CZ280228B6 - (Endo)-N//(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-amino/-karbonyl/-2-(cyklopropylmethoxy)benzamid, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem - Google Patents
(Endo)-N//(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-amino/-karbonyl/-2-(cyklopropylmethoxy)benzamid, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280228B6 CZ280228B6 CS904808A CS480890A CZ280228B6 CZ 280228 B6 CZ280228 B6 CZ 280228B6 CS 904808 A CS904808 A CS 904808A CS 480890 A CS480890 A CS 480890A CZ 280228 B6 CZ280228 B6 CZ 280228B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azabicyclo
- endo
- methyl
- octan
- cyclopropylmethoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Removal Of Specific Substances (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(endo)-N//8-Methyl-8-azobicyklo-/3.2.1/oktan-3-yl)amino/karbonyl/-2-(cyklopropylmethoxy)-benzamid a jeho adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska, způsob výroby této látky a jejich adičních solí s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, a farmaceutické prostředky, které uvedené látky obsahují. Sloučeniny podle vynálezu jako inhibitory 5-HT.sub.3.n. a zejména mají protiúzkostný účinek.
ŕ
Description
(57) Anotace:
(Endo)-N-//(8-methyl -8-azablcyklo/3.2. l/oktan-3yi) amlno/ karbony!/-2-(cvklo- propyimethoxylbenzamld a jeho adični soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska, způsob výroby této látky a jejich adičních solí s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, a farmaceutické prostředky, které uvedené látky obsahují. Sloučeniny podle vynálezu jsou Inhibitory 5-HT3 a zejména mají protiúzkostný účinek.
(Endo)-N-//(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)-amino/karbonyl/-2-(cyklopropylmethoxy)benzamid, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká (endo)-N-//(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)amino/karbonyl/-2-(cyklopropylmethoxy)benzamidu,způsobu výroby a farmaceutických prostředků s jeho obsahem.
Dosavadní stav techniky
V britském patentovém spisu 2 213 816A se popisuje skupina derivátů močoviny a kyseliny karbaminové a odpovídající thioanalogy obecného vzorce I
A - X NHCW - Y - B (I) kde znamená aromatický zbytek obecného vzorce
kde volná valence je spojena s kterýmkoliv z kruhů (a) nebo (b),
R1 znamená atom vodíku nebo jeden nebo větší počet stejných nebo různých substituentů ze skupiny nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, hydroxyskupina, atom halogenu, nižší halogenalkyl, aminoskupina, nitroskupina, karboxamidoskupina, nižší fenylalkoxyskupina, v níž je fenylový zbytek popřípadě substituován jedním nebo větším počtem nižších alkylových skupin nebo nižších alkoxyskupina nebo atomy halogenu, dále znamená R1 nižší alkylaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupinu nebo acylaminoskupinu,
-1CZ 280228 B6
| Z1-Z2 | znamenají skupiny CH2-CH, NR2-CH, O-CH, S-CH, CH2~N, O-N, S-N, NR2-N, CH-NR2 nebo N-NR2, kde R2 znamená atom vodíku, nižší alkyl nebo fenyl nebo nižší fenylakyl, kde fenylové skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo větším počtem nižších alkylových nebo alkoxylových zbytků nebo |
| z3-z4 z5 z6 | atomy halogenu, znamenají CH=CH, O-CH2 nebo N=CH, znamená N nebo CH, znamená 0, S nebo NH, |
| X | znamená přímou vazbu nebo skupinu CO, |
| w | znamená atom kyslíku nebo síry, |
| Y | znamená NH nebo 0, |
| B | znamená nasycený azacyklický kruh obecného vzorce II |
—A 3 (CH2)n N—R3
V (ii) kde n znamená celé číslo 2,3 nebo 4 a
R znamena atom vodíku nebo nizsi alkyl, nebo kruh obecného vzorce III
(III) nebo jeho N-oxid, nebo kruh obecného vzorce IV
(IV) kde m znamená 1,2 nebo 3 a
R3 má shora uvedený význam, nebo kruh obecného vzorce V
-2CZ 280228 B6
(V) kde p znamená 0, 1 nebo 2, nebo kruh obecného vzorce VI
N — R4
N-R5 (VI) kde
R4 a R5 znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl, za předpokladu, že v případě, že X znamená přímou vazbu je A skupina obecného vzorce c) nebo d) a W znamená atom kyslíku, potom kruh c) nebo b) neobsahuje substituent v poloze orto vzhledem k postrannímu řetězci -X-NHCW-Y-B.
Sloučeniny, uvedené v britském patentovém spisu č. 2 213 816A mají farmakologickou účinnost, zvláště se uvádí, že u teplokrevných živočichů antagonizuji receptory 5-HT3 a je tedy možno je užit v případě, kdy je zapotřebí potlačit činnost těchto receptorú. Uvedené látky mají zejména protiúzkostný účinek.
Podstata vynálezu
Nyní bylo prokázáno, že specifická látka, která spadá do uvedeného obecného vzorce, avšak není specificky uvedena v uvedeném patentovém spisu a také její z farmaceutického hlediska přijatelné soli s kyselinami mají výjimečné vysokou účinnost shora uvedeného typu při standardních farmakologických testech a také při specifických zkouškách na anxiolytickou účinnost.
Podstata vynálezu tedy tvoří (endo)-N-//(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)-amino/karbonyl/-2-(cyklopropylmethoxy)benzamid a soli této látky s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska. Volnou bázi je možno vyjádřit vzorcem VII
-3CZ 280228 B6
Podstatu vynálezu tvoří také adiční soli této látky s kyselinami a farmaceutické prostředky, které tyto látky obsahují.
Bylo prokázáno, že tato látka má daleko vyšší účinek na receptory 5-HT3 a vyšší anxiolytický účinek než sloučeniny vzorce I z uvedeného spisu.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu a sloučeniny z britského patentového spisu č. 2 213 816A byly zkoušeny na uvedenou účinnost na vagu krysy následujícím způsobem:
Bylo užito podobného postupu jako v publikaci Ireland a Tyers, Br. J. Pharmac., 1987, 90, 229 až 238, postupně závislý na schopnosti 5-HT depolarizovat vagus in vitro.
Segmenty vagu z krys kmene Sprague-Dawley byly uloženy do lázně z perspexu a promývány Krebsovým roztokem. Elektrody, uložené na koncích úseku nervů byly užity k zaznamenání rozdílů potenicálu, vznikajících po přidání různých koncentrací 5-HT na jeden konec úseku nervu. Tímto způsobem byly získány křivky závislosti odpovědi na koncentraci 5-HT před a po dosažení rovnovážného stavu úseku nervu s Krebsovým roztokem, obsahujícím zkoumanou látku. Výsledky byly podrobeny analýze podle Schilda, čímž bylo možno získat antagonistickou účinnost, která byla vyjádřena jako pA2·
Výsledky těchto zkoušek jsou uvedeny v následující tabulce:
Tabulka A sloučenina pA2
Podle vynálezu z GB 2 213 816A z příkladu 1
8,8
12
8,5 <6,5
8,0
7.9
8.5 7,4 <6,5 <6,5 <6,5 <6,5 <6,5
6.9 <6,5
8,35
8.7
7.8 <6,5
8.6
6,6
8,1
7,25
8,15
7,6
-4CZ 280228 B6
Z tabulky je zřejmé, že sloučenina podle vynálezu je daleko účinnější než ostatní uvedené látky, zvláště proto, že výsledky jsou vyjádřeny v logaritmickém měřítku.
Sloučeniny podle vynálezu a některé sloučeniny z britského patentového spisu č. 2 213 816A s vysokými hodnotami pA2 byly podrobeny zkouškám při testech na antagonismus proti 5-HT3, zejména na anxiolytický účinek na myších, uložených v klecích se dvěma odděleními, světlým a tmavým způsobem podle publikace B. Costall a další, Neuropharmacology, 1987, 26., 195 až 200 a J. N. Crawley a další, Pharmac. Biochem. Behav. , 1980, 13., 167 až 170. Pokus spočívá v tom, že se pozorují myši, uložené v krabici bez víka, přičemž třetina krabice je uvnitř namalována černou barvou a osvětlena slabým červeným světlem a je oddělena od zbytku krabice, který je nalakován bílou barvou a silné osvětlen. Oba díly krabice spojuje otvor ve středu přepážky. Skupiny myší se ošetří nosným prostředím nebo zkoumanou látkou a potom se měří různé parametry jejich chování, včetně pokusů, kdy myši překročí příčné čáry, které jsou provedeny na dné každého úseku. Pro každou sku, pinu se vyhodnocuje průměrný počet překročených příčných čar a také průměrný počet pokusů vniknout do tmavého oddílu. Potom se vyhodnotí rozdíly mezi ošetřenými a kontrolními skupinami při použití nepárového Studentova t-testu. Standardní anxiolytické látky podstatné zvyšuji pohyblivost a pokusy vniknout z tmavého do světlého oddílu. Zkoumané látky se považují za účinné, v případě, že způsobí statisticky významný vzestup (p < 0,05) počtu pokusů proniknout do světlého úseku krabice.
V následující tabulce B jsou uvedeny minimální účinné dávky (MED) v mg/kg.
Tabulka B sloučenina MED, mg/kg
| s. c. | p.o | |
| podle vynálezu z GB 2 213 816A: | 0,1 | 0,1 |
| z příkladu 1 | 0,1 | |
| 5 | 0,1 | |
| 13 | 1 | |
| 21 | 1 | |
| 22 | 1 | 10 |
| 25 | 1 | 10 |
Sloučenina, získaná způsobem podle vynálezu má zřetelně vyšší účinek než všechny ostatní zkoumané látky.
Sloučeniny podle vynálezu je možno získat tak, že se uvede do reakce 2-cyklopropylmethoxybenzoylisokyanát s (endo)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-aminem, tj. 3-aminotropanem. Reakci je možno provádět například při teplotě místnosti v organickém
-5CZ 280228 B6 rozpouštědle. Výchozí látky je možno získat známým způsobem, například podle následujícího reakčního schématu:
Tutéž látku je možno získat také tak, že se uvede do reakce 2-cyklopropylmethoxybenzoylmočovina s (endo)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-aminem. Reakce se s výhodou provádí při zahřátí reakčních složek například na teplotu varu pod zpětným chladičem v inertním organickém rozpouštědle, například toluenu, pyridinu, xylenu, chlorbenzenu, dimethylformamidu nebo dioxanu. Výchozí látku je možno připravit postupy, které jsou v oboru známé, například podle následujícího reakčního schématu:
NH2CONH2
Stejnou látku je možno získat také tak, že se uvede do reakce 2-(cyklopropylmethoxy)benzamid s (endo)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-isokyanátem. Tento isokyanát je možno získat například reakcí (endo)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-3-aminu s fosgenem. Je však výhodnější připravit tento isokyanát in sítu reakcí 2-(cyklopropylmethoxy)benzamidu s (endo)-3-trichloracetamid-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktanem za přítomnosti baze,
-6CZ 280228 B6 například hydroxidu sodného. Výchozí trichloracetamid je možno získat například reakcí (endo)-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-aminu s trichloracetylchloridem nebo hexachloracetonem.
Tutéž látku je možno získat také acylací l-[(endo)-S-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-yl]močoviny s kyselinou 2-(cyklopropylmethoxy)benzoovou nebo jejím acylačním derivátem, jako halogenidem kyseliny, například chloridem nebo anhydridem.
Dalším možným postupem je cyklopropylmethylace (endo)-N-[[(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.l]oktan-3-yl)amino]karbonyl]-2-hydroxybenzamidu. Tuto reakci je možno provádět například působením cyklopropylmethylhalogenidu, například cyklopropylmethylbromidu za přítomnosti baze jako hydroxidu draselného. Substituovaný benzamid je možno připravit obdobné jako shora.
Tutéž látku je možno získat také reakcí cyklopropylmethanolu se sloučeninou obecného vzorce VIII
kde
X znamená snadno odštěpítelnou skupinu, například atom chloru nebo fluoru, alkyl nebo arylsulfonyloxyskupinu.
Reakci je možno provádět za přítomnosti silné baze, například dipolárniho aprotického rozpouštědla. Výchozí látku obecného vzorce VIII je možno připravit obdobné jako shora.
Konečné je tutéž látku možno získat také methylací sloučeniny vzorce IX
(IX)
Methylaci je možno provádět například reakci sloučeniny vzorce IX s methylhalogenidem. Sloučeninu vzorce IX je možno získat obdobně jako shora, v případě potřeby je možno chránit
-7CZ 280228 B6 aminokyselinu v azabicyklokruhu například benzylovou skupinou a po provedení reakce ji odstranit.
V případě, že postup vede k získání adiční soli výsledného produktu s kyselinou, je možno získat volnou bázi alkalizací roztoku adiční soli s kyselinou. Obrácené v případě, že se získá volná baze, je možno vytvořit adiční sůl s kyselinou, zejména přijatelnou z farmaceutického hlediska rozpouštěním volné baze ve vhodném organickém rozpouštědle s následným působením kyseliny obvyklým způsobem.
Příkladem adičních solí s kyselinami mohou být soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, například s kyselinou sírovou, chlorovodíkovou, bromovodikovou, fosforečnou, vinnou, fumarovou, maleinovou, citrónovou, octovou, mravenčí, methansulfonovou, p-toluensulfonovou, šťavelou a jantarovou.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků pro použití k antagonizaci 5-HT3 receptorů u savců.
Tyto látky je možno užít k léčbě neuropsychiatrických poruch, jako jsou úzkost, psychotické poruchy, například schizofrenie, závislost na drogách nebo jiných látkách, poruchy poznání. Dále je tyto látky možno užít při léčbě žaludečních a střevních poruch, jako jsou nausea a zvraceni a při léčbě migrény. Látku je možno užít k léčbě jedné nebo většího počtu poruch současné. Léčení spočívá v tom, že se podá účinné množství shora uvedené látky.
Uvedenou látku je možno užít k účelům profylaktickým i k léčbě již vzniklých akutních příznaků.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zvláště vhodné k léčbě úzkostných stavů.
Ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu může být obsažena účinná látka spolu s vhodným nosičem. Je možno užit jakýkoliv nosič, obvykle užívaný k farmaceutickým účelům. Tento nosič může být pevný nebo kapalný nebo může jit o směs pevného a kapalného nosiče.
Pevné prostředky jsou například prášky, granule, tablety, kapsle, například z tvrdé nebo měkké želatiny, čípky a pesary. Pevným nosičem může být například také chuťová látka, kluzná látka, látky, usnadňující vznik suspenze nebo roztoku, plniva, pojivá nebo látky, usnadňující lisování tablet nebo jejich rozpad, může jít také o materiál, tvořící povlak nebo obal. V případě prášků jde obvykle o prášky s velmi malými částicemi, které se misi s jemné práškovou účinnou složkou. Při výrobě tablet se účinná látka mísí se stlačitelným nosičem ve vhodném poměru a potom se směs lisuje na požadovanou velikost a tvar. Prášky a tablety mohou obsahovat až 99 %, například 0,03 až 99, s výhodou 1 až 80 % hmot, účinné složky. Vhodným nosičem je například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon, vosky s nízkou teplotou tání a iontoméničové pryskyřice.
-8CZ 280228 B6
Pod pojem farmaceutického prostředku spadají také takové prostředky, v nichž je účinná látka jako taková nebo spolu s nosičem obklopená dalším množstvím nosiče, takže vznikají menší nebo vétší kapsle.
Kapalné prostředky jsou například roztoky, suspenze, emulze, sirupy, elixíry a prostředky pod tlakem. Účinné složky je možno rozpustit nebo uvést do suspenze v kapalném nosiči, vhodném pro farmaceutické účely, jako je voda, organické rozpouštědlo a směsi těchto látek a také oleje nebo tuky. Nosič může obsahovat další přísady jako solubilizační látky, emulgátory, pufry, konzervační prostředky, sladidla, chuťové látky, látky napomáhající vzniku suspenze, zahušťovadla, barviva, regulátory viskozity a osmotického tlaku a stabilizátory. Vhodným příkladem kapalného nosiče pro perorální a parenterální podání je voda, zvláště s přísadami jako deriváty celulózy, výhodný je vodný roztok sodné soli karboxymethylcelulózy, dále alkoholy, a to jednosytné i vícesytné, jako glycerol a glykoly a jejich deriváty a také oleje, jako frakcionovaný kokosový nebo arašídový olej. Pro parenterální podání je možno užít také estery alifatických kyselin, jako ethyloleát a isopropylmyristát. Pro parenterální podání je nutno užít sterilní kapalné nosiče.
Kapalné farmaceutické prostředky, a to sterilní roztoky nebo suspenze je možno užít například intramuskulární, intraperitoneální nebo podkožní injekce. Sterilní roztoky je možno podávat také nitrožilné. V případě, že sloučenina je účinná při perorálním podáni, je možno ji podávat ve formě pevného nebo kapalného prostředku.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také nosní sliznicí. V případě tohoto podáni múze prostředek obsahovat sloučeninu podle vynálezu v kapalném nosiči, například pro aplikaci ve formě spreje nebo kapek. Kapalným nosičem může být voda, popřípadě se složkami pro úpravu viskozity a isotonicity. Prostředek muže také obsahovat další složky, jako konzervační činidla, smáčedla a podobné. Prostředek je možno uložit do nádobky, umožňující podáni ve formě kapek nebo spreje. V případě aerosolu musí prostředek obsahovat také hnací plyn.
Prostředky pro léčbu a/nebo prevenci nausey a zvracení mohou obsahovat navíc inhibitor cyklooxygenázy. Příkladem těchto inhibitorů může být například indomethacin nebo piroxicam.
Antiemetické vlastnosti uvedených látek jsou zvláště výhodné v případech, kdy nausea a zvracení jsou vyvolány protinádorovými látkami nebo zářením. Tyto látky je tedy možno užít současně s protinádorovými látkami, jako jsou cytotoxické nebo cytostatické sloučeniny, jako cisplatina, doxorubicin a cyklofosfamid a při nutnosti zářeni. Chemoterapeutické látky proti nádorům je možno podávat současné se sloučeninou podle vynálezu v kombinovaném prostředku nebo oddělené nebo také v časovém odstupu.
Farmaceutický prostředek má s výhodou tvar lékové formy, jako tablety nebo kapsle. Tyto lékové formy mají obsahovat jednotlivou dávku nebo její podíl. Může také jít o balené prášky, lékovky, ampule, předem naplněné injekční stříkačky nebo polštářky z plastické hmoty s obsahem kapaliny.
-9CZ 280228 B6
Množství účinné látky pro jednotlivé podání se může měnit v rozmezí 0,5 mg i méně až do 750 mg nebo ještě více podle potřeby a podle účinnosti sloučeniny.
Vynález také zahrnuje prostředky, které obsahují účinnou látku bez nosiče.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklad 1 (endo)-N-[[(8-methyl-8-azabicyklo(3.2.1]oktan-3-yl)-amino]karbonyl]-2-(cyklopropylmethoxy)benzamid
17,4 g 2-(cyklopropylmethoxy)benzamidu, 12,1 ml oxalylchloridu a 190 ml 1,2-dichlorethanu se zahřívá 19 hodin na 80 °C. Zchlazený roztok se odpaří za sníženého tlaku na olej, který se dále odpařuje s 2 x 150 ml toluenu k odstranění zbytku oxalylchloridu. Zbývající surový 2-(cyklopropylmethoxy)benzoylisokyanát se rozpustí ve 230 ml bezvodého tetrahydrofuranu (THF).
K 220 ml tohoto roztoku se přidá pod argonem 11,5 g ledového roztoku endo-3-aminopropanu v 660 ml bezvodého THF pomocí kanyly. Směs se nechá zteplat přes noc pod argonem na teplotu místnosti, reakce se zastaví přidáním 100 ml methanolu, směs se 3 hodiny míchá a potom se za sníženého tlaku odpaří na olej.
Tento olej se dělí mezi 200 ml 6N kyseliny chlorovodíkové a 3 x 100 ml etheru. Kyselá fáze se alkalizuje hydroxidem sodným na pH 10 za chlazení ledem a vysrážená baze se extrahuje 5 x 100 ml chloroformu. Extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se ve výtěžku 88 % získá olej, z něhož spontánně vykrystalizuje 25,5 g výsledného produktu.
Tato baze se převede na svou adiční sůl s kyselinou maleinovou v poměru 1 : 1 v propan-2-olu a nechá se za přítomnosti aktivního uhlí z tohoto rozpouštědla dvakrát krystalizovat, čímž se získá 24,91 g této soli s teplotou tání 162 až 164 °C.
Analýza pro c2oH27N3°3‘C4H4°4 vypočteno C 60,88, H 6,60, N 8,87 % nalezeno C 60,91, H 6,66, N 8,83 %.
Příklad 2 (endo)-N-[[(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-yl)-amino]karbony 1 ]-2-(cyklopropylmethoxy)benzamid
a) (endo)-N-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-yl)-2,2,2-trichloracetamidhydrochlorid
7,0 g 50 mmol endo-3-amino-8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1Joktanu ve 25 ml chloroformu se smísí s roztokem 15,885 g, 60 mmol hexachloracetonu ve 35 ml chloroformu. Směs se vaří 5,5 hodin pod
-10CZ 280228 B6 zpětným chladičem. Potom se přidá ještě 3,5 g, 13,2 mmol hexachloracetonu a směs se znovu zahřívá ještě 3 hodiny. Po zchlazení se odpařováním reakční směsi získá několik podílů výsledné soli. Zbývající olej se potom zředí propan-2-olem na 50 ml a směs se smísí s přebytkem etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vysrážený surový hydrochlorid se nechá překrystalovat ze směsi propan-2-olu a methanolu a potom ze směsi ethylacetátu a methanolu, čímž se získá 7,42 g výsledné látky ve formě téměř bezbarvých krystalků, které sublimují a rozkládají se bez tání při teplotě nad 220 °C.
b) (endo)-N-[[(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-yl)-amino]karbony 1 ]-2-(cyklopropyl)methoxybenzamid
2,745 g, 9,6 mmol endo-N-(8-methyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-yl)-2,2,2-trichloracetamidu v 10 ml DMSO se pod argonem přidá ke směsi 1,4 g, 35 mmol práškového hydroxidu sodného a 1,91 g, 10 mmol 2-(cyklopropylmethoxy)benzamidu. Směs se zahřívá i hodiny na teplotu 80 °C. Potom se zchlazená směs vlije do 50 ml vody a roztok se okyselí na pH 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Potom se směs extrahuje 4 x 25 ml etheru a potom se kyselá fáze alkalizuje na pH 10 přidáním 2N hydroxidu sodného. Vzniklý olej se extrahuje 4 x 25 ml chloroformu, extrakty se slijí, promyjí se 20 ml nasyceného vodného roztoku hydroxidu sodného a potom ještě 5 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej stáním samovolné krystalizuje, získané krystalky se nechají překrystalovat z acetonitrilu, čímž se získá 1,535 g výsledného produktu jako hnědavé krystalky s teplotou táni 153 až 156 °C.
Claims (6)
1. (Endo)-N-//(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)-amino/karbonyl/-2-(cyklopropylmethoxy)benzamid a jeho adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
2. Způsob výroby (endo)-N-//(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)-amino/karbonyl/-2-(cyklopropylmethoxy)benzamidu podle nároku 1, nebo jeho adičních solí s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se
a) uvede do reakce 2-cyklopropylmethoxybenzoylisokyanát s (endo )-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-aminem, nebo se
b) uvede do reakce 2-cyklopropylmethoxybenzoylmočovina s (endo )-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-aminem, nebo se
h) převede takto, získaná volná baze na adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska, nebo se získaná adiční sůl převede na volnou bázi.
3. Způsob výroby (endo)-N-//(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)-amino/karbonyl/-2-(cyklopropylmethoxy)benzamidu podle nároku 1, nebo jeho adičních soli s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím, že se
c) uvede do reakce 2-(cyklopropylmethoxy)benzamid s (endo)-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-isokyanátem, nebo se
d) acyluje l-/(endo)-8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl/močovina působením kyseliny 2-(cyklopropylmethoxy)benzoové nebo jejího acylačniho derivátu, nebo se
e) podrobí cyklopropylmethylaci (endo)-N-//(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)-amino/karbonyl/-2-hydroxybenzamid, nebo se
f) uvede do reakce cyklopropylmethanol se sloučeninou obecného vzorce VIII (VIII)
-12CZ 280228 B6 kde
X znamená snadno odštěpítelnou skupinu, nebo se
g) methyluje sloučenina vzorce IX (IX)
4. Farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem na receptory 5-HT-j, zejména s protiúzkostným účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje (endo)-N-//(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.l/oktan-3-yl)-amino/karbonyl/-2-(cyklopropylmethoxy)benzamid nebo jeho adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska spolu s nosičem přijatelným z farmaceutického hlediska.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačuj ící se tím, že obsahuje ještě inhibitor cyklooxygenázy.
6. Farmaceutický prostředek podle nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, že obsahuje účinnou látku nebo její adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska, získanou způsobem podle nároku 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898922622A GB8922622D0 (en) | 1989-10-07 | 1989-10-07 | Aroylureas |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ480890A3 CZ480890A3 (en) | 1995-07-12 |
| CZ280228B6 true CZ280228B6 (cs) | 1995-12-13 |
Family
ID=10664224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS904808A CZ280228B6 (cs) | 1989-10-07 | 1990-10-03 | (Endo)-N//(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-amino/-karbonyl/-2-(cyklopropylmethoxy)benzamid, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0422846B1 (cs) |
| JP (1) | JP2960141B2 (cs) |
| KR (1) | KR100196263B1 (cs) |
| CN (1) | CN1042534C (cs) |
| AT (1) | ATE101607T1 (cs) |
| AU (1) | AU634584B2 (cs) |
| CA (1) | CA2027041C (cs) |
| CZ (1) | CZ280228B6 (cs) |
| DE (1) | DE69006675T2 (cs) |
| DK (1) | DK0422846T3 (cs) |
| ES (1) | ES2062398T3 (cs) |
| FI (1) | FI96419C (cs) |
| GB (2) | GB8922622D0 (cs) |
| HU (1) | HU204821B (cs) |
| IE (1) | IE64043B1 (cs) |
| IL (1) | IL95892A (cs) |
| MX (1) | MX22719A (cs) |
| NZ (1) | NZ235583A (cs) |
| PT (1) | PT95490B (cs) |
| RU (2) | RU1817778C (cs) |
| SK (1) | SK279469B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA907993B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8922622D0 (en) * | 1989-10-07 | 1989-11-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Aroylureas |
| GB9106571D0 (en) * | 1991-03-27 | 1991-05-15 | Erba Carlo Spa | Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation |
| GB2269747B (en) * | 1992-08-19 | 1996-06-05 | Wyeth John & Brother Ltd | Aroyl-ureas as pharmaceuticals, particularly 5-ht3 antagonists |
| GB9217629D0 (en) * | 1992-08-19 | 1992-09-30 | Wyeth John & Brother Ltd | Aroylureas |
| GB9314174D0 (en) * | 1993-07-08 | 1993-08-18 | American Home Prod | 5-ht3-antagonists |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU611976B2 (en) * | 1987-12-24 | 1991-06-27 | John Wyeth & Brother Limited | Aroyl urea and carbamic acid derivatives of azabicyclo compounds |
| DK443489D0 (da) * | 1989-09-08 | 1989-09-08 | Ferrosan As | Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| GB8922622D0 (en) * | 1989-10-07 | 1989-11-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Aroylureas |
-
1989
- 1989-10-07 GB GB898922622A patent/GB8922622D0/en active Pending
-
1990
- 1990-10-02 PT PT95490A patent/PT95490B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-10-03 SK SK4808-90A patent/SK279469B6/sk unknown
- 1990-10-03 CZ CS904808A patent/CZ280228B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-10-03 IL IL9589290A patent/IL95892A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-04 AU AU63749/90A patent/AU634584B2/en not_active Ceased
- 1990-10-05 ES ES90310933T patent/ES2062398T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-05 DK DK90310933.8T patent/DK0422846T3/da active
- 1990-10-05 NZ NZ235583A patent/NZ235583A/en unknown
- 1990-10-05 AT AT90310933T patent/ATE101607T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-05 EP EP90310933A patent/EP0422846B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-05 HU HU906355A patent/HU204821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-10-05 RU SU904831445A patent/RU1817778C/ru active
- 1990-10-05 MX MX2271990A patent/MX22719A/es unknown
- 1990-10-05 GB GB9021695A patent/GB2236528B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-05 FI FI904912A patent/FI96419C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-10-05 ZA ZA907993A patent/ZA907993B/xx unknown
- 1990-10-05 IE IE358390A patent/IE64043B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-05 CA CA002027041A patent/CA2027041C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-05 JP JP2269294A patent/JP2960141B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-05 DE DE69006675T patent/DE69006675T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-06 CN CN90108269A patent/CN1042534C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-06 KR KR1019900015959A patent/KR100196263B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-28 RU SU925010951A patent/RU2036923C1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0361629B1 (en) | Heterocyclic compounds | |
| AU636179B2 (en) | Azabicyclic amides and esters having 5-ht3 antagonistic activity | |
| CZ280228B6 (cs) | (Endo)-N//(8-methyl-8-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-yl)-amino/-karbonyl/-2-(cyklopropylmethoxy)benzamid, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jeho obsahem | |
| RU2047614C1 (ru) | Гетероциклические соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, или n-оксид гетероциклического соединения, или его аддитивная соль кислоты | |
| US5436251A (en) | Treatment of anxiety and gastrointestinal disorders with azabicyclo carbonyl-2-(cyclopropylmethyloxy)benzamide | |
| US5225419A (en) | Certain 1,8-ethano or propano-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxamides and derivatives thereof | |
| GB2225574A (en) | Aryl ureas and carbamates as 5-htä antagonists | |
| GB2269747A (en) | A pharmaceutical aroyl-urea | |
| IL97754A (en) | Heterocyclic compounds, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| CZ97191A3 (en) | heterocyclic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20011003 |