MXPA04006791A - Derivados de piperidina. - Google Patents

Derivados de piperidina.

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MXPA04006791A
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Abstract

La presente invencion se relaciona con los derivados de piperidina de formula (I):(ver formula I)R representa halogeno o alquilo de C1-4: R1 representa alquilo de C1-4: R2 o R3 de manera independiente representan hidrogeno o alquilo de C1-4: R4 representa trifluorometilo, alquilo de C1-4: alcoxi de C1-4: trifluorometoxi o halogeno; R5 representa hidrogeno, alquilo de C1-4: o cicloalquilo de C3-7: R6 es hidrogeno y R7 es un radical de formula (W): R6 es un radical de formula (W)(Ver formula II)y R7 es hidrogeno; X representa CH2, NR5 u O; Y representa Nitrogeno y Z es CH o Y representa CH y Z es Nitrogeno; A representa C(O) o S(O)q, con la condicion de que cuando Y es nitrogeno y Z es CH, A no es S(O)q; m es cero o un numero entero de 1 a 3; n es un numero entero de 1 a 3; p y q son de manera independiente un numero entero de 1 a 2; y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos; los procedimientos para su preparacion y su uso en el tratamiento de condiciones mediadas por las taquicininas.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA La presente invención se relaciona con los derivados de diazabiciclo, con los procedimientos para su preparación, con las composiciones farmacéuticas que los contienen y con su uso médico. En particular, la invención se relaciona con compuestos novedosos, los cuales son antagonistas potentes y específicos de las taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas. Así, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) R representa halógeno o alquilo de C1.4; Ri representa alquilo de Ci-4; R2 o R3 representan de manera independiente hidrógeno alquilo de Ci-4; R4 representa trifluorometilo, alquilo de Ci-4, alcoxi de d trifluorometoxi o halógeno; R5 representa hidrógeno, alqu i I o de Ci . o cicloalquilo de C3-7; F?5 es hidrógeno y R7 es un radical de fórmula (W): o RQ es un radical de fórmula (W) y R7 es hidrógeno; X representa CH2, NR5 u O; Y representa nitrógeno y Z es CH o Y representa CH y Z es nitrógeno; A representa C(O) o S(0)q, con la condición de que cuando Y es nitrógeno y Z es CH, A no es S(0)q; m es cero o un número entero de 1 a 3; n es un número entero de 1 a 3; p y q son de manera independiente un número entero de 1 a 2; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad adicional de la invención es (1 ) en donde A representa C(O) o S(0)q; X representa CH2, NR5 u O; R representa un átomo de halógeno o alquilo de Ci-4; R1 representa un grupo alquilo de C1-4; R2 o R3 representan de manera independiente hidrógeno alquilo de C1-4; R4 representa trifluorometilo, alquilo de Ci-4l alcoxi de C1. trifluorometoxi o un halógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo de Ci_4 o cicloalquilo de C3-7; m es cero o un número entero de 1 a 3; n es un número entero de 1 a 3; p o q son de manera independiente un número entero de 1 a 2; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula general (I), incluyen las sales de adición de ácido formadas con los ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, alquil o arilsulfonatos (por ejemplo, metansulfonatos o p-toluensulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos, trifluoroacetatos, lactatos, fumaratos, malatos y maleatos. Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos. De aquí en adelante, las referencias a un compuesto de acuerdo con la invención, incluyen los compuestos de fórmula (I) y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables junto con los solvatos farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula general (I), pueden obtenerse en una forma cristalina y/o en una forma amorfa o como una mezcla de las mismas. Deberá apreciarse por aquellos con experiencia en la técnica, que los compuestos de fórmula (I) contienen al menos tres centros quirales (a saber, el átomo de carbono mostrado como * en las fórmulas la a 4h). Así, cuando R6 es hidrógeno, R7 es un radical de fórmula (W), Z es nitrógeno e Y es carbono, los centros quirales pueden representarse por las fórmulas (la, Ib, le, Id, le, If, Ig y Ih) i g i h Cuando R7 es hidrógeno, R6 es un radical de fórmula (W), Z es CH e Y es nitrógeno, los centros quirales pueden representarse por las fórmulas (2a, 2b, 2c, 2d, 2e, 2f, 2g y 2h) 2a 2b 2g 2h Cuando R6 es hidrógeno, R7 es un radical de fórmula (W), Z es CH e Y es nitrógeno, los centros quirales pueden representarse por las fórmulas (3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f, 3g y 3h) 3a 3b Cuando R7 es hidrógeno, l¾ es un radical de fórmula (W), Z es nitrógeno e Y es carbono, los centros quirales pueden representarse por las fórmulas (4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f, 4g y 4h) 4c 4e 4f 4g 4h El enlace en forma de cuña indica que el enlace está encima del plano del papel y éste se refiere como la configuración ß. En enlace cortado indica que el enlace está debajo del plano del papel y está en la configuración a.
En los compuestos específicos nombrados a continuación, cuando Y es CH y Z es Nitrógeno, la configuración ß en la posición 2 del anillo de piperidina, corresponde a la configuración R y la configuración ß en la posición 4 del anillo de piperidina corresponde a la configuración S. La configuración a en la posición 2 del anillo de piperidina corresponde a la configuración S y la configuración en la posición 4 del anillo de piperidina corresponde a la configuración R. En los compuestos específicos nombrados a continuación, cuando Y es Nitrógeno y Z es CH, la configuración ß en la posición 2 del anillo de piperidina corresponde a la configuración S y la configuración ß en la posición 4 del anillo de piperidina corresponde a la configuración S. La configuración a en la posición 2 del anillo de piperidina corresponde a la configuración R, y la configuración a en la posición 4 del anillo de piperidina corresponde a la configuración R. La asignación de la configuración R o S en las posiciones 2 y 4, se hace de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog, Experientia 1956, 12, 81. La configuración de los átomos de carbono quírales del anillo de piperidina mostrados en las fórmulas le a If, 2c a 2f, 3c a 3f y 4c a 4f, de aquí en adelante es referida como la configuración anti y en las fórmulas la, Ib, Ig, Ih, 2a, 2b, 2g, 2h, 3a, 3b, 3g, 3h, 4a, 4b, 4g y 4h, como la configuración syn. Los átomos de carbono asimétricos adicionales, son posibles en los compuestos de fórmula (I). Así, cuando R2 y R3 no son el mismo grupo, los compuestos de fórmula (I) poseen al menos cuatro átomos de carbono asimétricos. Deberá entenderse que todas las formas estereoisoméricas, incluyendo todos los enantiómeros, diastereoisómeros y todas las mezclas de los mismos, incluyendo los racematos, están abarcadas dentro del alcance de la presente invención y la referencia a los compuestos de fórmula (I) incluye todas las formas estereoisoméricas, a menos que se indique de otra manera. Los compuestos (I), pueden obtenerse como una forma cristalina. Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse como una forma cristalina anhidra o como una forma cristalina dihidratada o una mezcla de las mismas. Deberá entenderse que estas formas cristalinas o una mezcla de las mismas están abarcadas dentro del alcance de la invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de estructura (I) pueden existir como polimorfos, los cuales están incluidos en la presente invención. La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente. Los ejemplos de los isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 3H, 11C, 14C, 3F, 123, y 125, Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquéllos en los cuales los isótopos radioactivos tales como 3H, 4C están incorporados, son útiles en fármacos y/o ensayos de distribución en el tejido del sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su fácil preparación y detectabilidad. Los isótopos 11C y 18F, son particularmente útiles en la PET (tomografía por emisión de positrones) y el 25l es particularmente útil en la SPECT (tomografía computarizada de emisión de un solo fotón), todas útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución de isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente de esta invención, pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas de Reacción y/o en los Ejemplos a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente. El término alquilo de d-4, como se utiliza aquí, como un grupo o parte del grupo, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado, que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo o ter butilo.
El término grupo alcoxi de Ci-4, puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi. El término halógeno se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El término grupo cicloalquilo de C3-7, significa un anillo de hidrocarbono monocíclico no aromático, de 3 a 7 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Un grupo de compuestos preferidos de la invención, es aquél en el cual R6 es hidrógeno, R7 es un radical de fórmula (W) e Y es CH y Z es nitrógeno o en donde R6 es un radical de fórmula (W), R7 es hidrógeno e Y es nitrógeno y Z es CH. Estos compuestos están representados por las fórmulas (1 ) y (2) respectivamente, en donde R, R f R2, R3, , A, X, m, n y p, tienen los significados definidos para los compuestos de fórmula (I).
Una clase preferida de los compuestos de fórmula (I), es aquélla en donde A es C(O). Otra clase preferida de los compuestos de fórmula (I), es aquélla en donde X es CH2. Una clase preferida adicional de los compuestos de fórmula (I), es aquélla en donde p es 1. Cuando Y es CH y Z es Nitrógeno, un grupo preferido de los compuestos de fórmula (I), es aquél en el cual el átomo de carbono en la posición 2 del anillo de piperidina, está en la configuración ß. Cuando Y es CH y Z es Nitrógeno, un grupo preferido adicional de los compuestos de fórmula (I), es aquél en el cual el átomo de carbono en la posición 2 del anillo de piperidina y el átomo de carbono que porta el grupo (W), está en la configuración ß. Un grupo preferido adicional de los compuestos de fórmula (I), es aquél en el cual el átomo de carbono en la posición 2 del anillo de piperidina y el átomo de carbono que porta el grupo (W), está en la configuración syn. Cuando R representa halógeno, éste es de manera adecuada cloro o de manera más preferida flúor, o cuando R es alquilo de Ci-4, éste es de manera adecuada metilo o etilo. R es de manera preferida un halógeno (por ejemplo, flúor) y/o un grupo alquilo de C -4 (por ejemplo, metilo) y m es, de manera preferida, cero o un número entero de 1 a 2. Ri es de manera preferida un grupo metilo.
R2 es de manera preferida un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. R3 es de manera preferida un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. R4 es de manera preferida un grupo trifluorometilo o halógeno (por ejemplo, cloro). Una clase preferida de los compuestos de fórmula (I), es aquélla en donde cada R es de manera independiente un halógeno (por ejemplo, flúor) o un grupo alquilo de C-|. (por ejemplo, metilo), en donde m es 0, 1 ó 2. De manera más preferida, m es 1 ó 2. Dentro de esta clase, aquéllos en donde R está en la posición 2 y/o 4 en el anillo de fenilo son particularmente preferidos. Los compuestos de fórmula (I), en donde cada R4 es de manera independiente un grupo trifluorometilo o halógeno (por ejemplo, cloro), n es 2, representan una clase preferida de compuestos y dentro de esta clase, los grupos R4 están de manera preferida en la posición 3 y 5 en el anillo de fenilo. Un grupo de compuestos preferidos de fórmula (I), es aquél en donde R6 es hidrógeno, R7 es un radical de fórmula (W) e Y es CH y Z es nitrógeno o en donde R6 es un radical de fórmula (W), R7 es un hidrógeno e Y es nitrógeno y Z es CH y A es C(O). Un grupo de compuestos preferidos adicionales de fórmula (I), es aquél en el cual R6 es hidrógeno, R7 es un radical de fórmula (W) e Y es CH y Z es nitrógeno o en donde l¾ es un radical de fórmula (W), R7 es un hidrógeno e Y es nitrógeno y Z es CH; A es C(O) y X es CH2. Un grupo de compuestos particularmente preferidos adicionales de fórmula (I), es aquél en el cual R6 es hidrógeno, R7 es un radical de fórmula (W) e Y es CH y Z es nitrógeno o en donde R6 es un radical de fórmula (W), R7 es un hidrógeno e Y es nitrógeno y Z es CH; A es C(O); X es CH2; R es de manera independiente un halógeno (por ejemplo, flúor) o un grupo alquilo de C1.4 (por ejemplo, metilo); R4 es un grupo trifluorometilo; m es 1 ó 2; n es 2; p es l . Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son: (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro- 2-metil-fenil)-4-(S)-(6-oxo-hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]-piracin-2-il)-piperidin-1-carboxílico; [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)- (4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-(6-oxo-hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]-piracin-2-il)-piperidin-1 -carboxílico; (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 1 -(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(6-oxo-hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]piracin-2-il)-piperidin-2-carboxílico y sales de los enantiómeros, diastereoisómeros farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, clorhidrato, metansulfonato o maleato) y solvatos de los mismos. Los compuestos particularmente preferidos de la invención son: [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]-piracin-2-il)-piperidin-1-carboxílico; [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)- (4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[ ,2-a]-piracin-2-il)-piperidin-1-carboxílico; y las formas amorfas y cristalinas de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, clorhidrato o maleato) y solvatos de los mismos. Las taquicininas son una familia de péptidos que comparten una secuencia de carboxilo terminal común (Phe-X-Gly-Leu-Met-Nhk). Están involucradas activamente en la fisiología de las formas vivas inferiores y avanzadas. En las formas vivas de mamíferos, las taquicininas principales son la sustancia P (SP), Neurocinina A (NKA) y Neurocinina B (NKB), las cuales actúan como neurotransmisores y neuromoduladores. Las taquicininas de mamíferos pueden contribuir a la patofisiología de varias enfermedades humanas. Se han identificado tres tipos de receptores de taquicininas, a saber NK1 (que prefiere a la SP), NK2 (que prefiere a la NKA) y NK3 (que prefiere a la NKB), los cuales están distribuidos ampliamente a través del sistema nervioso central (CNS) y el sistema nervioso periférico. Particularmente, los compuestos de la invención son antagonistas del receptor NK1 . En virtud de su eficacia como antagonistas del receptor de las taquicininas (especialmente el receptor NK1 ), los compuestos de la presente invención, son particularmente útiles para el tratamiento de trastornos del CNS y trastornos psicóticos, en particular, en el tratamiento o prevención de estados depresivos y/o en el tratamiento de la ansiedad. La afinidad de unión del receptor NK1 ha sido determinada in vitro mediante la medición de la capacidad de los compuestos para desplazar la [3H]-sustancia P (SP) del receptor NK1 humano recombinante expresado en las membranas celulares de Ovario de Hámster Chino (CHO) y de los homogenados de corteza cerebral de gerbos y monos tití. La preparación de la membrana a partir de células hNK1-CHO se realizó esencialmente como se describe por Beattie et al. (Br. J. Pharmacol, 1 16: 3149-3157, 1995). Las células hNK1 -CHO se recolectaron en suero fisiológico amortiguado con fosfato (PBS) que contiene EDTA 5mM, y se centrifugaron a 9 3g durante 8 minutos a 4°C. Las células se resuspendieron a continuación en 10 volúmenes de amortiguador de preparación de la membrana (HEPES 50m , pH 7.4, que contiene leupeptina 0.1 mM, 40 µg/ml de bacitracina, EDTA 1 mM, Pefabloc 1 m y pepstatina A 2 µ ), y se homogeneizaron La_s spensión-se^ centrifugó a 48,000 g durante 20 minutos a 4°C. El gránulo final se resuspendió en 10 volúmenes de amortiguador de preparación de la membrana y se rehomogeneizó. A continuación, las suspensiones de la membrana se congelaron a -80°C hasta que sean requeridas. El volumen del ensayo de 200 µ? consistió de 2 µ? de DMSO o concentraciones crecientes del compuesto de prueba disuelto en DMSO (concentración final de 1 ??-1 µ?), 100µ? de [3H]-SP (concentración final de 0.5nM) y 100µ? de suspensión de la membrana (8 g de proteína por pozo) en amortiguador de incubación (que contiene HEPES 50 mM, pH 7.4, nCI2 3mM y 0.02% de BSA). La incubación se llevó a cabo a temperatura ambiente durante 40 minutos. La unión no específica se definió por la adición de SP fría (1 µ?). La reacción se detuvo mediante filtración rápida. Los filtros se lavaron 5 veces con 200µ? de NaCI al 0.9% peso/volumen enfriado con hielo y la radiactividad se contó en un contador de centelleo de microplaca. En cada experimento, cada concentración del desplazador se probó por duplicado. Los homogenados de la corteza cerebral del gerbo mongol (60g, Charles River) y de mono tití común (Callithrix jacchus, 300-400g, colonia de GSK, Verona, Italia) se prepararon como sigue: los tejidos frescos se pesaron, se desmenuzaron y se homogeneizaron en 10 volúmenes de amortiguador de preparación de la membrana. El homogenado se centrifugó a continuación a 48,000g durante 20 minutos y el gránulo se lavó una vez más mediante resuspensión en 10 volúmenes de amortiguador de preparación de la membrana y se centrifugó a 487000g^ürañte"20 minutos. El gránuló"fiñal~se resuspendió en 7-10 volúmenes de amortiguador de preparación de la membrana y se subdividieron en alícuotas congeladas a -80°C hasta su uso. El volumen del ensayo de 400 µ? consistió de 100µ? de amortiguador de la incubación (que contiene HEPES 50 mM, pH 7.4, MnCI2 3mM y 0.02% de BSA), 4µ? de DMSO o concentraciones que se incrementan del compuesto de prueba disuelto en DMSO (concentración final de 1 ??-1 µ?), 100µ? de [3H]-SP (concentración final de 0.5nM-0.8nM) en amortiguador de la incubación y 200µ? de suspensión de la membrana (0.6 mg de proteína de gerbo y 0.8 mg de proteína de mono tití) en amortiguador de la incubación que contiene 2 µg/ml de leupeptina, 20 µg/ml de bacitracina y 0.5µ? de fosforamidon. La incubación procedió a temperatura ambiente durante 60 minutos. La unión no específica se definió por la adición de SP fría ( µ?). La reacción se detuvo mediante filtración rápida. Los filtros se lavaron 3 veces con 1 mi de amortiguador de lavado enfriado con hielo (que contiene HEPES 50 mM, pH 7.4 y MnCI2 3mM) y la radiactividad se contó en un contador de centelleo líquido. La potencia de los compuestos de prueba para inhibir el incremento inducido por SP o GR73632 del [Ca2+] en células hNK1/CHO se determinó en experimentos funcionales utilizando tecnología FLIPR (lector de placa fluorimétrico para la formación de imágenes). Las células hNK1/CHO se sembraron a una densidad de 60,000 células por pozo y se cultivaron durante la noche en medio de Ham F- 2, suplementado con 0% (v/v) de suero bovino fetal inactivado con calor y glütamina 2~7???G Las células se incubaron a continuación para el marcado en el medio de cultivo que contiene el indicador fluorescente del calcio Fluo-4 AM (2µ?, el bloqueador del transporte de aniones orgánicos probenecida (5mM) y HEPES (20mM) durante 30 minutos en una atmósfera húmeda de C02 al 5%. Después de lavar con Solución de Sales Equilibradas de Hanks (HBSS) que contiene HEPES 20m y probenecida 2.5mM, las células se incubaron durante 60 minutos a 37°C en amortiguador de lavado que contiene 0.02% de BSA, en ausencia (control) o en presencia de los compuestos de prueba. A continuación, las placas se colocaron en un FLIPR para verificar la fluorescencia celular (ex=488 nm, em=510-570 nm) antes y después de la adición de diferentes concentraciones de SP o GR73632 en amortiguador de ensayo. Los experimentos se llevaron a cabo utilizando un ajuste del láser de 1.0 W y una velocidad del obturados de la cámara del dispositivo acoplado a la carga (CCD) de 0.4 segundos. Se ha encontrado también que los compuestos de la invención exhiben actividad ansiolítica en las pruebas convencionales. Por ejemplo, en la prueba de amenaza human en los monos tití (Costall et al., 1988). La acción de los compuestos de la invención en el receptor NK1 puede determinarse utilizando pruebas convencionales. Asi, la capacidad para penetrar en el sistema nervioso central y para unirse al receptor NK1 se demostró in vivo por su efecto inhibidor en el cambio en el comportamiento inducido por la sustancia P aplicada intracerebroventricularmente en el gerbo, de acuerdo con el modelo de golpeteo de la pata del gerbo, como se describe por Rupniak & Williams, Eur. J. of Pharmacol.. 265. 179-183. 1994.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos del CNS y trastornos psicóticos, en particular, en el tratamiento o prevención de estados depresivos y/o en el tratamiento de ansiedad como se define en, de manera no exclusiva, Diagnostic Statistical of Mental Disorder (DSM) IV edition editada por la Asociación Psiquiátrica Americana y las Enfermedades de Clasificación Internacional 10a revisión (ICD10). Así, por ejemplo, los estados depresivos incluyen Trastornos Depresivos Mayores (MDD), incluyendo depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos mayores únicos o recurrentes, depresión breve recurrente, con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas incluyendo anorexia, pérdida de peso, características atípicas, depresión ansiosa, ciclotímica o que comienza después del parto. Otros trastornos del ánimo abarcados dentro del término trastornos depresivos mayores incluyen trastornos distímicos con inicio temprano o tardío y con o sin características atípicas, depresión neurótica, trastornos por estrés postraumático y fobia social; demencia del tipo de Alz eimer, con inicio temprano o tardío, con ánimo deprimido; demencia vascular con ánimo deprimido; trastornos del ánimo inducidos por el alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido y trastorno del ajuste con ánimo deprimido. Los trastornos depresivos mayores pueden resultar también de una condición médica general incluyendo, pero de manera no exclusiva, infarto al niiocardio, diabetes, aborto espontáneo o aborto, etc. El término ansiedad, incluye trastornos de ansiedad, tales como trastornos del pánico con o sin agorafobia, agorafobia, fobias, por ejemplo, fobias sociales o agorafobia, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos por estrés incluyendo trastornos por estrés postraumáticos, trastornos de la ansiedad generalizados, trastornos por estrés agudos y trastornos mezclados de ansiedad-depresión. Los compuestos de la invención son útiles como analgésicos. En particular, son útiles en el tratamiento del dolor traumático, tal como dolor postoperatorio; dolor avulsivo traumático, tal como del plexo branquial; dolor crónico, tal como dolor artrítico, tal como ocurre en la osteoartritis, artritis reumatoide o artritis psoriática; dolor neuropático tal como neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatía inducida por la quimioterapia, neuropatía relacionada con el SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, glosofaríngea, distrofia del reflejo simpático, dolor por seudoestesia; formas variadas de cefalea, tal como migraña, cefalea por tensión aguda o crónica, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar, cefalea acuminada; odontálgia; dolor por el cáncer; dolor de origen visceral; dolor gastrointestinal; dolor por aprisionamiento del nervio; dolor por lesiones deportivas; dismenorrea; dolor menstrual; meningitis; aracnoiditis; dolor musculoesquelético; dolor de la espalda baja por ejemplo, estenosis espinal; disco prolapsado; ciática; angina; espondilitis anquilosante; gota; quemaduras; dolor de cicatrices; dolor por prurito y talámico, tal como dolor talámico postapoplejía. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos del sueño, que incluyen disomnio, insomnio, apnea del sueño, narcolepsia y trastornos del ritmo circadiano. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento o prevención de los trastornos cognoscitivos. Los trastornos cognoscitivos incluyen la demencia, trastornos amnésicos y trastornos cognoscitivos no especificados de otra manera. Además, los compuestos de la invención también son útiles como mejoradores de la memoria y/o cognición en humanos sanos sin déficit cognoscitivo y/o de la memoria. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de la tolerancia y la dependencia de varias sustancias. Por ejemplo, éstos son útiles en el tratamiento de la dependencia de la nicotina, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos similares a la fenciclidina), o en el tratamiento de la tolerancia y dependencia de opiáceos (por ejemplo, cannabis, heroína, morfina) o benzodiacepinas; en el tratamiento de la adicción a la cocaína, hipnóticos sedantes, anfetaminas o fármacos relacionados con anfetaminas (por ejemplo, dextroanfetamina, metilanfetamina) o una combinación de los mismos. Los compuestos de la invención también son útiles como agentes antiinflamatorios. En particular, éstos son útiles en el tratamiento de inflamación en asma, influenza, bronquitis crónica y artritis reumatoide: en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, tales como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino y daño inducido por fármacos antiinflamatorios no esferoidales; enfermedades inflamatorias de la piel, tales como herpes y eczema; enfermedades inflamatorias de la vejiga tales como cistitis e incontinencia de urgencia; e inflamación ocular y dental. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de trastornos alérgicos, en particular trastornos alérgicos de la piel, tales como urticaria, y trastornos alérgicos de las vías aéreas, tales como rinitis. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento o prevención de trastornos esquizofrénicos, incluyendo esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia no diferenciada, esquizofrenia residual. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de la emesis, es decir náusea, vómito seco y vómito. La emesis incluye emesis aguda, emesis retrasada y emesis anticipada. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la emesis inducida de cualquier manera. Por ejemplo, la emesis puede ser inducida por fármacos tales como los agentes quimioterapéuticos del cáncer tales como agentes alquilantes, por ejemplo, ciclofosfamida, carmustina, lomustina y clorambucilo; antibióticos citotóxicos, por ejemplo, dactinomicína, doxorrubicina. mitomicina- C y bleomicina; antimetabolitos, por ejemplo, citarabina, metotrexato y 5-fluorouracilo; vincaalcaloides, por ejemplo, etopósido, vinblastina y vincristina; y otros tales como la cisplatina, dacarbacina, procarbacina e hidroxiurea; y combinaciones de los mismos; mareo por radiación; terapia de radiación, por ejemplo, irradiación del tórax o abdomen, tales como en el tratamiento del cáncer; venenos; toxinas tales como toxinas causadas por trastornos metabólicos o por infección, por ejemplo, gastritis, o liberadas durante una infección gastrointestinal bacteriana o viral; embarazo; trastornos vestibulares, tales como mareo, vértigo, vahídos y enfermedad de Meniere; mareo postoperatorio; obstrucción gastrointestinal; motilidad gastrointestinal reducida; dolor visceral, por ejemplo, infarto al miocardio o peritonitis; migraña; presión intracraneal incrementada; presión intracraneal reducida (por ejemplo, mareo por altitud); analgésicos opioides, tales como morfina; y enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), tales como GERD erosivo y GERD sintomático o GERD no erosivo, indigestión ácida, exceso de alimentos o bebidas, acidez estomacal, agruras estomacales, reflujo/regurgitación, pirosis, tal como pirosis episódica, pirosis nocturna y pirosis inducida por alimentos, dispepsia y dispepsia funcional. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales tales como síndrome del intestino irritable, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), tales como GERD erosivo y GERD sintomático o GERD no erosivo, indigestión ácida, exceso de alimentos o bebidas, acidez estomacal, agruras estomacales, reflujo/regurgitación, pirosis, tal como pirosis episódica, pirosis nocturna y pirosis inducida por alimentos, dispepsia y dispepsia funcional (tal como dispepsia similar a la úlcera, dispepsia similar a la dismotilidad y dispepsia inespecífica), constipación crónica; trastornos de la piel tal como soriasis, pruritis y quemaduras solares; enfermedades vasoespásticas tales como angina, cefalea vascular y enfermedad de Reynaud; isquemia cerebral tal como vasoespasmo cerebral después de una hemorragia subaracnoidea; enfermedades fibrosantes y del colágeno, tales como escleroderma y fascioliasis eosinofíiica; trastornos relacionados con el aumento o supresión inmune, tal como lupus eritematoso sistémico y enfermedades reumáticas tales como fibrositis y tos. Los compuestos de la invención también son útiles en trastornos disfóricos premenstruales (PMD, por sus siglas en inglés), en el síndrome de fatiga crónica y esclerosis múltiple. Se ha encontrado que los compuestos de la invención exhiben actividad ansiolítica y antidepresiva en las pruebas convencionales. Por ejemplo, vocalizaciones inducidas por la separación en crías de cobayo (Molewijk et al., 1996). Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de convulsiones y epilepsia. Los compuestos de la invención pueden administrarse en combinación con otras sustancias activas tales como los antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, inhibidores de la recaptación selectiva de la serotonina (SSR1 ), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (SNR1 ), antidepresivos tricíclicos o antidepresivos dopaminérgicos. Los antagonistas de 5HT3 adecuados, los cuales pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo ondansetron, granisetron y metoclopramida. Los agonistas adecuados de serotonina, los cuales pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención, incluyen sumatriptano, rauwolscina, yohimbina y metoclopramida. Los SSR1 adecuados, los cuales pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención, incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina y zimeldina. Los SNR1 adecuados, los cuales pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención, incluyen venlafaxina y reboxetina. Los antidepresivos tricíclicos adecuados, los cuales pueden utilizarse en combinación con un compuesto de la invención, incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina. Los antidepresivos dopaminérgicos adecuados, los cuales pueden utilizarse en combinación con un compuesto de la invención, incluyen bupropion y amineptina.
Deberá apreciarse que los compuestos de la combinación pueden administrarse simultáneamente (ya sea en las mismas o diferentes formulaciones farmacéuticas) o secuencialmente. La invención, por lo tanto, proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse en terapia, en particular en medicina humana. Se proporciona también como un aspecto adicional de la invención, el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de condiciones mediadas por taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en el tratamiento de condiciones mediadas por taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas. En un aspecto alternativo o adicional, se proporciona un método para el tratamiento de un mamífero, incluyendo el hombre, en particular en el tratamiento de condiciones mediadas por las taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Deberá apreciarse que la referencia al tratamiento pretende incluir profilaxis, así como el alivio de los síntomas establecidos. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse como el compuesto químico sin procesar, pero el ingrediente activo es, de manera preferida, presentado como una formulación farmacéutica. En consecuencia, la invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y se formula para la administración mediante cualquier ruta conveniente. Tales composiciones están, de manera preferida, en una forma adaptada para utilizarse en medicina, en particular en medicina humana, y pueden, de manera conveniente, formularse en una forma convencional utilizando uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para la administración oral, bucal, parenteral, tópica (incluyendo oftálmica y nasal), de depósito o rectal, o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflado (ya sea a través de la boca o la nariz). Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas medíante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinílpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); rellenos (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato ácido de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio). Las tabletas pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o éstas pueden presentarse como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de utilizarse. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, ésteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados); y preservativos (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico). Las preparaciones también pueden contener sales amortiguadoras, agentes saborizantes, colorantes y edulcorantes, como sea apropiado. Las preparaciones para la administración oral pueden formularse de manera adecuada para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo. Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas o grageas formuladas en una manera convencional. Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección de un bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de unidades de dosificación, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un preservativo agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o de dispersión. De manera alterna, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de utilizarse. Los compuestos de la invención pueden formularse para la administración tópica en la forma de ungüentos, cremas, geles, lociones, pesarios, aerosoles o gotas (por ejemplo, gotas para los ojos, oídos o nariz). Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuoso u oleosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Los ungüentos para la administración a los ojos, pueden fabricarse en una manera estéril utilizando componentes esterilizados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa en general, también contendrán uno o más agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las gotas pueden formularse con una base acuosa o no acuosa, que también comprende uno o más agentes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes o agentes de suspensión. Estas también pueden contener un preservativo. Los compuestos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases para supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Los compuestos de la invención también pueden formularse como preparaciones de depósito. Tales formulaciones de acción sostenida pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente), o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable), o en resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble. Para la administración intranasal, los compuestos de la invención pueden formularse como soluciones para la administración vía un dispositivo o unidad de dosificación adecuado o, de manera alterna, como una mezcla de polvo con un portador adecuado para la administración utilizando un dispositivo de suministro adecuado. Una dosis propuesta de los compuestos de la invención es de 1 a aproximadamente 1000 mg por día. Deberá apreciarse que puede necesitarse hacer variaciones de rutina para la dosificación, dependiendo de la edad y condición del paciente y la dosis precisa será finalmente a discreción del médico o veterinario que atiende. La dosis puede depender de la ruta de administración y el compuesto particular seleccionado. Los compuestos de fórmula (I), y las sales y solvatos de los mismos, pueden prepararse mediante los métodos generales delineados de aquí en adelante. En la siguiente descripción, los grupos X, Y, Z, A, R, Ri , R2, 3> 4, R5. I¾. R7. m, n y p, tienen los significados definidos previamente para los compuestos de fórmula (I), a menos que se indique de otra manera. Los compuestos de fórmula (I), pueden prepararse mediante N alquilación reductiva de un compuesto de fórmula (II), en donde R8 es =0 y R9 es hidrógeno o R8 es hidrógeno y Rg es =0 (II) (III) Con los derivados de diazabiciclo (III) o sales de los mismos. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un solvente aprótico, tal como dicloroetano y en la presencia de un agente reductor de metales adecuado, tal como borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. En una modalidad adicional de la invención, los compuestos de fórmula (I), en donde Y es CH, Z es nitrógeno, pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IV) (IV) (V) Con trifosgeno o S(0)pCI, en donde p es un número entero de 1 a 2 en un solvente aprótico tal como diclorometano y en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina para formar el compuesto intermediario (V), en el cual A es C(O) o S(0)p, respectivamente, el cual puede aislarse si se requiere, seguido por la reacción del compuesto (V) con la amina del compuesto (VI) La reacción de manera conveniente, toma lugar en un solvente aprótico tal como un hidrocarbono, un halohidrocarbono tal como diclorometano o un éter tal como tetrahidrofurano, opcionalmente en la presencia de una base tal como una amina terciaria, por ejemplo, diisopropiletilamina. En una modalidad adicional de la invención, los compuestos de fórmula (I), en donde Y es nitrógeno y Z es CH, puede prepararse mediante la reacción de un derivado activado del ácido carboxílico de la fórmula (VII), con la amina (VI) o sales de la misma, opcíonalmente en presencia de una base adecuada.
Los derivados activados adecuados del grupo carboxilo, incluyen el haluro de acilo correspondiente, el anhídrido mezclado, un éster activado tal como un tioéster o un derivado formado entre el grupo ácido carboxílico y el agente de acoplamiento tal como aquél utilizado en la química peptídica, por ejemplo tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio. La reacción, es de manera preferida, llevada a cabo en un solvente aprótico tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano, un hidrocarbono, por ejemplo, diclorometano, ?,?-dimetilformamida o acetonitrilo. La base adecuada para utilizarse en esta reacción, incluye una base orgánica, tal como trietilamina o ?,?-diisopropiletilamina. Los derivados activados del ácido carboxílico (VII), pueden prepararse mediante medios convencionales. Un derivado activado particularmente adecuado para utilizarse en esta reacción, se obtiene mediante la reacción del ácido carboxílico (II) con tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio en un solvente aprótico adecuado. tal como un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano, un halohidrocarbono, por ejemplo, diclorometano, una amida, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida o acetonitrilo. Los compuestos de fórmula (II), en los cuales Y es CH, Z es nitrógeno, pueden prepararse tratando los compuestos de fórmula (VIII), en donde R8 y R9 tienen los significados definidos para los compuestos de fórmula (II), y Ra es un grupo protector de nitrógeno, (VIII) utilizando, después de la remoción de Ra, los mismos procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula (I) de los compuestos de fórmula (IV). Los compuestos de fórmula (II), en donde R8 y R9 tienen los significados definidos para los compuestos de fórmula (II), y en los cuales Y es nitrógeno, Z es CH, pueden prepararse tratando los compuestos de fórmula (IX) (VIII) utilizando los mismos procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula (II) a partir de los compuestos de fórmula (VII). Los compuestos de las fórmulas (IV) y (VII), pueden prepararse mediante la N alquilación reductiva de una piperidina de fórmula (VIII), y un ácido carboxílico (IX) o ésteres de los mismos (tales como metilo, etilo y lo similar), respectivamente, con un derivado diazabiciclo (III) o las sales de los mismos. La reacción, de manera conveniente, se lleva a cabo en un solvente aprótico tal como dicloroetano y en la presencia de un agente reductor de metal adecuado, tal como borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. Los ejemplos de los grupos protectores de nitrógeno Ra adecuados, incluyen alcoxicarbonilo, por ejemplo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, arilsulfonilo, por ejemplo, fenilsulfonilo o 2-trimetilsililetoximetilo. La protección y desprotección puede efectuarse utilizando técnicas convencionales tales como aquéllas descritas en "Protective Groups in Organic Synthesis 2a Ed.", por T. W. Greene y P. G. M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991 ), y como se describe en los ejemplos de aquí en adelante. Los compuestos de fórmula (VIII), son ya sea compuestos conocidos, o pueden prepararse mediante métodos análogos a aquéllos utilizados para los compuestos conocidos. Así, por ejemplo, el compuesto (VIII) y los enantiómeros del mismo, pueden prepararse utilizando la reacción de Comins, como se describe en Journal American Chemical Society 1994, 1 16, 4719-4728, seguida por la reducción del derivado de la 2,3-dihidro-1 H-piridin-4-ona al derivado de la piperidin-4-ona. La reducción puede efectuarse utilizando hidrógeno y un catalizador metálico, por ejemplo, paladio o un soporte adecuado, por ejemplo, carbono o alúmina. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente tal como un éster, por ejemplo, acetato de etilo. Los compuestos de fórmula (IX), en donde R8 es =0 y R9 es hidrógeno, son compuestos conocidos y pueden prepararse de acuerdo a los procedimientos como se describen en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol 2, N° 1 1 , pp 1357-1360, 1992. Los compuestos de fórmula (IX), en donde Rg es =0 y R8 es hidrógeno, son compuestos novedosos y pueden prepararse, por ejemplo, mediante la reacción de una amina (XIV) con glioxalato de etilo para obtener los intermediarios (XIII), los cuales pueden convertirse en los intermediarios (XII) de la 4-oxo-tetrahidropiridina, los cuales, a su vez, pueden reducirse a un intermediario de la fórmula (XI). Tal intermediario (XI) puede hidrolizarse, formando así un intermediario de la fórmula (IX).
(XIV) (XIII) (XII) Deberá apreciarse por aquellos con experiencia en la técnica, que los compuestos de fórmula (III) contienen un centro quiral (a saber, el átomo de carbono mostrado como * en las fórmulas Illa y lllb).
(Illa) (lllb) Deberá entenderse que la referencia a los compuestos de fórmula (III), incluye todas las formas estereoisoméricas y todas las mezclas de los mismos. Los compuestos de fórmula (III), son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante métodos análogos a aquéllos utilizados para los compuestos conocidos. Así, los compuestos de fórmula (III), en donde X es CH2 y p es 1 , pueden prepararse como se describe en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, (1998), páginas 3469-3474; o en Journal of Medicinal Chemistry, 2000 Vol 43, N° 10, páginas 1969-1974.
Así, en una modalidad particular de la invención, los compuestos de fórmula (III), en donde X es CH2 y p es 1 , pueden prepararse haciendo reaccionar la 2-metilpiracina (XV) con un haloacetato de ter-butilo, tal como por ejemplo, bromoacetato de ter-butilo en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo, diisopropilamina de litio en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano y a una temperatura de alrededor de -78°, para obtener el compuesto (XVI), el cual puede convertirse en el compuesto (XVII), en donde Río es metilo o etilo, mediante la reacción con etilato o con clorhidrato de sodio en metanol. El compuesto puede ser reducido posteriormente y ciclizado para obtener el compuesto (III). La reducción puede llevarse a cabo mediante calentamiento y utilizando hidrógeno y un catalizador metálico, por ejemplo, paladio.
Cuando es deseable aislar un compuesto de fórmula (I), como una sal, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable, esto puede lograrse mediante la reacción del compuesto de fórmula (I) en la forma de la base libre con una cantidad apropiada de un ácido adecuado y un solvente adecuado, tal como un alcohol (por ejemplo, etanol o metanol), un éster (por ejemplo, acetato de etilo), o un éter (por ejemplo, éter dietílico o tetrahidrofurano).
Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden prepararse a partir de otras sales, incluyendo otras sales farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de fórmula (I), utilizando métodos convencionales. Los compuestos de fórmula (I), pueden ser aislados fácilmente en asociación con moléculas de solvente mediante la cristalización de, o la evaporación de un solvente apropiado, para proporcionar los solvatos correspondientes. Cuando se requiere un enantiómero específico de un compuesto de fórmula general (I), éste puede obtenerse, por ejemplo, mediante la resolución de una mezcla enantiomérica correspondiente de un compuesto de fórmula (I), utilizando los métodos convencionales. Así, por ejemplo, los enantiómeros específicos de los compuestos de fórmula (I), pueden obtenerse a partir de la mezcla enantiomérica correspondiente de un compuesto de fórmula (I), utilizando un procedimiento de HPLC quiral. De manera alterna, los enantiómeros de un compuesto de fórmula general (I), pueden sintetizarse a partir de los intermediarios ópticamente activos apropiados (III), (IV), (V), (VII), (VIII) y (IX), utilizando cualquiera de los procedimientos generales descritos aquí. Así, por ejemplo, los compuestos quirales (III), (IV) y (VIII), pueden prepararse a partir de los compuestos racémicos (III), (IV) y (VIII) correspondientes, utilizando procedimientos convencionales, tales como formación de sales con un ácido ópticamente activo adecuado. El ácido ópticamente activo adecuado para utilizarse en el procedimiento es el ácido L(+)mandélico o S)-(+)-0-acetilmandél¡co. Los compuestos quirales (VII) y (IX), pueden prepararse a partir de los compuestos racémicos (VII) y (IX) correspondientes, utilizando procedimientos convencionales tales como formación de sales con una amina ópticamente activa adecuada. Las formas de sal diastereoisoméricas son posteriormente separadas mediante medios convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización y los enantiómeros son posteriormente liberados mediante hidrólisis de las sales diastereoisoméricas. La invención es ilustrada adicionalmente mediante los siguientes intermediarios y Ejemplos, los cuales no pretenden ser una limitación de la invención. En los Intermediarios y Ejemplos a menos que se indique de otra manera: Los puntos de fusión (p. f.), se determinaron en un aparato Buchi m. p.( y están sin corregir. T. A. o t. A., se refiere a la temperatura ambiente. Los espectros infrarrojos (IR), se midieron en soluciones de cloroformo o nujol en un instrumento FT-IR. Los espectros de Resonancia Magnética de Protones (RMN, por sus siglas en inglés), se registraron en instrumentos Varían a 400 ó 500 MHz, los desplazamientos químicos se reportaron en ppm (d) utilizando la línea del solvente residual como un patrón interno. Los patrones que se dividen se designaron como s, singulete; d, doblete; t, triplete; c. cuarteto; m, multiplete; b, amplia Los espectros de masas (MS, por sus siglas en inglés), se tomaron en un espectrómetro de masas VG Quattro. Las rotaciones ópticas se determinaron a 20°C con un instrumento Jasco DIP360 (I = 10 cm, volumen celular = 1 ml_, ? = 589 nm). La cromatografía instantánea sobre gel de sílice se llevó a cabo sobre gel de sílice de 230-400 mallas, proporcionado por Merck AG Darmstadt, Alemanina. T. I. c, se refiere a la cromatografía de capa fina sobre placas de gel de sílice de 0.25 mm (60F-254 Merck), y se visualizaron con luz UV. Las soluciones se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El cloruro de metileno se redestiló sobre hidruro de calcio y el tetrahidrofurano se redestiló sobre sodio. Las siguientes abreviaturas se utilizan en el texto: AcOEt = acetato de etilo, CH = ciclohexano, DCM = cloruro de metileno, DIPEA = N.N-diisopropiletilamina, DMF = ?,?'-dimetilformamida, Et20 = éter dietílico, EtOH = etanol, MeOH = metanol, TEA = trietilamina, THF = tetrahidrofurano. El patrón de difracción con polvo de rayos X de una forma cristalina del compuesto de la invención se obtuvo cargando la muestra en el difractómetro (difractómetro de rayos X Siemens D5005) equipado con un goniómetro T/T, un contador de centelleo y un monocromador de grafito. El difractómetro se ajustó con los parámetros instrumentales dados a continuación.
Parámetros instrumentales RADIACION MONOCROMATICA: Cu-1.54056/1.54439 ESCALA 2T : 2°-40° 2T GENERADOR-DE VQIJ-AJ£/COJ3R1ENIEJ 40kV/50mA TAMAÑO DEL PASO: 0.04° 2T TIEMPO POR PASO: 2 segundos'1 ROTACION: apagada RENDIJA DE DIVERGENCIA/ANTI DISPERSION: variable (área fija) SUJETADOR DE LA MUESTRA: sujetador de la muestra TTK (Alan Paar instruments) TEMPERATURA: 25°C El espectro obtenido se analizó utilizando el programa de evaluación de datos EVA3.0.
INTERMEDIARIO 1 1 -(Benciloxicarbonil)-2-(4-fluoro-2-metil-fenin-2,3-dihidro-4-piridona Una pequeña cantidad de yodo se agregó a una suspensión de virutas de magnesio (13.2 g) en THF seco (300 mL), a t. a., bajo una atmósfera de nitrógeno, a continuación, la mezcla se sometió a reflujo vigorosamente durante 20 minutos. A esta suspensión, se le agregó una solución de 2-bromo-5-fluoro-tolueno al 15% (52.5 mL) en THF anhidro (300 mL). La suspensión se calentó bajo reflujo vigoroso hasta que el color marrón desapareció. La parte remanente de la solución de bromo se agregó gota a gota durante 1 hora a la suspensión sometida a reflujo, la cual se agitó a continuación durante 1 hora adicional. Esta solución del reactivo de Grignard, se agregó a continuación gota a gota a la sal de piridinio obtenida del cloroformiato de bencilo (48.7 mL) y la 4-metoxipiridina (25 mL) en THF seco (900 mL) a -23°C. La solución obtenida se agitó 1 hora a -20°C, a continuación se calentó gradualmente a 20°C, se agregó una solución de ácido clorhídrico al 10% (560 mL), y la capa acuosa se extrajo con AcOEt (2 x 750 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de carbonato ácido de sodio al 5% (600 mL) y salmuera (600 mL), a continuación se concentró parcialmente in vacuo. Se agregó gota a gota CH (400 mL) durante 1 hora a 20°C, y la mezcla resultante se agitó 30 minutos, y a continuación se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (66 g). IR (nujol, cm-1): 1726 y 1655 (C=0), 1608 (C=C). R N (d6-DMSO): d (ppm) 8.19 (d, 1 H); 7.31 -7.18 (m, 5H); 7.08 (m, 2H); 6.94 (dt, 1 H); 5.77 (d, 1 H); 5.36 (d, 1 H); 5.16 (2d, 2H); 3.26 (dd, 1 H); 2.32 (d, 1 H); 2.26 (s, 3H). MS (ES/+): m/z = 340 [MH]\ INTERMEDIARIO 2 2-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-ona Método A: Se agregó 4-fluoro-2-metil-benzaldehído (4 g) a una solución de etilen acetal 4-aminobutan-2-ona (3.8 g) en benceno seco (50 mL), y la solución se agitó a t. a., bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 hora, la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas, y a continuación se enfrió a t. a. Esta solución se agregó lentamente a una solución sometida a reflujo de ácido p-toluensulfónico (10.6 g) en benceno seco (50 mL) previamente sometido a reflujo durante 1 hora con un aparato Dean-Stark. Después de 3.5 horas, la solución cruda se enfrió y se hizo básica con solución de carbonato de potasio saturado y se tomó con AcOEt (50 mL). La fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 50 mL) y Et20 (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó y concentró ¡n vacuo hasta un aceite espeso amarillo como residuo (7.23 g). Una porción de la mezcla cruda (3 g) se disolvió en una solución de ácido clorhídrico 6N (20 mL), y se agitó a 60°C durante 16 horas. La solución se basificó con carbonato de potasio sólido y se extrajo con DCM (5 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron y concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (2.5 g) como un aceite amarillo espeso.
Método B Se agregó gota a gota L-selectriuro (solución 1 M en THF seco, 210 mL), durante 80 minutos, a una solución del intermediario 1 (50 g) en THF seco (1065 mL), previamente enfriado a -72°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 45 minutos, se agregó gota a gota una solución de carbonato ácido de sodio al 2% (994 mL), y la solución se extrajo con AcOEt (3 x 994 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (284 mL) y salmuera (568 mL). La fase orgánica se secó y concentró in vacuo para obtener la 1-benciloxicarbonil-2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-ona como un aceite amarillo pálido, espeso (94 g), el cual se utilizó como un material crudo. Este material (94 g) se disolvió en AcOEt (710 mL), a continuación se agregó Pd/C al 10% (30.5 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se hidrogenó a 1 atmósfera durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de Celite y la fase orgánica se concentró in vacuo para proporcionar la 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-ona cruda como un aceite amarillo. Este material se disolvió en AcOEt (518 mL) a t. a., y se agregó el ácido alcanforsulfónico racémico (48.3 g). La mezcla se agitó a t. a., durante 18 horas, a continuación, el sólido se filtró, se lavó con AcOEt (2 x 50 mL) y se secó in vacuo durante 18 horas para proporcionar la 2-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-ona, la sal del ácido 10-alcanforsulfónico como un sólido amarillo pálido (68.5 g). P. f.: 167-169°C. RMN (de-DMSO): d (ppm) 9.43 (s amplio, H); 9.23 (s amplio, 1 H);JT.6_6_(dd,J_H)L 7^ 3H); 2.66 (m, 1 H); 2.53 (m, 2H); 2.37 (s + d, 4H); 2.22 (m, 1 H); 1 .93 (t, 1 H); 1 .8 (m, 2H); 1.26 (m, 2H); 1.03 (s, 3H); 0.73 (s, 3H). Este material (68.5 g), se suspendió en AcOEt (480 mL) y se agitó con carbonato ácido de sodio saturado (274 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con agua adicional (274 mL). La fase orgánica se secó y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título (31 g) como un aceite amarillo-anaranjado. RMN (d6-DMSO): d (ppm) 7.49 (dd, 1 H); 7.00 (m, 2H); 3.97 (dd, 1 H); 3.27 (m, 1 H); 2.82 (dt, 1 H); 2.72 (m amplio, 1H); 2.47 (m, 1 H); 2.40 (m, 1 H); 2.29 (s, 3H); 2.25 (dt, 1 H); 2.18 (m, 1 H). MS (ES/+): m/z = 208 [MH]+.
INTERMEDIARIO 3 (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(4-fluoro-2-metil- feni-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico Se agregó una solución de trifosgeno (1.43 g) disuelta en DCM seco (10 mL) a una solución del intermediario 2 (2.5 g) y DIPEA (8.4 mL) en DCM seco (20 mL), previamente enfriado a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a 0°C durante 2 horas, a continuación se agregaron clorhidrato de (3,5-bis-trifluorometil-benc¡l)-metilam¡na (5.63 g) y DIPEA (3.34 mL). La mezcla se agitó bajo nitrógeno a t. a., durante 14 horas. La mezcla se tomó con AcOEt (50 mL), se lavó con una solución fría de ácido clorhídrico 1 N (3 x 20 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó y se concentró in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt/CH 3:7), para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (3.85 g). IR (nujol, t?1): 1721 y 1641 (C=0). R N (d6-DMSO): d (ppm) 7.96 (s, 1 H); 7.76 (s, 2H); 7.25 (dd, 1 H)¡ 6.97 (dd, 1 H); 6.90 (dt, 1 H); 5.22 (t, 1 H); 4.59 (d, 1 H); 4.43 (d, 1 H); 3.63-3.49 (m, 2H); 2.79 (s, 3H); 2.69 (m, 2H); 2.49 (m, 2H); 2.26 (s, 3H). MS (ES/+): m/z = 491 [MH]+.
INTERMEDIARIO 4 ri-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-et¡n-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro- 2-metil-fenil)-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (4a) ri-(R)-3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etill-metilamida del ácido 2-(S)-(4-fluoro- 2-metil-fenil)-4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (4b) Método A: Se agregó gota a gota una solución de trifosgeno (147 mg) disuelta en DCM seco (5 mL) a una solución del intermediario 2 (250 mg) y DIPEA (860 µ?) en DCM seco (15 mL), previamente enfriada a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas, se agregan el clorhidrato de [1-( )=3r5-Tbisrtrjfl^^ acetonitrilo seco (20 mL), y la mezcla se calentó a 70°C durante 16 horas. Se agregaron clorhidrato de [1-( )-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamina ( 70 mg) y DIPEA (100 µ?_) adicionales, y la mezcla se agitó a 70°C durante 4 horas adicionales. A continuación, la mezcla se deja enfriar a t. a., tomándola con AcOEt (30 mL), se lavó con una solución fría de ácido clorhídrico 1 N (3 x 15 mL) y salmuera (2 x 10 mL). La capa orgánica se secó y concentró in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2) para proporcionar: 1. intermediario 4a (230 mg) como una espuma blanca, 2. intermediario 4b (231 mg) como una espuma blanca.
Intermediario 4a RMN (de-DMSO): d (ppm) 7.98 (s amplio, 1 H); 7.77 (s amplio, 2H); 7.24 (dd, 1 H); 6.97 (dd, 1 H); 6.89 (m, 1 H); 5.24 (t, 1 H); 5.14 (c, 1 H); 3.61 (m, 1 H); 3.55 (m, 1 H); 2.71 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.50 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
Intermediario 4b RMN (de-DMSO): d (ppm) 7.96 (s amplio, 1 H); 7.75 (s amplio, 2H); 7.24 (dd, 1 H); 6.98 (dd, 1 H); 6.93 (dt, 1 H); 5.29 (c, 1 H); 5.24 (t, 1 H); 3.56 (m, 1 H); 3.48 (m, 1 H); 2.70 (s, 3H)¡ 2.50 (m, 4H); 2.26 (s, 3H); 1.54 (d, 3H).
Intermediario 4a Método B Se agregó una solución de carbonato ácido de sodio saturada (324 mL) a una solución del intermediario 9 (21.6 g) en AcOEt (324 mL), y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La capa acuosa se retroextrajo con AcOEt adicional (216 mL), y los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 8 como un aceite amarillo, el cual se trató con TEA (19 mL) y AcOEt (114 mL). La solución obtenida se agregó gota a gota durante 40 minutos a una solución de trifosgeno (8 g) en AcOEt (64 mL) previamente enfriada a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, mantenida a la temperatura entre 0°C y 8°C. Después de agitar durante 1 hora a 0°C y durante 3 horas a 20°C, se agregaron el clorhidrato de [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-etil]-metilamina (29.7 g), AcOEt (190 mL) y TEA (38 mL) a la mezcla de reacción, la cual se calentó a continuación a reflujo durante 16 horas. La solución se lavó con solución de hidróxido de sodio al 10% (180 mL), solución de ácido clorhídrico al 1% (4 x 150 mL), agua (3 x 180 mL) y salmuera (180 mL). La capa orgánica se secó y concentró in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó a través de una almohadilla de sílice (CH/AcOEt 9:1 ) para proporcionar el compuesto del título (21.5 g) como un aceite marrón espeso.
RMN (d6-DMSO): d (ppm) 7.97-7.77 (s amplio + s amplio, 3H); 7.24 (dd, 1 H); 6.97 (dd, 1 H); 6.88 (td, 1 H); 5.24 (m, 1 H); 5.14 (c, 1 H); 3.58 (m, 2H); 2.7 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.49 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
INTERMEDIARIO 5 n-(S)-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-etill-metilamida del ácido 2-(S)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidin-1 -carboxilico (5a) 1 ri-(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil1-metilamida del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidin-1 -carboxilico (5b) Se agregó una solución de trifosgeno (147 mg) disuelta en DCM seco (5 mL) a una solución del intermediario 2 (250 mg) y DIPEA (860 µ?) en DCM seco (15 mL), previamente enfriada a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 2 horas, se agregó una solución del clorhidrato de [1-(S)-(3,5-bis-tr¡fluorometil-fenil)-et¡l]-metilamina (510 mg) y DIPEA (320 µ?) en acetonitrilo seco (20 mL), y la mezcla se calentó a 70°C durante 16 horas. A continuación, se agregaron clorhidrato de [1 -(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-et¡l]-met¡lam¡na (170 mg) y DIPEA (105 µ?) adicionales. Después de 4 horas adicionales a 70°C, la mezcla se deja enfriar a t. a., se toma con AcOEt (30 mL), se lava con una solución fría de ácido clorhídrico 1 N (3 x 15 mL) y salmuera (2 x 10 mL). La capa orgánica se secó y concentró in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2), para proporcionar: 1. intermediario 5a (234 mg) como una espuma blanca, 2. intermediario 5b (244 mg) como una espuma blanca.
Intermediario 5a RMN (de-DMSO): d (ppm) 7.97-7.77 (s amplio + s amplio, 3H); 7.24 (dd, 1 H); 6.97 (dd, 1H); 6.88 (td, 1 H); 5.24 (m, 1 H); 5.14 (c, 1 H); 3.58 (m, 2H); 2.7 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.49 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
Intermediario 5b RMN (d6-D SO): d (ppm) 7.98 (s amplio, 1 H); 7.77 (s amplio, 2H); 7.24 (dd, 1 H); 6.97 (dd, 1 H); 6.89 (m, 1 H); 5.24 (t, 1 H); 5.14 (c, 1 H); 3.61 (m, 1 H); 3.55 (m, 1 H); 2.71 (m, 2H); 2.56 (s, 3H); 2.50 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.57 (d, 3H).
INTERMEDIARIOS 6 Ester (1 R, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexílico del ácido 2-(S)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-pirid¡n-1 -carboxí ico (6a) y éster (1R, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metil-ciclohexílico del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piridin-1 -carboxílico (6b) Una solución de 2-bromo-5-fluoro-tolueno (3.68 g) en THF seco (10 mL), se goteó durante 30 minutos, en una mezcla de magnesio (525 mg) y yodo (1 cristal) en THF seco (5 mL), previamente calentada a 70°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 70°C durante 1.5 horas, a continuación se deja enfriar a t. a. Se agrega una solución de cloroformiato de (-)-mentilo (3.53 mL) en THF seco (15 mL) a una solución de 4-metoxipiridina (1 .52 mL) en THF seco (35 mL), previamente enfriada a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, la solución que contiene el bromuro de 4-fluoro-2-metil-fenil magnesio, se agregó gota a gota, y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. La reacción se enfrió mediante la adición de solución de ácido clorhídrico 1 M (20 mL), se dejó calentar a t. a., y se agitó a 23°C durante 30 minutos. Después de la extracción con AcOEt (2 x 150 mL), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron y se concentraron in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/THF/tolueno 8:1 :1 ) para proporcionar: 1. intermediario 6a (3.44 g - aceite amarillo) 2. intermediario 6b (530 mg - sólido blanco).
Intermediario 6a T. I. c: CH/THF/tolueno 7:2:1, Rf = 0.59. IR (nujol, cm-1): 1718 y 1675 (C=O). RMN (d6-DMSO): d (ppm) 8.14 (d, 1H); 7.08 (dd, 1H); 7.02 (dd, 1H); 6.95 (m, 1H); 5.68 (d, 1H); 5.34 (d, 1H); 4.47 (m, 1H); 3.26 (dd, 1H); 2.30 (m, 4H); 1.7 (m, 4H); 1.33 (m, 2H); 0.8 (m, 11H).
Intermediario 6b P. f.: 117-120°C. T. I. c: CH/THF/tolueno 7:2:1, Rf = 0.56. IR (nujol, cm"1): 1718 y 1669 (C=O). RMN (d6-DMSO): d (ppm) 8.17 (d, 1H); 7.04-6.94 (m, 3H); 5.70 (d, 1H); 5.35 (d, 1H); 4.42 (m, 1H); 3.26 (dd, 1H); 2.30 (m, 4H); 1.58-1.40 (m, 3H); 1.2-0.7 (m, 8H); 0.51-0.34 (s amplio, 6H): INTERMEDIARIO 7 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-2,3-dihidro-1 H-piridin-4-ona Se agregó metóxido de sodio (100 mg) a una solución del intermediario 6b (170 mg) en MeOH (15 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se sometió a reflujo durante dos horas, y el solvente se removió in vacuo. El residuo se repartió entre agua (10 mL) y AcOEt (15 mL). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con AcOEt adicional (4 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron y concentraron in vacuo, para proporcionar el compuesto del título (145 mg) como un aceite amarillo claro. R N (d6-DMSO): d (ppm) 7.71 (d amplio, 1 H); 7.45 (dd, 1 H); 7.38 (t, 1 H); 7.03 (m, 2H); 4.86 (dd, 1 H); 4.77 (d, 1 H); 2.42 (dd, 1 H); 2.31 (m, 4H). S (ES/+): m/z = 206 [M+H]+.
INTERMEDIARIO 8 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-ona Se agregó paladio sobre carbón (10% - 74 mg) a una solución del intermediario 7 (145 mg) en MeOH (8 mL) y THF (2 mL). La mezcla se dejó reaccionar con hidrógeno en un reactor a presión (2 atm) durante la noche. Después de enjuagar con nitrógeno, la solución se filtró y el solvente se removió ¡n vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 9:1 ), para proporcionar el compuesto del título (26 mg), como un aceite amarillo. El exceso enantiomérico (90-95%), se detectó mediante HPLC quiral. T. I. c: AcOEt/MeOH 9:1 , Rf = 0.2. RMN (de-DMSO): d (ppm) 7.49 (dd, 1 H); 7.00 (m, 2H); 3.97 (dd, 1 H); 3.27 (m, 1 H); 2.82 (dt, 1 H); 2.72 (m amplio, 1 H); 2.47 (m, 1 H); 2.40 (m, 1 H); 2.29 (s, 3H)¡ 2.25 (dt, 1 H); 2.18 (m, 1 H). MS (ES/+): m/z =208 [MH]+. [?]0 = +82.1 (c = 1.07, DMSO).
INTERMEDIARIO 9 L-(+)-mandelato de 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piperidin-4-ona Se agregó una solución del ácido L-(+)-mandélico (22.6 g) en AcOEt (308 mL) a una solución del intermediario 2 (31 g) en AcOEt (308 mL). A continuación, se agregó isopropanol (616 mL), y la solución se concentró in vacuo hasta 274 mL. La solución se enfrió a continuación a 0°C y se agregó isopropanol frío adicional (96 mL). El precipitado espeso se agitó bajo nitrógeno durante 5 horas a 0°C, a continuación se filtró y lavó con Et20 frío (250 mL), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (20.3 g). P. f.: 82-85°C.
RMNJde-D SO): d (ppm) 7.51 (dd, 1 H); 7.40 (m, 2H); 7.32 (m, 2H); 7.26 (m, 1 H); 7.0 (m, 2H); 4.95 (s, 1 H); 4.04 (dd, 1 H); 3.31 (m, 1 H); 2.88 (m, 1 H); 2.49-2.2 (m, 4H); 2.29 (s, 3H). HPLC Quiral: sistema de HPLC HP 1 100; columna Chiralcel OD- H, 25 cm x 4.6 mm; fase móvil: n-hexano/isopropanol 95:5 + dietilamina al 1 %; flujo: 1.3 ml/minuto; detección: 240/215 nm; tiempo de retención 12.07 minutos. INTERMEDIARIO 10 O.S-bis-trifluorometil-benciD-metilamida del ácido 2-(R)-4-fluoro-2-metil- fenil)-4-oxo-piperidin-1-carboxílico Método A Se agrega una solución de trifosgeno (17 mg) en DCM seco (2 mL) a una solución del intermediario 8 (26 mg) y DIPEA (65 mg) en DCM seco (3 mL), previamente enfriada a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de dos horas, se agregó acetonitrilo (10 mL), la temperatura se deja alcanzar la t. a., y el DCM se evaporó bajo una corriente de nitrógeno. A continuación, se agrega una solución de clorhidrato de 3,5-(bis-trifluorometil- bencil)-metilamina (74 mg) y DIPEA (130 mg) en acetonitrilo (3 mL), y la mezcla se agitó a 23°C durante la noche. El solvente se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en AcOEt (10 mL), y se lavó con solución de ácido clorhídrico 1 N (3 x 5 mL), carbonato ácido de sodio al 5% (5 mL) y salmuera cual se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 1 :1 ), para proporcionar el compuesto del título (50 mg), como un sólido blanco.
Método B Se agregó una solución saturada de carbonato ácido de sodio (348 ml_) a una solución del intermediario 9 (23.2 g) en AcOEt (348 ml_), y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La capa acuosa se retroextrajo con AcOEt adicional (230 mL), y los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron in vacuo para proporcionar el intermediario 8 (12.31 g), como un aceite amarillo, el cual se trató con TEA (20.5 mL) y AcOEt (123 mL). La solución obtenida se agregó gota a gota durante 40 minutos a una solución de trifosgeno (8 g) en AcOEt (61 mL), previamente enfriada a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, manteniendo la temperatura entre 0°C y 8°C. Después de agitar durante 2 horas a 20°C, se agregaron clorhidrato de 3,5-(bis-trifluorometil-bencil)-metilamina (28.1 g), AcOEt (184 mL) y TEA (33 mL) a la mezcla de reacción, la cual, a continuación, se agitó durante 2 horas adicionales a 20°C. La solución se lavó con solución de hidróxido de sodio al 10% (3 x 185 mL) y solución de ácido clorhídrico al 1% (3 x 185 mL). La capa orgánica se secó y concentró in vacuo hasta un crudo (38 g), el cual se purificó a través de una almohadilla de sílice (CH/AcOEt de 9:1 a 1 :1 ), para proporcionar el compuesto del título (24.7 g), como un aceite incoloro.
RMN (de-DMSO): d (ppm) 7.96 (s, 1 H); 7.76 (s, 2H); 7.26 (dd, 1 H); 6.98 (dd, 1 H); 6.90 (td, 1 H); 5.23 (t, 1 H); 4.61 (d, 1 H); 4.41 (d, 1 H); 3.60 (m, 2H); 2.69 (m, 2H); 2.79 (s, 3H); 2.50 (m, 2H); 2.27 (s, 3H). MS (ES/+): m/z =491 [MH]+.
INTERMEDIARIO 11 1 ,4-Dibencil-2-piperacincarboxaldehído Se agregó una solución de 2,3-dibromopropionato de etilo (6 mL) en tolueno anhidro (50 mL) a una solución de N,N'-dibenciletilendiamina (5 g) y DIPEA (12 mL) en tolueno anhidro (50 mL) bajo una atmósfera de Nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 21 horas, a continuación se dejó enfriar a t. a., se diluyó con AcOEt (100 mL), y se lavó con salmuera (3 x 100 mL). El extracto orgánico se secó y concentró in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 9:1 ), para proporcionar el 1 ,4-dibencil-piperacin-2-carboxilato de etilo (5.65 g), como un aceite amarillo, el cual se utilizó sin cualquier purificación en el siguiente paso. Se goteó hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno - 29 mL) en una solución de 1 ,4-dibencil-piperacin-2-carboxilato de etilo (5.47 g) en tolueno anhidro (1 10 mL), previamente enfriada a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a -78°C durante 1 hora, a continuación se agregó una solución de hidróxido de sodio al 20% (20 mL), y la mezcla se deja enfriar t. a. Se agrega solución de hidróxido de sodio al 20% adicional (50 mL), y la solución se extrajo con Et2Ü (2 x 150 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (5.33 g) como un producto crudo, el cual se utilizó son cualquier purificación adicional en el siguiente paso. T. I. c: CH/AcOEt 8:2, Rf = 0.36. RMN (d6-DMSO): d (ppm) 9.62 (s, 1 H); 7.4-7.15 (m, 10H); 3.86 (d, 1 H); 3.6 (d, 1 H); 3.46 (s, 2H); 3.09 (t amplio, 1 H); 2.82 (t, 1 H); 2.55-2.45 (m, 2H); 2.4-2.3 (m, 3H).
INTERMEDIARI0 12 Hexahidro-pirrolof1 ,2-a1piracin-6-ona Método A: Se agregó (carbetoximetilen)trifenilfosforano (1 1.72 g) en dos porciones a una solución del intermediario 1 1 (4.95 g) en tolueno anhidro (100 mL), bajo una atmósfera de Nitrógeno. La mezcla se calentó a 80°C durante 24 horas, a continuación se deja enfriar a t. a., y se lavó con agua (100 mL). La capa orgánica se secó y concentró in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 85:15), para proporcionar el 1 ,4-dibencil-2-piperacin-3-acrilato de etilo (4.2 g - T.l.c: CH/AcOEt 8:2, Rf = 0.36). Se sometió a hidrogenación una solución de 1 ,4-dibencil-2-piperacin-3-acrilato de etilo (2.84 g) en EtOH absoluto (40 mL) sobre Pd/C al 10% (1.42 g) a 3.5 atmósferas durante 2 días. Después de la filtración, la solución se concentró hasta casi 30 mL y se calentó a 70°C durante 16 horas hasta completar la ciclización. La solución se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (DCM/MeOH 7:3) para proporcionar el compuesto del título (820 mg), como un aceite amarillo pálido.
Método B: Se goteó hidruro de diisobutilaluminio (1 .2M en tolueno - 262 mL) en una solución de 1 ,4-dibencil-piperacin-2-carboxilato de etilo (48.4 g), sintetizado como se describió previamente en tolueno anhidro (450 mL), previamente enfriada a -78°C bajo una atmósfera de Nitrógeno (la adición de DIBAL-H tomó 1 .5 horas y la temperatura interna se mantiene siempre por debajo de -70°C). La solución se agitó a -78°C durante 2 horas, a continuación se agregó una solución de hidróxido de sodio al 10% (500 mL), y la mezcla se deja enfriar a t. a. Se agregó solución de hidróxido de sodio al 10% adicional (400 mL), y la solución se extrajo con tolueno (2 x 250 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron in vacuo hasta un volumen de -100 mL, que contiene 1 ,4-dibencil-2-piperacincarboxaldehído, el cual se utilizó sin ninguna purificación adicional en el paso siguiente. Se agregó (carbetoximetilen)trifenilfosforano (75 g) en dos porciones a la solución previa de 1 ,4-dibencil-2-piperacincarboxaldehído en tolueno (450 mL), bajo una atmósfera de Nitrógeno. La mezcla se calentó a 8Q C-d u ra n teJa_noc he, a_co n ti n u ació n éste se deja enfriar a t. a., y se lavó con agua (2 x 400 mL) y salmuera (250 ml_). La capa orgánica se secó y concentró in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 85:15), para proporcionar el 1 ,4-dibencil-2-piperacin-3-acrilato de etilo (44.8 g - T.l.c: CH/AcOEt 8:2, Rf = 0.36). A una solución de 1 ,4-dibencil-2-piperacin-3-acrilato de etilo (44.8 g) en MeOH (450 mL) bajo una atmósfera de Nitrógeno, se agregó formiato de amonio (23.2 g) y paladio al 5% sobre carbón (8.96 g). La mezcla resultante se calentó a temperatura de reflujo durante 6 horas. Después de la filtración sobre Celite, la solución se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (DCM/MeOH 8:2), para proporcionar el compuesto del título (14.15 g), como un aceite amarillo pálido.
Método C: Se cargó el intermediario 15 (820 g) y tolueno (1680 g) en un autoclave de acero inoxidable de 5 L, y se agregó paladio sobre carbón (5%, seco - 50 g). El autoclave se volvió inerte con nitrógeno, posteriormente se llenó con hidrógeno a 100 baras, y a continuación se calentó a 100°C. Cuando la presión interna cae a 90 baras, la presión se incrementó a 100 baras nuevamente. Después de que cesó la captación de hidrógeno, el autoclave se enfrió por debajo de 30°C, y la solución de la reacción se removió. El catalizador se filtró a continuación con un embudo buchner y se lavó con tolueno (2 x 200 mL). Después de concentrar el filtrado con un evaporador giratorio, el producto se destiló sobre una columna Vigreux de 15 cm (pf: 1 15 a 125°C @ 0.07 mbaras), proporcionando el compuesto del titulo 12 (574 g) como un aceite ligeramente amarillento. T. I. c: DC /MeOH 7:3, Rf = 0.17 (detección con ninhidrina). RMN (CDCI3): d (ppm) 4.01 (m, 1 H); 3.54 (m, 1 H); 3.16 (m, 1 H); 3.01 (m, 1 H); 2.81 (m, 1 H); 2.6 (dt, 1 H); 2.38 (m, 3H); 2.16 (m, 1 H); 1 .6 (m, 1 H). MS (ES/+): m/z = 141 [M+H]+.
INTERMEDIARIOS 13 (8aS)-Hexahidro-pirrolo[1 ,2-alpiracin-6-ona (13a) y. (8aR)-Hexahidro-pirrolof 1 ,2-alpiracin-6-ona (13b) Método A: El intermediario 12 (746 mg) se separó en los enantiómeros, vía HPLC preparativa (Columna: Chiralpack AD de 25 x 2 cm; fase móvil: n-hexano/EtOH 8:2; flujo = 1 mL/min; X = 225 nm). Así, se obtienen el intermediario 13a (330 mg) y el intermediario 13b (320 mg).
Intermediario 13a (Enantiomero 1 ) HPLC: Columna Chiralpack AD de 25 cm x 4.6 mm x 5 µ; fase móvil n-hexano/EtOH 8:2; flujo = 1 mL/minuto; ? = 225 nm; tiempo de retención 10.7 minutos. Relación 13a/13b = 100:0.
Intermediario 13b (Enantiomero 2) HPLC : Columna Chiralpack AD de 25 cm x 4.6 mm x 5 µ; fase móvil n-hexano/EtOH 8:2; flujo = 1 mL/minuto; ? = 225 nm; tiempo de retención 12.8 minutos. Relación 13a/13b = 0:100.
Intermediario 13b Método B: Se agregó gota a gota una solución de ácido L-(+)-mandélico (13.03 g) en isopropanol (60 mL) durante 20 minutos en una solución del intermediario 12 (12 g) en isopropanol (60 mL), bajo una atmósfera de Nitrógeno. La suspensión se agitó a 23°C durante 2 horas, a continuación se filtró y se lavó con isopropanol adicional (120 mL). El sólido obtenido (relación de enantiómeros 20:80), se recristalizó tres veces de isopropanol (10 volúmenes) hasta que se detectó una enantioselectividad completa por HPLC. De esta manera, se obtiene el L-(+)-mandelato de (8aR)-hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]piracin-6-ona (5.84 g - enantiomero 2). Este material (6.469 g) se disolvió en_EtOH^(40'mt) y-agua-(4-mL-)-y se-agttó~e©Fi una -suspensiófí-de-la-resiRa IRA68 (112 g - previamente lavada con una solución de hidróxido de sodio 0.05N (370 mL) y agua (4 L) hasta pH neutro), en EtOH (200 mL). La mezcla se agitó a 23°C durante 1.5 horas, a continuación se filtró. La capa orgánica se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título 13b (3.1 g), como un sólido blanco.
Intermediario 13b HPLC: Columna Chiralpack AD de 25 cm x 4.6 mm x 5 µ; fase móvil n-hexano/EtOH 8:2; flujo = 1 mL/minuto; ? = 225 nm; tiempo de retención 12.8 minutos. Relación 13a/13b = 0:100.
Intermediario 13a Método B: Una parte de los licores madre (3.48 g con una relación 13a: 13b = 63:37), se trató con una suspensión de la resina IRA68 (70 g - previamente lavada con una solución de hidróxido de sodio 0.05N (150 mL) y agua hasta pH neutro) en EtOH (150 mL) y agua (1 mL). La mezcla se agitó a 23°C durante 2 horas, a continuación se filtró. La capa orgánica se concentró in vacuo para proporcionar la hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]piracin-6-ona libre (1.6 g) como un aceite incoloro. Este material (1.6 g), se disolvió en isopropanol (8 mL), y se trató con una solución de ácido D-(-)-mandélico (1.74 g) en isopropanol (8 mL) La_suspensión_se_ agitó _a_23 C_duj¾nJe^6_jT ras1_a continuación se filtró y se lavó con isopropanol adicional (120 mL). El sólido obtenido (relación de enantiómeros de 86:14), se recristalizó tres veces con isopropanol (10 volúmenes) hasta que se detectó una enantioselectividad completa por HPLC. De esta manera, se obtiene el D-(-)-mandelato de (8aS)-hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]piracin-6-ona (0.88 g - enantiómero 1 ). Este material (0.88 g) se disolvió en EtOH (10 mL) y agua (1 mL), y se agitó con una suspensión de la resina IRA68 (15 g - previamente lavada con una solución de hidróxido de sodio 0.05N (50 mL) y agua hasta pH neutro en EtOH (30 mL). La mezcla se agitó a 23°C durante 1 hora, a continuación se filtró. La capa orgánica se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del título 13a (0.434 g), como un sólido blanco.
Intermediario 3a HPLC: Columna Chiralpack AD de 25 cm x 4.6 mm x 5 µ; fase móvil n-hexano/EtOH 8:2; flujo = 1 mL/minuto; ? = 225 nm; tiempo de retención 10.7 minutos. Relación 13a/13b = 100:0.
INTERMEDIARIO 14 (3,5-dicloro-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4- oxo-piperidin-1 -carboxílico Se agregó una solución saturada de carbonato ácido de sodio (15 mL) a una solución del intermediario 9 (1.0 g) en AcOEt (15 mL), y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La capa acuosa se retroextrajo con AcOEt adicional (10 mL), y las fases orgánicas se recolectaron y se secaron y concentraron in vacuo para proporcionar la base libre de la 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidina (0.550 g), como un aceite amarillo. Se agregó gota a gota una solución de la 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidina (0.550 g) y TEA (20.5 mL) en AcOEt (5.5 mL), durante 40 minutos a una solución de trifosgeno (0.385 g) en AcOEt (2.75 mL), previamente enfriada a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución se dejó enfriar a t. a., y se agitó a 23°C durante 2 horas, a continuación se agregó clorhidrato de N-(3,5-dicloro)bencil-metilamina (3.17 g) y TEA (1.860 mL) en AcOEt (8.25 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 20°C, a continuación, ésta se lavó con una solución de hidróxido de sodio al 10% (3 x 8 mL), y solución de ácido clorhídrico al 1 % (3 x 8 mL). La capa orgánica se secó y concentró in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó a través de una almohadilla de sílice (CH/AcOEt de 9/1 a 1/1 ), para proporcionar el compuesto del título (0.870 g) como un aceite incoloro.
T. I. c: CH/AcOEt 1 :1 , Rf = 0.40. RMN (de-DMSO): d (ppm) 7.45 (t, 1 H); 7.29 (m, 1 H); 7.07 (d, 2H); 7.0-6.94 (m, 2H); 5.16 (dd, 1 H); 4.40-4.26 (dd, 2H); 3.55 (m, 2H); 2.76 (s, 3H); 2.75-2.6 (m, 2H); 2.5 (m, 2H); 2.29 (s, 3H).
INTERMEDIARIO 15 Ester etílico del ácido 3-piracin-2-il-propiónico Se agregó butillitio (2.5 M en hexano - 2560 mL) durante 2 horas en un matraz de 10 L, cargado con THF (3350 mL) y diisopropilamina (658 g), mientras que la temperatura se mantuvo a 0-5°C con un baño de hielo. La solución de LDA se preenfrió a continuación a -50°C y se agregó una mezcla de metilpiracina (606 g) y THF (590 mL) durante 2 horas bajo agitación vigorosa de -40 a -30°C. La solución aniónica rojo oscuro, es bombeada a continuación a una mezcla enfriada (-60°C) de bromoacetato de ter-butilo (1255 g) y THF (3360 mL) en un reactor de 20 L. Durante la adición de la solución aniónica, la temperatura en el recipiente de reacción no excedió de -55°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales a -55°C, y a continuación se transfirió a un reactor de 30 L (la transesterificación y la remoción de los solventes puede hacerse para dos corridas a la vez). Una solución de etilato de sodio (142 g) se disolvió en EtOH (2200 mL), a continuación se agregó a la mezcla anaranjada, y se destiiaran_aprojdm^ temperatura de 80°C en el cabezal de destilación y 100°C en el líquido en ebullición. La mezcla se enfrió a aproximadamente 30°C, y a continuación se agregaron tolueno (840 mL), AcOEt (840 mL) y agua (1 180 mL). Después de la separación de las fases, la capa orgánica se extrajo tres veces con AcOEt (420 mL) y tolueno (170 mL) cada vez. Las fases orgánicas combinadas, se concentraron a continuación in vacuo, y el residuo se destiló sobre una columna Vigreux (pf de 115 a 130°C @; 0.07 mbaras), proporcionando el compuesto del título (579 g). T. I. c: CH/EtOAc = 1 :1 , Rf = 0.36. 1H-RMN (de-DMSO): d (ppm) 8.57 (d, 1 H); 8.52 (dd, 1 H); 8.45 (d, 1 H); 4.01 (c, 2H); 3.04 (t, 2H); 2.76 (t, 2H); 1.12 (t, 3H). MS (ES/+): m/z = 181 [M+H]+.
INTERMEDIARIO 16 S-(+)-Q-acetilmandelato de la (8aS)-hexahidro-pirrolof1,2-alpiracin-6-ona (enantiómero 1) Se agregó gota a gota una solución del ácido (S)-(+)-0-acetilmandélico (2.77 g) en acetona (12 mL) a una solución del intermediario 12 (4 g) en acetona (28 mL) a 20°C. La mezcla resultante se sembró para iniciar la precipitación. El precipitado obtenido se agitó a 20°C durante 4 horas, a continuación, se filtró lavando con acetona (12 mL). El sólido se secó in vacuo a 40°C durante 18 horas, para proporcionar el compuesto del título (3.44 g), como un sólido blanco. HPLC: Columna Chiralpack AD de 25 x 4.6 x 5 µ?t?; fase móvil n-hexano/EtOH = 1 :1 ; flujo = 1 ml/minuto; ? = 210 nm; tiempo de retención del compuestos del título 5.42 minutos, enantiómero (8aR) 6.06 minutos. E. e. > 94%. 1H-RMN (de-DMSO): d (ppm) 9.5 (amplío, 1 H); 7.42 (m, 2H); 7.32 (m, 3H); 5.62 (s, 1 H); 3.79 (dd, 1 H); 3.55 (m, 1 H); 3.14-3.02 (2dd, 2H); 2.80 (dt, 1 H); 2.52 (dt, 1 H); 2.40 (t, 1 H); 2.19 (m, 2H); 2.06 (s, 3H); 2.05 (m, 1 H); 1.49 (m, 1 H). MS (ES/+): m/z = 141 [ +H-PhCH(OAc)COOH]+.
INTERMEDIARIO 17 Ester etílico del ácido (4-fluoro-2-metil-fenilimino)-acético Una solución de glioxalato de etilo (solución al 50% en tolueno -40.8 mL) en tolueno (180 mL) se calentó a reflujo durante 1.5 horas bajo una atmósfera de Nitrógeno, en un matraz equipado con un aparato Dean Stark. A continuación, se agregó lentamente una solución de 4-fluoro-2-metil-anilina (10 g) en tolueno seco (20 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, a continuación se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (tolueno/CH/AcOEt 4:4:2), para proporcionar el compüeste-del-titülo-f -3.G6-g e0mo un-aeeite-ama illo.
T. I. c: tolueno/CH/AcOEt 4:4:2, Rf = 0.67. RMN (CDCI3): d (ppm) 7.8 (s, 1 H); 6.95 (d, 1 H); 6.85 (d, 2H); 4.4 (c, 2H); 2.35 (s, 3H); 3.3 (t 3H). MS (ES/+): m/z =210 [M+H]+.
INTERMEDIARIO 18 Ester etílico del ácido 1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-1 ,2,3.4-tetrahidro- piridin-2-carboxílico Se agregó eterato de trifluoruro de boro (1.22 mL) a una solución del intermediario 17 (2 g) en DCM anhidro (20 mL) previamente enfriada a -78°C bajo una atmósfera de Nitrógeno. Después de agitar durante 15 minutos a -78°C, se agregó gota a gota el 1-metoxi-3-trimetilsiloxi-1 ,3-butadieno (2.67 mL) durante 45 minutos. La solución resultante se agitó a -78°C durante 2 horas, a continuación se agregó TFA (0.74 mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos, a continuación se agregó una solución de carbonato ácido de sodio saturado, y la mezcla se extrajo con AcOEt (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron in vacuo para proporcionar un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt de 8:3 a 7:3), para proporcionar el compuesto del título (1 .5 g), como un sólido amarillo pálido. T. I. c: CH/AcOEt 6:4, Rf = 0.2.
RMN (CDCI3): d (ppm) 7.4 (dd, 1 H); 7.1 (d, 1 H); 7.0-6.8 (m, 2H); 5.15 (d, 1 H); 4.4 (m, 1 H); 4.1 (m, 2H); 3.1-2.85 (m, 2H); 2.4 (s, 3H); 1 .15 (t, 3H).
INTERMEDIARIO 19 Ester etílico del ácido 1 -(4-fluoro-2-metil-fenilH-oxo-piperidin-2- carboxílico Se agregó gota a gota L-selectnuro (solución 1 en THF seco, 3.96 mL) durante 1 hora a una solución del intermediario 18 (1 g) en THF seco (30 mL), previamente enfriada a -78°C bajo una atmósfera de Nitrógeno. Después de 1 hora, se agregó gota a gota una solución saturada de carbonato ácido de sodio (20 mL), y la solución se extrajo con AcOEt (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 8:2), para proporcionar el compuesto del título (810 mg), como un sólido blanco. T. I. c: CH/AcOEt 6:4, Rf = 0.6. RMN (CDCI3): d (ppm) 7.4 (dd, 1 H); 7.1 (dd, 1 H); 6.9 (dd, 1 H); 6.8 (dt, 1 H); 4.2 (c, 2H); 4.15 (m, 1 H); 3.6 (m, 1 H); 3.2 (m, 1 H); 2.8-2.7 (dd, 2H); 2.6 (m, 2H); 2.4 (s, 3H); 1.2 (t, 3H).
INTERMEDIARIO 20 Acido 1 -(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-piperidin-2-carboxílico Se agregó monohidrato de hidróxido de litio (241 mg) a una solución del intermediario 19 (300 mg) en MeOH (15 mL) y agua (3 mL), y la solución resultante se agitó a 80°C durante 1 hora. La solución se dejó enfriar a t. a., y se extrajo con Et20. La capa acuosa se acidificó hasta pH = 6 con ácido acético, y se extrajo con AcOEt (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (230 mg) como un sólido amarillo, el cual se utilizó sin ninguna purificación adicional en el siguiente paso. MS (ES/+): m/z =252 [M+H]+.
INTERMEDIARIO 21 (3,5-bis-trifluoromet¡l-bencil)-metilamida del ácido 1 -(4-fluoro-2-metil- Se agregó DIPEA (2.6 mL) y hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (2.48 g) a una solución del intermediario 20 (1.259 g) en DMF anhidro (25 mL), bajo una atmósfera de Nitrógeno. Después de agitar 30 minutos, se agregó clorhidrato de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamina (1.62 g), y la mezcla se agitó a t. a., durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (50 mL), y se lavó con una solución de cloruro de amonio saturado (30 ml_), una solución de carbonato ácido de sodio saturado (30 ml_) y salmuera (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos se secaron y concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt 9:1 ), para proporcionar el compuesto del titulo (1.59 g) como un aceite amarillo oscuro. T. I. c: CH/AcOEt 1 :1 , Rf = 0.25. R N (de-D SO): d (ppm) 8.03 (s amplio, 1 H); 7.84 (s amplio, 2H); 7.03 (dd, 1 H); 6.79 (dd, 1 H); 6.64 (td, 1 H); 4. 80 (d, 1 H); 4.67 (m, 1 H); 4.29 (d, 1 H); 3.55 (m, 1 H); 3.04 (m, 1 H); 2.74 (m, 1 H); 2.5 (m, 1 H); 2.4-2.2 (m, 2H); 2.40 (s, 3H); 2.38 (s, 3H). MS (ES/+): m/z =491 [M+H]+.
EJEMPLO 1 (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil- fenil)-4-(R)-(6-oxo-hexahidro-pirrolof1 ,2-a1-piracin-2-il)-piperidin-1- carboxílico (1a) y (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil- fenil)-4-(S)-(6-oxo-hexahidro-pirrolor1 ,2-a1-piracin-2-il)-piperidin-1- carboxílico (1b) Se agregó una solución del intermediario 12 (129 mg) en acetanitrjlo-anhidro^ acetonitrilo anhidro (5 mL), bajo una atmósfera de Nitrógeno. La solución se agitó a t. a., durante 15 minutos, a continuación se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (233 mg). La mezcla se agitó a 23°C durante 2 días. La solución se diluyó con AcOEt (15 mL), y se lavó con una solución de carbonato ácido de sodio al 5% (15 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó y concentró in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 8:2), para proporcionar dos fracciones: 1. ejemplo 1a (21.9 mg) 2. ejemplo 1b (48 mg).
EJEMPLO 1a T. I. c: AcOEt/MeOH 8: 2, Rf = 0.38. RMN (de-DMSO): d (ppm) 7.95 (s amplio, 1H); 7.71 (s amplio, 2H); 7.31 (dd, 1H); 6.94 (dd, 1H); 6.85 (dt, 1H); 4.89 (m, 1H); 4.55 (d, 1H); 4.41 (d, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.14-3.05 (2m, 1H); 3.12 (m, 1H); 2.96-2.91 (2m, 1H); 2.81 (s, 3H); 2.74 (m, 1H); 2.62 (m, 1H); 2.26 (2s, 3H); 2.24 (m, 1H); 2.16 (m, 1H); 2.07 (m, 1H); 1.9 (m, 2H); 1.82 (m, 1 H); 1.75 (m 1 H); 1.72 (m, 2H); 1.51 (m, H). MS (ES/+) m/z=615[M+H]+.
EJEMPLO 1 b T. I. c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0.28. RMN (d6-DMSO): d (ppm) 7.94 (s, 1 H); 7.59 (s, 2H); 7.23 (dd, 1 H); 6.89 (dd, 1 H); 6.77 (dt, 1 H); 4.62 (d, 1 H); 4.36 (d, 1 H); 4.14 (d, 1 H); 3.73 (dd, 1 H); 3.45 (m, 2H); 2.97 (dd, 1 H); 2.9 (s, 3H); 2.81 (t amplio, 1 H); 2.66 (m, 3H); 2.34 (s, 3H); 2.17 (m, 2H); 2.03 (m, 2H); 1 .84 (m, 2H); 1 .75 (t amplio, 1 H); 1.65 (m, 1 H); 1.5 (m, 1 H); 1.39 (m, 1 H). MS (FAB/NBA) m/z = 615 [M+H]+.
EJEMPLO 2 Clorhidrato de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)- (4-fluoro-2-met¡l-fenil)-4-(S)-(6-oxo-hexahidro-pirrolori ,2-a1-piracin-2-il)- piperidin-1 -carboxílico Se trató una solución del ejemplo 1 b (46 mg) en Et20 seco (2 mL) con ácido clorhídrico (1 en Et20 - 0.083 mL) a 0°C bajo una atmósfera de Nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, a continuación se concentró in vacuo, y el residuo se trituró con pentano (2 x 3 mL), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (39.4 mg). RMN (de-DMSO): d (ppm) 10.34 (s amplio, 1 H); 7.96 (s amplio, 4.37 (d amplio, 1 H); 4.22 (d amplio, 1 H); 4.0 (d amplio, 1 H); 3.88 (m, 1 H); 3.7-3.2 (m, 6H); 2.94 (s, 3H); 2.4-2.0 (m, 4H); 2.35 (t, 3H); 2.34 (s, 3H); 1.95 (m, 2H); 1.8-1.5 (m, 2H). MS (ES/+) m/z = 615 [M+H-HCI]+.
EJEMPLO 3 (3,5-bis-trifluoromet¡l-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil- fenil)-4-(R)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolori ,2-al-piracin-2-il)-piperidin-1 - carboxilico (3a) y (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil- fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolof1 ,2-a1-piracin-2-il)-piperidin-1- carboxilico (3b) Se agregó el intermediario 13a (259.3 mg) a una solución del intermediario 10 (550 mg) en acetonitrilo anhidro (10 mL), bajo una atmósfera de Nitrógeno. La solución se agitó a t. a., durante 30 minutos, a continuación se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (474.8 mg). La mezcla se agitó a 23°C durante 8 horas. La solución se diluyó con una solución de carbonato ácido de sodio al 5% (15 mL) y se extrajo con AcOEt (3 x 25 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 8:2), para proporción ar dos fracciones : 1. ejemplo 3a ( 77 mq) 2. ejemplo 3b (280 mg).
EJEMPLO 3a T. I. c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0.38. RMN (oVDMSO): d (ppm) 7.96 (s, 1H); 7.72 (s, 2H); 7.31 (dd, 1H); 6.95 (dd, 1H); 6.86 (dt, 1H); 4.89 (t, 1H); 4.55 (d, 1H); 4.42 (d, 1H); 3.8 (d, 1H); 3.52 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.13 (m, 1H); 3.06 (m, 1H); 2.96 (m, 1H); 2.81 (s, 1H); 2.75 (m, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.26 (s, 3H); 2.23-2.17 (m, 2H); 2.07 (m, 1H); 1.9 (m, 2H); 1.81-1.71 (m, 4H); 1.52 (m, 1H). MS (ES/+) m/z = 615 [ +Hf.
EJEMPLO 3b T. I. c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0.28. R N (d6-DMSO): d (ppm) 7.94 (s, 1H); 7.59 (s, 2H); 7.23 (dd, 1H); 6.89 (dd, 1H); 6.77 (dt, 1H); 4.62 (d, 1H); 4.36 (d, 1H); 4.14 (d, 1H); 3.73 (dd, 1H); 3.45 (m, 2H); 2.97 (dd, 1H); 2.9 (s, 3H); 2.81 (t amplio, 1H); 2.66 (m, 3H); 2.34 (s, 3H); 2.17 (m, 2H); 2.03 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.75 (t amplio, 1 H); 1.65 (m, 1 H); 1.5 (m, 1 H); 1.39 (m, 1 H). MS (ES/+) m/z = 615 [M+H]+.
EJEMPLO 4 Clorhidrato de (3,5-bis-trifluoromet¡l-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)- 4-fluoro-2-metil-fenil)-4-fR)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolon .2-a1- piracin-2-il)-piperidin-1-carboxíl¡co Se trató una solución del ejemplo 3a (50 mg) en Et20 seco (2 mL) con ácido clorhídrico (1 M en Et20 - 0.09 mL) a 0°C bajo una atmósfera de Nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos, a continuación, ésta se concentró ¡n vacuo, y el residuo se trituró con pentano (2 x 2 mL), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (50.8 mg). RMN (d6-DMSO): d ppm 10.96 (s amplío, 1 H); 7.99 (s amplio, 1 H); 7.81 (s amplio, 2H); 7.39 (m, 1 H); 7.01 (dd, 1 H); 6.93 (m, 1 H); 5.26 (t, 1 H); 4.57 (d, 1 H); 4.41 (d, 1 H); 4.1-3.75 (m amplío, 2H); 3.7-3.5 (m, 4H); 3.2 (m, 1 H); 3.16 (m, 1 H); 2.95 (s, 1 H); 2.86 (m, 1 H); 2.73 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); 2.5-2.1 (m, 5H); 1.71 (m, 1 H); 1.6 (m, 1 H); 1.25 (m, 1 H). MS (ES/+) m/z = 615 [M+H-HCI]+.
EJEMPLO 5 Clorhidrato de (3,5-b¡s-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-rnetil-fenil)-4-(S)-í(8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolof1.2-a1-piracin- 2-il)-piperidin-1 -carboxílico Se trató una solución del ejemplo 3b (275 mg) en Et20 seco (5 mL) con ácido clorhídrico (1 M en Et20 - 0.5 mL) a 0°C bajo una atmósfera de Nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, a continuación se concentró in vacuo, y el residuo se trituró con pentano (2 x 3 mL), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (268 mg). RMN (d6-D SO): d (ppm) 1 1 .1 (s amplio, 1 H); 7.95 (s amplio, 1 H); 7.6 (s amplio, 2H); 7.26 (dd, 1 H); 6.94 (dd, 1 H); 6.82 (m, 1 H); 4.63 (d, 1 H); 4.37 (d, 1 H); 4.21 (dd, 1 H); 3.97 (m, 2H); 3.55 (m, 4H); 3.21 (m, 1 H); 2.93 (s, 3H); 2.85 (m, 2H); 2.75 (m, 1 H); 2.32 (s, 3H); 2.4-2.1 (m, 5H); 1 .97 (m, 1 H); 1.69 (c, 1 H); 1.57 (m, 1 H). MS (ES/+) m/z = 615 [M+H-HCI]+. HPLC: Columna Chiralpack AD de 25 cm x 4.6 mm x 5 µ; fase móvil n-hexano/EtOH 8:2; flujo = 1 mL/minuto; ? = 225 nm; tiempo de retención 8.7 minutos.
EJEMPLO 6 (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil- fenil)-4-(R)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-p¡rrolori ,2-a1-piracin-2-¡l)-piperidin-1 - carboxílico (6a) y (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil- fenil)-4-(SH(8aR)-6-oxo-hexahidro-pirroloM ,2-al-piracin-2-il)-piperidin-1 - carboxílico (6b) Se agregó una solución del intermediario 13b (3.1 g) en acetonitrilo anhidro (60 + 50 mL) a una solución del intermediario 10 (7.2 g) en acetonitrilo anhidro (40 mL) bajo una atmósfera de Nitrógeno. La solución se agitó a t. a., durante 20 minutos, a continuación se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (5.6 g). La mezcla se agitó a 23°C durante 13 horas. La solución se diluyó con una solución de carbonato ácido de sodio al 5% (30 mL) y agua (90 mL), se agitó a 23°C durante 10 minutos, a continuación se concentró in vacuo para eliminar el acetonitrilo. El residuo se extrajo con AcOEt (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (300 mL), se secaron y concentraron in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 8:2), para proporcionar dos fracciones: 1. ejemplo 6a (2.0 g) 2. ejemplo 6b (3.67 g).
EJEMPLO 6a T. I. c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0.49. RMN (de-DMSO): d (ppm) 7.96 (s amplio, 1H); 7.72 (s amplio, 2H); 7.31 (t amplio, 1H); 6.95 (dd, 1H); 6.86 (dt, 1H); 4.89 (m, 1H); 4.55 (d, 1H); 4.42 (d, 1H); 3.78 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3.14 (m, 2H); 2.92 (m, 1H); 2.82 (s, 3H); 2.75 (m, 1H); 2.63 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 2.23-2.17 (m, 2H); 2.08 (m, 1H); 1.91-1.7 (m, 6H); 1.52 (m, 1H). MS (ES/+)m/z = 615 [M+H]+.
EJEMPLO 6b T. I. c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0.33. RMN (de-DMSO): d (ppm) 7.94 (s, 1H); 7.59 (s, 2H); 7.23 (dd, 1H); 6.89 (dd, 1H); 6.77 (dt, 1H); 4.62 (d, 1H); 4.36 (d, 1H); 4.14 (d, 1H); 3.73 (dd, 1H); 3.45 (m, 2H); 2.97 (dd, 1H); 2.9 (s, 3H); 2.81 (t amplio, 1H); 2.66 (m, 3H); 2.34 (s, 3H); 2.17 (m, 2H); 2.03 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 1.75 (t amplio, 1H); 1.65 (m, 1H); 1.5 (m, 1H); 1.39 (m, 1H). MS (ES/+)m/z = 615[M+Hf.
EJEMPLO 7 Clorhidrato de (3,5-bis-trifluorometíl-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-p¡rrolori,2-a1-p¡racin- 2-il)-piperidin-1 -carboxílico Se trató una solución del ejemplo 6a (50 mg) en Et20 seco (2 mL) con ácido clorhídrico (1 M en Et20 - 0.09 mL) a 0°C bajo una atmósfera de Nitrógeno. La solución resultante se agitó a 0°C durante 10 minutos, a continuación se concentró in vacuo y el residuo se trituró con pentano (2 x 2 mL) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (50.67 mg). RMN (de-DMSO): d (ppm) 10.96 (s amplio, 1 H); 7.98 (s amplio, 1 H); 7.81 (s amplio, 2H); 7.38 (m, 1 H); 7.01 (dd, 1 H); 6.93 (m, 1 H); 5.26 (t amplio, 1 H); 4.56 (d, 1 H); 4.41 (d, 1 H); 4.1-3.8 (m amplio, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.49 (d amplio, 2H); 3.21 (m, 2H); 3.13 (m, 1 H); 2.91 (m, 1 H); 2.73 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 2.5-2.1 (m, 5H); 1.73 (m, 1 H); 1.59 (m, 1 H); 1.25 (m, 1 H). S (ES/+) m/z = 615 [M+H-HCI]+.
EJEMPLO 8 Clorhidrato de (3,5-b¡s-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolori ,2-al-piracin- 2-il)-piperidin-1 -carboxílico Se trató una solución del ejemplo 6b (3.0 g) en Et20 seco (30 mL) con ácido clorhídrico (1 M en Et20 - 5.37 mL) a 0°C bajo una atmósfera de Nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 .5 horas, a continuación pentano (5 mL), y el sólido se filtró. El precipitado se lavó con pentano (20 mL), Et20 (5 mL) y pentano adicional (15 + 30 mL), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3.1 g). RMN (de-DMSO): d (ppm) 1 1.06 (s amplio, 1 H); 7.95 (s amplio, 1 H); 7.6 (s amplio, 2H); 7.27 (dd, 1 H); 6.94 (dd, 1 H); 6.82 (m, 1 H); 4.63 (d, 1 H); 4.37 (d, 1 H); 4.22 (dd, 1 H); 3.97 (m, 2H); 3.56 (m, 4H); 3.21 (m, 1 H); 2.93 (s, 3H); 2.89 (m, 2H); 2.75 (m, H); 2.36 (s, 3H); 2.4-2.1 (m, 5H); 1 .91 (m, 1 H); 1.72 (c, 1 H); 1.57 (m, 1 H). MS (ES/+) m/z = 615 [M+H-HCI]+. HPLC: Columna Chiralpack AD de 25 cm x 4.6 mm x 5 µ; fase móvil n-hexano/EtOH 8:2; flujo = 1 mL/minuto; ? = 225 nm; tiempo de retención 9.5 minutos.
EJEMPLO 9 n-ÍR)-(3,5-bis-trifluorometil-fenin-et¡n-metilamida del ácido 2-ÍRH4- fluoro-2-metil-fenil)-4-(R)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolon ,2-al-piracin-2- il)-piperidin-1-carboxílico (9a) ¾ n-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etin-metilamida del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolon .2-a1-piracin-2- il)-piperidin-1-carboxílico (9b) Método A: Se agregaron el Intermediario 4a (168 mg) y trlacetoxiborohidruro de sodio (127 mg) a una solución del intermediario 13a (80 mg) en acetonitrilo anhidro (4 ml_) bajo una atmósfera de Nitrógeno. La mezcla se agitó a 23°C durante 14 horas. La solución se diluyó con una solución de carbonato ácido de sodio al 5% (5 mL), y se extrajo con AcOEt (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 9:1 ) para proporcionar tres fracciones: 1 . ejemplo 9a (18 mg), un sólido blanco 2. mezcla del ejemplo 9a y 9b (160 mg) 3. ejemplo 9b (8 mg), como un sólido blanco.
Método B: Se agregó una solución del intermediario 13a (2.4 g) en acetonitrilo anhidro (80 mL) a una solución del intermediario 4a (5.7 g) en acetonit lo anhidro (30 mL) bajo una atmósfera de Nitrógeno. Se agregó triacetoxiorohidruro de sodio (4.36 g) en tres porciones cada 15 minutos, y la mezcla se agitó a 23°C durante 22 horas. La solución se diluyó con agua (75 mL), y solución de carbonato ácido de sodio saturado (25 mL), y se extrajo con AcOEt (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt/MeOH 50:50:8), para proporcionar cuatro fracciones: 1 . mezcla del ejemplo 9a y ejemplo 9b (1 .27 g) en una relación 1 :1 2. ejemplo 9b (1 .66 g) (relación 9a:9b = 13:87) 3. ejemplo 9b (420 mg) (relación 9a:9b = 5:95) 4. ejemplo 9b (800 mg) (relación 9a:9b = 2:98).
EJEMPLO 9a T. I. c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0.55. MS (ES/+) m/z = 629 [M+H]+. HPLC: Columna Supelcosil ABZ Plus de 25 cm x 4.6 mm x 5 µ; continuación NhLOAc 10 mmol/CHaCN durante 10 minutos; flujo = 0.8 mL/minuto; ? = 220 nm; tiempo de retención 9.27 minutos.
EJEMPLO 9b T. I. c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0.48. MS (ES/+) m/z = 629 [ +H]+. HPLC: Columna Supelcosil ABZ Plus de 25 cm x 4.6 mm x 5 µ; fase móvil NH4OAc 10 mmol/CH3CN de 60:40 a 10:90 en 5 minutos, a continuación NH4OAc 10 mmol/CH3CN durante 10 minutos.; flujo = 0.8 mL/minuto; ? = 220 nm; tiempo de retención 8.84 minutos.
EJEMPLO 10 Clorhidrato de ri-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etin-metilamida del ácido 2- R -(4-fluoro-2-metil-fenil)- -(R)-((8aS)-6-oxo-hexahidro- pirroloH ,2-a1-piracin-2-il)-piperidin-1 -carboxílico Se trató una solución del ejemplo 9a (18 mg) en Et20 seco (1.3 mL) con ácido clorhídrico (1 en Et20 - 32 µ?) a 0°C bajo una atmósfera de Nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, a continuación, la mezcla se concentró in vacuo. El precipitado se lavó con pentano (2 mL), para proporcionar el compuesto del título como un sólido b~l arico" ( 17:6 mg) RMN (ds-DMSO): d (ppm) 10.65 (m amplio, 1 H); 7.99 (s, 1 H); 7.76 (s, 2H); 7.37 (dd, 1 H); 7.01 (dd, 1 H); 6.93 (dd, 1 H); 5.24 (m amplio, 1 H); 5.04 (c, 1 H); 4.0-3.95 (m amplio, 2H); 3.68 (m, 1 H); 3.58 (m, 2H); 3.51 (m, 1 H); 3.24-3.15 (m, 2H); 2.96 (m, 1 H); 2.85 (m, 1 H); 2.54 (s, 3H); 2.36-2.13 (m, 6H); 2.21 (s, 3H); 1 .72 (m, 1 H); 1 .59 (m, 1 H); 1 .57 (d, 3H). S (ES/+) m/z = 629 [M+H-HCI]+. HPLC: Columna Supelcosil ABZ Plus de 25 cm x 4.6 mm x 5 µ; fase móvil NH4OAc 10 mmol/CH3CN de 60:40 a 10:90 en 5 minutos, a continuación NHOAc 10 mmol/CH3CN 10:90 durante 10 minutos.; flujo = 0.8 mL/minuto; ? = 220 nm; tiempo de retención 9.26 minutos.
EJEMPLO 11 Clorhidrato de ri -(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil1-met¡lam¡da del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro- pirroloH ,2-a1-piracin-2-il)-piperidin-1 -carboxílico Se trató una solución del ejemplo 9b (8 mg) en Et20 seco (1 mL) con ácido clorhídrico (1 M en Et20 - 14 µ?) a 0°C bajo una atmósfera de Nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 20 minutos, a continuación, la mezcla se concentró in vacuo. El precipitado se lavó con pentano (2 mL), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (7.6 mg).
RMN (dfi-DMSO): d (ppm) 10.22 (s amplio, 1 H); 7.99 (s, 1 H); 7.67 (s, 2H); 7.22 (dd, 1 H); 6.94 (dd, 1 H); 6.81 (t, 1 H); 5.31 (c, 1 H); 4.2 (dd, 1 H); 4.0-3.86 (m amplio, 2H); 3.6-3.4 (m, 2H); 3.1 -2.7 (m, 4H); 2.73 (s, 3H); 2.4-2.0 (m, 5H); 2.35 (s, 3H); 1.94 (m, 1 H); 1.74 (c, 1 H); 1.57 (d, 3H); 1.46 (d, 3H). MS (ES/+) m/z = 629 [ +H+HCI]+. HPLC: Columna Supelcosil ABZ Plus de 25 cm x 4.6 mm x 5 µ, fase móvil NH4OAc 10 mmol/CH3CN de 60:40 a 10:90 en 5 minutos, a continuación NH4OAc 10 mmol/CH3CN de 10:90 durante 10 minutos; flujo = 0.8 mL/minuto; ? = 220 nm; tiempo de retención 8.86 minutos. Columna X-Terra de 4.6 x 100 mm, RP18 3.5 µ?t?; fase móvil:eluyente A: NH4HC03 5 mM (pH = 8)/CH3CN 90/10 - eluyente B: NH4HC03 5 mM (pH = 8)/CH3CN 10/90 - Gradiente: de 50% de B al 100% de B en 7.5 minutos; 100% de B durante 0.5 minutos, a continuación 50% de B durante 3 minutos; temperatura de la columna: 40°C; flujo = 1 mL/minuto; ? = 210 nm; tiempo de retención 4.15 minutos.
EJEMPLO 11a Clorhidrato de ri-(R)-(315-bis-trifluorometil-fenil)-etil1-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fen¡n-4-fS)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirroloH ,2-a1-pirac¡n-2-il)-piper¡din-1 -carboxílico como la forma cristalina anhidra Se agregó una solución de hidróxido de sodio al 2% (100 mL) a una suspensión del ejemplo 1 c (10 g) en AcOEt (150 mL). A continuación, la mezcla de dos fases se agitó durante 10 minutos, y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (100 mL), y se concentró in vacuo hasta 40 mL. Se agregó AcOEt (100 mL) a la fase orgánica, la cual, a continuación se concentró in vacuo una segunda vez hasta 40 mL. La solución se diluyó adicionalmente con AcOEt (60 mL) y se agregó ácido clorhídrico 5-6N en isopropanol (3 mL). Después de 5 minutos, la solución clara se sembró. La precipitación ocurrió en unos pocos minutos, y después de 20 minutos adicionales de agitación, se agregó n-heptano (100 mL) en 10-15 minutos. La mezcla obtenida se agitó 2 horas a 20°C. El sólido se filtró a continuación, se lavó con AOEt/n-heptano 1/1 (60 mL), y se secó in vacuo a 40°C durante 16 horas, para proporcionar el compuesto del título (8.08 g), como un sólido blanco. Los datos de la difracción con polvo de rayos X se reportan en el Cuadro 1.
CUADRO 1 El patrón de difracción con polvo de rayos X del producto del Ejemplo 1 1 a, en términos de la separación d, es como sigue EJEMPLO 11 b Clorhidrato de f1-(R)-(3,5-bis rifluorometil-fenil)-et¡n-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fen¡n-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirroloM .2-a1-piracin-2-il)-piperidin-1 -carboxílico como la forma cristalina deshidratada A 265 mg del ejemplo 1 1 a, se agregaron 3 mi de agua. La suspensión se agitó durante la noche a 25°C, y a continuación se centrífugo durante 5 minutos a 10000 rpm. El sólido se filtró utilizando un dispositivo de filtración por centrifugación (Millipore Ultrafree-MC 0.45 µ??). para obtener el compuesto del título (250 mg). Los datos de difracción con polvo de rayos X se reportan en el cuadro 2. El patrón de difracción con polvo de rayos X del producto del Ejemplo 1 1 b, en términos de la separación d, es como sigue CUADRO 2 Angulo (°2-Theta) valor d (A) 3,233 27,30972 6,353 13,90157 12,14 7,28437 12,647 6,99378 13,282 6,6605 13,5 6,55347 15,48 5,71928 16,324 5,42557 16,779 5,27951 17,825 4,97188 19,022 4,66158 19,414 4,5685 19,901 4,45772 21 ,339 4,1605 21 ,915 4,05245 22,21 3,99923 23,161 3,83714 23,521 3,77915 24,179 3,67782 25,417 3,50136 26 3,42415 26,668 3,33994 28,052 3,17821 28,553 3,1236 29,551 3,0203 31 ,297 2,85568 32,8 2,72816 34,148 2,62353 EJEMPLO 11c Maleato de ri-fR)-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-etill-metilamida del ácido 2- fR)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolon ,2-a1- piracin-2-il)-piperidin-1 -carboxílico Método A: Se suspendió el intermediario 16 (25 g) en acetonitrilo (300 mL), a continuación se agregó lentamente TEA (10.4 mL) con el fin de obtener la base libre: el aspecto de la suspensión no cambió cuando se formó como un nuevo precipitado de TEA-sal de mandelato de acetilo. La mezcla se mantuvo bajo agitación durante 15-20 minutos. Mientras tanto, el intermediario 4a (25 g) se disolvió en acetonitrilo (125 mL), y también se obtuvo una solución que se agregó rápidamente a la suspensión. A continuación, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (15 g), todo a la vez, y la mezcla se mantuvo bajo condiciones de agitación durante 22 horas. El precipitado blanco se filtró y los licores madre se evaporaron a 100 mL. Se agregó AcOEt (250 mL) a la mezcla así obtenida, la solución resultante se lavó con solución de carbonato ácido de sodio acuoso al 4% (2 x 125 mL), y a continuación con solución de cloruro de sodio al 5% (125 mL). La capa orgánica se secó y se evaporó a 100 mL. Se agregó alcohol isopropílico (150 mi), y la mezcla se evaporó nuevamente a 100 mL. Esta operación se repitió. El volumen final de la mezcla se ajustó a 200 mL agregando alcohol isopropílico adicional (100 mL). Se agregó gota a gota una solución de ácido maleico (5.8 g) en alcohol isopropílico (50 mL) en ca. 10 minutos. La mezcla se sembró y la precipitación ocurrió en unos pocos minutos. La suspensión se agitó 1 hora a 20°C, y se agregó isoctano (250 mL) en 10 minutos. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. El sólido se filtró y se lavó con isopropanol/isoctano 1/1 (150 mL), y se secó in vacuo a 40°C durante 18 horas, proporcionando el compuesto del título (13.75g), como un sólido blanco.
Método B: Se suspendió el intermediario 16 (1 g) en acetonitrilo (12 mL), a continuación se agregó lentamente TEA (0.415 mL) con el fin de obtener la base libre: el aspecto de la suspensión no cambió como cuando se formó un nuevo precipitado de TEA-sal de mandelato de acetilo. Después de 30 minutos de agitación, la mezcla se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0.6 g) más ácido fórmico (0.224 mL). Mientras tanto, el intermediario 4a (1 g) se disolvió en acetonitrilo (6 mL), y la solución así obtenida se agregó rápidamente a la suspensión, y la mezcla resultante se mantuvo bajo condiciones de agitación durante 18 horas. La suspensión se evaporó hasta un volumen pequeño. Se agregó AcOEt (10 mL) a la mezcla así obtenida, y la solución resultante se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso al 4% (2 x 5 mL), y a continuación con solución de cloruro de sodio al 5% (5 mL). La capa orgánica se secó y se evaporó hasta una _e_s_p_uma blanca. Se agregó alcohol isopropílico (10 mL), y la mezcla se evaporó nuevamente hasta sequedad. La espuma resultante, una vez más, se disolvió en alcohol isopropílico (8 mL), y se trató gota a gota con una solución de ácido maleico (0.232 g) en alcohol isopropílico (2 mL). Después de 30 minutos, la mezcla se sembró y la precipitación ocurrió en unos pocos minutos. La suspensión se agitó 1 hora a 20°C, y a continuación se agregó gota a gota isoctano (10 mL), durante 5-10 minutos. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. El sólido se filtró y se lavó con isopropanol/isoctano 1/1 (5 mL), y se secó in vacuo a 40°C durante 18 horas, proporcionando el compuesto del título (0.639 g), como un sólido blanco. HPLC: Columna X-Terra de 4.6 x 100 mm, RP18 3.5 µ??; fase móvil: eluyente A: NH HC03 5 mM (pH = 8)/CH3CN 90/10 - eluyente B: NH4HCO3 5mM (pH = 8) /CH3CN 10/90 - Gradiente: del 50% de B al 100% de B en 7.5 minutos; 100% de B durante 0.5 minutos, a continuación 50% de B durante 3 minutos; temperatura de la columna 40°C; flujo = mL/minuto; ? = 210 nm; tiempo de retención 4.15 minutos, > 99% a/a. H-RMN (d6-D SO): d (ppm) 7.98 (s amplio, 1 H); 7.68 (s amplio, 2H); 7.21 (dd, 1 H); 6.93 (dd, 1 H); 6.81 (dt, 1 H); 6.09 (s, 2H); 5.31 (c, 1 H); 4.19 (dd, 1 H); 3.93 (m, 1 H); 3.74 (m amplio, 1 H); 3.46 (m, 1 H); 3.45 (m amplio, 1 H); 3.30 (m amplio, 2H); 2.93 (t amplio, 1 H); 2.79 (t, 1 H); 2.73 (s, 3H); 2.73 (m amplio, 1 H); 2.60 (m amplio, 1 H); 2.35 (s, 3H); 2.23 (m, 2H); 2.12 (m, 1 H); 2.04 (d amplio, 1 H); 1.98 (d amplio, 1 H); 1.84 (m, 1 H); 1 .64 (c, 1 H); 1.56 (m, -H)7-l 46-(d,-3R) MS (ES/+): m/z= 629 [MH-HOOCCHCHCOOH]+ EJEMPLO 12 ri-(R)-(3.5-bis-tr¡fluorometil-fenil)-et¡n-metilamida del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-4-(R)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolori ,2-a1-piracin-2- ¡l)-piperidin-1 -carboxílico (12a) y n-(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etin-metilamida del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolof1 ,2-a1-piracin-2- il)-piperidin-1 -carboxílico (12b) Método A: Se agregó el intermediario 13b (220 mg) a una solución del intermediario 4a (504 mg) en acetonitrilo anhidro (10 mL), bajo una atmósfera de Nitrógeno. La solución se agitó a t. a., durante 15 minutos, a continuación se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (422 mg). La mezcla se agitó a 23°C durante 18 horas. La solución se diluyó con una solución de carbonato ácido de sodio al 5% (5 mL), y se extrajo con AcOEt (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt/ eOH 9:1 ), para proporcionar tres fracciones: 1 . ejemplo 12a (125 mg), como un sólido blanco. 2. mezcla del ejemplo 12a y 12b (950 mg) 3. ejemplo 12b (280 mg), como un sólido blanco.
Método B: Se agregó el intermediario 4a (10.45 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (6.32 g) a una solución del Intermediario 13b (4.35 g) en acetonitrilo anhidro (200 mL), bajo una atmósfera de Nitrógeno. La mezcla se agitó a 23°C durante 14 horas. La solución se diluyó con agua (50 mL), y con una solución de carbonato ácido de sodio saturado (30 mL), y se extrajo con AcOEt (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (CH/AcOEt/MeOH 50:50:8), para proporcionar esas fracciones como espumas blancas: 1. mezcla de 12a y 12b (1 g) (relación 12a:12b = 75:25) 2. mezcla de 12a y 12b (2.65 g) (relación 12a:12b = 50:50) 3. ejemplo 12b (2.13 g) - (relación 12a:12b = 16:84) 4. ejemplo 12b (1.4 g) (relación 12a:12b = 6:94) 5. mezcla de 12a y 12b (0.5 g) (relación 12a:12b = 30:70) 6. ejemplo 12a (1.6 g) (relación 12a:12b = 95:5) EJEMPLO 12a T. I. c: AcOEt/MeOH 9:1 , Rf = 0.24. MS (ES/+) m/z = 629 [M+H]\ HPLC: Columna Supelcosil ABZ Plus de 25 cm x 4.6 mm x 5 µ; fase móvil NH4OAc 10 mmol/CH3CN de 60:40 a 10:90 en 5 minutos, a continuación NH4OAc 10 mmol/CH3CN 10:90 durante 10 minutos.; flujo = 0.8 mL/minuto; ? = 220 nm; tiempo de retención 9.28 minutos.
EJEMPLO 12b T. I. c: AcOEt/MeOH 9:1 , Rf = 0.2. MS (ES/+) m/z = 629 [M+H]+. HPLC: Columna Supelcosil ABZ Plus de 25 cm x 4.6 mm x 5 µ; fase móvil NH4OAc 10 mmol/CH3CN de 60:40 a 10:90 en 5 minutos, a continuación NH4OAc 10 mmol/CH3CN 10:90 durante 10 minutos.; flujo = 0.8 mL/minuto; ? = 220 nm; tiempo de retención 8.86 minutos.
EJEMPLO 13 Clorhidrato de ri -(R)-(315-bis-trifluorometil-fen¡l)-etil1-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(R)-((8aR)-6-oxo-hexahidro- pirrolofl ,2-alpiracin-2-il)-piperidin-1 -carboxílico Se trató una solución del ejemplo 12a (125 mg) en Et20 seco (3 mL) con ácido clorhídrico (1 M en Et20 - 201 µ?) a 0°C, bajo una atmósfera de Nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos, a continuación, la mezcla se concentró in vacuo. El precipitado se trituró dos veces con Et20/pentano 2:1 (2 mL), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (115 mg). RMN (de-DMSO): d (ppm) 10.9-10.6 (m amplio, 1 H); 7.99 (s, 1 H); 7.76 (s, 2H); 7.36 (dt, 1 H); 7.0 (dd, 1 H); 6.92 (dt, 1 H); 5.25 (t amplio, 1 H); 5.05 (c, 1 H); 3.98 (m, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.58 (m, 1 H); 3.44 (m, 1 H); 3.2 (m, 2H); 2.9 (m, 2H); 2.53 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 2.4-2.1 (m, 6H); 1.73 (m, 1 H); 1.56 (m, 1 H); 1.56 (d, 3H). MS (ES/+) m/z =629 [ +H-HCI]+.
EJEMPLO 14 Clorhidrato de f1-(R)-(3,5-bis-tr¡fluorometil-fenil)-etil1-met¡lamida del ácido 2-(R -(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-fS)-((8aR)-6-oxo-hexah¡dro- pirroloM ,2-al-piracin- 2-¡l)-piperidin-1 -carboxílico Se trató una solución del ejemplo 12b (280 mg) en Et2Ü seco (5 mL) con ácido clorhídrico (1 M en Et20 - 473 µ?) a 0°C, bajo una atmósfera de Nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos, a continuación, la mezcla se concentró in vacuo. El precipitado se trituró dos veces con Et20/pentano 2:1 (2 mL), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (245 mg). RMN (de-DMSO): d (ppm) 1 1 .05 (s amplio, 1 H); 7.95 (s, 1 H); 7.64 (s, 2H); 7.19 (dt, 1 H); 6.9 (dd, 1 H); 6.78 (dt, 1 H); 5.28 (c, 1 H); 4.16 (dd, 1 H); 3.53 (m, 2H); 3.41 (m, 2H); 3.17 (t, 1 H); 2.94 (m, 2H); 2.96-2.8 (m, 2H); 2.75 (t, 1 H); 2.69 (s, 3H); 2.31 (s, 3H); 2.3-2.0 (m, 1 H); 1 .9 (m, 1 H); 1 .75 (c, 1 H); 1.5 (m, 1 H); 1.43 (d, 3H). MS (ES/+) m/z = 629 [M+H-HCI]+.
EJEMPLO 15 n-(S)-(3.5-bis-trifluorometil-fenil)-etil1-metilamida del ácido 2-(R -(4- fluoro-2-metil-fenil)-4-(R)-( 8aS -6-oxo-hexahidro-pirrolori ,2-a1-piracin-2- il)-piperidin-1 -carboxílico (15a) y ri-(S)-(3,5-bis-trifluoromet¡l-fenil)-etill-met¡lamida del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolon ,2-a1-piracin-2- ¡l)-piperidin-1 -carboxílico (15b) Se agregó el intermediario 13a (250 mg) a una solución del intermediario 5b (449 mg) en acetonitrilo anhidro (9 mL), bajo una atmósfera de Nitrógeno. La solución se agitó a t. a., durante 1 hora, a continuación se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (282 mg). La mezcla se agitó a 23°C durante 16 horas. La solución se diluyó con una solución de carbonato ácido de sodio al 5% (10 mL), y se extrajo con AcOEt (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron y concentraron in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt/ eOH 8:2), para proporcionar tres fracciones: 1. ejemplo 15a (181 mg), como un sólido blanco. 2. mezcla del ejemplo 15a y 15b (40 mg) 3. ejemplo 15b (218 mg), como un sólido blanco.
EJEMPLO 15a T.1 , c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0.46. MS (ES/+) m/z = 629 [M+H]+.
EJEMPLO 15b T. I. c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0.24. RMN (de-DMSO): d (ppm) 1.45 (m, 1H); 1.47 (d, 3H); 1.65 (m, 1H); 1.70 (m, 1H); 1.85 (m, 1H); 1.9 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 2.25 (m, 2H); 2.34 (s, 3H); 2.65 (m, 1H); 2.77 (m, 1H); 2.80 (m, 1H); 2.81 (s, 3H); 3.40 (m, 1H); 3.41 (m, 1H); 3.46 (dd, 1H); 3.74 (m, 2H); 4.13 (dd, 1H); 5.33 (c, 1H); 6.74 (m, 1H); 6.88 (dd, 1H); 7.54 (s, 2H); 7.20 (dd, 1H); 7.93 (s, 2H). MS (ES/+) m/z =629 [M+H]+.
EJEMPLO 16 ri -(S)-(3,5-bis-tr¡fluorometil-fenil)-etil1-metilamida del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-4-(S\-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolon ,2-al-piracin-2- il)-piperidin-1 -carboxílico (15b) Se trató una solución del ejemplo 15b (218 mg) en Et20 seco (1 mL) con ácido clorhídrico (1 M en Et20 - 380 µ?) a 0°C bajo una atmósfera de Nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora, a continuación, la mezcla se concentró in vacuo. Ei precipitado se trituró dos veces con pentano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (195 mg). RMN (d6-DMSO): d (ppm) 10.60 (s amplio, 1 H); 7.94 (s, 1 H); 7,54 (s, 2H); 7.22 (dd, 1 H); 6.93 (dd, 1 H); 6.80 (td, 1 H); 5.33 (c, 1 H); 4.20 (d amplio, 1 H); 3.98 (d amplio, 1 H); 3.92 (m, 1 H); 3.60 (m, 1 H); 3.46 (m, 1 H); 3.53 (m, 1 H); 3.43 (m, 1 H); 3.14 (t amplio, 1 H); 2.96 (m, 1 H); 2.86 (m, 1 H); 2.85 (s, 3H); 2.6 (s, 3H); 2.73 (m, 1 H); 2.2-2.35 (m, 2H); 2.19 (m, 1 H); 2.15 (m, 1 H); 2.16 (m, 1 H); 1.95 (dd, 1 H); 1 .64 (dd, 1 H); 1.58 (m, 1 H); .50 (d, 3H).
EJEMPLO 17 f1 -(S)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etilmetilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro- 2-metil-fenin-4-(R)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolori .2-al-pirac¡n-2-i0- piperidin-1 -carboxílico (17a) y ri-(S)-(3,5-b¡s-trifluorometil-fenil)-etill-metilamida del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-í(8aR)-6-oxo-hexahidro-pirroloí1.2-a1-piracin-2- ¡n-piperidin-1 -carboxílico (17b) Se agregó el intermediario 13b (220 mg) a una solución del intermediario 5b (500 mg) en acetonitrilo anhidro (10 mL), bajo una atmósfera de Nitrógeno. La solución se agitó a t. a., durante 30 minutos, a continuación se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (422 mg). La mezcla se agitó a 23°C durante 18 horas. La solución se diluyó con una solución de carbonato ácido de sodio al 5% (5 mL), y se extrajo con AcOEt (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron y concentraron in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 8:2), para proporcionar dos fracciones: 1. ejemplo 17a (160 mg), como un sólido blanco. 2. ejemplo 17b (243 mg), como un sólido blanco.
EJEMPLO 17a T. I. c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0.21. RMN (d6-DMSO): d (ppm) 1.50 (d, 3H); 1.53 (m, 1H); 1.71 (m, 1H); 1.72 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.81 (m, 1H); 1.88 (m, 1H); 1.94 (m, 1H); 2.09 (m, 1H); 2.19 (m, 2H); 2.26 (s, 3H); 2.64 (m, 1H); 2.71 (s, 3H); 2.76 (m, 1H); 2.93 (m, 1H); 3.08 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.27 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.74 (m, 2H); 3.88 (m amplio, 1H); 4.85 (dd, 1H); 5.27 (c, 1H); 6.84 (td, 1H); 6.94 (dd, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.69 (s, 2H); 7.95 (s, 1H).
EJEMPLO 17b T. I. c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0.13. RMN (de-DMSO): d (ppm) 1.45 (d, 3H); 1.6-2.27 (m amplio, 10H); 2.3 (s, 3H); 2.61-2.97 (m amplio, 4H); 2.78 (s, 3H); 2.9 (d amplio, 1H); 3.4 (d, 2H); 3.7-3.9 (m amplio, 1H); 4.1 (dd, 1H); 5.27 (c, 1H); 6.72 (td, 1H); 6.84 (dd, 1H); 7.15-7.19 (dd, 1H); 7.5 (s, 2H); 7.89 (s, 1H).
EJEM LOLlfi n-(S)-(3,5-bis-trifluoromet¡l-fenil)-etill-metilamida del ácido 2-(R)-(4- fluoro-2-metil-fenin-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolori,2-a1-piracin-2- il)-piperidin-1 -carboxílico Se trató una solución del ejemplo 17b (235 mg) en Et20 seco (4.2 mL) con ácido clorhídrico (1M en Et20 - 411 µ?_) a 0°C, bajo una atmósfera de Nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos, a continuación, la mezcla se concentró in vacuo. El precipitado se trituró tres veces con pentano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (243 mg). RMN (d6-DMSO): d (ppm) 10.88 (s amplio, 1H); 7.94 (s, H); 7.54 (s, 1H); 7.23 (dd, 1H); 6.93 (dd, 1H); 6.79 (td, 1H); 5.33 (c, 1H); 4.21 (dd, 1H); 3.99 (s amplio, 1H); 3.97 (m, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.54-2.7 (m, 1H); 3,57 (m, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.18 (t, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.84 (s, 3H); 2.7 (t, 1H); 2.36 (s, 3H)¡ 2.3 (m, 1H); 2.17 (m, 1H); 2.15 (c, 1H); 2.1 (m, 1H); 1.69 (c, 1H); 1.56 (m, 1H); 1.50 (d, 3H).
EJEMPLO 19 (3,5-d¡cloro-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4- (R)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirroloM .2-a1-piracin-2-il)-piperidin-1- carboxílico (19a) y (3,5-dicloro-benc¡l)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4- (S)-((8aSl-6-oxo-hexahidro-pirrolof1 ,2-al-piracin-2-il)-piperidin-1- carboxílico (19b) Se agregó el intermediario 13a (40 mg) a una solución del intermediario 14 (100 mg) en acetonitrilo anhidro (5 mL) bajo una atmósfera de Nitrógeno. La solución se agitó a t. a., durante 15 minutos, a continuación se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (90 mg). La mezcla se agitó a 23°C durante 20 horas. La solución se diluyó con una solución de carbonato ácido de sodio saturado (10 mL) y se extrajo con AcOEt (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 8:2), para proporcionar dos fracciones: 1 . ejemplo 19a (25 mg) 2. ejemplo 19b (40 mg).
EJEMPLO 19a T. I. c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0.36 MS (ES/+) m/z = 547 [ +H]+.
EJEMPLO 19b T. I. c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0.2. MS (ES/+) m/z = 547 [M+H]+.
EJEMPLO 20 Clorhidrato de (3.5-dicloro-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2- metil-fenil)-4-(R)-( 8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolof1,2-a1-piracin-2-in- piperidin-1 -carboxílico Se trató una solución del ejemplo 19a (25 mg) en Et20 seco (1 mL) con ácido clorhídrico ( M en Et20 - 54 µ?) a 0°C bajo una atmósfera de Nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos, a continuación, la mezcla se concentró in vacuo. El precipitado se trituró con Et20/pentano 1 :1 , y a continuación con pentano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (20 mg).
RMN (dg-DMSO)- S (ppm) 1035 (s amplio 1H); 744 (s 9H); 735 (m, 2H); 7.00 (s, 1H); 6.85 (m, 1H); 5.2-4.8 (m, 1H); 4.4-4.2 (dd, 2H); 4.05-3.5 (m, 10H); 3.2-1.5 (m, 8H); 2.7 (s, 3H); 2.27 (s, 3H). MS (ES/+) m/z = 547 [M+H-HCI]+.
EJEMPLO 21 Clorhidrato de (3,5-dicloro-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2- metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolon,2-a1-piracin-2-il)- piperidin-1 -carboxílico Se trató una solución del ejemplo 19b (40 mg) en Et20 seco (1 mL) con ácido clorhídrico (1M en Et20 - 87 µ?_) a 0°C bajo una atmósfera de Nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos, a continuación, la mezcla se concentró in vacuo. El precipitado se trituró con Et20/pentano 1:1, y a continuación con pentano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (35 mg). RMN (de-DMSO): d (ppm) 10.95 (s amplio, H); 7.44 (t, 1H); 7.28 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.93 (td, 1H); 6.89 (s, 2H); 4.49 (d, 1H); 4.19 (d, 1H); 4.16 (d, 1H); 3.97 (m, 2H); 3.6 (dd, 1H); 3.54 (m, 1H); 3.51 (dd, 1H); 3.46 (m, 1H); 3.19 (dd, 1H); 2.94 (m, 1H); 2.90 (s, 3H); 2.86 (dd, 1H); 2.37 (s, 3H); 2.26 (m, 1H); 2.24 (dd, 1H); 2.23 (dd, 1H); 2.17 (m, 1H); 1.96 (dd, 1H); 1.69 (dd, 1H); 1.58 (m, 1H). ?5-(?6^? /?^4-7-[?+?-??|-]:? EJEMPLO 22 (3,5-dicloro-benciD-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4- (^-((Sa^-B-oxo-hexahidro-pirrolofl^-al-piracin^-iD-piperidin-l- carboxílico (22a) (3,5-dicloro-bencil)-met¡lamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4- (S)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolor .2-al-piracin-2-il-piperidin-1 - carboxílico (22b) Se agregó el intermediario 13b (40 mg) a una solución del intermediario 14 (100 mg) en acetonitrilo anhidro (5 mL), bajo una atmósfera de Nitrógeno. La solución se agitó a t. a., durante 15 minutos, a continuación se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (90 mg). La mezcla se agitó a 23°C durante 20 horas. La solución se diluyó con una solución de carbonato ácido de sodio saturado (10 mL), y se extrajo con AcOEt (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y concentraron ¡n vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 8:2) para proporcionar dos fracciones: 1 . ejemplo 22a (23 mg) 2. ejemplo 22b (43 mg).
EJEMPLO 22a T. I. c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0.36. MS (ES/+) m/z = 547 [M+H]+.
EJEMPLO 22b T. I. c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0.2. MS (ES/+) m/z = 547 [M+H]+.
EJEMPLO 23 Clorhidrato de (3,5-dicloro-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2- metil-fenil)-4-(R)-(8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolof1 ,2-a1-piracin-2-¡l)- piperidin-1 -carboxílico Se trató una solución del ejemplo 22a (23 mg) en Et20 seco (2 mL) con ácido clorhídrico (1 M en Et20 - 46 µ?_) a 0°C bajo una atmósfera de Nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora, a continuación, la mezcla se concentró in vacuo. El precipitado se trituró con pentano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (25 mg). RMN (d6-DMSO): d (ppm) 10.77 (s amplio, 1 H); 7.48 (t, 1 H); 7.37 (dér-1-N-)H^.44-(mT^^7-,03 (dd-1-H^6.9g (td^ -H)^3{ff 4+ )^4^3^r l)r 4.28 (dr 1H): 3.99 (m.1H); 3.98 (m.1H); 3.7 (dd.1H): 3.63 (m.1H): 3.6 fdd. 1H); 3.49 (m, 1H); 3.19 (t, 1H); 3.14 (dd, 1H); 2.93 (m, 1H); 2.71 (s, 3H); 2.4-2.2 (m, 2H); 2.35 (m, 1H); 2.27 (s, 3H); 2.22 (m, 1H); 2.18 (m, 1H); 2.17 (m, 1H); 1.75 (m, 1H); 1.6 (m, 1H). MS (ES/+) m/z = 547 [M+H-HCI]+.
EJEMPLO 24 Clorhidrato de (3,5-dicloro-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2- metil-fenil)-4-(S)-(8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-a1-p¡racin-2-il)- piperidin-1 -carboxílico Se trató una solución del ejemplo 22b (41 mg) en Et20 seco (1 mL) con ácido clorhídrico (1M en Et20 - 46 µ?_) a 0°C bajo una atmósfera de Nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 15 minutos, a continuación, la mezcla se concentró in vacuo. El precipitado se trituró con Et20/pentano 1:1, y a continuación con pentano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (21 mg). RMN (d6-DMSO): d (ppm) 10.72 (s amplio, 1H); 7.44 (t, 1H); 7.30 (dd, 1H); 6.96 (dd, 1H); 6.91 (m, 1H); 6.89 (s, 2H); 4.49 (d, 1H); 4.21 (m, 1H); 4.16 (d, 1H); 3.98 (m, 1H); 3.94 (m, 1H); 3.58 (dd, 1H); 3.56 (m, 1H); 3.5 (dd, 1H); 3.44 (m, 1H); 3.17 (t, 1H); 2.95 (m, 1H); 2.90 (s, 3H); 2.88 (dd, 1H); 2.74 (dd, 1H)¡ 2.37 (s, 3H)¡ 2.26 (m, 2H); 2.18 (m, 1H); 2.17 (m, 1H); 2.16 (m, 1H); 1^94-(fflH-H)H÷7-2-(fi^^ EJEMPLO 25 (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 1 -(4-fluoro-2-metil- fen¡l)-4-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolof1 ,2-alpiracin-2-il)-piperidin-2- carboxílico (25a-anti) (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 1-(4-fluoro-2-metil- fenil)-4-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolori.2-alpiracin-2-il)piperidin-2- carboxílico (25b-syn) Se agregó el intermediario 13b (10 mg) a una solución del intermediario 21 (150 mg) en acetonitrilo seco (1 mL), bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 23°C durante 30 minutos, a continuación se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (24 mg). La solución se agitó a 23°C durante 16 horas, a continuación se lavó con una solución de carbonato ácido de sodio al 5% (5 mL) y salmuera (5 mL). La capa orgánica se secó y concentró in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt/ eOH 8:2), para proporcionar tres fracciones: 1. ejemplo 25a (C-2 y C-4 configuración anti - 6.5 mg). 2. ejemplo 25a + ejemplo 25b (5.5 mg). 3. ejemplo 25b (C-2 y C-4 configuración syn - 7.3 mg).
EJEMPLO 25a T. I. c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0.52. MS (ES/+) m/z = 615 [M+H]+.
EJEMPLO 25a T. I. c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0.39. MS (ES/+) m/z = 615 [M+H]+.
EJEMPLO 26 Clorhidrato de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 1 -(4- fluoro-2-metil-fenil)'4-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolori , 2-alpiracin-2-il)- piperidin-2-carboxílico (25b-syn) Se trató el ejemplo 25b (5.4 mg) en Et20 seco (0.5 mL) con ácido clorhídrico (1 M en Et20 - 0.1 mL), y la solución resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. La solución se concentró in vacuo. El residuo se trituró con Et20 (1 mL) y pentano (1 mL), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (4 mg). RMN (d6-DMSO): d (ppm) 1.63 (m, 1 H); 1.88 (m amplio, 1 H); 2.09 (m amplio, 1 H); 2.19 (m, 1 H); 2.27 (s, 3H), 2.1-3.8 (13H); 3.11 (s, 3H); a.95 (s amplio. 1 H): 4.94 (m amplio, 1 H); 6.91 (dd, 1 H); 6.73 (td, 1 H); 7.55 (s, 2H); 7.93 (s, 1 H); 7.10 (dd, 1 H); 10.51 (s amplio, 1 H).
EJEMPLO 27 (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 1 -(4-fluoro-2-metil- fenil)-4-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolof1 ,2-a1piracin-2-il)-piperidin-2- carboxilico (25b-syn) Se agregó una solución del intermediario 21 (63 mg) en acetonitrilo anhidro (2 mL) a una solución del intermediario 13a (27 mg) en acetonitrilo anhidro (2 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 23°C durante 1 hora, a continuación se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (49 mg). La solución se agitó a 23°C durante 24 horas, a continuación se agregó triacetoxiborohidruro de sodio adicional (13.6 mg), y la agitación continuó durante 7 días. La mezcla se diluyó con DCM, y se lavó con una solución de carbonato ácido de sodio saturado. La capa orgánica se secó y concentró in vacuo hasta un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH 9:1 ), para proporcionar el compuesto del título (14 mg) como una espuma blanca. T. I. c: AcOEt/MeOH 8:2, Rf = 0.28. RMN (de-DMSO): d (ppm) 1.52 (m, 1 H); 1.65 (m, 2H); 1.75 (m, 1 H); 1.95 (m, 1 H); 2.0-2.2 (m, 2H); 2.06 (m, 1H); 2.1 (m, 1 H); 2.23 (s, 3H); 2.46 (m, 1 H); 2.69 (m, 1 H); 2.82 (m, 1 H); 2.9 (m, 1 H); 2.92 (m, 1 H); 2.96 (m. 1H); 3.07 (s, 3H); 3.2 (m.1H): 3.48 (m.1H): 3.78 (m.1H): 4.14 (d amplio.1H): 4.35 (d amplio, 1H); 4.54 (d amplio, 1H); 6.69 (td, 1H); 6.81 (dd, 1H); 7.04 (dd, 1H); 7.54 (s, 2H); 7.8 (s, 1H).
EJEMPLO 28 Clorhidrato de (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 1-(4- fluoro-2-metil-fenil)-4-((8aS)-6-oxo-hexahidro-p¡rrolori,2-a1píracin-2-il)- piperidin-2-carboxílico (svn) Se agregó ácido clorhídrico (1M en Et20 - 21.5 µ?_) a una solución de ejemplo 27 (12 mg) en Et20 seco (1 mL), previamente enfriada a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. La solución se concentró ¡n vacuo. El residuo se trituró con pentano (2 x 1 mL), para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (12 mg). R N (d6-DMSO): d (ppm) 1.62 (m, 1H); 1.87 (m, 1H); 1.91 (amplio, 1H); 2.06 (amplio, 1H); 2.1-2.4 (m, 2H); 2.16 (m, 1H); 2.25 (s, 3H); 2.5 (m, 1H); 2.56 (m, 1H); 2.6 (m, 1H); 2.7-3.8 (m, 5H); 2.95 (m, 1H); 3.1 (m, 1H); 3.9 (d amplio, 1H); 3.96 (d amplio, 1H); 4.24 (m amplio, 1H); 4.67 (d amplio, 1 H); 6.81 (td, 1 H); 6.82 (dd, 1 H); 7.05 (dd, 1 H); 7.54 (s, 2H); 7.81 (s, 1 H); MS (ES/+) m/z = 615 [M+H-HCI]+.
EJEMPLOS FARMACOLOGICOS Ejemplos farmacológicos A. Tabletas El ingrediente activo se mezcló con los otros excipientes. La mezcla puede comprimirse para formar tabletas utilizando troqueles apropiados. Las tabletas pueden recubrirse utilizando técnicas y recubrimientos convencionales.
B. Cápsulas Ingrediente activo 25.0 mg (1-100 mg) Celulosa Microcristalina qs El ingrediente activo se mezcla con celulosa microcristali continuación se rellena en cápsulas adecuadas.
C, Invección Ingrediente activo 2-20 mg/mL Solución amortiguadora a pH 3.5 (3.0-4. 0) qs a 0 ml_ adecuada para la inyección (por ejemplo, amortiguador de citrato en agua estéril para la inyección o NaCI 0.9%). La formulación puede empacarse en viales o ampollas de vidrio o plástico. La formulación puede administrarse mediante inyección del bolo o infusión, por ejemplo, después de la dilución con D5W o NaCI al 0.9%. La afinidad del compuesto de la invención por el receptor NK-i , puede determinarse utilizando el método de afinidad de unión al receptor NK1 midiendo in vitro, la capacidad de los compuestos para desplazar [3H] -sustancia P (SP) de los receptores recombinantes humanos NKi, expresados en las membranas celulares del Ovario de Hámster Chino (CHO). Los valores de afinidad son expresados como el logaritmo negativo de la constante de inhibición (Ki) de los ligandos desplazadores (pKi). Los valores de pKi obtenidos como el promedio de al menos dos determinaciones con los compuestos representativos de la invención están dentro del intervalo de 9.40 a 11.00.

Claims (15)

MQVE DADLDE J-AJ VE CJQ REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I) R representa halógeno o alquilo de C-|.4; R-i representa alquilo de Ci-4; R2 o R3 representan de manera independiente hidrógeno o alquilo de C-i. 4; R4 representa trifluorometilo, alquilo de Ci-4, alcoxi de C1-4, trifluorometoxi o halógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo de C-|.4 o cicloalquilo de C3.7; R6 es hidrógeno y R7 es un radical de fórmula (W): o R6 es un radical de fórmula (W) y R7 es hidrógeno; X representa CH2> NR5 u O; Y representa nitrógeno y Z es CH o Y representa CH y Z es nitrógeno; A representa C(O) o S(0)q, con la condición de que cuando Y es nitrógeno y Z es- CH^A no es-S(0)^;-m es-cero 0-un_número-entexo-de_1_a-3; n_es-un_núnnero entero de 1 a 3; p y q son de manera independiente un número entero de 1 a 2; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caractenzado además porque R6 es hidrógeno, R7 es un radical de fórmula (W) e Y es CH y Z es nitrógeno o en donde R6 es un radical de fórmula (W), R7 es un hidrógeno e Y es nitrógeno y Z es CH.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque A es C(O).
4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque X es CH2.
5. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque p es 1.
6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque cada R4 es de manera independiente un grupo trifluorometilo o halógeno (por ejemplo, cloro), y n es 2.
7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque cada R es, de manera independiente, un halógeno (por ejemplo, flúor) o un grupo alquilo de (por ejemplo, metilo), en donde m es 0, 1 ó 2.
8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque F¾6 es hidrógeno, R7 es un radical de fórmula (W) e Y es CH y Z es nitrógeno o en donde R6 es un radical de fórmula (W), R7 es un hidrógeno e Y es nitrógeno y Z es CH; A es C(0) y X es CH2.
9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque R6 es hidrógeno, R7 es un radical de fórmula (W) e Y es CH y Z es nitrógeno, o en donde R6 es un radical de fórmula (W), R7 es un hidrógeno e Y es nitrógeno y Z es CH, A es C(O), X es CH2, R es, de manera independiente un halógeno (por ejemplo, flúor), o un grupo alquilo de Ci.4 (por ejemplo, metilo); R4 es un grupo trifluorometilo; m es 1 ó 2; n es 2 y p es 1 .
10.- Un compuesto seleccionado de: (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-(6-oxo-hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]-piracin-2-il)-piperidin-1 -carboxílico; [1 -(R)-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-(6-oxo-hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]-piracin-2-il)-p¡peridin-1 -carboxílico; (3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metilamida del ácido 1-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(6-oxo-hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]piracin-2-il)-piperidin-2-carboxílico y enantiómeros, diastereoisómeros de las sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, clorhidrato, metansulfonato o maleato) y solvatos de los mismos.
11.- Un compuesto seleccionado de: [1-(R)-(3,5-bis-tr¡fluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]-piracin-2-¡l)-piperidin-1 -carboxílico; [1-(R)-(3,5-bis-tr¡fluorometil-fenil)-etil]-metilamida del ácido 2-(R)-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aR)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1 .2-a]-piracin-2-il)-piperidin- -carboxílico y aceptables (por ejemplo, clorhidrato o maleato) y solvatos de los mismos.
12. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque es para el uso en terapia.
13. - El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la preparación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de condiciones mediadas por las taquicininas, incluyendo la sustancia P y otras neurocininas.
14. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en mezcla con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), en donde Re es =0 y Rg es hidrógeno o Re es hidrógeno y Rg es =0 con un compuesto de fórmula (III) o una sal deLmísma en la- ce&encia-de-ua agente de reducción de metales adecuado, seguido, cuando sea necesario o deseable, por uno o más de los siguientes pasos: i) remover cualquier grupo protector; ii) aislar el compuesto como una sal del mismo; iii) separación de un compuesto de fórmula (I) o un derivado del mismo en los enantiómeros del mismo. RESUMEN Di presente invención se relaciona con los derivados piperidina de fórmula (I): R representa halógeno o alquilo de C-i_4; R-? representa alquilo de C- ; R2 o R3 de manera independiente representan hidrógeno o alquilo de Ci-4; R4 representa trifluorometilo, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, trifluorometoxi o halógeno; R5 representa hidrógeno, alquilo de Ci-4 o cicloalquilo de C3-7; R6 es hidrógeno y R7 es un radical de fórmula (W): R6 es un radical de fórmula (W) y R7 es hidrógeno; X representa CH2, NR5 u O; Y representa Nitrógeno y Z es CH o Y representa CH y Z es Nitrógeno; A representa C(O) o S(0)q, con la condición de que cuando Y es nitrógeno y Z es CH, A no es S(0)q; m es cero o un número entero de 1 a 3; n es un número entero de 1 a 3; p y q son de majie a^cLe „ejTdieAte_^ farmacéuticamente aceptables de los mismos; los procedimientos para su preparación y su uso en el tratamiento de condiciones mediadas por las taquicininas. 23B P04/875F
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