MXPA00010456A - Agentes serotonergicos - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona los compuestos representados por la fórmula general(1), en donde:R1 se selecciona de hidrógeno, OH, OR3, flúor, cloro, bromo, o yodo;R2 en cada aparición es hidrógeno o ambos conjuntamente son=0;R3 y R4 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 6átomos de carbono o (CH2)nAr, los grupos alquilo y Ar están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de N02, flúor, cloro, bromo, yodo, - OH, -OR3, alquilo de 1 a 6átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6átomos de carbono. -CF3, -CN -S- (alquilo de 1 a 6átomos de carbono) , o -NH2;n se selecciona de 0, 1ó2;X es CH o CH2;R2 es hidrógeno o tomados conjuntamente son=0;Ar es arilo o heteroarilo, ambos opcionalmente sustituidos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, asícomo los métodos y composiciones farmacéuticas que utilizan estos compuestos para la inhibición de la captación de serotonina y el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central, incluyendo la depresión.

Description

AGENTES SEROTONERGICOS Campo de la Invención Esta invención se refiere a los novedosos derivados de indolilo, a los procesos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia. Los novedosos compuestos son útiles para el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central, particularmente la depresión, en virtud de su habilidad para inhibir la captación de serotonina.

Antecedentes de la invención La depresión es una condición siquiátpca que se piensa esta asociada con la liberación disminuida de serotonma. La mayoría de los agentes antidepresores potencian los efectos de la serotonma al bloquear la terminación de su actividad a través de la recaptación dentro de las terminales nerviosas.. La Patente de los Estados Unidos No. 5,565,447 (Forner y colaboradores) enseña los derivados de indol útiles en el tratamiento de Ref: 124168 dolores de cabeza migrañosos y otras condiciones en las cuales el núcleo indol esta sustituido en la posición 3 por sustituyentes de la formula -CH2-CH2-NR1R2, en donde R1 y R2 se seleccionan de hidrogeno o un grupo alquilo, y sustituidos en la posición 5 por sustituyentes de la formula -CH2-S?2-Z, en donde Z representa un anillo seleccionado de: C ^H2)„ N- o G? N- /~f M- R6O?C- G? N '\-/ .A_y .. \_y en donde n es 4, 5 o 6; R3 es hidrogeno o alquilo; R4 es alquilo, metoxibencilo o R5NHC0; y R5 y R6 son grupos alquilo. La Patente de los Estados Unidos No. 5,607,960 (Wythes) enseña los compuestos de mdol 3 , 5-d?sust?tu?dos, adicionales, que actúan como agonistas selectivos sobre los receptores de la 5-hidroxitriptamma y son útiles en el tratamiento de migrañas y enfermedades asociadas tales como dolores de cabeza en racimo, hemicrama paroxismal crónica y dolor de cabeza asociado con desordenes vasculares.

La Patente de los Estados Unidos No. 5,607,961 (Cipollina y colaboradores) enseña los derivados de 3-am?no-c?cloalcan?lo y cicloalquenilo de los índoles 5-c?ano-sust?tu?dos que son útiles como agentes depresores. La Patente de los Estados Unidos No. 5,639,752 (Macor) enseña los compuestos adicionales de mdol 3 , 5-d?sust?tu?dos útiles en el tratamiento de migrañas y desórdenes relacionados, en donde la posición 3 del mdol está sustituida por grupos de las fórmulas : y sustituidos en la posición 5 por grupos seleccionados de las fórmulas: en donde X es oxigeno, NH, o S ; A, B, D, E, y F son C, N, O o S. La Patente de los Estados Unidos No. 5,639,772 (Hammarberg y colaboradores) describe los 3-ammo-5-apl- y 5-heteroaplcromanos que son útiles en el tratamiento de desórdenes mediados de la 5-h?drox?tr?ptamma del sistema nervioso central.

Breve Descripción de la Presente Invención Los compuestos de la presente invención son representados por la fórmula general (1) (1) en donde : Ri se selecciona de hidrogeno, -OH, -0R3, flúor, cloro, bromo, o yodo; R2 en cada aparición es hidrogeno o ambos conjuntamente son =0; R3 y R son independientemente seleccionados de hidrogeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (CH2)„Ar, y los grupos alquilo y Ar están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de N02, flúor, cloro, bromo, yodo, -OH, -OR3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CF3, -CN, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -NH2; n es un numero entero seleccionado de 0, l o 2; X es CH o CH2; Ar es porciones de arilo o heteroarilo monociclicas o biciclicas, cada una opcionalmente sustituida con uno a tres grupos seleccionados de -N02, flúor, cloro, bromo, yodo, -OH, -OR3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CF3, -CN, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los grupos arilo y heteroarilo preferidos a los que se hace referencia en la presente como Ar incluyen fenilo, bencilo, pipdimlo, pirimidmilo, pirazmilo, fuplo, tiemlo, pirrolilo, mdolilo, naftilo, benzodioxamlo, o qumolilo. Entre los grupos Ar preferidos están las porciones femlo pipdinilo, fuplo y naftilo, opcionalmente sustituidas . Las sales farmacéuticamente aceptables son las sales por adición de acido que pueden ser formadas a partir de un compuesto de la formula general anterior y un acido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable, tales como los ácidos fosfórico, sulfúrico, clorhídrico, bromhidrico cítrico, maleico, fumarico, acético, láctico o metansulfonico .

Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados utilizando métodos convencionales. Por ejemplo, el mdol (A) apropiadamente sustituido puede ser acoplado con una clorometilamida (B) utilizando una base tal como dusopropiletilamma . La amida producida asi puede ser utilizada para formar una sal farmacéuticamente aceptable, u opcionalmente puede estar reducida a la amina utilizando un agente reductor de hidruro tal como hidruro de litio-aluminio .

La preparación de los 3- ( 4 -pipepdmil) índoles y 3 - ( 4 -tetrahidropiridiml ) índoles apr opi adamente sustituidos, se pueden llevar a cabo mediante métodos conocidos y convencionales. Por ejemplo, la reacción de un mdol (D) opcionalmente sustituido con la 4-p?per?dona (E) proporciona el 3- (4-tetrahidropiridmil) indol (F) . Éste puede ser reducido utilizando metodología de hidrogenación catalítica estándar para proporcionar el 3- (4-piperidmil ) indol (G) . Tal metodología se describe en C. Gueremy y colaboradores, J. Med. Chem. 1980, 23, 1306-1310; J-L. Malleron y colaboradores, J. Med. Chem. 1993, 36, 1194-1202; J. Bergman, J. Heterocyclic. Chem. 1970, 1071-1076 y J. Guillaume y colaboradores, Eur. J. Med. Chem. 1987, 22(1), 33-34.

La preparación de los 3-(4-pipepdmilmetil ) índoles (H) y los 3- (4-tetrahidropipdmilmetil ) índoles (I) apropiadamente sustituidos, se puede también lograr mediante métodos conocidos y convencionales. Tal metodología se describe en C. Gueremy y colaboradores, J. Med. Chem. 1980, 23, 1306-1310; J-L., Malleron y colaboradores, J. Med. Chem. 1993, 36, 1194-1202 y J. Bergman, J. Heterocyclic . Chem. 1970, 1071-1076.

Los compuestos de la presente invención inhiben con muy alta afinidad el enlace de la paroxetma al transportador de serotomna y, en consecuencia, estos son útiles como agentes antidepresores ansioliticos y agentes para el mejoramiento de la cognición para el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central tales como la depresión, ansiedad, desórdenes del sueño, disfunción sexual, adición al alcohol y cocaína, y problemas relacionados, asi como también son útiles en el mejoramiento de la cognición o en la inhibición del agotamiento de la misma. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados en conjunto con un agonista o antagonista del receptor de la serotonina 1 (5-HT1) para ayudar o mejorar las propiedades biológicas de los compuestos. Tales composiciones son útiles para los desórdenes anteriormente mencionados relacionados a la 5-HT1, además del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, el mal de Parkmson, la esquizofrenia, la obesidad y la migraña. La presente invención incluye los métodos para el tratamiento de cada una de estas enfermedades, los métodos que comprenden la administración a un mamífero en necesidad del mismo de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Se entiende que la dosis terapéuticamente efectiva que va a ser utilizada en el tratamiento de una psicosis especifica debe ser subjetivamente determinada por el medico que atiende. Las variables involucradas incluyen la sicosis específica o estado de ansiedad y el tamaño, la edad y el patrón de respuesta del paciente. El novedoso método de la invención para el tratamiento de condiciones relacionadas a o que son afectadas por la recaptación de la serotonma, comprende la administración a animales de sangre caliente, incluyendo humanos, de una cantidad efectiva de al menos un compuesto de esta invención o una sal por adición farmacéuticamente aceptable, no tóxica del mismo. Los compuestos pueden ser administrados oralmente, rectalmente, parenteralmente, o tópicamente a la piel y a las mucosas. La dosis diaria usual es dependiente del compuesto específico, del método de tratamiento y de la condición tratada. Una dosis efectiva de 0.01 1000 mg/kg puede ser utilizada para la aplicación oral, preferentemente 0.5 - 500 mg/kg, y una cantidad efectiva de 0.1 - 100 mg/kg puede ser utilizada para la aplicación parenteral, preferentemente 0.5 - 50 mg/kg. La presente invención también incluye las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables . Los portadores o excipientes sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que pueden también actuar como agentes saborizantes , lubricantes, solubili zadores , agentes suspensores, rellenadores, deslizantes, auxiliares de la compresión, aglutinantes o agentes de desmtegramiento de tabletas o un material de encapsulamiento . En polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas, y compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen preferentemente hasta 99% del ingrediente activo. Los portadores solidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azucares, lactosa, dextpna, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidma, ceras de bajo punto de fusión y resmas de intercambio iónico. Pueden ser utilizados portadores líquidos en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver o suspender en un portador liquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador liquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizadores, emulsificantes, amortiguadores, conservadores, endulzantes, agentes saborizantes, agentes suspensores, agentes espesantes, colorantes, agentes reguladores de la viscosidad, estabilizadores u osmorreguladores . Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene particularmente aditivos como se menciono anteriormente por ejemplo derivados de celulosa, preferentemente solución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos , por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo aceite fraccionado de coco y aceite de cacahuate) . Para la administración parenteral, el portador puede también ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y mipstato de ísopropilo. Los portadores líquidos estériles se utilizan en composiciones de forma liquida estéril para la administración parenteral. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles se pueden utilizar por ejemplo mediante inyección intramuscular, mtraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles pueden también ser administradas intravenosamente. La administración oral puede ser ya sea en forma de composición líquida o sólida. Preferentemente, la composición farmacéutica está en forma de dosis unitaria, por ejemplo como tabletas o cápsulas. En tal forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo polvos empaquetados, frascos, ampolletas, jeringas prellenadas o sacos que contienen líquidos. La forma de dosis unitaria puede ser, por ejemplo, una capsula o tableta misma, o esta puede ser el numero apropiado de cualesquiera de tales composiciones en forma envasada. La afinidad de los fármacos para el transportador de la serotomna fue determinada mediante la evaluación de la habilidad de los agentes para desplazar la 3H-paroxet?na específicamente enlazada, que se enlaza a partir de membranas corticales de rata. Este procedimiento es una modificación de aquel utilizado por Cheetham y colaboradores, 1993 (Neuropharmacol . 32:377-743, 1993) . El enlace no especifico fue determinado utilizando fluoxetma. Utilizando este ensayo, se determinaron los siguientes Ki's para una serie de inhibidores estándares de la captación de serotonma .

Enlace de 3H-paroxetma para Evaluar la Afinidad de los Fármacos para el Transportador de Serotomna: Se utilizó un protocolo similar a aquel utilizado por Cheetham y colaboradores (Neuropharmacol. 32:737, 1993) para determinar la afinidad de los compuestos para el transportador de serotonma. En resumen, membranas corticales frontales preparadas a partir de ratas macho S.D. se incubaron con 3H-paroxetma (0.1 nM) por 60 minutos a 25°C. Todos los tubos contenían también ya sea el vehículo, el compuesto de prueba (una a ocho concentraciones), o una concentración de saturación de fluoxetina (10 µM) para definir el enlace específico. Todas las reacciones se terminan mediante la adición de amortiguador Tris enfriado con hielo seguido por filtración rápida utilizando un dispositivo de filtración Tom Tech para separar la 3H-paroxetma enlazada de la libre. La radiactividad enlazada fue cuantificada utilizando un contador Wallac 1205 Beta Píate®. Se utilizó análisis de regresión no lineal para determinar los valores de IC50 que fueron convertidos a valores Ki utilizando el método de Cheng y Prusoff (Biochem.

Pharmacol, 22:3099, 1973); Kl = IC50/ (( concentración de radioligando) / (1 + KD) ) .

Compuesto Inhibición del enlace de [3H]-paroxetma Ki (nM) Clomipramina 0.18 Fluoxetina 4.42 Imipramma 17.6 Zimelldma 76.7 Los resultados para un número de ejemplos de compuestos de la formula 1 en este procedimiento de prueba experimental estándar fueron como sigue: Compuesto Inhibición del enlace de [3H]-paroxet?na Ki (nM) Ejemplo 1 0.09 Ejemplo 2 2.72 Se incluyen los siguientes ejemplos específicos no limitantes para ilustrar los procedimientos sintéticos que pueden ser utilizados para preparar los compuestos de la fórmula 1. En estos ejemplos, todos los productos químicos e intermediarios son ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparados mediante procedimientos estándares encontrados en la literatura o son conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis org nica.

Ejemplo 1 2 -[4- (5-fluoro- lH-indol -3- lime til) -p?per?d?n-l-?l]-N- p?r?d?n-2-?l-acetamida Se agrego carbonato de potasio pulverizado a una mezcla de 4- ( 5-f luoro-lH-?ndol-3-ílmetil ) piperidina (0.58 g, 2.5 mmol) y 2-(2-cloroacetamido) piridma (0.43 g, 2.5 mmol) en 50 ml de DMF. La solución resultante se calentó a 80°C por 15 horas y la mezcla enfriada se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentro a vacío. El residuo aceitoso se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. Éste proporcionó el compuesto requerido como un sólido blanco (0.84 g, 92%, 2.3 mmol) . La base libre se disolvió en 20 ml de etanol y se trato con 10 ml de ácido fu apco etanólico 0.25 M para proporcionar un sólido cristalino blanco el cual se recristalizó además a partir de etanol para dar el compuesto del título como su sal de ácido fumárico. p.f. 194°C. Análisis elemental para: C21HZ3FN40.5 C4H4O4.0.67 C2H60 Calculado: C, 64.20; H, 6.42; N, 12.30 Encontrado: C, 64.24; H, 6.38; N, 12.02 Ejemplo 2 (2-[4- (5-fluoro-lH-mdol-3-?lmet?l) -p?pepd?n-1-?l]- etil } -p?pdm-2-?l-amma Se colocó hidruro de litio y aluminio (0.21 g, 5.5 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro en un matraz de tres bocas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se disolvió 2-[4- ( 5-fluoro-lH-mdol-3-í lme til) p?per?dm-l-?l]-N-p?pd?n-2-?l-acetamida (0.4 g, 1.1 mmol) en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro, y la solución resultante se introdujo lentamente gota a gota a la suspensión agitada anterior, a 0°C. La mezcla se calentó luego a un reflujo suave y se agitó por 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el hidruro en exceso se destruyó con la adición de 5 ml de una mezcla 1:1 de tetrahidrofurano y agua a 0°C. La agitación se continuo conforme se agregaban 15 ml de una solución de hidróxido de sodio 2.5 N para coagular el precipitado de hidróxido de aluminio. La mezcla se agitó, se lavo con solución isopropanólica de cloruro de metileno al 25%, y la solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo y acetato de etilo metanólico al 5% como eluyentes para dar 0.26 g (67%, 0.7 mmol) del producto esperado como un líquido aceitoso. La base libre se disolvió en 10 ml de etanol, se trató con 1.4 ml de ácido clorhídrico etéreo 1 M (1.4 mmol, 2 equivalentes de la base libre) para dar un sólido blanco, el cual se recpstalizó a partir de etanol para dar el compuesto del título. p.f. 223-224°C. Análisis elemental para: C2?H25FN4.2HC1.0.25H20 Calculado: C, 58.67; H, 6.45; N, 13.03 Encontrado: C, 58.77; H, 6.39; N, 12.60 Ejemplo 3 2 -[4- (lH-?ndol-3-?l) -p?per?d?n-l-?l]-N-p?r?dm-2-?l- acetamida Una solución de 4- ( lH-?ndol-3-?l ) -piridma (1 g, 5.0 mmol), 2- ( 2-cloroacetam?do ) pipdma (0.93 g, 5.5 mmol) y dusopropiletilamma (0.64 g, 5 mmol) en 6 ml dimetilformamida se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 70°C por dieciséis horas. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se agregaron 100 ml de agua, y el producto se extrajo en 4 porciones de 60 ml de acetato de etilo. La solución orgánica combinada se lavó con 50 ml de agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la concentración a vacío dieron 1.35 g del producto crudo. Este se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como el eluyente. El producto obtenido así se trató con un equivalente de ácido clorhídrico 1 N para proporcionar el compuesto del título como un sólido coloreado esponjoso. p.f. 161°C. Análisis elemental para: C2oH22N40. HCl . H20 Calculado: C, 61.77; H, 6.48; N, 14.41 Encontrado: C, 61.48; H, 6.06; N, 14.29 Ejemplo 4 2 -[4- (lH-mdol-3-?l) -3, 6-d?h?dro-2H-p?r?dm-l-?l]-N- p?r?dm-2-?l-acetamida Una solución de 4- ( lH-mdol-3-?l ) -3 , 6-d?h?dro-2H-p?pd?na (1.98 g, 10.0 mmol), 2-(2-cloroacetamido) piridina (1.83 g, 11.0 mmol) y dusopropiletilamina (1.29 g, 10 mmol) en 10 ml de dimetilformamida se agito ba o una atmósfera de nitrógeno a 70°C por dieciséis horas. La solución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se agregaron 100 ml de agua, y el producto se extrajo en 4 porciones de 100 ml de acetato de etilo. La solución orgánica combinada se lavó con dos porciones de 50 ml de agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la concentración a vacío dieron 3.2 g del producto crudo. Éste se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, utilizando acetato de etilo como el eluyente. Una solución etanólica del producto obtenido así fue tratada con 0.5 equivalentes de ácido fumárico para proporcionar la sal del compuesto del título como un sólido de color amarillo, p.f. 174°C. Análisis elemental para: C2oH22N40.0.5 C4H404 Calculado: C, 67.68; H, 5.68; N, 14.35 Encontrado: C, 67.46; H, 5.63; N, 14.68 Ejemplo 5 2 -[4- (5-fluoro-lH-?ndol-3-?lmetll) -piper ?dm-l-?l]-N- 2, 6-d?met?lfenilacetamida El compuesto del título se produce mediante la adición de carbonato de potasio pulverizado a una mezcla de 4- ( 5-fluoro-lH-mdol-3-?lmet?l ) piperidina (0.58 g, 2.5 mmol) y N-cloroacet?l-2 , 6-dimetilamlma (0.49 g, 2.5 mmol) en 50 ml de dimetilformamida . La solución resultante se calentó luego a 75°C por 15 horas y la mezcla enfriada se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo aceitoso se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. Éste proporciona el compuesto requerido como un solido blanco (0.81 g, 86%). La base libre se disuelve luego en 20 ml de etanol y se trata con 10 ml de acido fumárico etanólico 0.25 M para proporcionar un solido cristalino blanco el cual se recristaliza a partir de etanol para dar el compuesto del titulo como su sal de acido fumapco.

Ejemplo 6 2-[4- (2 -metil- 5-fluoro- 1H- mdol-3- ílmetil ) -piperidm- l-?l]-N-2-n?trofenilacetamida El compuesto del título se produce mediante la adición de carbonato de potasio pulverizado a una mezcla de 4- ( 2-met?l-5-fluoro- lH-mdol-3-ílmetil) pipepdma (0.59 g, 2.5 mmol) y a-cloro-2-mtroacetamlida (0.54 g, 2.5 mmol) en 50 ml de dimetilformamida . La solución resultante se calentó luego a 80°C por 16 horas y la mezcla enfriada se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentro a vacío. El residuo aceitoso se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. Este proporciona el compuesto requerido como un sólido amarillo claro (0.87 g, 88%) . La base libre se disuelve luego en 20 ml de etanol y se trata con 10 ml de ácido fumárico etanólico 0.25 M para proporcionar un sólido cristalino blanco, el cual se recristaliza a partir de etanol para dar el compuesto del título como su sal de ácido fumárico.

Ejemplo 7 (2-[4- (5-metox?-lH-mdol-3-?lmet?l) -p?per?dm-1-?l]- etil}- (4-fluorofen?l) -amina Se colocó hidruro de litio-aluminio (0.21 g, 5.5 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro en un matraz de tres bocas ba o una atmósfera de nitrógeno. La 2-[4- ( 5-metox?-lH-?ndol-3-?lmet?l ) -p?per?d?n-l-?l]-N- (4-fluorofenil ) -acetamida (0.5 g, 1.2 mmol) se disolvió en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro, y la solución resultante se introdujo lentamente gota a gota a la suspensión agitada anterior a 0°C. La mezcla se calentó luego a un reflujo suave y se agitó por 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el hidruro en exceso se destruyó con adición de 5 ml de una mezcla 1:1 de THF y agua a 0°C. La agitación se continuó conforme se agregaban 15 ml de una solución de hidróxido de sodio 2.5 N para coagular el precipitado de hidróxido de aluminio. La mezcla se filtró, se lavó con solución de cloruro de metileno isopropanólico al 25%, y la solución se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El producto crudo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo y acetato de etilo metanólico al 5% como eluyentes para dar 0.33 g (68%, 0.86 mmol) del producto esperado como un líquido aceitoso. La base libre se disolvió en 10 ml de etanol, se trató con 1.4 ml de ácido clorhídrico etéreo 1 M (1.7 mmol) para dar un sólido blanco, el cual se recpstalizó a partir de etanol para proporcionar el compuesto del titulo.

Ejemplo 8 2-[4- (l-met?l-5-metox?mdol-3-?lmet?l) -p?per?d?n-1- ?l]-N-2, 6-d?clorofenilacetamida El compuesto del título se produce mediante la adición de carbonato de potasio pulverizado a una mezcla de 4- ( l-met?l-5-metox?mdol-3- ílmetil ) piperidina (0.61 g, 2.5 mmol) y 2-cloro-N-(2 , 6-d?clorofenil) acetamida (0.59 g, 2.5 mmol) en 50 ml de dimetilformamida . La solución resultante se calentó luego a 75°C por 14 horas y la mezcla enfriada se dividió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacio. El residuo aceitoso se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. Este proporciona el compuesto requerido como un sólido blanco (0.92 g, 82%) . La base libre se disuelve luego en 20 ml de etanol y se trata con 10 ml de ácido fumárico etanólico 0.25 M para proporcionar un sólido cristalino blanco, el cual se recpstaliza a partir de etanol para dar el compuesto del título como su sal de acido fumárico.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque Ri se selecciona de hidrógeno, OH, OR3, flúor, cloro, bromo, o yodo; R2 en cada aparición es hidrógeno o ambos conjuntamente son =0; R3 y 4 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o (CH2)nAr, y los grupos alquilo y Ar están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados de N02, flúor, cloro, bromo, yodo, -OH, -OR3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CF3, -CN, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), o -NH2; n se selecciona de 0, 1 ó 2; X es CH o CH2; R2 es hidrógeno o tomados conjuntamente son =0; Ar se selecciona de femlo, bencilo, pipdinilo, pipmidmilo, pirazmilo, furilo, tienilo, pirrolilo, mdolilo, naftilo, benzodioxanilo , o qumolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de N02, flúor, cloro, bromo, yodo, -OH, -OR3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -CF3, -CN, -S- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) o -NH2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2-[4-(5-fluoro-lH-?ndol-3-?lmet?l)-p?per?d?n-l-?l]-N-p?r?dm-2-?l-acetam?da o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es {2-[4-(5-fluoro-lH-mdol-3-?lmet?l)-p?per?d?n-l-?l]et?l}-p?pdm-2-?l-am?na o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2-[4-(lH-índol-3-?l)-p?per?d?n-l-?l]-N-p?r?d?n-2-?l-acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2-[4-(lH-mdol-3-?l) -3, 6-d?h?dro-2H-p?r?d?n-l-?l]-N-p?r?dm-2-íl-acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2-[4-(5-fluoro-lH-mdol-3-?lmet?l) -p?pepdm-l-?l]-N- (2, 6-dimetilfenil ) acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2-[4-(2- metíl- 5-fluoro- lH-mdol-3-? lmetil) -piperidin- l-?l]-N-2-n?trofenilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es {2-[4-(5-metox?-lH-?ndol-3-?lmet?l)-p?per?d?n-l-?l]-et?l}-(4-fluorofenil ) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 2-[4-(l-met?l-5-metox??ndol-3-?lmet?l) -p?pepd?n-l-?l]-N-2, 6-diclorofenilacetamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Un método para tratar la ansiedad o la depresión en un mamífero, el método esta caracterizado porque comprende el administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva para aliviar la ansiedad o la depresión, de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un método para el tratamiento de un desorden de la cognición en un mamífero, el método esta caracterizado porque comprende el administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva para aliviar el desorden de la cognición de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el desorden de la cognición es la enfermedad de Alzheimer.

14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el desorden de la cognición es el mal de Parkmson.

15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el desorden de la cognición es esquizofrenia.

16. Un método para inducir el mejoramiento de la cognición en un mamífero, el método está caracterizado porque comprende el administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva para aliviar el desorden de la cognición de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.