CN104245702B - 新型神经激肽1受体拮抗剂化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及根据式A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物其中n为1或2；R1和R2独立地为氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、CD3或卤素；R3为氢、C(＝O)OR7或者任选地被羟基或NR8R9取代的C1‑4烷基；R4为氢或氧代；R5和R6独立地为氢、羟基、NR8R9、C(＝O)R7、C(＝O)OR7、C(＝O)NR8R9、C1‑4烷基，其中所述C1‑4烷基任选地被羟基、NR8R9或者5‑或6‑元杂环取代，其中所述5‑或6‑元杂环任选地被C1‑4烷基或C(＝O)R7取代；或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成＝CH2或者5‑或6‑元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被C1‑4烷基取代；R7为氢或C1‑4烷基；R8和R9独立地为氢或C1‑4烷基，或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成5‑或6‑元杂环。本发明进一步涉及用于制备所述化合物的中间体、用于治疗的所述化合物、包含所述化合物的药物组合物、用所述化合物治疗或改善瘙痒性皮肤疾病或状况的方法以及所述化合物在制备药剂中的用途。

Description

新型神经激肽1受体拮抗剂化合物
发明领域
本发明涉及为神经激肽1受体拮抗剂的新型杂环化合物、用于制备所述化合物的中间体、它们在治疗如防治或治疗瘙痒性皮肤疾病或状况中的用途、以及包含所述化合物的药物组合物。
发明背景
瘙痒是皮肤疾病的常见症状和潜在的系统病理学的标志。瘙痒是皮肤中不愉快的感觉，它激发抓挠的欲望并且可以是急性的(具有较短持续时间)，如对昆虫咬伤的反应，或慢性的(持续超过6周)，如在很多炎症性皮肤疾病中。众所周知，患有炎症性皮肤疾病的患者察觉到瘙痒，因为严重损害它们的生活质量。
瘙痒经由表皮中无髓鞘C型神经纤维的游离神经末梢介导。已发现它们表达神经肽，并且表皮角化细胞产生神经肽、神经肽受体、神经生长因子、香草素受体蛋白酶活化的受体2型(PAR2)和电压门控的ATP通道(MW Greaves,Curr.Allergy Asthma Rep.10,2010,第236-242页)。
神经肽如物质P已显示增加神经生长因子从经培养角化细胞的生成和释放，表明免疫系统与神经系统之间的相互作用在发展包括瘙痒的炎症中是重要的。炎症性皮肤疾病如特应性皮炎、接触性皮炎、银屑病和荨麻疹与细胞因子、神经营养因子和神经肽的产生增加相关，这种增加可加剧瘙痒(U.Raap等人,Curr.Opin.Allergy Clin.Immunol.11,2011，第420-427页)。尽管神经肽如物质P被认为对炎症性皮肤疾病如特应性皮炎的发病机制不太重要，但是它们的确在状况的发展和严重性中起重要的作用，例如通过激发发痒-抓挠循环，其中抓挠加剧特应性皮炎的炎症性症状(J.Salomon和E.Baran,JEADV 22,2008,第223-228页)。此外，相比于无瘙痒的银屑病患者的皮肤，已在具有瘙痒的银屑病患者的皮肤中发现皮肤神经的增加和神经肽受体(例如神经激肽1受体)的上调(S-E.Chang等人,Br.J.Dermatol.156,2007,第1272-1277页)。
还已发现常驻于皮肤中的其它细胞类型释放瘙痒介体。因此，肥大细胞含有大量组胺，它们在激活细胞时释放并且通过靶向神经末梢上的组胺H1受体而诱导瘙痒。浸润特应性皮炎、荨麻疹和接触性皮炎中的发炎皮肤的嗜酸性粒细胞产生且释放神经营养因子如神经生长因子。
当前对瘙痒的治疗性治疗包括局部和系统药剂。局部治疗包括润肤剂和护肤霜(据信通过提高皮肤的屏障功能起作用)、皮质类固醇(看似它们本身不止痒但是通过减轻伴随的皮肤炎症起作用)。这也可以是钙神经素抑制剂如他克莫司的情况，已显示它减少特应性皮炎患者中的瘙痒。组胺H1拮抗剂也已显示对抗特应性皮炎患者中的瘙痒的作用，但是在相当多患者中以困倦形式展现出全身副作用。已发现局部麻醉剂如利多卡因展现出止痒性质(Patel和Yosipovitch,Expert.Opin.Pharmacother.11(10),2010,1673-1682)。
瘙痒的全身治疗包括口服抗组胺、抗抑郁剂、神经松弛剂和免疫抑制剂如环孢菌素。已开发成口服止吐药用于抵制由化学疗法或术后造成的恶心和呕吐的神经激肽-1受体拮抗剂阿瑞匹坦(aprepitant)已发现通过口服施用来减轻罹患塞泽里综合征(Sézarysyndrome)的患者(Duval和Dubertret,New Engl.J.Med.361,2009，第1415-1416页)和具有特应性素质、结节性痒疹和全身性瘙痒的患者(S.Stander等人,Plos One,2010，第5页)中的瘙痒。
WO01/25219公开了为速激肽、包括物质P和其它神经激肽拮抗剂的哌嗪衍生物。
WO02/32867公开了为速激肽、包括物质P和其它神经激肽拮抗剂的哌啶衍生物。
WO02/081457公开了1,4-二氮杂环庚烷-1-羧酸衍生物、其制备方法和其作为速激肽拮抗剂的用途。
WO2009002770公开了6.5吡咯并哌啶速激肽受体拮抗剂。
由于目前很多可用的止痒治疗具有可能限制其使用的副作用，并且由于很多皮肤状况优先用局部药物治疗，尤其当该状况具有轻度至中度严重性，持续需要开发神经激肽1受体(NK1R)拮抗剂，它们在针对局部应用治疗瘙痒方面有效，但是针对中枢神经系统具有减少的全身效应。
发明概述
一方面，本发明涉及通式A的化合物
其中
n为1或2；
R1和R2独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CD3或卤素；
R3为氢、C(＝O)OR7或者任选地被羟基或NR8R9取代的C1-4烷基；
R4为氢或氧代；
R5和R6独立地为氢、羟基、NR8R9、C(＝O)R7、C(＝O)OR7、C(＝O)NR8R9、C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被羟基、NR8R9或者5-或6-元杂环取代，其中所述5-或6-元杂环任选地被C1-4烷基或C(＝O)R7取代；或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成＝CH2或者5-或6-元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被C1-4烷基取代；
R7为氢或C1-4烷基；
R8和R9独立地为氢或C1-4烷基，或R8和R9与它们连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环，
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
另一方面，本发明涉及用于治疗的根据通式A的化合物。
另一方面，本发明涉及根据通式A的化合物，其用于预防、治疗或改善瘙痒性皮肤状况，例如处于任何状况的急性瘙痒；患病皮肤上的慢性瘙痒，如炎症性、感染性、或自身免疫性皮肤性疾病、遗传性皮肤病、药物反应、妊娠皮肤病和皮肤淋巴瘤、痒疹、扁平苔藓、特应性皮炎、湿疹、接触性皮炎、变应性皮炎、钱币形皮炎、单纯苔藓、银屑病、塞泽里综合征、皮肤性淋巴瘤、大疱性类天疱疮、斑秃、疥疮、白癜风、荨麻疹和药物诱导的瘙痒；全身、神经或身心/精神来源的非患病皮肤上的瘙痒性疾病，包括内分泌和代谢性病症、感染、血液性和淋巴增殖性疾病、实体肿瘤和药物诱导的瘙痒；肥大细胞增多病；原因不明的瘙痒；伴有慢性二次抓挠病变的瘙痒，如结节性痒疹、和所有类型的痒疹；或任何其它以瘙痒为特征的皮肤疾病或状况。
另一方面，本发明涉及药物组合物，包含作为治疗活性成分的根据通式A的化合物和药学上可接受的载体或媒介物。
另一方面，本发明涉及用于制备根据通式A的化合物如根据通式B的化合物或其药学上可接受的盐的中间体
其中R10选自氢和–C(O)OC1-C4烷基；
R11选自氢和氧代；
R12和R13独立地选自下组：氢、C1-C4烷基、烯丙基和-C(O)O(C1-C4烷基)；
R14选自C1-C4烷基；
n为1或2。
已发现式A化合物作为有效的NK1R拮抗剂起作用，因此潜在地可用于治疗其中物质P与疾病病理学有关的任何疾病或状况，特别地用于预防、治疗或改善瘙痒性皮肤疾病或状况。
已发现一些通式A化合物减弱沙鼠在用所述化合物局部预处理后的NK-1激动剂诱导的抓挠。
令人惊讶的是，已发现一些式A化合物展现出高代谢清除率，即在全身施用后快速地降解，其以有利的安全性使它们独特地适用于局部应用。
令人惊讶的是，已发现一些通式A化合物展现出有利的化合物体外功效与化合物代谢物体外功效之间的比率，因此提供化合物的有利安全性。
令人惊讶的是，已发现一些通式A化合物展现出指示竞争性、不可逾越的拮抗作用的作用模式，这表明拮抗剂-受体复合物的缓慢解离。
令人惊讶的是，已发现一些通式A化合物不仅展现出指示竞争性、不可逾越的拮抗作用的作用模式，而且展现出有利的化合物体外功效与化合物代谢物体外功效之间的比率。
附图简述
图1是示出沙鼠NK-1激动剂诱导的抓挠模型中局部应用化合物9和化合物44后抓挠的时程图。X轴示出时间(分钟)。Y轴示出抓挠次数(计数)。
图1a示出抓挠模型局部应用化合物9和化合物44(剂量1％)在前10分钟观察时间中的作用。X轴示出化合物。Y轴示出抓挠次数(计数)。
图2是示出沙鼠NK-1激动剂诱导的抓挠模型中局部应用化合物60和化合物54后抓挠的时程图。X轴示出时间(分钟)。Y轴示出抓挠次数(计数)。
图2a示出抓挠模型局部应用化合物60和化合物54(剂量1％)在前10分钟观察时间中的作用。X轴示出化合物。Y轴示出抓挠次数(计数)。
图3是示出沙鼠NK-1激动剂诱导的抓挠模型中局部应用化合物38和化合物55后抓挠的时程图。X轴示出时间(分钟)。Y轴示出抓挠次数(计数)。
图3a示出抓挠模型局部应用化合物38和化合物55(剂量1％)在前10分钟观察时间中的作用。X轴示出化合物。Y轴示出抓挠次数(计数)。
发明详述
定义
术语“烷基”旨在表示当从烃除去一个氢原子时获得的基团。所述烷基可以是支链或支链的且可以包含1-20个、优选1-12个、如1-6个、如1-4个碳原子、如1-3个碳原子、如1-2个碳原子、如2-3个碳原子。术语包括正烷基(n-烷基)、仲烷基和叔烷基亚类，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基。
术语“环烷基”旨在表示饱和的环烷烃基团，包含3-6个碳原子、如3-5个碳原子、如5-6个碳原子或如3-4个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“杂环”旨在表示具有1-4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元杂环芳环(也称为“杂芳基”)，例如吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、二氢异吲哚基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、异噻唑基、或具有1-4个选自O、S和N的杂原子的杂环烷基，例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、硫杂环己烷(thiane)-1-氧化物或硫杂环己烷-1-二氧化物或四氢呋喃基。
术语“卤素”旨在表示来自周期表的第7主族的取代基，如氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”旨在表示被一个或多个卤素原子取代的如上文所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基或氟甲基。
术语“杂环烷基”旨在表示如本文所述的环烷基，其中一个或多个碳原子被杂原子替代，包含1-5个碳原子、例如2-5个或2-4个碳原子，还包含1-4个杂原子、优选1、2或3个杂原子、如1或2个杂原子，选自O、N或S。
术语“羟基烷基”旨在表示被一个或多个羟基取代的如上文所定义的烷基，例如羟甲基、羟乙基、羟丙基。
术语“烷氧基”旨在表示式–OR’的基团，其中R’为如上所示的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
术语“氧代”旨在表示通过双键与碳原子连接，从而与其所连接的碳原子一起形成羰基的氧原子。
术语“药学上可接受的盐”旨在表示通过式A或B的化合物与适合的无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸反应制备的盐。
术语“溶剂合物”旨在表示通过化合物例如式A化合物与溶剂例如醇、甘油或水之间相互作用形成的物质，其中所述物质呈固体形式。当水为溶剂时，所述物质被称为水合物。
术语“非可逾越的拮抗剂”或“不能逾越的拮抗剂”旨在表示在存在递增拮抗剂浓度下产生向激动剂浓度-响应曲线右侧的位移且遏抑对激动剂的最大响应的拮抗剂(参考Kenakin,T.等人，J.Pharm.Exp.Ther.,(2006),319，第710-723页)。
术语“可逾越的拮抗剂”旨在表示在存在递增拮抗剂浓度下产生向激动剂浓度-响应曲线右侧的位移且不同时减少对激动剂的最大响应的拮抗剂(参考Kenakin,T.等人，J.Pharm.Exp.Ther.,(2006),319，第710-723页)。
疾病皮肤上的慢性瘙痒旨在表示伴有发痒的皮肤疾病中的瘙痒，如炎症性、感染性、或自身免疫皮肤性疾病、遗传性皮肤病、药物反应、妊娠皮肤病和皮肤淋巴瘤。
遗传性皮肤病旨在包括毛囊角化病(Darier’s disease)、家族性良性天疱疮(Hailey-Hailey disease)、鱼鳞病(ichthyose)、施约格伦-拉森综合征(-Larsson syndrome)、痒疹样大疱性表皮松解症(EB pruriginosa)。
妊娠皮肤病旨在包括妊娠期妊娠多形疹(polymorphic eruption ofpregnancy)、妊娠性类天疱疮、妊娠痒疹。
皮肤淋巴瘤旨在包括皮肤性T细胞淋巴瘤、皮肤性B细胞淋巴瘤。
全身来源的瘙痒性疾病旨在包含由器官(而不是皮肤)的疾病产生的疾病，如肝，例如原发性胆汁性肝硬化；肾，例如慢性肾衰竭；血液，例如霍奇金氏疾病；和某些多因子，例如代谢状态或药物。
瘙痒性全身内分泌和代谢性疾病旨在包含慢性肾衰竭、具有或没有胆汁淤积的肝疾病、甲状腺功能亢进、吸收不良、围绝经期瘙痒。
瘙痒性全身感染性疾病旨在包含HIV感染、蠕虫病(helminthosis)、寄生虫病(parasitosis)。
瘙痒性全身血液性和淋巴增殖性疾病旨在包含铁缺乏、真性红细胞增多症、霍奇金氏疾病、非霍奇金氏淋巴瘤、浆细胞瘤(plasmocytoma)。
慢性二次抓挠病变旨在表示通过慢性抓挠诱导的二次获得病变，如例如慢性单纯苔藓、维达尔苔藓(lichen Vidal)、淀粉样变性苔藓(lichen amyloidosus)、淀粉样黄斑(macular amyloidosus)和结节性痒疹。
本发明的实施方案
在实施方案中，本发明涉及通式A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物
其中
n为1或2；
R1和R2独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或卤素；
R3为氢、C(＝O)OR7或者任选地被羟基或NR8R9取代的C1-4烷基；
R4为氢或氧代；
R5和R6独立地为氢、羟基、NR8R9、C(＝O)R7、C(＝O)OR7、C(＝O)NR8R9、任选地被羟基、NR8R9或任选地被C1-4烷基或C(＝O)R7取代的5-或6-元杂环取代的C1-4烷基，或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成＝CH2或任选地被C1-4烷基取代的5-或6-元杂环；
R7为氢或C1-4烷基；
R8和R9独立地为氢或C1-4烷基，或N8和R9与它们连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环。
在实施方案中，通式A中的n为1。
在实施方案中，R4为氧代。
在实施方案中，R4为氢。
在实施方案中，R3为氢、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、COOCH3或CH2N(CH3)2。
在实施方案中，R5和R6均为氢。
在实施方案中，R5为氢、CH3、CH2OH或CH2CH2OH，且R6为COOH、COOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CON(CH3)2或CH2-吗啉、CH2-吡咯烷、任选地被乙酰基N-取代的CH2-哌嗪、或CH2-哌啶。
在实施方案中，R5为氢、CH3、CH2OH或CH2CH2OH，且R6为COOH、COOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CON(CH3)2或CH2-吗啉、CH2-吡咯烷、任选地被乙酰基N-取代的CH2-哌嗪、或CH2-哌啶。
在实施方案中，R5和R6与它们连接的碳原子形成任选地被C1-4烷基取代的哌啶环。
在实施方案中，R5和R6与它们连接的碳原子形成＝CH2、任选地被C1-4烷基取代的哌啶环、或四氢吡喃环。
在实施方案中，该化合物为通式A(iii)或其药学上可接受的盐或溶剂合物中的一种
其中n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所示。
在实施方案中，R1为氢、CH3、氟或三氟甲基。
在实施方案中，R2为氢、CH3或三氟甲基。
在实施方案中，R2为氢、氯、CH3、CH2CH3、异丙基、OCH3、二氟甲基或三氟甲基。
在实施方案中，R1和R2均为三氟甲基。
在实施方案中，R1为三氟甲基且R2为甲基、乙基或异丙基。
本发明化合物的具体实例选自下组：
在实施方案中，本发明化合物的具体实例选自下组：
N-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
(1R,8aR)-N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-2-甲酰胺、
2-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基甲酰基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
2-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基甲酰基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯、
2-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基甲酰基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯、
2-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基甲酰基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯、
2-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基甲酰基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯、
2-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基甲酰基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
2-N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-2-N,7-N,7-N,7-四甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7-二甲酰胺、
2-N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-2-N,7-N,7-N,7-四甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7-二甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-7-(吡咯烷-1-基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-乙基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-7-(吡咯烷-1-基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-7-亚甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-羟丙基}-7-(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-羟丙基}-7-(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-羟丙基}-7-(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-羟丙基}-7-(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,4-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)-6-氧杂-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐、
N-{[3,4-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)-6-氧杂-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐、
N-{[3,4-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)-6-氧杂-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐、
N-{[3,4-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)-6-氧杂-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
(3'aS,4'S)-N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'-氧代-六氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'-氧代-六氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'-氧代-六氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)苄基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苄基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基-N-(3-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-羟丙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-((S)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-羟乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-羟乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-((R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羟乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-2-羟基-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-2-羟基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-氧代-1'-邻甲苯基八氢-1'H-螺[吡喃-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲酰胺、
(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-氧代-1'-邻甲苯基八氢-1'H-螺[吡喃-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7-(羟甲基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(羟甲基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(羟甲基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N,1-二甲基-6'-氧代-1'-邻甲苯基四氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲酰胺甲酸盐、
(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-氧代-1'-邻甲苯基四氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲酰胺甲酸盐、
(1S,8aS)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(羟甲基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在实施方案中，本发明化合物的具体实例选自下组：
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)苄基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苄基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基-N-(3-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-羟丙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-((S)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-羟乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-羟乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-((R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羟乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-2-羟基-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-2-羟基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-氧代-1'-邻甲苯基八氢-1'H-螺[吡喃-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲酰胺、
(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-氧代-1'-邻甲苯基八氢-1'H-螺[吡喃-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7-(羟甲基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(羟甲基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(羟甲基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N,1-二甲基-6'-氧代-1'-邻甲苯基四氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲酰胺甲酸盐、
(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-氧代-1'-邻甲苯基四氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲酰胺甲酸盐、
(1S,8aS)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(羟甲基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的实施方案中，根据式A的化合物为N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的实施方案中，根据式A的化合物为(1S,8aS)-N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的实施方案中，根据式A的化合物为(1R,8aR)-N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的实施方案中，根据式A的化合物为N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的实施方案中，根据式A的化合物为N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的实施方案中，根据式A的化合物为N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的实施方案中，根据式A的化合物为(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-((S)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的实施方案中，根据式A的化合物为(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的实施方案中，根据式A的化合物为(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的实施方案中，根据式A的化合物为(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(羟甲基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的实施方案中，根据式A的化合物为(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的实施方案中，根据式A的化合物为(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的实施方案中，根据式A的化合物为(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的实施方案中，根据式A的化合物为(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基且R2为C1-4卤代烷基、C1-4烷基或卤素。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基且R2为C1-4烷基。
在实施方案中，R1和R2为C1-4卤代烷基。
在实施方案中，R1为三氟甲基或二氟甲基且R2为C1-4烷基。
在实施方案中，R1为三氟甲基且R2为甲基、乙基或异丙基。
在实施方案中，R3为C1-4烷基。
在实施方案中，R3为甲基。
在实施方案中，R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基。
在实施方案中，n为1且R4为氧代。
在实施方案中，n为1且R4为氢。
在实施方案中，R5和R6为氢。
在实施方案中，R5为氢且R6为任选地被羟基取代的C1-4烷基。
在实施方案中，R5和R6独立为任选地被羟基取代的C1-4烷基。
在实施方案中，R5和R6为羟甲基或羟乙基。
在实施方案中，R5和R6为羟乙基。
在实施方案中，R5和R6与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被C1-4烷基取代。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基且R3为C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基且R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基且R5和R6为羟基-C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基且R5和R6为羟基-C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基且R5和R6为氢。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基和R5为氢且R6为任选地被羟基取代的C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基且R5和R6独立为任选地被羟基取代的C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基且n为1。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基且R4为氧代。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基且R4为氢。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基且R5和R6与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被C1-4烷基取代。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为C1-4烷基且n为1。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基且n为1。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基且n为1。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基且n为1。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R5和R6为氢且n为1。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R5为氢且R6为任选地被羟基取代的C1-4烷基且n为1。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R5和R6独立为任选地被羟基取代的C1-4烷基且n为1。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R5和R6与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被C1-4烷基取代且n为1。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为C1-4烷基且R4为氧代。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基且R4为氧代。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R4为氧代且R5和R6为羟基-C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R4为氧代且R5和R6为羟基-C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R4为氧代且R5和R6为氢。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R4为氧代和R5为氢且R6为任选地被羟基取代的C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R4为氧代且R5和R6独立为任选地被羟基取代的C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R4为氧代且R5和R6与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被C1-4烷基取代。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氧代。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氢。
本发明的实施方案为通式A(i)的化合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氢、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的实施方案为通式A(i)的化合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氧代、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的实施方案为通式A(ii)的化合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氢、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的实施方案为通式A(ii)的化合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氧代、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的实施方案为通式A(iii)的化合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氢、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的实施方案为通式A(iii)的化合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氧代、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的实施方案为通式A(iv)的化合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氢、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的实施方案为通式A(iv)的化合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氧代、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的实施方案为通式A(v)的化合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氢、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的实施方案为通式A(v)的化合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氧代、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基且R3为C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基且R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基且R5和R6为羟基-C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基且R5和R6为羟基-C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基且R5和R6为氢。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基和R5为氢且R6为任选地被羟基取代的C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基且R5和R6独立为任选地被羟基取代的C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基且n为1。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基且R4为氧代。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基且R4为氢。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基且R5和R6与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被C1-4烷基取代。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为C1-4烷基且n为1。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基且n为1。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基且n为1。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基且n为1。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R5和R6为氢且n为1。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R5为氢且R6为任选地被羟基取代的C1-4烷基且n为1。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R5和R6独立为任选地被羟基取代的C1-4烷基且n为1。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R5和R6与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被C1-4烷基取代且n为1。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为C1-4烷基且R4为氧代。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷基或卤素、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基且R4为氧代。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R4为氧代且R5和R6为羟基-C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R4为氧代且R5和R6为羟基-C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R4为氧代且R5和R6为氢。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R4为氧代和R5为氢且R6为任选地被羟基取代的C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R4为氧代且R5和R6独立为任选地被羟基取代的C1-4烷基。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R4为氧代且R5和R6与它们连接的碳原子一起形成5-或6-元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被C1-4烷基取代。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氧代。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氢。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为氢、n为1且R4为氧代。
在实施方案中，R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为氢、n为1且R4为氢。
本发明的实施方案为通式A(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氢。
本发明的实施方案为通式A(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氧代。
本发明的实施方案为通式A(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为氢、n为1且R4为氢。
本发明的实施方案为通式A(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为氢、n为1且R4为氧代。
本发明的实施方案为通式A(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氢。
本发明的实施方案为通式A(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氧代。
本发明的实施方案为通式A(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为氢、n为1且R4为氢。
本发明的实施方案为通式A(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为氢、n为1且R4为氧代。
本发明的实施方案为通式A(iii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氢。
本发明的实施方案为通式A(iii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氧代。
本发明的实施方案为通式A(iii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为氢、n为1且R4为氢。
本发明的实施方案为通式A(iii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为氢、n为1且R4为氧代。
本发明的实施方案为通式A(iv)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氢。
本发明的实施方案为通式A(iv)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氧代。
本发明的实施方案为通式A(iv)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为氢、n为1且R4为氢。
本发明的实施方案为通式A(iv)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为氢、n为1且R4为氧代。
本发明的实施方案为通式A(v)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氢。
本发明的实施方案为通式A(v)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氧代。
本发明的实施方案为通式A(v)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为氢、n为1且R4为氢。
本发明的实施方案为通式A(v)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4烷基或C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为氢、n为1且R4为氧代。
本发明的实施方案为通式A(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氢。
本发明的实施方案为通式A(i)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氧代。
本发明的实施方案为通式A(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氢。
本发明的实施方案为通式A(ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氧代。
本发明的实施方案为通式A(iii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氢。
本发明的实施方案为通式A(iii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氧代。
本发明的实施方案为通式A(iv)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氢。
本发明的实施方案为通式A(iv)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氧代。
本发明的实施方案为通式A(v)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氢。
本发明的实施方案为通式A(v)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中R1为C1-4卤代烷基、R2为C1-4卤代烷基、R3为任选地被羟基取代的C1-4烷基、R5和R6为羟基-C1-4烷基、n为1且R4为氧代。
直接通过从有机溶剂浓缩或通过从有机溶剂或所述溶剂与可以为有机或无机的助溶剂(如水)的混合物结晶或重结晶，式A的化合物可以以结晶形式获得。晶体可以以基本上不含溶剂的形式或作为溶剂合物(如水合物)分离。本发明包括所有结晶改性和形式以及其混合物。
式A的化合物可以包含不对称取代的(手性)碳原子，其导致产生异构形式例如对映异构体和可能的非对映体。本发明涉及所有此类异构体，以纯形式或作为其混合物(例如外消旋体)。本发明的化合物和中间体的纯立体异构形式可以通过应用本领域已知的程序获得。各种异构形式可通过物理分离方法如选择性结晶和色谱技术(例如使用手性固定相的液相色谱)来分离。对映异构体可以通过用光学活性酸选择性结晶它们的非对映体盐而彼此分离。可选地，对映异构体可以通过使用手性固定相的色谱技术来分离。所述纯立体异构形式还可以从适当起始材料的相应的纯立体异构形式衍生，前提条件是该反应立体选择性或立体特异性发生。优选，如果需要特定立体异构体，则所述化合物通过立体选择性或立体特异性的制备方法来合成。有利的是，这些方法将采用手性纯的起始材料。
在特定实施方案中，本发明化合物可以为通式A(i)的异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物
其中n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所示。
在替代实施方案中，该化合物可以为通式A(ii)的异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所示。
在特定实施方案中，本发明化合物可以为通式A(iv)的异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物
其中n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所示。
在替代实施方案中，该化合物可以为通式A(v)的异构体或其药学上可接受的盐或溶剂合物
其中n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所示。
在实施方案中，本发明化合物可以为通式B(i)的异构体或其药学上可接受的盐。
其中R10、R11、R12、R13如上所示。
在实施方案中，本发明化合物可以为通式B(ii)的异构体或其药学上可接受的盐
其中R10、R11、R12、R13如上所示。
本发明的实施方案为根据通式B的化合物，其中R10为氢或–C(O)O(叔丁基)；
R11选自氢和氧代；
R12和R13独立地选自下组：氢、烯丙基和-C(O)O甲基；
n为1或2。
本发明的实施方案为选自下组的根据通式B的化合物：
1-(2-甲基苯基)-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-7-酮；
1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮N-(2-{2-[(2-甲基苯基)羰基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙基)氨基甲酸苄酯；
1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酸叔丁酯；
1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7-二甲酸2-叔丁基酯7-甲酯；
(1-(2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯)；
7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯；
1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸甲酯；
1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酸叔丁酯；
1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪；
1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮盐酸盐；
1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7,7-三甲酸2-叔丁基酯7,7-二甲酯；
1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7,7-二甲酸7,7-二甲酯；
1-(2-甲基苯基)-6-氧代-7,7-双(丙-2-烯-1-基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酸叔丁酯和
1-(2-甲基苯基)-7,7-双(丙-2-烯-1-基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮；或其药学上可接受的盐。
通式B、B(i)和B(ii)的化合物可以在制备通式A、A(i)和A(ii)的化合物中用作中间体。
任选地与其它活性化合物组合的本发明化合物可用于预防、治疗或改善皮肤疾病，例如瘙痒、结节性痒疹、慢性瘙痒、特应性皮炎、湿疹、接触性皮炎、变应性皮炎、钱币形皮炎(nummular dermatitis)、单纯苔藓、荨麻疹、银屑病、塞泽里综合征、斑秃、疥疮或白癜风、或任何其它以瘙痒为特征的皮肤疾病或状况。
本发明的实施方案为根据通式A的化合物，其用于预防、治疗或改善痒疹、扁平苔藓、特应性皮炎、湿疹、接触性皮炎、变应性皮炎、钱币形皮炎、单纯苔藓、银屑病、塞泽里综合征、皮肤性淋巴瘤、荨麻疹、肥大细胞增多病和伴有慢性二次抓挠病变的瘙痒。
本发明的实施方案为药物组合物，包含作为治疗活性成分的根据通式A的化合物和药学上可接受的载体或媒介物，连同一种或多种其它治疗活性化合物。
本发明的实施方案为适用于局部施用的药物组合物，包含作为治疗活性成分的根据通式A的化合物和药学上可接受的载体或媒介物，任选地连同一种或多种其它治疗活性化合物。
本发明的实施方案涉及预防、治疗或改善涉及皮肤瘙痒的状况的方法，其中所述状况选自下组：处于任何状况的急性瘙痒；患病皮肤上的慢性瘙痒，如炎症性、感染性、或自身免疫性皮肤性疾病、遗传性皮肤病、药物反应、妊娠皮肤病和皮肤淋巴瘤、痒疹、扁平苔藓、特应性皮炎、湿疹、接触性皮炎、变应性皮炎、钱币形皮炎、单纯苔藓、银屑病、塞泽里综合征、皮肤性淋巴瘤、大疱性类天疱疮、斑秃、疥疮、白癜风、荨麻疹和药物诱导的瘙痒；全身、神经或身心/精神来源的非患病皮肤上的瘙痒性疾病，包括内分泌和代谢性病症、感染、血液性和淋巴增殖性疾病、实体肿瘤和药物诱导的瘙痒；肥大细胞增多病；原因不明的瘙痒；伴有慢性二次抓挠病变的瘙痒，如结节性痒疹、和所有类型的痒疹；或任何其它以瘙痒为特征的皮肤疾病或状况，所述方法包括包括在需要其的患者的皮肤上应用治疗有效量的根据通式A的化合物，任选地连同药学上可接受的载体或者一种或多种赋形剂，任选地与其它治疗活性化合物组合。
本发明的实施方案涉及根据通式A的化合物在制备用于预防、治疗或改善瘙痒性皮肤状况的药剂中的用途，所述瘙痒性皮肤状况例如处于任何状况的急性瘙痒；患病皮肤上的慢性瘙痒，如炎症性、感染性、或自身免疫性皮肤性疾病、遗传性皮肤病、药物反应、妊娠皮肤病和皮肤淋巴瘤、痒疹、扁平苔藓、特应性皮炎、湿疹、接触性皮炎、变应性皮炎、钱币形皮炎、单纯苔藓、银屑病、塞泽里综合征、皮肤性淋巴瘤、大疱性类天疱疮、斑秃、疥疮、白癜风、荨麻疹和药物诱导的瘙痒；全身、神经或身心/精神来源的非患病皮肤上的瘙痒性疾病，包括内分泌和代谢性病症、感染、血液性和淋巴增殖性疾病、实体肿瘤和药物诱导的瘙痒；肥大细胞增多病；原因不明的瘙痒；伴有慢性二次抓挠病变的瘙痒，如结节性痒疹、和所有类型的痒疹；或任何其它以瘙痒为特征的皮肤疾病或状况。
本发明的实施方案涉及药物组合物，包含作为治疗活性成分的根据通式A的化合物和药学上可接受的载体或媒介物。
本发明的实施方案涉及适用于局部施用的药物组合物，包含作为治疗活性成分的根据通式A的化合物和药学上可接受的载体或媒介物。
本发明的实施方案涉及预防、治疗或改善涉及皮肤瘙痒的状况的方法，其中所述方法在需要其的患者的皮肤上应用治疗有效量的根据通式A的化合物。
在实施方案中，通式A的化合物可用于预防、治疗或改善痒疹。
在实施方案中，通式A的化合物可用于预防、治疗或改善扁平苔藓。
在实施方案中，通式A的化合物可用于预防、治疗或改善特应性皮炎。
在实施方案中，通式A的化合物可用于预防、治疗或改善湿疹。
在实施方案中，通式A的化合物可用于预防、治疗或改善接触性皮炎。
在实施方案中，通式A的化合物可用于预防、治疗或改善变应性皮炎。
在实施方案中，通式A的化合物可用于预防、治疗或改善钱币形皮炎。
在实施方案中，本发明化合物可用于预防、治疗或改善单纯苔藓。
在实施方案中，通式A的化合物可用于预防、治疗或改善银屑病。
在实施方案中，通式A的化合物可用于预防、治疗或改善塞泽里综合征。
在实施方案中，通式A的化合物可用于预防、治疗或改善皮肤性淋巴瘤。
在实施方案中，通式A的化合物可用于预防、治疗或改善荨麻疹。
在实施方案中，通式A的化合物可用于预防、治疗或改善肥大细胞增多病。
在实施方案中，通式A的化合物可用于预防、治疗或改善伴有慢性二次抓挠病变的瘙痒。
在实施方案中，通式A的化合物可用于预防、治疗或改善处于任何状况的急性瘙痒。
在实施方案中，通式A的化合物可用于预防、治疗或改善患病皮肤上的慢性瘙痒。
在实施方案中，通式A的化合物可用于预防、治疗或改善全身来源的非患病皮肤上的瘙痒性疾病。
在实施方案中，通式A的化合物可用于预防、治疗或改善神经或身心/精神来源的非患病皮肤上的瘙痒性疾病。
在实施方案中，通式A的化合物可用于预防、治疗或改善原因不明的瘙痒。
除了可用于人类治疗之外，本发明化合物还可以用于动物的兽医治疗，包括如马、牛、羊、猪、狗和猫的哺乳动物。
本发明的药物组合物
对于治疗使用，本发明化合物通常呈药物组合物的形式。因此，本发明涉及包含式A化合物，任选地连同一种或多种其它治疗活性化合物，连同药学上可接受的赋形剂或媒介物的药物组合物。赋形剂必须是“可接受的”，其是指与组合物的其它成分相容，并且对其受者无害。
方便地，活性成分占制剂重量的0.05-99.9％。
呈剂量单位形式的化合物可以每天以适当间隔施用一次或多次，但是，总是取决于患者状况，以及根据医师给出的处方。方便地，剂量单位的制剂含有0.1mg至1000mg，优选1mg至100mg，如5-50mg的式A化合物。
本发明化合物的适合剂量将尤其取决于患者的年龄和状况、待治疗疾病的严重性和其它执业医师所熟知的因素。该化合物可以根据不同给药方案例如每天或每周间隔口服、胃肠外或局部施用。通常，单次剂量将在0.01至400mg/kg体重的范围内。该化合物可以作为大丸剂(bolus)(即整个日剂量一次性施用)或以分份剂量每天两次或更多次施用。
在局部治疗的情况下，它可以更合适地指“使用单位”，这表示能够施用给患者的单次剂量，其可以容易地进行加工和包装，保持为物理上和化学上稳定的单位剂量，该剂量包含活性材料本身或其与固体或液体药用稀释剂或载体的混合物。
关于局部使用的术语“使用单位”意指单元，即单次剂量，其能够以每平方厘米的受感染面积应用0.1mg至10mg且优选0.2mg至1mg的所述活性成分的量局部施用给患者。
还设想，在某些治疗方案中，较长间隔、例如每隔一天、每周或甚至更长的间隔的施用可能是有益的。
如果治疗涉及另一治疗活性化合物的施用，对于所述化合物的有用剂量则推荐查阅Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，J.G.Hardman和L.E.Limbird(编)，McGraw-Hill1995。
本发明化合物与一种或多种其它活性化合物可以同时或相继地施用。
所述制剂包括例如呈适用于口服(包括持续释放或定时释放)、直肠、胃肠外(包括皮下、腹膜内、肌内、关节内和静脉内)、经皮、眼部、局部、皮肤、鼻部、颊部或皮内施用的制剂。所要求保护的制剂的局部施用是尤其适合的。
所述制剂可以方便地以剂量单位形式呈递并且通过任何药学领域熟知的方法来制备，例如公开于Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000中的方法。所有方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，所述制剂通过将活性成分与液态载体或细粒固态载体或两者均匀地且紧密地结合，然后如有必要将产物成型为所需制剂来制备。
适用于口服施用的本发明制剂可以呈离散的单位形式，如胶囊、囊片(sachet)、片剂或锭剂，各含有预定量的活性成分；呈粉末或颗粒的形式；呈于水性液体或非水性液体如乙醇或甘油中的溶液或悬液的形式；或呈水包油乳液或油包水乳液。此类油可以为食用油，如例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油。适用于水性悬液的分散剂或助悬剂包括合成或天然胶，如黄耆胶、藻酸盐、阿拉伯树胶、葡聚糖、羧基甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮。活性成分还可以以大丸剂、药糖剂(electuary)或糊剂形式施用。
片剂可以通过压制或模制活性成分和任选的一种或多种辅助成分来制备。压制片可以通过在适合机器中压制自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒来制备，所述活性成分任选地与以下成分混合：粘合剂，如例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯树胶、黄耆胶、藻酸钠、羧基甲基纤维素、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等；润滑剂，如例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等；崩解剂，如例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、交联羧甲纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮等或分散剂，如聚山梨酯80。模制片可以通过在适合机器中模制粉状活性成分和用惰性液态稀释剂润湿的适合载体的混合物来制备。
用于直肠施用的制剂可以呈栓剂形式，其中本发明化合物与低熔点水溶性或不溶性固体如可可脂、氢化植物油、聚乙二醇或聚乙二醇脂肪酸酯混合，而酏剂可以使用棕榈酸肉豆蔻基酯来制备。
适用于胃肠外施用的制剂方便地包含活性成分的无菌油性或水性制剂，其优选为与受者血液等渗，例如等渗盐水、等渗葡萄糖溶液或缓冲液溶液。可以通过例如细菌截留滤器过滤、向制剂添加灭菌剂、辐射制剂或加热制剂，方便地对所述制剂灭菌。公开于例如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第9卷，1994中的脂质体制剂还适用于胃肠外施用。
可选地，式A化合物可以以无菌固态制剂呈递，例如冻干粉末，其在即将使用之前容易地溶于无菌溶剂中。
经皮制剂可以呈硬膏剂、贴剂、微针、脂质体或纳米颗粒递送系统或其它应用至皮肤的皮肤制剂的形式。
适用于眼部施用的制剂可以呈活性成分的无菌水性制剂形式，其可以呈微晶形式，例如呈水性微晶悬液的形式。脂质体制剂或生物可降解的聚合物系统(例如公开于Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，第2卷，1989中的那些)还可以用于呈递活性成分用于眼部施用。
适用于局部如皮肤、皮内或眼部施用的制剂包括液体或半液体制剂，如搽剂、洗剂、凝胶、喷雾剂、微乳或纳米乳液、水包油或油包水乳液如霜剂、软膏剂、糊剂、涂敷剂(applicant)、泡沫剂、成膜系统或微针；或者溶液或悬液如滴剂。用于眼部治疗的组合物可优选地额外含有环糊精。
对于局部施用，式A化合物通常可以以组合物重量的0.01至20％、如0.1％至约10％的量存在，但是还可以以多达约50％组合物的量存在。
适用于鼻部或颊部施用的制剂包括粉末、自动推进式和喷雾制剂，如气溶胶和喷雾器。此类制剂详细公开于例如Modern Pharmaceutics，第2版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(编)，第427-432页，Marcel Dekker,New York；Modern Pharmaceutics，第3版，G.S.Banker和C.T.Rhodes(编)，第618-619和718-721页,Marcel Dekker,New York和Encyclopedia ofPharmaceutical Technology，第10卷，J.Swarbrick和J.C.Boylan(编)，第191-221页,Marcel Dekker,New York中。
除了前述成分之外，式A化合物的制剂可以包括一种或多种额外成分如稀释剂、缓冲液、调味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯(包括抗氧化剂)、乳化剂等。
当活性成分以药学上可接受的无毒酸的盐形式施用时，优选的盐为例如易溶于水的或略溶于水的，以便获得特定的且适当的吸收率。
药物组合物可以额外包含一种或多种其它方便用于治疗皮肤疾病或状况的活性组分，例如选自下组：糖皮质激素、维生素D和维生素D类似物、抗组胺类、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、JAK抑制剂、甲基黄嘌呤类、β-肾上腺素能药物、COX-2抑制剂、水杨酸类、吲哚美辛、氟芬那酸酯、萘普生、替美加定、类视黄醇、锌盐、柳氮磺胺吡啶和钙神经素抑制剂。
如本文所使用的术语“式A化合物”旨在包括式A(i)、式A(ii)、式A(iii)、式A(iv)或式A(v)的化合物。
本发明在所附实施例中进一步描述，这些实施例决不旨在限制所要求保护的本发明的范围。
制备方法
本发明化合物可以用合成领域技术人员熟知的许多方法来制备。式A化合物可以例如使用下面列出的反应和技术连同合成有机化学领域已知的方法或本领域技术人员所理解的其变体来制备。优选的方法包括但不限于下面描述的那些方法。反应在适用于所用试剂和材料且适用于要实现的转化的溶剂中进行。此外，在下面描述的合成方法中，应理解所有建议的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序的选择)都选择为该反应的标准条件，这应该被有机合成领域技术人员容易确认。并非所有落入给定类别的化合物可以与某些所述方法中需要的某些反应条件相容。对与反应条件相容的取代基的这些限制将对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且可使用替代方法。
通式I的起始材料根据有机合成领域熟练化学师已知的标准程序来制备。式I的苄基卤化物衍生物在适合溶剂(例如甲醇)中在适合条件(例如RT至50℃)用甲基胺处理适合的时间段(例如3-5h)，从而形成通式II的化合物。
式IV的起始材料根据有机合成领域熟练化学师已知的标准程序来制备。根据公布的程序(PCT国际申请2008090117)，式III的乙酰苯衍生物可被转化为手性纯的式IV化合物。因此，使III与甲基胺在适合溶剂(例如甲醇)中在适合条件(例如RT至50℃)下反应适合的时间段(例如3-5h)，之后添加适合的还原剂(例如NaBH4)以及在适合条件下用适合的手性酸(例如L(+)-苹果酸)处理，随后碱性处理(例如用NaOH)，从而获得化合物IV。
通式VII的化合物可以如方案3所述那样制备。通式V的二胺衍生物用适合的酰化剂(例如氯甲酸苄酯)在适合溶剂(例如DCM)中在适合条件(例如0℃至RT)下处理适合的时间段(例如3h)，从而形成通式VI的化合物，其转而在存在适合的偶联剂(例如EDCI、HOBT)下在适合溶剂(例如DCM)中在适合条件(例如0℃至RT)下在存在适合碱(例如TEA)下用戊炔酸处理适合的时间段(例如12h)，从而形成通式VII的化合物。
通式VIII的化合物可以如方案4所述那样制备。通式VII的化合物在适合溶剂(例如DMF)中在存在适合碱(例如TEA)下在适合的偶联条件(例如催化量的碘化铜和钯催化剂如PdCl2(PPh3)2)下在适合的温度(例如RT)用2-碘甲苯处理适合的时间段(例如3h)，从而形成通式VIII的化合物。
通式IX的化合物可以如方案5所述那样制备。通式VIII的化合物在适合溶剂(例如TFEA)中在适合的温度(例如0℃至RT)用适合的氧化剂(例如PIFA)处理适合的时间段(例如3h)，从而形成通式IX的化合物。
通式X的化合物可以如方案6所述那样制备。通式IX的化合物在存在适合试剂(例如异丙醇钛)和适合试剂(例如PIFA)下在适合溶剂(例如TFEA)中在适合的温度(例如0℃至RT)用适合的酸试剂(例如于乙酸中的氢溴酸)处理适合的时间段(例如3h)，从而形成通式IX的化合物。可选地，通式IX的化合物可在适合的氢化条件(例如5Atm H2)下在适合的酸性介质(例如HCl/MeOH)中和在存在适合的催化剂(例如Pd/C 5％)下处理适合的时间段(例如24h)，从而提供通式X的化合物。
通式XI的化合物可以如方案7所述那样制备。通式X的化合物在适合溶剂(例如EtOAc)中在存在通式II或IV的化合物和适合碱(例如TEA)下在适合的温度(例如0℃至RT)用适合的酰化剂(例如三光气)处理适合的时间段(例如3h)，从而提供通式XI的化合物。
通式XIII的化合物可以如方案8所述那样制备。通式X的化合物在存在适合碱(例如TEA)下在适合溶剂(例如DCM)中在适合的温度(例如RT)用适合的酰化剂(例如Boc酸酐)处理适合的时间段(例如12h)，从而得到式XII的化合物，其转而可在存在适合碱(例如LHMDS)下在适合溶剂(例如THF)中在适合的温度(例如-78℃至0℃)用适合的酰化剂或烷化剂(氯甲酸甲酯(可能之后用MeI)、烯丙基溴)处理适合的时间段(例如3h)。所得化合物(XIII、R4＝Boc)可转而用适合酸(例如TFA)在适合溶剂(例如DCM)中处理，从而提供通式XIII的化合物(R＝H)。
通式XIV的化合物可以如方案9所述那样制备。通式XII的化合物如对通式XI化合物所述那样处理，从而得到通式XIV的脲衍生物。使用文献充分描述的和本领域技术人员熟知的标准方法对V、V’残基进一步加工(例如通过臭氧分解清除烯丙基双键以形成相应的醛和随后还原醛以形成相应的醇，使醇衍生化以形成甲磺酸酯)可产生更多也由通式XIV表示的衍生物。
通式XV的化合物可以如方案10所述那样制备。通式XIV的化合物(其中W＝W’＝CH2CHO)在适合的还原胺化条件(例如于MeOH中的NABH3(CN)在室温12h)下用甲基胺处理，从而得到通式XV的化合物。
通式XVI的化合物可以如方案11所述那样制备。通式XIV的化合物(其中W＝H，W’＝CH2OMs)在适合溶剂(例如THF)中在适合的温度(例如65℃)用适合碱(例如吡咯烷)处理适合的时间段(例如20h)，从而得到通式XVI的化合物。
通式XVII的化合物可以如方案12所述那样制备。通式XIV的化合物(其中W＝W’＝COOMe)在适合溶剂(例如MeOH)中在适合的温度(例如0℃至RT)用适合盐(例如氯化钙)和适合的还原剂(例如NaBH4)处理适合的时间段(例如0.5h)，从而得到通式XVII的化合物。
通式XVIII的化合物可以如方案13所述那样制备。通式XIV的化合物(其中W＝H，W’＝CH2OMs)在适合溶剂(例如THF)中在适合的温度(例如65℃)用适合胺(例如吡咯烷、吗啉、N-甲基哌嗪或N-乙酰基哌嗪)处理适合的时间段(例如20h)，从而得到通式XVIII的化合物。
通式XIX的化合物可以如方案14所述那样制备。通式XIV的化合物在存在适合碱(例如LHMDS)下在适合溶剂(例如THF)中在适合的温度(例如-78℃至0℃)用适合的烷化剂(例如烯丙基氯或烯丙基溴)处理适合的时间段(例如3h)，从而得到通式XIX的化合物(其中Y’＝乙烯基)。使用文献充分描述的和本领域技术人员熟知的标准方法对Y’残基进一步加工(例如通过臭氧分解清除烯丙基双键以形成相应的醛和随后还原醛以形成相应的醇)可产生更多也由通式XIX表示的衍生物。
通式XX的化合物可以如方案15所述那样制备。通式XIV的化合物在适合的温度(例如RT)在适合溶剂(例如MeOH)中用适合的还原剂(例如硼烷二甲硫醚络合物)处理适合的时间段(例如12h)，从而得到通式XX的化合物。
实施例
一些化合物使用ACD/Name PRO 6.02化学名软件(Advanced ChemistryDevelopment Inc.,Toronto,Ontario,M5H2L3,Canada)命名。
Proton Magnetic Resonance(NMR)光谱在Varian仪器上于400,500MHz(VarianDirectDrive)、或600MHz(INOVA 600MHz)，或在Bruker仪器上于400MHz光谱仪在25℃记录。使用残留溶剂线作为内标，化学位移以ppm(δ)报道。峰多样性如下表示：s：单重峰；d：二重峰；dd：双二重峰；t：三重峰；dt：双三重峰；q：四重峰；quin：五重峰；m：多重峰；brs：宽单重峰。
还在配备有以正和/或负电喷雾电离模式操作的Waters SQDTM质谱仪的UPLC/PDA/MS AcquityTM系统上采集总离子电流(TIC)和DAD UV色谱痕迹连同与峰相关的MS和UV光谱。[LC/MS/ES(+/-)：使用AcquityTM UPLC BEH C18柱(50x21mm,1.7μm颗粒大小)执行分析，柱温40℃，流动相：A＝用氨调节至pH 10的10mM碳酸氢铵水溶液和B＝MeCN，流速：1.0mL/min，梯度：t＝0min 3％B,t＝1.50min 99.9％B,t＝1.90min 99.9％B,t＝2.0min 3％B。
使用在高pH色谱条件下操作的质量导向自动纯化系统(MDAP)fractionlynxTM(Waters)进行非手性纯化，流动相：A＝用氨调节至pH 10的10mM碳酸氢铵水溶液和B＝MeCN，流速17ml/min和柱XBridge Prep.C185μm OBD(100mm x 19.0mm)@室温。
在偶联有以ES(+)和ES(-)离子化模式操作的Agilent MSD Trap XCT质谱仪的Agilent HP1100泵上获得质谱(MS)：使用Waters X-Bridge C18柱(50mm x 4.6mm)在40℃执行分析：A＝用氨调节至pH 10的10mM碳酸氢铵水溶液和B＝MeCN，流速：1.0mL/min，梯度：t＝0min 3％B,t＝7.0min99％B,t＝8.0min 99％B,8.01min 3％B，保持2min，后运行＝3min。
对于手性分离和手性质量控制，使用两种不同技术：1)超临界流体色谱法(SFC)：在Berger SFC Analytix上执行分析色谱，而对于制备型SFC，使用Jasco制备型SFC系统；2)高效液相色谱(HPLC)：使用Waters 600HPLC系统和Agilent系列1100仪器执行手性制备型HPLC，而对于分析型色谱，使用Agilent系列1100HPLC。
缩写：
AcOH：乙酸
EtOAc：乙酸乙酯
CH：环己烷
Cy：环己烷
DCM：二氯甲烷
DIBAL-H：二异丁基氢化铝
DMSO：二甲基亚砜
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMPU：1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
EDCI.HCl：N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOH：乙醇
HOBT.H2O：羟基苯并三唑一水合物
HPLC：高压液相色谱
LHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
Me：甲基
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
MS：质谱法
Ms：甲磺酰基
NMR：核磁共振
Pd(dppf)Cl2：[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PE：石油醚
iPr：异丙基
PIFA：((双(三氟乙酰氧基)碘)苯
RT：室温
ee：对映异构体过量
Rt：保留时间
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
TFEA：2,2,2-三氟乙醇
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
UPLC：超高效液相色谱
在下面的程序中，在每种起始材料之后，通常提供了根据编号对描述或化合物的称谓。这仅仅提供用于协助熟练化学师。往往应用术语对映异构体1、对映异构体2、立体异构体1、立体异构体2、非对映异构体1、非对映异构体2、异构体1、异构体2：编号1和2在实验部分所指定的分析实验(一般为具有手性或非手性柱的HPLC)中分别是指第一洗脱化合物和第二洗脱化合物。
中间体1
[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基](甲基)胺
向3,5-双三氟甲基乙酰苯(5.0g，19.5mmol)在MeOH(20mL)中的溶液在15min内在25℃在氮气气氛下滴加8M甲基胺在EtOH(6.1mL，48.8mmol)中的溶液。将混合物搅拌24h。然后在0℃分批加入NaBH4(0.46g，19.92mmol)。在30min内加入第二次量的NaBH4(0.29g)，且将混合物再搅拌1.5h，真空蒸发溶剂。加入EtOAc(40mL)。然后分批加入L(+)-苹果酸(1.96g，14.6mmol)。将悬液在25℃搅拌2h，然后在0℃搅拌3h。过滤悬液，将滤饼用EtOAc洗涤，真空除去溶剂，得到白色固体(6.5g)，将该固体悬浮于EtOAc(30mL)中，然后在回流下加热直至完全溶解，接着冷却至25℃。过滤悬液，用EtOAc洗涤，然后干燥，得到固体(6.52g)。将固体在NaOH 10％(12mL)和EtOAc(11mL)的混合物中搅拌。将有机层用水洗涤，然后浓缩，获得为黄色油状物的标题化合物(4.78g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.81(s,2H),7.77(s,1H),3.80(q,J＝6.6Hz,1H),2.32(s,3H),1.38(d,J＝6.6Hz,3H)。HPLC：柱Chiralpak IC(25x0.46cm),5μ。流动相：正己烷/2-丙醇99/1v/v；流速：1mL/min检测：DAD t 220nm，Rt＝6.0min。
中间体2
甲基({[3-(三氟甲基)苯基]甲基})胺
向2M甲基胺在MeOH(61.5mL，123.3mmol)中的溶液加入MeOH(30mL)。将混合物在搅拌下在50℃加热，加入溶解于MeOH(10mL)中的3-(三氟甲基)苄基氯(1.6mL，10.3mmol)。将反应混合物在该温度搅拌5h。真空除去溶剂，然后加入1M NaOH，用DCM萃取水层。通过相分离器过滤有机层，真空浓缩，得到2.19g无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.69(s,1H),7.57(d,1H),7.49(t,2H),3.88(s,2H),2.56,(s,3H).UPLC-MS：Rt＝0.39；m/z(ES+)：190[M+H]+。
中间体3
[(3,5-二甲基苯基)甲基](甲基)胺
向2M甲基胺在MeOH(60.2mL，120.5mmol)中的溶液，加入MeOH(30mL)。将混合物在搅拌下在50℃加热，加入3,5-(二甲基)苄基溴(2g，10.05mmol)。将反应混合物在该温度搅拌5h。真空除去溶剂，然后加入1MNaOH，用DCM萃取水层。通过相分离器过滤有机层，真空浓缩，得到1.58g粗品，将其在SP1(SNAP-NH柱，55g，CH/EtOAc 9:1至7:3作为洗脱液)上纯化，得到为无色油状物的标题化合物(1g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.33(s,1H),7.07(m,2H),6.92(m,1H),3.79(s,2H),2.57,(s,3H).UPLC-MS：Rt＝0.39；m/z(ES+)：150.0[M+H]+。
中间体4
{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺
将33％在MeOH中的甲基胺(1.5mL，46.5mmol)溶解于MeOH(15mL)中。将混合物在搅拌下在50℃加热，加入1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(1g，3.88mmol)。将反应混合物在该温度搅拌3h。真空除去溶剂，然后加入1M NaOH(50mL)，用DCM(100mL)萃取水层。有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，得到为黄色油状物的标题化合物(0.5g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.50(s,1H),7.30(m,2H),7.25(m,1H),3.88(s,2H),2.54,(s,3H).UPLC-MS：Rt＝0.51；m/z(ES+)：208.1[M+H]+。
中间体5
N-[2-(戊-4-炔基酰胺基)丙基]氨基甲酸苄酯
将戊炔酸(0.267g，2.72mmol)加至Z-丙二胺盐酸盐(1g，4mmol)、EDCI·HCl(767mg，4mmol)和HOBt.H2O(540mg，4mmol)在无水DCM(20mL)中的悬液。将所得混合物在0℃冷却，滴加TEA(1.12mL，8mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。将DCM溶液用NH4Cl溶液(20mL x 2)和NaHCO3溶液洗涤，将有机相通过相分离器过滤，蒸发至干燥，收获为白色固体的标题化合物(800mg)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.31(m,5H),6.20(brs,1H),5.27(brs,1H),5.12(s,2H),3.34(q,2H),3.27(q,2H),2.59-2.52(m,2H),2.42(t,2H),2.02(brs,1H).UPLC-MS Rt＝0.76；m/z(ES+)：289[M+H]+。
中间体6
N-{2-[5-(2-甲基苯基)戊-4-炔基酰胺基]丙基}氨基甲酸苄酯
将中间体5(800mg，2.77mmol)和2-碘甲苯(335μL，2.63mmol)装入配备有真空/氩气系统的双颈圆底烧瓶中。将它们溶解于DMF(8mL)中，然后加入TEA(425μL，3.04mmol)、CuI(42mg，0.22mmol)和PdCl2(PPh3)2(78mg，0.11mmol)，将所得混合物在25℃搅拌12h。真空除去DMF，将残余物溶解于DCM中，用1M HCl、NaHCO3和盐水洗涤。分离各层，将有机相通过相分离器过滤，蒸发至干燥，收获粗物质，将其经SP1(SNAP-SiO2柱，50g，CH/EtOAc 4:6至0:1作为洗脱液)干燥，得到标题化合物(726mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40-7.31(m,6H),7.20-7.16(m,2H),7.13-7.08(m,1H),6.26(brs,1H),5.26(brs,1H),5.10(s,2H),3.35(q,2H),3.23(q,2H),2.81(t,2H),2.51(t,2H),2.40(s,3H),1.66-1.61(m,2H).UPLC-MS：Rt＝1.05；m/z(ES+)：379[M+H]+。
中间体7
N-(2-{2-[(2-甲基苯基)羰基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)氨基甲酸苄酯
(外消旋体)
将中间体6(725mg，1.515mmol)在TFEA(25mL)中的溶液冷却，在0℃搅拌，然后滴加PIFA(1.235g，2.87mmol)在TFEA(15mL)中的溶液。将反应在0℃放置搅拌2h。将Na2CO31M溶液加至反应，将混合物用DCM萃取数次。分离各相，将有机相通过相分离器过滤，真空除去。将粗物质经SP1(SNAP-SiO2柱，50g，CH/EtOAc 5:5至0:1作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(677mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.66(d,1H),7.48(t,1H),7.40-7.30(m,7H),5.65(bt,1H),5.15-5.07(m,3H),3.75-3.65(m,1H),3.43-3.34(m,1H),3.19-3.09(m,2H),2.53(s,3H),2.51-2.31(m,3H),2.02-1.93(m,1H),1.75-1.69(m,2H).UPLC-MS：Rt＝0.99；m/z(ES+)：395[M+H]+。
中间体8
1-(2-甲基苯基)-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 -7-酮
(非对映体混合物)
将N-(2-{2-[(2-甲基苯基)羰基]-5-氧代吡咯烷-1-基}丙基)氨基甲酸苄酯(中间体7,211mg)溶解于氢溴酸(33％于乙酸中)(2mL)中，将溶液在室温搅拌1h。真空蒸发溶剂，将残余物溶解于乙醇(2mL)中，将异丙醇钛(IV)(1mL)和TEA(23mL)加至溶液，将反应混合物搅拌6h。将NaBH4(10mg)加至反应混合物，将所得溶液在室温搅拌1h。加入氨水溶液，滤出沉淀，用DCM萃取产物。将粗品经NH-二氧化硅柱(EtOAc作为洗脱液)纯化，得到为黄色油状物的标题化合物(23mg)。UPLC-MS：Rt＝0.41和1.24；m/z(ES+)：245.18[M+H]+1H NMR(500MHz,CDCl3))δppm 7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(m,3H),4.04(m,2H),3.76(ddd,J＝17.4,11.2,6.1Hz,1H),3.49(brs,1H),3.29(m,1H),2.65(m,1H),2.37(m,4H),2.01(m,2H)。
中间体9
N-(2-氨基乙基)氨基甲酸苄酯
在1.5h内将氯甲酸苄酯(1.3mL，9mmol)在DCM(25mL)中的溶液加至于0℃冷却的1,2-二氨基乙烷(6mL，90mmol)在DCM(95mL)中的溶液。将溶液在0℃搅拌2h，然后用盐水(40mL)洗涤溶液。将有机相通过相分离器过滤，蒸发至干燥，收获为白色固体的标题化合物(1.85g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.42-7.31(m,5H),5.13(brs,3H),3.27(dd,2H),2.85(t,2H).UPLC-MS：Rt＝0.46；m/z(ES+)：195[M+H]+。
中间体10
N-[2-(戊-4-炔基酰胺基)乙基]氨基甲酸苄酯
将戊炔酸(0.590g，6mmol)加至中间体9(1.8g，9mmol)、EDCI·HCl(1.72g，9mmol)和HOBt.H2O(1.21g，9mmol)在无水DCM(30mL)中的悬液。将所得混合物冷却至0℃，滴加TEA(1.25mL，9mmol)。将反应混合物在25℃搅拌12h。将DCM溶液用NH4Cl溶液(15mL)和NaHCO3溶液(15mL)洗涤，将有机相通过相分离器过滤，蒸发至干燥，得到为白色固体的标题化合物(1.97g)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40-7.34(m,5H),6.15(brs,1H),5.17(brs,1H),5.12(s,2H),3.46-3.34(m,4H),2.52(dt 2H),2.38(t,2H),2.0(brs,1H).UPLC-MS：Rt＝0.75；m/z(ES+)：275[M+H]+。
中间体11
N-{2-[5-(2-甲基苯基)戊-4-炔基酰胺基]乙基}氨基甲酸苄酯
将中间体10(500mg，1.52mmol)和2-碘甲苯(186μL，1.45mmol)装入配备有真空/氩气系统的双颈圆底烧瓶中。将它们溶解于DMF(5mL)中，然后加入TEA(235μL，1.67mmol)、CuI(22mg，0.12mmol)和PdCl2(PPh3)2(41mg，0.06mmol)，将所得混合物在25℃搅拌3h。真空除去DMF，将残余物溶解于DCM中，用NH4Cl溶液(15mL)和NaHCO3溶液(15mL)洗涤。将有机相通过相分离器过滤，蒸发至干燥，收获黄色粗物质，将其经SP1(SNAP-SiO2柱，25g，CH/EtOAc 9.5:0.5至4:6作为洗脱液)纯化，得到为类白色固体的标题化合物(370mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.40-7.31(m,6H),7.20-7.17(m,2H),7.13-7.09(m,1H),6.22(brs,1H),5.16(m,1H),5.09(s,2H),3.48-3.40(m,2H),3.40-3.33(m,2H),2.79(t,2H),2.49(t,2H),2.41(s,3H).UPLC-MS：Rt＝1.07；m/z(ES+)：365[M+H]+。
中间体12
N-(2-{2-[(2-甲基苯基)羰基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙基)氨基甲酸苄酯
(外消旋体)
将中间体11(370mg，1.016mmol)在TFEA(13mL)中的溶液冷却，在0℃搅拌，然后滴加PIFA(656mg，1.52mmol)在TFEA(7mL)中的溶液。将反应在0℃放置搅拌3h。将Na2CO31M溶液加至反应，将混合物用DCM萃取数次。分离各相，将有机相通过相分离器过滤，真空除去。将粗物质经SP1(SNAP-SiO2柱，25g，CH/EtOAc 7:3至3:7作为洗脱液)纯化，得到为白色泡沫的标题化合物(300mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.67(d,1H),7.47(t,1H),7.38-7.29(m,7H),5.28(brs,1H),5.20(bd,1H),5.10(q,2H),3.85-3.78(m,1H),3.61-3.51(m,1H),3.28-3.14(m,2H),2.52(s,3H),2.45-2.35(m,1H),2.32-2.19(m,2H),1.94-1.86(m,1H).UPLC-MS：Rt＝0.99；m/z(ES+)：381[M+H]+。
中间体13
1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮N-(2-{2-[(2-甲基苯基)羰基]- 5-氧代吡咯烷-1-基}乙基)氨基甲酸苄酯
(外消旋混合物，在C1-C8a处具有ANTI构型)
将1M HCl(5mL)和Pd/C 5％(100mg)加至中间体12(790mg，2.076mmol)在MeOH(80mL)中的溶液。将反应在H2(5atm)下放置搅拌12h。然后加入更多的1M HCl(1mL)和Pd/C5％(100mg)，将反应在H2(5atm)下放置搅拌，6h后，加入Pd/C 5％(50mg)，将反应在H2(5atm)下放置搅拌12h。通过硅藻土垫过滤除去催化剂，真空除去溶剂。将NaHCO3饱和溶液和DCM加至残余物，分离两层，将有机相通过相分离器过滤，并真空除去。粗物质经SP1(SNAP-NH柱，CH/EtOAc 5:5至3:7作为洗脱液)纯化，得到为无色油状物的标题化合物(240mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.48(dd,1H),7.27-7.19(m,3H),4.12(dd,1H),3.74-3.66(m,1H),3.62(d,1H),3.15(dd,1H),2.98(dt,1H),2.85(dt,1H),2.43(s,3H),2.40-2.34(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.61-1.52(m,1H).UPLC-MS：Rt＝0.36；m/z(ES+)：231[M+H]+。
中间体14
1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酸叔丁酯(外消旋混合物，在C1-C8a处具有ANTI构型)
中间体13,(306mg，1.33mmol)溶解于15mL DCM中。向该溶液加入TEA(445mL，6mmol)和Boc2O(378mg，1.7mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。将水加至反应，分离两相，将有机层再用水洗涤，通过相分离器过滤，蒸发。将粗品通过快速色谱(28g SNAP NH柱，从CH/EtOAc 9:1至6:4洗脱)纯化。收集级分，除去溶剂，得到356mg标题化合物。UPLC-MS：m/z(ES+)：331.23[M+H]+Rt＝0.98min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.23-7.17(m,4H),4.78-4.81(d,1H),4.48-4.44(m,1H),4.08-4.04(m,1H),3.77-3.66(m,2H),3.66-3.56(m,1H),2.50-2.35(m,1H),2.44(s,3H),2.02-1.92(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.18(s,9H)。
中间体15
1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7二甲酸2-叔丁基酯7-甲酯(在C1-C8a处具有ANTI构型的非对映体混合物)
在N2下将中间体14(355mg，1.074mmol)溶解于THF(15mL)中，将溶液冷却至-78℃；加入1M在THF中的LHMDS(2.68mL，2.68mmol)，将反应在该温度放置搅拌10min，在-30℃搅拌15min，然后加入氯甲酸甲酯(91.5μL，1.18mmol)，将反应在25℃放置搅拌20min。加入1NHCl水溶液，之后加入EtOAc。分离各层，将水相用EtOAc萃取数次。将有机液经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗物质经SP1(SNAP-NH柱，28g，CH/EtOAc 9:1至1:1作为洗脱液)纯化，得到为白色固体的标题化合物(295mg)。UPLC-MS,m/z(ES+)：389.26[M+H]+Rt＝1.03.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.26-7.15(m),4.95-4.93(d),4.77-4.74(m),4.49-4.43(m),4.25-4.19(m),4.06-4.00(m),3.80(s),3.75(s),3.73-3.62(m),3.60-3.45(m),2,49(s),2,43(s),2.36-2.28(m),2.25-2.17(m),2.04-1.97(m),1.18(s),1.17(s)。
中间体16
1-(2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
(在C1-C8a处具有ANTI构型的非对映体混合物)
将中间体15(237mg，0.610mmol)溶解于THF(10mL)中。将溶液冷却至-78℃，加入LHMDS，将反应在该温度放置搅拌20min，在0℃搅拌20min。加入甲基碘(57μL)，将反应在25℃放置1h。加入1M HCl，随后加入EtOAc。分离各相，将水相用更多的EtOAc萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将粗品通过从CH/EtOAc 9:1至EtOAc 100％洗脱的快速色谱(SNAP柱)纯化。收集级分，真空除去溶剂，获得85mg为白色泡沫的标题化合物。UPLC-MS：m/z(ES+)：403.32[M+H]+；Rt＝1.08min 1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.26-7.14(m),4.97-4.94(m),4.48-4.45(m),4.05-4.02(m),3.81(s),3.77-3.64(m),3.58-3.49(m),2,45(s),2.43-2.37(m),1.88-1.82(m),1.42(s),1.18(s),1.17(s)。
中间体17
7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯
(在C1-C8a处具有ANTI构型的非对映体混合物)
将中间体16(80mg，0.206mmol)溶解于DCM(8mL)中，滴加TFA(1mL)。将反应在25℃放置搅拌2h，然后真空除去溶剂，将残余物溶解于MeOH中，通过用2M在MeOH中的NH3溶液洗脱的SCX柱过滤。真空除去溶剂，得到56mg标题化合物。UPLC-MS：m/z(ES+)：303.22[M+H]+；Rt＝0.51。
中间体18
{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺
将甲基胺(3g，40％水溶液)溶解于30mL MeOH中。将反应混合物在50℃在搅拌下加热。加入溶解于10mL MeOH中的3,5-双(三氟甲基)-苄基氯(2g，7.6mmol)。将溶液在该温度放置搅拌5h。将溶液小心浓缩以除去尽可能多的MeOH，然后加入1M NaOH水溶液，用DCM萃取水层。分离两相；将有机相通过相分离器过滤，真空小心除去，获得为黄色油状物的标题化合物(0.8g)。UPLC-MS：m/z(ES+)：258.01[M+H]+Rt＝0.60.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.83(s,2H),7.79(s,1H),3.91(s,2H),3.30(m,1H),2.50(s,3H)；UPLC-MS：Rt＝1.30；m/z(ES+)：586[M+H]+。
中间体19
2-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基甲酰基)-7-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯
(在C1-C8a处具有ANTI构型的非对映体混合物)
将三光气(22.44mg，0.07mmol)溶解于EtOAc(1mL)中，将该溶液在0℃冷却，加入中间体17(52mg，0.172mmol)和TEA(40μL，0.46mmol)在EtOAC(2mL)中的溶液。将所得混合物在该温度放置搅拌2h，然后加入TEA(40μL，0.46mmol)和含中间体18(61.91mg，0.240mmol)的EtOAC(2mL)，将混合物放置搅拌3h。将1M NaOH加至混合物，分离各相，将有机层用1M HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。粗物质经SP1(snap-NH柱，11g，CH/EtOAc 9:1至0:1作为洗脱液)纯化，得到为白色泡沫的标题化合物(70mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.67(s,1H),7.29(s,2H),7.19(s,2H),7.10(s,2H),4.62(d,1H),4.28(d,1H),4.17(d,1H),4.13(dt,1H),3.73(s,3H),3.68(m,1H),3.30(m,1H),3.12(m,1H),2.96(m,1H),2.89(s,3H),2.17(m,1H),1.69(m,1H),1.31(s,2H).UPLC-MS：Rt＝1.30；m/z(ES+)：586[M+H]+。
中间体20
1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸甲酯(在C1-C8a处具有ANTI构型的非对映体混合物)
向0℃冷却的中间体15(86mg，0.22mmol)在DCM(8mL)中的溶液加入TFA(2mL)。将反应混合物在25℃搅拌2h。真空除去溶剂，得到粗品，将其经SCX柱(2M在MeOH中的氨溶液作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(63mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.51-7.46(m),7.26-7.18(m),4.14-4.08(m),3.93-3.87(m)3.83-3.80(m),3.76-3.69(m),3.60-3.57(m),3.46-3.41(m),3.16-3.02(m),2.91-2.79(m),2.48(s),2.44-2.41(m),2.29-2.22(m),2.17-2.09(m),2.03-1.95(m),1.85-1.729m).UPLC-MS：Rt＝0.46；m/z(ES+)：289.18[M+H]+。
中间体21
2-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基甲酰基)-1-(2-甲基苯基)-6-氧 代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸甲酯
(在C1-C8a处具有ANTI构型的非对映体混合物)
在搅拌下向0℃冷却的三光气(30mg，0.087mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液加入溶解于EtOAc(2mL)中的中间体20(63mg，0.22mmol)和TEA(50μL，0.59mmol)。将反应混合物在该温度搅拌2h，然后加入溶解于EtOAc(2mL)中的中间体18(79mg，0.3mmol)和TEA(50μL)。将反应在25℃搅拌3h，然后加入1M NaOH、1N HCl和盐水。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品，将其经SP1(snap-NH柱，11g，CH/EtOAc 8:2至EtOAc作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(60mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.74(brs),7.37(brs),7.19-7.11(m),4.72-4.67(m),4.36-4.32(m),4.24-4.20(m),4.18-4.16(m),4.06-4.04(d),3.96-3.90(m),3.82(s),3.77-3.71(m),3.52-3.46(m),3.45-3.43(m),3.41-3.36(m),3.27-3.14(m),3.05-2.92(m),2.58(s),2.52(s),2.24-2.17(m),2.13-2.09(m),1.95-1.87(m),UPLC-MS：Rt＝1.27；m/z(ES+)：572.28[M+H]+。
中间体22
1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酸叔丁酯
(在C1-C8a处具有ANTI构型的外消旋混合物)
向0℃冷却的如对于中间体14所述那样制备的化合物(67mg，0.2mmol)在THF(5mL)中的溶液滴加2M在THF中的硼烷二甲基硫醚络合物(0.404mL，0.8mmol)溶液。将反应混合物在25℃搅拌过夜，然后加入2M在THF(0.101mL)中的硼烷二甲基硫醚络合物溶液，将混合物在25℃搅拌8h。加入2M在THF(0.101mL)中的硼烷二甲基硫醚络合物溶液，将混合物在25℃搅拌过夜。小心加入MeOH(6mL)，将反应混合物在25℃搅拌2h。加入1M HCl，将混合物搅拌过夜。加入NaHCO3饱和溶液，之后加入EtOAc。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(60mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。UPLC-MS：Rt＝0.74；m/z(ES+)：317.27[M+H]+。
中间体23
1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪
(在C1-C8a处具有ANTI构型的外消旋混合物)
将中间体22(60mg，0.19mmol)溶解于1.25M在MeOH(8mL)中的HCl溶液中，将反应混合物在25℃搅拌整个周末。真空浓缩混合物，然后缓慢加入1M NaOH，之后添加DCM。用DCM萃取水层数次。将合并的有机层通过相分离器过滤，真空浓缩，得到50mg标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.46(d,1H),7.21-7.14(m,3H),3.83(d,1H),3.19-3.06(m,4H),2.41(s,3H),2.37-2.31(m,1H),2.24(q,1H),2.16-2.10(m,1H),1.83-1.34(m,5H).UPLC-MS：Rt＝0.34；m/z(ES+)：217.15[M+H]+。
中间体24
1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮盐酸盐
(在C1-C8a处具有ANTI构型的外消旋混合物)
在室温向中间体13(1.9g，8.26mmol)在Et2O(25mL)中的搅拌溶液滴加Et2O.HCl(5.0mL)5min，之后在该温度搅拌30min。在减压下蒸发溶剂，将所形成的盐用EtOAc洗涤，干燥，收获1.9g标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.74(m,2H),7.79(m,1H),7.33(m,3H),4.32(dd,J＝11.2,9.5Hz,1H),4.05(m,2H),3.18(m,1H),2.42(s,3H),2.27(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),1.79(dtd,J＝13.4,7.8,7.8,6.6Hz,1H),1.42(dtd,J＝13.0,9.0,9.0,6.6Hz,1H)。
中间体25
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧 代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(在C1-C8a处具有ANTI构型的第一洗脱对映异构体对)
向中间体21(950mg，1.66mmol)在MeOH(40mL)中的搅拌溶液加入氯化钙(276mg，2.49mmol)。将所得悬浮液冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(188mg，4.98mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，然后加入水(20mL)。真空蒸发MeOH，将水层用DCM萃取(3x50mL)。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到950mg米黄色泡沫，将其进行半制备型HPLC。收获两个级分：中间体25(100mg，第一洗脱对映异构体对)和中间体26(280mg，下述的第二洗脱对映异构体对)。中间体25：半制备型HPLC，Rt＝11’08”。柱：XTerra PREP MS C18OBD 10μm 30x150mm，室温；进样体积：300μl(多次进样)；m/z(ES+)：543.00[M+H]+。
中间体26
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧 代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(在C1-C8a处具有ANTI构型的第二洗脱对映异构体对)
中间体26：半制备型HPLC：Rt＝11’66”。柱：XTerra PREP MS C18OBD 10μm 30x150mm，室温；进样体积：300μl(多次进样)；溶剂：A＝用氨调节至pH 10的10mM碳酸氢铵水溶液；B＝乙腈。UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；获得率：1.0谱/s；m/z(ES+)：543.00[M+H]+。
中间体27
1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7,7-三甲酸2-叔丁基酯7, 7-二甲酯
(在C1-C8a处具有ANTI构型的外消旋混合物)
将中间体14(400mg，1.21mmol)溶解于THF(15mL)中，将溶液冷却至-78℃；加入1M在THF(2.66mL，2.66mmol)中的LHMDS，将反应在该温度放置搅拌10分钟，在-50℃搅拌15min，然后加入氯甲酸甲酯(103μL，1.33mmol)，将反应放置搅拌45min，同时将温度逐渐升至0℃。加入1N HCl水溶液(2mL)，将混合物用水(15mL)稀释，然后用EtOAc萃取三次。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。粗物质经SP1(SNAP柱，50g，CH/EtOAc 4:6至1:9作为洗脱液)纯化，得到为淡黄色泡沫的标题化合物(430mg)。UPLC-MS,m/z(ES+)：447.00[M+H]+Rt＝1.06.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.25-7.13(m,4H),4.85-4.81(d,1H),4.48-4.43(m,1H),4.07-4.00(m,1H),3.86(s,3H),3.78(s,3H),2.59-2.48(m,2H),2.45(s,3H),3.72-3.60(m,3H),1.16(s,9H)。
中间体28
1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7,7-二甲酸7,7-二甲酯
(在C1-C8a处具有ANTI构型的外消旋混合物)
向0℃冷却的中间体27(380mg，0.85mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TFA(3mL)。将反应混合物在25℃搅拌2h。真空除去溶剂，得到粗品，将其经SCX柱(2M在MeOH中的氨溶液作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(256mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.48-7.42(m,1H),7.25-7.18(m,3H),4.14(dd,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H),3.72-3.65(m,2H),3.16(dd,1H),3.06(td,1H),2.88(td,1H),2.55-2.48(m,1H),2.44(s,3H),2.32-2.25(m,1H).UPLC-MS：Rt＝0.53；m/z(ES+)：347.23[M+H]+。
中间体29
2-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基甲酰基)-1-(2-甲基苯基)-6-氧 代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7,7-二甲酸7,7-二甲酯
(在C1-C8a处具有ANTI构型的外消旋混合物)
在搅拌下向0℃冷却的三光气(88mg，0.30mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液加入溶解于EtOAc(4mL)中的中间体28(256mg，0.74mmol)和TEA(150μL，1.08mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，然后加入溶解于EtOAc(4mL)中的中间体18(266mg，1.04mmol)和TEA(150μL，1.08mmol)。将反应在25℃搅拌3小时，然后用0.5N NaOH(10mL)、1N HCl(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到482mg标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.75(brs,1H),7.36(brs,2H),7.27-7.23(m,1H),7.21-7.12(m,3H),4.69(d,1H),4.34(d,1H),4.22(d,1H),4.13(d,1H),3.86(s,3H),3.84-3.75(m,4H),3.38(d,1H),3.25(td,1H),3.04-2.94(m,4H),2.55-2.46(m,4H),2.43-2.35(m,1H).UPLC-MS：Rt＝1.28；m/z(ES+)：630.32[M+H]+。
用于制备中间体29的替代程序
2-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基甲酰基)-1-(2-甲基苯基)-6-氧 代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7,7-二甲酸7,7-二甲酯
(在C1-C8a处具有ANTI构型的对映异构体对)
在Ar下将化合物16(50mg，0.097mmol)溶解于THF(3mL)中，将溶液冷却至-78℃；加入1M在THF(0.2mL，0.194mmol)中的LHMDS，将反应在该温度放置搅拌15min，在-30℃搅拌20min，然后加入DMPU(1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)(28μL，0.232mmol)和氯甲酸甲酯(10μL，0.116mmol)，将反应在-30℃放置搅拌1h。然后将溶液冷却至-78℃，加入更多的1M在THF(0.200mL，0.194mmol)中的LHMDS和氯甲酸甲酯(20μL，0.232mmol)。1h后，将反应升至-10℃，加入更多的1M在THF(0.400mL，0.388mmol)中的LHMDS和氯甲酸甲酯(100μL，1.16mmol)。30min后，加入1N HCl水溶液，之后加入EtOAc。分离各层，水相用EtOAc萃取数次。将有机相通过相分离器过滤，浓缩。粗物质通过快速色谱(SNAP SiO2,柱，10g，CH/EtOAc2:8至EtOAc 100％作为洗脱液)纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物(36mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.76(s,1H),7.38(s,2H),7.28-7.12(m,4H),4.70(d,1H),4.35(d,1H),4.27-4.20(m,1H),4.14(d,1H),3.88(s,3H),3.86-3.75(m,4H),3.43-3.37(m,1H),3.30-3.31(m,1H),3.07-2.95(m,4H),2.57-3.48(m,4H),2,44-2.35(m,1H),.UPLC-MS，Rt＝1.26,m/z(ES+)：629.9[M+H]+。
中间体30
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧 代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(在C1-C8a处具有ANTI构型的非对映异构体混合物)
向中间体29(36mg，0.057mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液加入氯化钙(20mg，0.17mmol)。将所得悬浮液冷却至0℃，加入硼氢化钠(13mg，0.34mmol)。将反应混合物在25℃搅拌30min，然后加入H2O，真空除去MeOH。水层用EtOAc萃取数次，将合并的有机层通过相分离器过滤，真空浓缩，得到粗品，将其通过快速色谱(SNAP NH柱，10g，CH/EtOAc 8:2至EtOAc/MeOH 9:1作为洗脱液)纯化，得到为白色泡沫的标题化合物(30mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.77(s,1H),7.39(s,2H),7.22(m,4H),4.69(d,1H),4.36(d,1H),4.26-4.07(m,2H),3.96-3.85(m,1H),3.82-3.66(m,2H),3.46-3.34(m,1H),3.19(td,1H),3.06-2.91(m,4H),2.73-2.60(m,1H),2.55(s,3H),2.02-1.93(m,1H),1.55(m,1H).UPLC-MS：Rt＝1.15；m/z(ES+)：544.28[M+H]+。
中间体31
N-{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]丁-3-烯-1-基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧 代-7-(丙-2-烯-1-基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(在C1-C8a处具有ANTI构型的立体异构体的混合物)
在氮气下向在-78℃搅拌的中间体13(270mg，0.526mmol)在无水THF(10mL)中的溶液加入1M LHMDS在THF中的溶液(1.051mL，1.051mmol)，接着15min后添加DMPU(317μL，2.63mmol)和烯丙基溴(91.05μL，1.05mmol)。在-78℃搅拌30min后，将温度缓慢升至-30℃，将混合物在该温度搅拌40min。将反应再冷却至-78℃，再加入1mL LHMDS1M THF溶液，之后加入50μL烯丙基溴。将反应在该温度放置搅拌15min，然后升至-30℃，再搅拌30min，然后通过加入NH4Cl饱和溶液淬灭反应，用EtOAc萃取数次。有机层经Na2SO4干燥，滤出固体，真空除去溶剂。粗品通过FC(SNAP 25g，从Cy 9/EtOAc 1至Cy 6/EtOAc 4洗脱)纯化。收集级分，真空除去溶剂，获得182.7mg标题化合物。UPLC-MS,m/z(ES+)：594.06[M+H]+Rt＝1.43.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.72(brs,1H),7.35(brs,2H),7.21-7.07(m,4H),5.79-5.65(m,2H),5.62-5.56(m,1H),5.21(d,1H),5.15(d,1H),5.05-5.02(m,1H),5.00(brs,1H),4.21-4.16(m,1H),4.03(d,1H),3.67-3.60(m,1H),3.30-3.24(m,1H),3.16-3.08(m,1H),2.85-2.75(m,5H),2.66-2.56(m,2H),2.54-2.46(m,4H),2.20-2.12(m,1H),1.84-1.77(m,1H),1.65-1.58(m,1H)。
中间体32
N-{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧代丙基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代- 7-(2-氧代乙基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(在C1-C8a处具有ANTI构型的立体异构体的混合物)
使O3在O2中的缓慢流通过-78℃冷却的中间体31(180mg，0.3mmol)在DCM(30mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。通过N2鼓泡吹扫过量O3，然后加入PPh3(120mg，0.45mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将溶液升至25℃，将其搅拌12h。真空除去溶剂，粗物质通过快速色谱(SNAP-SiO2柱，25g，从CH/EtOAc 8:2至EtOAc 100％洗脱)纯化。收集级分，真空除去溶剂，得到为白色固体的标题化合物(130mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.84(s),9.78(s),9.73(d),7.77(s),7.35(s),7.22-7.08(m),6.04-5.98(m),4.23-4.05(m),3.76-3.69(m),3.24-3.08(m),3.03-2.93(m),2.90-2.79(m),2.65-2.58(m),2.56(s),2.50(s),2.05-1.96(m),1.57-1.48(m)。
中间体33
甲磺酸[2-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-(甲基)氨基甲酰基)-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-基]甲酯
(在C1-C8a处具有ANTI构型的非对映异构体混合物)
向-5℃冷却的中间体30(30mg，0.055mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入TEA(15μL，0.11mmol)，之后加入甲磺酰氯(5μL，0.06mmol)。将混合物搅拌30min，然后将有机相用HCl0.5N(2mL)洗涤，通过相分离器过滤，真空蒸发，收获为淡黄色泡沫的标题化合物(34mg)，其不经进一步纯化即可使用。UPLC-MS：Rt＝1.20；m/z(ES+)：621.7[M+H]+。
中间体34
1-(2-甲基苯基)-6-氧代-7,7-双(丙-2-烯-1-基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲 酸叔丁酯
(外消旋混合物，在C1-C8a处具有ANTI构型)
在N2气氛下、在-78℃向中间体14(1g,3.027mmol)在100mL无水THF中的搅拌溶液，加入1M LHMDS在THF(6.054mL)中的溶液，接着15min后加入DMPU(1.823ml,15.13mmol)和烯丙基溴(524μL，6.054mmol)。在-78℃搅拌30min后，将温度缓慢升至-30℃，将混合物在该温度再搅拌40min。将混合物再次冷却至-78℃，加入更多的LHMDS(6.054mL)，放置反应30min；将另一当量的LHMDS、水和EtOAc加至反应，分离两相，将有机层再次经Na2SO4干燥，滤出固体，真空除去溶剂。粗品通过快速色谱(50g SNAP柱，从Cy/EtOAc 9:1至6:4洗脱)纯化。收集级分，除去溶剂，得到1.021g标题化合物。UPLC-MS：m/z(ES+)：410.96[M+H]+Rt＝1.27min。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.24-7.12(m,4H),5.83-5.61(m,2H),5.24-5(m,4H),4.65(d,1H),4.46-4.36(m,1H),3.97-3.87(m,1H),3.79-3.51(m,3H),2.52-2.43(m,1H),2.42(s,3H),2.35-2.26(m,1H),2.23-2.07(m,2H),1.82-1.69(m,2H),1.16(s,9H)。
中间体35
1-(2-甲基苯基)-7,7-双(丙-2-烯-1-基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮
(外消旋混合物，在C1-C8a处具有ANTI构型)
将中间体34(1.02g，2.487mmol)溶解于DCM(60mL)中，加入TFA(5mL)。将反应在室温放置搅拌3h，然后真空除去溶剂，将残余物用DCM和1M NaOH溶解。分离各相，将水相用更多的DCM萃取。将有机液通过相分离器过滤，真空浓缩，获得780mg标题化合物。UPLC-MS：m/z(ES+)：312.10[M+H]+Rt＝0.66min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.46-7.40(m,1H),7.27-7.17(m,3H),5.81-5.65(m,2H),5.18-5.05(m,4H),4.12(dd,1H),3.62-3.47(m,2H),3.14(dd,1H),3.02-2.92(m,1H),2.02-1.92(m,1H),2.87-2.77(m,1H),2.48(dd,1H),2.42(s,3H),2.33(dd,1H),2.20-2.08(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.06-1.52(m,1H)。
中间体36
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-7,7-双 (丙-2-烯-1-基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(外消旋混合物，在C1-C8a处具有ANTI构型)
将三光气(372.6mg，1.256mmol)溶解于20mL EtOAc中，在0℃加入中间体35(780mg，2.51mmol)和TEA(1mL)在50mL EtOAc中的溶液。将混合物放置搅拌1.5h，然后加入在50mL EtOAc中的中间体18(968.24mL，3.765mmol)和TEA(1mL)，将反应在室温放置搅拌3h。将水加至混合物，分离各相，将水相用更多的EtOAc萃取数次，将组合的有机液用1M HCl水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，滤去固体，真空除去溶剂，获得1.5g标题化合物。产物不经进一步纯化即可用于下一步骤。MS：m/z(ES+)：594.07[M+H]+Rt＝1.44min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.75(s,1H),7.37(s,2H),7.27-7.11(m,4H),5.81-5.6(m,2H),5.25-5.01(m,4H),4.68(d,1H),4.38(d,1H),4.23-4.15(m,1H),3.96(d,1H),3.65-3.56(m,1H),3.41-3.33(m,1H),3.19-3.09(m,1H),3.00-2.87(m,4H),2.59-2.46(m,4H),2.36-2.27(m,1H),2.21-2.05(m,2H),1.76-1.66(m,2H)。
中间体37
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-7,7-双(2- 氧代乙基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(外消旋混合物，在C1-C8a处具有ANTI构型)
使O3在O2中的缓慢流通过-78℃冷却的中间体36(1.5g，2.53mmol)在DCM(300mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。通过N2鼓泡吹扫过量O3，然后加入PPh3(995mg，3.79mmol)在DCM(10mL)中的溶液。将溶液升至25℃，将其搅拌12h。真空除去溶剂，粗物质通过快速色谱(SNAP-SiO2柱，50g，从CH/EtOAc 8:2至EtOAc 100％洗脱)纯化。收集级分，真空除去溶剂，得到为白色固体的标题化合物(620mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.78(s,1H),9.67(s,1H),7.75(s,1H),7.38(s,2H),7.22-7.08(m,3H),4.70(d,2H),4.41-4.30(m,1H),4.27-4.01(m,3H),3.94-3.84(m,1H),3.47-3.37(m,1H),3.29-3.17(m,1H),3.15-3.03(m,1H),2.98(s,3H),2.91(q,1H),2.72(q,1H),2.57-2.47(m,4H),1.96-1.85(m,1H),1.82-1.74(m,1H)。
中间体38
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢 吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(在C1-C8a处具有ANTI构型的非对映体混合物)
将中间体30(17mg，0.032mmol)溶解于2mL THF中，在0℃冷却。加入BH3-Me2S(63μL)，将反应在25℃放置搅拌8h，然后加入1M HCl水溶液和MeOH，将反应放置搅拌过夜，加入更多的MeOH，将反应放置搅拌6h。将混合物真空浓缩，用DCM和NaHCO3饱和溶液溶解。将有机相通过相分离器过滤，真空除去，获得15mg标题化合物，为非对映异构体混合物。UPLC-MS：Rt＝1.18min和1.24min；m/z(ES+)：530.03[M+H]+。
中间体39
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-7, 7-双(丙-2-烯-1-基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺(在C1-C8a处具有ANTI构型的非对映体混合物)
将三光气(407mg，1.37mmol)溶解于40mL EtOAc中，在0℃加入中间体35(850mg，2.74mmol)和TEA(1.15mL)在85mL EtOAc中的溶液。将混合物放置搅拌2h，然后加入在40mLEtOAc中的中间体1(1.12vg,4.11mmol)和TEA(1.15mL)，将反应在室温放置搅拌12h，然后加热至45℃达48h。将1N NaOH加至混合物，分离各相，将水相用EtOAc萃取数次，将组合的有机液用1M HCl水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，滤去固体，真空除去溶剂，获得1.5g标题化合物。粗品通过快速色谱(SNAP50g，从CH/EtOAc 9:1至CH/EtOAc 1:1洗脱)纯化。收集级分，真空除去溶剂，得到标题化合物(1.35g)。UPLC-MS：m/z(ES+)：608.04[M+H]+Rt＝1.45,1.48min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.80(s),7.74(s),7.56(s),7.36(s),7.29-7.11(m),5.83-5.53(m),5.27-5.01(m),4.24-4.16(m),4.08-3.97(m),3.82-3.54(m),3.36-3.23(m),3.20-3.07(m),2.83(s),2.71(s),2.59-2.45(m),2.37-2.27(m),2.22-2.06(m),1.77-1.64(m),1.53(d),1.40(d)。
中间体40
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-7, 7-双(2-氧代乙基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(在C1-C8a处具有ANTI构型的非对映体混合物)
将O3在O2中的缓慢流通过-78℃冷却的中间体39(1.35g，2.22mmol)在DCM(200mL)中的溶液直到淡蓝色持续存在。通过N2鼓泡吹扫过量O3，然后加入PPh3(875mg，3.33mmol)在DCM(3mL)中的溶液。将溶液升至25℃，然后将其搅拌12h。真空除去溶剂，粗物质通过快速色谱(SNAP-SiO2柱，50g，从CH/EtOAc 9:1至EtOAc 100％洗脱)纯化。收集级分，真空除去溶剂，得到为白色固体的标题化合物(1.1g)。UPLC-MS：m/z(ES+)：611.99[M+H]+Rt＝1.10,1.14min。
中间体41N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲 基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺(在C1-C8a处具有ANTI构型的非对映体混合物)
将中间体40(1.1g)溶解于MeOH(40mL)中，在0℃加入NaBH4(270mg)。将反应在该温度放置搅拌30min，然后加入NH4Cl饱和水溶液，真空除去MeOH，将水相用DCM萃取数次。通过相分离器过滤有机层，真空浓缩。粗品通过快速色谱(25g SNAP柱，从DCM 100％至DCM/MeOH95:5洗脱)纯化。收集级分，除去溶剂，得到900mg为白色泡沫的标题化合物。UPLC/MS：m/z(ES+)：616.03[M+H]+，Rt＝1.08,1.10min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.80(s),7.75(s),7.56(s),7.37(s),7.29-7.11(m),5.65-5.52(m),4.23-4.06(m),3.93-3.71(m),3.71-3.60(m),3.41-3.29(m),3.24-3.12(m),3.09-2.92(m),2.83(s),2.71(s),2.56(s),2.17-1.68(m),1.54(d),1.43(d)。
中间体42
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-2-甲 基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(在C1-C8a处具有ANTI构型的非对映体混合物)
向0℃冷却的中间体41(600mg，0.975mmol)在THF(40mL)中的溶液，滴加2M在THF中的硼烷二甲基硫醚络合物溶液(1.95mL，3.9mmol)。将反应混合物在25℃搅拌24h，然后加热至50℃达8h，然后在25℃搅拌另外12h。小心加入MeOH(4mL)，将反应混合物在25℃搅拌48h。蒸发溶液，将粗物质溶解于DCM中，用NaHCO3洗涤。将有机相通过相分离器过滤。真空除去溶剂，得到为白色泡沫的标题化合物(620mg)。UPLC/MS：m/z(ES+)：602.14[M+H]+，Rt＝0.88,0.90min。
中间体43
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯 并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(在C1-C8a处具有ANTI构型的非对映体混合物)
将三光气(142mg，0.48mmol)溶解于25mL EtOAc中，在0℃加入中间体23(260mg，1.2mmol)和TEA(0.6mL)在20mL EtOAc中的溶液。将混合物放置搅拌2h，然后加入在20mLEtOAc中的中间体1(455mg，1.68mmol)和TEA(0.6mL)，将反应在室温放置搅拌3天。将水加至混合物，分离各相，将水相用EtOAc萃取数次，将合并的有机相经Na2SO4干燥，滤出固体，真空除去溶剂。粗品通过快速色谱(SNAP NH，从Cy/EtOAC 9/1至0/1洗脱)纯化，收集级分，真空除去溶剂，获得337mg标题化合物。柱：Chiralcel OD-H(25x 0.46cm),5um；流动相：正己烷/2-丙醇95/5％v/v；非对映异构体1：50％a/a通过UV(3.9min)；非对映异构体2：50％a/a通过UV(5.3min)。
中间体44
2-{[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基](甲基)氨基甲酰基}-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸甲酯(在C1-C8a处具有ANTI构型的非对映体混合物)
将三光气(330.8mg，1.11mmol)溶解于30mL EtOAc中，在0℃加入中间体20(804mg，2.787mmol)和TEA(1.2mL)在40mL EtOAc中的溶液。将混合物放置搅拌2h，然后加入在30mLEtOAc中的中间体1(1.058gr,3.9mmol)和TEA(1.2mL)，将反应在室温放置搅拌3天。然后再加入1eq在3mL EtOAc中的更多的中间体1，将反应在室温再放置搅拌4天，在40℃加热5h。将混合物冷却，加入水，分离各层。将有机液用1M HCl水溶液洗涤两次。分离各相，将有机相经Na2SO4干燥。滤去固体，真空除去溶剂。粗品通过快速色谱(50g SNAP Cy/EtOAc，9/1至0/1)纯化。收集级分，真空浓缩，获得1.075g标题化合物。UPLC/MS：m/z(ES+)：586.06[M+H]+Rt＝1.26min(异构体1)和RT＝1.28(异构体2)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.80(s),7.73(s),7.56.(s),7.36(s),7.28-7.18(m),5.66-5.52(m),4.27-4.11(m),4.08-4.01(m),4.01-3.87(m),3.84-3.81(m),3.8-3.76(m),3.74(s),3.54-3.39(m),3.38-3.12(m),3.09-2.88(m),2.83(s),2.73-2.70(m),2.6(bs),2.56-2.52(m),2.27-2.16(m),2.16-2.08(m),1.99-1.85(m),1.55-1.49(d),1.45-1.38(m)。
中间体45
2-{[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基](甲基)氨基甲酰基}-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸甲酯
(混合物1，在C1-C8a处具有ANTI构型)
将1.075g中间体44通过手性制备型HPLC纯化，收获两个级分。蒸发后获得：400mg中间体45(混合物1，在此描述)和395mg中间体46(混合物2，在下一实验部分中描述)。中间体45：UPLC/MS：m/z(ES+)：586.06[M+H]+Rt＝1.26min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.80(s),7.56(s),7.28-7.11(m),5.61-5.51(m),4.71-4.52(m),4.28-4.14(m),4.09-3.9(m),3.83(s),3.80-3.71(m),3.55-3.38(m),3.34-3.11(m),3.10-2.93(m),2.71(bs),2.60(s),2.54(s),2.26-2.18(m),2.15-2.07(m),1.96-1.85(m),1.67(bs),1.45-1.39(m)。
中间体46
2-{[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基](甲基)氨基甲酰基}-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸甲酯
(混合物2，在C1-C8a处具有ANTI构型)
UPLC/MS：m/z(ES+)：586.06[M+H]+Rt＝1.28min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.73(s),7.37(s),7.28-7.10(m),5.66-5.56(m),4.27-4.14(m),4.08-4.01(m),3.96-3.86(m),3.83(s),3.74(s),3.73-3.66(m),3.54-3.39(m),3.40-3.30(m),3.29-3.10(m),3.06-2.89(m),2.83(s),2.60(s),2.54(s),2.26-2.06(m),1.99-1.89(m),1.56-1.50(d)。
中间体47
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(非对映异构体混合物1，在C1-C8a处具有ANTI构型)
将中间体45(400mg)溶解于MeOH(20mL)中。向该溶液加入CaCl2(113.2mg，1.02mmol)，将悬液冷却至0℃，加入NaBH4(77.52mg)。将反应在室温放置搅拌2h。然后真空浓缩混合物，将残余物用DCM和1M HCl溶解。分离各层，将有机层通过相分离器过滤，真空浓缩，获得300mg标题化合物。UPLC/MS：m/z(ES+)：558.02[M+H]+Rt＝1.14min和1.15min。氯仿-d)δppm 7.80(s),7.56(s),7.28-7.11(m),5.61-5.51(m),4.25-4.04(m),3.96-3.65(m),3.36-3.11(m),3.07-2.95(m),2.72(s),2.55(s),2.02-1.91(s),1.88-1.68(m),1.57-1.39(m)。
中间体48
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(非对映异构体混合物2，在C1-C8a处具有ANTI构型)
将中间体47(395mg)溶解于MeOH(20mL)中。向溶液加入CaCl2(112.2mg，1.011mmol)，将悬液冷却至0℃，加入NaBH4(76.55mg)。将反应在室温放置搅拌2h。然后真空浓缩混合物，将残余物用DCM和1M HCl溶解。分离各层，将有机液通过相分离器过滤，真空浓缩，获得350mg标题化合物。UPLC/MS：m/z(ES+)：558.02[M+H]+Rt＝1.15min和1.17min。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.73(s),7.37(s),7.32-7.08(m),5.66-5.51(m),4.28-4.00(m),3.99-3.81(m),3.80-3.61(m),3.43-3.25(m),3.25-3.10(m),3.07-2.87(m),2.84(s),2.81-2.59(m),2.55(s),2.01-1.91(m),1.89-1.80(m),1.78-1.66(m),1.56-1.49(m)。
中间体49
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(非对映异构体混合物2，在C1-C8a处具有ANTI构型)
将NaBH4(28mg，0.74mmol)加至用冰冷却的中间体37(110mg，0.84mmol)在MeOH(8mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌40min，然后加入NH4Cl饱和水溶液(5mL)，蒸发MeOH，将水溶液用DCM萃取数次。将DCM通过相分离器过滤，蒸发，得到粗品，将其通过(SP1-SiO210g柱，DCM至DCM/MeOH 85:15作为洗脱液)纯化，得到为白色固体的标题化合物(20mg)。UPLC-MS，Rt＝1.05,m/z(ES+)：602.1[M+H]+。
中间体5
甲磺酸(2-{[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基](甲基)氨基甲酰基}-1-(2- 甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-基)甲酯
(非对映异构体混合物，在C1-C8a处具有ANTI构型)
向-5℃冷却的中间体47(2.07g，3.71mmol)和TEA(1.034mL，7.42mmol)在无水DCM(45mL)中的溶液，滴加甲磺酰氯(0.32mL，4.08mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液。将反应混合物在-5℃搅拌30min，然后用0.5N HCl水溶液(3x35mL)洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩，得到为淡黄色泡沫的标题化合物(2.3g)。UPLC-MS，Rt＝1.23和1.25,m/z(ES+)：636.0[M+H]+。
中间体51
(1S,8aS)-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮
通过SFC分离中间体24获得中间体51(白色固体，16.6g)。Rt＝5.89min(手性HPLC,Chiralpak AS-H柱(15x 0.46cm),3μ，流动相：乙醇/二乙胺100/0.1v/v，流速：0.6mL/min。检测：在220nm DAD)。
中间体52
(1S,8aS)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯
向中间体51(6g，26mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入TEA(5.3g，52mmol)、DMAP(317mg，2.6mmol)和Boc2O(8.6g，39mmol)。将反应混合物在40℃搅拌过夜，用水淬灭。将所得混合物用水(2x 50mL)洗涤，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到标题化合物(7g，收率：81％)；m/z(ES+)：331[M+H]+。
中间体53
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲 酸叔丁酯
在N2气氛下、在-78℃向中间体52(2.2g，6.7mmol)在无水THF(100mL)中的溶液加入LiHMDS(1M于THF中，21mL)。将反应搅拌15min，之后添加DMPU(2.7g，21mmol)和烯丙基溴(1.8g，15mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30min，使其升温至-30℃，然后在该温度再搅拌2h。在-78℃用水淬灭后，然后将混合物用EtOAc萃取(2x 50mL)。将有机层经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝2/1至1/1)纯化，得到标题化合物(2.3g，收率：84％)；m/z(ES+)：411[M+H]+。
中间体54
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮
向中间体53(2.3g，5.6mmol)在DCM(60mL)中的溶液加入TFA(5mL)。将反应在室温搅拌3h，然后用1M NaOH水溶液中和至pH＝8。将所得混合物用DCM萃取(2x 30mL)。有机层经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到标题化合物(1.4g，收率：83％)；m/z(ES+)：311[M+H]+。
中间体55
1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺
向1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(257mg，1mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入在MeOH(5mL)中的甲胺。将反应在50℃搅拌16h，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到标题化合物(200mg，收率：90％)；m/z(ES+)：222[M+H]+。
中间体56
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲 苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(24mg，0.08mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(50mg，0.16mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，随后添加在EtOAc(2mL)中的1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺(50mg，0.24mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(20mg，收率：23％)；m/z(ES+)：544[M+H]+。
中间体57
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-甲基-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)苄基)-6-氧代-1-邻 甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)甲胺(97mg，0.48mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(130mg，收率：74.3％)；m/z(ES+)：540[M+H]+。
中间体58
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基)-N-甲基-6-氧代-1- 邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺(105mg，0.48mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(130mg，收率：73％)；m/z(ES+)：556[M+H]+。
中间体59
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苄基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲 苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺(107mg，0.48mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(123mg，收率：68％)；m/z(ES+)：560[M+H]+。
中间体60
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基-N-(3-(三氟甲基)苄基)六 氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的N-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)甲胺(91mg，0.48mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(100mg，收率：59％)；m/z(ES+)：526[M+H]+。
中间体61
1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-1-醇
在-40℃向3,5-双(三氟甲基)苯甲醛(10g，41mmol)在THF(100mL)中的溶液滴加烯丙基溴化镁(50mL，1M于THF中，50mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h，然后倒入饱和NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取(2x100mL)。有机层经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(800mg，收率：7％)。
中间体62
甲磺酸1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丁-3-烯基酯
在0℃向中间体61(0.8g，2.8mmol)和TEA(0.75g，7.4mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入MsCl(0.32g，2.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h，倒入水，然后用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1至3/1)纯化，得到标题化合物(691mg，收率：68％)。
中间体63
1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基丁-3-烯-1-胺
在0℃向中间体62(691mg，1.9mmol)在THF(10mL)中的溶液加入MeNH2(3mL，1M于THF中，3mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，倒入水，然后用EtOAc萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到标题化合物(575mg，收率：100％)；m/z(ES+)：298[M+H]+。
中间体64&65
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丁-3-烯基)-N-甲基-6- 氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的中间体63(144mg，0.48mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1MHCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-TLC纯化，得到为黄色固体的中间体64(30mg，收率：15％)和中间体65(30mg，收率：15％)；m/z(ES+)：634[M+H]+。
中间体66
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丁-3-烯基)-N-甲基-6- 氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在N2气氛下将1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丙-1-酮(2g，7.4mmol)在MeNH2/MeOH(10mL)中的溶液搅拌16h。将所得混合物高真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc(20mL)中，用盐水(10mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩。将残余物溶解于THF(15mL)中，之后在0℃添加NaBH4(400mg，10.6mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌2h。加入EtOAc(20mL)，将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到为黄色固体的中间体66(750mg，收率：49％)；m/z(ES+)：286[M+H]+。
中间体67&68
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丙基)-N-甲基-6-氧代- 1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的中间体66(144mg，0.48mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1MHCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-TLC纯化，得到为黄色固体的中间体67(50mg，收率：25％)和中间体68(50mg，收率：25％)；m/z(ES+)：622[M+H]+。
中间体69
3-溴-N-甲氧基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
在0℃向3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(50g，186mmol)在DCM(500mL)中的溶液加入草酰氯(30.7g，242mmol)和催化量的DMF(0.5mL)。在搅拌30min后浓缩反应混合物。在0℃向N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(23.5g，242mmol)在DCM(300mL)中的悬液加入TEA(51g，500mol)。然后缓慢加入酰氯在DCM(300mL)中的溶液。搅拌1h后，在剧烈搅拌下将反应混合物倒入水(200mL)中，用DCM萃取(2x 200mL)。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝20/1至5/1)纯化，得到标题化合物(47g，收率：81％)；m/z(ES+)：312[M+H]+。
中间体70
3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛
在-40℃向中间体69(47g，150mmol)在THF(400mL)中的溶液加入DIBAL-H(120mL，1.5M于甲苯中，180mmol)。将反应缓慢升温至室温，搅拌20min。在剧烈搅拌下将反应混合物倒入水(200mL)中。滤去沉淀，将滤液用EtOAc萃取(2x 300mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，然后浓缩。粗品不经进一步纯化即可直接使用。
中间体71
(S)-N-(3-溴-5-(三氟甲基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃向中间体70(43g，169mmol)在THF(400mL)中的溶液加入(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(22g，180mmol)和Ti(O-iPr)4(62g，220mmol)。在室温搅拌6h后，在剧烈搅拌下将反应混合物倒入kieselguhr(硅藻土)在水(200mL)中的悬液。滤出沉淀，将滤液用EtOAc萃取(2x 300mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，通过无水MgSO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1至1/1)纯化，得到标题化合物(40g，收率：66％)；m/z(ES+)：356[M+H]+。
中间体72&63
(S)-N-((R)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺,(S)- N-((S)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-40℃向中间体70(8g，22.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液滴加甲基溴化镁(45mL，1M于THF中，45mmol)。在室温搅拌2h后，将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液，用DCM萃取(2x 100mL)。将合并的有机层用盐水(2x 100mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1至1/1)纯化，得到具有(R)-Me的中间体72(Rf＝0.30,PE/EtOAc＝2/1)(6.1g，收率：73％)和具有(S)-Me的中间体73(Rf＝0.35,PE/EtOAc＝2/1)(1.2g，收率：14％)。m/z(ES+)；372[M+H]+。
中间体74
(S)-N-((R)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下、在-60℃向中间体72(6.1g，16.4mmol)在THF(60mL)中的溶液加入LHMDS(32mL，1M于THF中，32mmol)。将反应搅拌15min，之后添加MeI(4.5g，32mmol)。然后将反应混合物在室温再搅拌1h，在0℃用水淬灭。将所得混合物然后用EtOAc萃取(2x 100mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1至1/1)纯化，得到标题化合物(5.1g，收率：80％)；m/z(ES+)：386[M+H]+。
中间体75
(S)-N,2-二甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下、将中间体74(1g，2.6mmol)、三甲基三氧杂三硼杂环己烷(boroxine)(328mg，2.6mmol)、Pd(PPh3)4(300mg，0.26mmol)和Cs2CO3(1.7g，5.2mmol)在DMF(12mL)中的混合物在110℃微波处理75min。将反应倒入水(15mL)中，然后用EtOAc萃取(2x 30mL)。有机层经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1至1/1)纯化，得到标题化合物(591mg，收率：71％)；m/z(ES+)：322[M+H]+。
中间体76
(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺
在N2气氛下将中间体74(500mg，1.6mmol)在HCl/MeOH(10mL)中的溶液搅拌15min。反应用1M NaOH中和至pH＝10-11，然后用EtOAc萃取(2x 20mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(300mg，收率：86％)。m/z(ES+)：218[M+H]+。
中间体77
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)- 6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(129mg，0.4mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液加入中间体54(300mg，1mmol)、DMAP(11mg，0.01mmol)和TEA(293mg，2.9mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(10mL)中的(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺(273mg，1.26mmol)和TEA(293mg，2.9mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2X 30mL)。将合并的有机层用1M HCl水溶液洗涤，然后经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(209mg，收率：39％)；m/z(ES+)：554[M+H]+。
中间体78
(S)-N-((S)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下、在-60℃向中间体73(1.2g，3.2mmol)在THF(60mL)中的溶液加入LHMDS(6.4mL，1M于THF中，6.4mmol)。将反应搅拌15min，之后添加MeI(0.69g，4.8mmol)，然后在室温再搅拌1h。在0℃用水淬灭反应，然后用EtOAc萃取(2x 100mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1至1/1)纯化，得到标题化合物(1.1g，收率：89％)；m/z(ES+)：386[M+H]+。
中间体79
(S)-N,2-二甲基-N-((s)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下将中间体78(500mg，1.29mmol)、三甲基三氧杂三硼杂环己烷(328mg，2.6mmol)、Pd(PPh3)4(142mg，0.129mmol)和Cs2CO3(844mg，2.59mmol)在DMF(12mL)中的混合物在110℃微波处理75min。将反应倒入水(15mL)中，然后用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1至1/1)纯化，得到标题化合物(380mg，收率：91％)；m/z(ES+)：322[M+H]+。
中间体80
(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺
在N2气氛下将中间体79(380mg，1.18mmol)在HCl/MeOH(10mL)中的溶液搅拌15min。反应用1M NaOH溶液(15mL)中和至pH＝10-11，然后用EtOAc萃取(2x 20mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(180mg，收率：70.3％)；m/z(ES+)：218[M+H]+。
中间体81
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-甲基-N-((S)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)- 6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺(105mg，0.48mmol)和TEA(97mg，0.963mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(100mg，收率：56.3％)；m/z(ES+)：554[M+H]+。
中间体82
(S)-N-(3,5-双(三氟甲基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下、在0℃向3,5-双(三氟甲基)苯甲醛(5g，20.7mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3g，24.8mmol)在DCM(50ml)中的混合物滴加Ti(O-iPr)4(5.9g，24.8mmol)。在室温搅拌20h后，在剧烈搅拌下将反应混合物倒入水(100mL)中。过滤沉淀，将滤液用DCM萃取(2x 150mL)。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(6g，收率：84％)；m/z(ES+)：346[M+H]+。
中间体83&84
(S)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)烯丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
(S)-N-((S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)烯丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在–60℃向中间体82(6g，17.4mmol)在DCM(100mL)中的溶液滴加乙烯基溴化镁(21mL，1M于THF中，21mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h，倒入饱和NH4Cl水溶液。将所得混合物用DCM萃取(2x 100mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到(R)-烯丙基-中间体83(2.6g，收率：40％)和(S)-烯丙基-中间体84(1.4g，收率：21％)；m/z(ES+)：374[M+H]+。
中间体85
(S)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下、在-60℃向中间体83(2.6g，7mmol)在THF(60mL)中的溶液滴加LiHMDS(10.5mL，1M于THF中，10.5mmol)。将反应在-60℃搅拌30min，之后添加MeI(1.5g，10.5mmol)。然后，将反应在室温再搅拌3h，在0℃用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x100mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(900mg，收率：30％)；m/z(ES+)：388[M+H]+。
中间体86
(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺
在N2气氛下将中间体85(900mg，2.3mmol)在HCl/MeOH(10mL)中的溶液搅拌15min。反应用1M NaOH溶液(15mL)中和至pH＝10-11，然后用EtOAc萃取(2x 20mL)。有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(500mg，收率：76％)；m/z(ES+)：284[M+H]+。
中间体87
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N-甲基- 6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(95mg，0.33mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(200mg，0.65mmol)、DMAP(8mg，0.065mmol)和TEA(200mg，1.95mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(5mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺(220mg，0.78mmol)和TEA(200mg，1.95mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(100mg，收率：25％)；m/z(ES+)：620[M+H]+。
中间体88
(S)-N-((S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下、在-60℃向中间体84(1.4g，3.8mmol)在THF(20mL)中的溶液滴加LiHMDS(4.5mL，1M于THF中，4.5mmol)。将反应在-60℃搅拌30min，之后添加MeI(0.5g，7.5mmol)。将混合物在室温再搅拌3h，在0℃用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x100mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(726mg，收率：50％)；m/z(ES+)：388[M+H]+。
中间体89
(S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺
在N2气氛下将中间体88(726mg，1.9mmol)在HCl/MeOH(10mL)中的溶液搅拌15min。将反应用1M NaOH溶液(15mL)中和至pH＝10-11，然后用EtOAc萃取(2x 20mL)。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(400mg，收率：74％)；m/z(ES+)：284[M+H]+。
中间体90
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N-甲基- 6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的(S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺(136mg，0.48mmol)和TEA(97mg，0.963mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。残余物通过Prep-TLC纯化，得到为黄色固体的标题化合物(70mg，收率：34％)；m/z(ES+)：620[M+H]+。
中间体81
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基) 苯基)乙基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的甲基-[1-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-胺(100mg，0.49mmol)和TEA(97mg，0.963mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-TLC纯化，得到为黄色固体的标题化合物(82mg，收率：41％)；m/z(ES+)：540[M+H]+。
中间体92
(S)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下、在-60℃向(S)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g，4.6mmol)在无水THF(20mL)中的溶液滴加LHMDS(9.2mL，1M于THF中，9.2mmol)。将反应在-60℃搅拌30min，之后添加MeI(1.04g，6.9mmol)。将反应在室温再搅拌3h，在0℃用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x 100mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(1.2g，收率：76.5％)；m/z(ES+)：342[M+H]+。
中间体93
(R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺
在N2气氛下将中间体92(1.2g，3.5mmol)在HCl/MeOH(10mL)中的溶液搅拌15min。反应用1M NaOH溶液(15mL)中和至pH＝10-11，然后用EtOAc萃取(2x 50mL)。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(750mg，收率：90％)；m/z(ES+)：238[M+H]+。
中间体94
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((S)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6- 氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的(S)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(114mg，0.48mmol)和TEA(97mg，0.963mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-TLC纯化，得到为黄色固体的标题化合物(50mg，收率：27％)；m/z(ES+)：574[M+H]+。
中间体95
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6- 氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(100mg，0.42mmol)和TEA(97mg，0.963mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-TLC纯化，得到为黄色固体的标题化合物(65mg，收率：35％)；m/z(ES+)：574[M+H]+。
中间体96
(S)-N,2-二甲基-N-((R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下向中间体74(2.1g，5.4mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.5g，6mmol)、K2CO3(1.38g，10mmol)在30mL THF/H2O(5:1)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(0.4g，0.5mmol)。将反应在80℃搅拌5h，用水淬灭。所得液用EtOAc萃取(2x 100mL)。有机层经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(2g，收率：85％)；m/z(ES+)：434[M+H]+。
中间体97
(S)-N-((R)-1-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在0℃向中间体96(500mg，1.2mmol)和NaOH(144mg，3.6mmol)在THF(10mL)中的溶液加入H2O2(122mg，3.6mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌2h。用水淬灭反应，将所得混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(500mg，收率：134％)；m/z(ES+)：324[M+H]+。
中间体98
(S)-N-((R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰 胺
在N2气氛下向中间体97(500mg，1.54mmol)在无水THF(10mL)中的溶液加入K2CO3(414mg，2.98mmol)和MeI(317mg，2.23mmol)。将反应混合物搅拌2h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x 20mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(500mg，收率：96％)；m/z(ES+)：338[M+H]+。
中间体99
(R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺
在N2气氛下将中间体98(500mg，1.48mmol)在HCl/MeOH(10mL)中的溶液搅拌15min。反应用1M NaOH溶液中和至pH＝10-11，然后用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到标题化合物(300mg，收率：87％)；m/z(ES+)：234[M+H]+。
中间体100
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲 基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(129mg，0.4mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液加入中间体54(300mg，1mmol)、DMAP(11mg，0.01mmol)和TEA(293mg，2.9mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(10mL)中的(R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(300mg，1.2mmol)和TEA(293mg，2.9mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(450mg，收率：66％)；m/z(ES+)：570[M+H]+。
中间体101
(S)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下、在-60℃向(S)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(350mg，1.12mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加LHMDS(2.24mL，1M于THF中，2.24mmol)。将反应在-60℃搅拌30min，之后添加MeI(240mg，1.69mmol)。将混合物在室温再搅拌3h，在0℃用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x 40mL)。有机层经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(270mg，收率：74％)；m/z(ES+)：326[M+H]+。
中间体102
(S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺
在N2气氛下将中间体101(270mg，0.83mmol)在HCl/MeOH(10mL)中的溶液搅拌15min。反应用1M NaOH溶液中和至pH＝10-11，然后用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(100mg，收率：54.5％)；m/z(ES+)：222[M+H]+。
中间体103
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6- 氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的(S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(100mg，0.45mmol)和TEA(97mg，0.963mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-TLC纯化，得到为黄色固体的标题化合物(70mg，收率：28％)；m/z(ES+)：558[M+H]+。
中间体104
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6- 氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(100mg，0.45mmol)和TEA(97mg，0.963mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-TLC纯化，得到为黄色固体的标题化合物(71mg，收率：29％)；m/z(ES+)：558[M+H]+。
中间体105
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N-甲基- 6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺(100mg，0.43mmol)和TEA(97mg，0.96mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-TLC纯化，得到为黄色固体的标题化合物(84mg，收率：42％)；m/z(ES+)：570[M+H]+。
中间体106
(S)-N-((R)-1-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰 胺
在0℃向(S)-N,2-二甲基-N-((R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)丙烷-2-亚磺酰胺(800mg，1.8mmol)和NaOH(144mg，3.6mmol)在THF(10mL)中的溶液加入H2O2(122mg，3.6mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌2h。用水淬灭后，将所得混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(500mg，收率：83％)；m/z(ES+)：336[M+H]+。
中间体107
(S)-N-((R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺 酰胺
在N2气氛下向中间体106(500mg，1.49mmol)在无水THF(10mL)中的溶液加入K2CO3(414mg，2.98mmol)和MeI(317mg，2.23mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物(400mg，收率：76.9％)；m/z(ES+)：350[M+H]+。
中间体108
(R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺
在N2气氛下将中间体107(400mg，1.15mmol)在HCl/MeOH(10mL)中的溶液搅拌15min。反应用1M NaOH溶液中和至pH＝10-11，然后用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到标题化合物(200mg，收率：71％)；m/z(ES+)：246[M+H]+。
中间体109
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N- 甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺(104mg，0.48mmol)和TEA(97mg，0.963mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-TLC纯化，得到为黄色固体的标题化合物(60mg，收率：32.1％)；m/z(ES+)：582[M+H]+。
中间体110
(S)-2-甲基-N-(3-(三氟甲基)亚苄基)丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下、在0℃向3-(三氟甲基)苯甲醛(5g，28.7mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.17g，34.4mmol)在DCM(50ml)中的混合物滴加Ti(O-iPr)4(12g，43mmol)。在室温搅拌20h后，在剧烈搅拌下将反应混合物倒入水(100mL)中。滤出沉淀，将滤液用DCM萃取(2x 150mL)。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(7g，收率：88％)；m/z(ES+)：278[M+H]+。
中间体111
(S)-2-甲基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)丙烷-2-亚磺酰胺
在–60℃向中间体110(7g，25.2mmol)在DCM(70mL)中的溶液滴加乙烯基溴化镁(50.4mL，1M于THF中，50.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h，然后倒入饱和NH4Cl水溶液。将所得混合物用DCM萃取(2x100mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(1.7g，收率：22％)；m/z(ES+)：306[M+H]+。
中间体112
(S)-N,2-二甲基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下、在-60℃向中间体111(1.7g，5.6mmol)在THF(20mL)中的溶液滴加LiHMDS(11.2mL，1M于THF中，11.2mmol)。将反应在-60℃搅拌30min，之后添加MeI(1.5g，10.5mmol)。在室温再搅拌3h后，在0℃用水淬灭反应，然后用EtOAc萃取(2x 100mL)。有机层经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(1.5g，收率：84％)；m/z(ES+)：320[M+H]+。
中间体113
(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺
在N2气氛下将中间体112(1.5g，4.7mmol)在HCl/MeOH(10mL)中的溶液搅拌15min。反应用1M NaOH溶液中和至pH＝10-11，然后用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(500mg，收率：49％)；m/z(ES+)：216[M+H]+。
中间体114
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基) 苯基)烯丙基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺(104mg，0.48mmol)和TEA(97mg，0.963mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-TLC纯化，得到为黄色固体的标题化合物(50mg，收率：28％)；m/z(ES+)：552[M+H]+。
中间体115
(S)-N,2-二甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)丙烷-2-亚磺酰 胺
在N2气氛下、在-60℃向(S)-2-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)丙烷-2-亚磺酰胺(400mg，1.25mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加LiHMDS(1.9ml,1M于THF中，1.9mmol)。将反应在-60℃搅拌30min，之后添加MeI(712mg，32mmol)。在室温再搅拌3h后，在0℃用水淬灭反应，然后用EtOAc萃取(2x 100mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(300mg，收率：75％)；m/z(ES+)：334[M+H]+。
中间体116
(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺
在N2气氛下将中间体115(300mg，0.9mmol)在HCl/MeOH(10mL)中的溶液搅拌15min。反应用1M NaOH溶液中和至pH＝10-11，然后用EtOAc萃取(2x 30mL)。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(176mg，收率：85％)；m/z(ES+)：230[M+H]+。
中间体117
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)烯丙 基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-胺(100mg，0.44mmol)和TEA(97mg，0.963mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(74mg，收率：37％)；m/z(ES+)：566[M+H]+。
中间体118
1-溴-3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯
在0℃向3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(5.4g，21mmol)在DCM(50mL)中的溶液加入DAST(4.8g，30mmol)。将混合物搅拌1.5h，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将所得混合物用DCM萃取(2x 50mL)，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝20/1至5/1)纯化，得到标题化合物(1.3g，收率：22％)。
中间体119
1-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)-5-乙烯基苯
将中间体118(1.3g，4.7mmol)、三丁基(乙烯基)锡(1.9mg，5.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(342mg，0.47mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液在N2气氛下于110℃搅拌75min。将反应高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝20/1至5/1)纯化，得到标题化合物(800mg，收率：80％)。
中间体120
3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醛
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体119(800mg，3.6mmol)在DCM(30mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加PPh3(1g，3.8mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，将混合物用DCM萃取(2x 30mL)。将有机层用盐水(2x 10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝20/1至5/1)纯化，得到标题化合物(800mg，收率：98％)。
中间体121
3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯甲醛
在N2气氛下、在0℃向中间体120(800mg，3.6mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(480mg，4mmol)在DCM(20ml)中的混合物滴加Ti(O-iPr)4(1.7g，6mmol)。在室温搅拌20h后，在剧烈搅拌下将反应混合物倒入水(100mL)中。滤出沉淀，将滤液用DCM萃取(2x 50mL)。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(800mg，收率：66％)；m/z(ES+)：328[M+H]+。
中间体122
(S)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺
在–60℃向中间体121(800mg，2.4mmol)在DCM(20mL)中的溶液滴加甲基溴化镁(3.5mL，1M于THF中，3.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h，然后倒入饱和NH4Cl水溶液。将所得混合物用DCM萃取(2x100mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(600mg，收率：71％)；m/z(ES+)：344[M+H]+。
中间体123
(S)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷2-亚 磺酰胺
在N2气氛下、在-60℃向中间体122(850mg，2.5mmol)在THF(20mL)中的溶液滴加LHMDS(5mL，1M于THF中，5mmol)。将反应在-60℃搅拌30min，之后添加MeI(0.62ml,9.9mmol)。在室温再搅拌3h后，在0℃用水淬灭反应，然后用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(620mg，收率：73％)；m/z(ES+)：358[M+H]+。
中间体124
(R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺
在N2气氛下将中间体123(620mg，1.7mmol)在HCl/MeOH(10mL)中的溶液搅拌15min。反应用1M NaOH溶液中和至pH＝10-11，然后用EtOAc萃取(2x 50mL)。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(340mg，收率：76％)；m/z(ES+)：254[M+H]+。
中间体125
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)- N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(113mg，0.42mmol)和TEA(97mg，0.963mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(70mg，收率：32％)；m/z(ES+)：590[M+H]+。
中间体126
(S)-N-((R)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在–60℃向(S)-N-(3-溴-5-(三氟甲基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(20g，56.1mmol)在DCM(300mL)中的溶液滴加乙烯基溴化镁(84mL，1M于THF中，84mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h，倒入NH4Cl水溶液。将所得混合物用DCM萃取(2x 100mL)。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(12g，收率：56％)；m/z(ES+)：384[M+H]+。
中间体127
(S)-N-((R)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下、在-60℃向中间体126(12g，31.2mmol)在THF(100mL)中的溶液滴加LHMDS(5mL，1M于THF中，50mmol)。将反应在-60℃搅拌30min，之后添加MeI(670mg，46.8mmol)。在室温再搅拌3h后，在0℃用水淬灭反应，然后用EtOAc萃取(2x100mL)。将有机层经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(7g，收率：60％)；m/z(ES+)：398[M+H]+。
中间体128
(S)-N,2-二甲基-N-((R)-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2- 基)-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下向中间体127(5g，12.5mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.8g，15mmol)、K2CO3(3.5g，25mmol)在60mL THF/H2O(5:1)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(1g，1.25mmol)。将反应在80℃搅拌5h。冷却至室温后，用水淬灭反应，然后用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(900mg，收率：45％)；m/z(ES+)：446[M+H]+。
中间体129
(R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺
向中间体128(800mg，1.8mmol)在30mL MeOH/H2O(10:1)中的溶液加入CuCl2(1.2g，9mmol)。将反应在80℃搅拌10h，然后用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x50mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(200mg，收率：45％)；m/z(ES+)：250[M+H]+。
中间体130
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)烯丙基)-N-甲基- 6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基丙-2-烯-1-胺(100mg，0.40mmol)和TEA(97mg，0.963mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(80mg，收率：40％)；m/z(ES+)：586[M+H]+。
中间体131
(R)-N-(3,5-双(三氟甲基)亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下、在0℃向3,5-双(三氟甲基)苯甲醛(5g，20.7mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.3g，26.9mmol)在DCM(50ml)中的混合物滴加Ti(O-iPr)4(5.9g，24.8mmol)。在室温搅拌20h后，在剧烈搅拌下将反应混合物倒入水(100mL)中。滤出沉淀，将滤液用DCM萃取(2x 100mL)。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(5.5g，收率：78％)；m/z(ES+)：346[M+H]+。
中间体132
(R)-N-((S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在–60℃向中间体131(5.0g，14.5mmol)在DCM(50mL)中的溶液滴加甲基溴化镁(6.3mL，3M于THF中，19mmol)。在室温搅拌5h后，将反应倒入饱和NH4Cl水溶液，用DCM萃取(2x 100mL)。将有机液合并层用盐水(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(3.5g，收率：67％)；m/z(ES+)：362[M+H]+。
中间体133
(R)-N-((S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下、在-60℃向中间体132(2.0g，5.5mmol)在THF(30mL)中的溶液滴加LiHMDS(7.2mL，1M于THF中，7.2mmol)。将反应在-60℃搅拌30min，之后添加MeI(1.6g，11mmol)。在室温再搅拌3h后，在0℃用水淬灭反应，然后用EtOAc萃取(2x 60mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至2/1)纯化，得到标题化合物(1.3g，收率：65％)；m/z(ES+)：376[M+H]+。
中间体134
(S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺
在N2气氛下将中间体133(1.3g，3.47mmol)在HCl/MeOH(10mL)中的溶液搅拌15min。反应用1M NaOH溶液中和至pH＝10-11，然后用EtOAc萃取(2x 50mL)。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(0.7g，收率：75％)；m/z(ES+)：272[M+H]+。
中间体135
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6- 氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的(S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(147mg，0.54mmol)和TEA(97mg，0.963mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(40mg，收率：17％)；m/z(ES+)：608[M+H]+。
中间体136
(1S,8aS)-2-(甲基((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基甲酰基)-6-氧 代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7,7(6H)-二甲酸二甲酯
在N2气氛下、在-60℃向(1S,8aS)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(350mg，0.74mmol)在无水THF(20mL)中的溶液加入LHMDS(4.43mL，1M于THF中，4.43mmol)。将反应搅拌30min，之后添加氯甲酸甲酯(174mg，1.85mmol)。在室温再搅拌3h后，在0℃用水淬灭反应，然后用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到标题化合物(200mg，收率：46％)；m/z(ES+)：590[M+H]+。
中间体137
(1S,8aS)-2-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)-6-氧 代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7,7(6H)-二甲酸二甲酯
在N2气氛下、在-60℃向(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(300mg，0.57mmol)在无水THF(20mL)中的溶液加入LiHMDS(2.3mL，1M于THF中，2.3mmol)。将反应搅拌30min，之后添加氯甲酸甲酯(134mg，1.43mmol)。在室温再搅拌3h后，在0℃用水淬灭反应，然后用EA萃取(2x 50mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到标题化合物(166mg，收率：45.3％)；m/z(ES+)：644[M+H]+。
中间体138
(1S,8aS)-2-(((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)-6-氧 代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-7,7(6H)-二甲酸二甲酯
在N2气氛下、在-60℃向(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(300mg，0.61mmol)在无水THF(20mL)中的溶液加入LiHMDS(2.3mL，1M于THF中，2.3mmol)。将反应搅拌30min，之后添加氯甲酸甲酯(134mg，1.43mmol)。在室温再搅拌3h后，在0℃用水淬灭反应，然后用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到标题化合物(220mg，收率：59％)；m/z(ES+)：610[M+H]+。
中间体139
(S)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在N2气氛下将(S)-N-((R)-1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1g，2.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(182mg，0.26mmol)和Et2Zn(640mg，5.2mmol)在THF(10mL)中的混合物在6℃搅拌16h。将反应倒入水(15mL)中，然后用EtOAc萃取(2x 30mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1至1/1)纯化，得到标题化合物(700mg，收率：80.3％)；m/z(ES+)：336[M+H]+。
中间体140
(R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺
在N2气氛下将中间体139(700mg，2.09mmol)在HCl/MeOH(10mL)中的溶液搅拌15min。反应用1M NaOH溶液中和至pH＝10-11，然后用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到标题化合物(300mg，收率：62％)；m/z(ES+)：232[M+H]+。
中间体141
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-甲基-N-((S)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)- 6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入中间体54(100mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(111mg，0.48mmol)和TEA(97mg，0.963mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(78mg，收率：43％)；m/z(ES+)：568[M+H]+。
中间体142
(S)-N,2-二甲基-N-((R)-1-(3-(丙-1-烯-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)丙烷- 2-亚磺酰胺
在N2气氛下向中间体74(1.8g，4.66mmol)在THF(20mL)中的溶液加入Pd(PPh3)4(100mg，0.1mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(1g,6mmol)。将反应回流4h，然后用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取(2x 100mL)。有机层经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝10/1至1/1)纯化，得到标题化合物(1.4g，收率：86％)；m/z(ES+)：348[M+H]+。
中间体143
(S)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N,2-二甲基丙烷-2-亚磺酰 胺
在N2气氛下向中间体142(1.4g，4mmol)在MeOH(20mL)中的溶液加入Pd/C(0.2g)。将所得混合物用N2吹扫两次，然后在室温在氢气气氛下(50psi)搅拌24h。过滤混合物，将滤液高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(PE/EtOAc＝5/1至1/1)纯化，得到标题化合物(1.2g，收率：85％)；m/z(ES+)：350[M+H]+。
中间体144
(R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺
在N2气氛下将中间体143(1.2g，3.44mmol)在HCl/MeOH(2N，10mL)中的溶液搅拌1h。反应用1N NaOH中和至pH＝10-11，然后用EtOAc萃取(2x 20mL)。有机层经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩，得到标题化合物(0.8g，收率：95％)，其直接用于下一步骤；m/z(ES+)：246[M+H]+。
中间体145
(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲 基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(72mg，0.242mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入(1S,8aS)-7,7-二烯丙基-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(150mg，0.484mmol)、DMAP(6.2mg，0.05mmol)和TEA(151mg，1.5mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(10mL)中的(R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(142mg，0.58mmol)和TEA(151mg，1.5mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(100mg，收率：36％)；m/z(ES+)：582[M+H]+。
下面实施例中描述的化合物以无定形化合物获得。
实施例1：化合物1
N-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代八氢吡咯并[1,2- a]哌嗪-2-甲酰胺
(对映异构体1，在C1-C8a处具有ANTI立体化学，单个未知立体异构体)
在0℃将三光气(27.3mg，0.09mmol)溶解于EtOAc(1mL)中。加入1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮盐酸盐(中间体24,60mg，0.23mmol)和TEA(110mL，0.8mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1.5h，然后加入中间体3(43.5mg，0.32mmol)和TEA(30mL)在EtOAc(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2h。加入水(20mL)，之后加入EtOAc(20mL)。有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，得到黄色油状物(110mg)，使其经受手性制备型HPLC。收获两个级分。蒸发后获得两个产物：对映异构体1(化合物1)和对映异构体2(化合物2，参见下面实验)。对映异构体1(白色固体，19.4mg)。手性HPLC：柱Chiralpak AD-H(25x 0.46cm),5μ，流动相：正己烷/2-丙醇85/15v/v，流速：1mL/min,检测：在220nm DAD。Rt＝10.6min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.32(d,J＝6.8Hz,1H),7.18(m,3H),6.86(s,1H),6.52(s,2H),4.39(m,2H),4.15(m,1H),4.08(d,J＝9.8Hz,1H),3.70(m,J＝9.5Hz,1H),3.35(m,1H),3.12(td,J＝12.4,3.1Hz,1H),2.93(td,J＝12.0,3.3Hz,1H),2.83(s,3H),2.55(s,3H),2.41(m,1H),2.34(m,1H),2.22(s,6H),1.84(m,1H),1.70(d,J＝7.6Hz,1H)。
实施例2：化合物2
N-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代八氢吡咯并[1,2- a]哌嗪-2-甲酰胺
(对映异构体2，在C1-C8a处具有ANTI立体化学，单个未知立体异构体)
蒸发从上述实验的手性制备型HPLC收集的级分后，获得化合物2(白色固体，14.8mg)。手性HPLC,Chiralpak AD-H柱(25x 0.46cm),5μ流动相：正己烷/2-丙醇85/15v/v，流速：1mL/min。检测：在220nm DAD。Rt＝21.5min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.32(d,J＝6.8Hz,1H),7.18(m,3H),6.86(s,1H),6.52(s,2H),4.39(m,2H),4.15(m,1H),4.08(d,J＝9.8Hz,1H),3.70(m,J＝9.5Hz,1H),3.35(m,1H),3.12(td,J＝12.4,3.1Hz,1H),2.93(td,J＝12.0,3.3Hz,1H),2.83(s,3H),2.55(s,3H),2.41(m,1H),2.34(m,1H),2.22(s,6H),1.84(m,1H),1.70(d,J＝7.6Hz,1H)。
实施例3：化合物3
N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯 并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(对映异构体1，在C1-C8a处具有ANTI立体化学，单个未知立体异构体)
在0℃将三光气(27.3mg，0.09mmol)溶解于ETOAc(1mL)中。加入1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮盐酸盐(中间体24,60mg，0.23mmol)和TEA(110mL，0.8mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1.5h，然后加入{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺(中间体4,66.3mg，0.32mmol)和TEA(30mL)在EtOAc(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2h。加入水(20mL)，之后加入EtOAc(20mL)。有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，得到黄色油状物(130mg)，使其经受手性制备型HPLC。收获两个级分。蒸发后获得两个产物：对映异构体1(化合物3)和对映异构体2(化合物4，参见下面实验)。化合物3：白色泡沫，33.8mg。手性HPLC,Chiralpak AD-H柱(25x 0.46cm),5μ，流动相：正己烷/2-丙醇85/15v/v，流速：0.8mL/min；检测：在220nm DAD。Rt＝12.8min。m/z(ES+)：464.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.28(m,1H),7.19(m,4H),7.03(s,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.66(d,J＝15.4Hz,1H),4.23(d,J＝15.7Hz,1H),4.18(dt,J＝13.0,2.7Hz,1H),4.08(d,J＝10.0Hz,1H),3.73(dt,J＝9.7,7.4Hz,1H),3.35(dt,J＝12.2,2.8Hz,1H),3.14(td,J＝12.5,2.7Hz,1H),2.95(m,4H),2.53(s,3H),2.44(m,1H),2.36(m,1H),1.87(m,1H),1.70(m,1H)。
实施例4：化合物4
N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯 并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(对映异构体2，在C1-C8a处具有ANTI立体化学，单个未知立体异构体)
蒸发从上述实验的手性制备型HPLC收集的级分后，获得化合物4(白色泡沫，34.8mg)。手性HPLC：Chiralpak AD-H柱(25x 0.46cm),5μ流动相：正己烷/2-丙醇85/15v/v，流速：0.8mL/min。检测：在220nm DAD。Rt＝15.8min。m/z(ES+)：464.2[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm7.28(m,1H),7.19(m,4H),7.03(s,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.66(d,J＝15.4Hz,1H),4.23(d,J＝15.7Hz,1H),4.18(dt,J＝13.0,2.7Hz,1H),4.08(d,J＝10.0Hz,1H),3.73(dt,J＝9.7,7.4Hz,1H),3.35(dt,J＝12.2,2.8Hz,1H),3.14(td,J＝12.5,2.7Hz,1H),2.95(m,4H),2.53(s,3H),2.44(m,1H),2.36(m,1H),1.87(m,1H),1.70(m,1H)。
实施例5：化合物5
N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[1, 2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(对映异构体1，在C1-C8a处具有ANTI立体化学，单个未知立体异构体)
在0℃将三光气(27.3mg，0.09mmol)溶解于ETOAc(1mL)中。加入1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮盐酸盐(中间体24,60mg，0.23mmol)和TEA(110mL，0.8mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1.5h，然后加入甲基({[3-(三氟甲基)苯基]甲基})胺(中间体2,60mg，0.32mmol)和TEA(30mL)在EtOAc(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2h。加入水(20mL)，之后加入EtOAc(20mL)。有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，得到黄色油状物(130mg)，使其经受手性制备型HPLC。收获两个级分。蒸发后获得两个产物：对映异构体1(化合物5)和对映异构体2(化合物6，参见下面实验)。化合物5(白色固体，26mg)：手性HPLC,Chiralpak AD-H柱(25x 0.46cm),5μ，流动相：正己烷/2-丙醇85/15v/v，流速：0.8mL/min；检测：在220nm DAD。Rt＝17.9min。m/z(ES+)：446.2[M+H]+1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(m,6H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),4.60(d,J＝15.4Hz,1H),4.34(d,J＝15.2Hz,1H),4.17(d,J＝13.0Hz,1H),4.08(d,J＝10.0Hz,1H),3.73(m,1H),3.34(d,J＝12.0Hz,1H),3.13(m,1H),2.95(m,4H),2.54(s,3H),2.40(m,2H),1.87(m,1H),1.69(m,1H)。
实施例6：化合物6
N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[1, 2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(对映异构体2，在C1-C8a处具有ANTI立体化学，单个未知立体异构体)
蒸发从上述实验的手性制备型HPLC收集的级分后，获得化合物6(白色固体，33mg)。手性HPLC：Chiralpak AD-H柱(25x 0.46cm),5μ流动相：正己烷/2-丙醇85/15v/v，流速：0.8mL/min。检测：在220nm DAD。Rt＝23.6min。m/z(ES+)：446.2[M+H]+1H NMR(500MHz,CDCL3)δppm7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(m,6H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),4.60(d,J＝15.4Hz,1H),4.34(d,J＝15.2Hz,1H),4.17(d,J＝13.0Hz,1H),4.08(d,J＝10.0Hz,1H),3.73(m,1H),3.34(d,J＝12.0Hz,1H),3.13(m,1H),2.95(m,4H),2.54(s,3H),2.40(m,2H),1.87(m,1H),1.69(m,1H)。
实施例7：化合物7
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-氧代-八氢-1H- 吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂 -2-甲酰胺
(非对映体混合物)
在0℃将三光气(12mg)溶解于ETOAc(0.5mL)中。加入1-(2-甲基苯基)-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-7-酮(中间体8,20mg，0.08mmol)和TEA(15mL，0.11mmol)在EtOAc(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2h，然后加入{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)胺(中间体18,29mg，0.1mmol)和TEA(15mL，0.11mmol)在EtOAc(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌4h。加入1M NaOH和EtOAc。有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空蒸发，得到黄色油状物，将其经biotage KP-Sil柱(CH/EtOAc，然后DCM/MeOH作为洗脱液)纯化。蒸发所收集的级分，得到黄色油状物(11mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.78(s,1H),7.64(s,2H),5.33(d,J＝3.4Hz,1H),4.53(m,1H),4.47(s,2H),4.01(ddd,J＝13.7,8.3,3.9Hz,1H),3.62(m,1H),3.32(ddd,J＝13.9,7.8,3.4Hz,1H),3.26(ddd,J＝14.9,6.8,3.7Hz,1H),2.77(s,3H),2.38(d,J＝6.6Hz,3H),2.20(m,2H),2.10(m,1H),1.98(m,1H),1.87(m,1H),1.70(m,1H)；UPLC-MS：Rt＝1.21min和1.24min；m/z(ES+)：528.3[M+H]+。
实施例8：化合物8
2-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基甲酰基)-7-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸
(在C1-C8a处具有ANTI构型的非对映体混合物)
将中间体19(6mg，0.010mmol)溶解于THF/H2O/MeOH(各0.2mL)和LiOH·H2O(1.2mg，0.02mmol)中的混合物中。将混合物在60℃加热2h，然后浓缩溶液，加入DCM和1M HCl水溶液。分离各相，将有机层通过相分离器过滤，浓缩，得到标题化合物(5.8mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.86(brs,1H),7.95(s,1H),7.58(s,2H),7.34(m,1H),7.09(m,3H),4.58(d,1H),4.48(d,1H),4.12(d,1H),3.88(m,1H),3.76(m,1H),3.48(m,1H),3.23(m,1H),2.87(s,3H),2.75(m,1H),2.00(m,2H),1.60(m,3H),1.23(s,3H).UPLC-MS：Rt＝1.20min；m/z(ES+)：572[M+H]+。
实施例9：化合物9和实施例10：化合物10
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八 氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
实施例9：化合物9
(1S,8aS)-N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)- 6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(对映异构体1，在C1-C8a处具有ANTI构型的单个异构体)
将三光气(204.45mg，0.6mmol)溶解于EtOAc(10mL)中，将该溶液在0℃冷却，加入中间体13(480mg，70％纯度，1.46mmol)和TEA(400μL，2.88mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液。将所得混合物在该温度放置搅拌2h，然后加入TEA(400μL，2.88mmol)和在EtOAc(20mL)中的中间体1(554.27mg，2.044mmol)，将混合物放置搅拌3h。另外加入600mg在10mLEtOAc中的中间体1，将混合物放置搅拌36h。将1M NaOH加至混合物，分离各相，水相用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，真空浓缩，收获1.56g粗品，使其经受手性制备型HPLC。收获两个级分。蒸发后获得两个产物：对映异构体1和对映异构体2(参见下面实验)。(1S,8aS)-N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺(对映异构体1)：(白色固体，47mg)。手性柱：Chiralpak AS-H(25x 0.46cm),5μ流动相：正己烷/乙醇80/20v/v流速：0.8mL/min检测：在220nm DAD，Rt＝10.3min；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.79(s,1H),7.55(s,2H),7.25(d,1H),7.16(m,3H),5.55(q,1H),4.16(dt,1H),4.08(d,1H),3.74(m,1H),3.27(dt,1H),3.12(td,1H),2.98(td,1H),2.71(s,3H),2.54(s,3H),2.43(m,1H),2.34(m,1H),1.86(m,1H),1.68(m,1H),1.41(d,3H)。Rt＝1.24min；m/z(ES+)528.3[M+H]+。
实施例10：化合物10
(1R,8aR)-N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)- 6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(对映异构体2，在C1-C8a处具有ANTI构型的单个异构体)
分离(1R,8aR)-N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺(对映异构体2)(50mg)并如下表征。手性HPLC(来自上述实验)：手性柱Chiralpak AS-H(25x 0.46cm),5μ流动相：正己烷/乙醇80/20v/v流速：0.8mL/min检测：在220nm DADRt＝14.7min。1H NMR(500MHz,CDCl3))δppm 7.72(s,1H),7.36(s,2H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H),7.16(m,3H),5.59(q,J＝7.1Hz,1H),4.18(dt,J＝12.6,2.8Hz,1H),4.08(d,＝10.0Hz,1H),3.69(dt,J＝9.7,7.4Hz,1H),3.33(m,1H),3.13(td,J＝12.3,2.9Hz,1H),2.93(td,J＝12.0,3.3Hz,1H),2.83(s,3H),2.53(s,3H),2.44(m,1H),2.34(m,1H),1.85(m,1H),1.71(m,1H),1.51(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例11：化合物11
2-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基甲酰基)-7-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯
(在C1-C8a处具有ANTI构型的非对映体混合物)
将三光气(23.44mg，0.07mmol)溶解于EtOAc(1mL)中，将溶液在0℃冷却，加入中间体17(52mg，0.172mmol)和TEA(40μL，0.46mmol)在EtOAC(2mL)中的溶液。将所得混合物在该温度放置搅拌2h，然后加入TEA(40μL，0.46mmol)和在EtOAc(2mL)中的中间体18(61.91mg，0.240mmol)，将混合物放置搅拌3h。将1M NaOH加至混合物，分离各相，将有机层用1M HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。粗物质经SP1(snap-NH柱，11g，CH/EtOAc 9:1至0:1作为洗脱液)纯化，得到为白色泡沫的标题化合物(70mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.67(s,1H),7.29(s,2H),7.19(s,2H),7.10(s,2H),4.62(d,1H),4.28(d,1H),4.17(d,1H),4.13(dt,1H),3.73(s,3H),3.68(m,1H),3.30(m,1H),3.12(m,1H),2.96(m,1H),2.89(s,3H),2.17(m,1H),1.69(m,1H),1.31(s,2H).UPLC-MS：Rt＝1.30min；m/z(ES+)：586[M+H]+。
实施例12：化合物12
2-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基甲酰基)-7-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯
(非对映异构体2的对映异构体1，在C1-C8a处具有ANTI构型的单个异构体)
通过手性制备型色谱分离化合物11，获得标题化合物(化合物12,19.5mg)。柱：Chiralpak IC(25x 0.46cm),5μ流动相：正己烷/乙醇70/30v/v流速：0.8mL/min检测：在220nm DAD；Rt＝10.3min。1H NMR(500MHz,CDCL3)δppm 7.75(s,1H),7.37(s,2H),7.27(s,1H),7.18(m,3H),4.70(d,J＝14.7Hz,1H),4.36(d,J＝16.0Hz,1H),4.25(d,J＝10.0Hz,1H),4.20(m,1H),3.81(s,3H),3.76(m,1H),3.38(m,1H),3.20(td,J＝13.0,3.5Hz,1H),3.03(td,J＝12.0,3.2Hz,1H),2.97(s,3H),2.53(s,3H),2.25(dd,J＝13.7,6.6Hz,1H),1.78(dd,J＝13.2,8.1Hz,1H),1.39(s,3H)。
实施例13：化合物13
2-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基甲酰基)-7-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯
(非对映异构体1的对映异构体2，在C1-C8a处具有ANTI构型的单个异构体)
通过手性制备型色谱分离化合物11，获得标题化合物(化合物13,5.8mg)。柱：Chiralpak IC(25x 0.46cm),5μ流动相：正己烷/乙醇70/30v/v流速：0.8mL/min检测：在220nm DAD；Rt＝11.8min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.75(s,1H),7.37(s,2H),7.27(s,2H),7.17(s,2H),4.69(d,J＝14.9Hz,1H),4.36(d,J＝15.9Hz,1),4.18(m,1H),4.04(d,J＝9.8Hz,1H),3.85(q,J＝8.3Hz,1H),3.68(s,3H),3.41(m,1H),3.24(td,J＝10.8,3.4Hz,1H),3.00(dd,J＝12.2,3.7Hz,1H),2.97(s,3H),2.52(s,3H),2.33(dd,J＝13.0,6.4Hz,1H),1.59(m,1H),1.51(s,3H)。
实施例14：化合物14
2-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基甲酰基)-7-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯
(非对映异构体2的对映异构体2，在C1-C8a处具有ANTI构型的单个异构体)
通过手性制备型色谱分离化合物11，获得标题化合物(化合物14,19mg)。柱：Chiralpak IC(25x 0.46cm),5μ流动相：正己烷/乙醇70/30v/v流速：0.8mL/min检测：在220nm DAD；Rt＝26.4min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.74(m,1H),7.37(s,2H),7.25(m,2H),7.18(s,2H),4.70(d,J＝15.4Hz,1H),4.36(d,J＝15.2Hz,1H),4.25(d,J＝10.0Hz,1H),4.20(m,1H),3.81(s,3H),3.76(m,1H),3.38(m,1H),3.20(td,J＝12.4,3.4Hz,1H),3.03(td,J＝12.0,3.2Hz,1H),2.97(s,3H),2.53(s,3H),2.25(dd,J＝13.4,6.8Hz,1H),1.78(dd,J＝13.5,7.2Hz,1H),1.39(s,3H)。
实施例15：化合物15
2-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基甲酰基)-7-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯
(非对映异构体1的对映异构体1，在C1-C8a处具有ANTI构型的单个异构体)
通过手性制备型色谱分离化合物11，获得标题化合物(化合物15,2.7mg)。柱：Chiralpak IC(25x 0.46cm),5μ流动相：正己烷/乙醇70/30v/v流速：0.8mL/min。检测：在220nm DAD；Rt＝9.1min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.75(s,1H),7.37(s,2),7.28(m,2H),7.17(m,2H),4.69(d,J＝15.7Hz,1H),4.36(d,J＝15.7Hz,1H),4.17(m,1H),4.04(d,J＝10.0Hz,1H),3.85(q,J＝8.8Hz,1H),3.68(s,3H),3.40(m,1H),3.24(td,J＝12.5,3.2Hz,1H),3.00(dd,J＝13.0,2.9Hz,2H),2.97(s,3H),2.53(m,3H),2.33(dd,J＝13.2,6.8Hz,1H),1.59(d,J＝8.1Hz,1H),1.51(s,3H)。
实施例16：化合物16
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯 并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(在C1-C8a处具有ANTI构型的外消旋混合物)
将三光气(30.7mg，0.09mmol)溶解于EtOAc(1mL)中。将溶液冷却至0℃，加入中间体13(51.8mg，0.22mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液和TEA(50μL，0.6mmol)。将反应混合物在该温度搅拌2h，然后加入EtOAc(2mL)、TEA(50μL)和中间体18(81mg，0.31mmol)。将反应在25℃搅拌2h，然后加入1M NaOH，将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品，将其经SP1(snap柱，10g，CH/EtOAc 7:3至DCM/MeOH 9:1作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(57mg)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 7.93(s,1H),7.57(s,2H),7.30(dd,1H),7.07(m,3H),4.55(d,1H),4.46(d,1H),3.96(d,1H),3.85(dt,1H),3.66(dt,1H),3.44(dt,1H),3.12(m,1H),2.86(s,3H),2.73(td,1H),2.40(s,3H),2.20(m,2H),1.62(m,1H),1.52(m,1H).HPLC-MS：Rt＝1.25min；m/z(ES+)：514.3[M+H]+。
实施例17：化合物17
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯 并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(对映异构体1，在C1-C8a处具有ANTI构型的单个异构体)
通过手性色谱分离来自上述实验的化合物16，提供20.8mg标题化合物(对映异构体1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.74(s,1H),7.37(s,2H),7.26(m,1H),7.15(m,3H),4.69(d,1H),4.36(d,1H),4.18(dt,1H),4.09(d,1H),3.73(m,1H),3.37(m,1H),3.15(m,1H),2.96(s,3H),2.96(m,1H),2.53(s,3H),2.44(m,1H),2.35(m,1H),1.87(dddd,1H),1.69(m,1H)。手性HPLC：Rt＝15.3min。
实施例18：化合物18
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯 并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(对映异构体2，在C1-C8a处具有ANTI构型的单个异构体)
通过手性色谱分离来自上述实验的化合物16，提供19.6mg标题化合物(对映异构体2)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.74(s,1H),7.37(s,2H),7.26(m,1H),7.16(m,3H),4.69(d,1H),4.36(d,1H),4.18(dt,1H),4.09(d,1H),3.73(dt,1H),3.37(dt,1H),3.15(td,1H),2.96(s,3H),2.96(m,1H),2.53(s,3H),2.44(m,1H),2.35(m,1H),1.87(dddd,1H),1.69(m,1H)。手性HPLC：Rt＝20.8min。
实施例19：化合物19
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧 代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(非对映异构体1的对映异构体1，在C1-C8a处具有ANTI构型的单个异构体)
向中间体21(59mg，0.1mmol)在MeOH(3mL)中的搅拌溶液加入氯化钙(17mg，0.15mmol)。将所得悬浮液冷却至0℃，加入硼氢化钠(12mg，0.31mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，然后加入1M HCl和DCM。用DCM萃取水层数次，将合并的有机层通过相分离器过滤，真空浓缩，得到粗品(45mg)，使其经受手性制备型HPLC。然后分离化合物19(13mg)为单个对映异构体。柱：Chiralpak AD-H(25x 0.46cm),5μ流动相：正己烷/2-丙醇90/10v/v流速：1mL/min检测：在220nm DAD。Rt＝9.4min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.75(s,1H),7.37(s,2H),7.22(m,4H),4.69(d,1H),4.36(d,1H),4.17(dt,1H),4.10(d,1H),3.95(br.s,1H),3.73(m,2H),3.40(dt,1H),3.17(td,1H),3.00(td,1H),2.96(s,3H),2.63(spt,1H),2.53(s,3H),1.96(ddd,1H),1.55(m,1H).UPLC-MS：Rt＝1.15min；m/z(ES+)：544.28[M+H]+。
实施例20：化合物20
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧 代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(非对映异构体2的对映异构体1，在C1-C8a处具有ANTI构型的单个异构体)
根据描述化合物19的相同制备，分离化合物20(3.5mg)为单个对映异构体。UPLC-MS：Rt＝1.14min；m/z(ES+)：544.30[M+H]+。柱：ChiralpakAD-H(25x 0.46cm),5μ流动相：正己烷/2-丙醇90/10v/v流速：1mL/min检测：在220nm DAD。Rt＝12.4min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.74(s,1H),7.36(s,2H),7.18(m,3H),4.69(d,1H),4.35(d,1H),4.21(ddd,1H),4.08(d,1H),3.87(dd,1H),3.77(ddd,1H),3.67(dd,1H),3.35(ddd,1H),3.21(td,1H),2.97(s,3H),2.95(td,1H),2.76(dtd,1H),2.53(s,3H),1.83(ddd,1H),1.72(ddd,1H)。
实施例21：化合物21
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧 代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺，非对映异构体的非对映体混合物
(非对映异构体1的对映异构体2和非对映异构体2的对映异构体2的混合物，在C1-C8a处具有ANTI构型的单个异构体)
根据描述化合物19的相同制备，分离化合物21(17.6mg)。UPLC-MS：Rt＝1.13；m/z(ES)：544.33[M+H]+；Rt＝1.14；m/z(ES+)：544.30[M+H]+。柱：Chiralpak AD-H(25x0.46cm),5μ流动相：正己烷/2-丙醇90/10v/v.流速：1mL/min。检测：在220nm DAD。Rt＝16.1min和16.8min。
实施例22：化合物22
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧 代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(单个异构体，化合物21中的非对映异构体1的对映异构体2)
通过手性色谱分离化合物21，提供9.5mg化合物22(对映异构体1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.75(s,1H),7.37(s,2H),7.22(m,4H),4.69(d,1H),4.36(d,1H),4.17(dt,1H),4.11(d,1H),3.73(m,2H),3.40(ddd,1H),3.17(m,1H),3.00(td,4H),2.96(s,3H),2.63(m,1H),2.53(s,3H),1.96(ddd,1H),1.55(m,1H)。柱：Chiralpak AS-H(25x0.46cm),5μ流动相：正己烷/乙醇90/10v/v流速：1mL/min检测：在220nm DAD。Rt＝10.4min。
实施例23：化合物23
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧 代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(单个异构体，化合物21中的非对映异构体2的对映异构体2)
通过手性色谱分离化合物21，提供2.5mg化合物23(对映异构体2)。柱：ChiralpakAS-H(25x 0.46cm),5μ流动相：正己烷/乙醇90/10v/v流速：1mL/min检测：在220nm DAD。Rt＝14.7min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.74(s,1H),7.36(s,2H),7.18(m,3H),4.69(d,1H),4.35(d,1H),4.21(ddd,1H),4.08(d,1H),3.87(dd,1H),3.77(ddd,1H),3.67(dd,1H),3.35(ddd,1H),3.21(td,1H),2.97(s,3H),2.95(td,1H),2.76(dtd,1H),2.53(s,3H),1.83(ddd,1H),1.72(ddd,1H)。
实施例24：化合物24
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2- a]哌嗪-2-甲酰胺
(对映异构体的混合物，在C1-C8a处具有ANTI构型)
将三光气(30mg，0.088mmol)溶解于EtOAc(1mL)中。将溶液冷却至0℃，加入中间体23(48mg，0.22mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液和TEA(100μL)。将反应混合物搅拌1.5h，然后加入在EtOAc(2mL)中的中间体3(80mg，0.3mmol)和TEA(50μL)。将反应在25℃搅拌2h。向混合物加入1M NaOH，将有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。粗品通过SP1(SNAP-NH柱，11g，CH/EtOAc 9:1至EtOAc作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(50mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.73(br,1H),7.41(br,2H),7.26-7.24(m,1H),7.15-7.07(m,3H),4.63(d,1H),4.46(d,1H),4.27(d,1H),3.42-3.36(m,1H),3.20-3.12(m,3H),2.93(s,3H),2.52(s,3H),2.51-2.44(m,1H),2.25-2.10(m,2H),1.88-1.75(m,1H),1.66-1.48(m,2H),1.44-1.34(m,1H).UPLC-MS：Rt＝0.90min；m/z(ES+)：500.33[M+H]+。
实施例25：化合物25
2-N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-2-N,7-N,7-N,7-四甲基-1-(2-甲基苯基)- 6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7-二甲酰胺
(纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
将化合物8(13mg，0.023mmol)在DCM(1mL)中的溶液加至EDCI.HCl(8.62mg，0.045mmol)和HOBT·H2O(6.1mg，0.045mmol)在DCM(2mL)中的溶液。向该搅拌混合物加入(CH3)2NH·HCl(3mg，0.034mmol)和TEA(12.7mL，0.091mmol)在1mL DCM中的溶液。将反应在室温放置搅拌2h，然后混合物用DCM稀释，加入水，分离各相。有机层用1M HCl洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。通过相分离器过滤有机层，蒸发溶剂。粗品通过快速色谱(SNAP 10g，从CH/EtOAc 9:1至EtOAc 100％洗脱)纯化。收集级分，真空除去溶剂，得到标题化合物(9mg)。UPLC-MS：柱：Acquity UPLC BEH C18柱；m/z(ES+)：599.3[M+H]+Rt＝1.2min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.75(s,1H),7.37(s,2H),7.29(s,2H),7.18(m,2H),4.69(d,J＝15.4Hz,1H),4.38(d,J＝15.4Hz,1H),4.19(m,2H),3.75(q,J＝7.8Hz,1H),3.42(dt,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.18(td,J＝12.5,3.7Hz,1H),3.06(brs,6H),3.00(m,4H),2.53(s,3H),2.13(dd,J＝12.7,9.5Hz,1H),1.77(dd,J＝13.4,7.1Hz,1H),1.39(s,3H)。
实施例26：化合物26
2-N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-2-N,7-N,7-N,7-四甲基-1-(2-甲基苯基)- 6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7-二甲酰胺
(纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
将化合物8(12mg，0.021mmol)在DCM(1mL)中的溶液加至EDCI·HCl(8mg，0.042mmol)和HOBT·H2O(5.6mg，0.042mmol)在DCM(2mL)中的溶液。向该搅拌混合物加入(CH3)2NH·HCl(2.6mg，0.031mmol)和TEA(11.7mL，0.083mmol)在1mL DCM中的溶液。将反应在室温放置搅拌2h，然后混合物用DCM稀释，加入水，分离各相。有机层用1M HCl洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。通过相分离器过滤有机层，蒸发溶剂。粗品通过快速色谱(SNAP 10g，从CH/EtOAc 9:1至EtOAc 100％至DCM/EtOAc 9:1洗脱)纯化。收集级分，真空除去溶剂，得到标题化合物(9mg)。UPLC-MS：柱：Acquity UPLC BEH C18柱；m/z(ES+)：599.3[M+H]+Rt＝1.19min。1H NMR(500MHz,CDCl3))δppm 7.75(s,1H),7.37(s,2H),7.28(m,2H),7.18(m,2H),4.69(d,J＝15.4Hz,1H),4.37(d,J＝14.9Hz,1H),4.19(m,2H),3.75(q,J＝7.8Hz,1H),3.42(dt,J＝11.0,0.5Hz,1H),3.18(td,J＝11.5,2.9Hz,1H),3.06(brs,6H),3.00(m,4H),2.52(s,3H),2.13(dd,J＝12.7,8.8Hz,1H),1.77(dd,J＝13.2,6.8Hz,1H),1.39(s,3H)。
实施例27：化合物27
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢 吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺；甲磺酸盐
(对映异构体1，在C1-C8a处具有ANTI构型的单个对映异构体)
在0℃将中间体26(270mg，0.5mmol)溶解于无水THF(20mL)中，滴加BH3.Me2S(2M于THF中)(1mL)。将反应混合物在室温搅拌16h。再次加入BH3.Me2S(2M于THF中)(1mL)，将反应在室温放置搅拌另外8h。然后加入HCl(1M)(2mL)和MeOH(2mL)，将反应混合物搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，加入DCM(20mL)，之后加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，得到无色油状物(210mg)，使其经受手性制备型HPLC。柱ChiralpakAD-H(25x 0.46cm),5um；流动相：正己烷/2-丙醇90/10％v/v；流速(ml/min)：1.0；DAD检测：220nm；Loop：20μL；对映异构体1：50％a/a UV(5.9min)；对映异构体2：50％a/a UV(12.2min)。因此，回收两个级分(含有第一洗脱对映异构体—对映异构体1的级分1，95mg)和级分2(含有第二洗脱对映异构体：对映异构体2，105mg，下述)。将级分1(95mg，0.18mmol)溶解于THF(3mL)中，在0℃加入甲磺酸(11.7mL，0.18mmol)在无水THF(1mL)中的溶液，将反应混合物在该温度搅拌30分钟。真空蒸发溶剂，得到102mg白色固体。UPLC/MS(ES+/ES-)2.0分钟；方法：LC/MS系统：与SQD质谱仪偶联的Acquity UPLC：LC/MS条件：柱：Acquity UPLCBEH C18柱。MS条件：电离模式：交替正/负电喷雾(ES+/ES-)；Rt＝1.22min a/a。m/z(ES+)：530[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 10.59(br.s,1H),7.67(s,1H),7.27(s,2H),7.09(m,4H),4.70(m,J＝10.3Hz,2H),4.14(m,J＝14.2Hz,2H),4.02(d,J＝11.2Hz,1H),3.61(m,3H),3.46(d,J＝13.7Hz,1H),3.23(m,1H),2.99(m,2H),2.87(s,3H),2.81(s,3H),2.49(m,1H),2.46(s,3H),1.75(m,J＝8.3,2.9Hz,2H)。
实施例28：化合物28
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢 吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺；甲磺酸盐
(对映异构体2，在C1-C8a处具有ANTI构型的单个对映异构体)
将含有第二洗脱对映异构体—对映异构体2的级分2(来自上述实验)(105mg，0.2mmol)溶解于THF(3mL)中，在0℃加入甲磺酸(13mL，0.18mmol)在无水THF(1mL)中的溶液，将反应混合物在该温度搅拌30分钟。真空蒸发溶剂，得到98mg白色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm10.66(br.s,1H),7.74(s,1H),7.34(s,2H),7.17(m,4H),4.77(m,J＝10.3Hz,2H),4.22(m,J＝14.2Hz,2H),4.10(d,J＝11.2Hz,1H),3.69(m,3H),3.54(d,J＝13.7Hz,1H),3.31(m,1H),3.07(m,2H),2.94(s,3H),2.89(s,3H),2.57(m,1H),2.54(s,3H),1.83(m,J＝8.3,2.9Hz,2H)UPLC/MS电喷雾(ES+/ES-)；Rt＝1.22min a/a.(ES+)：530.2[M+H]+。
实施例29：化合物29
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(非对映异构体1的对映异构体2和非对映异构体2的对映异构体2的混合物，在C1- C8a处具有ANTI构型的单个立体异构体)
在搅拌下，将中间体33(68mg，0.109mmol)和吗啉(96μL，1.09mmol)在无水THF(1.5mL)中的溶液在65℃加热48h。真空除去溶剂，将残余物溶解于EtOAc(10mL)中，用饱和NaHCO3洗涤(3×5mL)。有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物溶解于1mL MeOH中，通过SCX柱(Strata-SCX,100mg，Phenomenex，用2M在MeOH中的氨溶液洗脱)过滤。浓缩适当级分提供29mg粗品，将其通过制备型HPLC.LC/MS系统纯化：具有ZQ MS检测器的Fractionlynx(Waters)。UV条件：UV检测范围：210nm至350nm；级分速率：1.0谱/s；MS条件：电离模式：正电喷雾(ES+)；扫描范围：ES+100至900AMU：扫描持续时间：0.50秒；柱：XBridgePrep.C185μm OBD(100mm x 19.0；mm)，在室温；以非对映异构体的75:25混合物形式回收9mg标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.74(brs),7.37(brs),7.27-7.10(m),4.68(d),4.40-4.33(m),4.22-4.15(m),4.06(d),3.80-3.60(m),3.40-3.30(m),3.20-3.10(m),3.00-2.90(m),2.88-2.80(m),2.75-2.30(m),2.05-1.95(m),1.92-1.75(m),1.70-1.60(m)UPLC-MS：Rt＝1.22；m/z(ES+)：613[M+H]+；Rt＝1.23；m/z(ES+)：613[M+H]+；Rt＝1.24min；m/z(ES+)：613[M+H]+。
实施例30：化合物30
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-7-(吡咯 烷-1-基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(非对映异构体1，在C1-C8a处具有ANTI立体化学，在C1-C7处具有ANTI立体化学)
在搅拌下将中间体33(97mg，0.156mmol)和吡咯烷(130μL，1.56mmol)在无水THF(2mL)中的溶液在65℃加热20h。真空除去溶剂，将残余物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3溶液洗涤(3×5mL)。有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物溶解于1mL MeOH中，通过SCX(Phenomenex,2000mg)过滤。仅用MeOH洗脱，提供第一级分，使其经受制备型HPLC：柱：X-Bridge Prep C-18(19x 100mm),5μ；流动相碳酸氢铵，pH＝10/Acn65/35％v/v->25/75，共10min；流速(ml/min)17mL/min；DAD检测220nm；Loop 1000μL；总量40mg；溶解于40mg/mL于3mL Acn中＝13.3mg/mL；Rt＝9.36min，从而提供粗品，将其如下进一步纯化：用2M在MeOH中的氨溶液洗脱，得到级分，将该级分通过制备型HPLC进一步纯化。柱：BEHC-18(2.1x 50mm),1.7um；流动相：碳酸氢铵，pH＝10/Acn 97/3％v/v->0/100，1.5min；流速(mL/min)：1.0；DAD检测：210-350nm；Loop：20μL；非对映异构体1，21.8％ee(1.33min)；非对映异构体2，41％ee(1.38min)。蒸发获得的两个级分后，获得两个产物：异构体1(化合物30)和异构体2(下述的化合物31)。化合物30(16mg)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.66(s,1H),7.29(s,2H),7.07(m,3H),4.60(d,J＝15.3Hz,1H),4.29(d,J＝15.3Hz,1H),4.08(dt,J＝12.9,2.7Hz,1H),3.99(d,J＝9.8Hz,1H),3.58(dt,J＝9.8,7.8Hz,1H),3.30(dt,J＝11.7,2.7Hz,1H),3.07(td,J＝12.3,3.1Hz,1H),2.89(m,5H),2.48(m,9H),1.99(dt,J＝13.1,7.7Hz,1H),1.62(m,5H).UPLC-MS：Rt＝1.31min；m/z(ES+)：597.3[M+H]+。
实施例31：化合物31
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-7-(吡咯 烷-1-基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(非对映异构体2，在C1-C8a处具有ANTI立体化学，在C1-C7处具有SYN立体化学)
蒸发通过制备型HPLC从上述实验收集的级分后，获得化合物31(5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.74(s,1H),7.37(s,2H),7.15(m,3H),4.67(d,J＝15.7Hz,1H),4.36(d,J＝15.7Hz,1H),4.20(dt,J＝12.9,2.7Hz,1H),4.06(d,J＝10.2Hz,1H),3.74(ddd,J＝9.4,8.2,5.9Hz,1H),3.33(dt,J＝12.1,2.3Hz,1H),3.15(td,J＝12.9,3.5Hz,1H),2.95(m,4H),2.73(m,2H),2.52(m,8H),1.87(m,2H),1.74(m,4H).UPLC-MS：Rt＝1.33min；m/z(ES+)：597.3[M+H]+。
实施例32：化合物32
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-7-亚甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代- 八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
蒸发通过制备型HPLC收集的级分后，获得化合物32(5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.66(s,1H),7.29(s,2H),7.10(m,3H),5.96(t,1H),5.26(t,1H),4.62(d,1H),4.27(d,1H),4.23(dt,1H),3.97(d,1H),3.71(m,1H),3.31(m,1H),3.17(td,1H),2.92(td,1H),2.89(s,3H),2.51(m,1H),2.44(s,3H),2.29(m,1H).UPLC-MS：Rt＝1.28min；m/z(ES+)：526.2[M+H]+。
实施例33：化合物33
N-{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-羟丙基}-7-(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(在C1-C8a处具有ANTI构型和在C1-C7处具有SYN构型的立体异构体的混合物)
将NaBH4(10mg，0.268mmol)加至用冰冷却的中间体32(80mg，0.134mmol)在MeOH(5mL)中的溶液，将所得溶液搅拌30min。真空蒸发MeOH，将残余物用DCM溶解，用NH4Cl饱和溶液洗涤。将有机相通过相分离器过滤，蒸发溶剂。将粗品通过快速色谱(SNAP 10g，从DCM100％至DCM/MeOH 85:15洗脱)纯化。收集级分，真空除去溶剂，得到为白色固体的标题化合物(50mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.68(s,1H),7.29(s,2H),7.12(m,5H),5.57(dd,J＝11.3,3.5Hz,1H),4.13(ddd,J＝13.3,3.1,2.0Hz,1H),3.98(d,J＝10.2Hz,1H),3.70(m,4H),3.38(m,1H),3.43(dd,J＝6.7,4.7Hz,1H),3.22(ddd,J＝12.1,3.5,1.6Hz,1H),3.10(td,J＝12.5,3.9Hz,1H),2.85(td,J＝12.1,3.1Hz,1H),2.69(s,3H),2.64(m,1H),2.43(s,3H),2.08(m,1H),1.95(m,1H),1.80(m,2H),1.59(m,2H)UPLC-MS：Rt＝1.07min；m/z(ES+)：602.3[M+H]+。
实施例34：化合物34
N-{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-羟丙基}-7-(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(在C1-C8a处具有ANTI构型和在C1-C7处具有syn构型的对映异构体对)
通过手性色谱分离22mg化合物33，提供5.3mg化合物34：柱：Chiralcel OD-H(25x0.46cm),5μ流动相：正己烷/乙醇90/10v/v流速：1mL/min检测：在220nm DAD。Rt＝25.1min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.68(s,1H),7.29(s,2H),7.12(m,5H),5.57(dd,J＝11.3,3.5Hz,1H),4.13(ddd,J＝13.3,3.1,2.0Hz,1H),3.98(d,J＝10.2Hz,1H),3.70(m,4H),3.38(m,1H),3.43(dd,J＝6.7,4.7Hz,1H),3.22(ddd,J＝12.1,3.5,1.6Hz,1H),3.10(td,J＝12.5,3.9Hz,1H),2.85(td,J＝12.1,3.1Hz,1H),2.69(s,3H),2.64(m,1H),2.43(s,3H),2.08(m,1H),1.95(m,1H),1.80(m,2H),1.59(m,2H)。
实施例35：化合物35
N-{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-羟丙基}-7-(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(在C1-C8a处具有ANTI构型和在C1-C7处具有syn构型的对映异构体对)
通过手性色谱分离22mg化合物33，提供7.2mg化合物35。柱：Chiralcel OD-H(25x0.46cm),5μ流动相：正己烷/乙醇90/10v/v流速：1mL/min检测：在220nm DAD。Rt＝32.8min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.68(s,1H),7.29(s,2H),7.12(m,5H),5.57(dd,J＝11.3,3.5Hz,1H),4.13(ddd,J＝13.3,3.1,2.0Hz,1H),3.98(d,J＝10.2Hz,1H),3.70(m,4H),3.38(m,1H),3.43(dd,J＝6.7,4.7Hz,1H),3.22(ddd,J＝12.1,3.5,1.6Hz,1H),3.10(td,J＝12.5,3.9Hz,1H),2.85(td,J＝12.1,3.1Hz,1H),2.69(s,3H),2.64(m,1H),2.43(s,3H),2.08(m,1H),1.95(m,1H),1.80(m,2H),1.59(m,2H)。
实施例36：化合物36
N-{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-羟丙基}-7-(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(在C1-C8a处具有ANTI构型和在C1-C7处具有SYN构型的立体异构体的混合物)
向0℃冷却的化合物33(30mg，0.05mmol)在THF(3mL)中的溶液，滴加2M在THF中的硼烷二甲基硫醚络合物溶液(0.100mL，0.2mmol)。将反应混合物在25℃搅拌过夜。小心加入MeOH(1mL)和1N HCl(1ml)，将反应混合物在25℃搅拌2h。加入1M HCl，将混合物搅拌6h。蒸发溶液，装入粗物质，将残余物通过用2M在MeOH中的NH3溶液洗脱的SCX柱过滤。真空除去溶剂，得到为白色固体的标题化合物(15mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.78(s,1H),7.55(s,2H),7.23(d,J＝7.0Hz,1H),7.05(m,3H),5.50(t,J＝7.4Hz,1H),4.30(d,J＝9.8Hz,1H),3.53(m,6H),3.08(t,J＝12.5Hz,1H),2.90(s,3H),2.74(m,1H),2.59(m,1H),2.48(s,3H),2.34(m,1H),2.17(m,3H),1.81(q,J＝11.0Hz,1H),1.50(quin,J＝6.7Hz,2H),1.09(m,1H).HPLC-MS：Rt＝1.14min；m/z(ES+)：588.3[M+H]+。
实施例37：化合物37
7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1- (2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(在C1-C8a处具有ANTI构型的非对映异构体混合物)
将中间体33(34mg，0.055mmol)和N-乙酰基哌嗪(70mg，0.55mmol)在THF(3mL)中的溶液回流加热72h。真空除去溶剂，将残余物通过HPLC制备型柱于酸性条件下纯化，收获为淡黄色固体的标题化合物(9mg)：1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.67(s,1H),7.29(s,2H),7.09(m,3H),4.61(d,J＝15.7Hz,1H),4.28(d,J＝14.1Hz,1H),4.08(dt,J＝13.3,2.7Hz,1H),3.98(d,J＝10.2Hz,1H),3.63(m,2H),3.37(m,4H),3.08(td,J＝12.3,3.1Hz,1H),2.88(s,3H),2.84(m,2H),2.48(s,3H),2.50(m,2H),2.32(m,4H),2.00(s,3H),1.97(m,1H).HPLC-MS：Rt＝1.14min；m/z(ES+)：654[M+H]+。
实施例38：化合物38
N-{[3,4-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲 基)-6-氧杂-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐
(非对映异构体1的对映异构体1，在C1-C8a处具有ANTI构型的单个异构体)
使化合物29经受手性制备型HPLC，回收四个级分：在此处描述的化合物38，和下述的化合物39、40和41。化合物38：柱：Chiralpak AD-H(25x 0.46cm),5μ流动相：正己烷/2-丙醇88/12v/v流速：1mL/min检测：在220nm DAD。Rt＝10.6min。将所回收的样品(150mg，0.245mmol)溶解于THF(3ml)中，将溶液在0℃冷却，然后滴加甲磺酸(16μL，0.245mmol)在THF(1mL)中的溶液。将所得溶液搅拌30min，然后蒸发溶剂，将固体用Et2O研磨，在50℃于真空泵中干燥过夜，收获为淡黄色白色固体的标题化合物(163mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.41(brs,1H),7.96(s,1H),7.60(s,2H),7.34(m,1H),7.11(m,3H),4.58(d,J＝15.7Hz,1H),4.48(d,J＝15.7Hz,1H),4.02(d,J＝10.3Hz,1H),3.94(br.d,J＝12.2Hz,2H),3.86(dt,J＝13.2,2.9Hz,1H),3.70(td,J＝9.4,6.6Hz,1H),3.55(m,5H),3.37(m,1H),3.23(m,2H),3.13(m,1H),3.02(m,1H),2.88(s,3H),2.87(m,2H),2.47(s,3H),2.30(s,3H),2.03(ddd,J＝12.2,7.8,6.4Hz,1H),1.52(q,J＝10.7Hz,1H).HPLC-MS：Rt＝1.23min；m/z(ES+)：613[M+H]+。
实施例39：化合物39
N-{[3,4-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲 基)-6-氧杂-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐
(非对映异构体1的对映异构体2，在C1-C8a处具有ANTI构型的单个异构体)
通过对化合物29进行上述的手性制备型色谱，还收获化合物39。柱：ChiralpakAD-H(25x 0.46cm),5μ流动相：正己烷/2-丙醇88/12v/v流速：1mL/min检测：在220nm DAD。Rt＝18.9。将所回收的样品(150mg，0.245mmol)溶解于THF(3mL)中，将溶液在0℃冷却，然后滴加甲磺酸(16μL，0.245mmol)在THF(1mL)中的溶液。将所得溶液搅拌30min，然后蒸发溶剂，将固体用Et2O研磨，在50℃于真空泵中干燥过夜，收获为淡黄色白色固体的标题化合物(156mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.41(brs,1H),7.96(s,1H),7.59(s,2H),7.34(m,1H),7.10(m,3H),4.58(d,J＝15.7Hz,1H),4.48(d,J＝15.7Hz,1H),4.02(d,J＝9.8Hz,1H),3.94(d,J＝12.7Hz,2H),3.86(dt,J＝12.7,2.5Hz,1H),3.70(m,1H),3.55(m,5H),3.36(m,1H),3.23(m,2H),3.15(m,1H),3.03(m,1H),2.88(s,3H),2.84(m,2H),2.47(s,3H),2.29(s,3H),2.03(m,1H),1.52(m,1H).HPLC-MS：Rt＝1.23；m/z(ES+)：613[M+H]+。
实施例40：化合物40
N-{[3,4-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲 基)-6-氧杂-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐
(非对映异构体2的对映异构体1，在C1-C8a处具有ANTI构型的单个异构体)
通过对化合物29进行上述的手性制备型色谱，还获得化合物40。柱：ChiralpakAD-H(25x 0.46cm),5μ流动相：正己烷/2-丙醇88/12v/v流速：1mL/min；检测：在220nm DAD。Rt＝13.8min。将所回收的样品(62mg，0.101mmol)溶解于THF(3ml)中，将溶液在0℃冷却，然后滴加甲磺酸(6.5μL，0.101mmol)在THF(1mL)中的溶液。将所得溶液搅拌30min，然后蒸发溶剂，将固体用Et2O研磨，在50℃于真空泵中干燥过夜，获得为淡黄色白色固体的标题化合物(73mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.31(brs,1H),7.96(s,1H),7.59(s,2H),7.34(m,1H),7.11(m,3H),4.57(d,J＝15.7Hz,1H),4.47(d,J＝15.7Hz,1H),4.04(d,J＝10.3Hz,1H),3.94(m,3H),3.80(td,J＝9.2,4.6Hz,1H),3.63(m,2H),3.47(m,2H),3.38(m,2H),3.25(m,1H),3.17(m,3H),3.04(m,J＝12.2Hz,1H),2.89(s,3H),2.76(td,J＝11.7,2.9Hz,1H),2.45(s,3H),2.30(s,3H),1.82(ddd,J＝13.6,9.2,4.6Hz,1H),1.72(m,1H).HPLC-MS：Rt＝1.24min；m/z(ES+)：613[M+H]+。
实施例41：化合物41
N-{[3,4-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲 基)-6-氧杂-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐
(非对映异构体2的对映异构体2，在C1-C8a处具有ANTI构型的单个异构体)
通过对化合物29进行上述的手性制备型色谱，还收获化合物39。柱：ChiralpakAD-H(25x 0.46cm),5μ流动相：正己烷/2-丙醇88/12v/v流速：1mL/min；检测：在220nm DAD。Rt＝15.4min。将所回收的样品(62mg，0.101mmol)溶解于THF(3ml)中，将溶液在0℃冷却，然后滴加甲磺酸(6.5μL，0.101mmol)在THF(1mL)中的溶液。将所得溶液搅拌30分钟，然后蒸发溶剂，将固体用Et2O研磨，在50℃于真空泵中干燥过夜，获得为淡黄色白色固体的标题化合物(67mg)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.30(brs,1H),7.96(s,1H),7.59(s,2H),7.34(m,1H),7.11(m,3H),4.57(d,J＝15.7Hz,1H),4.47(d,J＝15.7Hz,1H),4.04(d,J＝10.3Hz,1H),3.95(m,3H),3.80(td,J＝9.0,4.9Hz,2H),3.63(m,2H),3.46(m,2H),3.37(m,J＝10.8Hz,2H),3.25(m,1H),3.15(m,3H),3.04(m,1H),2.89(s,3H),2.76(td,J＝11.6,3.2Hz,1H),2.46(s,3H),2.29(s,3H),1.82(ddd,J＝13.6,9.2,4.6Hz,1H),1.72(m,1H).HPLC-MS：Rt＝1.24min；m/z(ES+)：613[M+H]+。
实施例42：化合物42
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(外消旋混合物，在C1-C8a处具有ANTI构型)
将中间体37(43mg)溶解于MeOH(5mL)中，在0℃加入NaBH4(10mg)。将反应在该温度放置搅拌30min，然后真空除去溶剂，将残余物用1N HCl和DCM溶解。通过相分离器过滤有机层，真空浓缩。粗品通过快速色谱(10g SNAP柱，从Cy/EtOAc 8:2至0:1和DCM/MeOH 9:1洗脱)纯化。收集级分，除去溶剂，得到35mg标题化合物。UPLC/MS：m/z(ES+)：601.92[M+H]+Rt＝1.05min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.73(s,1H),7.36(s,2H),7.16(m,3H),4.67(d,J＝15.3Hz,1H),4.34(d,J＝15.3Hz,1H),4.14(d,J＝13.3Hz,1H),4.07(d,J＝9.8Hz,1H),3.72(m,5H),3.38(d,J＝12.1Hz,1H),3.15(td,J＝12.7,4.1Hz,1H),2.95(s,3H),2.98(td,J＝12.1,2.7Hz,1H),2.91(m,1H),2.52(s,3H),2.04(m,1H),1.81(m,6H)。
实施例43：化合物43
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(对映异构体1，在C1-C8a处具有ANTI立体化学，单个未知立体异构体)
通过手性制备型HPLC纯化35mg化合物42，收获两个级分。蒸发后获得两个产物：对映异构体1(在此描述的化合物43)和对映异构体2(下述的化合物44)。化合物43：白色泡沫，12.3mg。手性HPLC,Chiralpak AD-H柱(25x 0.46cm),5μm，流动相：正己烷/2-丙醇85/15v/v，流速：1mL/min；检测：在220nm DAD。Rt＝6.5min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.73(s,1H),7.36(s,2H),7.16(m,3H),4.67(d,J＝15.3Hz,1H),4.34(d,J＝15.3Hz,1H),4.14(d,J＝13.3Hz,1H),4.07(d,J＝9.8Hz,1H),3.72(m,5H),3.38(d,J＝12.1Hz,1H),3.15(td,J＝12.7,4.1Hz,1H),2.95(s,3H),2.98(td,J＝12.1,2.7Hz,1H),2.91(m,1H),2.52(s,3H),2.04(m,1H),1.81(m,6H)。
实施例44：化合物44
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(对映异构体2，在C1-C8a处具有ANTI立体化学，单个未知立体异构体)
蒸发通过手性制备型HPLC从上述实验收集的级分后，获得化合物44(白色泡沫，11.3mg)。手性HPLC：Chiralpak AD-H柱(25x 0.46cm),5μm。流动相：正己烷/2-丙醇85/15v/v，流速：1mL/min。检测：在220nm DAD。Rt＝11.4min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.73(s,1H),7.36(s,2H),7.16(m,3H),4.67(d,J＝15.3Hz,1H),4.34(d,J＝15.3Hz,1H),4.14(d,J＝13.3Hz,1H),4.07(d,J＝9.8Hz,1H),3.72(m,5H),3.38(d,J＝12.1Hz,1H),3.15(td,J＝12.7,4.1Hz,1H),2.95(s,3H),2.98(td,J＝12.1,2.7Hz,1H),2.91(m,1H),2.52(s,3H),2.04(m,1H),1.81(m,6H).[M+H]+计算值：602.2454；实测值：602.2450。
实施例45：化合物45
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'-氧代-六 氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲酰胺(在C1-C8a处具有ANTI构型的外消旋混合物)
将中间体37(16mg，0.027mmol)溶解于MeOH(1mL)中。将MeNH2·HCl(1.8mg，0.027mmol)和AcOH(1滴)加至溶液，将反应在室温放置搅拌10min，然后加入NaBH3(CN)，将反应在室温放置搅拌过夜。将溶液通过用2M在MeOH中的NH3溶液脱洗的SCX柱过滤。真空除去溶剂，获得11.6mg残余物，将其溶解于DCM中，用1M NaOH洗涤。将有机相通过相分离器过滤，浓缩，获得7.8mg标题化合物。UPLC-MS,m/z(ES+)：596.98[M+H]+Rt＝0.94min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.73(s,1H),7.36(s,2H),7.20(m,3H),4.68(d,J＝15.7Hz,1H),4.34(d,J＝15.7Hz,1H),4.17(dt,J＝13.7,2.7Hz,1H),4.02(d,J＝9.8Hz,1H),3.67(dt,J＝9.4,7.4Hz,1H),3.36(dt,J＝11.7,2.7Hz,1H),3.14(td,J＝11.7,3.1Hz,1H),2.95(td,J＝11.7,3.5Hz,1H),2.95(s,3H),2.83(m,1H),2.69(m,1H),2.52(s,3H),2.24(s,3H),2.20(m,1H),1.91(m,4H),1.46(m,2H),1.33(m,1H)。
实施例46：化合物46
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'-氧代-六 氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲酰胺
(对映异构体1，在C1-C8a处具有ANTI立体化学，单个未知立体异构体)
通过手性色谱将化合物45分离成相应的异构体，收获两个级分，化合物46(在此描述的)和化合物47(下述)。蒸发通过手性制备型HPLC收集的级分后，收获化合物46(异构体1,68mg)。手性HPLC：Chiralpak AD-H柱(25x 0.46cm),5μm，正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)90/10％v/v，流速：0.8mL/min。检测：在220nm DAD，圆二色光谱检测器：230nm,Rt＝9.0min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.73(s,1H),7.36(s,2H),7.20(m,3H),4.68(d,J＝15.7Hz,1H),4.34(d,J＝15.7Hz,1H),4.17(dt,J＝13.7,2.7Hz,1H),4.02(d,J＝9.8Hz,1H),3.67(dt,J＝9.4,7.4Hz,1H),3.36(dt,J＝11.7,2.7Hz,1H),3.14(td,J＝11.7,3.1Hz,1H),2.95(td,J＝11.7,3.5Hz,1H),2.95(s,3H),2.83(m,1H),2.69(m,1H),2.52(s,3H),2.24(s,3H),2.20(m,1H),1.91(m,4H),1.46(m,2H),1.33(m,1H)。
实施例47：化合物47
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'-氧代-六 氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲酰胺
(对映异构体2，在C1-C8a处具有ANTI立体化学，单个未知立体异构体)
蒸发来自上述实验的手性制备型HPLC的第二收集级分后，获得化合物47(异构体2,73mg)。手性HPLC：Chiralpak AD-H柱(25x 0.46cm),5μm，正己烷/(乙醇+0.1％异丙胺)90/10％v/v，流速：0.8mL/min。检测：在220nm DAD，圆二色光谱检测器：230nm,Rt＝12.5min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.73(s,1H),7.36(s,2H),7.20(m,3H),4.68(d,J＝15.7Hz,1H),4.34(d,J＝15.7Hz,1H),4.17(dt,J＝13.7,2.7Hz,1H),4.02(d,J＝9.8Hz,1H),3.67(dt,J＝9.4,7.4Hz,1H),3.36(dt,J＝11.7,2.7Hz,1H),3.14(td,J＝11.7,3.1Hz,1H),2.95(td,J＝11.7,3.5Hz,1H),2.95(s,3H),2.83(m,1H),2.69(m,1H),2.52(s,3H),2.24(s,3H),2.20(m,1H),1.91(m,4H),1.46(m,2H),1.33(m,1H)。
实施例48：化合物48
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢 吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(对映异构体对，在C2-C8a处具有ANTI，非对映异构体1)
通过HPLC色谱分离中间体38，提供两个级分，在此描述的化合物48和下述的化合物49。化合物48：4.5mg，异构体1：柱：X Bridge C-18BOD(19x 100mm),5μ流动相：碳酸氢铵,pH+10,10mM/ACN 80/20％v/v>25/75(进行10min)>0/100(进行1min)。流速17mL/min；检测：在225nmDAD。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.66(s,1H),7.32(s,2H),7.16(m,1H),7.05(m,3H),4.55(d,J＝15.3Hz,1H),4.37(m,1H),4.18(d,J＝9.0Hz,1H),3.38(m,2H),3.27(m,2H),3.08(m,2H),2.85(s,3H),2.44(s,3H),2.41(m,2H),2.16(m,1H),1.97(m,1H),1.65(q,J＝11.0Hz,1H),1.10(m,1H).HPLC-MS：Rt＝1.16min，m/z(ES+)：530.03[M+H]+。
实施例49：化合物49
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢 吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(对映异构体对，在C1-C8a处具有ANTI，非对映异构体2)
通过HPLC色谱分离中间体38，提供9.8mg标题化合物。柱：X BridgeC-18BOD(19x100mm),5μ流动相：碳酸氢铵,pH+10,10mM/ACN80/20％v/v>25/75(10min)>0/100(1min)。流速17mL/min检测：在225nmDAD。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.65(s,1H),7.32(s,2H),7.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(s,3H),4.55(d,J＝14.9Hz,1H),4.37(m,1H),4.20(d,J＝9.4Hz,1H),3.59(dd,J＝10.6,4.3Hz,1H),3.46(dd,J＝11.0,6.3Hz,1H),3.28(m,1H),3.07(m,2H),2.97(d,J＝10.5Hz,1H),2.85(s,3H),2.46(s,3H),2.34(m,2H),2.13(m,2H),1.53(brs,1H),1.28(m,1H).HPLC-MS：Rt＝1.22min，m/z(ES+)：530.03[M+H]+。
实施例50：化合物50
N-{[3,4-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲 基)-6-氧杂-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(非对映异构体2的对映异构体2，单个异构体)
用1N NaOH处理化合物41(67mg)，将游离碱用DCM萃取两次。蒸发有机相后，收获60mg淡黄色泡沫。通过手性色谱分离，提供33mg标题化合物(还加入6mg先前制备的批次的相同化合物)，收获39mg为白色固体的化合物50。柱：Chiralpak AD-H(25x 0.46cm),5μ流动相：正己烷/乙醇70/30％v/v流速：0.8mL/min；检测：在220nm DAD。Rt＝9.2.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.74(s,1H),7.36(s,2H),7.28(m,1H),7.17(m,3H),4.69(d,J＝15.7Hz,1H),4.35(d,J＝15.7Hz,1H),4.21(m,1H),4.06(d,J＝9.8Hz,1H),3.77(m,1H),3.64(m,4H),3.34(m,1H),3.15(td,J＝12.3,3.7Hz,1H),2.94(m,4H),2.71(m,2H),2.52(s,3H),2.41(m,5H),1.89(m,1H),1.79(m,1H).HPLC-MS：Rt＝1.22；m/z(ES+)：613[M+H]+。
实施例51：化合物51
N-{[3,4-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲 基)-6-氧杂-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(非对映异构体1的对映异构体1，单个异构体)
通过HPLC色谱分离化合物38，提供35mg为白色固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.74(s,1H),7.37(s,2H),7.18(m,4H),4.68(d,J＝15.7Hz,1H),4.36(d,J＝15.7Hz,1H),4.16(d,J＝13.2Hz,1H),4.06(d,J＝9.8Hz,1H),3.67(m,5H),3.39(d,J＝11.7Hz,1H),3.15(td,J＝1.0Hz,1H),2.94(m,1H),2.94(s,3H),2.85(dd,J＝12.2,3.4Hz,1H),2.56(s,3H),2.49(m,6H),2.02(m,J＝13.0,7.9,7.9Hz,1H),1.67(m,J＝13.0,8.7,8.7Hz,1H).HPLC-MS：Rt＝1.22；m/z(ES+)：613[M+H]+。柱：Chiralpak AD-H(25x0.46cm),5μ流动相：正己烷/2-丙醇88/12v/v流速：1mL/min；检测：在220nm DAD。Rt＝11.9。
实施例52：化合物52
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢 吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺；甲磺酸盐
(在C1-C8a处具有ANTI构型的单个对映异构体)
将化合物28(96mg)用DCM(20mL)和NaHCO3饱和水溶液(20mL)处理。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，得到为白色固体的标题化合物(75mg)。手性制备型HPLC：柱：Chiralpak AD-H(25x 0.46cm),5um；流动相：正己烷/2-丙醇90/10％v/v；流速(mL/min)：1.0；DAD：220nm；100％e.e.UV(Rt＝14.87min).1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm7.73(s,1H),7.40(s,2H),7.15(m,4H),4.63(d,J＝15.2Hz,1H),4.44(m,1H),4.28(d,J＝9.3Hz,1H),3.66(dd,J＝10.3,4.4Hz,1H),3.54(dd,J＝10.0,5.6Hz,1H),3.35(m,1H),3.14(m,2H),3.05(dd,J＝8.8,1.0Hz,1H),2.93(s,3H),2.54(s,3H),2.42(m,2H),2.22(m,2H),1.61(m,1H),1.36(m,1H).UPLC/MS电喷雾(ES+/ES-)；Rt＝1.21min a/a.(ES+)：530.2[M+H]+。
实施例53：化合物53
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲 基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
将300mg化合物中间体41通过手性制备型HPLC纯化，收获两个级分。蒸发后获得两个产物：非对映异构体1(在此描述的化合物53)和非对映异构体2(下述的化合物54)。化合物53：白色泡沫，160mg。ChiralpakIC柱(25x 0.46cm),5μm。流动相：正己烷/乙醇；73/27v/v，流速：0.8mL/min。检测：在220nm DAD。Rt＝13.3min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.64(s,1H),7.27(s,2H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),7.07(m,3H),5.51(q,J＝7.3Hz,1H),4.07(d,J＝12.7Hz,1H),3.99(d,J＝9.8Hz,1H),3.71(m,4H),3.53(m,1H),3.27(m,1H),3.07(td,J＝12.7,5.9Hz,1H),2.88(td,J＝12.2,3.4Hz,1H),2.88(br.s,1H),2.74(s,3H),2.46(s,3H),2.00(br.s,1H),1.74(m,6H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例54：化合物54
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-2-甲 基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
化合物54：白色泡沫120mg。Chiralpak IC柱(25x 0.46cm),5μm。流动相：正己烷/乙醇；73/27v/v，流速：0.8mL/min。检测：在220nm DAD。Rt＝16.2min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.70(s,1H),7.46(s,2H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(m,3H),5.47(quin,J＝5.0Hz,1H),4.06(d,J＝12.7Hz,1H),3.99(d,J＝9.8Hz,1H),3.75(m,3H),3.64(m,1H),3.52(m,1H),3.22(d,J＝10.8Hz,1H),3.06(td,J＝13.7,2.9Hz,1H),2.94(td,J＝12.2,2.0Hz,1H),2.86(m,1H),2.62(s,3H),2.46(s,3H),1.99(m,1H),1.75(m,6H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H).[M+H]+计算值：616.2610；实测值：616.2601。
实施例55：化合物55
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
通过手性色谱将中间体47(300mg)分离为相应的异构体。蒸发从手性制备型HPLC收集的级分后，收获化合物55(异构体1,56mg)。手性HPLC：Chiralpak AD-H柱(25x0.46cm),5μm，正己烷/乙醇85/15％v/v，流速：0.8mL/min。检测：在220nm DAD，Rt＝22.5min。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.71(s,1H),7.47(s,2H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(m,3H),5.47(q,J＝6.8Hz,1H),4.11(d,J＝12.2Hz,1H),3.99(d,J＝9.8Hz,1H),3.78(m,1H),3.70(m,1H),3.59(m,1H),3.16(d,J＝11.7Hz,1H),3.09(td,J＝13.2,3.9Hz,1H),2.88(td,J＝12.2,3.4Hz,1H),2.68(m,1H),2.63(s,3H),2.46(s,3H),2.44(dd,J＝7.8,3.9Hz,1H),1.74(m,1H),1.65(m,J＝5.9Hz,1H),1.32(q,J＝6.8Hz,3H)。
实施例56：化合物56
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
蒸发来自手性制备型HPLC的第二收集级分后，收获化合物56(异构体2,172mg)。手性HPLC：Chiralpak AD-H柱(25x 0.46cm),5μm，正己烷/乙醇85/15％v/v，流速：0.8mL/min。检测：在220nm DAD，99.4％a/a通过UV Rt＝24.5min。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.70(s,1H),7.47(s,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.09(m,3H),5.47(q,J＝6.7Hz,1H),4.07(d,J＝12.7Hz,1H),4.01(d,J＝9.8Hz,1H),3.83(m,1H),3.67(m,2H),3.22(d,J＝10.8Hz,1H),3.06(t,J＝12.7Hz,1H),2.90(m,2H),2.62(s,3H),2.55(m,1H),2.46(s,3H),1.88(m,1H),1.43(m,1H),1.33(d,J＝7.3Hz,3H)。
实施例57：化合物57
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
通过手性色谱将中间体48(350mg)分离成相应的异构体。蒸发从手性制备型HPLC收集的级分后，收获化合物57(异构体1,199mg)。手性HPLC：Chiralpak AD-H柱(25x0.46cm),5μm，正己烷/2-丙醇90/10％v/v，流速：1mL/min。检测：在220nm DAD，Rt＝7min。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.72(brs,1H),7.36(br s,2H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.15(m,3H),5.58(m,1H),4.17(d,J＝12.7Hz,1H),4.09(d,J＝9.8Hz,1H),3.91(m,1H),3.74(m,1H),3.69(q,J＝7.3Hz,1H),3.35(d,J＝12.2Hz,1H),3.15(m,1H),2.97(m,2H),2.82(s,3H),2.64(m,1H),2.53(s,3H),1.94(m,1H),1.55(m,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例58：化合物58
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
蒸发来自手性制备型HPLC的第二收集级分后，收获化合物58(异构体2,49.5mg)。手性HPLC：Chiralpak AD-H柱(25x 0.46cm),5μm，正己烷/2-丙醇90/10％v/v，流速：1mL/min。检测：在220nm DAD，Rt＝8.6min。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.72(brs,1H),7.35(s,2H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.16(m,3H),5.58(m,1H),4.21(d,J＝13.2Hz,1H),4.06(d,J＝10.3Hz,1H),3.86(m,1H),3.74(m,1H),3.67(m,1H),3.30(d,J＝12.2Hz,1H),3.19(m,1H),2.91(m,1H),2.82(s,3H),2.76(m,1H),2.52(m,4H),1.83(m,1H),1.71(m,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例59：化合物59
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲 基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，异构体1，在C1-C8a处具有ANTI构型)
将620mg中间体42通过手性制备型HPLC纯化，收获两个级分。蒸发后，收获两个产物：非对映异构体1(在此描述的化合物59)和非对映异构体2(下述的化合物60)。化合物59：白色泡沫，166mg。手性HPLC：Chiralpak IC柱(25x 0.46cm),5μm。流动相：正己烷/乙醇85/15v/v，流速：0.8mL/min。检测：在220nm DAD。Rt＝14.3min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm7.62(s,1H),7.29(s,2H),7.13(m,1H),7.04(m,3H),5.51(q,J＝7.3Hz,1H),4.97(brs,2H),4.27(d,J＝10.8Hz,1H),3.83(td,J＝9.8,2.4Hz,1H),3.68(s,1H),3.57(d,J＝4.4Hz,2H),3.26(d,J＝12.7Hz,1H),3.04(m,3H),2.70(s,3H),2.48(s,3H),2.39(m,2H),2.13(d,J＝9.3Hz,1H),1.73(m,1H),1.64(t,J＝12.2Hz,1H),1.55(t,J＝7.8Hz,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.36(m,1H),1.16(dd,J＝13.7,5.4Hz,1H)。
实施例60：化合物60
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲 基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，异构体2，在C1-C8a处具有ANTI构型)
化合物60：白色泡沫160mg。手性HPLC：Chiralpak IC柱(25x 0.46cm),5μm。流动相：正己烷/乙醇85/15v/v，流速：0.8mL/min。检测：在220nm DAD。Rt＝17.3min。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.77(s,1H),7.56(s,2H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(m,3H),5.53(q,J＝6.8Hz,1H),4.95(brs,2H),4.35(d,J＝8.8Hz,1H),3.91(m,1H),3.75(m,1H),3.64(d,J＝3.9Hz,2H),3.28(d,J＝12.2Hz,1H),3.11(d,J＝8.8Hz,3H),2.67(brs,3H),2.58(s,3H),2.45(m,2H),2.20(d,J＝8.3Hz,1H),1.81(m,1H),1.70(dd,J＝13.7,10.5Hz,1H),1.63(t,J＝7.3Hz,2H),1.41(brs,4H),1.23(dd,J＝12.7,8.3Hz,1H).[M+H]+计算值：602.2812；实测值：602.2814。
实施例61：化合物61
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2- a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
通过手性色谱将化合物24分离成相应的异构体。蒸发从手性制备型HPLC收集的级分后，收获两个异构体(在此描述的异构体1和在下一实验部分中描述的异构体2)。异构体1(15.5mg)：手性HPLC：Chiralpak AD-H柱(25x 0.46cm),5μm，正己烷/2-丙醇90/10％v/v，流速：1mL/min。检测：在220nm DAD，圆二色光谱检测器：230nm,Rt＝3.9min。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.73(s,1H),7.41(s,2H),7.15(m,4H),4.63(d,J＝15.7Hz,1H),4.46(m,1H),4.26(d,J＝9.3Hz,1H),3.38(m,1H),3.18(m,3H),2.93(s,3H),2.52(s,3H),2.47(m,1H),2.22(q,J＝9.1Hz,1H),2.14(m,1H),1.82(m,1H),1.58(m,2H),1.39(m,1H)。
实施例62：化合物62
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2- a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
蒸发来自先前实验中描述的手性制备型HPLC的第二收集级分后，收获化合物62(异构体2,16.7mg)。手性HPLC：Chiralpak AD-H柱(25x 0.46cm),5μm，正己烷/2-丙醇90/10％v/v，流速：1mL/min。检测：在220nmDAD，圆二色光谱检测器：230nm,Rt＝5.4min。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.73(s,1H),7.41(s,2H),7.15(m,4H),4.63(d,J＝15.7Hz,1H),4.46(m,1H),4.26(d,J＝9.3Hz,1H),3.38(m,1H),3.18(m,3H),2.93(s,3H),2.52(s,3H),2.47(m,1H),2.22(q,J＝9.1Hz,1H),2.14(m,1H),1.82(m,1H),1.58(m,2H),1.39(m,1H)。
实施例63：化合物63
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯 并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，异构体1，在C1-C8a处具有ANTI构型)
将中间体43通过手性制备型HPLC纯化。蒸发从手性制备型HPLC收集的级分后，收获化合物63(异构体1,101.1mg)。手性HPLC：Chiralpak AD-H柱(25x 0.46cm),5μm，正己烷/2-丙醇90/10％v/v，流速：1mL/min。检测：在220nm DAD，圆二色光谱检测器：230nm,Rt＝3.9min。1H NMR(400MHz，氯仿-7.73(s，1H)，7.36(s，2H)，7.20(m，3H)，4.68(d，J＝15.7Hz,1H),4.34(d,J＝15.7Hz,1H),4.17(dt,J＝13.7,2.7Hz,1H),4.02(d,J＝9.8Hz,1H),3.67(dt,J＝9.4,7.4Hz,1H),3.36(dt,J＝11.7,2.7Hz,1H),3.14(td,J＝11.7,3.1Hz,1H),2.95(td,J＝11.7,3.5Hz,1H),2.95(s,3H),2.83(m,1H),2.69(m,1H),2.52(s,3H),2.24(s,3H),2.20(m,1H),1.91(m,4H),1.46(m,2H),1.33(m,1H)。
实施例64：化合物64
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯 并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，异构体2，在C1-C8a处具有ANTI构型)
蒸发来自手性制备型HPLC的第二收集级分后，收获化合物64(异构体2,150mg)。手性HPLC：Chiralpak AD-H柱(25x 0.46cm),5μm，正己烷/2-丙醇90/10％v/v；流速：1mL/min。检测：在220nm DAD，圆二色光谱检测器：230nm，Rt＝3.9min。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm7.73(s,1H),7.36(s,2H),7.20(m,3H),4.68(d,J＝15.7Hz,1H),4.34(d,J＝15.7Hz,1H),4.17(dt,J＝13.7,2.7Hz,1H),4.02(d,J＝9.8Hz,1H),3.67(dt,J＝9.4,7.4Hz,1H),3.36(dt,J＝11.7,2.7Hz,1H),3.14(td,J＝11.7,3.1Hz,1H),2.95(td,J＝11.7,3.5Hz,1H),2.95(s,3H),2.83(m,1H),2.69(m,1H),2.52(s,3H),2.24(s,3H),2.20(m,1H),1.91(m,4H),1.46(m,2H),1.33(m,1H)。
实施例65：化合物65
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
在氮气下向0℃冷却的中间体49(2.09g，3.47mmol)在无水THF(30mL)中的溶液加入BH3.SMe2(2M,THF)的溶液(6.94mL，13.88mmol)，将所得混合物在室温搅拌17h。将混合物再次在0℃冷却，滴加第二次量的BH3.SMe2(2M,THF)(3.47mL，6.94mmol)，将混合物在室温搅拌6h，然后其通过加入1M HCl(15mL)和MeOH(15mL)来淬灭。将所得混合物在室温搅拌17h，然后将其真空浓缩。将残余物用水(50mL)稀释，通过添加NaHCO3饱和水溶液将pH调至9，之后用DCM萃取(3x50mL)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物溶解于15mLMeOH中，然后装载于SCX柱(Strata 20g,Phenomenex)上。将柱子用MeOH洗涤，然后用2M在MeOH中的氨稀释。蒸发级分后，收获1.63g白色固体。该物质通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak IC(25x 3.0cm),5μ；流动相：正己烷/2-丙醇90/10％v/v；流速(ml/min)32ml/min；DAD检测220nm)纯化，得到两个级分，其在蒸发后得到两个产物：对映异构体1(在此描述的化合物65)和对映异构体2(下述的化合物66)。化合物65(529mg)：(柱Chiralpak IC(25x 0.46cm),5um；流动相：正己烷/乙醇85/15％v/v；流速(ml/min)0.8；DAD 220nm；CD230nm；)Rt＝13.973min.,m/z(ES+)：588.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.73(s,2H),7.38(s,3H),7.24(m,2H),7.13(m,4H),5.02(brs,2H),4.66(m,2H),4.43(brs,2H),4.35(d,2H),3.91(td,2H),3.75(m,2H),7.65(m,3H),3.37(m,2H),3.14(m,5H),2.92(s,4H),2.56(s,4H),2.46(m,4H),2.20(d,2H),1.81(m,2H),1.71(dd,2H),1.63(t,3H),1.44(m,3H)。
实施例66：化合物66
"N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
化合物66(对映异构体2)：(柱Chiralpak IC(25x 0.46cm),5um；流动相：正己烷/乙醇85/15％v/v；流速(ml/min)0.8；DAD 220nm；CD 230nm，Rt＝19.318min.,m/z(ES+)：588.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.73(m,1H),7.38(s,2H),7.27(s,2H),7.15(d,3H),5.02(m,1H),4.64(d,1H),4.39(m,1H),4.38(m,1H),4.35(d,2H),3.91(m,1H),,3.76(m,1H),3.63(m,2H),3.37(m,1H),3.14(s,3H),2.92(s,3H),2.56(s,3H),2.46(m,2H),2.20(d,1H),1.81(m,1H),1.70(m,1H),1.63(t,2H),1.44(m,2H).1.23(m,1H)。
实施例67：化合物67
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(异构体1，纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
将CaCl2(226.4mg，2.04mmol)加至中间体44(0.8g，1.36mmol)在MeOH(40mL)中的溶液，然后将其在0℃冷却，分批加入NaBH4(154.3mg，4.08mmol)。在25℃搅拌0.5h后，加入水(20mL)，蒸发MeOH，将水层用DCM萃取(3x50mL)。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到0.7g黄色油状物。对不同批次的起始材料重复相同反应，得到其它0.5g黄色油状物。两种粗品通过制备型HPLC(具有ZQ MS检测器的Fractionlynx(Waters)；LC/MS条件：柱：Phenomenex Luna C18(2)250x 21.2mm 10；μm@RT；溶剂：H2O+0.1％HCOOH；乙腈；UV检测范围：210nm至350nm；积分速率：1.0谱/s)纯化，各得到三个级分；Rt＝13.98min(级分A)，Rt＝14.32min(级分B)，Rt＝15.22min(级分C)。两个色谱图示出具有相同Rt的峰，因此，将相应的级分合并在一起。级分A(95mg，主要含有一种异构体)。级分B(200mg，主要含有两种异构体)和级分C(120mg，主要含有一种异构体)。级分B和C的加工将在接下来的三个实验部分中描述。将级分A(95mg)溶解于无水THF(10mL中)，在0℃滴加BH3.Me2S(2M于THF中)(0.34mL，0.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。再次加入BH3.Me2S(2M于THF中)(0.34mL，0.68mmol)，将反应在室温放置搅拌8h。滴加MeOH(2mL)，之后滴加1N HCl(2mL)，将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，用DCM(30mL)稀释，用NaHCO3饱和水溶液(20mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到85mg无色油状物，将其通过制备型HPLC(Rt＝1.9min)纯化。蒸发级分后，收获为白色固体的标题化合物(33.9mg)。HPLC-MS：Rt＝1.20min，m/z(ES+)：544.2[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.78(s,1H),7.58(s,2H),7.13(m,4H),5.56(d,J＝6.8Hz,1H),4.26(d,J＝9.3Hz,1H),3.46(m,2H),3.32(m,2H),3.15(m,2H),2.68(s,3H),2.54(s,3H),2.47(m,2H),2.24(d,J＝5.9Hz,1H),2.04(t,J＝8.6Hz,1H),1.73(m,1H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H),1.17(td,J＝6.4,2.9Hz,1H)。
实施例68：化合物68
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(异构体2，纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
将实施例67中提及的级分B(200mg)溶解于无水THF(25mL)中，在0℃滴加BH3.Me2S(2M于THF中)(0.7mL，1.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。再次加入BH3.Me2S(2M于THF中)(0.7mL，1.4mmol)，将反应在RT放置搅拌8h。滴加MeOH(2mL)，之后滴加1N HCl(2mL)，将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，用DCM(30mL)稀释，用NaHCO3饱和水溶液(20mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到180mg无色油状物，将其通过制备型HPLC(LC/MS系统：具有ZQ MS检测器的Fractionlynx(Waters)LC/MS条件：柱：Gemini 5μmC18110A AXIA 100x 30mm；进样环路：1ml；溶剂：用氨调节至pH 10的碳酸氢铵水溶液，乙腈；UV检测范围：210nm至350nm；Rt＝10.86min和11.95min)纯化。蒸发级分后，分离两种异构体：异构体2(在此描述的)和异构体3(下述)。收获为白色固体的标题化合物(24mg)。HPLC-MS：Rt＝1.22min，m/z(ES+)：544.2[M+H]+.1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm7.71(s,1H),7.39(s,2H),7.14(m,4H),5.61(d,J＝6.8Hz,1H),4.25(d,J＝9.8Hz,1H),3.47(dd,J＝10.3,6.8Hz,2H),3.35(m,2H),3.15(m,2H),2.79(s,3H),2.48(m,5H),2.24(m,1H),2.05(t,J＝8.6Hz,1H),1.75(m,1H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H),1.18(m,1H)。
实施例69：化合物69
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(异构体3，纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
收获为白色固体的化合物69(实验中提及的化合物68的异构体3)(45.7mgmg)。HPLC-MS：Rt＝1.26min，m/z(ES+)：544.0[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.74(s,1H),7.37(s,2H),7.26(m,1H),7.16(m,3H),4.69(d,J＝15.7Hz,1H),4.36(d,J＝15.4Hz,1H),4.18(dt,J＝12.8,2.8Hz,1H),4.09(d,J＝10.0Hz,1H),3.73(dt,J＝9.7,7.4Hz,1H),3.37(dt,J＝12.2,2.8Hz,1H),3.15(td,J＝12.5,2.7Hz,1H),2.96(s,3H),2.96(m,1H),2.53(s,3H),2.44(m,1H),2.35(m,1H),1.87(dddd,J＝13.2,9.6,7.3,3.9Hz,1H),1.69(m,1H)。
实施例70：化合物70
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯 基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(异构体4，纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
将实施例67中提及的级分C(120mg)溶解于无水THF(15mL)中，在0℃滴加BH3.Me2S(2M于THF中)(0.42mL，0.84mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。再次加入BH3.Me2S(2M于THF中)(0.42mL，0.84mmol)，将反应在室温放置搅拌8h。滴加MeOH(2mL)，之后滴加1N HCl(2mL)，将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩，用DCM(30mL)稀释，用NaHCO3饱和水溶液(20mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到120mg无色油状物，将其通过手性制备型HPLC(柱Chiralpak IC(25x 3.0cm),5μ；流动相：正己烷/2-丙醇90/10％v/v；流速(ml/min)：40ml/min；DAD检测：220nm，Rt＝10.86min)纯化。蒸发级分后，收获为白色固体的标题化合物(48.6mg)。柱：Chiralpak IC(25x 0.46cm),5um；流动相：正己烷/2-丙醇90/10％v/v；流速(ml/min)：1.0；DAD：220nm；Rt＝12.83；Rt＝1.28min，m/z(ES+)：544.5[M+H]+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.70(s,1H),7.38(s,2H),7.13(m,4H),5.61(q,J＝6.8Hz,1H),4.28(d,J＝9.3Hz,1H),3.67(dd,J＝10.0,4.6Hz,1H),3.54(dd,J＝10.0,5.6Hz,1H),3.32(m,1H),3.09(m,3H),2.79(s,3H),2.54(s,3H),2.42(m,2H),2.22(m,2H),1.60(m,1H),1.51(d,J＝7.3Hz,3H),1.37(ddd,J＝12.5,10.5,5.9Hz,1H)。
实施例71：化合物71
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉- 4-基甲基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
向中间体50(2.31g，3.64mmol)在无水THF(60mL)中的溶液加入吗啉(3.18mL，36.4mmol)，将反应混合物在65℃搅拌4天。将混合物冷却至RT，真空除去溶剂。将残余物在EtOAc(50mL)和NaHCO3饱和水溶液(40mL)之间分配，然后经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物溶解于8mL MeOH中，装载于SCX柱(Strata 20g，Phenomenex)上。用2M在MeOH中的氨洗脱，蒸发级分，提供1.7g为浅橙色油状物的粗品。将该粗品经由手性制备型HPLC(柱Chiralpak AD-H(25x 3.0cm),5μ流动相：正己烷/2-丙醇90/10％v/v流速(ml/min)40ml/min；DAD检测220nm；环路1000μL；总量1743mg；溶解1743mg于58ml EtOH/正己烷7/3中＝30mg/ml)分离，提供3个级分。第一收集级分产生两个异构体的混合物，而第二收集级分和第三收集级分含有纯异构体。蒸发第二级分，提供220mg为白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.72(s,1H),7.35(s,2H),7.18(m,4H),5.58(q,J＝7.2Hz,1H),4.21(d,J＝13.2Hz,1H),4.04(d,J＝10.3Hz,1H),3.74(m,1H),3.64(m,4H),3.29(d,J＝12.2Hz,1H),3.14(td,J＝12.5,3.9Hz,1H),2.90(td,J＝12.0,2.9Hz,1H),2.82(s,3H),2.73(dt,J＝9.3,4.6Hz,1H),2.69(m,1H),2.52(s,3H),2.47(m,2H),2.41(m,1H),2.37(m,2H),1.88(m,1H),1.80(m,1H),1.51(d,J＝7.3Hz,3H)。手性HPLC：18.7min柱Chiralpak AD-H(25x0.46cm),5um流动相：正己烷/2-丙醇90/10％；v/v流速(ml/min)1.0；DAD 220nm CD–nm；环路20μL。UPLC-MS：Rt＝1.27；m/z(ES+)：627.2[M+H]+。
实施例72：化合物72
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉- 4-基甲基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
蒸发第三级分，提供411mg为白色固体的化合物72。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm7.72(s,1H),7.35(s,2H),7.18(m,4H),5.59(q,J＝7.3Hz,1H),4.15(m,1H),4.05(d,J＝9.8Hz,1H),3.66(m,5H),3.34(m,1H),3.14(td,J＝12.5,2.9Hz,1H),2.91(td,J＝12.1,3.2Hz,1H),2.85(dd,J＝12.0,3.7Hz,1H),2.82(s,3H),2.58(m,4H),2.52(m,1H),2.47(m,2H),2.42(m,2H),2.01(m,1H),1.68(dt,J＝13.1,8.6Hz,1H),1.51(d,J＝7.3Hz,3H)。手性HPLC：27.1min柱Chiralpak AD-H(25x 0.46cm),5um；流动相：正己烷/2-丙醇90/10％；v/v流速(ml/min)1.0；DAD 220nm CD–nm；环路20μL.UPLC-MS：Rt＝1.26；m/z(ES+)：627.2[M+H]+。
实施例73：化合物73
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉- 4-基甲基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
通过制备型手性HPLC(柱Chiralpak AD-H(25x 3.0cm),5μ流动相：正己烷/2-丙醇90/10％；v/v流速(ml/min)40ml/min；DAD检测220nm；环路1000μL；总量600mg溶解600mg于30ml EtOH/正己烷2/1＝20mg/ml)进一步纯化第一级分，提供两个级分。蒸发所洗脱的第一级分，提供157mg为白色固体的化合物73。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.78(s,1H),7.55(s,2H),7.18(m,4H),5.56(q,J＝7.8Hz,1H),4.14(m,1H),4.06(d,J＝9.8Hz,1H),3.68(m,5H),3.28(d,J＝12.7Hz,1H),3.12(td,J＝11.2,5.4Hz,1H),2.97(td,J＝13.7,2.4Hz,1H),2.85(dd,J＝13.7,3.0Hz,1H),2.70(s,3H),2.57(m,4H),2.52(d,J＝13.7Hz,1H),2.44(m,4H),2.02(m,1H),1.65(m,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H)。手性HPLC：柱Chiralpak AD-H(25x0.46cm),5μ；流动相；正己烷/2-丙醇90/10％；v/v流速(ml/min)1.0；DAD 220nm；环路20μL100％e.e.(11.2min).UPLC-MS：Rt＝1.26；m/z(ES+)：627.2[M+H]+。
实施例74：化合物74
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉- 4-基甲基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺
(纯对映异构体，在C1-C8a处具有ANTI构型)
根据相同纯化，蒸发所洗脱的第二级分，提供34mg为白色固体的化合物74。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.71(m,1H),7.46(s,2H),7.12(m,4H),5.46(q,J＝7.3Hz,1H),4.11(d,J＝12.7Hz,1H),3.97(d,J＝10.3Hz,1H),3.71(m,1H),3.56(d,J＝3.4Hz,4H),3.16(d,J＝10.8Hz,1H),3.04(td,J＝11.7,4.4Hz,1H),2.88(td,J＝13.0,2.8Hz,1H),2.66(m,1H),2.62(s,3H),2.60(m,1H),2.45(s,3H),2.39(m,2H),2.33(dd,J＝12.7,9.8Hz,1H),2.28(m,1H),1.81(m,1H),1.70(m,1H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)手性HPLC：柱Chiralpak AD-H(25x0.46cm),5μ；流动相：正己烷/2-丙醇90/10％；v/v流速(ml/min)1.0；DAD 220nm；环路20μL；93.6％e.e.(13.0min).UPLC-MS：Rt＝1.27；m/z(ES+)：627.2[M+H]+。
实施例75：化合物75
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八 氢吡咯并[1,2-a]哌嗪2甲酰胺
(对映异构体1，在C1-C8a处具有SYN构型的单个异构体)
在0℃向三光气(63.6mg，0.22mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮盐酸盐(在C1-C8a处具有SYN构型的外消旋混合物，100mg，0.43mmol)、DMAP(10.4mg，0.09mmol)和TEA(90mg，0.86mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加含1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N-甲基甲胺(163mg，0.6mmol)的EtOAc(2mL)和TEA(90mg，0.86mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1M HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到化合物75(20mg，收率：9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.80(s,1H),7.68(s,2H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(m,3H),5.54(d,J＝4.8Hz,1H),5.11(m,1H),4.30(m,1H),4.20(m,1H),3.45(m,2H),3.02(m,1H),2.51(s,3H),2.38(m,2H),2.29(s,3H),1.74(m,1H),1.70(m,3H)；m/z(ES+)：528[M+H]+.另一对映异构体(在C1-C8a处具有SYN构型的单个异构体，12mg，收率：5％)。
实施例76：化合物76
(1S,8aS)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1- 邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体56(20mg，0.037mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(20mg，0.53mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，将所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到化合物76(4mg，收率：20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.28(s,1H),7.21(m,4H),7.04(s,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),4.66(d,J＝15.6Hz,1H),4.20(m,1H),4.17(m,1H),4.06(m,1H),3.80(m,4H),3.60(m,1H),3.38(m,1H),3.16(m,1H),2.96(m,4H),2.55(s,3H),1.74(m,1H),1.80(m,7H)。m/z(ES+)：552[M+H]+。
实施例77：化合物77
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)苄基)-6-氧代- 1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体57(130mg，0.22mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(114mg，3.0mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用水萃取，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到化合物77(15mg，收率：18.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.40(m,2H),7.15(m,4H),6.87(s,1H),4.35(m,4H),3.88(dd,J＝9.8,5.9Hz,2H),3.63(d,J＝9.3Hz,1H),3.50(m,3H),3.28(m,2H),3.10(m,1H),2.78(m,4H),2.45(s,3H),2.27(s,3H),1.60(m,6H)。m/z(ES+)：548[M+H]+。
实施例78：化合物78
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基)-N-甲基-6-氧 代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体58(100mg，0.18mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(137mg，3.6mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到化合物78(40mg，收率：39.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.40(m,1H),7.10(dd,J＝7.4,4.8Hz,4H),6.82(d,J＝17.5Hz,2H),4.41(m,4H),3.88(t,J＝11.9Hz,2H),3.70(m,4H),3.50(m,4H),3.25(m,1H),3.13(t,J＝10.3Hz,1H),2.81(m,4H),2.44(s,3H),1.52(m,6H)。m/z(ES+)：564[M+H]+。
实施例79：化合物79
(1S,8aS)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苄基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1- 邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体58(100mg，0.18mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(137mg，3.6mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到化合物79(15mg，收率：15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.47(s,1H),7.28(s,2H),7.21(s,3H),7.11(s,1H),7.00(s,1H),4.62(d,J＝15.2Hz,1H),4.30(m,1H),4.16(m,1H),4.07(m,1H),3.76(m,4H),3.62(m,1H),3.40(m,1H),3.17(m,1H),3.02(m,1H),2.99(s,3H),2.52(s,3H),1.85(m,6H)。m/z(ES+)：568[M+H]+。
实施例80：化合物80
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基-N-(3-(三氟甲基)苄 基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体58(90mg，0.17mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(194mg，5.1mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到化合物80(10mg，收率：11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(m,2H),7.21(m,4H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.62(d,J＝15.2Hz,1H),4.35(m,1H),4.10(m,2H),3.78(m,4H),3.62(m,1H),3.30(m,1H),3.15(m,2H),2.96(m,1H),2.92(s,3H),2.56(s,3H),2.28(s,1H),1.85(m,6H)。m/z(ES+)：534[M+H]+。
实施例81&实施例82：化合物81&化合物82
(1S,8aS)-N-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-羟丙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲 基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体64(30mg，0.05mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(53mg，1.4mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到化合物81(4mg，收率：11％)和化合物82(4mg，收率：11％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.83(s,1H),7.63(s,2H),7.40(m,1H),7.20(m,1H),5.58(dd,J＝15.2,2.8Hz,1H),4.15(m,2H),4.12(m,1H),3.83(m,3H),3.64(m,1H),3.31(m,2H),3.14(m,1H),3.06(m,3H),2.68(s,3H),2.56(s,3H),2.47(m,1H),2.21(m,6H),1.90(m,6H)。m/z(ES+)：646[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.80(s,1H),7.41(m,2H),7.28(s,1H),7.21(m,1H),7.15(m,3H),6.88(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),4.16(m,2H),4.07(m,6H),3.83(m,2H),3.14(m,1H),3.03(m,2H),2.15(s,3H),2.00(m,10H)。m/z(ES+)：646[M+H]+。
实施例83：化合物83
(1S,8aS)-N-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6- 氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体67(50mg，0.08mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(61mg，1.6mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到化合物83(12mg，收率：23.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.72(s,1H),7.37(s,2H),7.18(m,3H),7.10(dd,J＝9.7,4.2Hz,1H),5.36(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H),4.12(dd,J＝28.4,11.2Hz,2H),3.93(m,2H),3.76(m,2H),3.64(m,1H),3.39(d,J＝10.8Hz,1H),3.17(td,J＝12.5,3.6Hz,1H),2.98(td,J＝12.0,3.2Hz,1H),2.81(s,3H),2.54(d,J＝7.8Hz,3H),2.06(m,1H),1.92(dd,J＝12.2,6.1Hz,2H),1.90(m,4H),1.78(m,3H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。m/z(ES+)：630[M+H]+。
实施例84：化合物84
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-((S)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙 基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体81(100mg，0.18mmol)在DCM(30mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(137mg，3.6mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到化合物84(12mg，收率：23.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.32(m,2H),7.22(m,3H),7.05(s,1H),6.73(s,1H),5.53(d,J＝7.1Hz,1H),4.10(dd,J＝25.2,11.1Hz,2H),3.89(m,1H),3.76(qd,J＝11.4,5.4Hz,3H),3.64(m,1H),3.33(d,J＝10.8Hz,1H),3.14(td,J＝12.6,3.6Hz,1H),2.95(td,J＝12.1,3.2Hz,1H),2.77(s,3H),2.55(d,J＝10.5Hz,3H),2.25(s,3H),1.92(t,J＝5.9Hz,2H),1.89(m,3H),1.78(m,3H),1.46(d,J＝7.1Hz,3H)。m/z(ES+)：562[M+H]+。
实施例85：化合物85
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙 基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体77(100mg，0.18mmol)在DCM(30mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(137mg，3.6mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到化合物85(10mg，收率：20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.33(s,1H),7.28(m,1H),7.20(m,3H),7.14(m,1H),7.00(s,1H),5.49(d,J＝7.8Hz,1H),4.10(m,2H),3.82(m,4H),3.59(m,1H),3.33(m,1H),3.15(m,1H),3.00(m,1H),2.64(s,3H),2.56(s,3H),2.35(s,3H),1.76(m,8H),1.40(m,3H)。m/z(ES+)：562[M+H]+。
实施例86：化合物86
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-羟乙基)-7,7-双(2-羟乙基)- N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体87(100mg，0.16mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(62mg，1.6mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到化合物86(20mg，收率：51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.71(s,1H),7.31(s,2H),7.26(s,1H),7.15(s,2H),5.37(q,1H),4.06(m,3H),3.71(m,5H),3.47(m,3H),3.15(m,2H),2.93(s,3H),2.52(s,4H),1.93(m,1H),1.77(m,6H).m/z(ES+)：632[M+H]+。
实施例87：化合物87
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-羟乙基)-7,7-双(2-羟乙基)- N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体90(70mg，0.11mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(125mg，3.3mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到化合物87(20mg，收率：51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.79(s,1H),7.51(s,2H),7.26(m,1H),7.18(m,2H),7.15(m,1H),5.22(m,1H),4.10(m,3H),3.97(m,2H),3.87(m,2H),3.60(m,4H),3.20(m,3H),2.70(s,3H),2.65(m,1H),2.52(s,3H),1.88(m,4H).m/z(ES+)：632[M+H]+。
实施例88：化合物88
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基-N-((R)-1-(3-(三氟 甲基)苯基)乙基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体91(82mg，0.15mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(60mg，1.5mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(33mg，收率：40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(m,2H),7.28(m,5H),5.52(d,J＝6.8Hz,1H),4.10(t,J＝12.4Hz,2H),3.79(dtt,J＝28.9,11.4,5.8Hz,4H),3.65(m,1H),3.32(d,J＝11.7Hz,1H),3.15(t,J＝12.3Hz,1H),3.00(dd,J＝11.8,9.0Hz,1H),2.67(s,3H),2.57(s,3H),1.92(t,J＝5.8Hz,2H),1.88(m,2H),1.71(s,4H),1.38(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z(ES+)：548[M+H]+。
实施例89：化合物89
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲 基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体95(65mg，0.11mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(44mg，1.1mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(16.4mg，收率：25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.52(s,1H),7.26(s,2H),7.23(s,1H),7.19(dd,J＝3.9,2.0Hz,2H),7.18(m,1H),5.49(q,J＝6.8Hz,1H),4.10(dd,J＝18.9,11.3Hz,2H),3.80(ddt,J＝23.3,11.3,6.0Hz,4H),3.64(m,1H),3.32(d,J＝11.9Hz,1H),3.18(m,1H),3.04(m,1H),2.68(s,3H),2.55(s,3H),1.91(t,J＝5.7Hz,2H),1.83(dd,J＝6.2,3.9Hz,3H),1.75(m,2H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H)；m/z(ES+)：582[M+H]+。
实施例90：化合物90
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲 基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体96(50mg，0.088mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(67mg，1.75mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(10mg，收率：20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.45(s,1H),7.26(d,J＝3.5Hz,1H),7.20(d,J＝2.8Hz,3H),7.08(s,1H),6.94(s,1H),5.52(q,J＝7.0Hz,1H),4.19(m,1H),4.06(d,J＝9.7Hz,1H),3.90(m,1H),3.74(ddd,J＝16.3,10.8,5.8Hz,3H),3.64(m,1H),3.33(d,J＝11.5Hz,1H),3.15(td,J＝12.5,3.3Hz,1H),2.95(td,J＝12.0,2.9Hz,1H),2.81(s,3H),2.55(s,3H),1.92(t,J＝6.1Hz,2H),1.85(dd,J＝13.4,7.3Hz,2H),1.74(ddd,J＝26.5,13.8,7.1Hz,2H),1.47(d,J＝7.1Hz,3H),1.27(m,J＝8.5,5.7Hz,1H)；m/z(ES+)：582[M+H]+。
实施例91：化合物91
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-((R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)- N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体100(100mg，0.18mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(137mg，3.6mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(10mg，收率：9.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.27(d,J＝6.9Hz,1H),7.23(m,3H),7.00(d,J＝18.1Hz,2H),6.81(s,1H),5.47(q,J＝6.8Hz,1H),4.09(dd,J＝16.7,11.4Hz,2H),3.91(m,7H),3.60(dt,J＝11.8,6.0Hz,1H),3.43(m,4H),2.68(s,3H),2.56(s,4H),1.98(m,6H),1.32(t,J＝13.3Hz,3H)；m/z(ES+)：578[M+H]+。
实施例92：化合物92
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲 基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体103(70mg，0.126mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(96mg，2.52mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(20mg，收率：28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.29(s,1H),7.20(s,2H),7.20(m,2H),7.03(s,1H),6.55(d,J＝9.4Hz,1H),5.52(q,J＝7.0Hz,1H),4.15(d,J＝12.7Hz,1H),4.07(d,J＝9.7Hz,1H),3.87(dd,J＝11.6,5.9Hz,1H),3.83(m,3H),3.66(m,1H),3.33(d,J＝11.8Hz,1H),3.16(t,J＝12.4Hz,1H),2.96(dd,J＝12.1,9.4Hz,1H),2.82(s,3H),2.55(s,3H),1.93(t,J＝5.8Hz,2H),1.90(m,3H),1.80(m,3H),1.48(d,J＝7.1Hz,3H)；m/z(ES+)：566[M+H]+。
实施例93：化合物93
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲 基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体104(65mg，0.11mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(44mg，1.1mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(20mg，收率：28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.29(s,1H),7.25(t,J＝9.2Hz,2H),7.20(m,2H),7.14(dd,J＝9.4,3.6Hz,1H),6.94(d,J＝9.4Hz,1H),5.61(m,1H),4.10(dd,J＝19.0,11.3Hz,2H),3.86(m,4H),3.64(m,1H),3.32(d,J＝11.8Hz,1H),3.18(m,1H),3.02(td,J＝11.9,3.1Hz,1H),2.69(s,3H),2.56(s,3H),1.92(d,J＝5.8Hz,2H),1.84(dd,J＝12.6,5.6Hz,3H),1.75(m,3H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H)；m/z(ES+)：566[M+H]+。
实施例94：化合物94
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羟乙基)-7,7-双(2-羟乙基)- N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体105(65mg，0.11mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(44mg，1.1mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(28.8mg，收率：35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.29(s,2H),7.19(t,J＝7.6Hz,4H),6.96(s,1H),6.63(d,J＝9.1Hz,1H),5.37(s,1H),4.13(s,1H),4.11(s,1H),3.94(m,1H),3.84(m,3H),3.61(s,1H),3.48(d,J＝12.1Hz,1H),3.16(d,J＝11.5Hz,1H),2.94(s,3H),2.55(s,3H),1.95(s,1H),1.85(d,J＝4.6Hz,3H),1.84(s,4H),1.73(d,J＝13.9Hz,1H),1.28(s,1H)；m/z(ES+)：582[M+H]+。
实施例95：化合物95
(1S,8aS)-N-((S)-2-羟基-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟 乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体109(60mg，0.103mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(78mg，2.06mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(20mg，收率：32.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.30(d,J＝7.0Hz,1H),7.16(d,J＝2.9Hz,3H),6.96(s,1H),6.73(d,J＝12.6Hz,1H),6.59(s,1H),5.33(dd,J＝10.0,4.9Hz,1H),4.10(dd,J＝17.0,7.1Hz,3H),3.85(dd,J＝20.8,9.4Hz,2H),3.81(m,4H),3.66(s,3H),3.62(m,3H),3.16(t,J＝10.8Hz,1H),2.95(d,J＝12.2Hz,1H),2.91(s,3H),2.54(s,3H),1.96(dd,J＝13.4,4.8Hz,1H),1.94(m,5H),1.75(m,1H)；m/z(ES+)：594[M+H]+。
实施例96：化合物96
(1S,8aS)-N-((S)-2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N- 甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体114(50mg，0.09mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(70mg，1.8mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(10mg，收率：20％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δppm 7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(dd,J＝9.9,5.1Hz,2H),7.22(s,1H),7.12(t,J＝5.7Hz,3H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),5.20–5.11(m,1H),5.02(t,J＝5.3Hz,1H),4.50(t,J＝5.0Hz,1H),4.37(t,J＝5.1Hz,1H),3.95(dt,J＝11.3,5.6Hz,1H),3.87(dd,J＝16.7,11.4Hz,2H),3.77–3.68(m,1H),3.63(dd,J＝16.9,7.8Hz,1H),3.48(dd,J＝19.0,10.2Hz,3H),3.32(s,2H),3.12(t,J＝10.5Hz,1H),2.86(s,3H),2.68(t,J＝10.5Hz,1H),2.43(s,3H),1.70(dd,J＝15.0,7.3Hz,2H),1.50(dt,J＝20.3,10.3Hz,2H),1.24(s,1H),0.93–0.83(m,1H)；m/z(ES+)：564[M+H]+。
实施例111：化合物111
(1S,8aS)-N-((S)-2-羟基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙 基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体117(74mg，0.11mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(70mg，1.8mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(17mg，收率：23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.30(dd,J＝15.0,3.9Hz,3H),7.18(d,J＝9.7Hz,3H),6.95(s,1H),6.74(s,1H),5.36(dd,J＝9.9,4.8Hz,1H),4.13(t,J＝10.2Hz,3H),3.93(m,2H),3.76(dd,J＝15.1,10.3Hz,3H),3.65(m,1H),3.48(d,J＝11.8Hz,1H),3.15(d,J＝12.3Hz,1H),2.95(d,J＝12.3Hz,1H),2.91(s,3H),2.56(s,3H),2.27(s,3H),2.01(m,2H),1.86(m,4H),1.77(m,1H),1.27(s,1H)；m/z(ES+)：578[M+H]+。
实施例97：化合物97
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙 基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体125(70mg，0.12mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(44mg，1.1mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(14mg，收率：20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.67(d,J＝12.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.35(s,1H),7.25(dd,J＝20.3,12.9Hz,2H),7.22(m,2H),7.17(m,1H),6.59(t,J＝55.9Hz,1H),5.53(q,J＝6.8Hz,1H),4.10(t,J＝10.4Hz,2H),3.89(m,4H),3.64(m,1H),3.32(d,J＝11.8Hz,1H),3.15(td,J＝12.3,3.2Hz,1H),3.02(dd,J＝11.8,9.0Hz,1H),2.68(s,3H),2.55(s,3H),1.97(m,3H),1.83(dd,J＝13.3,6.3Hz,2H),1.76(m,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H)；m/z(ES+)：598[M+H]+。
实施例98：化合物98
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙 基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体130(80mg，0.14mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(44mg，1.1mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(14mg，收率：18％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.47(s,1H),7.28(s,2H),7.20(s,2H),7.02(d,J＝17.5Hz,1H),6.98(s,1H),5.43(m,1H),4.17(m,2H),3.94(m,4H),3.61(s,1H),3.48(d,J＝11.8Hz,1H),3.17(t,J＝10.9Hz,1H),2.97(d,J＝9.8Hz,1H),2.95(s,3H),2.55(s,3H),2.05(m,1H),1.82(dd,J＝19.9,7.1Hz,4H),1.75(s,4H),1.29(s,2H)；m/z(ES+)：598[M+H]+。
实施例99：化合物99
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲 基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体135(40mg，0.066mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(76mg，1.98mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(14mg，收率：35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.73(s,1H),7.36(s,2H),7.28(s,1H),7.25(m,1H),7.17(m,2H),5.60(q,J＝7.2Hz,1H),4.17(m,2H),3.87(m,4H),3.61(m,1H),3.37(d,J＝11.6Hz,1H),3.19(m,2H),3.00(m,1H),2.82(s,3H),2.54(s,3H),2.32(m,1H),1.87(m,6H),1.29(m,3H)；m/z(ES+)：616[M+H]+。
实施例100：化合物100
(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-氧代-1'-邻 甲苯基八氢-1'H-螺[吡喃-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲酰胺
在0℃向(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(70mg，0.11mmol)在5mL DCM中的溶液加入MsCl(38mg，0.33mmol)。将混合物搅拌1.5h，高真空浓缩。将残余物用H2O(5mL)和TEA(0.5mL)的混合物处理，然后加热至65℃直至反应完全。将反应混合物用DCM萃取(2x15mL)，将有机层经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(15mg，收率：23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.71(s,1H),7.46(s,2H),7.22(m,4H),5.47(d,J＝7.0Hz,1H),4.08(d,J＝12.8Hz,1H),3.95(d,J＝9.7Hz,2H),3.81(dd,J＝7.6,4.0Hz,1H),3.65(d,J＝9.1Hz,1H),3.36(dd,J＝13.4,6.3Hz,2H),3.20(d,J＝11.6Hz,1H),3.05(td,J＝12.3,3.4Hz,1H),2.91(dt,J＝11.8,5.9Hz,1H),2.63(s,3H),2.46(s,3H),2.11(dd,J＝17.6,6.9Hz,1H),1.89(dd,J＝13.1,7.2Hz,1H),1.79(dd,J＝17.0,7.0Hz,1H),1.49(s,2H),1.31(t,J＝8.1Hz,6H),1.18(s,3H),0.86(s,2H)；m/z(ES+)：598[M+H]+。
实施例101：化合物101
(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-氧代-1'-邻 甲苯基八氢-1'H-螺[吡喃-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲酰胺
在0℃向(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(56mg，0.1mmol)在5mL DCM中的溶液加入MsCl(38mg，0.33mmol)。将混合物搅拌1.5h，高真空浓缩。将残余物用H2O(5mL)和TEA(0.5mL)的混合物处理，然后加热至65℃直至反应完全。反应混合物用DCM萃取(2x 15mL)，将有机层经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(16mg，收率：29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.31(s,1H),7.26(s,1H),7.20(m,4H),6.99(s,1H),5.47(d,J＝7.2Hz,1H),4.14(d,J＝13.2Hz,1H),4.02(m,2H),3.69(q,J＝8.0Hz,1H),3.45(m,1H),3.38(m,1H),3.12(m,1H),2.98(m,1H),2.63(s,3H),2.54(s,3H),2.33(s,3H),2.21(m,1H),1.89(m,2H),1.49(m,7H)；m/z(ES+)：544[M+H]+。
实施例102&103：化合物102&103
(1S,8aS)-7-(羟甲基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6- 氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
(1S,8aS)-7,7-双(羟甲基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙 基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[12-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向中间体136(200mg，0.375mmol)在THF(4mL)中的溶液加入LiBH4(16mg，0.75mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌2h。用水淬灭后，将所得混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到单羟甲基取代的化合物102(15mg，收率：8％)和双羟甲基取代的化合物103(8mg，收率：4％)。
化合物102：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.24(s,1H),7.21(m,1H),7.09(d,J＝5.8Hz,3H),7.07(m,1H),6.92(s,1H),5.40(q,J＝6.8Hz,1H),4.11(m,2H),3.81(dt,J＝12.0,6.0Hz,1H),3.64(dt,J＝15.4,7.7Hz,2H),3.21(t,J＝16.7Hz,1H),3.06(t,J＝12.3Hz,1H),2.91(td,J＝11.8,3.0Hz,1H),2.55(s,3H),2.51(d,J＝9.8Hz,1H),2.47(s,3H),2.26(s,3H),1.85(ddd,J＝12.8,9.0,7.0Hz,1H),1.50(m,1H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H)；m/z(ES+)：504[M+H]+。
化合物103：1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.24(s,1H),7.17(s,1H),7.10(s,2H),7.09(m,2H),6.92(s,1H),5.41(d,J＝7.0Hz,1H),4.06(t,J＝12.0Hz,2H),3.83–3.69(m,2H),3.68(m,3H),3.22(d,J＝12.0Hz,1H),3.09(dd,J＝20.2,7.9Hz,1H),2.90(dd,J＝11.9,8.8Hz,1H),2.73(s,1H),2.56(s,3H),2.48(d,J＝14.3Hz,3H),2.26(s,3H),2.22(m,1H),1.75(dd,J＝13.6,7.9Hz,1H),1.60(m,1H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H)；m/z(ES+)：534[M+H]+。
实施例104：化合物104
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(羟甲基)-N-甲基- 6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向中间体137(166mg，0.26mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入LiBH4(11mg，0.52mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌2h。用水淬灭后，将所得混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(6mg，收率：3.9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.70(s,3H),7.47(s,6H),7.19(m,13H),5.47(d,J＝6.8Hz,3H),4.06(dd,J＝20.7,11.4Hz,6H),3.92(m,15H),3.30(m,10H),2.65(d,J＝24.4Hz,11H),2.46(d,J＝14.0Hz,9H),2.15(s,3H),1.77(dd,J＝13.5,7.9Hz,4H),1.62(m,3H),1.32(d,J＝6.9Hz,10H)；m/z(ES+)：588[M+H]+。
实施例105：化合物105
(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N,1-二甲基-6'-氧代- 1'-邻甲苯基四氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲酰胺甲酸盐
在0℃向(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(70mg，0.11mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入MsCl(38mg，0.33mmol)。将混合物搅拌1.5h，高真空浓缩。将残余物用甲胺盐酸盐(10mg，0.15mmol)在TEA(0.5mL)中的混合物处理，然后加热至65℃直至反应完全。反应混合物用DCM萃取(2x 15mL)，将有机层经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(13mg，收率：20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.79(s,1H),7.55(s,2H),7.28(s,1H),7.19(ddd,J＝19.6,11.8,7.5Hz,4H),5.56(d,J＝6.9Hz,1H),4.11(d,J＝12.9Hz,1H),4.03(d,J＝9.8Hz,1H),3.76(d,J＝8.1Hz,2H),3.39(m,2H),3.20(m,2H),2.99(t,J＝10.6Hz,1H),2.72(s,6H),2.52(s,3H),2.24(s,1H),2.06(d,J＝14.9Hz,2H),1.87(d,J＝12.8Hz,1H),1.84(m,1H),1.60(dd,J＝13.5,7.9Hz,1H),1.40(d,J＝6.9Hz,3H)；m/z(ES+)：611[M-HCOOH+H]+。
实施例106：化合物106
(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-氧代-1'-邻 甲苯基四氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲酰胺甲酸盐
在0℃向(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺(70mg，0.11mmol)在DCM(5mL)中的溶液加入MsCl(38mg，0.33mmol)。将混合物搅拌1.5h，高真空浓缩。将残余物用NH4OH(19mg，0.15mmol)处理，然后加热至65℃直至反应完全。反应混合物用DCM萃取(2x 20mL)，有机层经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(13mg，收率：20％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.51(s,1H),7.87(s,1H),7.67(s,2H),7.35(d,J＝7.3Hz,1H),7.19(m,3H),5.44(d,J＝6.8Hz,1H),4.15(d,J＝10.0Hz,1H),4.05(m,2H),3.54(dd,J＝23.4,8.7Hz,2H),3.10(m,3H),2.76(s,3H),2.51(s,3H),2.23(m,1H),1.91(dd,J＝13.1,5.4Hz,1H),1.74(m,3H),1.50(d,J＝7.0Hz,3H),1.29(s,3H),0.95(dt,J＝14.7,7.3Hz,1H)；m/z(ES+)：597[M-HCOOH+H]+。
实施例107：化合物107
(1S,8aS)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲 苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(254mg，0.87mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液加入(1S,8aS)-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(400mg，1.73mmol)、DMAP(21mg，0.173mmol)和TEA(524mg，5.19mmol在EtOAc(5mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的(R)-N-甲基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺(563mg，2.6mmol)和TEA(524mg，5.19mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1MHCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到标题化合物(350mg，收率：85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.32(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝7.4Hz,2H),7.14(ddd,J＝17.5,10.0,4.2Hz,2H),7.00(s,1H),5.48(q,J＝6.9Hz,1H),4.22(m,2H),3.71(dd,J＝17.0,7.3Hz,1H),3.29(d,J＝11.8Hz,1H),3.11(td,J＝12.4,2.7Hz,1H),2.95(td,J＝11.9,3.2Hz,1H),2.64(s,3H),2.54(s,3H),2.48(m,2H),2.34(s,3H),1.87(m,1H),1.67(ddd,J＝17.1,13.1,9.4Hz,1H),1.37(d,J＝6.7Hz,3H)；m/z(ES+)：474[M+H]+。
实施例108：化合物108
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(羟甲基)-N-甲基- 6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向中间体138(220mg，0.36mmol)在MeOH(5mL)中的溶液加入LiBH4(16mg，0.72mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌2h。用水淬灭后，将所得混合物用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(10mg，收率：5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.50(s,1H),7.26(m,6H),5.48(d,J＝6.0Hz,1H),4.13(dd,J＝18.0,11.7Hz,2H),3.73(ddd,J＝31.7,29.7,10.8Hz,5H),3.37(m,4H),2.66(s,3H),2.55(s,3H),1.88(m,1H),1.66(d,J＝6.2Hz,2H),1.36(d,J＝4.8Hz,3H)；m/z(ES+)：554[M+H]+。
实施例109：化合物109
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲 苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(47mg，0.16mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液加入(1S,8aS)-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(74mg，0.32mmol)、DMAP(4mg，0.032mmol)和TEA(49mg，0.48mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(2mL)中的(R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(111mg，0.48mmol)和TEA(97mg，0.963mmol)。将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取，将有机层用1MHCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(25mg，收率：17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.34(s,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),7.13(dd,J＝14.9,7.3Hz,2H),7.06(s,1H),5.49(q,J＝6.8Hz,1H),4.11(dd,J＝20.6,11.3Hz,2H),3.71(dd,J＝16.8,7.4Hz,1H),3.28(d,J＝11.9Hz,1H),3.11(t,J＝12.3Hz,1H),2.95(td,J＝11.8,2.9Hz,1H),2.66(d,J＝10.2Hz,4H),2.61(d,J＝7.6Hz,1H),2.55(s,3H),2.47(m,1H),2.38–2.26(m,1H),1.84(ddd,J＝16.7,13.0,3.9Hz,1H),1.67(ddd,J＝17.3,13.1,9.3Hz,1H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)；m/z(ES+)：488[M+H]+。
实施例110：化合物110
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N- 甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体141(78mg，0.14mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(76mg，1.98mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭后，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到标题化合物(13mg，收率：16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.34(s,1H),7.25(m,5H),7.04(s,1H),7.25(m,1H),5.50(q,J＝6.8Hz,1H),4.10(m,2H),3.80(m,4H),3.72(m,1H),3.30(d,J＝4.4Hz,1H),3.12(m,1H),3.00(m,1H),2.70(m,5H),2.54(s,3H),1.84(m,7H),1.35(m,2H),1.20(m,3H)；m/z(ES+)：576[M+H]+。
实施例112：化合物112
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
在0℃向三光气(72mg，0.242mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液加入(1S,8aS)-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(7H)-酮(112mg，0.484mmol)、DMAP(6.2mg，0.05mmol)和TEA(151mg，1.5mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液。将混合物搅拌1.5h，之后添加在EtOAc(10mL)中的(R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)-N-甲基乙胺(142mg，0.58mmol)和TEA(151mg，1.5mmol)。然后将反应在50℃搅拌48h，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用1N HCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM/MeOH＝20/1至10/1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(60mg，收率：25％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.37(s,1H),7.27(d,J＝6Hz,2H),7.15(m,5H),5.48(m,1H),4.08(m,2H),3.71(m,1H),2.87(m,4H),2.67(s,3H),2.56(s,3H),2.37(m,2H),1.82(m,1H),1.64(m,1H),1.35(d,3H),1.22(m,3H)；m/z(ES+)：502[M+H]+。
实施例113：化合物113
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺
使O3在O2中的缓慢流通过在-78℃冷却的中间体145(100mg，0.172mmol)在DCM(10mL)中的溶液直到淡蓝色持久存在。用N2吹扫反应以除去过量O3，之后添加NaBH4(65mg，1.72mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌20h。用水淬灭反应，所得混合物用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，然后高真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到所需化合物(20mg，收率：20％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.35(s,1H),7.26(s,2H),7.10(m,5H),5.46(m,1H),4.05(m,2H),3.68(m,4H),3.56(m,1H),2.85(m,4H),2.65(s,3H),2.55(s,3H),1.66(m,7H),1.33(m,3H),1.20(m,3H)；m/z(ES+)：590[M+H]+。
实施例120
使用FLIPR测量U251MG细胞中NK1受体介导的胞内[Ca 2+ ]移动
将U251MG细胞以15,000细胞/孔的密度接种于黑壁透明底384-孔板(GreinerBio-One GmbH,Frickenhausen,Germany)的50μl培养基中，在37℃5％CO2孵育箱中培养过夜。然后，在5％CO2的潮湿气氛中将细胞装载含有0.04％Pluronic F-127(Sigma-Aldrich)和2.5mM丙磺舒(Sigma-Aldrich)的1μM于缓冲液中的钙敏感性染料Fluo-4(Invitrogen)达60min，此后，将细胞在含有20mM HEPES和2.5mM丙磺舒的洗涤缓冲液pH 7.3中洗涤三次。然后，将试验化合物于含有2％二甲亚砜(于细胞板中的最终浓度为0.5％DMSO)和/或激动剂的测定缓冲液中的系列稀释液自动地移液至各试验孔，通过FLIPR仪器(MolecularDevices)记录峰荧光强度(lex,488nm；lem,540nm)约5min。为了测量拮抗剂效力，首先将细胞板用试验化合物温育，记录胞内荧光5分钟以检查试验化合物的潜在激动剂效应。将细胞板从FLIPR仪器快速移除，在37℃温育另外10分钟，之后移回FLIPR仪器用于物质P(EC80)添加。响应被测量为在激动剂添加后的峰相对荧光变化。
将化合物相对效应％针对在存在物质P的EC80的情况下由100nM阿瑞匹坦诱发的最大响应进行标准化，且拮抗剂效力通过非线性回归、使用GraphPad Prism(第5版)或Microsoft Excel(Microsoft,Redmond,WA)的XL拟合(IDBS,Guilford,UK)中的四参数逻辑模型来确定。IC50值被定义为产生在拟合顶部与拟合底部之间中途响应的试验化合物的摩尔浓度。pIC50＝-logIC50
如下列出公式：
拟合(所计算的效应％)＝(A+((B-A)/(1+((C/X)^D))))
A：底部值
B：顶部值
C：试验化合物浓度
X：相对IC50
D：Hill斜率系数
参考：Sullivan E,Tucker EM和Dale IL.“Measurement of[Ca2+]using theFluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR))”，Methods Mol Biol 114:125–133,1999。
根据实施例120测试本发明化合物。
结果在表1中报道。
实施例121
在人肝微粒体中温育后肝固有清除率的肝提取比率
通用程序由自动化温育系统和用人肝微粒体的LC-MS/MS分析组成。人肝微粒体在37℃水浴中快速融化且保持在冰上直至使用。将人肝微粒体用50mM钾磷酸盐缓冲液pH 7.4稀释至0.55mg/mL蛋白质浓度。
将试验化合物和阳性对照(CYP3A4和CYP2D6同工型的阳性对照分别为维拉帕米和右美沙芬)依次溶解于甲醇(或其它适当溶剂，如有必要)中，收获5mM溶液，将其进一步稀释至50μM的浓度。在临近测试之前制备储备溶液。
将5μL 50μM试验化合物和对照加至445μL 0.55mg/mL微粒体溶液，将温育混合物在37℃预温育5分钟。通过将50μL预温热的NADPH重生系统加至温育混合物来引发温育反应。在0、3、6、9、15和30分钟从温育混合物取50μL等分试样，通过加入含有用作通用内标(IS)的咯利普兰(Rolipram)的100μL ACN来停止反应。然后，样品用120μL Milli-Q水稀释，在LC-MS/MS分析之前以3000rpm离心10分钟。
固有清除率
在选择的时间点时试验化合物的积分峰面积除以IS的各自峰面积，且剩余母体化合物的百分比通过将在0min时母体化合物与IS的峰面积比率标准化来计算。观察到的母体化合物降解速率常数(kobs)通过确定剩余母体化合物百分比的自然对数相对于温育时间的图的线的斜率来计算。根据损耗速率(min-1)和温育体积(mL)，估算清除率。对于所有物种，这是对温育中的蛋白质相对于完整肝中的蛋白质的评价(mL/min/g肝)。
人体外Clint的值被表示为mL/min/g肝。
假定肝重量为25.7g/kg且肝血流为20.7mL/min/kg，肝提取比率Eh可衍生自人体外Clint：
Eh = ( Clint * 25.7 ) * 20.7 ( Clint * 25.7 ) + 20.7 / 20.7
例如2.4mL/min/g肝的人体外Clint对应于75％的肝提取比率。
根据实施例121测试一些本发明化合物。
结果在表1中报道。
表1
实施例122
沙鼠抓挠模型
在沙鼠抓挠模型中测试了一些本发明化合物，以评价化合物对沙鼠中通过施用选择性NK-1受体激动剂GR73632(5-氨基戊酰基-L-苯基丙氨酰-L-苯基丙氨酰-L脯氨酰-L-(N-甲基)亮氨酰-L-蛋氨酰胺)诱导的抓挠行为的影响。选择沙鼠用于该研究，因为该物种在NK-1受体药理学方面与人类的同源性比其它实验性啮齿类动物更高。
实验程序
在测试前一天，将动物(雄性蒙古沙鼠)在背部喙侧部分(大约在肩胛内水平)上剃毛以使该区域周围的皮肤暴露于GR73632注射。
用11或12只动物测试各试验化合物。在试验当天，将沙鼠(四只动物，同时)放入由四个室(20.5x 20.5x 35cm)组成的Plexiglas笼(42x 42x 35cm)中以适应10分钟。在这段期间后，将试验化合物(1％w/v于丙酮和乙二醇单乙基醚(transcutol)9:1中)以20μL体积局部应用于被剃毛区域。使用Hamilton注射器(25μL)和不渗透性纸张的正方形模版(1.5x1.5cm)执行局部应用，以应用在限定的皮肤面积(2.25cm2)上。20分钟后，动物在预治疗区域中心接受皮内(i.d.)注射GR73632(100nmol/100μL于0.9％NaCl中)，并单独关养动物以防止动物搓破彼此的皮肤。用与27号针连接的Hamilton注射器(250μL)进行I.d.注射。注射后立即将动物放回至Plexiglas笼中它们原先适应过的同一室中，远程视频记录它们的行为30分钟。实验员保持在观察房间外面以使对动物的干扰降至最低。
随后分析视频以评估抓挠行为。对用后爪抓挠注射位点进行计数，而忽略对其它位点如耳朵和鼻部的抓挠。以10分钟时间间隔测量抓挠事件，共计30分钟。
结果被表示为平均值±SEM。通过单向ANOVA、接着LSD事后检验来执行统计学分析，重复量度ANOVA的时程分析、接着LSD事后检验除外。
结果
图1和图1a示出局部应用化合物9和化合物44能够减弱沙鼠中由NK-1选择性激动剂(GR73632)诱导的抓挠。
在皮内注射GR73632(100nmol/100μL)后30分钟内抓挠行为的时程示于图1中。重复量度ANOVA示出：GR73632诱导抓挠次数的增加[治疗：F(1,3)＝15.36,p<0.001；时间：F(1,2)＝57.79,p<0.001；时间x治疗：F(1,6)＝10.30,p<0.001]。特别地，LSD事后分析揭示了在第一10分钟内GR73632的峰值效应并且该效应保持于第二10分钟间隔。
抓挠模型中化合物9和化合物44在第一10分钟期间的效应示于图1a中。单向ANOVA分析揭示了治疗组之间的显著性差异[F(1,3)＝13.33,p<0.001]。事后检验揭示了化合物9(p<0.05)和化合物44(p<0.001)的统计学显著性效应。
图2和图2a示出局部应用化合物54和化合物60能够减弱沙鼠中由NK-1选择性激动剂(GR73632)诱导的抓挠。
在皮内注射GR73632(100nmol/100μL)后30分钟内抓挠行为的时程示于图2中。重复量度ANOVA统计学分析示出：GR73632诱导抓挠的增加[治疗：F(1,4)＝12.54,p<0.001；时间：F(1,2)＝80.77,p<0.001；时间x治疗：F(1,8)＝5.58,p<0.001]。特别地，LSD事后分析揭示了在第一10分钟内GR73632的峰值效应，该效应在第二10分钟间隔内保持。
抓挠模型中化合物54和化合物60在第一10分钟期间的效应示于图2a中。单向ANOVA分析示出了治疗组之间的显著性差异[F(1,4)＝7.57,p<0.001]。事后检验揭示了化合物60(p<0.01)、化合物54(p<0.01)和参照化合物阿瑞匹坦(p<0.01)的统计学显著性效应。
图3和图3a示出局部应用化合物38和化合物55不能够减弱沙鼠中由NK-1选择性激动剂(GR73632)诱导的抓挠。
在皮内注射GR73632(100nmol/100μL)后30分钟内抓挠行为的时程示于图3中。重复量度ANOVA统计学分析示出：GR73632诱导抓挠的增加[治疗：F(1,3)＝7.47,p<0.001；时间：F(1,2)＝79.22,p<0.001；时间x治疗：F(1,6)＝6.47,p<0.001]。特别地，LSD事后分析揭示了在第一10分钟内GR73632的最大效应。
抓挠模型中化合物38和化合物55在第一10分钟内的效应示于图3a中。单向ANOVA统计学分析揭示了治疗组之间的显著性差异[F(1,3)＝7.43,p<0.001]。事后检验示出仅GR73632诱导抓挠行为相比于媒介物具有显著性效应(p<0.001)。然而，化合物38或化合物55任一种均未示出对减少GR73632诱导的抓挠行为具有任何统计学显著性效应。

Claims (22)

1.通式A的化合物或其药学上可接受的盐
其中
n为1或2；
R1和R2独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、CD3或卤素；
R3为氢、或者任选地被羟基取代的C1-4烷基；
R4为氢或氧代；
R5和R6独立地为氢、C(＝O)OR7、C(＝O)NR8R9、C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被羟基或者5-或6-元杂环取代，其中所述5-或6-元杂环任选地被C1-4烷基或C(＝O)R7取代；或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成＝CH2或者6-元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被C1-4烷基取代；
R7为氢或C1-4烷基；
R8和R9独立地为C1-4烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其为通式A(i)
其中n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如在权利要求1中所指明，
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的化合物，其为通式A(ii)
其中n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如在权利要求1中所指明，
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中n为1。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R4为氧代。
6.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R4为氢。
7.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3为氢、CH3、CH2CH3、CH2OH、CH2CH2OH。
8.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R5和R6均为氢。
9.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R5为氢、CH3、CH2OH或CH2CH2OH，且R6为COOH、COOCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CON(CH3)2或CH2-吗啉、CH2-吡咯烷、任选地被乙酰基N-取代的CH2-哌嗪、或CH2-哌啶。
10.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R5和R6与它们连接的碳原子形成＝CH2、任选地被C1-4烷基取代的哌啶环、或四氢吡喃环。
11.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其为通式A(iii)
其中n、R1、R2、R3、R4、R5和R6如在权利要求1中所指明，
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求11的化合物，其中R1为氢、CH3、氟或三氟甲基。
13.根据权利要求11的化合物，其中R2为氢、氯、CH3、CH2CH3、异丙基、OCH3、二氟甲基或三氟甲基。
14.根据权利要求11的化合物，其中R1和R2均为三氟甲基。
15.根据权利要求11的化合物，其中R1为三氟甲基且R2为甲基、乙基或异丙基。
16.化合物，选自下组：
N-[(3,5-二甲基苯基)甲基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-氧代-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-2-甲酰胺、
2-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基甲酰基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
(1R,8aR)-N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
2-({[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}(甲基)氨基甲酰基)-7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
2-N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-2-N,7-N,7-N,7-四甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7-二甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-7-(吡咯烷-1-基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-乙基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-7-(吡咯烷-1-基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-7-亚甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-羟丙基}-7-(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-3-羟丙基}-7-(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,4-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)-6-氧杂-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
(3'aS,4'S)-N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'-氧代-六氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N,1-二甲基-4'-(2-甲基苯基)-1'-氧代-六氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-吡咯并[1,2-a]哌嗪]-5'-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-{[3,5-双(三氟甲基)苯基]甲基}-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-7-(羟甲基)-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
N-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-N-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-(3-甲基-5-(三氟甲基)苄基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-(3-氯-5-(三氟甲基)苄基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基-N-(3-(三氟甲基)苄基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-3-羟丙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-(1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)丙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-((S)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-羟乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-羟乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基-N-((R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-((R)-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-2-羟乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-2-羟基-1-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-2-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-2-羟基-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((S)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-氧代-1'-邻甲苯基八氢-1'H-螺[吡喃-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7-(羟甲基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(羟甲基)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(羟甲基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N,1-二甲基-6'-氧代-1'-邻甲苯基四氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲酰胺甲酸盐、
(1'S,8a'S)-N-((R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6'-氧代-1'-邻甲苯基四氢-1'H-螺[哌啶-4,7'-吡咯并[1,2-a]吡嗪]-2'(6'H)-甲酰胺甲酸盐、
(1S,8aS)-N-甲基-N-((R)-1-(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(羟甲基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-乙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,7-双(2-羟乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺、
(1S,8aS)-7,7-双(2-羟乙基)-N-((R)-1-(3-异丙基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-N-甲基-6-氧代-1-邻甲苯基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
17.药物组合物，包含作为治疗活性成分的根据权利要求1-16中任一项的化合物和药学上可接受的载体或媒介物。
18.根据权利要求17的药物组合物，其连同一种或多种其它治疗活性化合物。
19.根据权利要求1-16的化合物在制备用于预防、治疗或改善瘙痒性皮肤状况的药剂中的用途，所述瘙痒性皮肤状况选自处于任何状况的急性瘙痒；患病皮肤上的慢性瘙痒；全身、神经或身心/精神来源的非患病皮肤上的瘙痒性疾病；肥大细胞增多病；原因不明的瘙痒；伴有慢性二次抓挠病变的瘙痒；或任何其它以瘙痒为特征的皮肤疾病或状况。
20.根据权利要求19的用途，其中所述患病皮肤上的慢性瘙痒选自炎症性、感染性、或自身免疫性皮肤性疾病、遗传性皮肤病、药物反应、妊娠皮肤病和皮肤淋巴瘤、痒疹、扁平苔藓、特应性皮炎、湿疹、接触性皮炎、变应性皮炎、钱币形皮炎、单纯苔藓、银屑病、塞泽里综合征、皮肤性淋巴瘤、大疱性类天疱疮、斑秃、疥疮、白癜风、荨麻疹和药物诱导的瘙痒；全身、神经或身心/精神来源的非患病皮肤上的瘙痒性疾病选自内分泌和代谢性病症、感染、血液性和淋巴增殖性疾病、实体肿瘤和药物诱导的瘙痒；伴有慢性二次抓挠病变的瘙痒选自结节性痒疹。
21.根据通式B的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R10选自氢和–C(O)OR14；
R11选自氢和氧代；
R12和R13独立地选自下组：氢、C1-C4烷基、烯丙基和-C(O)O(C1-C4烷基)；
R14选自C1-C4烷基；
n为1或2。
22.根据权利要求21的化合物，选自下组：
1-(2-甲基苯基)-八氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-7-酮；
1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮；
N-(2-{2-[(2-甲基苯基)羰基]-5-氧代吡咯烷-1-基}乙基)氨基甲酸苄酯；
1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酸叔丁酯；
1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7-二甲酸2-叔丁基7-甲基酯；
1-(2-甲基苯基)-6-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-甲酸叔丁酯；
7-甲基-1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并{1,2-a}哌嗪-7-甲酸甲酯；
1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7-甲酸甲酯；
1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酸叔丁酯；
1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪；
1-(2-甲基苯基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮盐酸盐；
1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2,7,7-三甲酸2-叔丁基7,7-二甲酯；
1-(2-甲基苯基)-6-氧代-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-7,7-二甲酸7,7-二甲酯；
1-(2-甲基苯基)-6-氧代-7,7-双(丙-2-烯-1-基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-2-甲酸叔丁酯和
1-(2-甲基苯基)-7,7-双(丙-2-烯-1-基)-八氢吡咯并[1,2-a]哌嗪-6-酮；或其药学上可接受的盐。
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