PT839146E

PT839146E - Derivados de piperazina e seu uso como antagonistas de 5-ht1a

Info

Publication number: PT839146E
Application number: PT96924983T
Authority: PT
Inventors: Michael Gerard Kelly; Andrew Fensome; Howard Langham Mansell
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1995-07-20
Filing date: 1996-07-19
Publication date: 2000-12-29
Also published as: JPH11509544A; DE69610316T2; CN1131861C; IL122981A0; AR003451A1; ATE196294T1; CA2227386C; CA2227386A1; EP0839146A1; AU700546B2; DK0839146T3; IL122981A; ZA966048B; NZ313231A; GB9514901D0; HUP9802447A3; GR3034408T3; KR19990029067A; AU6524996A; JP4166824B2

Description

S2PD46

DESCRIÇÃO " DERIVADOS DE PIPERAZINA E SEU USO COMO ANTAGONISTAS DE 5-HT1A "

Este invento diz respeito a novos derivados de piperazina, a processos para a sua preparação, ao seu uso e a composições farmacêuticas que os contêm. Os novos compostos são úteis como agentes de ligação a 5-HTiA, em particular como antagonistas de 5-HT1A. O EP-A-0512755 revela compostos da fórmula geral

R + , rr\ R— N N—A—

(I) e respectivos sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, em que A é uma cadeia alquileno de 2 a 4 átomos de carbono eventualmente substituído por um ou mais grupos alquilo inferior, Z é oxigénio ou enxofre, R é hidrogénio ou alquilo inferior, R1 é um radical arilo ou heteroarilo mono ou bicíclico, R2 é um radical heteroarilo mono ou bicíclico, e R3 é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquil-alquilo(inferior), arilo, aril-alquilo(inferior), heteroarilo, heteroaril-alquilo(in-ferior), um grupo da fórmula -NR4R5 [em que R4 é hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou aril-alquilo(inferior) e R5 é hidrogénio, alquilo inferior, -CO-alquilo(in-ferior), arilo, CO-arilo, aril-alquilo(inferior), cicloalquilo, ou cicloalquil-alquilo(inferior) ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de azoto a que estão -2- ambos ligados representam um anel heterocíclico saturado que pode conter um outro heteroátomo] ou um grupo da fórmula OR6 [em que R6 é alquilo inferior, cicloalquilo, ou cicloalquil-alquilo(inferior), arilo, aril-alquilo(inferior), hetero-arilo ou heteroaril-alquilo(inferior)].

Os compostos são revelados como agentes de ligação a 5-HT1A, em particular, antagonistas de 5-HT1A, e.g., para o tratamento de perturbações do SNC, por exemplo, ansiedade.

Descobrimos agora que um composto que se integra na fórmula I, mas não especificamente revelado em EP-A-0512755, e seus sais farmaceutica-mente aceitáveis, têm vantagens particularmente vantajosas que tomam os compostos especialmente úteis como antagonistas 5-HT]A no tratamento de perturbações no SNC, quando administrados por via oral.

Os novos compostos do invento são o composto da fórmula genenca

O O

N N—CHCH,—N CH3 (A)

CO

e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. O composto da fórmula (A) contem um átomo de carbono assimétrico, para que possa existir em diferentes formas estereoisoméricas, e.g., como um racemato ou como formas opticamente activas. Os compostos preferidos são: R-N-[ 1 -[2-[ 1 -[4-[5-(2,3-di-hidro[ 1,4]benzodioxinil]piperazinil]propil]-N-(2-piri-dil)-ciclo-hexanocarboxamida (doravante referido como composto Al) e os seus sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis.

Descobrimos agora que os novos compostos do presente invento são potentes agentes de ligação a 5-HTiA, sendo semelhantes, em potência, aos mais potentes dos compostos revelados em EP-A-0512755. Os novos compostos ligam-se selectivamente aos receptores de 5-HTiA num âmbito muito mais vasto do que se ligam a outros receptores, tais como receptores a^ Os novos compostos são antagonistas de 5-HT1A quando testados por procedimentos farmacológicos padrão. Descobrimos, de forma surpreendente, que os novos compostos são particularmente potentes como antagonistas de 5-HTiA quando administrados por via oral. Os novos compostos são muito mais vezes mais potentes, como antagonistas de 5-HT1A, quando administrados pela via oral, do que os compostos mais potentes de EP-A-512755. Os antagonistas de 5-HT1A do presente invento podem ser usados para o tratamento de perturbações do SNC, tais como esquizofrenia (e outras perturbações psicóticas, tais como paranoia e doença mano-depressiva) e ansiedade (e.g. perturbações de ansiedade generalizada, ataques de pânico e perturbações obsessivas compulsivas), em mamíferos, particularmente humanos. Os antagonistas de 5-HTiA podem também ser usados como anti-depressivos, hipotensivos e como agentes para regulação do ciclo sono/vigília, comportamento alimentar e/ou função sexual e como agentes activadores cognitivos. A maior biodisponibilidade oral dos novos compostos do invento, em comparação com a classe de compostos revelados em EP-A-512755 é particularmente vantajosa, pelo facto de uma dose muito mais pequena do composto poder ser administrada oralmente para produzir um semelhante efeito terapêutico.

As tabelas I e II seguintes resumem a actividade de ligação ao receptor de 5-HTiA, a actividade de ligação ao receptor cq, a selectividade de ligação (isto é, a relação de ligação a 5-HTiA para ligação ai) e a actividade antagonista de 5-HTiA por via oral dos compostos revelados em EP-A-512755 e -4- dos novos compostos do presente invento. TABELA 1 1 2 3 4 5 6

Compostos da técnica anterior (exemplo n° da EP-05122755) Ligação a 5-HT1A CIso(nM) Ligação ai CI50 (nM) Relação 5-HT1A/ai Actividade antagonista de 5-HT1A DEM mg/kg po Relação antagonista de 5-HT1A* 3 2,2 230 105 1 4,2 5 12 230 19,2 >10 6 60 245 4 8 90 140 2,5 11 1 197 197 10 17 3,1 63 19,3 1 7,6 20 4,1 385 93,9 >10 30 14 74 5,3 10 33 1,4 125 89,3 10 7,0 46 2,3 798 346,9 3 47 4,9 64 13 3-10 48 6,4 126 19,7 49 2,7 1403 519,6 10 50 4 40 10 51 3,7 46 12,4 <10 52 147 53 8 558 69,8 10 54 175 55 2,3 688 299,1 1 3,2 56 2,7 56 20,7 57 12,7 281 22,1 58 16 28 1,75 1-3 59 67 60 3 312 104 0,3 7,4 61 18 136 7,1 62 10 144 14,4 63 131 64 35 65 13 115 8,8 66 1,8 28 15,5 -5- TABELA 2 1 2 3 4 5 6

Compostos do invento Ligação a 5-HT1A CI50 (nM) Ligação αχ CY50 (nM) Relação 5-ΗΤ1Α/αχ Actividade antagonista de 5-HT1A DEM mg/kg P2_ Relação antagonista de 5-ΗΤχΑ* Al 4,3 625 145 1 20 *(DE50 antagonista @ 3 mg/kg po)/DE50 veículo

Os compostos foram testados quanto à afinidade de ligação a 5-HT1a (coluna 2) em homogeneizado de membrana de hipocampo de ratazanas, pelo método de B.S.Alexander e M.D.Wood, em J.Pharm. Pharmacol., 1988, 40, 888-891.

Os compostos foram testados quanto à afinidade de ligação oq (coluna 3) pelo procedimento de A.L. Marrow et al., Mol. Pharmacol., 1986, 29,321. A actividade do antagonista de receptor de 5-HTiA (colunas 5 e 6) é avaliada pela capacidade do agonista de receptor de 5-HTiA selectivo, 8-OH-DPAT, para induzir ‘o síndroma 8-OH-DPAT’ em ratazanas caracterizadas por postura corporal estendida horizontal, tratamento na pata dianteira e hiperlocomoção. O síndroma 8-OH-DPAT é classificado como presente (resposta definitiva ao síndroma) ou ausente (resposta equívoca ou ausência de resposta ao síndroma) durante o período de 0-5 minutos após administração intravenosa (i.v.) do agonista de teste numa veia lateral da cauda.

Foi escolhida uma gama de dosagens, numa escala logarítmica e -6- incluindo a esperada DE50, para o agonista de teste na sequência da avaliação preliminar. O primeiro animal recebeu uma dosagem do agonista de teste próxima da esperada DE50. Se houve resposta do animal (síndroma presente), o animal seguinte recebeu a dosagem mais baixa seguinte na escala, ao passo que se o animal não teve resposta (síndroma equívoco ou ausente), o animal seguinte recebeu a dosagem mais elevada seguinte da escala escolhida. Este procedimento foi repetido para um mínimo de 10 animais, sendo os animais testados em sequência.

Os antagonistas de teste foram administrados oralmente (p.o.) 60 minutos antes da administração i.v. de 8-OH-DPAT. Os valores DE50 para 8-OH-DPAT foram determinados para os diferentes grupos em pré-tratamento, utilizando-se o procedimento sequencial para cima/para baixo como descrito anterior-mente.

As doses eficazes mínimas (DEM) são seleccionadas como a dose mais baixa testada a que os limites fiáveis para os valores DE50 para os grupos pré-tratados antagonista ou veículo se não sobreponham..

A resposta ao agonista de receptor de 5-HT1A selectivo, 8-OH-DPAT, é representado como um valor DE5o para indução do síndroma 8-OH-DPAT, que é determinado por administração intravenosa segundo análise sequencial para cima/para baixo. A actividade antagonista de 5-HTiA é determinada pela capacidade do composto de teste antagonizar a resposta a 8-OH-DPAT, isto é, para aumentar o DE50 para indução do síndroma 8-OH-DPAT em comparação com pré-tratamento de veículo. As relações representam o valor DE50 para 8-OH-DPAT na sequência de pré-tratamento com o composto de teste a 3 mg/kg p.o. (antagonista DE50) dividido pelo valor de DE50 para 8-OH-DPAT -7- na sequência de pré-tratamento com veículo (DE50 veículo), isto é, relação = (DE50 antagonista @ 3 mg/kg po)/(ED50 veículo)

Ao calcular a relação para todos os compostos na mesma dosagem, isto é, 3 mg/kg po, pode ser feita uma comparação directa quanto ao seu efeito nessa dosagem. Assim, quanto maior for a relação, maior será a diferença entre os valores DE50 na sequência de pré-tratamento de veículo e antagonista de 5-HT1A, consequentemente maior será o efeito antagonista. Em resumo, quanto maior for a relação, mais potente é o antagonista de 5-HTiA a seguir à administração oral.

Aqueles compostos de EP-A-512755 que mostraram a melhor afinidade para 5-HTiA e selectividade 5-HT1A/ai foram testados quanto à actividade antagonista de 5-HT1A (coluna 5) e aqueles compostos que mostraram a melhor actividade antagonista de 5-HTiA (coluna 5) foram depois testados segundo o procedimento da coluna 6. Os resultados mostram claramente que o composto (Al) do presente invento tem boa afinidade de ligação a 5-HTiA e selectividade 5-HT1A/ai e revela um aumento surpreendente em actividade oral como um antagonista de 5-HTiA em comparação com a classe de compostos revelados genericamente em EP-A-512755. Como uma ilustração, a relação de antagonista de 5-HTiA oral para o composto Al (relação 20) deve ser comparada com a do composto mais próximo em estrutura revelado na técnica anterior, isto é o composto do Exemplo 17, que tem uma relação de 7,6. Não só o composto Al é surpreendentemente mais potente por via oral do que o composto do Exemplo 17, mas tem também uma muito melhor -8- selectividade, isto é, uma relação de 145 em comparação com a de 19,3 para o composto da técnica anterior.

Os compostos do invento podem ser preparados por processos conhecidos a partir de materiais de partida conhecidos, ou materiais de partida que podem ser preparados por processos convencionais. Por exemplo, os compostos podem ser preparados pelos processos gerais revelados em EP-A-0512755.

Um processo para a preparação do composto do invento compreende acilação de uma amina da fórmula

CH

// N (B) com ácido ciclo-hexanocarboxílico ou um seu derivado de acilação. Exemplos de derivados acilantes incluem haletos de ácido (e.g. cloretos de ácido), azidas, anidridos, imidazolidas (e.g., obtidos de carbonildi-imidazole), ésteres activados ou O-acilureias obtidas de um carbodi-imida, tal como dialquilcarbodi-imida, em particular ciclo-hexilcarbodi-imida. O amido de partida da fórmula geral (B) é um novo composto e é também fornecido pelo presente invento. Ele pode ser preparado pela via geral revelada em EP-A- 0512755, e.g., a via exemplificada a seguir: 9-

+ HaJ— CHCONH-^\ // I N- CH,

λ N— CHCONH- / i ^ fj N—7 redução >- CH 3

(em que Hal é halo, em particular cloro ou bromo). A redução pode ser executada com, por exemplo, um hidreto de metal complexo, e.g., hidreto de alumínio e lítio.

Num método alternativo de preparação dos materiais de partida da fórmula B, o oxatiazolidina-2,2-dióxido da fórmula

r o * CH, V. / 2\ ( N N \ / — 0 CH(CH3) O O (D) é feito reagir com l-(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-5-il)piperazina. A reacção e um processo para a preparação do sulfóxido são ilustrados no esquema seguinte: -10- -10-

Çh3 N—' Δ (solvente) -► eventualmente com catalisador ácido J1 (i) SOC12 N x NHCH2CH(CH3)OH -► (ii) Oxidação

solvente *

COMPOSTO B

N NH

(G) (em que X é um grupo separável, de preferência cloro, bromo ou fluoro).

Determinados passos processuais no esquema anterior e determinados novos intermediários do esquema são reivindicados em pedido PCT publicado WO 95/33725 (PCT/GB95/01256) no nome de John Wyeth & Brother Limited intitulado "Novel Processes and Intermediates for the Preparation of Piperazine Derivatives". Este pedido reivindica prioridade relativamente ao pedido de patente britânica No. 9411108.5 depositado em 3 de Junho de 1994.

Um outro método para preparar os compostos do invento compreende a alquilação da amida da fórmula - 11 - - 11 -

(Ε) com um agente de alquilação que proporciona o grupo O o v\ // / \ N N— CH CH —

CH 3 (F) O agente de alquilação pode ser, por exemplo, um composto da fórmula

O O

_^N-CHCH-X1 CH, em que X1 é um grupo separável, tal como halogéneo, ou um grupo alquil- ou aril- sulfoniloxi.

Um outro processo para a preparação dos compostos do invento compreende alquilação De um composto da fórmula - 12-

(G) com um composto da fórmula

(H) (em que X1 é como definido anteriormente).

Os processos descritos anteriormente podem ser realizados para se obter um composto do invento na forma de uma base livre ou como um sal de adição ácido. Se o composto do invento é obtido como um sal de adição ácido, a base livre pode ser obtida basificando uma solução do sal de adição ácido. De modo inverso, se o produto do processo é uma base livre, um sal de adição ácido, em especial sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável, pode ser obtido dissolvendo-se a base livre num solvente orgânico adequado e tratando-se a solução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais para a preparação de sais de adição ácidos a partir de compostos de base.

Exemplos de sais de adição ácidos são aqueles formados de ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácidos sulfúrico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, tartárico, fumárico, maleico, cítrico, acético, fórmico, metanossul-fónico, p-toluenossulfónico, oxálico e succínico. A forma opticamente activa do composto do invento pode ser obtida por resolução dos racematos ou por síntese assimétrica, ou utilizando-se precursores quirais facilmente disponíveis. - 13- O invento também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto ou um seu sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável. Qualquer veículo adequado conhecido na técnica da especialidade pode ser utilizado para preparar a composição farmacêutica. Numa tal composição, o veículo é geralmente um sólido ou líquido ou uma mistura de um sólido ou líquido.

As composições em forma sólida incluem pós, grânulos, comprimidos, cápsulas (e.g. cápsulas de gelatina dura ou macia), supositórios e pessários. Um veículo sólido pode consistir, por exemplo, numa ou mais substâncias que podem também actuar como agentes aromatizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, agentes de enchimento, agentes de deslizamento, auxiliares de compressão, ligantes ou agentes desintegradores de comprimidos; pode também ser material de encapsulamento. Na forma de pó, o veículo é um sólido finamente dividido, que está misturado com o ingrediente activo finamente dividido. Na forma de comprimido, o ingrediente activo é misturado com um veículo possuindo as necessárias características de compressão em proporções adequadas e compactado na forma e dimensão desejadas. Os pós e comprimidos contêm, de preferência, até 99%, e.g., de 0,03 a 99%, de preferência 1 a 80% do ingrediente activo. Os veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, cálcio, fosfato, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de permuta iónica. O termo "composição" pretende incluir a formulação de um ingrediente activo com material de encapsulamento como veículo, para resultar numa cápsula em que o ingrediente activo (com ou sem outros veículos) está rodeado - 14-

por um veículo, que está assim associado a ele. Estão, de forma semelhante, também incluídas hóstias.

As composições em forma líquida incluem, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. O ingrediente activo, por exemplo, pode ser dissolvido ou suspenso num veículo líquido farmaceuticamente aceitável, tal como água, um solvente orgânico, uma mistura tanto de óleos como de gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O veículo líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados, tais como solubilizantes, emulsifícantes, soluções tampão, conservantes, edulcorantes, agentes aromati-zantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores de viscosidade, estabilizantes ou osmo-reguladores. Os exemplos adequados de veículos líquidos para administração oral ou parentérica incluem água (em especial contendo aditivos, como referido anteriormente, e.g., derivados de celulose, de preferência solução de carboximetilcelulose sódica), álcoois, (e.g., glicerol e glicóis) e seus derivados, e óleos (e.g., óleo de coco e óleo de amendoim fraccionado). Para administração parentérica, o veículo pode ser também um éster oleoso, tal como oleato de etilo e miristato de isopropilo. Os veículos líquidos estéreis são usados em composições em forma líquida estéril para administração parentérica.

As composições farmacêuticas líquidas, que são soluções estéreis ou suspensões, podem ser utilizadas por, por exemplo, injecção intramuscular, intraperitoneal ou sub-cutânea. As soluções estéreis podem também ser administradas intravenosamente. Quando o composto é oralmente activo, ele pode ser administrado por via oral, quer em forma de composição líquida ou sólida.

Preferivelmente, a composição farmacêutica é em forma de unidade I .1 Λ I .1 Λ

- 15- de dosagem, e.g., como comprimidos ou cápsulas. Nessa forma, a composição é sub-dividida em unidades de dosagem contendo quantidades adequadas do ingrediente activo; as formas em unidade de dosagem podem ser composições embaladas, por exemplo pós, frascos, ampolas, seringas pré-carregadas ou saquetas contendo líquido embalados. A forma em unidade de dosagem pode consistir, por exemplo, na própria cápsula ou comprimido, ou pode consistir no número adequado de quaisquer dessas composições em forma de embalagem. A quantidade do ingrediente activo em unidade de dosagem da composição pode ser variada ou ajustada de 0,5 mg ou menos para 750 mg ou mais, de acordo com a necessidade específica e a actividade do ingrediente activo. O invento também trata da utilização de um composto do presente invento na preparação de um medicamento para tratamento de perturbações do SNC em mamíferos. O Exemplo seguinte ilustra o invento.

Exemplo 1 R-Ν-Γ l-r2-ri-r4-í5-r(2.3-dihidrori.41benzodioxinilllpiperazinillpropill-N-('2-piridiPciclo-hexanocarboxamida

Trietilamina (0,85 ml, 0,6 g, 6 mmol) e cloreto de ciclo-hexanocar-bonilo (0,74 ml, 0,81 g, 5,5 mmol) foram adicionados, gota-a-gota, com arrefecimento com gelo/água, a uma solução agitada de (R) -2-[l-[4-[5-(2,3-di-hidro-[l,4]benzodioxinil)]]-piperazinil]-N-(2-piridil)propilamina (1,77 g, 5,0 mmol) em diclorometano (10 ml). A (R) -2-[l-[4-[5-(2,3-dihidro[l,4]benzodioxinil)]]-pipe-razinil]-N-(2-piridil)propilamina foi preparada fazendo-se reagir (S)-5-metil-3-pirid-2-il[ 1,2,3]oxatiazolidina-2,2-óxido com 1 -(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxan-5- - 16- il)piperazina]. A suspensão foi agitada a 0°C durante 1 hora e adicionou-se diclo-rometano (25 ml). A solução foi lavada com água (25 ml), seca (Na2S04) e concentrada em vácuo para dar uma espuma laranja. O produto bruto foi croma-tografado em sílica com eluente acetato de etilo : hexano (2:3 —> 1:0) para dar R-N-[l-[2-[l-[4-[5-[(2,3-di-hidro[l,4]benzodioxinil]]piperazinil]propil]-N-(2-piridil)ciclo-hexanocarboxamida na forma de base livre e de uma espuma branca (2,09 g). Esta espuma foi dissolvida em metanol (100 ml) a solução foi acidificada com cloreto de hidrogénio etéreo e concentrada em vácuo. Adicionou-se acetonitrilo, a solução foi concentrada, e o resíduo foi pulverizado com acetato de etilo para dar o composto do título na forma de hidrato de di-hidrocloreto (2,25 g) p.f. 120-220°C. (Encontrado: C, 58,7; H, 7,5; N, 9,8 C27H36N4O3.2HCl.H2O requer C, 58,4; H, 7,3; N, 10,1%); [a]D28+ 26° (c 1,0 em MeOH).

Lisboa, 11 de Outubro de 2000

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA V1CTOR COpDON, 14 1200 USBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula geral (A):

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
2. R-N-[l-[2-[l-[4-[5-[(2,3-di-hidro[l,4]benzodioxinil]pipera-zinil]propil]-N-(2-piridil)ciclo-hexanocarboxamida ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o sal de adição de ácido é um sal derivado de ácido sulfurico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, tartárico, fumárico, maleico, cítrico, acético, fórmico, metanossulfónico, p-toluenossulfónico, oxálico ou succínico.
4. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
5. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para uso no tratamento de perturbações do SNC em mamíferos.
6. O uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, na preparação de um medicamento para o tratamento de perturbações do SNC em mamíferos.
7. Um processo para a preparação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, compreendendo acilação de uma amina da fórmula (B):

ch3
8. Um processo de acordo com a reivindicação 7, em que um derivado acilante é usado na forma de um haleto de ácido, azida, anidrido, imidazolida, éster activado ou O-acilureia obtida de uma carbodi-imida tal como dialquilcarbodi-imida, em especial ciclo-hexilcarbodi-imida.
9. Um composto da fórmula (B):ou um seu sal. O O

— N \\ // (B) n-çhch:nh<{ ) Lr N—/ ch3
10. Um processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 9, compreendendo o passo de reduzir um composto da fórmula (C)

ou um seu sal.
11 Um processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 9, em que uma oxatiazolidina-2,2-dióxido da fórmula (D)

O (D) ou um seu sal, é feita reagir com l-(2,3-di-hidro-l,4-benzodioxin-5-il)piperazina.
12. Um processo para a preparação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que compreende a alquilação de uma amida da fórmula (E)

ou um seu sal, com um agente de alquilação que proporciona o grupo (F) -4-Q ο

N N—CHCH, W | 2 CH, (F) ou um seu sal.
13. Um processo para a preparação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que compreende alquilação do composto da fórmula (G)

ou um seu sal com um composto da fórmula (H)

(H) ou um seu sal, (em que X1 é um grupo separável tal como halogéneo ou um grupo alquil- ou aril- sulfoniloxi). Lisboa, 11 de Outubro de 2000

JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA__