CZ20004173A3 - Fenylsulfonamid-fenylethylaminy užitečné jako dopaminové receptory - Google Patents
Fenylsulfonamid-fenylethylaminy užitečné jako dopaminové receptory Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004173A3 CZ20004173A3 CZ20004173A CZ20004173A CZ20004173A3 CZ 20004173 A3 CZ20004173 A3 CZ 20004173A3 CZ 20004173 A CZ20004173 A CZ 20004173A CZ 20004173 A CZ20004173 A CZ 20004173A CZ 20004173 A3 CZ20004173 A3 CZ 20004173A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ethyl
- propylamine
- phenyl
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 title description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 title description 2
- GNLBKOISUOPBOL-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonamide;2-phenylethanamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1.NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GNLBKOISUOPBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- GCWGADZVRFZLBG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-(4-aminophenyl)ethylamino]butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(CC)NCCC1=CC=C(N)C=C1 GCWGADZVRFZLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 4-chlorobenzenesulfonamido Chemical group 0.000 claims description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- YYOHEGJBKTVTLK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[4-[2-(propylamino)ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCNCCC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl YYOHEGJBKTVTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DOFFSUIUWSPOJI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-n-[4-[2-(propylamino)ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCNCCC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1Cl DOFFSUIUWSPOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XUAUSHRTHCVYEJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-[3-[2-(propylamino)ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCCNCCC1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)F)=C1 XUAUSHRTHCVYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GYCXCBYOHASGSD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[3-[2-(propylamino)ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCCNCCC1=CC=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 GYCXCBYOHASGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLBXYJLKQWSMHH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-[4-[2-(propylamino)ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCNCCC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 GLBXYJLKQWSMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VCHHCUQGXMWXAM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[4-[2-(propylamino)ethyl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCNCCC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VCHHCUQGXMWXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JGGQWSXZZQPZTR-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(propylamino)ethyl]phenyl]-4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(CCNCCC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 JGGQWSXZZQPZTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 abstract 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical class CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IOXOZOPLBFXYLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- UOQRWBOYRPYPAN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-(3-aminophenyl)ethylamino]butanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(CC)NCCC1=CC=CC(N)=C1 UOQRWBOYRPYPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWZWTSYUZQZFKE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PWZWTSYUZQZFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVMHULJEYUQYSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JVMHULJEYUQYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- UIYOVVYZPVVUMJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamoyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(N)=O UIYOVVYZPVVUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- FDTPBIKNYWQLAE-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(Cl)=C1 FDTPBIKNYWQLAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCFPJKHVCHKCMP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(Cl)=C1 FCFPJKHVCHKCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OINWZUJVEXUHCC-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 OINWZUJVEXUHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHCDBMIOLNKDHG-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 UHCDBMIOLNKDHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical group CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical class CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R| je nezávisle H nebo
Cj - Cg alkyl včetně jeho izomemích forem; Ri je H, Ci -C3
alkyl, halogen, OCH3, OCF3, CF3, CN, SCH3 nebo
NHCOCH3; a R3 je H, C! -C3 alkyl, halogen, OCH3, OCF3,
CF3, CN, SCH3 neboNHCOCH3, ajejich farmaceuticky
přijatelné soli. Sloučeniny se selektivně váží na dopaminový
D3 receptor ajsou proto vhodné k léčbě onemocnění CNS
jako jsou schizofrenie, Parkinsonova nemoc, opožděná
diskineze, utkvělé nutkání, deprese a úzkost.
Description
Fenylsulfonamid - fenylethylaminy užitečné jako dopaminové receptory
Oblast techniky
Vynález se týká nové chemické struktury fenylsulfonamidu-(fenylatylamin), na kterou je fenylsulfonamid volitelně substituován. Sloučenina a její farmaceuticky přijatelné soli se přednostně váží na dopaminový D3 receptor a jsou tedy užitečné při léčbě nemocí CNS, například schizofrenie, Parkinsonova nemoc, opožděná diskineze, utkvělé nutkání, deprese a i ' . , ' úzkost. ( *-I f< *
I ' · , ( ,
Dosavadní stav techniky
Dopaminový D3 receptor byl v poslední době klonován Sokoloffem a kol. (Nátuře, 347, 146 (1990)). Vyskytla se hypotéza, že tento subtyp receptorů je důležitý pro účinek antipsychotik. Překvapivě se ukázalo, že tento receptor >se relativně .hojně vyskytuje v oblastech mozku, které souvisí s emočními a kognitivními funkcemi.1 y \ * r
Sloučeniny s tímto profilem mohou být užitečné v léčbě nemocí souvisejících s'CNS, například schizofrenie,, mánie, deprese, geriatrické poruphy, zneužívání drog a drogové závislosti, Parkinsonova nemoc, úzkosti, poruchy spánku, poruchy denního rytmu a demence. :
Podstata vynálezu ,
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny a farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I:
,, ** .. f ď' 7
R2
v. ' (I)
Ri je nezávisle H nebo Ci -Cs alkyl včetně svých izomemích forem.
R2 je H, Ci -C3 alkyl včetně svých izomemích forem, halogenů (s výhodou Cl, F, a Br),
OCH3, OCF3, CF3, CN, SCH3 nebo ŇHCOCH3; a R3 je H, C1-C3 alkyl včetně svých izomerických forem, halogeny (s výhodou Cl, F, Br), OCH3 OCF3, CF3, CN, SCH3 nebo
NHCOCH3 .Μ *
• · · · · · · · «·· ·· ··· ··« ·· ··
Ve obecném vzorci I je ethylaminová část popsána tak, že zaujímá buď meta nebo para pozici a tvoří tak příslušný izomer.
Dále se vynález týká způsobů léčby schizofrenie podáváním terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi trpícímu schizofrenií. Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány pacientovi trpícím schizofrenií, mánií, depresí, geriatrickými poruchami, zneužíváním drog a drogovými závislostmi, Parkinsonovou nemocí, úzkostmi, poruchami spánku, porúchami denního rytmu a demenci. Sloučeniny mohou být podávány v množstvích asi od 0,25 mg do 100 mg na osobu.
Dále se vynález týká způsobu léčby nemocí centrální nervové soustavy souvisejících s aktivitou dopaminového D3 receptoru u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, a tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pro zmírnění takové nemoci. Sloučenina obecného vzorce I je obvykle podávána ve formě farmaceutické kompozice obsahující farmaceuticky přijatelný nosič nebo rozpouštědlo.
Dále se vynález týká farmaceutické kompozice pro léčbu nemocí centrální nervové soustavy souvisejících s aktivitou dopaminového D3 receptoru, která obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo rozpouštědlem.
Vynález je dále zaměřen na sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I, jak bylo uvedeno dříve, a to buď v racemické formě nebo v čisté enantiomemí formě. Sloučeniny jsou selektivní pro dopaminový D3 receptor a mají pouze mírnou afinitu pro dopaminový D2 receptor.
„Alkyl” obsahuje jeden až osm nebo tři atomy uhlíku, jak bylo uvedeno. Jsou to například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl a jejich izomerické formy.
„Halogeny” jsou atomy fluoru, chloru, bromu, a jódu.
Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují anorganické i organické kyseliny. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují s výhodou soli následujících kyselin: methansulfonové, chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, dusičné, benzoové, citrónové, vinné, filmařové nebo maleinové.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou podávány orálně nebo parenterálně. Orálně mohou být podávány sloučeniny obecného vzorce I v pevné dávkové formě, například tablety nebo tobolky, nebo mohou být podány v tekuté formě, například tinktury, sirupy nebo suspenze, které jsou velmi dobře známé odborníkům v dané oblasti. Sloučeniny obecného vzorce I jsou s výhodou podávány v pevné dávkové formě, což je tableta.
• · · · » · · ··· ·♦ ·»· ««· ·· ··
Sloučeniny obecného vzorce I jsou obvykle podávány v množství asi 0,5 mg až 250 mg/osoba jednou až třikrát denně. S výhodou asi 5 až 50 mg/den v oddělených dávkách.
Přesná dávka a frekvence podávání závisí na konkrétní použité sloučenině obecného vzorce I, konkrétním stavu, který je léčen, závažnosti léčeného stavu, věku, váze, celkové fyzické kondici určitého pacienta, dalších léčbách, které tento pacient podstupuje, jak je velmi dobře známo odborníkům v dané oblasti, a může být upřesněna měřením hladiny v krvi nebo koncentrace účinné sloučeniny v pacientově krvi a/nebo pomocí pacientovy odpovědi na daný léčený stav.
Sloučeniny podle vynálezu mohou tedy být podávány společně s farmaceuticky přijatelným nosičem, rozpouštědlem nebo pufrem v terapeutickém nebo farmakologickém množství, které je účinné při zmírnění nemoci centrální nervové soustavy s ohledem na diagnostikovaný fyziologický stav pacienta. Sloučeniny mohou být podávány intravenózně, intramuskulámě, lokálně, transdermálně, což jsou například kožní náplasti, bukálně nebo orálně lidem nebo jiným obratlovcům.
Kompozice podle vynálezu mohou být podávány lidem a jiným obratlovcům v jednotkových dávkových formách jako jsou například tablety, tobolky, dražé, prášky, granule, sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, orální roztoky nebo suspenze, emulze olej ve vodě a voda v oleji obsahující vhodná množství sloučeniny, čípky a suspenze nebo roztoky v kapalné formě.
Pro orální podáváni mohou být připraveny buď pevné, nebo kapalné jednotkové dávkové formy. Pro přípravu pevných kompozic, například tablety, mohou být sloučeniny míchány s konvenčními složkami jako jsou mastek, stearan hořečnatý, fosforečnan vápenatý, křemičitan hořečnato-hlinitý, síran vápenatý, škrob, laktóza, klovatina, methylcelulóza a funkčně podobná farmaceutická rozpouštědla nebo nosiče. Tobolky se připravují smícháním sloučeniny s inertním farmaceutickým rozpouštědlem a plněním směsi do tvrdých želatinových tobolek vhodné velikosti. Měkké želatinové kapsle se připravují strojovým zapouzdřením kašovité směsi sloučeniny s vhodným rostlinným olejem, lehkým kapalným petrolatem nebo jiným inertním olejem.
Pro orální podávání mohou být připraveny kapalné jednotkové dávkové formy, například sirupy, tinktury a suspenze. Tyto formy mohou být rozpuštěny ve vodném rozpouštědle společně s cukrem, aromatickými ochucovadly a konzervačními látkami, čímž vznikne sirup. Suspenze mohou být připraveny s vodným rozpouštědlem pomocí suspendujícího činidla, například klovatiny, kozince, methylcelulózy, apod.
• 1 ·· < - * • r «· « 9 9 1 « 11 9
9 1 « · · · · ·
919 19 111 lil 11 ··
Pro parenterální podávání mohou být připraveny tekuté jednotkové dávkové formy s použitím sloučeniny a sterilního rozpouštědla. V přípravných roztocích může být sloučenina rozpuštěna ve vodě pro injekci a filtrací sterilizována před plněním do vhodných zkumavek a ampulí a neprodyšně uzavřena. Pomocné látky, například lokální anestetika, konzervační látky a pufrující činidla, mohou být rozpuštěny v rozpouštědle. Kompozice může být po naplnění do zkumavek zmražena a voda odstraněna ve vakuu. Lyofilizovaný prásek může být poté zapečetěn do zkumavek a před použitím znovu naředěn.
Příklady provedení vynálezu
Ve srovnávacích pokusech bylo použito jedenáct roztoků testovaných sloučenin obecného vzorce I a byly srovnávány s [3H]-5-(dipropylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,l-ij)chinolin-2(lH)-onem (R-enantiomer) („86170”)(62 Ci/mmol, 2 nM) a [3H]-spiperonem („SPI”)(107 Ci/mmol, 0,5 nM) pro vazebná místa D2 a D3 v tomto pořadí. (Lahti, R.A., Eur. J. Pharmacol., 202, 289 (1991)). V každém pokusu byly použity klonované krysí receptory exprimované v buňkách CHO-K1. (Chio, C.L., Nátuře, 343, 266 (1990); a Huff, R.M., Mol. Pharmacol. 45, 51 až 60 (1993)). Výsledky jsou uvedeny v tabulce I.
TABULKA I
Hodnoty IC50 vazebných dat receptorů
| T · —.... —— Číslo pokusu | Receptor | Ki(nM) |
| 1 | D2-D0P-KL0N | 629 |
| - | D3-DOP-KLON | 3,7 |
| 2 | D2-DOP-KLON | 1069 |
| D3-DOP-KLON | 34 | |
| 3 | D2-DOP-KLON D3-DOP-KLON | 760 14,26 |
| 4 | D2-DOP-KLON | 677 |
| D3-DOP-KLON í | 18 | |
| 5 | D2-DOP-KLON | 2390 |
| D3-DOP-KLON | 28 ... | |
| 6 | D2-DOP-KLON | 2176 |
| D3-DOP-KLON | 165 ’ | |
| 7 | D2-DOP-KLON | 623 |
| D3-DOP-KLON | 14 . . | |
| 8 | D2-DOP-KLON ' | 1529 |
| D3-DOP-KLON | 33 | |
| 9 | D2-DOP-KLON D3-DOP-KLON | 645 54 |
| 10 | D2-DOP-KLON D3-DOP-KLON | 1075 111 |
6, < ·· · ♦ φ· ' ·· • · · · . · · · · · · · ··♦ · · »··· ·· ··· · ·· · · · • · · · · ···· ··· ·· ··· ··· ♦ · ··
Schéma 1;
ArSOjCÍ postup 2
Schéma 2;
1) propionylcNota
2) BH^SMOg
3}BOC^O <)PCbC.H2 postup 3
, Χ ... V 'X ťl·’. | fc FSOO fc F 10: Br 11: F-jC
Y
ČI
H
H a
H
H ,,r ’X X '
| ’. r, | ' Λ ' „ 'V· ' | ; . , í-f • ’ u | |
| 1 4 - V.;»” ·. | 4 ,ř | >. /X * | |
| ΐ’Λ | >' ·. . ř* . ϊΛΗ | 'Μ , | · · ' 1 'Cm' |
| í | | • ' f ,Λ | , ' - / | |
| >;í | |||
| »1· | -. ! | • * |
xf ; v.
. 1
i , «>
Schéma 3:
nAfSQjCI 2) TFA postup 6
V postupu 1 (schéma 1), byl 4-nitrofenethylamin (1) dipropylován brompropanem a následně byla provedena katalytická hydrogenace nitro skupiny pomocí palladia na uhlíku, čímž byla získána sloučenina 2. Vazbou aromatického aminu s arylsulfonylchloridy s použitím postupu 2 byly získány analogy dipropylaminu 3 a 4.
Analogy monopropylaminu byly syntetizovány pomocí postupů 3 a 4, jak je ukazuje schéma 2. V postupu 3 byl 4-nitrofenethylamin (1) acylován propionylchloridem a takto vzniklý amid byl selektivně redukován boranem. Výsledný sekundární amin byl ochráněn jako BOC-karbamát a následně byla provedena katalytická hydrogenace nitro skupiny pomocí palladia na uhlíku, čímž byla získána sloučenina 5. S použitím postupu 4 reagoval aromatický amin s arylsulfonylchloridy a následně byla odstraněna BOC ochrana sekundárního aminu trifluoroctovou kyselinou, Čímž byly získány analogy 6, 7, 8, 9, 10 a 11 monopropylaminu.
Metasubstituované fenethylaminy byly získány použitím postupů 5 a 4, jak je ukázáno ve schématu 3. V postupu 5 byl 3-nitrofenethylalkohol (12) sulfonylován methansulfonylchloridem a použit pro alkylaci 1-aminopropanu. Výsledný sekundární amin byl ochráněn jako BOC-karbamát a následně byla provedena katalytická hydrogenace nitro skupiny pomocí palladia na uhlíku, čímž byla získána sloučenina 13. Podle postupu 4 reagoval aromatický amin i
| • · · | • · | • · | |
| • · · | • | '0 · · | |
| • · · • · · · · | • · · | 9 • · · | • · · • 9 9 |
s arylsulfonylchloridy a následně byla odstraněna BOC ochrana sekundárního aminu trifluoroctovou kyselinou, čímž byly získány analogy 14 a 15 monopropylaminu.
Přiklad 1
Postup 1: Příprava 2-(4-aminofenyl)ethyl-l-dipropylaminu (2)
Hydrochlorid 2-(4-nitrofenyl)-ethylaminu (3,9 g), uhličitan draselný (2 ekvivalenty), brompropan (6 ekvivalentů) a dimethylformamid (40 ml) byly míchány při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo zakoncentrováno ve vakuu a zbytek byl rozdělen do diethyletheru a vody. Etherová vrstva byla promyta solankou a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií (dichlormethan/ethylacetát/hexan), čímž vzniklo
2,9 g oleje. Tento olej byl katalyticky hydrogenován v ethanolu s 10 % palladiem na uhlíku, čímž vzniklo 2,2 g titulní sloučeniny ve formě oleje.
Postup 2: Příprava 2-[4-(4-chlorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1-dipropylaminu (3)
4-Chlorbenzensulfonylchlorid (0,40 g) v THF (3 ml) byl přidán do 2-(4-aminofenyl)t ethyl-1-dipropylaminu (0,40 g), triethylaminu (3 ekvivalenty) aTHF (5 ml). Po 16 hodinách byla směs rozdělena mezi ethylether a nasycený vodný hydrogenuhličitan ‘ sodný. Etherová . ' · I i Λ ' vrstva byla promyta solankou a rozpouštědlo, bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií (dichlormethan/ethylacetát/hexan), čímž vzniklo 0,6 g titulní sloučeniny ve formě oleje. Hydrochloridová sůl krystalizovala z methánol/diethyletheru čímž vznikla pevná látka, teplota tání: 74 až 78 °C.
Příklad 2
Příprava 2-[4-(4-acetamidobenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -dipropylaminu (4)
4-Acetamidobenzensulfonylchlorid byl přidán do 2-(4-aminofenyl)ethyl-l-dipropylaminu použitím postupu 2, čímž vznikla titulní sloučenina. Hydrochloridová sůl krystalizovala z methánol/diethyletheru, čímž vznikla pevná látka, teplota tání: 248 až 250 °C.
Postup 3: Příprava 2-(4-aminofenyl)ethyl-l-(terc.-butoxykarbonyl)propylaminu (5)
Propionylchlorid (2,5 ml) byl přidán do hydrochloridu 2-(4-nitrofenyl)ethylaminu (5,0 g), triethylaminu (2,5 ekvivalentů) a THF (50 ml). Po 18 hodinách byl roztok rozdělen mezi diethylether a vodu a etherová vrstva byla promyta v 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným hydrogenúhličitanem a solankou. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií (methanol/dichlormethan), čímž vzniklo 3,3 g pevné látky. Tato pevná látka byla rozpuštěna v THF a byl přidán boran-dimethylsulfid (1,5 ekvivalentu) a směs byla refluxována 17 hodin. Poté byla směs refluxována s 2N chlorovodíkovou kyselinou (20 ml) 75 minut a poté extrahována diethyletherem. pH vodné vrstvy bylo upraveno hydroxidem sodným a tato bazická vodná vrstva byla extrahována ze směsi diethylether/THF a etherová vrstva byla promyta solankou. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, čímž vzniklo 3,1 g oleje. K tomuto oleji bylo přidáno THF (40 ml) a diterc.butyldikarbonát (1,1 eq). Po 45 minutách bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií (dichlormethan/ethylacetát/hexan), čímž vzniklo 4,4 g oleje. Tento olej byl katalyticky hydrogenován v ethanolu s 10 % palladiem na uhlíku, čímž vzniklo 3,7 g titulní sloučeniny ve formě oleje.
Příklad 3
Postup 4: Příprava 2-[4-(2,4-dichlorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-l-propylaminu (6)
2,4- Dichlorbenzensulfonylchlorid (0,49 g) byl přidán do 2-(4-aminofenyl)ethyl-l(terc.butoxykarbonyl)propylaminu (0,50 g), triethylaminu (1,5 ekvivalentu) a THF (5 ml). Po 19 hodinách byla směs rozdělena mezi diethylether a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Etherová vrstva byla promyta solankou a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií (dichlormethan/ethylacetát/hexan), čímž vzniklo 0,6 g pevné látky. Byla přidána trifluoroctová kyselina 3 ml; po 90 minutách byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi diethylether/THF a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Etherová vrstva byla promyta solankou a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografií (hydroxid amonný v methanol/dichlormethanu), čímž vznikla titulní sloučenina ve formě pevné látky, teplota tání: 165 až 168 °C.
Příklad 4
Příprava 2-[4-(4-chlorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -propylaminu (7)
S použitím postupu 4 byl přidán 4-chlorbenzensulfonylchlorid do 2-(4-aminofenyl)ethyl-l-(terc.-butoxykarbonyl)propylaminu, čímž vznikla titulní sloučenina ve formě pevné látky, teplota tání: 137 až 140 °C.
Příklad 5
Příprava 2-[4-(4-trifluormetoxybenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -propylaminu (8)
S použitím postupu 4 byl přidán 4-trifluormetoxybenzensulfonylchlorid do 2-(4aminofenyl)ethyl-l-(terc.-butoxykarbonyl)propylaminu, čímž vznikla titulní sloučenina ve formě pevné látky, teplota tání: 151 až 154 °C.
Příklad 6
Příprava 2-[4-(2-chlor-4-fluorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -propylaminu (9)
S použitím postupu 4 byl přidán 2-chlor-4-fluorbenzensulfonylchlorid do 2-(4aminofenyl)-ethyl-l-(terc.butoxykarbonyl)propylammu, čímž vznikla titulní sloučenina ve formě pevné látky, teplota tání: 165 až 167 °C.
Příklad 7
Příprava 2-[4-(4-brombenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -propylaminu (10)
S použitím postupu 4 byl přidán 4-brombenzensulfonylchlorid do 2;(4-aminofenyl)ethyl-1-(terč.-butoxykarbonyl)propylaminu, čímž vznikla titulní sloučenina ve formě pevné látky, teplota tání: 141 až 143 °C. . ,
Příklad 8
Příprava 2-[4-[(4-trifluormethyl)benzensulfonamido]fenyl]ethyl-l-propylaminu (11)
S použitím postupu 4 byl přidán 4-(trifluormethyl)benzensulfonylchlorid do 2-(4aminofenyl)ethyl-l-(terc.-butoxykarbonyl)propylaminu, čímž vznikla titulní sloučenina ve formě pevné látky, teplota tání: 172 až 174 °C.
Příklad 9
Příprava 2-[3 -(2-fluorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -propylaminu (12)
S použitím postupu 4 byl přidán 2-fluorbenzensulfonylchlorid do 2-(3-aminofenyl)ethyl-l-(terc.-butoxykarbonyl)propylaminu (13), čímž vznikla titulní sloučenina ve formě pevné látky, teplota tání: 165 až 169 °C.
• · • . · ' · ·· · · · ♦; <ι · • · · 4 ·' · · · · • · ' · · · · · · ' · · · • · ·’ · · · ·· · ·· · · · · · ··· · · · ·
Příklad 10 * , · · 1 1 ’ . 1 ·
Příprava 2-(3-(3-chlorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-l-propylaminu (13)
S použitím postupu 4 byl přidán 3-chlorbenzensulfonylchlorid do 2-(3-aminofenyl)ethyl-1-(terč.-butoxykarbonyl)propylaminu (13), čímž vznikla titulní sloučenina ve formě pevné látky, teplota tání: 145 až 148 °C.
< , . ·
Postup 5; Příprava 2-(3-aminofenyl)ethyl-l-(terc.-butoxykarbónyl)propylaminu (13) ' r * , - > ί '>'
Triethylamin (1,2 ekvivalentu) a'methansulfonylchlorid (1,1 ekvivalentu) byly přidány r ‘ i·,.'· '/ do 2-(3-nitrofenyl)ethylalkoholu (5,0 g) v acetonitrilu (60 ml) v ledové lázni. Po 25 minutách byl přidán propylamin (10 ekvivalentů) a roztok byl vystaven refluxi po dobu 15 hodin Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu; vytvořila se sůl kyseliny chlorovodíkové a poté krystalizovala ze směsi ethanol/hexan. Ktéto soli bylo přidáno THF (70 ml), triethylamin (1,1 ekvivalentu) a di-terc.-butyldikarbonát (1,1 ekvivalentu). Po 60 minutách bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozdělen mezi 2M kyselinu chlorovodíkovou a diethylether.v Etherová vrstva byla promyta vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným a solankou a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl přečištěn. mžikovou chromatografií > (ethylacetát/hexan), čímž vzniklo 10,9 g oleje. Tento olej ’ byl katalyticky hydrogenován !> '* v ethanolu 10 % palladiem na uhlíku, čímž vzniklo 7^8 titulní sloučeniny.ve formě oleje.
Claims (8)
1. Sloučenina podle obecného strukturního vzorce I:
2. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri jsou nezávisle H nebo Ci -C6 alkyl.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde jeden z Ri je propyl. kde R2 a R3 jsou oba Cl. kde R2 je vodík a R3 je Cl. kde R2 je vodík a R3 je -COF3. která je
a) 2-[4-(4-chlorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -dipropylamin
b) 2-(4-aminofenyl)ethyl-l-(terc.-butoxykarbonyl)propylamin
c) 2- [4-(2,4-dichlorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -propylamin
d) 2-[4-(4-chlorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -propylamin
e) 2-[4-(4-trifluormetoxybenzensulfonamido)fenyl]ethyl-l-propylamin
f) 2-[4-(2-chlor-4-fluorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-l-propylamin
g) 2-[4-(4-brombenzensulfonamido)fenyl]ethyl-1 -propylamin
h) 2-[4-[(4-triflurmethyl)benzensulfonamido)]fenyl]ethyl-1 -propylamin
i) 2-[3-(2-fluorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-l-propylamin; nebo
j) 2-[3-(3-chlorbenzensulfonamido)fenyl]ethyl-l-propylamin.
4. Sloučenina podle nároku 1,
5. Sloučenina podle nároku 1,
6. Sloučenina podle nároku 1,
7. Sloučenina podle nároku 1,
Ri je nezávisle H nebo Ci -Cg alkyl;
R2 je H, Ci -C3 alkyl, halogen, OCH3, OCF3, CF3, CN, SCH3 nebo NHCOCH3; a
R3 je H, Ci -C3 alkyl, halogen, OCH3> OCF3, CF3, CN, SCH3 nebo NHCOCH3; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
8. Způsob léčby poruch centrální nervové soustavy spojených s aktivitou dopaminovéher-BT receptoru zahrnující podávání terapeuticky účinného-TUnožštvisloučeninv obecného vzorce I podle náEokH-+-pg^éÍTtbvi· který takovou léčbu potřebuje.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004173A CZ20004173A3 (cs) | 1999-05-07 | 1999-05-07 | Fenylsulfonamid-fenylethylaminy užitečné jako dopaminové receptory |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004173A CZ20004173A3 (cs) | 1999-05-07 | 1999-05-07 | Fenylsulfonamid-fenylethylaminy užitečné jako dopaminové receptory |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004173A3 true CZ20004173A3 (cs) | 2001-03-14 |
Family
ID=5472486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004173A CZ20004173A3 (cs) | 1999-05-07 | 1999-05-07 | Fenylsulfonamid-fenylethylaminy užitečné jako dopaminové receptory |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20004173A3 (cs) |
-
1999
- 1999-05-07 CZ CZ20004173A patent/CZ20004173A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0712387B1 (en) | 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands | |
| PL166565B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL | |
| JP2003528046A (ja) | フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造および治療的使用 | |
| CA2378499A1 (en) | Cyclic amine ccr3 antagonists | |
| SK154196A3 (en) | Piperazine derivatives, preparation method thereof and their use as 5ht1a antagonists | |
| DE69617995T2 (de) | Indolalkylderivate von benzodioxanmenthylamin als 5-ht1a rezeptor liganden | |
| US4980365A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| IE901790L (en) | Aryloxyphenylpropylamines their preparation and use | |
| AU752543B2 (en) | Phenylsulfonamide-phenylethylamines useful as dopamine receptors | |
| JPS60239458A (ja) | 新規化合物およびそれを含有する抗不整脈剤医薬組成物 | |
| KR100278379B1 (ko) | 삼중고리 아미노알킬카르복스아미드; 신규한 도파민 d₃수용체 서브타입 특이적 리간드 | |
| WO1989005806A1 (en) | Novel antiarrhythmic agents iii | |
| IE902331A1 (en) | Dihetero nitrogen-containing cyclohetero-ethanoanthracene¹derivatives as antipsychotic agents | |
| US5008264A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| US4652584A (en) | Acetylenic phenoxypropanol derivatives and pharmaceutical compositions for the treatment of hypertension | |
| KR20030024919A (ko) | Ｎ-(3,5-디클로로-2-메톡시페닐)-4-메톡시-3-피페라진-1-일-벤젠술폰아미드 | |
| US5472966A (en) | Antidepressant heteroarylaminoalkyl derivatives of naphthyl-monazines | |
| CZ20004173A3 (cs) | Fenylsulfonamid-fenylethylaminy užitečné jako dopaminové receptory | |
| EP1778641A1 (en) | 5-ht7 receptor antagonists | |
| JP2008509961A (ja) | ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト | |
| EP0443862A1 (en) | Triamine derivatives and their acid-addition salts | |
| US6875771B2 (en) | Pyridopyrimidine derivatives as 5-HT6 antagonists | |
| MXPA00011147A (en) | Phenylsulfonamide-phenylethylamines useful as dopamine receptors | |
| JPS624250A (ja) | ベンズ三置換−２−アミノテトラリン | |
| JPH037229A (ja) | 脳神経機能改善剤 |