ES2218582T3 - 2,3-dihidro-1,4-dioxinopiridinas sustituidas vasoconstrictoras. - Google Patents
2,3-dihidro-1,4-dioxinopiridinas sustituidas vasoconstrictoras.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I), LAS FORMAS N-OXIDO, LAS SALES DE ADICION FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES Y SUS FORMAS ESTEREOQUIMICAMENTE ISOMERAS, DONDE = A{SUB,1} LENTE DE FORMULA (A): = N DONDE UNO O DOS ATOMOS DE HIDROGENO PUEDEN SER SUSTITUIDOS POR HALO, HIDROXI, C{SUB,1-6} ALQUILO O C{SUB,1-6} ALQUILOXI; R{SUP,1} ES HIDROGENO O C{SUB,1-6} ALQUILO, R{SUP,2} ES HIDROGENO O C{SUB,1-6} ALQUILO, R{SUP,3} ES HIDROGENO O C{SUB,1-6} ALQUILO; ALK{SUP,1} ES C{SUB,1-5} ALCANODIILO; ALK{SUP,2} ES C{SUB,2-15} ALCANODIILO; Q ES UN ANILLO HETEROCICLICO DE 5 O 6 MIEMBROS QUE CONTIENE AL MENOS UN ATOMO DE NITROGENO O UN RADICAL DE FORMULA C(NR{SUP,5}R{SUP,6} = C HIDROGENO, CIANO, AMINOCARBONILO O C{SUB,1-6} ALQUILO; R{SUP,5} ES HIDROGENO, C{SUB,1-6} ALQUILO, C{SUB,3-6} ALQUENILO O C{SUB,3-6} ALQUINILO; R{SUP,6} ES HIDROGENO O C{SUB,1-6} ALQUILO; O R{SUP,5} Y R{SUP,6} CONJUNTAMENTE PUEDEN FORMAR UN RADICAL BIVALENTE DE FORMULA ,5} -. SE DESCRIBEN LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS, PREPARACIONES Y USO COMO MEDICAMENTO.
Description
2,3-dihidro-1,4-dioxinopiridinas
sustituidas vasoconstrictoras.
La invención actual está relacionada con nuevas
2,3-dihidro-l,4-dioxinopiridinas
sustituidas, con procesos para su preparación, con preparaciones
farmacéuticas que las contienen y con sus usos como medicamentos, en
particular para la prevención o el tratamiento de trastornos
caracterizados por una excesiva vasodilatación, especialmente la
migraña.
La migraña es una enfermedad no letal que sufre
uno de cada diez individuos. El principal síntoma es la cefalea;
otros síntomas incluyen vómitos y fotofobia. Durante muchos años el
tratamiento para la migraña más ampliamente utilizado implicaba la
administración de alcaloides del ergot, que presentan no obstante
varios efectos secundarios adversos. Recientemente se introdujo un
derivado de una triptamina, es decir el sumatriptan, como un nuevo
fármaco antimigrañoso. Actualmente hemos encontrado que
sorprendentemente las nuevas
2,3-dihidro-1,4-dioxinopiridinas
sustituidas actuales muestran una actividad agonista semejante a la
de los agonistas 5-HT_{1} y pueden por lo tanto
ser utilizadas en el tratamiento de trastornos caracterizados por
una excesiva vasodilatación, especialmente la migraña.
El documento
EP-A-0,559,285, publicado el 8 de
septiembre de 1993, divulga derivados de
l,4-dioxino[2,3-b]piridina
como fuertes ligandos de la serotonina con preferencia por los
receptores 5-HT_{1A}, útiles como antidepresivos o
medicamentos ansiolíticos.
La invención actual se refiere a compuestos con
la fórmula
las formas N-óxido, las sales de adición
de ácido aceptables desde el punto de vista farmacéutico y las
formas es-
tereoquímicamente isoméricas de éstas, donde
tereoquímicamente isoméricas de éstas, donde
=a_{1}-a_{2}=a_{3}-a_{4}=
es un radical bivalente de fórmula:
=N-CH=CH-CH=
(a),
=CH-N=CH-CH=
(b),
=CH-CH=N-CH=
(c),
=CH-CH=CH-N=
(d),
donde uno o dos átomos de hidrógeno pueden ser
sustituidos por un radical halo, hidroxi,
C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}al-
quiloxi;
quiloxi;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
Alk^{1} es
C_{1-5}alcanodiílo;
Alk^{2} es
C_{2-15}alcanodiílo;
Q es un radical de fórmula
donde
R^{7}y R^{8} son cada uno independientemente
hidrógeno o halo;
R^{9} es hidrógeno o halo;
R^{10} es hidrógeno;
R^{11} y R^{12} son hidrógeno;
q es 1 ó 2;
R^{13} es hidrógeno;
R^{14} es hidrógeno o halo;
R^{15}y R^{16} son cada uno
independientemente hidrógeno o halo;
R^{17}y R^{18}son cada uno independientemente
hidrógeno o halo;
R^{19}y R^{20}son cada uno independientemente
hidrógeno o halo;
R^{21}y R^{22}son cada uno independientemente
hidrógeno o halo;
R^{23}y R^{24}son cada uno independientemente
hidrógeno o halo;
r es 1 ó 2;
R^{25} y R^{26} son hidrógeno;
R^{27} es hidrógeno o halo, y
arilo es fenilo opcionalmente sustituido con un
radical halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquiloxi.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden
también existir en sus formas tautoméricas. Se tiene la intención de
incluir dichas formas, aunque no están explícitamente indicadas en
la fórmula anterior, dentro del alcance de la invención actual.
Como se utilizan en las definiciones precedentes
halo define a flúor, cloro, bromo y yodo;
C_{1-6}alquilo define a radicales hidrocarbonados
saturados de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 6
átomos de carbono como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo,
pentilo, hexilo y similares; C_{3-6}alquenilo
define a radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que
contienen un doble enlace y entre 3 y 6 átomos de carbono como, por
ejemplo, 2-propenilo, 3-butenilo,
2-butenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo y
similares; y el átomo de carbono de dicho
C_{3-6}alquenilo que está unido a un átomo de
nitrógeno está preferentemente saturado;
C_{3-6}alquinilo define a radicales
hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un
triple enlace y entre 3 y 6 átomos de carbono como, por ejemplo,
2-propinilo, 3-butinilo,
2-butinilo, 2-pentinilo,
3-pentinilo, 3-hexinilo, y
similares; y el átomo de carbono de dicho radical
C_{3-6}alquinilo que está unido a un átomo de
nitrógeno está preferentemente saturado;
C_{3-6}cicloalquilo es genérico para ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
C_{1-5}alcanodiílo define a radicales
hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada bivalentes
que contienen entre 1 y 5 átomos de carbono como, por ejemplo,
metileno, 1,2-etanodiílo,
1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo,
1,5-pentanodiílo y los isómeros ramificados de
éstos; C_{2-15}alcanodiílo define a radicales
hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada bivalentes
que contienen entre 2 y 15 átomos de carbono como, por ejemplo,
1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo,
1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo,
1,6-hexanodiílo, 1,7-heptanodiílo,
1,8-octanodiílo, 1,9-nonanodiílo,
1,10-decanodiílo,
1,11-undecanodiílo,
1,12-dodecanodiílo,
1,13-tridecanodiílo,
1,14-tetradecanodiílo,
1,15-pentadecanodiílo y los isómeros ramificados de
éstos. El término "C(O)" hace referencia al grupo
carbonilo.
La expresión sales de adición de ácido aceptables
desde el punto de vista farmacéutico como se mencionó anteriormente,
tiene la intención de incluir a las formas de sales de adición de
ácido que se pueden obtener de manera conveniente tratando la forma
básica de los compuestos de fórmula (I) con ácidos adecuados como
ácidos inorgánicos, por ejemplo, los hidrácidos como los ácidos
clorhídrico o bromhídrico y los ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico
y similares; o ácidos orgánicos, como, por ejemplo, los ácidos
acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, oxálico,
malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico,
metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico,
p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y similares. A la
inversa, dichas formas de sales de adición de ácido se pueden
convertir en las formas de base libre mediante tratamiento con una
base adecuada.
El término sal de adición también comprende a los
hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de
la fórmula (I) sean capaces de formar. Son ejemplos de dichas formas
p. ej. los hidratos, alcoholatos y similares.
El término "formas estereoquímicamente
isoméricas" como se usa aquí anteriormente define a todas las
posibles formas isoméricas que los compuestos de fórmula (I) puedan
poseer. A menos que se mencione o se indique lo contrario, la
designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las
posibles formas estereoquímicamente isoméricas; dichas mezclas
contienen todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la
estructura molecular básica. Más particularmente, los centros
estereogénicos pueden tener la configuración R o S; y los radicales
C_{3-6}alquenilo pueden tener la configuración E o
Z. Se tiene la intención de incluir a las formas estereoquímicamente
isoméricas de los compuestos de fórmula (I) dentro del alcance de
esta invención.
El radical
"=a_{1}-a_{2}=a_{3}-a_{4}="
es adecuadamente un radical de fórmula (a) o (d);
R^{l} es adecuadamente metilo o hidrógeno,
preferentemente R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es adecuadamente metilo o hidrógeno,
preferentemente R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es adecuadamente metilo o hidrógeno,
preferentemente R^{3} es hidrógeno;
Alk^{1} es adecuadamente un
C_{1-3}alcanodiílo, preferentemente Alk^{1} es
metileno;
Alk^{2} es adecuadamente un
C_{2-6}alcanodiílo, preferentemente Alk^{2} es
1,3-propanodiílo;
Q es preferentemente un radical de fórmula (bb) o
(hh);
R^{7} y R^{8} son adecuadamente, cada uno
independientemente hidrógeno, hidroxi, halo o metilo,
preferentemente R^{7} y R^{8} son ambos hidrógeno;
R^{19} y R^{20} son adecuadamente, cada uno
independientemente hidrógeno, hidroxi, halo o metilo,
preferentemente R^{19} es hidrógeno y R^{20} es cloro.
Son compuestos interesantes aquellos compuestos
de fórmula (I), donde R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno.
También son compuestos interesantes aquellos
compuestos de fórmula (I), donde
=a_{1}-a_{2}=a_{3}-a_{4}=
es un radical bivalente de fórmula (a).
Otro grupo de compuestos interesantes son
aquellos compuestos de fórmula (I), donde
=a_{1}-a_{2}=a_{3}-a_{4}= es
un radical bivalente de fórmula (d).
\newpage
Son compuestos especiales aquellos compuestos
interesantes de fórmula (I), donde Q es un radical de fórmula (bb) o
(hh), especialmente (bb).
Son compuestos particularmente interesantes
aquellos compuestos interesantes en los que Q es un radical de
fórmula (bb) y R^{7} y R^{8} son ambos hidrógeno.
Los compuestos preferidos son:
N-[(2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]-N'-2-pirimidinil-1,3-propanodiamina;
N-[(2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridin-2-il)metil]-N'-2-pirimidinil-1,3-propanodiamina;
N-(6-cloro-3-piridazinil)-N'-[(2,3-dihidro-l,4-dioxino[2,3-b]piridin-2-il)metil]-1,3-propanodiamina;
las sales de adición de ácido aceptables desde el punto de vista
farmacéutico o las formas estereoquímicamente isoméricas de
éstos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
generalmente mediante la N-alquilación de una amina de
fórmula (II) con un producto intermedio de fórmula (III), donde
W^{2} es un grupo saliente reactivo como, por ejemplo, un
halógeno, metansulfoniloxi o toluensulfoniloxi, opcionalmente en
disolventes apropiados, p. ej. 2-butanona,
tetrahidrofurano, tolueno o N,N-dimetilformamida.
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La agitación y el calentamiento pueden aumentar
la velocidad de reacción. Opcionalmente se puede agregar una base
adecuada para recoger el ácido que se forma en el transcurso de la
reacción como, por ejemplo, carbonato de sodio o potasio,
bicarbonato de sodio o potasio, N,N-dietiletanamina o
piridina.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
preparar haciendo reaccionar una diamina de fórmula (IV) con un
reactivo de fórmula (V). En las fórmulas (IV), (V) y todas las
fórmulas siguientes las variables
"=a_{1}-a_{2}=a_{3}-a_{4}=",
R^{1}, R^{2}, R^{3}, Alk^{1}, Alk^{2} y Q son como se las
definió debajo de la fórmula (I). En la fórmula (V) W^{1} es un
grupo saliente reactivo como, por ejemplo, un halógeno, metoxi,
etoxi, fenoxi, metiltio, etiltio o bencentio.
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\vskip1.000000\baselineskip
Dicha reacción se puede llevar a cabo agitando la
diamina de fórmula (IV) con el reactivo de fórmula (V) opcionalmente
en un disolvente apropiado como, por ejemplo, etanol, diclorometano,
tetrahidrofurano, tolueno o mezclas de éstos. Opcionalmente se puede
agregar una base, por ejemplo, carbonato de sodio o potasio,
bicarbonato de sodio o potasio, N,N-dietiletanamina o
piridina, para recoger el ácido que se forma en el transcurso de la
reacción. Preferentemente la reacción se lleva a cabo a la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
preparar mediante N-alquilación reductora de un aminoderivado
de fórmula (VIII) con un aldehído adecuado de fórmula (VII), donde
Alk^{3} es un enlace directo o un
C_{1-4}alcano-
diílo.
diílo.
Dicha reacción se lleva a cabo agitando los
reactantes en un disolvente adecuado como, por ejemplo, etanol,
tetrahidrofurano, tolueno o mezclas de éstos. Opcionalmente se puede
utilizar un separador de agua para eliminar el agua que se forma en
el transcurso de la reacción. La imina resultante se puede reducir a
continuación con un hidruro reactivo como, por ejemplo, borohidruro
de sodio, o por hidrogenación catalítica con un catalizador
adecuado, como, por ejemplo paladio sobre carbón, platino sobre
carbón, níquel Raney y similares, en un disolvente adecuado como,
por ejemplo, metanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo o ácido
acético. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo a
temperatura y/o presión elevadas.
El aldehído intermedio de fórmula (VII) se puede
preparar reduciendo un derivado acilo de fórmula (VI) donde
Alk^{3} se define como antes e Y es un halógeno. El haluro de
acilo se puede preparar haciendo reaccionar el ácido de fórmula (VI)
donde Y es OH, con un reactivo halogenante como cloruro de tionilo,
tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, cloruro de oxalilo y
similares. La última reacción se puede llevar a cabo en exceso del
reactivo de halogenación o en disolventes adecuados como, por
ejemplo, diclorometano, tolueno, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano o N,N-dimetilformamida. La
agitación y las temperaturas elevadas pueden ser adecuadas para
aumentar la velocidad de la reacción. Dicha reducción del haluro de
acilo de fórmula (VI) puede por ejemplo llevarse a cabo por
hidrogenación catalítica con un catalizador como paladio sobre
carbón, paladio sobre sulfato de bario, platino sobre carbón y
similares en disolventes adecuados como, por ejemplo,
tetrahidrofurano; preferentemente mezclado con un disolvente dipolar
aprótico como, por ejemplo N,N-dimetilformamida.
Opcionalmente se puede agregar un veneno de catalizador como
tiofeno, quinolina/azufre y similares.
La secuencia de reacción que comienza con el
producto intermedio de fórmula (VI) y que produce compuestos de
fórmula (I) se puede llevar a cabo como un procedimiento en un único
recipiente.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
convertir uno en el otro mediante transformaciones del grupo
funcional. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), donde Q
representa a la porción pirimidinilo, estando representados dichos
compuestos por la fórmula (IX), se pueden convertir en los
tetrahidroanálogos de fórmula (X) siguiendo los procedimientos de
hidrogenación catalítica conocidos por los técnicos de la
profesión.
Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I)
que tienen un grupo C_{3-6}alquinilo o un grupo
C_{3-6}alquenilo, se pueden convertir en los
correspondientes compuestos que tienen un grupo
C_{1-6}alquilo siguiendo las técnicas de
hidrogenación conocidas por los técnicos de la profesión. Los
compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo ciano como
sustituyente se pueden convertir en los correspondientes compuestos
que tienen un grupo aminometilo como sustituyente siguiendo las
técnicas de hidrogenación conocidas por los técnicos de la
profesión.
Los compuestos que tienen un sustituyente
alquiloxi se pueden convertir en compuestos que tienen un grupo
hidroxi como sustituyente tratando el compuesto alquiloxi con un
reactivo acídico adecuado como por ejemplo, un hidrácido como el
ácido bromhídrico o tribromuro de boro y similares. Los compuestos
que tienen un sustituyente amino se pueden N-acilar o
N-alquilar siguiendo los procedimientos de N-acilación
o N-alquilación conocidos por los técnicos de la
profesión.
Las formas N-óxido de los compuestos de
fórmula (I) también se pueden preparar siguiendo métodos conocidos
por los técnicos de la profesión.
Los productos intermedios de fórmula (III), donde
"=a_{1}-a_{2}=a_{3}-a_{4}="
es un radical bivalente de fórmula (a) fueron descritos en
EP-A-0,559,285.
Los productos intermedios de fórmula (III), donde
"=a_{1}-a_{2}=a_{3}-a_{4}="
es un radical bivalente de fórmula (b) en el que uno o dos átomos de
hidrógeno de la porción piridina pueden ser sustituidos por halo,
hidroxi, C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquiloxi y que están representados por la
fórmula (III-b), se consideran nuevos.
Los productos intermedios de fórmula (III), donde
"=a_{1}-a_{2}=a_{3}-a_{4}="
es un radical bivalente de fórmula (c) en el que uno o dos átomos de
hidrógeno de la porción piridina pueden ser sustituidos por halo,
hidroxi, C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquiloxi y que están representados por la
fórmula (III-c), se consideran nuevos.
Los productos intermedios de fórmula (III), donde
"=a_{1}-a_{2}=a_{3}-a_{4}="
es un radical bivalente de fórmula (d) fueron descritos en
Heterocycles, 36 (10), 2327 (1993).
Se pueden obtener formas estereoquímicamente
isoméricas puras de los compuestos de esta invención mediante la
aplicación de procedimientos conocidos por los técnicos de la
profesión. Los diastereoisómeros se pueden separar mediante métodos
de separación física como las técnicas de cristalización selectiva y
cromatográficas, p. ej. cromatografía líquida. Los enantiómeros se
pueden separar uno de otro por cristalización selectiva de sus sales
diastereoisoméricas con ácidos ópticamente activos. Dichas formas
estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden derivar de
las correspondientes formas estereoquímicamente isoméricas puras de
los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción se
produzca estereoespecíficamente. Preferentemente si se desea un
estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante
métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán
de manera ventajosa materiales de partida enantioméricamente
puros.
Obviamente se pretende incluir a las formas
estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I)
dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de fórmula (I), las sales de
adición de ácido aceptables desde el punto de vista farmacéutico y
las formas estereoquímicamente isoméricas de éstos tienen
interesantes propiedades farmacológicas en cuanto que presentan
actividad agonista semejante a la de los agonistas 5HT_{1}. Los
compuestos de la invención actual tienen una extraordinaria
actividad vasoconstrictora. Son útiles para prevenir y tratar
afecciones relacionadas con vasodilatación. Por ejemplo, son útiles
en el tratamiento de afecciones caracterizadas por dolor cefálico o
asociadas a éste, p. ej. cefalea en racimos y cefalea asociada a
trastornos vasculares, especialmente la migraña. Estos compuestos
también son útiles en el tratamiento de la insuficiencia venosa y en
el tratamiento de las afecciones asociadas a hipotensión.
La actividad vasoconstrictora de los compuestos
de fórmula (I) se puede determinar utilizando una prueba in
vitro como la descrita en "Instantaneous changes of
alpha-adrenoreceptor affinity caused by moderate
cooling in canine cutaneous veins" (Cambios instantáneos de
afinidad por los receptores adrenérgicos alfa provocada por
enfriamiento moderado de las venas cutáneas en caninos) en el
American Journal of Physiology 234(4),
H330-H337, 1978; o en la prueba descrita en el
ejemplo farmacológico, donde la respuesta de los compuestos de la
invención actual semejante a la de la serotonina se ensayó en las
arterias basilares de los cerdos.
\newpage
A la vista de sus útiles propiedades
farmacológicas, los compuestos del tema se pueden formular en
diversas formas farmacéuticas a los efectos de su
administración.
Para preparar las formas farmacéuticas de esta
invención, una cantidad eficaz de un compuesto particular, en forma
de base o de sal de adición de ácido, como principio activo, se
combina en mezcla íntima con un excipiente aceptable desde el punto
de vista farmacéutico, que puede tomar una amplia gama de formas
dependiendo del modo de preparación deseado para la administración.
Es aconsejable que estas preparaciones farmacéuticas estén en forma
de dosificación unitaria adecuada, preferentemente, para
administración oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral.
Por ejemplo, para elaborar las preparaciones en forma de
dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios
farmacéuticos habituales, como por ejemplo, agua, glicoles, aceites,
alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales
como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o excipientes
sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes,
desintegrantes y similares, en el caso de polvos, píldoras, cápsulas
y comprimidos. Debido a la facilidad de su administración, los
comprimidos y las cápsulas representan las formas unitarias de
dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente
excipientes sólidos. Para las preparaciones parenterales, el
excipiente generalmente incluirá agua estéril, al menos en gran
parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para
facilitar la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo,
soluciones inyectables cuyo excipiente incluye solución salina,
solución de glucosa o una mezcla de soluciones salina y de glucosa.
También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se
pueden emplear excipientes líquidos adecuados, agentes de suspensión
y similares. En las preparaciones adecuadas para administración
percutánea, el excipiente comprende opcionalmente un agente para
mejorar la penetración y/o un humectante adecuado, combinados
opcionalmente con aditivos apropiados de cualquier naturaleza que no
causen un efecto perjudicial importante en la piel, en menores
proporciones. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en
la piel y/o pueden ser de ayuda en la elaboración de las
preparaciones deseadas. Estas preparaciones se pueden administrar de
diversas maneras, p.ej. como parches transdérmicos, como
tratamiento cutáneo localizado o como pomada. Es especialmente
ventajoso formular las preparaciones farmacéuticas antes mencionadas
en formas de dosificación unitarias para facilitar la administración
y la uniformidad de dosificación. La expresión formas de
dosificación unitarias como se usa en la especificación y
reivindicaciones de esta solicitud se refiere a las unidades
físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo
cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo,
calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación
con el excipiente farmacéutico necesario. Son ejemplos de dichas
formas de dosificación unitarias los comprimidos (incluidos los
comprimidos ranurados y recubiertos), las cápsulas, las píldoras,
los polvos, las obleas, las soluciones o suspensiones inyectables,
las cucharaditas, las cucharadas y similares, y múltiplos separados
de éstos.
Los compuestos de la invención actual por lo
tanto, se pueden utilizar como medicamentos en afecciones
relacionadas con vasodilatación, más en particular hipotensión,
insuficiencia venosa y especialmente dolor cefálico incluida
migraña. Los compuestos de la invención actual también ofrecen un
método para tratar animales de sangre caliente que sufren de
afecciones relacionadas con vasodilatación, como, hipotensión,
insuficiencia venosa y especialmente dolor cefálico incluida
migraña, mediante la administración de una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I), una sal de adición de ácido aceptable
desde el punto de vista farmacéutico o una forma estereoisomérica de
éstos. Los técnicos de la profesión podrán determinar fácilmente la
cantidad eficaz a partir de los resultados de las pruebas que se
presentan de aquí en adelante. En general se considera que una
cantidad diaria eficaz sería de 1 \mug/kg a 1 mg/kg de peso
corporal, y en particular de 2 \mug/kg a 200 \mug/kg de peso
corporal. Puede ser adecuado administrar la dosis necesaria como
dos, tres, cuatro o más subdosis, a intervalos adecuados a lo largo
del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas de
dosificación unitarias, por ejemplo, que contengan de 0,005 a 20 mg,
y en particular de 0,1 mg a 10 mg de principio activo por forma de
dosificación unitaria.
Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar pero
no restringir el alcance de la invención actual en todos sus
aspectos.
Se agregó gota a gota una porción de
2-cloro-pirimidina (24,3 g) a una
mezcla de 1,3-propanodiamina (85 g) en tolueno (240
ml) mientras se agitaba a temperatura de reflujo. La mezcla de
reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla
de reacción se enfrió, el precipitado se filtró y el filtrado se
evaporó. El residuo se destiló al vacío, produciendo 53 g (65,7%) de
N-2-pirimidinil-l,3-propanodiamina
(producto intermedio 1).
Se agitó y se calentó a reflujo durante toda la
noche una mezcla de 3,6-dicloropiridazina (25 g),
1,3-propanodiamina (62 g) y carbonato de sodio (18
g) en etanol (500 ml). La mezcla de reacción se filtró sobre
dicalite y el filtrado se evaporó. El residuo se cristalizó de
acetonitrilo. Los cristales se filtraron y se secaron, produciendo
20,7 g de
N-(6-cloro-3-piridazinil)-l,3-propanodiamina;
p.f. 124,9ºC (producto intermedio 2).
Se agregó gota a gota cloruro de metansulfonilo
(1,7 ml) en diclorometano (10 ml) a una mezcla, enfriada en baño de
hielo, de
(\pm)-2-(hidroximetil)-2,3-dihidro-l,4-dioxino-[2,3-b]-piridina
(2,4 g), preparada como se describe en Heterocycles, 36 (10),
2327 (1993), y N,N-dietiletanoamina (4 ml) en diclorometano
(45 ml) y la mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora. El precipitado se
filtró y el filtrado se extrajo con agua. La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó, produciendo 3,54 g
de metansulfonato de
(\pm)-2,3-dihidro-l,4-dioxino[2,3-b]piridina-2-metanol
(éster) (producto intermedio 3).
De manera similar se preparó:
metansulfonato de
(\pm)-2,3-dihidro-l,4-dioxino[2,3-b]piridina-3-metanol
(éster) (producto intermedio 4).
El producto intermedio 3 (3,68 g) y el producto
intermedio 2 (6,22 g) se agitaron a 100ºC durante 1 hora. La mezcla
se purificó primero mediante una cromatografía en columna abierta
sobre sílica gel (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ (CH_{3}OH/NH_{3})
96 / 4) y a continuación por HPLC (eluyente: hexano
/CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 10 / 9 / 1). Se recogieron y
evaporaron las fracciones puras y el residuo se recristalizó de
CH_{3}CN, produciendo 0,77 g (12%) de
(\pm)-N-(6-cloro-3-piridazinil)-N'-[(2,3-dihidro-l,4-dioxino[2,3-b]piridin-2-il)metil]-l,3-propanodiamina
(p.f. 100,8ºC; compuesto 1).
El producto intermedio 4 (1,98 g) y el producto
intermedio 1 (2,46 g) se agitaron a 100ºC durante 1 hora. La mezcla
se purificó primero mediante cromatografía instantánea sobre sílica
gel (eluyente: CH_{2}C1_{2}/ CH_{3}OH 96 / 4, 94 / 6 y 90 /
10) y a continuación mediante otra cromatografía instantánea
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/ (CH_{3}OH/NH_{3}) 96 / 4). Se
recogieron y se evaporaron las fracciones puras y el residuo se
convirtió en la sal del ácido etanodioico (1:1) en etanol,
produciendo 1,26 g (40%) de etanodioato de
(\pm)-N-[(2,3-dihidro-l,4-dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]-N'-2-pirimidinil-l,3-propanodiamina
(l : l) (p.f. 193,6ºC; compuesto 2).
De manera similar se preparó:
etanodioato de
(\pm)-N-[(2,3-dihidro-l,4-dioxino[2,3-b]piridin-2-il)metil]-N'-2-pirimidinil-1,3-propanodiamina
(l : l) (p.f. 181,2ºC; compuesto 3).
(l : l) (p.f. 181,2ºC; compuesto 3).
Se montaron en baños de órganos segmentos de
arterias basilares de cerdos (anestesiados con pentobarbital sódico)
para registrar la tensión isométrica. Las preparaciones se bañaron
en solución de Krebs - Henseleit. La solución se mantuvo a 37ºC y se
desgasificó con una mezcla de 95% O_{2} - 5% CO_{2}. Las
preparaciones se estiraron hasta que se obtuvo una tensión basal
estable de 2 gramos.
Se provocó la constricción de las preparaciones
con serotonina (3 x 10^{-7} M). Se midió la respuesta a la adición
de serotonina y a continuación se lavó la serotonina. Este
procedimiento se repitió hasta que se obtuvieron respuestas
estables. A continuación se administró el compuesto de prueba al
baño del órgano y se midió la constricción de la preparación. La
constricción resultante se expresó como un porcentaje de la
respuesta a la serotonina que se había medido previamente. Se
definió como la menor concentración activa a la que obtuvo el 50% de
la respuesta a la serotonina.
La Tabla 1 presenta las menores concentraciones
activas de los compuestos de fórmula (I).
| Comp. Nº | menor concentración |
| 1 | > 1 x 10^{-6} |
| 2 | 1 x 10^{-7} |
| 3 | 3 x 10^{-6} |
"Principio activo" (P.A.) como se utiliza en
todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I), a una
sal de adición de ácido aceptable desde el punto de vista
farmacéutico o a una forma estereoquímicamente isomérica de
éstos.
Se disolvieron 500 gramos de P.A. en 0,5 L de
ácido 2-hidroxipropanoico y 1,5 L de
polietilenglicol a 60\sim80ºC. Después de enfriar hasta
30\sim40ºC se agregaron 35 L de polietilenglicol y se agitó bien
la mezcla. Después se agregó una solución de 1.750 gramos de
sacarina sódica en 2,5 L de agua purificada y mientras se agitaba se
agregaron 2,5 L de saborizante de cocoa y polietilenglicol c.s. para
un volumen de 50 L, obteniéndose una solución de gotas orales de 10
mg/ml de P.A. La solución resultante se distribuyó en envases
adecuados.
Se disolvieron 9 gramos de
4-hidroxibenzoato de metilo y 1 gramo de
4-hidroxibenzoato de propilo en 4 L de agua
purificada en ebullición. Se disolvieron en 3 L de esta solución
primero 10 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanodioico
y luego 20 gramos del P.A. La última solución se combinó con la
parte restante de la solución anterior y se le agregaron 12 L de
1,2,3-propanotriol y 3 L de solución de sorbitol al
70%. Se disolvieron 40 gramos de sacarina sódica en 0,5 L de agua y
se agregaron 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de
grosella. La última solución se combinó con la anterior, se agregó
agua en c.s. para un volumen de 20 L obteniéndose una solución oral
de 5 mg de principio activo por cada cucharadita (5 ml). La solución
resultante se distribuyó en envases adecuados.
Se agitaron juntos vigorosamente 20 gramos de
P.A., 6 gramos de laurilsulfato de sodio, 56 gramos de almidón, 56
gramos de lactosa, 0,8 gramos de dióxido de silicio coloidal y 1,2
gramos de estearato de magnesio. La mezcla resultante se distribuyó
a continuación en 1.000 cápsulas de gelatina dura adecuadas de 20 mg
de P.A. cada una.
Se mezclaron bien 100 gramos del P.A., 570 gramos
de lactosa y 200 gramos de almidón y después se humedecieron con una
solución de 5 gramos de dodecilsulfato de sodio y 10 gramos de
polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla en
polvo humedecida se tamizó, se secó y se volvió a tamizar. Después
se agregaron 100 gramos de celulosa microcristalina y 15 gramos de
aceite vegetal hidrogenado. Se mezcló bien todo y se comprimió,
obteniéndose 10.000 comprimidos de 10 mg de principio activo cada
uno.
Se agregó a una solución de 10 gramos de
metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado una solución de 5
gramos de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Después se le
agregaron 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de
1,2,3-propanotriol. Se fundieron 10 gramos de
polietilenglicol y se disolvieron en 75 ml de diclorometano. La
última solución se agregó a la anterior y después se le agregaron
2,5 gramos de octadecanoato de magnesio, 5 gramos de
polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión coloreada concentrada y
se homogeneizó todo. Los núcleos de los comprimidos se recubrieron
con la mezcla obtenida de este modo en un equipo para
recubrimiento.
Se disolvieron 1,8 gramos de
4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 gramos de
4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5
L de agua para inyectables en ebullición. Después de enfriar hasta
aproximadamente 50ºC se agregaron mientras se agitaba 4 gramos de
ácido láctico, 0,05 gramos de propilenglicol y 4 gramos de P.A. La
solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se completó con agua
para inyectables c.s. para 1 L, obteniéndose una solución de 4 mg/ml
de P.A. La solución se esterilizó mediante filtración (U.S.P. XVII
pág. 811) y se distribuyó en envases estériles.
Claims (11)
1. Un compuesto con la fórmula
una forma N-óxido, una sal de adición de
ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una forma
estereoquímicamente isomérica de éstos,
donde
=a_{1}-a_{2}=a_{3}-a_{4}=
es un radical bivalente de fórmula:
=N-CH=CH-CH=
(a),
=CH-N=CH-CH=
(b),
=CH-CH=N-CH=
(c),
=CH-CH=CH-N=
(d),
donde uno o dos átomos de hidrógeno pueden ser
sustituidos por un radical halo, hidroxi,
C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alqui-
loxi;
loxi;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo;
Alk^{1} es un
C_{1-5}alcanodiílo;
Alk^{2} es un
C_{2-15}alcanodiílo;
Q es un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{7}y R^{8}son cada uno independientemente
hidrógeno o halo;
R^{9} es hidrógeno o halo;
R^{10} es hidrógeno;
R^{11} y R^{12} son hidrógeno;
q es 1 ó 2;
R^{13} es hidrógeno;
R^{14} es hidrógeno o halo;
R^{15}y R^{16}son cada uno independientemente
hidrógeno o halo;
R^{17}y R^{18}son cada uno independientemente
hidrógeno o halo;
R^{19}y R^{20}son cada uno independientemente
hidrógeno o halo;
R^{21}y R^{22}son cada uno independientemente
hidrógeno o halo;
R^{23}y R^{24}son cada uno independientemente
hidrógeno o halo;
r es 1 ó 2;
R^{25} y R^{26} son hidrógeno;
R^{27} es hidrógeno o halo, y
arilo es fenilo opcionalmente sustituido con un
radical halo, hidroxi, C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquiloxi.
2. Un compuesto como el que se reivindica en la
reivindicación 1, donde R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno y
Alk^{2} es 1,3-propanodiílo.
3. Un compuesto como el que se reivindica en la
reivindicación 2, donde
"=a_{1}-a_{2}=a_{3}-a_{4}"
es un radical bivalente de fórmula (a) o (d).
4. Un compuesto como el que se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde Q es un radical de
fórmula (bb) o (hh).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde el compuesto es
N-[(2,3-dihidro-l,4-dioxino[2,3-b]piridin-3-il)metil]-N'-2-pirimidinil-l,3-propanodiamina;
N-[(2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-b]piridin-2-il)metil]-N'-2-pirimidinil-1,3-propanodiamina;
N-(6-cloro-3-piridazinil)-N'-[(2,3-dihidro-l,4-dioxino[2,3-b]piridin-2-il)metil]-1,3-propanodiamina;
una sal de
adición de ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una forma estereoquímicamente isomérica de éstas.
adición de ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una forma estereoquímicamente isomérica de éstas.
6. Una preparación farmacéutica que contenga un
excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico y como
principio activo una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto como los descritos en cualquiera de las reivindicaciones 1
a 5.
7. Un proceso de elaboración de una preparación
farmacéutica como la que se definió en la reivindicación 6, que se
caracteriza porque una cantidad terapéuticamente activa de un
compuesto como los descritos en cualquiera de las reivindicaciones 1
a 5 está íntimamente mezclado con un excipiente aceptable desde el
punto de vista farmacéutico.
8. Un compuesto como los definidos en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5 para ser utilizado como
medicamento.
9. Un producto intermedio de fórmula
donde uno o dos átomos de hidrógeno de la porción
piridina pueden ser sustituidos por un radical halo, hidroxi,
C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquiloxi; R^{3} y Alk^{1} se definen
como en la reivindicación 1, y W^{2} se elige entre el grupo
constituido por un halógeno, metansulfoniloxi y toluensulfoniloxi,
una sal de adición de ácido de éstos o una forma estereoquímicamente
isomérica de
éstos.
10. Un producto intermedio de fórmula
donde uno o dos átomos de hidrógeno de la porción
piridina pueden ser sustituidos por un radical halo, hidroxi,
C_{1-6}alquilo o
C_{1-6}alquiloxi; R^{3} y Alk^{1} se definen
como en la reivindicación 1, y W^{2} se elige entre el grupo
constituido por un halógeno, metansulfoniloxi y toluensulfoniloxi,
una sal de adición de ácido de éstos o una forma estereoquímicamente
isomérica de
éstos.
11. Un proceso para preparar un compuesto como el
que se reivindica en la reivindicación 1, que se caracteriza
por
- a)
- la reacción de un producto intermedio de fórmula (III), donde "=a_{1}-a_{2}=a_{3}-a_{4}=", R^{3} y Alk^{1} son como se los definió en la reivindicación 1 y W^{2} es un grupo saliente reactivo, con un producto intermedio de fórmula (II), donde R^{1}, R^{2}, Alk^{2} y Q son como se los definió en la reivindicación 1;
- b)
- la reacción de un producto intermedio de fórmula (IV), donde =a_{1}-a_{2}=a_{3}-a_{4}=, R^{1}, R^{2}, R^{3}, Alk^{1} y Alk^{2} son como se los definió en la reivindicación 1, con un producto intermedio de fórmula (V), donde Q es como se definió en la reivindicación 1 y W^{1} es un grupo saliente reactivo;
- c)
- la N-alquilación reductora de un producto intermedio de fórmula (VIII), donde R^{1}, R^{2}, Alk^{2} y Q son como se los definió en la reivindicación 1, con un aldehído de fórmula (VII) donde "=a_{1}-a_{2}=a_{3}-a_{4}=" y R^{3} son como se los definió en la reivindicación 1, Alk^{3} es un enlace directo o un C_{1-4}alcanodiílo;
- u opcionalmente la conversión de los compuestos de fórmula (I) uno en otro siguiendo las reacciones de transformación del grupo funcional conocidas por los técnicos de la profesión, y además, si se desea, la conversión de los compuestos de fórmula (I) en una forma de sal mediante el tratamiento con un ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico, o a la inversa, la conversión de la forma de sal en la base libre mediante el tratamiento con un álcali; y/o la preparación de las formas estereoquímicamente isoméricas de éstos.
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