5.53(q,J＝7.1Hz,1H),4.14(dd,J＝11.0,8.4Hz,2H),3.69(d,J＝9.0Hz,1H),3.28(d,J＝11.5Hz,1H),3.08(dd,J＝13.1,2.2Hz,1H),2.98(dd,J＝12.0,3.0Hz,1H),2.71(s,3H),2.57(s,3H),2.45–2.27(m,2H),1.84(dd,J＝6.5,2.8Hz,1H),1.71–1.48(m,1H),1.43(d,J＝6.9Hz,3H)；m/z(ES+):562[M+H]⁺。

实施例68&69：化合物68&69(反式-异构体)

N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-乙基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(73.45mg,0.25mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体125(122mg,0.5mmol)、DMAP(6.1mg,0.05mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用NH₄Cl(水溶液)猝灭。所得混合物用ETOAC萃取；将合并的有机层用1MHCl水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物68(40mg,收率：15％)和化合物69(40mg,收率：15％)。

化合物68:¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77(s,1H),7.53(s,1H),7.36–7.18(m,3H),7.11(t,J＝7.2Hz,1H),5.53(q,J＝6.8Hz,1H),4.13(t,J＝10.8Hz,2H),3.79(dd,J＝16.3,7.5Hz,1H),3.26(d,J＝11.8Hz,1H),3.11(t,J＝12.2Hz,1H),2.99(t,J＝11.3Hz,2H),2.95–2.76(m,1H),2.7(s,3H)2.51–2.23(m,2H),1.84(dd,J＝12.4,8.2Hz,1H),1.39(d,J＝6.9Hz,3H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H)；m/z(ES+):542[M+H]⁺。

化合物69:1H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71(s,1H),7.36(s,2H),7.23(dd,J＝7.0,3.2Hz,3H),7.12(d,J＝7.4Hz,1H),5.57(q,J＝7.1Hz,1H),4.14(t,J＝12.7Hz,2H),3.70(dd,J＝16.9,7.3Hz,1H),3.31(d,J＝12.1Hz,1H),3.19–3.07(m,1H),3.06–2.88(m,2H),2.88–2.76(m,4H),2.48–2.26(m,2H),1.91–1.78(m,1H),1.78–1.67(m,1H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H)；m/z(ES+):542[M+H]⁺。

实施例70&71：化合物70&71(反式-异构体)

N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-乙基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(73.45mg,0.25mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体125(122mg,0.5mmol)、DMAP(6.1mg,0.05mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(138.6mg,0.6mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用NH₄Cl(水溶液)猝灭。所得混合物用ETOAC萃取；将合并的有机层用1MHCl水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物70(40mg,收率：16％)和化合物71(40mg,收率：16％)。

化合物70:¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33(s,1H),7.29(s,1H),7.26–7.20(m,2H),7.19(s,1H),7.12(t,J＝7.3Hz,1H),7.04(s,1H),5.48(q,J＝6.9Hz,1H),4.12(d,J＝10.0Hz,2H),3.76(dd,J＝16.8,7.5Hz,1H),3.27(d,J＝12.1Hz,1H),3.10(dd,J＝20.0,7.4Hz,1H),3.06–2.92(m,2H),2.86(dd,J＝15.1,7.5Hz,1H),2.67–2.58(m,5H),2.46–2.26(m,2H),1.83(ddd,J＝13.2,12.2,4.0Hz,1H),1.68(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H),1.34(t,J＝7.5Hz,6H),1.20(t,J＝7.6Hz,6H)；m/z(ES+):502[M+H]⁺。

化合物71:¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.26–7.20(m,2H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.78(s,1H),5.52(q,J＝7.0Hz,1H),4.13(t,J＝10.7Hz,2H),3.71(dd,J＝16.8,7.4Hz,1H),3.29(d,J＝12.0Hz,1H),3.16–3.06(m,1H),3.02(dd,J＝15.1,7.6Hz,1H),2.92(td,J＝12.0,3.1Hz,2H),2.75(s,3H),2.52(q,J＝7.6Hz,2H),2.48–2.26(m,2H),1.82(s,1H),1.72(d,J＝7.8Hz,1H),1.44(d,J＝7.1Hz,3H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)；m/z(ES+):502[M+H]⁺。

实施例72&73：化合物72&73(反式-异构体)

N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-氯苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(73.45mg,0.25mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体128(125mg,0.5mmol)、DMAP(6.1mg,0.05mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(151.68mg,1.5mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用NH₄Cl(水溶液)猝灭。所得混合物用EtOAc萃取；将合并的有机层用1MHCl水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物72(20mg,收率：8％)和化合物73(20mg,收率：8％)。

化合物72:¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77(s,1H),7.55(s,2H),7.42(dd,J＝8.2,4.6Hz,2H),7.31(dd,J＝5.8,3.7Hz,1H),7.25–7.19(m,2H),5.51(q,J＝7.0Hz,1H),4.44(d,J＝10.0Hz,1H),4.14(d,J＝12.3Hz,1H),3.76(d,J＝9.5Hz,1H),3.33(d,J＝11.6Hz,1H),3.07(dd,J＝19.7,13.7Hz,2H),2.72(s,3H),2.52–2.40(m,1H),2.36(dd,J＝17.7,8.9Hz,1H),1.87(dd,J＝14.1,6.1Hz,2H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H)；m/z(ES+):548[M+H]⁺。

化合物73:¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.72(s,1H),7.44–7.38(m,3H),7.29(d,J＝5.2Hz,1H),7.24–7.19(m,2H),5.58(t,J＝7.0Hz,1H),4.45(d,J＝9.9Hz,1H),4.17(d,J＝13.0Hz,1H),3.67(d,J＝9.4Hz,1H),3.39(d,J＝12.1Hz,1H),3.13(t,J＝12.1Hz,1H),3.02–2.91(m,1H),2.82(s,3H),2.54–2.42(m,1H),2.40–2.30(m,1H),1.98(dd,J＝33.8,9.1Hz,2H),1.85(dd,J＝12.4,8.8Hz,1H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H)；m/z(ES+):548[M+H]⁺。

实施例74：化合物74

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-(羟甲基)苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

将于O₂中的缓慢的O₃流通过在-78℃冷却的中间体134(150mg,0.28mmol)于DCM(30mL)中的溶液直至浅蓝色持续。过量的O₃通过N₂鼓泡进行吹扫，然后加入NaBH₄(105mg,2.8mmol)。使溶液升到25℃并搅拌48h。真空除去溶剂并使粗材料通过pre_HPLC纯化以得到为白色固体的标题化合物(50mg,收率：33％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.80(s),7.55(s),7.38(s),7.28(t,J＝3.4Hz),5.50(d,J＝6.8Hz),5.11(d,J＝11.6Hz),4.86(d,J＝8.9Hz),4.49(dd,J＝11.4,9.2Hz),4.21(dd,J＝26.2,11.3Hz),3.68(d,J＝9.5Hz),3.27(d,J＝11.7Hz),3.14(s),3.00(dd,J＝11.8,3.0Hz),2.72(s),2.52–2.27(m),1.86–1.67(m),1.40(d,J＝6.9Hz)；m/z(ES+):544[M+H]⁺。

实施例75：化合物75

(1R,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(3,4-二甲基噻吩-2- 基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(47mg,0.16mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液加入中间体138(120mg,0.35mmol)、DMAP(4mg,0.035mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用NH₄Cl(水溶液)猝灭。所得混合物用ETOAC萃取；将合并的有机层用1MHCl水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(70mg,收率：31％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(s,1H),7.59(s,2H),6.78(s,1H),5.59(q,J＝6.9Hz,1H),4.13(dd,J＝11.2,6.5Hz,2H),3.69(dd,J＝17.0,7.3Hz,1H),3.19(d,J＝11.8Hz,1H),3.06(d,J＝12.4Hz,1H),2.92(td,J＝11.7,3.2Hz,1H),2.71(s,3H),2.47–2.27(m,2H),2.22(s,3H),2.14(s,3H),2.06–1.89(m,1H),1.74–1.61(m,4H),1.47(d,J＝7.0Hz,3H)。m/z(ES+):548[M+H]⁺。

实施例76：化合物76

(1R,8aS)-1-(3,4-二甲基噻吩-2-基)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(47mg,0.16mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液加入中间体138(120mg,0.35mmol)、DMAP(4mg,0.035mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用NH₄Cl(水溶液)猝灭。所得混合物用ETOAC萃取；将合并的有机层用1MHCl水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(70mg,收率：31％)。¹HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H),7.23(s,1H),7.13(s,1H),6.79(s,1H),5.53(q,J＝6.9Hz,1H),4.17–4.07(m,2H),3.68(dd,J＝17.0,7.3Hz,1H),3.18(d,J＝11.7Hz,1H),3.06(t,J＝12.2Hz,1H),2.90(td,J＝11.7,3.3Hz,1H),2.68–2.60(m,5H),2.48–2.31(m,2H),2.23(s,3H),2.14(d,J＝0.7Hz,3H),2.05–1.92(m,1H),1.76–1.64(m,1H),1.62(s,9H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H),1.23(dd,J＝13.8,6.2Hz,4H)；m/z(ES+):509[M+H]⁺。

实施例77：化合物77

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(47mg,0.16mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液加入中间体143(120mg,0.35mmol)、DMAP(4mg,0.035mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用NH₄Cl(水溶液)猝灭。所得混合物用ETOAC萃取；将合并的有机层用1MHCl水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(70mg,收率：31％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77(s,1H),7.55(s,2H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.86(d,J＝7.7Hz,1H),6.76(d,J＝8.1Hz,1H),5.56(q,J＝6.9Hz,1H),4.22–4.11(m,2H),3.83(s,3H),3.70(dd,J＝21.9,14.5Hz,1H),3.28(d,J＝11.7Hz,1H),3.11–3.04(m,1H),2.97(td,J＝11.8,3.0Hz,1H),2.69–2.65(m,1H),2.47–2.23(m,5H),1.88–1.81(m,1H),1.67(dd,J＝19.6,10.1Hz,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H),1.25(s,1H)；m/z(ES+):558[M+H]⁺。

实施例78：化合物78

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(47mg,0.16mmol)于EtOAc(10mL)中的溶液加入中间体143(120mg,0.35mmol)、DMAP(4mg,0.035mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(163.2mg,0.6mmol)和TEA(107mg,1.05mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用NH₄Cl(水溶液)猝灭。所得混合物用ETOAC萃取；将合并的有机层用1MHCl水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(70mg,收率：31％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36(s,1H),7.20(s,1H),7.15–7.07(m,2H),6.89(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),5.50(q,J＝6.9Hz,1H),4.18–4.05(m,2H),3.82(s,3H),3.68(dd,J＝16.7,7.5Hz,1H),3.26(d,J＝12.2Hz,1H),3.09(t,J＝12.5Hz,1H),3.00–2.83(m,2H),2.66(s,3H),2.50–2.34(m,4H),2.30(dd,J＝17.2,8.7Hz,1H),1.83–1.75(m,1H),1.72–1.65(m,1H),1.44–1.35(m,3H),1.33–1.14(m,7H)；m/z(ES+):532[M+H]⁺。

实施例79：化合物79

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2,3-二氢-1H-茚-4- 基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(47.2mg,0.16mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体149(82mg,0.32mmol)、DMAP(3.9mg,0.032mmol)和TEA(97mg,0.96mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(119mg,0.44mmol)和TEA(97mg,0.96mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用NH₄Cl(水溶液)猝灭。所得混合物用ETOAC萃取；将合并的有机层用1MHCl水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(20mg,收率：15％)；¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77(s,1H),7.55(s,2H),7.14(d,J＝7.1Hz,1H),7.04(dd,J＝16.2,7.3Hz,2H),5.54(q,J＝7.0Hz,1H),4.13(d,J＝12.9Hz,1H),3.93(d,J＝9.9Hz,1H),3.78–3.64(m,1H),3.29–3.04(m,3H),3.01–2.88(m,4H),2.70(s,3H),2.48–2.30(m,2H),2.13–2.01(m,2H),1.85(ddd,J＝16.8,13.2,3.9Hz,1H),1.60(s,3H),1.42(d,J＝7.0Hz,3H)；m/z(ES+):554[M+H]⁺。

实施例80：化合物80

(1S,8aS)-1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(47.2mg,0.16mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体149(82mg,0.32mmol)、DMAP(3.9mg,0.032mmol)和TEA(97mg,0.96mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(93mg,0.44mmol)和TEA(97mg,0.96mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用NH₄Cl(水溶液)猝灭。所得混合物用ETOAC萃取；将合并的有机层用1MHCl水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(18mg,收率：14.9％)；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34(s,1H),7.20(s,1H),7.13(d,J＝6.8Hz,1H),7.05(dd,J＝10.8,7.1Hz,3H),5.48(q,J＝7.0Hz,1H),4.16–4.07(m,1H),3.94(d,J＝9.9Hz,1H),3.69(dd,J＝17.1,7.3Hz,1H),3.31–3.16(m,2H),3.08(d,J＝12.5Hz,1H),2.97–2.89(m,4H),2.65(s,3H),2.61(d,J＝7.6Hz,1H),2.44–2.31(m,2H),2.15–2.03(m,2H),1.69(s,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)；m/z(ES+):514[M+H]⁺。

实施例81：化合物81

(1S,8aS)-1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基) 乙基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(47.2mg,0.16mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体33(82mg,0.32mmol)、DMAP(3.9mg,0.032mmol)和TEA(97mg,0.96mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(101mg,0.44mmol)和TEA(97mg,0.96mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用NH₄Cl(水溶液)猝灭。所得混合物用ETOAC萃取；将合并的有机层用1MHCl水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(15mg,收率：14％)；¹HNMR(400MHz,DMSO)δ7.36(s,1H),7.20(s,1H),7.12(t,J＝7.7Hz,2H),7.10–7.00(m,2H),5.49(q,J＝7.1Hz,1H),4.11(d,J＝12.9Hz,1H),3.93(d,J＝9.9Hz,1H),3.69(dd,J＝17.1,7.3Hz,1H),3.31–3.11(m,2H),3.09(t,J＝12.1Hz,1H),2.98–2.84(m,5H),2.66(s,3H),2.46–2.29(m,2H),2.27–1.97(m,3H),1.87–1.78(m,1H),1.74–1.66(m,2H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)；m/z(ES+):528[M+H]⁺。

实施例82：化合物82

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-氟-6-甲基苯基)-N- 甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(25mg,0.095mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体154(50mg,0.2mmol)和TEA(75mg,0.72mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(60mg,0.22mmol)和TEA(75mg,0.72mmol)。将反应物在45℃搅拌48h并用NH₄Cl(水溶液)猝灭。所得混合物用ETOAC萃取；将合并的有机层用1MHCl水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化以得到标题化合物(12mg,收率：11％)；1HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm7.76(s,1H),7.54(s,2H),7.18-7.16(m,1H),7.14-7.12(m,1H),6.98-6.80(m,1H),5.46–5.38(q,1H),3.38-36(d,1H),4.18-4.12(m,1H),4.10-3.98(m,1H),3.47-3.43(m,1H),3.12-3.04(m,1H),2.65(s,3H),2.55(s,3H),2.47-2.43(m,3H),1.93-1.91(m,1H),1.25(d,3H)；m/z(ES+):546[M+H]⁺。

实施例83&84：化合物83&84(反式-异构体)

N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-氯-4-氟苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(41.0mg,0.14mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体157(94.0mg,0.35mmol)、DMAP(4.0mg,0.03mmol)和TEA(106.0mg,1.05mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(133.0mg,0.49mmol)和TEA(106.0mg,1.05mmol)。将反应物在40℃搅拌16h并用NH₄Cl(水溶液)猝灭。所得混合物用ETOAC萃取；将有机层用1MHCl水溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后在高真空中浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到化合物83(10.3mg,收率：5％)和化合物84(4.3mg,收率：2％)。

化合物83:¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm7.78(s,1H),7.55(s,2H),7.31-7.26(m,1H),7.19-7.16(m,1H)，6.98-6.93(m,1H)，5.50(q,J＝6.8Hz,1H),4.37(d,J＝10.0Hz,1H),4.14(d,J＝12.4Hz,1H),3.76–3.74(m,1H),3.32(d,J＝11.6Hz,1H),3.09–3.01(m,2H),2.72(s,3H),2.47–2.36(m,2H),1.90–1.86(m,2H)，1.47(d,J＝7.2Hz,3H)；m/z(ES+):566[M+H]⁺。

化合物84:¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm7.66(s,1H),7.34(s,2H),7.19-7.17(m,1H),7.12-7.09(m,1H),6.89-6.85(m,1H)，5.52(q,J＝7.2Hz,1H),4.34(d,J＝10.0Hz,1H),4.16-4.09(m,1H),3.58–3.56(m,1H),3.32(d,J＝12.0Hz,1H),3.04–3.01(m,1H),2.92–2.88(m,1H),2.75(s,3H),2.39–2.28(m,2H)，1.83–1.76(m,2H)，1.45(d,J＝7.6Hz,3H)；m/z(ES+):566[M+H]⁺。

实施例85：化合物85

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-6- 氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺

在0℃向三光气(25.0mg,0.08mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体162(50.0mg,0.21mmol)、DMAP(4.0mg,0.03mmol)和TEA(64.0mg,0.63mmol)于EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5h，之后添加于EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(80.0mg,0.29mmol)和TEA(64.0mg,0.63mmol)。将反应物在40℃搅拌16h并用NH₄Cl(水溶液)猝灭。所得混合物用ETOAC萃取；将有机层用1MHCl水溶液洗涤，用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并真空浓缩。残余物通过Prep-HPLC纯化以得到标题化合物(7.6mg,收率：7％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δppm7.70(s,1H),7.66(s,2H),7.19-7.13(m,2H),6.97–6.93(m,2H),5.85-5.76(m,2H),5.25(s,1H),3.80–3.77(m,2H),3.52–3.49(m,2H),2.94–2.91(m,2H),2.53–2.50(m,5H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H)。m/z(ES⁺):532[M+H]⁺。

实施例100

使用FLIPR测量U251MG细胞中NK1受体介导的胞内[Ca ²⁺ ]移动

将U251MG细胞以15,000个细胞/孔的密度接种于黑壁透明底384-孔板(GreinerBio-OneGmbH,Frickenhausen,Germany)的50μl培养基中且在37℃5％CO2孵育箱中培养过夜。然后，在5％CO₂的潮湿气氛中将细胞装载于含有0.04％PluronicF-127(Sigma-Aldrich)和2.5mM丙磺舒(Sigma-Aldrich)的缓冲液中的1μM的钙敏感性染料Fluo-4(Invitrogen)达60分钟。此后，将细胞在含有20mMHEPES和2.5mM丙磺舒的洗涤缓冲液pH7.3中洗涤三次。然后，将试验化合物于含有2％二甲亚砜(于细胞板中的最终浓度为0.5％DMSO)和/或激动剂的测定缓冲液中的系列稀释液自动地移液至各试验孔，并通过FLIPR仪器(MolecularDevices)记录峰荧光强度(l_ex,488nm；l_em,540nm)约5分钟。为了测量拮抗剂效力，首先将细胞板用试验化合物温育，并记录胞内荧光5分钟以检查试验化合物的潜在激动剂效应。将细胞板从FLIPR仪器快速移除，并在37℃温育另外10分钟，之后移回FLIPR仪器用于物质P(EC₈₀)添加。响应被测量为在激动剂添加后的峰相对荧光变化。

将化合物相对效应％针对在存在物质P的EC₈₀存在的情况下由100nM阿瑞匹坦诱发的最大响应进行标准化，且拮抗剂效力通过非线性回归、使用GraphPadPrism(第5版)或MicrosoftExcel(Microsoft,Redmond,WA)的XL拟合(IDBS,Guilford,UK)中的四参数逻辑模型来确定。IC50值被定义为产生在拟合顶部与拟合底部之间中途响应的试验化合物的摩尔浓度。pIC₅₀＝-logIC₅₀

如下列出公式：

拟合(所计算的效应％)＝(A+((B-A)/(1+((C/X)^D))))

A：底部值

B：顶部值

C：试验化合物浓度

X：相对IC₅₀

D：Hill斜率系数

Ref:SullivanE,TuckerEM和DaleIL.Measurementof[Ca²⁺]usingtheFluorometricImagingPlateReader(FLIPR).MethodsMolBiol114:125–133,1999.

根据实施例100测试本发明化合物。

结果在表1中报道。

实施例101

在人肝微粒体中温育后肝固有清除率的肝提取比率

通用程序由自动化温育系统和用人肝微粒体的LC-MS/MS分析组成。人肝微粒体在37℃水浴中快速解冻且保持在冰上直至使用。将人肝微粒体用50mM钾磷酸盐缓冲液pH7.4稀释至0.55mg/mL蛋白质浓度。将试验化合物和阳性对照(CYP3A4和CYP2D6同工型的阳性对照分别为维拉帕米和右美沙芬)溶解于甲醇(或其它适当溶剂，如有必要)中以获得5mM溶液，将其进一步稀释至50μM的浓度。在测试之前立即制备储备溶液。

将5μL50μM试验化合物和对照加至445μL0.55mg/mL微粒体溶液，并将温育混合物在37℃预温育5分钟。通过将50μL预温热的NADPH重生系统加入至温育混合物来引发温育反应。在0、3、6、9、15和30分钟从温育混合物取50μL等分试样，并通过加入含有用作通用内标(IS)的咯利普兰(Rolipram)的100μLACN来停止反应。然后，样品用120μLMilli-Q水稀释，并在LC-MS/MS分析之前以3000rpm离心10分钟。

固有清除率

在选择的时间点时试验化合物的积分峰面积除以IS的各自峰面积，且剩余母体化合物的百分比通过将在0min时母体化合物与IS的峰面积比率标准化来计算。观察到的母体降解速率常数(k_obs)通过确定剩余母体百分比的自然对数相对于温育时间的图的线的斜率来计算。根据损耗速率(min-1)和温育体积(mL)，估算清除率。对于所有物种，这是对温育中的蛋白质相对于完整肝中的蛋白质的评价(mL/min/g肝)。

人体外Clint的值被表示为mL/min/g肝。

假定肝重量为25.7g/kg且肝血流为20.7mL/min/kg，肝提取比率Eh可衍生自人体外Clint：

E h = \frac{(C l i n t * 25.7) * 20.7}{(C l i n t * 25.7) + 20.7} / 20.7

例如，2.4mL/min/g肝的人体外Clint对应于75％的肝提取比率。

根据实施例101测试一些本发明化合物。

结果在表1中报道。

表1

Claims

1.通式A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

其中

R₁和R₂独立地选自：(C_1-4)烷基、(C_1-4)卤代烷基、(C_1-4)烷氧基、CD₃或卤素；

R₃选自：氢、(C_1-4)烷基、(C_1-4)卤代烷基和(C_1-4)羟烷基；

R₄选自：苯基、5-元杂芳基和6-元杂芳基，所述苯基和6-元杂芳基被一个或多个独立地选自R₇的取代基取代，且所述5-元杂芳基任选地被一个或多个独立地选自R₇的取代基取代；

R₅和R₆独立地选自：氢、(C_1-4)烷基、(C_1-4)羟烷基和(C_1-4)卤代烷基；

R₇选自：卤素、羟基、(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、芳氧基、芳基(C_1-4)烷氧基、氰基、(C_1-4)卤代烷基或(C_1-4)羟烷基，其中两个相邻的(C_1-4)烷基与它们所连接的苯基、5-元杂芳基或6-元杂芳基一起，可任选地形成4-7元脂族环；

X和Y独立地选自：CH和N；

条件是当X和Y两者均为CH时，R₄不是2-甲基苯基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，具有通式A(i)：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、X和Y如权利要求1中所示，

条件是当X和Y两者均为CH时，R₄不是2-甲基苯基。

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，具有通式A(ii)：

条件是当X和Y两者均为CH时，R₄不是2-甲基苯基。

4.根据权利要求1－3中任一项所述的化合物，其中R₁和R₂表示(C_1-4)卤代烷基。

5.根据权利要求1－3中任一项所述的化合物，其中R₁表示(C_1-4)卤代烷基且R₂表示(C_1-4)烷基。

6.根据权利要求1－5中任一项所述的化合物，其中R₃选自：氢和(C_1-4)烷基。

7.根据权利要求1－6中任一项所述的化合物，其中R₅和R₆独立地选：氢和(C_1-4)羟烷基。

8.根据权利要求1－7中任一项所述的化合物，其中R₇选自：卤素和(C_1-4)烷基。

9.根据权利要求1－8中任一项所述的化合物，其中X和Y表示CH。

10.根据权利要求1－9中任一项所述的化合物，其中R₄为苯基，其中所述苯基被两个独立地选自R₇的取代基取代。

11.根据权利要求1－10中任一项所述的化合物，该化合物选自：

(1R,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-(噻吩-2-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-1-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

25N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-乙基苯基)-N-甲基-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

12.根据权利要求1－11中任一项所述的化合物，其用于疗法。

13.根据权利要求1－11中任一项所述的化合物，其用于预防、治疗或改善瘙痒性皮肤疾患，例如处于任何状况的急性瘙痒；患病皮肤上的慢性瘙痒，如炎症性、感染性或自身免疫性皮肤性疾病、遗传性皮肤病、药物反应、妊娠皮肤病和皮肤淋巴瘤、痒疹、扁平苔藓、特应性皮炎、湿疹、接触性皮炎、变应性皮炎、钱币形皮炎、单纯苔藓、银屑病、塞泽里综合征、皮肤性淋巴瘤、大疱性类天疱疮、斑秃、疥疮、白癜风、荨麻疹和药物诱导的瘙痒；全身、神经或身心/精神来源的非患病皮肤上的瘙痒性疾病，包括内分泌和代谢性病症、感染、血液性和淋巴增殖性疾病、实体肿瘤和药物诱导的瘙痒；肥大细胞增多病；原因不明的瘙痒；伴有慢性二次抓挠病变的瘙痒，如结节性痒疹，以及所有类型的痒疹；或任何其它以瘙痒为特征的皮肤疾病或疾患。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述瘙痒性皮肤疾患选自痒疹、扁平苔藓、特应性皮炎、湿疹、接触性皮炎、变应性皮炎、钱币形皮炎、单纯苔藓、银屑病、塞泽里综合征、皮肤性淋巴瘤、荨麻疹、肥大细胞增多病和伴有慢性二次抓挠病变的瘙痒。

15.药物组合物，该药物组合物包含作为治疗活性成分的根据权利要求1－11中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或媒介物。

16.根据权利要求15所述的药物组合物，该药物组合物与一种或多种其它治疗活性化合物联合。

17.根据权利要求15－16所述的药物组合物，该药物组合物适用于局部施用。

18.预防、治疗或改善涉及皮肤瘙痒的疾患的方法，所述方法包括在需要的患者的皮肤上施用治疗有效量的根据权利要求1－11中任一项所述的化合物，任选地与药学上可接受的载体或一种或多种赋形剂一起，任选地与其它治疗活性化合物组合。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾患选自：处于任何状况的急性瘙痒；患病皮肤上的慢性瘙痒，如炎症性、感染性或自身免疫性皮肤性疾病、遗传性皮肤病、药物反应、妊娠皮肤病和皮肤淋巴瘤、痒疹、扁平苔藓、特应性皮炎、湿疹、接触性皮炎、变应性皮炎、钱币形皮炎、单纯苔藓、银屑病、塞泽里综合征、皮肤性淋巴瘤、大疱性类天疱疮、斑秃、疥疮、白癜风、荨麻疹和药物诱导的瘙痒；全身、神经或身心/精神来源的非患病皮肤上的瘙痒性疾病，包括内分泌和代谢性病症、感染、血液性和淋巴增殖性疾病、实体肿瘤和药物诱导的瘙痒；肥大细胞增多病；原因不明的瘙痒；伴有慢性二次抓挠病变的瘙痒，如结节性痒疹和所有类型的痒疹；或任何其它以瘙痒为特征的皮肤疾病或疾患。

20.根据权利要求1－11所述的化合物在生产用于预防、治疗或改善瘙痒性皮肤疾患的药剂中的用途，所述瘙痒性皮肤疾患例如处于任何状况的急性瘙痒；患病皮肤上的慢性瘙痒，如炎症性、感染性或自身免疫性皮肤性疾病、遗传性皮肤病、药物反应、妊娠皮肤病和皮肤淋巴瘤、痒疹、扁平苔藓、特应性皮炎、湿疹、接触性皮炎、变应性皮炎、钱币形皮炎、单纯苔藓、银屑病、塞泽里综合征、皮肤性淋巴瘤、大疱性类天疱疮、斑秃、疥疮、白癜风、荨麻疹和药物诱导的瘙痒；全身、神经或身心/精神来源的非患病皮肤上的瘙痒性疾病，包括内分泌和代谢性病症、感染、血液性和淋巴增殖性疾病、实体肿瘤和药物诱导的瘙痒；肥大细胞增多病；原因不明的瘙痒；伴有慢性二次抓挠病变的瘙痒，如结节性痒疹，以及所有类型的痒疹；或任何其它以瘙痒为特征的皮肤疾病或疾患。

21.化合物，该化合物选自：

1-(2,4-二甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(4-氟-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(4-(苄氧基)-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

7,7-二烯丙基-1-(2,5-二甲基苯基)-6-氧代-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯、

1-(2,3-二甲基苯基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(3-甲基吡啶-2-基)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(4-甲基吡啶-3-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(3-甲基吡啶-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(2-甲基吡啶-3-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(4-甲基噻吩-3-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(3-甲基噻吩-2-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(噻吩-2-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(2-甲基噻吩-3-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(2-甲基噻唑-5-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(噻唑-5-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

(1S,8aS)-1-(3-氯-2-甲基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮、

1-(2-乙基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(2-氯苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

(1S,8aS)-1-(2-乙烯基苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

(8aS)-1-(3,4-二甲基噻吩-2-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

(1S,8aS)-1-(2,3-二氢-1H-茚-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

1-(2-氯-4-氟苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮、

(1S,8aS)-1-(4-氟苯基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮。