HUT56543A - Process for producing aromatic amines and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing aromatic amines and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT56543A
HUT56543A HU907027A HU702790A HUT56543A HU T56543 A HUT56543 A HU T56543A HU 907027 A HU907027 A HU 907027A HU 702790 A HU702790 A HU 702790A HU T56543 A HUT56543 A HU T56543A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
compound
compounds
Prior art date
Application number
HU907027A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
HU907027D0 (en
Inventor
Xavier Emonds-Alt
Pierre Goulaouic
Vincenzo Proietto
Broeck Didier Van
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8914517A external-priority patent/FR2654100B1/fr
Priority claimed from FR9007534A external-priority patent/FR2663329B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU907027D0 publication Critical patent/HU907027D0/hu
Publication of HUT56543A publication Critical patent/HUT56543A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

képletű dialkil-amino-alkil-oxi-imino-csoportot jelent, a képletben p értéke 2 vagy 3, Am jelentése dialkil-amino-csoport, ^hol mindegyik alkilcsoport 1-4 szénatomos jelentése nitrogénatom, vagy C(X) általános képletű csoport, ahol X jelentése hidrogénatom, vagy X'-vel együtt egy szén-szén kötést jelent, jelentése hidrogénatom, \ί^-4—czónatomos^alkilcsoport vagy (CH2)q“Am' általános képletű amino-alkil-csoport, a képletben q értéke 2 vagy 3, Am jelentése piperidino-, 4-benzil-piperidino- vagy dialkil-amino-csoport, jamclybertjelentése hidrogénatom, metilcsoport, vagy -(CH2)n“L általános képletű csoport, amelyben n értéke 2 - 6, L jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, jelentése (a) képletű vagy (b) általános képletű csoport, a képletben
W jelentése oxigénatom vagy kénatom,
Z jelentése hidrogénatom vagy M vagy OM képletű csoport abban az esetben, ha T jelentése (a) képletű csoport és Z jelentése M az esetben, ha T (b) általános képletű csoportot jelent, M jelentése hidrogénatom,
Z jelentése továbbá[egyonos vagy elágazó láncú—4---6~ , ff>ni1-|l -3 széna-Fmnng)-|a1kilcsoport, amely adott esetben a fenilcsoporton egy vagy több szubsztituenst, így halogénatomot,
• · *—4 szénatomos^alkilcsoportot hordozhat; piridil-^1—3sxénatomes^-alkilcsoport; naftil-|l-3 szénatomosalkilcsoport; piridil-tio-)jl-3 szénatomom) ^alkilcsoport; sztirilesöpört; l-metil-imidazol-2-il-tio-^-3— szénatomosalkilesöpört; oxo-fenil-3-indán-2-ilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy mono- vagy poliszubsztituált aromás- vagy heteroaromás csoport.
1/1
•••bb Λ r cr -/·
6 KÉPVISELŐ:
DANUBIA SZABADALMI ÉS VÉDJEGY IRODA KFT KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
BUDAPEST CerTb
Císrib ArGlGú
bO Á+ot /o<b CirXb ltot /12_ CcTCO *0^(0 GéT.b ^ce/12- Á— O Vt<,
g>—CE-a_(LucOla-C
Eljárás aromás ami nők'\ eloal 1 í tásár a
SANOFI, Párizs, Franciaország
Feltalálók:
EMONDS-ALT Xavier Combaillaux,
GOULAOUIC Pierre PROIeÍÓ vincenzo Montpellier, Saint Georges D'orques,
VAN BROECK Didier Murviel Les Montpellier, Franciaország
A bejelentés napja: 1990. 11. 05.
Elsőbbsége:
1989. 11. 06. (89 14517)
1990. 06. 15. (07534) Franciaország
71236-1886-KY/KmO
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletü aromás amino-származékok valamint e vegyületek sóinak és enantiomerjeinek előállítására. Az (I) általános képletü vegyületek különböző amino-, észter- vagy amid-csoportokat hordoznak.
A találmány tárgyához tartozik az enantiomerek szelektív előállítása is. Az (I) általános képletü vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk, minthogy az (I) általános képletü vegyületek kedvező, a neurokinin rendszerre kifejtett hatásuk van. így például fájdalomcsillapító, [REGOLI D. és mtsai., Life Sciences, 40. 109-117. oldal (1987)], allergia- és gyulladásellenes [MORLAY J.E és mtsai, Life Sciences 41. 527-544, (1987)],a keringési elégtelenségre kifejtett hatásuk [LOSAY J. és mtsai., Substance P. von Euler, Amerikai Egyesült Államok, Perrnow kiadás, 287-293 (1977) , Raven Press, New York], a gasztrointesztinális rendellenességekre kifejtett hatásuk, [REGOLI D. és mtsai, Trends Pharmacol. Sci., 6, 481-484, (1985)], továbbá a légzési rendellenességre kifejtett hatásuk van [MIZRAHI J. és mtsai, Pharmacology, 25, 39-50, (1982)].
Ismeretesek a neurokinin receptorokra nézve endogén ligandok, így például a P. (SP) anyag, neurokinin A (NKA) (S.J. BAILEY és mtsai, 1983, Substance P. P. Skrabanck kiadás, 16-17, Boole Press, Dublin), továbbá a neurokinin B (NKB) [WATSON
S.P., Life Sciences, 25, 797-808 (1983)].
Számos készítménynél sikerült a neurokinin receptorokat felismerni; ezeket három típusba oszthatjuk: ΝΚχ, NK2 és NK3. Az eddig vizsgált készítmények nagy része többféle típusú receptorral rendelkezik, így például a tengerimalac ileum (NK1, NK2 és NK3); némely készítmény csak egy típusú receptorral rendelkezik, így például a kutyától származó karótid artéria (NK1), a nyúltól levett, endotéliumtól mentes tüdő-artéria (NK2) receptort és a patkánytól származó portális véna (NK3) receptort tartalmaz [REGOLI D. és mtsai, Trends Pharmacol, Sci., 9, 290-295, (1988) és Pharmacology 38., 1-5, (1989)].
A szelektív antagonisták elmúlt időkben véghezvitt szintézise lehetővé tette, hogy a különfélére receptorokat pontosabban jellemezzük. így például megállapították [Sar9,Met-(O2)11]SP, a [Nle10]NKA4_10 és a [MPhe7]NKB az NK1, NK2 és NK3 receptorokkal szemben mutatnak szelektivitást [REGOLI D., 1988. és 1989. fent megadott irodalmi hivatkozásai].
Azt tapasztaltuk, hogy bizonyos aromás amin származékok értékes farmakológiai tulajdonságot mutatnak és a neurokinin receptor antagonistáiként viselkednek; ezek a vegyületek különösen alkalmazhatók minden olyan patológiás állapot kezelésére, amely bármely P-függőséggel és neurokin függőséggel áll kapcsolatban.
Az (I) általános képletben m értéke 2 vagy 3,
Ar és Ar' jelentése egymástól függetlenül tienil-csoport, fenilcsoport, halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, hidroxi- vagy metilén-dioxi-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport; imidazolil-csoport; Ar' jelentése ezenkívül adott esetben halogénatommal szubsztituált benzotienilcsoport; adott esetben halogénatómmal szubsztituált naftilcsoport; bifenilcsoport; a nitrogénatomon benzilcsoporttal adott esetben helyettesített indolilcsoport,
X jelentése hidrogénatom,
X' jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy Xn-vel együtt szén-szén kötést jelent,
X és X* együttesen oxocsoportot vagy =N-0-(CH2)p-Am általános képletü dialkil-amino-alkil-oxi-imino-csoportot jelent, a képletben p értéke 2 vagy 3, Am jelentése dialkil-amino-csoport, ahol mindegyik alkilcsoport 1-4 szénatomos,
Y jelentése nitrogénatom, vagy C(X) általános képletü csoport, ahol X jelentése hidrogénatom, vagy X'-vel együtt egy szén-szén kötést jelent,
Q jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy (CH2)q-Am’ általános képletü amino-alkil-csoport, a képletben q értéke 2 vagy 3, Am jelentése piperidino-, 4-benzil-piperidino- vagy dialkil-amino-csoport, amelyben az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak,
R jelentése hidrogénatom, metilcsoport, vagy -(CH2)n-L általános képletü csoport, amelyben n értéke 2-6, L jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport,
T jelentése (a) képletü vagy (b) általános képletü csoport, a képletben
W jelentése oxigénatom vagy kénatom,
Z jelentése hidrogénatom vagy M vagy OM képletü csoport abban az esetben, ha T jelentése (a) képletü csoport és Z jelentése M az esetben, ha T (b) általános képletű csoportot jelent; M jelentése hidrogénatom,
Z jelentése továbbá egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-3 szénatomos)-alkilcsoport, amely adott esetben a fenilcsoporton egy vagy több szubsztituenst, így halogénatomot, hidroxicsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, 1 - 4 szénatomos alkilcsoportot hordozhat; piridil-(l-3 szénatomos)-alkilcsoport; naftil-(l-3 szénatomos) alkilcsoport; piridil-tio-(l-3 szénatomos)-alkilcsoport; sztirilcsoport; l-metil-imidazol-2-il-tio-(1-3 szénatomos)alkilcsoport; oxo-fenil-3-indán-2-ilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy mono- vagy poliszubsztituált aromás- vagy heteroaromás csoport;
Az (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal sókká alakíthatjuk, a sók képzésével javíthatjuk a termék átkristályosítását és elkülönítését. A sóképzéshez használhatunk például pikrinsavat, oxálsavat, optikailag aktív savat, így például mandulasavat vagy kámforszulfonsavat, továbbá olyan savakat, amelyekkel gyógyászatilag megfelelő sót, így sósavas sót, hidrogénbromid-sót, szulfátot, hidrogén-szulfátot, dihidrogénfoszfátot, metánszulfonátot, metilszulfátot, maleáot, fumarátot, 2-naftalin-szulfonátot, glikolátot, glukonátot, citrátot vagy izotionátot képezhetünk.
Az (I) általános képletben Z jelentése célszerűen egy aromás vagy heteroaromás mono-, di- vagy triciklusos csoport, amely több szubsztituenst hordozhat és ahol az aromás karbociklusos vagy heterociklusos gyűrű egy szénatomja közvetlenül kapcsolódik a T csoporthoz.
Közelebbről, Z jelentése célszerűen fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordoz.
Abban az esetben, ha Z jelentése fenilcsoport, ez célszerűen mono- vagy diszubsztituált, előnyösen a 2,4-helyzetben, vagy pedig a 2,3-, 4,5-, 3,4- vagy 3,5-helyzetben. A fenilcsoport kívánt esetben három szubsztituenst is hordozhat a 2,4,6, vagy például a 2,3,4, 2,3,5, 2,4,5 vagy 3,4,5-helyzetben. A fenilcsoport kívánt esetben négy szubsztituenst is hordozhat, így például a 2,3,4,5-helyzetben, de a fenilcsoport 5 szubsztituenst is hordozhat. A fenilcsoport szubsztituensei közül megemlítjük az alábbiakat: fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; ciano-, hidroxi-, amino-, NH-CO-NH2, NO2, CONH2, trifluor-metilcsoport, 1-10 szénatomos, célszerűen 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- vagy η-pentil-, hexil-, vagy η-hexil-, heptil- vagy nheptil-, oktil- vagy η-oktil-, nonil- vagy n-nonil-, decilvagy n-decil-csoport; 2-10 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos alkenilesöpört, így vinil-, allil-, prop-1-enil-, izopropenil-, butenil- vagy but-l-én-1-, -2-, -3-, vagy -4-il-, -but-2-én-l-il-, but-2-én-2-il-, pentenil-, hexenil- vagy decenil-csoport; 2-10 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos alkinil-csoport, így például etinil-, prop-l-in-l-il-, propar7 gil-, butinil- vagy but-2-in-l-il-, pentinil- vagy decinil-csoport; 3-8, célszerűen 5-6 szénatomos cikloalkil-csoport, így ciklopentil- vagy ciklohexil-, előnyösen ciklopropil-, ciklobutil-, 1-, 2- vagy 3-metil-ciklopentil-, 1-, 2-, 3- vagy
4-metil-ciklohexil-, ciklopheptil- vagy ciklooktil-csoport;
4- 11, célszerűen 7 szénatomos bicikloalkil-csoport, így előnyösen exo- vagy endo-2-norbornil-, továbbá 2-izobornil- vagy
5- kamfil-csoport, 1-5 szénatomos, előnyösen 1-2 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, így célszerűen hidroxi-metil- vagy 1vagy 2-hidroxi-etil-, továbbá 1-hidroxi-prop-l-il-, 2-hidroxi-prop-l-il-, 3-hidroxi-prop-l-il-, l-hidroxi-propil-2-il-, 1-hidroxi-but-l-il-, 1-hidroxi-pent-l-il-csoport; 1-10, célszerűen 1-4 szénatomos alkoxicsoport, így célszerűen metoxivagy etoxi-, továbbá η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, hexil-oxi-, heptil-οχΐ-, oktil-oxi-, nonil-oxi- vagy decil-oxi-csoport, 2 - 10, célszerűen 2-6 szénatomos alkoxi-alkilcsoport, így például alkoxi-metil- vagy alkoxi-etil-csoport, továbbá metoxi-metil- vagy 1- vagy 2-metoxi-(etil)-, 1- vagy 2-η-butoxi-etil-, 1- vagy 2-n-oktil-oxi-etil-csoport, 3-10, célszerűen 4-7 szénatomos alkoxi-alkoxi-alkilcsoport, így például alkoxi-alkoxi-metil-, előnyösen 2-metoxi-etoxi-metil-,
2-etoxi-etoxi-metil- vagy 2-izopropoxi-etoxi-metil-, alkoxi-alkoxi-etil-, továbbá 2-(2-metoxi-etoxi)-etil- vagy 2—(2— -etoxi-etoxi)-etil-csoport; 2 - 10, előnyösen 3-6 szénatomos alkoxi-alkoxi-csoport, így például 2-metoxi-etoxi-, 2-etoxi-etoxi- vagy 2-n-butoxi-etoxi-csoport; 2-10, célszerűen 2-4 szénatomos alkenil-oxi-csoport, így például allil-oxi-, előnyösen vinil-oxi-, propenil-oxi-, izopropenil-oxi-, butenil-oxi-, but-l-en-1-, 2-, 3- vagy 4-il-oxi-, but-2-en-l-il-oxi-, bút-2-én-2-il-oxi-, pentenil-oxi-, hexenil-oxi-, vagy decenil-oxi-csoport; 3-10 szénatomos, előnyösen 3-6 szénatomos alkenil-oxi-alkil-csoport, így például allil-oxi-metil-csoport, 2-10, előnyösen 2-4 szénatomos alkinil-oxi-csoport, előnyösen propargil-oxi- vagy etinil-οχί-, prop-l-in-Ι-il-oxi-, butinil-oxi- vagy but-2-in-l-il-oxi-, pentinil-oxivagy decinil-oxi—csoport; 3-10, célszerűen 3-6 szénatomos alkinil-oxi-alkil-csoport, így például etinil-oxi-metil-, propargil-oxi-metil- vagy 2-(but-2-in-l-il-oxi)-etil-csoport;
3-8, célszerűen 5-6 szénatomos cikloalkoxi-csoport, így például ciklopentil-oxi- vagy ciklohexil-oxi-, továbbá ciklopropil-oxi-, ciklobutil-oxi-, 1-, 2- vagy 3-metil-ciklopentil-oxi-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil- ciklohexil-oxi-, cikloheptil-oxi- vagy ciklooktil-oxi-csoport; 1-10, célszerűen 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, így előnyösen metil-tio- vagy etil-tio- továbbá η-propil-tio-, izopropil-tio-, n-butil-tio-, izobutil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio-, fenil-tio-, hexil-tio-, oktil-tio-, nonil-tio- vagy decil-tio-csoport; 2-10, célszerűen 2-6 szénatomos alkil-tio-alkilcsoport, így például metil-tio-metil-, 2-metil-tio-etil- vagy
2-n-butil-tio-etil-csoport; 1-7, célszerűen 1-4 szénatomos acil-aminocsoport, így például formil-amino- vagy acetil-amino-, továbbá propionil-amino-, butiril-amino-, izobutiril-amino-, valeril-amino-, kaproil-amino-, heptanoil-amino-, • · ·
- 9 továbbá aroil- vagy benzoil-amino-csoport; 2-8, célszerűen
3- 6 szénatomos acil-amino-alkil-, vagy alkanoil-amino-alkil-csoport, így például formil-amino-etil-, acetil-amino-etil-, propionil-amino-etil-, η-butiril-amino-etil-, formil-amino-propil-, acetil-amino-etil-, propionil-amino-propil-, formil-amino-butil-, acetil-amino-butil- továbbá propionil-amino-butil-, butiril-amino-butil-csoport; 1-6 szénatomos, célszerűen 2-4 szénatomos acil-oxi-csoport, így például acetil-oxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi-, formil-oxi-, valeril-oxi-, kaproiloxi-csoport; 2-5 szénatomos, célszerűen 2-3 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, így például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-, továbbá η-propil-oxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil-, η-butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport; 4-8, célszerűen 6-7 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-csoport, így például ciklopentil-oxi-karbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil-, továbbá ciklopropil-oxi-karbonil-, ciklobutil-oxi-karbonilvagy cikloheptil-oxi-karbonil-csoport; 2-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-csoport; így például célszerűen metil-amino-karbonil-amino-, etil-amino-karbonil-amino- vagy propilamino-karbonil-csoport; 3-7, célszerűen 3-5 szénatomos dialkil-amino-karbonil-amino-csoport, előnyösen dimetil-amino-karbonil-amino-, di-n-propil-amino-karbonil-amino-, diizopropil-amino-karbonil-amino-csoport; pirrolidin-l-il-karbonil-amino-, 1-piperidin-l-il-karbonil-amino-csoport,
4- 8, célszerűen 6-7 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-amino-csoport, így célszerűen ciklopentil-amino-karbonil10
-amino-, ciklohexil-amino-karbonil-amino-, ciklopropil-amino-karbonil-amino-, ciklobutil-amino-karbonil-amino-, cikloheptil-amino-karbonil-amino-csoport; 3-9, célszerűen 4-7 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-alkil-csoportok, így például metil-amino-karbonil-amino-etil-, etil-amino-karbonil-amino-etil-, etil-amino-karbonil-amino-propil- és etil-amino-karbonil-amino-butil-csoport, továbbá metil-amino-karbonil-amino-metil-, n-propil-amino-karbonil-amino-butil- vagy n-butil-amino-karbonil-amino-butil-csoport; 4-11 szénatomos dialkil-amino-karbonil-amino-alkil-csoportok, így például dimetil-amino-karbonil-amino-metil-, dietil-amino-karbonil-amino-etil-, dietil-amino-karbonil-amino-propil- vagy dietil-amino-karbonil-amino-butil-csoport, pirrolidin-l-il-karbonil-amino-etil-csoport; piperidin-l-il-karbonil-amino-etil-csoport, 5-12 szénatomos, célszerűen 8-11 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-amino-alkil-csoport, így például ciklopentil-amino-karbonil-amino-etil-, ciklopentil-amino-karbonil-amino-propil-, ciklopentil-amino-karbonil-amino-butil-, ciklohexil-amino-karbonil-amino-etil-, ciklohexil-amino-karbonil-amino-propil-, ciklohexil-amino-karbonil-amino-butil, továbbá ciklopropil-amino-karbonil-amino-metil- vagy cikloheptil-amino-karbonil-amino-etil-csoport; 3-12, célszerűen 4-9 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-alkil-csoport, így például metoxi-karbonil-amino-etil-, etoxi-karbonil-amino-etil-, n-propoxi-karbonil-amino-etil-, izopropioxi-karbonil-amino-etil-, n-butoxi-karbonil-amino-etil-, izobutoxi-karbonil-amino-etil-, szek-butoxi-karbonil-amino-etil-, terc-butoxi
-karbonil-amino-etil-, etoxi-karbonil-amino-propil-, n-butoxi-karbonil-amino-propil-, etoxi-karbonil-amino-butil- vagy n-butoxi-karbonil-amino-butil-, továbbá n-propoxi-karbonil-amino-propil-, n-propoxi-karbonil-amino-butil- vagy izo-propoxi-karbonil-amino-butil-csoport; 5-12, célszerűen 8-11 szénatomos cikloalkoxi-karbonil-amino-alkil-csoport, így például cikilopentoxi-karbonil-amino-etil-, ciklopentoxi-karbonil-amino-propil-, ciklopentoxi-karbonil-amino-butil-, ciklohexil-oxi-karbonil-amino-etil-, ciklohexil-oxi-karbonil-amino-propil- vagy ciklohexil-oxi-karbonil-amino-butil-, továbbá ciklopropoxi-karbonil-amino-metil- vagy cikloheptil-oxi-karbonil-amino-etíl-csoport; 2-5 szénatomos, előnyösen 2 szénatomos karbamoil-alkilesöpört, célszerűen karbamoil-metil-, továbbá karbamoil-etil-, karbamoil-propil- vagy karbamoil-butil-csoport, 3-9 szénatomos, célszerűen 3-6 szénatomos alkil-amino-karbonil-alkil-csoport, így például metil-amino-karbonil-etil-, etil-amino-karbonil-metil-, n-propil-amino-karbonil-metil-, izopropil-amino-karbonil-metil-, n-butil-amino-karbonil-metil-, izobutil-amino-karbonil-metil-, szek-butil-amino-karbonil-metil- vagy terc-butil-amino-karbonil-metil-csoport, továbbá etil-amino-karbonil-etil-, etil-amino-karbonil-propil-, etil-amino-karbonil-butil-, n-propil-amino-karbonil-butil- vagy n-butil-amino-karkarbonil-butil-csoport; 4-11 szénatomos, célszerűen 4-8 szénatomos dialkil-amino-karbonil-alkil-csoport, így példáéul dimetil-amino-karbonil-metil-, dietil-amino-karbonil-metil-, di-n-propil-amino-karbonil-metil-, továbbá dietil-amino-karbonil12 • · « ·« · · • « · « * • ·· · · ··« ··« »··«·· · ·
-etil-, dietil-amino-karbonil-propil-, dietil-amino-karbonil-butil-csoport, pirrolidin-l-il-karbonil-metil-csoport; piperidin-l-il-karbonil-metil-csoport, piperidin-l-il-karbonil-etil-csoport, 5-12, célszerűen 7-8 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-alkil-csoport, így például ciklopentil-amino-karbonil-metil-, ciklohexil-amino-karbonil-metil-, továbbá ciklopropil-amino-karbonil-metil-, ciklobutil-amino-karbonil-metil-, cikloheptil-amino-karbonil-metil-, ciklohexil-amino-karbonil-etil-, ciklohexil-amino-karbonil-propil- vagy ciklohexil-amino-karbonil-butil-csoport; 3-10 szénatomos, célszerűen 3-5 szénatomos alkil-amino-karbonil-alkoxi-csoport, így például metil-amino-karbonil-metoxi-, metil-amino-karbonil-etoxi- vagy metil-amino-karbonil-propoxi-csoport; 4-10, célszerűen 4-7 szénatomos dialkil-amino-karbonil-alkoxicsoport, így például dimetil-amino-karbonil-metoxi-, dietil-amino-karbonil-etoxi- vagy piperidin-l-il-karbonil-metoxi-csoport; továbbá 5-11, célszerűen 7-8 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-alkoxi-csoport, így például ciklopentil-amino-karbonil-metoxi- vagy ciklohexil-amino-karbonil-metoxi-csoport.
Z jelentése előnyösen fenilcsoport, benzil-, benzoil- vagy fenil-tio-alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport 1-3 szénatomos .
A Z helyében álló fenilcsoport előnyösen mono- vagy diszubsztituált, szubsztituensként szerepelhet halogénatom; előnyösen a 2,4-diklór-fenil-csoportot tartalmazó vegyületeket állítjuk elő.
• · • · · * · ♦ *··· * ··· «·« ·····« · » • · · «· ««
- 13 A Z csoport jelentése előnyösen biciklusos aromás csoport, így például naft-1- vagy -2-il- vagy indén-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, vagy -7-il-, amely csoportokban egy vagy több kötést hidrogénezhetünk; a csoportok adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhatnak, szubsztituensként szerepelhet halogénatom, előnyösen fluoratom, továbbá alkil-, fenil-, ciano-, hidroxi-alkil-, hidroxil-, oxo-, alkil-karbonil-amino-, alkoxi-karbonil-, továbbá tio-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport.
Z jelentése előnyösen piridil-, tiadiazolil-, indolil-, indazolil-, imidazolil-, benzimidazolil-, kinolil-, benzotrizolil-, benzofuranil-, benzotienil-, benzotiazolil-, benzizotiazolil-, izokinolil-, benzoxazolil-, benzizoxazolil-, benzizoxazinil-, benzodioxinil-, izoxazolil-, benzopiranil-, tiazolil-, tienil-, furil-, piranil-, kromenil-, izobenzofuranil-, pirrolil-, pirazolil-, pirazinil-, pirimidil-, piridazinil-, indolizinil-, ftalazinil-, kinazolinil-, akridinil-, izotiazolil-, izokromanil- vagy kromanil-csoport, ahol a csoportokban egy vagy több kettőskötést adott esetben hidrogénezhetünk; a fent említett csoportok adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhatnak; a szubsztituensek közül megemlíthetjük az alkil-, fenil-, ciano-, hidroxi-alkil-, hidroxil-, alkil-karbonil-amino-, alkoxi-karbonil- vagy tioalkil-csoportot, amelyben az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak.
Az (I) általános képletűs vegyületeket és e vegyületek sóit úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletü szabad amint, a • · « · · » ··· * « Μ·« ·«· *···«· φ t képletben m, Ar' és Q jelentése a fentiekben megadott, R° jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy (CH2)n-L° képletü csoport, amelyben n értéke a fentiekben megadott és L° jelentése hidrogénatom, vagy N-védőcsoporttal ellátott aminocsoport és E jelentése hidroxilcsoport, vagy az O-védőcsoportot hordozó tetrahidropirán-2-il-oxi-csoport vagy B általános képletü csoport, a képletben Ar, X és Y jelentése a fentikben megadott, X° jelentése X' jelentésével azonos, azzal az eltéréssel, hogy a csoportban lévő hidroxilcsoport egy O-védőcsoportot hordoz,
- a T helyében (a) képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására (III) általános képletü savszármazékkal - a képletben Z jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk vagy
- a T helyében (b) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyület előállítására (III1) általános képletü izotiocianáttal - a képletben W és Z jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk, majd
b) a kapott (IV) általános képletü vegyületet ha E jelentése tetrahidropiranil-oxi-csoport, a tetrahidropiranilcsoportot savas hidrolízissel leszakítjuk, másik megoldásként e műveletet az a) lépésben végezzük el a (II) általános képletü vegyületen, majd
c) a kapott (V) általános képletü N-szubsztituált alkanol-amint metánszulfonil-kloriddal reagáltatjuk, majd
d) a kapott (VI) általános képletü mezilátot egy (VII) általános képletü szekunder aminnal - a képletben Ar, Y, X és X' jelentése a fentiekben megadott - reagáltatjuk, majd « ♦· ·· « ·· • · · * · ··· · · »·· • ···· 4 · • · · · ·
e) a kapott vegyületben jelenlévő 0- és N-védőcsoportokat eltávolítjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületeket sóvá alakítjuk.
(III) általános képletü savszármazékként használhatjuk a savat magát, vagy aktivált alakban, például ciklohexil-karbodiimidként vagy benzotriazolil-N-oxi-trisz-dimetil-amino-foszfónium-hexafluor-foszfát (BOP)-ként, vagy olyan funkciós származékként, amely aminokkal könnyen reagál; így például a reakcióhoz használhatunk anhidridet, vegyes anhidridet, savkloridot vagy aktivált észtert. Abban az esetben, ha Z jelentése OM általános képletü csoport, savként előnyösen karbonsavat és funkciós származékként célszerűen monokloridot, így például klór-hangyasavas észtert (Cl-CO-OM) alkalmazunk.
Az R° helyén a (II) általános képletü vegyületben N védőcsoportként az általában N-védőcsoportként használt csoportokat alkalmazzuk, előnyösen azokat, amelyeket savas hidrolízissel könnyen el tudunk távolítani. Ezek közül említjük meg a tritilés a metoxi-tritil-csoportokat.
O-védőcsoportként az X° csoportban szintén olyan védőcsoportokat alkalmazunk, amelyek általában ismertek, előnyösen olyan csoportokat, amelyek gyengén savas hidrolízissel könnyen eltávolíthatók, ezek köpzül említjük meg a tetrahidropirán-2-il-t, a terc-butil-dimetil-szilil-t és a metoxi-metil-csoportot.
Ha kiindulási anyagként olyan (II) általános képletü vegyületet alkalmazunk, amelyben E jelentése egy (B°) általános képletü csoport, az előállítási műveletet az 1. reakcióváz··· • * · * · · ··« * ···« · · « ·· · *· »4
- 16 lattal szemléltethetjük.
A (Illa) általános képletü savklorid a (III) általános képletü sav funkciós származéka. Savkloridot alkalmazunk abban az esetben, ha Z helyében OM csoportot tartalmazó (I') általános képletü vegyületet állítunk elő. A savkloriddal végzett reakciót előnyösen közömbös oldószerben, így például metilén-kloridban vagy benzolban valamely bázis jelenlétében, így például trietil-amin jelenlétében szobahőmérsékleten végezzük.
Abban az eseten, ha Z jelentése OM csoport, a (II') általános képletü vegyületeknek klór-hangyasavas-észterrel való reakcióját szokásos módon végezzük.
Ha Z jelentése OM-től eltérő, kiindulási anyagként (III) általános képletü vegyületet alkalmazunk, vagy olyan származékot, amelyben egyéb funkciós csoport van; a (II') általános képletü vegyületet BOP-pal (benzotriazolil-N-oxi-trisz-dimetil-amino-foszfónium-hexafluor-foszfát) reagáltatjuk, majd a (III) általános képletü savat szerves bázis jelenlétében adjuk a reakcióelegyhez. Szerves bázisként alkamazhatunk trietil-amint valamely oldószerben, oldószerként szerepelhet metilén-klorid vagy dimetil-formamid. A reakciót szobahőmérsékleten végezzük, a kapott (I') általános képletü vegyületeket szokásos módon különítjük el és tisztítjuk; a tisztítást végezhetjük kromatográfiával vagy átkristályosítással.
A (II') általános képletü vegyületeket reagáItathatjuk (III') általános képletü izotiocianáttal is közömbös, vízmentes oldószerben, így például benzolban; a reakciót egy «4
- 17 éjszakán át szobahőmérsékleten végezzük, majd a reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel és kapjuk a (I) általános képletű vegyületeket.
Ha E helyében tetrahidropiranil-oxi-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként, az előállítást a 2. reakcióvázlat szerint végezzük.
A (II') általános képletű vegyületeknek (Illa) és (III') általános képletű vegyülettel való reakcióját az 1. reakcióvázlat szerint végezzük; a (Illa) általános képletű savklorid helyett alkalmazhatunk más funkciós származékot is, vagy a szabad savat, amelyet például BOP-pal aktiválunk.
A kapott (IV) általános képletű közbenső terméket savas hidrolízissel szabadijuk meg a védőcsoportoktól, így (V) általános képletű vegyülethez jutunk. A védőcsoportokat hidrolízissel szakítjuk le; ezt közvetlenül a (II') általános képletű vegyületen is elvégezhetjük. Ily módon (II···) általános képletű hidroxil vegyületeket kapunk, amelyeket közvetlenül a (Illa) vagy (III') vegyülettel reagáltatunk a 2. reakcióvázlatban bemutatottak szerint. A reakció eredményeként (V) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt követően állítjuk elő a (VI) általános képletű mezilátot, majd (VII) általános képletű szekunder aminnal való szubsztitúció következik; a kapott vegyületről az amin védőcsoportot leszakítva (I) általános képletű vegyületeket kapunk.
A (II) általános képletű vegyületnek (III) általános képletű vagy (III') általános képletű vegyülettel való reakció eredményeként, ha E helyében B° képletű (IV) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben Ar, X, X° és Y jelentése a fentiekben megadott, a kapott vegyület vagy végtermék vagy védőcsoportot tartalmazó termék, amelyben X° helyében védőcsoportot hordozó hidroxilcsoport és/vagy (L°) védőcsoporttal ellátott aminocsoport szerepel. Abban az esetben, ha mind a kétféle védőcsoport jelen van, célszerű a védőcsoportokat a (II) általános képletű vegyületre felvinni.
A védőcsoportok leszakítását ismert módon végezzük, abban az esetben, ha O-védőcsoportként tetrahidropiranil-csoport szerepel, a hidrolízist enyhe körülmények között, híg p-toluolszulfonsawal végezzük. Abban az esetben, ha a (IV) általános képletű vegyület védett csoportként tetrahidropiranil-oxi- valamint trietil-amino-csoportot egyaránt hordoz, az első csoport hidrolízisét elvégezhetjük anélkül, hogy az N-védőcsoportot leszakítanánk; abban az esetben, ha hangyasavat használunk a hidrolízishez, mind a két védőcsoport egyidejűleg leszakad.
A kapott (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis vagy só formájában ismert módon különítjük el.
Abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületet bázis formájában kapjuk, sóképzést végezhetünk szerves oldószerben.
A szabad bázist így például alkoholban, így izopropanolban oldjuk fel, majd ugyanezen oldószerben feloldott savat adunk a bázis oldatához; így a megfelelő sót kapjuk, amit ismert technikával különítünk el. Fenti módon előállíthatunk sósavas sót, hidrogén-bromid-, szulfát-, hidrogén-szulfát-, hidrogén19
-foszfát, metán-szulfonát, metil-szulfát, oxalát-, maleát, fumarát- vagy naftalin-2-szulfonát-sót.
A reakció befejezése után az előállított (I) általános képletű vegyületeket elkülöníthetjük például sósavas só vagy oxalát formájában; kívánt esetben a sóból előállíthatjuk a szabad bázist, e művelethez szervetlen vagy szerves bázist használunk; ezek közül említjük meg a nárium-hidroxidot vagy trietil-amint vagy célszerűen alkalmazhatunk alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, így például nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot.
Az előállítás során kapott (I) általános képletű vegyületek racém elegyéből az enantiomereket ismert módon különítjük el.
Előnyös, ha a (II) általános képletű vegyületek racém elegyeit, még előnyösebb ha a (II1) és a (II''') általános képletű vegyületek elegyét,. szokásos módon választjuk szét enantiomerekre. így ezekből az (I) általános képletű enantiomereket állíthatjuk elő.
A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű nitrilt, a képletben m, E, Q, és Ar' jelentése a fenti, redukáljuk és kívánt esetben a kapott amint alkilezzük.
Az R° helyében hidrogén atomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a kiindulási vegyületként alkalmazott (VIII) általános képletű nitrilszármazékot alkanolban, így etanolban hidrogénezzük valamely katalizátor jelenlétében.
Katalizátorként használhatunk Raney-nikkelt; a kapott szabad primer amint szokásos módon különítjük el.
Az R° helyében metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű nitrilszármazék hidrogénezésével kapott szabad amint klór-hangyasavas-észterrel reagáltatjuk. Klór-hangyasavas észterként célszerűen 1-4 szénatomos alkil-származékot észtercsoportként tartalmazó vegyületet használunk (Cl-CO-OAlk). Az észtercsoport előnyösen etilcsoport; így (VIIIA) általános képletű karbamátot kapunk. Ezt szokásos módon redukáljuk. A redukcióhoz fémhidridet, így például nátrium-alumínium-hidridet vagy lítium-alumínium-hidridet vagy bórhidridet, így borán-dimetil-szulfidőt használunk. A redukciót oldószerben, így például éterben vagy toluolban végezzük szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten. A kapott, R° helyében metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet szokásos módon különítjük el.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R° jelentése (CH2)n-L° csoport, a képletben n és L° jelentése a fentiekben megadott, úgy állítjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű nitril hidrogénezésénél kapott szabad amint valamely (IX) általános képletű savszármazékkal reagáltatunk. így a reakció eredményeként (X) általános képletű amidszármazékot kapunk, a képletben m, η, E, Ar’, Q és L” jelentése a fentiekben megadott.
A redukciót ugyanolyan körülmények között végezzük, mint a (VIII) általános képletű nitrilnél azt leírtuk.
A (X) általános képletü amidot redukálva olyan (II) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R° jelentése (CH2)nL®. [(IIA) általános képletü vegyületek].
A (VIII) általános képletü nitrilszármazékokat ismert (XI) általános képletü kereskedelemben beszerezhető, vagy ismert módon előállítható nitrilszármazékokból állíthatjuk elő (XII) általános képletü vegyületekkel való alkilezés útján. A (XII) általános képletben m és E jelentése a fentiekben megadottal azonos, J jelentése halogénatom, így például brómatzom vagy hidroxilcsoport. A reakció eredményeként (VIII) általános képletü vegyületekhez jutunk.
Azokat a (VIII) általános képletü vegyületeket, amelyek képletében E jelentése tetrahidropiranil-oxi-csoport, tetrahidropiranil-oxi-származékból (THP-O) állítjuk elő, valamely Br-(CH2)m-0H általános képletü alkanolból - a képletben m értéke a fentiekben megadott - e vegyületet dihidropiránnal reagáltatva. A reakció eredményeként (XIIA) általános képletü vegyületet kapunk, amit alkálifém-hidrid jelenlétében (XI) általános képletü acetonitril-származékhoz adunk. Ily módon (VIII) általános képletü közbenső terméket kapunk, amely a (II') általános képletü vegyületek előállításához használható fel az 1. reakcióvázlat szerint. A (II') általános képletben Q jelentése hidrogénatom, amelyet kívánt esetben alkilezhetünk.
Azokat a (VIII) általános képletü niril-származékokat, amelyek képletében E jelentése egy (B°) általános képletü csoport, Ar, X, X° és Y jelentése a fentiekben megadott, ismert módon állíthatjuk elő, úgy, hogy (XIV) általános képletű nitril-származékot (XIII) általános képletű klórszármazékhoz adunk és ezzel reagáltatunk nátrium-amid jelenlétében; a műveletet oldószerben, így célszerűen toluolban végezzük, 30 és 80 °C közötti hőmérsékleten.
A (XIII) általános képletű klórszármazékot úgy állítjuk elő, hogy (XV) általános képletű hidroxil-származékot klórozószerrel, így például tionil-kloriddal reagáltatunk. A (XV) általános képletű hidroxil-származékot a (VII1) általános képletű aminszármazékból kiindulva állíthatjuk elő etilén-oxiddal való reakció útján, abban az esetben, ha m értéke 2; amennyiben m értéke 3, a reakcióhoz 3-halogén-propanolt használunk.
A (II) általános képletű aminszármazékok új vegyületek, e vegyületeket használjuk föl az (I) általános képletű származékok előállításához. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a (II) általános képletű vegyületek is, noha kisebb mértékben, mint az (I) általános képletű vegyületek, kedvező antagonista hatást fejtenek ki a neurokinin receptorokkal szemben. E hatást a védőcsoportot nem tartalmazó származékoknál is (X° = X és R° = R) észleltük.
A találmány tárgyához tartozik a (XVI) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás is. A (XVI) általános képletben E°° jelentése tetrahidropiranil-oxi-, hidroxi- vagy (B00) általános képletű csoport,
- m értéke 1-3,
Ar és Ar' jelentése egymástól függetlenül tienil-csoport;
fenilcsoport, mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként szerepelhat halogénatom, célszerűen klór- vagy fluoratom, 1-3 szénatomos alkil-, trifluormetil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, hidroxi- vagy metiléndioxi-csoport; imidazolilcsoport, ezen kívül Ar' jelentése benzotienil-csoport, amely adott esetben halogén szubsztituenst, célszerűen klór- vagy fluoratomot hordoz; adott esetben halogénatommal, célszerűen fluoratommal szubsztituált naftilcsoport, bifenilcsoport vagy adott esetben a nitrogénatomon benzilcsoporttal szubsztituált indolil-csoport;
- X jelentése hidrogénatom,
- Xoe jelentése hidrogénatom, szabad vagy O-védőcsoporttal ellátott hidroxicsoport vagy X-vel együtt szén-szén kötés;
vagy X és X°° együttes jelentése oxocsoport vagy =N-0-(CH2)p-Am általános képletű képletű dialkil-amino-alkoxi-imino-csoport, amely képletben p értéke 2 vagy 3, és Am jelentése dialkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoportok mindegyike 1-4 szénatomos,
- Y jelentése nitrogénatom vagy C(X) általános képletű csoport, amelyben X jelentése hidrogénatom; vagy Y jelentése az Xöo-vel együtt szén-szén kötés,
- Q jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (CH2)q_Ain' általános képletű amino-alkil-csoport, amelynek képletében q értéke 2 vagy 3, Am' jelentése piperidino-,
4-benzil-piperidino- vagy dialkil-amino-csoport, amelyben az alkilcsoportok mindegyike 1-4 szénatomos,
- R°° jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy (CH2)n-L°° általános képletű csoport, amelyben n értéke 2-6, és L°° jelentése hidrogénatom, szabad vagy N-védőcsoportot hordozó aminocsoport.
A találmány tárgyához tarzozik e vegyületek sóinak előállítása is.
A (XVI) általános képletű vegyületekhez tartoznak a (II) általános képletű vegyületek is, amelyek adott esetben védőcsoportot hordoznak. A (XVI) általános képletű vegyületek újak, kivéve azokat a vegyületeket,
- amelyek képletében ha m értéke 2, E°° jelentése hidroxilcsoport, R oo jelentése hidrogénatom, és Ar' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, az esetben Q jelentése hidrogénatomtól, etil- vagy propilcsoporttól eltérő;
- amelyek képletében ha m értéke 2, E00 jelentése hidroxilcsoport, R oo jelentése hidrogénatom és Q jelentése hidrogénatom, akkor Ar' jelentése 3,4-dimetoxifenilcsoporttól vagy 2-tienilcsoporttól eltérő;
- amelyek képletében ha m értéke 3, E°° jelentése hidroxilcsoport, Ar' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, Q jelentése etilcsoport, az esetben Ree jelentése hidrogénatomtól eltérő.
A (XVI) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek előállításánál leírt módon állíthatjuk elő, ahol minden egyes lépésnél az adott esetben jelenlévő N vagy O-védőcsoportokat eltávolíthatjuk. A kapott vegyületeket optikailag aktív savakkal sóvá alakíthatjuk át és ily módon lehetőség van az optikailag tiszta származékok előállítására.
A (XVI) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek képletében E°° jelentése hidroxilcsoport, R00 jelentése hidrogénatom; e vegyületeket és ezek enantiomerjeit (II1'') képlettel is jelölhetjük.
Azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében E jelentése tetrahidropiranil-oxi-csoport, továbbá az (V) valamint a (VI) általános képletű vegyületek különösen
(IV), (V) és (VI) általános képletű ve- gyületeket, valamint e vegyületnek 0- és N-védőcsoporttól mentes származékait együttesen az (V) általános képlettel jelölhetjük - a képletben m értéke 1-3,
G jelentése hidrogénatom, tetrahidropiranil- vagy metánszulfonil-csoport,
Ar' jelentése tienilcsoport, fenilcsoport, adott esetben halogénatommal, előnyösen klór- vagy fluoratommal, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport; adott esetben halogénatommal szubsztituált benzotienilcsoport; adott esetben halogénatommal, előnyösen fluoratommal szubsztituált naftilcsoport; bifenilcsoport; adott esetben a nitrogénatomon benzilcsoporttal szubsztituált indolilcsoport;
Q jelentése hidrogénatom, vagy -(CH2)q-Am* általános képletű amino-alkil-csoport, a képletben Q jelentése 2 vagy 3, Am' jelentése piperdino-, 4-benzil-piperidino- vagy dialkilaminocsoport, ahol az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak;
R°° jelentése hidrogénatom, metilcsoport, vagy (CH2)n~L00 általános képletű csoport, a képletben n értéke 2 - 6 és L” jelentése hidrogénatom vagy szabad vagy N-védőcsoporttal ellátott aminocsoport,
T jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben W jelentése oxigén- vagy kénatom és
Z jelentése hidrogénatom, vagy M vagy OM általános képletű csoport, az esetben, ha T jelentése (a) képletű csoport, vagy Z jelentése M, ha T jelentése (b) általános képletű csoport, ahol M jelentése hidrogénatom;
Z jelentése továbbá egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport; fenil-(l-3 szénatomos)-alkilcsoport, amely a fenilcsoporton adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhat, szubsztituensként szerepelhet halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoport; piridil-(l-3 szénatomos alkilcsoport; naftil-(l-3 szénatomos)-alkilcsoport; piridil-tio-(l-3 szénatomos)-alkilcsoport; sztirilcsoport, l-metil-imidazol-2-il-tio-(l-3- szénatomos)-alkilcsoport; l-oxo-fenil-3-indan-2-il-csoport; továbbá adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozó aromás vagy heteroaromás csoport.
A találmány tárgyáhoa-tartozik e vegyületeknek, valamint e ve-27gyületeknek szervetlen vagy szerves savakkal képzeli sóinak' előállítása is.
Az (V) általános képletü vegyületek közül azok a vegyületek újak, amelyek képletében ha m értéke 3, G jelentése hidrogénatom, Ar’ jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, Q jelentése etilcsoport, T jelentése (a) képletü csoport és Z jelentése metilcsoport, akkor R°° jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Az (V) általános képletü vegyületeket az (I) általános képletü vegyületek előállításánál leírt a), b) és c) eljárás lépésekkel állíthatjuk elő; minden egyes lépés után eltávolíthatjuk az N-védőcsoportot, kivéve az (VA) általános képletü vegyület esetében, amelyben m, G, Q, Ar' jelentése a fentiekben megadot, R° jelentése hidrogénatom, metilcsoport, (CH2)n-L° csoport, n értéke 2 - 6, L° jelentése hidrogénatom, vagy védőcsoporttal ellátott aminocsoport.
Azokat a közbenső termékeket, amelyek optikailag aktív savakkal sót képeznek, rezolválhatjuk, és ily módon lehetőség nyílik arra, hogy az (I) általános képletü vegyületek enantiomerjeit állítsuk elő.
Lehetőség van arra is, hogy a közbenső termékeket sztereopsecifikus szintézis segítségével állítsuk elő, amikoris feleslegessé válik a sóképzés révén való enantiomer elválasztás. Különösen az (V) általános képletü alkoholok esetében lehet a sztereospecifikus szintézist előnyösen végrehajtani.
A találmány tárgyához tartozik az (I*) általános képletü enantiomerek előállítása is, a képletben Ar, Ar', Z, X, X', Q,
R, T és m jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, a * jelentése, hogy a csillaggal jelzett szénatom (+) vagy (-) abszolút konfigurációjú.
Az eljárás során valamely (XVII*) általános képletü vegyületet oldószerben, így például dioxánban, savval, például sósavval kezelve (XVIII*) általános képletü vegyületté alakítjuk át, e vegyületet valamely 1-4 szénatomos alkanolban, savas közegben észterré alakítjuk; ily módon (XIX*) általános képletü vegyületet kapunk, a képletben Alk, Q, Ar', R° és m jelentése a fentiekben megadott, a kapott vegyületet (III) általános képletü savszármazékkal vagy (III') általános képletü izotiocianáttal - a képletben Z és W jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk; a reakció körülményei megegyeznek a (IV) általános képletü vegyületek előállításánál leíratakkal. A művelet erdményeként (XX*) általános képletü származékot kapunk, amit (V*) általános képletü alkohollá redukálunk.
Az (V*) általános képletü alkoholok az (V) általános képletü vegyületekkel azonosak, a képletben m, Q, T, Ar' és Z jelentése a fentiekben megadott, G jelentése hidrogénatom, R°° jelentése R°, ez utóbbi jelentése a fentikben megadottal azonos, azzal az eltéréssel, hogy az (V*) vegyületek optikailag tiszta származékok. E vegyületek újak, -edeáidrítástik a találmány tárgyához tartozik.
Az (V*) általános képletü alkoholokat (VI*) általános képletü metánszulfonáttá alakítjuk át; a reakció körülményei megegyeznek a (VI) általános képletü származék előállításánál leírtakkal.
A (VI*) általános képletü származékok azonosak az (V) általános képletü vegyületekkel - a képletben m, Q, T, Ar* és Z jelentése a fentikben megadott, G jelentése metánszulfonil, R°° jelentése R°, ez utóbbi jelentése a fentiekben megadottal azonos, azzal az eltéréssel, hogy a (VI*) általános képletü vegyületeknél optikailag tiszta származékokat kapunk. E vegyületek újak, előállításuk a találmány tárgyához tartozik.
A (VI*) általános képletü mezilát vegyületeket (VII) általános képletü aminszármazékkal szubsztituálhatjuk az (I) általános képletü vegyületek előállításánál leírtak szerint. A kapott (I*) általános képletü vegyületek a védőcsoportok eltávolítása után kívánt esetben ismert módon sóvá alakíthatók.
A (XVII*) általános képletü vegyületek ismertek és ismert módon állíthatók elő [Helmchen W. és társai, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 18, 65 (1979)]. A műveletet a 3. reakcióvázlat szemlélteti.
A reakció eredményeként kapott (I*) általános képletü vegyületeket szabad bázis vagy só formájában különítjük el ismert módon.
Abban az esetben, ha az (I*) általános képletü vegyületet szabad bázisként kapjuk meg, szerves oldószerben ezeket savval kezelve sóvá alakíthatjuk. Oldószerként alkalmazhatunk alkoholt, így izopropanolt, a savat ugyanezen oldószerben oldva adhatjuk a bázis oldatához. A keletkezett sót ismert technikával különítjük el. Ily módon előállíthatjuk például az (I*) általános képletü vegyületek sósavas sóit, hidrogén-bromidját, szulfátját, hidrogén-szulfátját, hdrogén-foszfátját, metán-szulfonátját, metil-szulfátját, oxalátját, maleátját, fumarátját vagy naftalin-2-szulfonátját.
A reakció befejezte után az (I*) általános képletű vegyületeket valamely só formájában, célszerűen sósavas só vagy oxalát alakjában különítjük el. Abban az esetben, ha a szabad bázist akarjuk kinyerni, a sót valamely szervetlen vagy szerves bázissal semlegesítjük.
A találmány szerinti vegyületeket biokémiai és farmakológiai vizsgálatoknak vetjük alá.
Az (I) általános képletű, az (I*) általános képletű és a (XVI) általános képletű vegyületek és e vegyületek sói antagonista tulajdonságot mutatnak a P anyaggal szemben, patkány mellékvese membránján és az IM9 lymphoblast membránon végzett vizsgálatoknál. [CASCIERI m.a. és mtsai: J. Bioi. Chem. 258, 5158-5164 (1983) és PAYA D.D. és mtsai, J. Immunoi, 133, 3260-3265 (1984)].
E vegyületek és sói antagonista tulajdonságot mutatnak az NKA kötéssel szemben, ha a vizsgálatokat patkány duodenális membránján végezzük ismert módon [BERGSTOM L. és mtsai., Mól. Pharmacol, 332, 764-771, (1987)].
E vegyületek és sóik antagonsita tulajdonságot mutatnak az NK1, NK2 és NK3 specifikus receptorokkal szemben; a vizsgálatokat különböző izolált szerveken végezzük REGOLI D. és mtsai., [Trends, Pharmacol. Sci. 9, 290-295, (1988)] szerint.
E vegyületek és sóik antagonista tulajdonságot mutatnak az NK1, NK2, NK3 receptorokkal szemben, különböző izolált szerve • « ken végzett vizsgálatokban [REGOLI D. és mtsai., Trends Pharmacol. Sci., 9, 290-295 (1988) és Pharmacology, 38, 1-15, (1989)].
E vegyületek és sói antagonista tulajdonságot mutatnak a P anyag által patkányokban kiváltott hipermotilitással szemben; a farmakológai vizsgálatokat Elliot és mtsai. [Brain Rés., 381, 68-76, (1986)] szerint végeztük.
A P anyag és [Sar9,Met-(Ű2)11]SP] jelzésű specifikus NK1 által patkányoknál indukált nyáladzással szemben antagonista tulajdonságokat észleltünk. E vizsgálatokat TAKEDA Y. és KRAUSE J.E., [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 392-396 (1989)] szerint végeztük.
Az analgetikus tulajdonságokat artritiszes patkányokon végzett vizsgálatokkal ellenőriztük ^KAYSER V. és mtsai, Proceedings of the Vth World Congress on Pain, DUMMER R., GEBHART G.F. és BOND M.R., Elsevier Biomedical Division, 7279, (1988)].
A találmány szerinti vegyületek alacsony toxicitást mutatnak. E vegyületek alacsony akut toxicitása lehetővét teszi, hogy ezeket gyógyszerkészítménybe alkalmazzuk. A gyógyászati készítményekben az (I), (I*) vagy (XVI) általános képletü vegyületeket vagy ezek gyógyászatilag megfelelő sóit alkalmazzuk. A készítményeket emlősöknek adhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket dózisegység formájában állítjuk elő. A dózisegységek a hatóanyag mellett gyógyászati segéd- és vivőanyagot tartalmaznak.
A találmány tárgyához tartozik a gyógyászati készítmények előállítása is, amelyekben (I), (I*) vagy (XVI) általános képletü vegyületek vagy ezek sói szerepelnek hatóanyagként.
Az (I), (I*) vagy (XVI) általános képletü vegyületek, és ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak napi dózisa 0,01 - 100 mg/testtömeg kg. A napi dózis célszerű értéke 0,1 - 50 mg/kg. Humán kezelésnél a dózis értéke előnyösen 0,5 - 4000 mg, előnyösebben 2,5 - 1000 mg, függően a kezelt személy korától és a kezelés jellegétől, vagyis hogy a kezelés profilaktikus vagy gyógyító jellegű.
A gyógyászati készítményeket orális, sublingulális, subkután, intramusculáris, intravénás, perkután, lokális vagy rektális úton adjuk be; a hatóanyagot a gyógyászatban szokásos segédanyagokkal elegyítjük, a készítményt emlősállatoknak vagy humán pacienseknek adjuk. Gyógyászati készítményként előállíthatunk orális készítményeket, így tablettákat, zselatinkapszulákat, porokat, granulát, oldatot vagy szuszpenziót, előállíthatunk sublinguális vagy buccális beadásra szánt készítményeket, továbbá subkután, intramus&ilárs, intravénás, intranazális, intraokuláris vagy rectalis beadásra szánt készítményeket.
Abban az esetben, ha tablettát állítunk elő, a hatóanyagot gyógyászatilag megfelelő sgédanyaggal elegyítjük; segédanyagként használhatunk zselatint, keményítőt, laktózt, magnéziumsztearátot, talkumot, gumiarábikumot és így tovább. Az előállított tablettákat bevonhatjuk szacharózzal vagy egyéb megfelelő anyaggal vagy a tablettákat kezelhetjük oly módon, hogy azok a hatóanyag kívánt mennyiségét késleltetve, folyamatosan adják ·« • · · ♦ * · · « · ··♦ · · a ······ · *
- 33 le.
A zselatin kapszulák előállításánál a hatóanyagot hígítószerrel keverjük, az elegyet lágy vagy kemény zselatin kapszulába töltjük le.
A készítményt előállíthatjuk szirup vagy elixír formájában is, ez esetben a hatóanyagot célszerűen kalóriamentes édesítő anyaggal, valamely antiszeptikummal, így metil-parabénnel vagy propil-parabénnel, továbbá ízjavító szerrel vagy színezőszerrel elegyítjük.
A vízben diszpergálható granulátumot vagy porokat oly módon állítunk elő, hogy a hatóanyagot diszpergálószerrel, nedvesítőszerrel vagy szuszpendálószerrel, így például polivinil-pirrolidonnal, továbbá édesítőszerrel vagy ízjavítóval elegyítjük.
A rektális felhasználásra szánt készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyaggal, így például kakaóvajjal vagy polietilénglikollal keverjük.
A parenterális, intarnazális vagy intraokkuláris beadásra szánt vizes oldatokat, izotóniás só-oldatokat vagy steril injekciós oldatokat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot gyógyászatilag megfelelő diszpergálószerrel és/va^gy nedvesítőszerei, így például propilén-glikollal vagy butilénglikollal keverjük.
A készítmények közül megemlítjük a mikrokapszulákat, amelynél a hatóanyagot egy vagy több segéd- vagy vivőanyaggal elegyítjük.
• ·
- 34 A találmány szerinti eljárást a korlátozás szándéka nélkül az alábbi példák szemléltetik.
1. Példa
N-[4-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-2,4-diklór-benzamid-hidrogén-klorid előállítása SR 45672 A
Az (I) általános képletben a B rész jelentése (c) képletü csoport, m = 2; Q = H; Ar' = (d) képletü csoport, R=H, T - Z = (e) képletü csoport
a) l-Amino-4-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-
-fenil)-bután-dihidrogén-klorid előállítása
14,5 g 4-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-2-butironitril-hidrogén-kloridot 400 ml etanolban oldunk 95 °C hőmérsékleten. Az oldathoz 20 ml tömény ammónia oldatnak 40 ml vízzel képzett elegyét és 10 % Raney-nikkelt (az aminra számítva) adunk. Az elegyet atmoszféra nyomáson keverés közben 4 óra hosszat hidrogénezzük, amely idő alatt 1,67 liter hidrogén fogy. Ezután a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot metanolos sósav-oldattal felvesszük, szűrjük, majd aceton és éter 3:7 arányú elegyével átkristályosítjuk.
Hozam: 10,2 g
Op.: 210 °C.
b) SR 45672 A
2,3 g fentiek szerint kapott terméknek és 1 g 2,4-diklór- ·♦· ♦ * · «· • · · · · ·»· · · ··« • ···» · · ·· · «·
- 35 -benzoesav-kloridnak 100 ml diklór-metánnal készült oldatához 0,03 g trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban betöményítjük, a maradékot vízzel felvesszük, éterrel extraháljuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat betöményítjük, a maradékot éteres sósavoldattal felvesszük.
Hozam: 1 g
Op.: 86-87 °C.
2. Példa
N-[5-(4-Benzil-piperdin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-pentil]-2,4-diklór-benzamid-hidrogén-klorid előállítása SR 45083 A
Az (I) általános képletben a B rész jelentése (c) képletű csoport; m=3; Q=H; Ar' = (d) képletű csoport, R=H, T - Z = (e) képletű csoport
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként azonban 5-(4-benzil-piperidin-l-il)-(3,4-diklór-fenil)-pentil-nitrilt alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk. A kapott anyagot diklór-metán és pentán elegyéből kristályosítjuk át.
op.: 98-100 °C.
3. Példa
N-[4-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-difluor-fenil)-butil]-2,4-dimetil-benzamid hidrogén-klorid-hemihidrát előállítása
SR 46316 A
Az (I) általános képletben a B rész jelentése (c) képletű csoport; m=2;Q=H;Ar' =(f) képletű csoport, R = Η, T - Z = (g) képletű csoport g l-amino-3-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-difluor-fenil)-butánt 0,34 g 2,4-dimetil-benzoesavat és 1 g trietil-amint 50 ml diklór-metánnal elegyítünk. Ehhez az oldathoz 1,2 g BOP-ot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot vízzel felvesszük, éterrel extraháljuk, vízzel, majd nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, ezután vákuumban betöményítjük. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük, a szerves oldatban előállítjuk a vegyület hidrogén-kloridját, a lecsapódó vegyületet szűrjük, éterrel mossuk.
Hozam: 0,4 g.
Op.: 99-103 °C.
Az 1., 2. és 3. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az 1. és 2. táblázatban felsorolt vegyületeket.
A táblázatban szereplő vegyületeknél Z jelentése adott esetben A, A', A csoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált fenilcsoport.
4->
1 rd
(fl vd
•H c
IX
Λ4 (0
+J «3
χβ Λ Ό ω
N •
N ·«
o M
C Φ
U ω N
0 χβ W
L> Ό
Ό
• ω rH
a 0 o
• >1
o r-< Χβ L>
kO rH
·· · «· «· ♦ · ♦ · · · ··· · V ··♦ ·«· • ···· · · e ·· · ·· ·· o o
Φ o ex Φ ex X Φ ex X
CX •U X 4J L>
o 'Φ 'Φ in χφ in
rH in '— o '—
a 00 ex o 00 ex o
1 χβ o I—1 r-4
-μ 1 o • I u •
o c rH ex rH ex rH
o φ u rH X υ 00 X u
rH o, X 00 u x r* υ X
(IA) általános képletű vegyületek
I fcl I
X 1 (N 1 (N 1 OJ
(0 e xO
N β u) χβ
N Λ4 w 'φ <e β Ό M rH Φ 'Φ L> Λ
1 rH
r4 •H
•H | c
c r-4 Φ
Φ •H
c |
1 Φ
M-l Ό
Ό 1 <—1
r-1 Í4
( * 0 •H
•H 3 Ό
«Η Ό rH 1
•H | >*
c •s· |
Φ Ί
ΓΊ 1 1
< < <
σι r-1
o M* in o
00 Ό *—* r4
> \o
M·
ι
C0
ΓΊ
I
4J
1 r—1
U) Μβ
•Η β
Μ Ν
Λ4 ω
4J φ
Ν λ Ό ω
< Ν ·«
Ο μ
% Λ φ
υ ω Ν
0 ϋ)
4J Ό
'Η Ό
• ω ι—<
η< ο ο
• >1
ο ι—1 Μβ 4J
Μ
Φ
•μ ο
'Φ CM
ι κ
γ—1
•Η ιη
Λ
0 ο
μ
& •
0 γΗ L0
Ν υ (0
•Η κ r-1
μ Φ μ 'φ
Cm
I «a·
μ Μβ
ο •μ
\0 Φ
rH ü Φ
1 ι—I
00 •Η γ—1
ιη μ υ
«Η Φ X
···· ·· ·· • · · •·· ·«· • · · ·· ·· ο
μ φ (Μ Κ
•μ
rH 'Φ ιη
γΗ -
CM ο
1 r-1
U •
OJ CM rH
Η κ U
rH υ κ
rH rH ι—1
Cm υ u U
1 I 1 1
CM CM cn 5T
I. 3-1 1 ι
rH <—ι Γ-1
•H •H •Η Ή
c fi α β
Φ Φ φ Φ
<w <Μ <μ
| 1 I ι
μ μ μ μ
Ό '0 Ό Ό
r-l <—1 ι—1 r—<
Λ4 Λ! * ,Μ
•H •Η •Η •Η
rj 1 51· Ό | Ό ι Ό 1
1 5f 1 Ί* 1
n Γ> C0 η
< < <
νο CM 4^ Μ· Ο Μ· rH
«> C0 η ο Ο rH ιη rH
σ» ο Ν—*
ιη > L0
51· Ί· 51·
(folytatás) σι
P
1 rH
W
•H c
P N
* <a
•P «9
v0 N Λ Ό W
N ··
0 P
* Λ Φ
υ u N
o l«J tn
•P Ό
vH Ό
• ω rH
0 0
• >1
o rH Ίβ •P
P Φ
o O o •P o
CM CM P cm 'Φ CM
X X Φ X 1 X
•P rH
in in 'Φ in rH Ή in
*» O 0«
o o σι CM o rH o o
rH P
P • P • 1 u • | CL •
Φ rH co Φ rH CM rH O rH
•P u o •P o in X u K£> N u
'Φ x rH 'Φ X σι u X cn •H X
rH rH rH
u u u
1 1 1
M· M· <*
r—I u
I
rH rH rH rH
u I u u | u |
OJ CM CM 1 CM
I
rH
1 ( •H c Φ
rH rH MH
•<H •M 1
fi c P
Φ Φ o
<P β
| | rH
P P <W
1 0 O •rH
r—1 8 0 ö
•H r-H rH 1
c <P <P
Φ 1 1
cn V cn
m CM lű
I
Táblázat
η '«J +>
-μ >1 H O
4J
1 r-1
10 vO
•H c
N
44 ©
P ©
ve N Λ Ό ω
N ·«
0 Μ
• 45 Φ
u © Ν
o ve 0)
p Ό
vd Ό
• ω rH
a 0 ο
• >1
o rd Μβ P
Μ
ιη Φ •Ρ 'Φ
C0 CJ
| rd υ
CJ rH
η χ υ
co υ X
o
Μ CJ
φ X :5
•Ρ Ο
'Φ ιη 1Η
γΗ
C ο
νβ |
•Ρ •
C rH >
Φ υ Ο
Λ X γΗ
Φ rd P U 'Φ X o σ> c ve
I 4->
fi CO V co metánszulfonát
r-1 rH rH rd
υ I υ 1 CJ ο I υ 1
cq I Μ 1 CJ
rH rd
•Η •Η
α C
1 φ Φ
γ-Μ rH Μ-Ι Μ
•Η •Η I 1
C C Μ Μ
φ φ '0 '0
<Μ «Μ rd rd
1 I 44 44
μ Μ •Η •rd
Ό Ό Ό Ό
rd rd 1 1
44 44 •J· J·
I 1
η Ί1 Η C0
CQ
CJ r·' co in j· © σ>
44
1 r-H
ω VÖ
•H C
Li N
44 ω
44 <0
XO N Λ '0 ω
N • ·
0 Μ
Λ Φ
U (0 Ν
0 x0 W
44 Ό
Ή Ό
• ω ιΗ
a 0 0
• >1
o r4 Xtí 44
<C e
Χβ— ne wxo
N 44« 'Φ<0 eό
MrH
Φ'Φ
4->CL <~
44 10 44 10 ο 44 Χβ Μ
<Ν Χβ Η χβ γΗ Ό ο
Γ- Κ rH C C C 44 •Η σι C
Χβ Ο 1 χβ 0 | χβ Χβ η Χβ
1 44 44 44 44 44 Μ •Η | -Ρ
C •Η νΤ C 13 C0 C 44 e C
Ο Φ ι—I ντ Φ rH ο Φ •Η φ 10 Φ
Γ- CL tr rd Λ θ' γΗ α υ Λ C0 d
rH ο
I
ι—1 γΗ πΗ
υ Ο Ο
1 | 1
CN (Ν <Ν
1 r—1 1 γ—1 1 rH
•Η •Η •Η
C C C
φ Φ φ
<Η <Μ
| 1 1
Μ Μ k
Ό Ό Ό
rH r4 ι-Η
44 44 44
•Η •Η •Η
Ό Ö ϋ
1 1 1
Μ· sr τΤ
*>
ΓΩ η ΓΩ
u cq •H c Φ
I
Ό i-1 44 •H *0
I V *» r>
ο Q Μ Ρη
OJ Λ CN 0 <Ν Ό <Ν Φ
Γ- σι Γ- σι Γ— σ> Γ- σ
ΙΟ f—1 10 ι—1 10 «Η ΙΟ rH
10 10 V·»· 10 10
Μ1 V <· if
hemihidrát · · μ
I rH ω Ά •η c Μ ν X η μ <β νβ Λ Ό ω
Ν << Ν ·· ο μ
• Λ Φ ΙΟ ιη
υ ω Ν μ •μ ο
0 νβ 10 OJ νβ Η νβ Η
•μ Ό > C γΗ β β
Ή ϋ νβ 0 1 0 1
• 10 rH 1 •μ 44 -μ Λ!
Οι Ο 0 β •Η <* β 5 Μ
• >1 Ο φ γΗ ΧΤ φ ι-Η Ο
ο ι—1 C Οι θ' Η Λ ΙΡ γΗ
νβ
μ
μ
β μ •Η σ> β
νβ Μβ Λ νβ
μ Μ •Η I μ
β μ β β
Φ •Η φ Ό Φ
£Χ 0 Λ 00 &
γΗ rH rH γΗ
υ υ υ υ
I | | I
Μ* Μ* <·
(folytatás)
ί—1 r—I γΗ rH
ο υ ο ο
1 I 1 1
OJ OJ ΟΙ οι
| 1 1 I
<—1 <—ι <—< γΗ
•γΜ •Η •Η •Η
β β β C
φ Φ φ φ
<Μ «Μ <Η <Η
μ Μ 1 μ Μ
Ό Ό Ό Ό
r—1 Γ-1 Γ~1 r-1
44 44 44 *
•Η •Η •Η •Η
Ό Ό Ό Ό
1 1 1 1
<3·
ο η η η
<ΰ € Μβ
Ν S W V0 Ν λ$ ω ό <β β Ό Μ Ή φ 'φ μ Λ < ~
Ο Q Ν Ρμ
OJ 43 ΟΙ 0 οι Ό Οί Φ
Γ σι > σ\ > σι Γ σ»
Ό γΗ ΙΟ γΗ Ό Η Ό Η
ιη ιη ιη ιη S—Z
'a· <·
Táblázat
o • vö •P vd U) Ül Ό Ό rd <—1 rd o c <0 Ό <β Λ rd 1 C *Rj P P CM rd u o •
CL 0 0 VD •P RJ c rd r* Φ rd CM rH
• >1 eo φ N o Φ u rd •P u CM κ u
o «—1 rM e W rd CL K H 'Φ K σι υ K
(Ο νβ *-» N g W Mú N λ: w 'Φ nj e t P r*d Φ 'Φ -P Λ
u u o 1 u
M1 M· M·
rd r-H rd r-1
u u υ | u |
CM CM 1 CM 1 OJ
I
1 1 r-l •H
H rd rd c
•rd •rd Φ
c C c <P
Φ Φ Φ 1
<p <P <P •H
1 1 I X
P P P o
'0 Ό Ό P
rd rd rd Φ
A4 AJ a: g
•rd Ή •rd •rd
Ό T5 Ό Ό
1 1 1 1
•M1 in in •M·
K K
r> rH n r>
κ
Ζ~> CM <M r* σι rd in a·
IO r> IO
Ί·
CM CM r> sr
I
4J
1 rp
w VB
•H c
P N
* W
4J te
νβ X '0
N
N 0 ·· ρ
a Λ Φ
u w N
0 ve ω
-Ρ Ό
*» vH Ό
• ω r-
cu o 0
• >1
o r—1 ve P
P Φ P 'Φ
co
σι c ve
| 4J
c rH
10 φ u
σι CU X
P
Φ P
VI» rH
X, tH
c νβ 1
P C rH CM
Φ u H
CU X H
o P ve c
P ÍN rH O
Φ X o <P
•P c rp
'Φ in <e 3
* •Ν' cu N
ÍN o σ 0 ω
rp P c
o • | cu ve
ÍN rH o •P
X u o N φ
u X σ •rp S
rH r—1 rH rH
o υ u u
1 1 » 1
N· N* N· N·
Táblázat
<n Μβ •Ρ p >1 H O M
rp r—1 rH r—t
υ u I u | o 1 ÍN
ÍN 1 (N 1 CM
K 1 Γ
rp •rp C Φ rH •H c Φ P P
<P <M P P
| 1 0 o
rH rp cu cu
•H •H 0 0
•P P U) ω
Φ Φ 0 υ
e • ti Ό
P P +» +>
0 0 Φ φ
2 rp rM
rp i—1 cu cu
<P Ή Ml) 'φ
•ip •rl * *
P +> P -P
1 1 X •Η
cn n
ιη 00
ÍN Μ1 σι ιη
ÍN CM •Ν' ΪΝ
ΙΟ
Ν· Ν·
VO ÍN in
Ί*
ÍN • ♦ * ^r m· i
Táblázat n «4 P rt P >1 A 0 • Ή A *-
p
1 r4
W vö
•H c
P N
λ: U)
P (0
Mű N Λ Ό VJ
< N ·«
0 p
Λ Φ
o ω N
0 oj ω
P '0
A Ό
• U) A
a o o
• >1
o A MŰ P
A
o cm x in
c o
MŰ
P •
C rH cm
Φ u O
a X A
c Mű P c Φ a
P
co MŰ P Φ u
H «J
rH 1
1 A
in A rH
rH P u
rH Φ X
< X X X
rH r—1 i-H
u u □ I
< Ί· 1 ’T
<e
N g (Λ MŰ
N X <A 'Φ <Ú e ό P A φ 'Φ p a <
A A rM
U U u
1 1
CM CM CM
P P P
P P P
0 0 0
a a a
o 0 0
w V) in
0 0 □
o ti α
P P P
Φ Φ φ
rH rH A
a a a
χφ >φ
.X •X x
•η A
<
O CM n
r- MD co M· σ»
co CM m CM CM
in *—* Ό s—*
M· <# M·
46844 A (m) képletű csoport 2-C1 4-C1 H 126-128 o
CM
X in
μ
I r4
<0 ΊΟ
•Η C
μ Μ
* W
•μ <β
νβ Λ Ό ω
< Ν ·· μ μ
0 μ φ φ
* Λ φ •μ μ
ο (0 Ν 'Φ 'Φ
ο Μβ V)
μ Ό Μ* 04 04
Ή Ό γΗ r4 Γ—1
• <Λ γΗ | Ο U
Οι 0 0 00 οι ι—1 co 04
• >1 ΓΊ X ο ο X
ο <—1 γΗ υ X r4 υ
νβ •μ • · *· • · • · ” · · ·«·· · ··· «··
• • · ·· · · • • · • · • • «
ο
μ μ 04
φ φ X
•μ μ
'Φ λφ 10
ο
04 η 04 ο
r4 Η r4
U 1 U •
co 04 r-1 00 04 γΗ
ο ο X υ 04 X υ
«Η σι υ X Η Ο X
rH rH ι—1 ι-1
υ υ Ο υ
1 1 1 ι
μ· 10 10 10
I m μI
Táblázat
cn Md +» μ S Η Ο
rH rH γ-1 r-H
υ ο υ υ
I 1 I ι
04 η C0 οι
•μ
ο 1 I
Οι 0 ω υ 1 Η •Η C φ ι-4 •Η C Φ
ί-4 •Η 44 1 44
•μ c μ μ
φ φ '0 Ό
r4 <4-1 γ-4 r4
Λ | λ: Λ4
'Φ μ •Η Ή
* Ό Ό Ό
γ—4 Λ4 1 10 1
θ' 1
Μ· Η ΓΠ
«J β νβ
Ν g U) xflj Ν ω 'Φ <β
Φ 'Φ ο
ω η η η \0 * «4· <
ο ο <0
Ί·
κο η οι
4· η
Μ·
4J
1 r-<
ιη χΟ
•Η C
Μ Ν
* V)
4-> <β
Χβ Ν Λ Ό ιη
< Ν ·«
0 Μ
• Λ Φ
υ W Ν
ο χΟ V)
Ρ Ό
νΗ Ό
• ω ι-(
CL 0 Ο
• >1
ο γΗ Χβ 4J
<0
Μβ ζ— Ν g w χο Ν χ. ιη 'Φ <β β Ό Μ Ή φ 'φ +> Λ ·· · · ·» • · « V ·· ··· · · ♦···· «··««« · « ·· 4 «· «
Ο ο
Μ Φ 4J 'Φ CM X ιη Μ Φ μ 'Φ CM X ιη •Ρ Χβ Ρ φ
Μ· Ü
rH CM ο 4· CM ο <β
γΗ r-l r-l rH C r-l 1
1 υ • | υ • χβ 1 r—1
OJ CM rd CM CM γ-Η X r-l ο •Η
Η X U X U CM φ υ νο μ
rH υ X r-1 ο X σι X r-l φ
<Ν ο X
I >*
ι—Ι rd r-H
υ υ υ
CM CM CM
•μ
I μ 0 I
γΗ λ rH
•Η 0 •Η
C ιη C
φ 0 φ
α Μ-Ι
μ -μ μ
Ό φ Ό
Γ-Ι (Η <—1
£Χ Μ
•Η 'φ •Η
Ό I Αί ?
1 >*
•Η
η η
υ I CM
<
σ» r-1 in VO
σι ιη K0 rH r* co
-4· η C0 co 00 co H n
10 ιη s*·*· 10
-4· ’t
4·
Táblázat α Μβ μ μ >»
Ο • <Μ Η
44
1 r—1
ω Μβ
•Η β
k Ν
44 <0
•Μ <ΰ
νβ Ν Ό ω
Ν ·»
0 μ
* 43 φ
υ ω Ν
ο νβ ω
μ Ό
Ή 15
• ω rH
Λ ο Ο
• >1
ο <Η Μβ 44
·« · • · 4 • ••9 · ♦*·· ·· I
• ·· «·
μ φ 44 'φ ο CM X ιη Ο CM X ιη μ φ 44 'Φ
Η
4· (Ν ο ο cg
γΗ rH σι r-4
1 Ο • 00 μ • υ
ΙΟ CM «Η I φ γΗ 4· CM <—1
η X υ 10 44 υ Ο X U
Η ο χ 00 'Φ X r4 υ X
I γΤ η
m X
X X Cm υ
ο ο U ο
I 1 1 1
•4· CM D CM
ι
1 rH I
r—1 •Η ι-4
•Η C •Η
c φ (3
φ Ή 1 Φ
1 r-Η <+-Ι
1 Μ •Η |
μ 0 (3 μ
Ό 6 Φ Ό
r4 «-4 <Μ r-1
44 <Μ | 44
Ή -Η μ -Η
ú Ό Ό Ό
| | ι-4 1
4· 4· 44 4*
* 1 κ
<η σ> η Μ
<
r4 ιη ζ-^· r4 r4 ζ->
CM σ» r4 ο r4 rH ΙΟ CM
CM η η 4· σι ιη 4*
Ό ιο ιη ιο
4* Μ* 4* <4·
οο
I
Táblázat η Μβ μ μ Η γΗ Ο Ή •μ
1 γΗ
U) Μβ
•Η C
Μ Ν
* (0
μ φ
Ν χ: Ό (0
Ν ·«
Ο μ
• χ: φ
υ ω Ν
ο »Φ ΙΩ
μ Ό
χΗ Ό
• U) Γ”<
Λ Ο Ο
• >1
ο <-< χφ μ
Ε νβ
Ν W φ Ό ι—I 'Φ Λ σ> οο κο οο μ 'Φ
ο CN «-<
I <Ν Η
η
X Ν
υ Ο
ο ti X
I | 1
Μ* Μ·
η
X (Μ (Μ
υ Ο Ο
ο | X X
1 1 η η
ι—1 rH
•Η •Η
C c
1 φ φ
«Η Ή <Μ
•Η 1 |
C Μ Μ
φ '0 Ό
Μ-ι ι-Η γΗ
1 Λ Λ4
Μ •Η •Η
Ό Ό Ό
<—< 1 1
* ·<*
1
Π Γ> η
<4
Ο) ο 00
Η η ο ΓΊ ιη
C0 Μ* 00
ιη *-** ω
SJ* <*
46758 A 3,4-diklÓr-fenil- 3-ΝΟ2 5-ΝΟ2 Η 194-198 σι μ·
I
•μ I <—I
W ΊΟ
•Η C
Μ Ν
44 ω
μ «3
νβ Ν Λ Ό m
< Ν ··
0 μ
μ φ
Ο W Ν
0 νβ (0
μ Ό
Ή Ό
• ω Γ—1
Λ 0 0
>1
ό γΗ «0 μ
<0
Μβ
S Μ Φ μ s
V0
Ν W Φ Ό γΗ 'Φ Λ
μ ό»
Μ
Ο Φ μ 'φ
η <Ν
rH rH
| Ο
00 ίΊ rH
(Ν X υ
ι-Η υ X
μ
ιη Φ ι—1 ιη Φ ι—1
> μ υ σ» •μ υ
rH 'Φ X rH 'Φ X
<Ν <*>
ιη X X
υ
-μ μ μ μ
<Ν <η Φ Μ Φ μ
Ο X ι—1 0 Η ο
X υ a a a a
1 'Φ ο 'φ ο
η (Ν 44 ω 44 <η
0 ο
Ο CU
ι 1 1 1
Γ—1 r-1 r—1 rH
•Η •Η •Η •Η
C C C C
Φ φ φ φ
μ μ μ μ
| ι • |
μ μ μ μ
Ό Ό Ό Ό
γΗ ι—1 γΗ <—ι
44 44 44 44
•Η •Η •Η •Η
Ό Τ3 Ό Ό
1 1 1 1
Ί·
Η
η η η η
<<
ί· χο CO σι
00 (Μ 00 00 σι ο ο
rH Μ* ιη 00 Μ1 ηι ιη
\0 *—* ό χ—* ιο <ο
X* xd· Μ·
ο ιη
•Μ
I ί—<
U) χφ
Η £
Μ Ν
44 Μ
μ Φ
«0 χ: Ό (0
Ν
Ν ·« μ
0 μ φ
* χ: φ μ
υ ω Ν Ό)
0 OJ (0 \
χ> Ό Μ ο
κ χΗ Ό γΗ ο
• <0 rd υ γΗ
a ο 0 (Ν C4 r—1 1
• >1 Ο χ Ο ιη
ο ι—1 rd υ X σι
νβ
•P
Ο
μ Ν χ»
φ X Ίβ
•μ μ
»φ ιη Φ
0
Ν ο Φ
ί—1 I
U • μ ι—1
(Ν rd ί· φ rd •Η
X υ Μ χ> □ ο μ
υ X Η 'φ X η Φ
X X X X
ö
χ> μ X» X» μ X» χ> χ>
Φ μ Φ μ Φ μ φ μ
rd 0 rd 0 rd 0 rd 0
a a a a a a a a
νφ ο 'Φ 0 χφ ο 'φ 0
44 <0 44 W 44 ω 44 ω
□ υ 0 υ
χ— χΧ^ χΧ-^.
μ ω χ> 2,
| I <—1 1 1
rd •Η rd rd
•rd £ •rd •Η
£ φ £ £
Φ 4-1 φ Φ
<w 1 <Η «Μ
| μ 1 1
μ 0 μ μ
Ό 3 Ό '0
γΗ ι—1 <-1 r-l
44 <Μ 44 Α4
•Η •Η •Η •Η
Ό Ό Ό Ό
1 1 1 1
Xf χΤ xf
Κ κ κ
η Μ Γ» η
Μβ
Ν ιη φ Ό <—I 'φ
< < <
ο Γ ζ—χ <Ν <Η
ό rd γΗ (Ν Γ'- η <Λ χτ
ιη ιη Μ ιη ΧΟ ιη η ιη
ιο κ.ζ ΙΟ ΧΟ <ύ
Ί1 Μ· xf χτ
1 γΗ
ω νβ
•Η C
Μ Ν
44 w
-μ φ
'φ Ν Λ Ό ω
< Ν ·«
0 Μ
* 43 Φ
ο U) Ν
ο νβ ω
+J Ό
Ή Ό
• <η <—1
CL 0 ο
• >1
ο <—I νΰ •μ
¢0 in r4
μ
Φ
•μ νβ P Φ ϋ (β γ4 •Η •Ρ Φ
4J Μ Ο
I γΗ ιη
•Η α φ <Η
I
Μ Ό ι—I 44 •Η Τ5
I <η
*φ Ν θ' <
W vb Ν ο
44 W σι
'Φ Φ η
S Ό 10
Μ Φ 4J Pél ί·
2. Táblázat (IB) általános képletű vegyületek
A termék száma (Példaszám) m Z O.p., °C · Az átkris-
tályosításhoz oldószer; használt só
45303 A 2 H -
(56) éter •
HC1
77
47122 A 2 -ch3 éter
(57) HC1
170
45599 A 2 -ch2ch3 éter
(58) HC1
170
47315 A 2 -CH-(CH3)2 éter
(59) HC1
150
47581 A 3 -CH-(CH3)2 izopropil-éter
(60) HC1
2. Táblázat (folytatás)
A tennék száma (Példaszám) m Z O.p., °C , Az átkris-
tályosításhoz oldószer; használt só
160
47314 A 2 -C-(CH3)3 éter
(61) HC1
188
45946 A 2 -CH2-(CH2)2-CH2CH3 éter
(62) HC1
82-84
47144 A 1 fenil- éter
(63) HC1
160
45305 A 2 (z) képletű éter
(64) csoport HC1. 0,5 H2O
122
47242 A 3 (z) képletű éter
(65) csoport HC1
2. Táblázat (folytatás)
A termék száma m Z O.p., ’C. Az átkris(Példaszám) tályosításhoz használt oldószer; só
47989 A (66) 3 (x) képletü csoport 104 izopropil-éter HC1
166
45947 A 2 (y) képletü éter
(67) csoport 2HC1
170
47721 A 3 (aa) képletü etil-acetát
(68) csoport HC1
185
47720 A 3 (y) képletü AcOEt
(69) csoport HC1
104
47909 A 2 (bb) képletü éter
(70) csoport HC1
2. Táblázat (folytatás)
A termék száma m Z O.p., °C, Az átkris(Példaszám) tályosításhoz használt oldószer; ső
48043 A (71) 3 (bb) képletü csoport 92 izopropil-éter HC1
100 (bomlás)
46695 A 2 (cc) képletü éter
(72) csoport HC1
218
46212 A 2 (i) képletü éter
(73) csoport HC1
224
46341 A 2 (h) képletü aceton
(74) csoport HC1
210
46669 A 2 (dd) képletü aceton
(75) csoport HC1
2. Táblázat (folytatás)
A termék száma m Z O.p., °C, Az átkris(Példaszám) tályosításhoz használt oldószer; só
46673 A (76) 2 158
(ee) képletű csoport etil-acetát 2HC1
114-116
45880 A 2 (ff) képletű éter
(77) csoport HC1
146
45841 A 2 (gg) képletű éter
(78) csoport HC1
110
45792 A 2 (hh) képletű éter
(79) csoport HC1
90-92
45869 A 2 (ii) képletű CH2C12/éter
(80) csoport HC1
2. Táblázat (folytatás)
A termék száma m Z O.p., °C. Az átkris(Példaszám) tályosításhoz használt oldószer; só
46125 A (81) 2 (jj) képletü csoport 145 éter HC1
125
46213 A 2 (kk) képletü éter
(82) csoport HC1
174
46028 A 2 (11) képletü éter
(83) csoport 2HC1
46389 A 2 (mm) képletü etil-acetát
(84) csoport 2HC1
168
46294 A 2 (nn) képletü éter
(85) csoport 2HC1
* ·
- 58 2. Táblázat (folytatás)
A termék száma m (Példaszám)
Z O.p., °C . Az átkristályosításhoz használt oldószer? só
45793 A 3
H éter (86)
HC1
130 • · ·
- 59 87. Példa
Ν' -[4-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-N-naft-l-il-karbamid-hidrogén-klorid előállítása SR 45924 A
Az (I) általános képletben a B rész jelentése (c) képletű csoport; m = 2, Q = H; Ar' = 3,4-diklór-fenil-;
R = Η; T - Z = (oo) képletű csoport
2,52 g amino-1-4-(benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butánt 30 ml vízmentes benzolban oldunk, az oldathoz 1,09 g naftil-l-izocianátot adunk. Az elegyet szobahőmérséklétén egy éjszakán át keverjük. Ezután az izocianát feleslegét 10 ml metanol hozzáadásával elbontjuk, majd az elegyet 30 percig forraljuk.
Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot etil-acetát és víz elegyével felvesszük, 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, dekantáljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban betöményít jük. A maradékot acetonnal felvesszük, ehhez sósavas étert adunk, a keletkező sósavassót leszűrjük és éterből átmossuk.
Hozam: 3,3 g
Op.: 174 ’C.
A 87. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 3. táblázatban felsorolt vegyületeket.
4« β »4 a · a a a·· a · · · a a a«·· a a a · a »· • ·»
Táblázat a +> φ H a <n a o a '10 rM RJ 4J H 'Φ
4J
r—| ve c
(0 N
•H n
<e
* Λ Ό
μ «
νβ N ·«
N 0 μ
X! Φ
U) N
• vO <fl
u μ Ό
o Ή 15
<0 rH
0 o
• >1
Λ i—l
• ve
o +>
μ
ve a o Ή •μ
r—1 νβ
2 μ
N Ό
ω -η
μ c ve x: •H μ
CO φ •μ B CO Φ
in μ Φ Φ n μ
t-4 'Φ β Λ rH md
+> ve
•μ
μ Φ μ
νβ υ νβ
r-1 aj Κ
γΗ (Μ μ rH Ί· Φ
&> Η ω tr Η X!
trifluor-acetát
μ •μ μ •μ
μ μ μ μ
0 ο 0 ο
(X Οι Λ Οι
ο 0 Ο ο
ω ω (0 ω
0 ο 0 ϋ
Ό α υ ti
•μ μ -μ Ρ
φ φ Φ φ
γΗ rH γΗ r—1
Λ Λ Λ Λ
'Φ Χφ χφ 'Φ
* * Μ *
•Η •Η •Η •Η
(0 S νβ
N (Λ
S «0
N ω aj U r~I 'Φ cu
1 1 1 1
μ μ μ μ
Ό Ό Ό Ό
r—| r—1 r-Ι r-1
* 1 * 1 | |
•Η (—1 •Η rH •Η ι-Η •Η r—1
Υ •Η Ό •Η 15 •Η Ό •Η
C 1 c 1 α 1 C
φ φ ^· φ •xf Φ
<1-1 <Μ <Μ <μ
σ') 1 r> 1 σ’) 1 σ') 1
ΟΙ OJ OJ 04
cn υ Ο Μ
μ· -d· ο Μ· 15 ’t Φ
CM (Ν CV > CM
σχ 00 σ> 00 σι 00 σι 00
ιη <w» ιη ιη ιη
Μ· ί·
I rd
Ό
Ρ
rd «0 C
ω Ν
•Η ω
ρ (0
44 Α Ό
Ρ ω
νβ Ν ·«
Ν 0 Ρ
Α φ
W Ν
νβ <Λ
υ Ρ Ό
0 χΗ Ό
ω rd
0 Ο
• >1
0« rd
• νθ
ο Ρ
9· · ·« • « « · · · •*· · · · · · ··· «····· · · • · · · · · ·
Ο CM
X
Ρ νβ C Ο •Η
Ρ Α μ
00 φ Φ CM φ
η Α Ν CO Α
rH 'φ •rd Η χφ
ιη
κ
ο ο
rd
μ • 1
rd ο φ rH ιη
υ CM Α υ ο
X rd χφ X rd
I Η Ή
Ν C
0) Α
I rd •Η
Ν
G
0) Α
1 1 1 Ö
Μ ρ Ρ Α
'0 Ό Ό Φ
rH rd rd rH
44 1 44 | 44 1 α
•rd rH •rd rd •rd rH >ω
Ό •Η Ό •rd Ό •Η
1 C 1 c 1 C
φ J· φ Μ1 φ
». Α A Α •Η
Cn 1 1 η 1
CM
CM
'φ Φ fa
β Ό
Ρ rd J1 Α cn ζ—S co «Τ-.<. cn
φ χφ CM CM 00 ο
Α & <Λ 00 σι 00 cn ω 10
ιη ιη s-» ιη ιη
Ί· <* Μ·
(90) csoport éter/izopropil
P rd
MtJ I c
V) N •rd U) P <o
XI '0
P W
νβ N ..
N 0 P
x a)
W N
• ve in
o P Ό
o vd Ό CO c
(0 rd σι ve
0 o 1 X
• >1 10 φ
cl H σι x:
• ve
O P
P ve c o Md rd 3 N ω
c
ve P
P C0 Φ rd
Φ > P u
B rd 'Φ a
cn «« w · ··· ·· ···· ·· • ·« «· β··
P P
in Φ rd in Φ
m •P u CM •P
rd 'Φ X (M 'Φ
Táblázat
P
o 1
CL rd
O •rd
tn a
1 ü o
rd Λ
•rd a P
c P <Q
Φ φ A!
Md rd 1
| CL 1 rd |
P 'Φ rd •rd rd
'0 a: •rd P •rd
rd N Φ a
AJ C B φ
1 •rd Φ I Md
Ό· Λ •T 1
P 1 P 1 P 1 P
'0 Ό '0 Ό
rd rd rd r—1
A4 | A! Af | * 1
•H rd •rd rd •H rd •rd fd
Ό •rd •rd Y •rd Ό •rd
1 c Y c c 1 c
Φ Φ M* Φ M· Φ
<ld * Md Md V Md
n cn 1 cn r> 1
CM CM n CM
< <
rd o d
rd CM O cn co
IO IO σ' σι σι σι σι
in in IO
•M· ·<*
«« · <· • » * · · ··· * · ··· • ···· * · ·· < ·· *· ··· ··
I cn
IO
I
ud
1 β
(0 Ν
Η 10
Μ <d
44 43 '0
44 (0
Md Ν ·«
Ν 0 μ
< 43 α>
η Ν
• vd <0
ο 44 Ό
ο ιΗ Ό
(0 r-l
Ο Ο
♦ >1
Λ ι-4
• vd
ο 44
μ
Φr-l
44U 'ΦK
3:
C4
10x— ooin σισ
K0
Ί·
96. Példa
N-[4-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-benzil-karbamát-HCl
SR 46940 A
Az (I) általános képletben a B rész jelentése (c) képletű csoport; m = 2; Q=H; Ar' = (d) képletű csoport; R = Η; T - Z = (rr) képletű csoport
2,26 g l-amino-4-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-2-butánt és 0,89 g klór-hangyasavas-benzil-észtert 30 ml diklór-metánban oldunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ehhez 1,52 g trietil-aminnak 10 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot vízzel felvesszük, etil-acetáttal extraháljuk, 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, ezután vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 96:4 arányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat betöményítjük, a maradékot éterrel felvesszük, ehhez sósavas éter oldatot adunk, a keletkező sósavassót szűréssel elkülönítjük.
Hozam: 1,7 g
Op.. 130 °C.
97. Példa
N—[4—(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-etil-karbamát-HCl előállítása
Az (I) általános képletben a B rész jelentése (c) képletű csoport; m=2;Q=H;Ar'= (d) képletei csoport; R = H;
T - Z =C2H5(COO)-
9,8 g l-amino-4-(benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butánt és 6,7 g trietil-amint 200 ml diklór-metánban feloldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 2,28 g klór-hangyasavas etil-észtert csepegtetünk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverés közben állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a maradékot etil-acetát és víz elegyével felvesszük. A szerves fázist 5 %-os nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel, ezután telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük, a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 94:6 arányú elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat betöményítjük, a maradékot etil-acetáttal felvesszük; ehhez az oldathoz sósavas étert adunk, a keletkező sósavassót szűréssel elkülönítjük. Hozam: 6,5 g.
Op.: 108-110 ’C.
98. Példa
N-Metil-N-[4-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklórfenil)-butil]-2,4-diklór-benzamid-HCl SR 46650 A
Az (I) általános képletben a B rész jelentése (c) képletü csoport; m = 2; Q=H; Ar' = (d) képletü csoport; R = CH3; T - Z = (e) képletü csoport
a) 4-(4-Benzil-piperidin—1-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-1-N66 metil-amino-bután-HCl előállítása
A 97. példa szerinti előállított vegyületből 6,5 g-ot és 1,6 g lítium-alumínium-hidridet 150 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk. Az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 2 n nátrium-hidroxid hozzáadásával hidrolizáljuk, majd az elegyet Celiten leszűrjük. A szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot etil-acetáttal felvesszük, majd sósavas éter hozzáadásával sósavassót képzünk.
Hozam: 4,3 g
Op.. 234 - 236 °C.
b) SR 46650 A
Az előző példa szerint kapott terméket 2,4-diklór-benzil-kloriddal reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: 140 - 142 °C.
99. Példa
N-(1-Amino-hexil)-N-[4-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklőr-fenil)-butil]-2,4-diklór-benzamid-dihidrogén-klorid-hemihidrát előállítása
SR 46510 A
Az (I) általános képletben a B rész jelentése (c) képletű csoport; m=2; Q=H; Ar' = (d) képletű csoport;
R = - CH2 - (CH2)4 - CH2 - NH2; T - Z = (e) képletű csoport
a) 4-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-1-N-tritil-amino-pentil-amido-bután előállítása g l-amino-4-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil-
- 67 -bután-sósavas-sót 60 ml metilén-kloridban szuszpendálunk 3,2 ml trietil-amin jelenlétében. A diamin feloldódása után az elegyhez 2,5 g trietil-amino-kapronsavat, majd 3,2 g BOP-t adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig kevertetjíik, majd vízzel, ezután híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, dekantáljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazva.
A tiszta frakciókat betöményítve 3,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
b) 4-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-1-N-N-(1-tritil-amino-hexil)-amino-bután előállítása
3,6 g fentiek szerint kapott terméket 40 ml tetrahidrofuránban feloldunk, majd cseppenként 600 mg lítium-alumíniumhidridnek 20 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 18 óra hosszat forraljuk, majd utána lehűtjük, hidrolizáljuk, szűrjük, vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 80:20 arányú elegyét alkalmazva.
A tiszta frakciókat betöményítve 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
c) N-[4-(4-Benzil-piperiidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-N-(1-tritil-amino-hexil)-amino-hexil)-amino-butil]-2,4-diklór-benzamid előállítása
1,9 g fentiek szerint kapott terméket 30 ml metilén-klo68 ridban feloldunk. Az oldat -20 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd az oldathoz 0,57 g 2,4-diklór-benzoil-kloridnak 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, az elegyet vízzel kétszer mossuk, dekantáljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálőszérként metilén-klorid és metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat betöményítve 1,5 g amid-származékot kapunk.
d) SR 46510 A
1,5 g fentiek szerint kapott tritil-származékot 15 ml, hangyasav 50 %-os vizes oldatában feloldjuk, majd az oldatot 1 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd szűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot vízzel felvesszük, éterrel mossuk, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, dekantáljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 5 ml metilén-kloriddal felvesszük, ehhez sósavas étert adunk, amíg az oldat pH-ja 1-es nem lesz. Hozam: 1 g
Op.: 100 ’C (bomlik)
10 ΓΊ σι 10
Ο σ» σι «
* S
10 V V
ι σ>
Táblázat
α •Η S
Ν ιΗ <—1 <β C <β β φ Η Μ Ο Ό
<κ> <Μ> ω
4J ω
•μ 0 1φ
44 μ ο
>Η r—1 ο
β Χβ
Χβ γ-1 •
Ν (β Q
U) μ Ο
γ- ιη η γ— *
10
Ο ΟΧ
Ο η
Γ- > •
Κ γΗ Γ—1
ο ο υ 00 υ
10 ΙΟ Μ 00 se
ο ο Η Η Ο
- - <Ν
10 S ο xj· Ί* σι οο σι σι
10
HC1
CQ
I I
1 γΗ rH
<“1 •Η •Η
“Η C C
μ φ φ
•Η •Η
<Η μ 44
1 ι 1
CV ΟΧ ΟΧ
Cm
I Μ
Ο I ’d·
Μ <Ν
ΟΧ
ΟΧ 00 Γ5Τ
ΟΧ Η
Ο
Η σι ον Μ Ο ΟΧ Μ
η *<β μ κι μ S Η Ο <Η
σι >* C0
σ» C0 0* Ο 00
te te te te te te
>* Μ· Μ· 10 ’Τ
<w> ώΡ Ό ω
μ ω
μ 0 'Φ
μ μ υ
μ μ ο
g νβ
νβ Η •
Ν <β Ο
Ü) μ Ο
ο ο μ > >
γΗ C0 ο η »4· ο 10 θ' Ο
κ te 04 κ κ 04 te 04
ΙΟ VD X Ό ΙΟ X ΙΟ ΙΟ X
10 10 10
te te te
ο ο ο
Ί* Γ> 00 04 σι
σι C0 • 10 00 • σι 10 •
te te rH — te μ te te γΗ
σι ο υ Ο ο υ <* Μ· U
10 ιη X Ό 10 X Ό ΙΟ X
•Η C Φ
-Η μ ι η
r-Η γ*Η μ
U Ο υ
η η Μ
OJ η 04
C ζ—% ζ·» z-te
σι ΓΊ μ 00 ιη
00 Ο ο 04 ο
04 Η 04 Η 00 Η
> ΝμΖ > SmZ
Μ· •Ί·
σ> οο η ιο *
Ί* Tf
co Ό κ
ιη ιη ιο κ ιη
I γΗ
Γ»
I
Ü) •Η
χο <η ιη ιο 'Τ ιη
Ο ηι
X ιη ο
4. Táblázat (folytatás)
Φ \φ
Ν w
φ &
«β
Ν ω
Φ Ό <—ι χφ Λ
cW> <Κ> Ό υι
μ ω
μ 0 χφ
μ μ υ
χΗ r-1 ο
S χφ
χφ r—1 •
Ν Φ Ρ
(0 μ ο
υ ι—I υ
ω η
107. Példa
N-[4-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-2-izobutil-butil]-2,4-diklór-benzamid HC1
SR 46753 A
Az (I) általános képletben a B rész jelentése (c) képletű csoport; m = 2; Q = -CH2 - CH - (CH3)2; Ar’ = 4-klór-fenil-; R = Η; T - Z = (e) képletű csoport
a) 4-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-2-
-izobutil-butironitril előállítása g 4-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butironitrilt 70 ml vízmentes éterben feloldunk 0,62 g nátrim-amid jelenlétében. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk, majd hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre lehűlni; az elegyhez 2,12 g l-bróm-2-metil-propánt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat forraljuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot vízzel felvesszük, etil-acetáttal extraháljuk, dekantáljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A kapott terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 90:10 arányú elegyét alkalmazva.
b) l-Amino-4-(4-benzil-piperidin-l-il) -2-(3,4-diklór-fenil)-
-2-izobutil-bután előállítása
2,6 g fentiek szerint kapott terméket 30 ml ammónia és 20 ml víz elegyében feloldjuk. Az oldathoz katalitikus mennyiségű Raney-nikkelt adunk, majd az elegyet atmoszférikus nyomáson szobahőmérséklet hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot metanollal felvesszük, az oldathoz sósavas étert adunk. így a cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk.
C) SR 46753 A
A fentiek szerint kapott vegyületet diklór-benzoil-kloriddal reagáltatjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op.: 126 °C
A 107. példa szerint eljárva állíthatjuk elő az 5. táblázatban felsorolt vegyületeket. A táblázatban szereplő vegyületeknél az (I) általános képletben Ar' jelentése diklór-fenil-csoport, Z jelentése diklór-2,4-fenil-csoport.
Ί4
5. Táblázat (IE) általános képletü vegyületek
Termék száma (Példa száma) Q Op.; Az átkristályosításhoz használt oldószer Só
46507 A (108) -(CH2)3-N-(CH3)2 145-147 metilén-klorid/éter 2HC1
46754 A (ss) képletü 124
(109) csoport pentán/éter 2HC1. H2O
46566 A (tt) képletü 135-144
(110) csoport metilén-klorid/éter
2HC1. H2O ni. Példa
N-[4-(4-Ben2oil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-2,4-diklór-benzamíd-HCl előállítása SR 46159 A
Az (I) általános képletben Ar: (uu) védőcsoport m = 2; Q = H; Ar* = (d) képletű csoport; R = H;
T - Z = (e) képletű csoport
a) 3-(3,4-diklór-fenil)-1-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-3-nitril-propán előállítása g nátrium-hidridnek 55 - 60 %-os, olajjal készült szuszpenzióját 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal elegyítjük. Ehhez az elegyhez 20 *C hőmérsékleten mintegy 30 perc alatt 85 g 3,4-diklór-fenil-acetonitrilnek 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet -20 °C-ra lehűtjük, az oldathoz 98 g l-bróm-2-tetrahidropiranil-oxietánnak 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 2 óra eltelte után 50 g ammónium-klóridnak 3 liter vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 1,5 liter éterrel extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük.
A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk eluálószerként diklór-metánt használva. A tiszta frakciókat vákuumban betöményítjük, így 83,6 g olajos terméket kapunk.
b) l-Amino-2-(3,4-diklór-fenil)-4-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-bután előállítása
83,6 g fentiek szerint kapott nitril vegyületet 100 ml abszolút etanolban feloldunk. Ehhez 350 ml tömény ammóniát adunk, majd nitrogéngáz bevezetése közben Raney-nikkelt (a kiindulási amin vegyület mennyiségének 10 %-át) adunk hozzá. Az elegyet atmoszféra nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük.
11,9 liter hidrogént abszorbeál az elegy 3 óra alatt. Ezután a katalizátort szűréssel (Celiten) elkülönítjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot telített nátrium-klorid-oldattal felvesszük. Az oldatot éterrel extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk; így 82,5 g olajos terméket kapunk.
c) 1-(2,4-Diklór-benzoil-amino)-2-(3,4-diklőr-fenil)-4-
-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-bután előállítása g fentiek szerint kapott amin vegyületet 800 ml diklór-metánban feloldunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, ehhez 38,4 ml trietil-amint, majd 55 g diklór-benzoesav-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményít jük; így 120 g olajos terméket kapunk.
d) 1-(2,4-Diklór-benzoil-amino)-2-(3,4-diklór-fenil)-
-bután-4-ol előállítása
120 g fentiek szerint kapott terméket 1 liter metanolban feloldunk 12 g p-toluol-szulfonsav jelenlétében. A reakció77 •«· · φ ··» ««· ·*·*·· « · elegyet ezután 18 óra hosszat szobahőmérséklet keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, ezután 10 %-os nátrium-karbonátoldattal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk; így 106 g olajos terméket kapunk.
e) 1-(2,4-Diklór-benzoil-amino)-2-(3,4-diklór-fenil)-4-mezil-oxi-bután előállítása
106 g fentiek szerint kapott alkohol-származékot 1 liter diklór-metánban feloldunk. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, ehhez 44 ml trietil-amint és 24,2 ml mezil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten 45 percig kevertetjük, majd jeges vízzel háromszor mossuk; a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük.
A kapott maradékot izopropil-éterrel átkristályosítjuk. Hozam: 95 g.
f) SR 46159 A g fentiek szerint kapott mezilátot és 3,1 g 4-benzoil-piperidint 7 ml diklór-metánban feloldunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat forraljuk. Az elegyet diklór-metánnal meghígítjuk, vízzel, majd híg nátrium-hidroxid oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, ezt magnézium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 70:30 arányú elegyét alkalmazva.
A tiszta frakciókat vákuumban betöményítjük, a maradékot diklór-metánnal meghígítjuk, ehhez sósavas étert adunk; így a cím szerinti vegyület sósavas sóját kapjuk.
Hozam: 930 mg.
Analízis a C29H28CÍ4N202*HC1*0'5H20 képletre:
számított: C % = 55,83; H % = 4,84; N % = 4,49; talált: C % = 55,69; H % = 4,97; N % = 4,71.
A 111. példa szerint eljárva állíthatjuk elő a 6. táblázatban felsorolt vegyületeket (az (I) általános képletben Ar' jelentése 3,4-diklór-fenil; Z jelentése 2,4-diklór-fenil).
Az 1., 2. vagy 3. példa szerint eljárva állíthatjuk elő a
7. táblázatban szereplő vegyületeket. (Az (I) általános képletben Ar* jelentése 3,4-diklór-fenil.
A 8. táblázatban szereplő vegyületeket az 1., 2. vagy 3. példa szerint állítjuk elő (az (I) általános képletben Ar· je lentése 3,4-diklór-fenil vagy 3-trifluor-metil-fenil.
» »
r* o σ> in
5J* cn Ό Ί· 5f cn
5* 5f Ί· 5f M· Ί*
(IF) általános képletű vegyületek
Ül •H
N Ή r-1 <0 c (0 r—I H
U1 o c νβ I—I <0 P rH VB
X» Φ <0 ve
N tn
Φ N w 'Φ μ
N
<o β ve
N ω <e Ό rH 'Φ 0«
<N>
+J
+>
0
•P P
Ή r-H
e νβ
ve rH
N (0 Ό
ω P ω
in in co o in in O
rH (N co o rH cn ni
* X
in tn 51* in in in in
*
o
in rH 10 10 in
10 rH cn 10 •
ι—1 rH
in in u CO co in in o
in in X in in in in X
U a
P •P •P
φ φ φ
rH rH rH
a Cl Cl
w P 'Φ P 'Φ P
Λ4 μ μ * μ
0 0 0
Cl Cl s—. Cl
> 0 N 0 X o
> ω N ül X Ül
υ ü o
·· · »··· • · i · ·· ·«» « « ··«·»· • «··· « ·
Γ- ΟΙ ο Ο- OJ σι
η ΟΙ Η σ» Γ» ο
κ,
·<* η > >
ω •Η
Ν χΗ ο co
I
ιη r4 Ο η νο
ιη ΧΟ ΟΙ Η ο
». X «»
>» ιη •Ί· -*
ο
Γ- Ο Ό 04
04 ιη • > ιη
* rH κ r—1
Μ* sí1 υ 04 04 υ
ιη ιη κ ιη m Μ
Γ» Ο
οι ιη οι
* Μ
ιη ιη ιη ο
>* οι
C0 > •
Γ—<
ι—Ι ι—Ι ο
ιη ιη κ
-\Α ΔΑ
Ον* ον* +>
Ο 4J +> Ή ι—I β χφ
Χφ γ-I
Ν <0 Ό ω 4J ω
6» φ
+4 μ ο & ο W ο
φ β ~ χφ Φ Ν β Φ χφ
Ν 44 W 'Φ β Φ μ ό φ <—I 44 χφ
Μ*
σι
ο V©
ιη Η
Ό Η
μ·
(0 •Η
4· ·«V ·· * · · · « · ··· 4 · ··«··· • 4··» · ·· ·· · ···«
00 04 04 ω CO 00
ιη Μ1 > Μ> 10 04
κ
^0 10 ΙΟ <0 00 00
Ν Ή
ο 04 C0 04 ο ο η
σι Ο 10 04 ο 04
κ *>
*3· ιη Μ· Μ* ιη ιη Ο
ιη 04
Κ
ο
00 νο 04 rd σι r-4 •
\0 ο ί—I C0 ΚΟ • η 04 rd
υ «. *> rd ο
03 04 Κ Μ Ο υ 00 00 κ
ιη ιη 04 ιη ιη X 04
<ΛΡ λ»
4J
•Ρ
0
μ μ
ιΗ r—1
S Χβ
Χβ γΗ
Ν <0 '0
ω •μ ω
ϋ)
χο Ν
ι—1 W μ μ
(0 'Φ φ φ
μ μ ιΗ rd
r—1 CL CL
χο 0 'φ 'Φ
Μ -μ μ
μ μ Μ
Η φ ο 0
r-1 0 0« Ό CU
CL 0 0 Ό 0
Ν *Φ 0 ω Ό (Λ
* X—* 0 0
υ
4-» Φ
CL <0 S XÚ
Ν w
<β β χβ
Ν ω <ο Ί3 ι—I 'Φ Ο.
C <
Ο χ—χ C0
σι 00 <3· σι Γ* Ο
<ο rH γΗ Η Ό CM
10 r4 θ' rd θ' rd
•>3· *3· * >3· **-*
«Μ · ···* . * · V ·· ··· · « ·«·«··
Λ ···· · ·· ·» · ····
ιη γΗ η <4> cn
ιη Ν' ιη cn Ν'
κ
Ν' Ν' ** Ν'
(Μ
I
Λ» Λ»
X •μ Ο
4J 4J
Ά r-4 g ΜΟ κβ r-4
Ν (0 Ό ω 4J ω
Η «-Ι ο 00 η ο
σι ο CXJ cn ιη CM
X X X X
Ν' ιη «a· Ν'
ιη ιη
ο ο
C0 r4 cn σι
10 σι • m C0 •
κ X γ4 γ4
CJ η ο <Ν rH ο
ιη ιη X ιη ιη X
> Γ* Ο
σι σι Ν
X
Ν Ν' ιη ο
> (Ν
Ν' ιη •
r-i
ιη ιη υ
ιη ιη X
>-> νβ Ν tJ tJ
r-1 W μ μ μ
<0 'Φ φ φ φ
μ μ γΗ rH «Η
r—1 a a a
νβ η 'φ 'φ 'Φ
44 μ 44 44 44 44
•μ μ μ μ
Η Φ ^χχ 0 0 Ο
Η <Μ a 0> a a
a «Μ 0 θ' 0 Ξ 0
Ν 'φ <Μ ω σ> w X U)
< 44 0 υ υ
<β
β
VÖ <β
Ν β
Μ MTJ
Ν
44 W
>Φ <
£ <β
μ Ό r4 ιη ζ·^ C0
φ ι—1 Ό γΗ ιη 04 ιη cn
μ 'Φ cn CN Ν· OJ γ4 04
Οι *0 γΗ ό rH Ό rM
Ν' Ν’ Ν'
xf C0 σ\ ιη σι χο
η <Ν γΗ ο η ιη
·>* xf χί·
cn οο
I
X u
(Λ Ο <N> <#>
μ μ ο μ μ xH r-1
S χφ Χ(β r-1
Ν Φ '0 ω μ ω
X? «Η Ο CM ιη
00 σι ΓΊ ιη Γ-
X κ V
•X? ιη * Μ*
ο
ιη Ο Γ- σ)
ο Η • ΟΟ φ
*> ·. r-I γΗ
ΧΓ <· U η η U
ιη ιη X ιη ιη X
ιη σ> Ο
Μ CM <Ν
X
ιη ιη ιη ο
ο rH
Μ σι •
* r-l
Χ£> ιη υ
ιη ιη X
C φ
χφ Ν ο
r—1 ω μ μ μ
Φ Χφ φ φ φ
μ Μ γΗ γ—1 r4
r-1 a a a
Μβ χ 'Φ 'Φ 'Φ
Λ4 μ μ Λ4 μ
μ Μ μ μ
Η Φ Ο ο ο
--* r-1 •Η a •ΓΊ a λ: a
Λ •Η ο Ό 0 * ο
Ν 'Φ •Η ω Ό W Λ4 w
< Λ 0 0 ο
φ Ό γΗ χφ &
CO
00ΧΟ <ΝΜ
Χ0Η «*
οxr οco κκ
ΧΟ10
ΙΛ •Η
Ν χΗ
xj·OJ κκ χτ xrΟ
Μ X
η r> •
Η rd
κ υ
σ* Ο χ
10 (Ν
,ΛΛ ΑΑ
Ον* Ον*
-μ •μ ο •μ χ> χΗ <—I Ε νφ χφ Η Ν φ χθ φ χ> ω φ Ο
C φ νβ Ν <—< Φ φ 'φ μ μ γ—I νβ X ~ χ> Η φ — ι—I α Ν χφ < 44
Φ
Ε — χφ φ ν Ε Φ χφ Ν 44 Φ 'Φ
Ε Φ Μ Τ3 φ rH Χ> 'Φ a < —
00 00 00 γΗ ΟΙ
ΟΝ ο 0Ν 03 > ΓΊ
σι σι σι σ* οο CO
I ιη co ι
¢3 +> Φ
η ο α '« rp Φ +> rp Μβ
<Ν> <Ν>
•ρ ρ ο
-Ρ 4J vp rp β ve rH
Ν (0 Ό ω -Ρ ω
Ν ι
Ερ _ β β νβ V0 Ν Ν U) «
Φ X Ό w γρ 'φ
Ο Ο
Γ σι ΟΝ rp ΟΝ Ν· Γ*
-Ν· ιη X Ν' Ν· X 00 ο
*>
ιη ιη ιη ιη ιη ιη ιη ιο Ο
ΟΝ
ο ο X
rp ιη • rp ο • οη σι •
> 00 rH > 00 rH «ο rp ι-Η
υ υ υ
X > X ΟΝ ΟΝ X
ιη ιη ΟΝ ιη ιη ΟΝ ιη ιη οη
I rp •Η
Ο
Ν
C φ Λ
I
Ο C φ •rp υ ι ΟΝ
I rp rp Ο
Ν C φ Λ
I
Ο C φ •rp
Ο I
Μ1
ΟΝ 00 σι ον
Ό Η
Ν’ ιη ον σι σι ον
ΙΟ τΡ
Ν'
cn rH η k£> <3· CJ
OJ *3· <“Η ιη
* κ *
co C0 CO C0 00 00
ο ο
Η ιη η Η co Ο) η γΗ
Ο •«3· Μ (Ώ *3· Μ 00 Ο
*
ιη ιη ιη ιη ιη ιη ιη ΚΟ
ü) •Η
N
ο ο
rd γΗ • rd ο • ο
ιΟ ο Η 10 η γΗ σ»
·. κ ο «. υ ·.
Ο rH κ Ο ο X 00
η ιη <Ν ιη ιη Γ> ιη
<N> <N>
μ μ
Ο μ μ μ r-π β νβ Μβ r—I
Ν <β Ό ω μ ω
I 1
r4 rH
•Η •Η
0 0
1 Ν 1 Ν
β ιη β
| Φ I Φ
0 Λ 0 Λ
β 1 β 1
•Η Μ •Η Μ
β Ό β Ό
<υ ι—1 (β γΗ
1 44 I 44
(Μ 1 η 1
(β _ β β ve Κβ Ν Ν 10 (0 «J Ρί Ό w <—ι *Φ Λ
CM γΗ ιη σι (Ώ
C3 η rd η rd
σ> γΗ σι r4 C0
10 ιο 10
«3· *3*
(133) -karbonil- 58,62
I co
•μ
1 rH XÚ a
<0 N
•H 10
<β
X Λ Ό
•μ W
Χβ IM ·«
N 0
< X φ
(0 N
* χβ W
u •μ Ό
0 μ *Ü
ω rH
0 o
• >1
a r-1
• Χβ
o μ
<0 g Χβ
N g W Χβ tM aí w 'Φ <e g τι μ η Φ XI) •μ a ιη CM rd
Ο CM rH μ Ό>
υ χ CM
μ μ μ
μ μ μ
0 0 ο
a a a
0 0 ο
(0 W ω
o ο ο
u u ιμ
μ μ μ
Φ Φ Φ
rd rH ι—1
a a a
'Φ 'Φ 'φ
* aí aí
ζ—
B C ο
g C ο
g C 0
μ μ μ
Ό Ό Ό
<—< <—I rd
Αί | Αί Αί
Η γΗ •Η γΗ •Η
Ό •Η Ό •Η
I C 1 C
Μ· Φ φ Μ*
μ κ μ
ΓΊ 1 CO I ΓΊ
(Ν OJ OJ
(136) -fenil- CH2C12/Et2O χβ
1 C
ω Ν
•Η ω
μ <β
44 μ Ό
μ Φ
νβ Ν ·«
Ν 0 μ
μ φ
ω Ν
Μβ (0
ο μ Ό
0 Ή Ό
ω ι—(
0 0
« >1
a rH
• νβ
ο μ
Ο
CM μ W
Μ γΗ υ
υ χ ο
CSJ μ Η
C >
νβ Η
μ I
(Ν C γΗ ο
rH Φ υ
γΗ Λ X γΗ
I
C0
μ μ
μ Μ
I 0 0
r-1 a &.
•Η 0 0
Ό ω ω
•Η υ ο
Μ
•Η ö
Λ μ μ
1 Φ φ
Μ Η rH
Ό Λ
ι-Η 'Φ 'Φ
44 44 44
•Η
Ό
& k
ιη α Μ
λ U
γΗ » **—»
1
| | rH Η I
μ Μ C μ
Ό 0 Φ Ό
rH μ r-1
44 1 ι-Η ι 44
•Η 1—<· μ Γ—1 •Η
Ό •Η •Η •Η Ό
| C Μ μ 1
φ μ φ
μ I S *!
ο ι η I <η
(Ί (Ν
<Ν CM >
(139) -fenil- CH2C12/izopropil-éter‘ σι co
I
P
H Χβ c
<0 N
•H (0
<4
Λ Ό
P ω
χβ N ·«
N 0 μ
< J3 φ
<0 Ν
Χβ <0
u •μ Ο
0 Η Ό
co 1-1
0 0
• >1
r4
• Χβ
o •μ
Ll <<
ο ex
L>
Μ ex
Η u fX ΓΧ H ex X U HÚS
ο
ο
Η Μ
1 Φ rH
C0 •μ υ ex
σ> 'Φ S Η
4J •μ μ
Μ μ Μ
0 0 Ο
α Λ Λ
0 0 0
φ ω <0
0 0 υ
ö ο
μ μ 4->
Φ Φ φ
Η «Η <Η
Λ ÍX Λ
'Φ 'Φ 'Φ
X Μ
χ—
(0 μ 3
(0 μ
ω μ 3
1 | 1
μ Μ μ
Ό Ό Ό
rH γΗ γ—1
| Λ! 1
•Η <—< •Η γ-Η •Η
Ό •Η Ό •Η *0
C C |
Μ* φ φ
κ Ή *> <Η
ΓΊ I ΓΩ 1 CO
ex ex
'φ (β <
β Ό χ-^
μ Η ο τΗ ΚΟ
φ 'Φ 00 η ο
μ Λ ex ιΗ rH οο
</ Γ*
Μ· Ί· <*
(142) -fenil- izopropil-éter/CH2C12 *
I o cn
I
Táblázat co
A
1 rH VO c
10 N
•rd CO
M <0
44 A Ό
A (0
ve N ··
N o
A Φ
<0 N
• ve (0
o A Ό
0 vd Ό
(0 rd
•b o 0
• >1
a rd
• νβ
o A
CO rdA
IH <J> Ord ιη υo rd <X
in Φ A 'Φ
in CM
rd rd
| u
cn CM rH
in X o
rd u X
A
Λ 0 υ
o o CM
I I I
Jd Id
Ό Ό '0
rd rd rH
44 1 44 1 44
•rd rd •rd rd •rd
•rd ö •rd Ό
c C •
Φ Φ Μ1
A A
cn 1 cn 1 n
CM
CM
σ>m·
COM·
Γ'rd \0
M· <
O o o «a· (145) -fenil- AcOEt • « m •H
N
4J r—l KO a N ω <e Λ
Ό U)
CL o
N 0 JÜ U) vú +> vH
U) >< rH VÖ •P
O rH σι
I
Táblázat
•rl
P □ <P
I CJ
r>
'Φ <0
a Ό
P rH o KO
<u 'Φ 00 M*
P CL in rH
N—*
< M·
147. Példa
N-[4-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butilJ-2,4-diklór-benzamid (+) HC1
SR 47050 A
Az (I) általános képletben az (E) rész jelentése (c) képletű csoport; m = 2; Q=H; Ar' = 3,4-diklór-
-fenil-; R = Η; T - Z = 2,4-diklór-benzoil-csoport
A cím szerinti vegyület forgatóképességét 25 °C hőmérsékleten mérjük.
a) N-(1-Fenil-etil)-B-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-3,4-diklór-benzol-propionamid előállítása
1. lépés
Háromnyakú 2-literes edényt nitrogéngázzal öblítünk át, az edényben 39,6 ml diizopropil-aminnak 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Az oldatot -60 °C hőmérsékletre lehűtjük, a lombikba az alábbi sorrendben a következő anyagokat adagoljuk -60 °C hőmérsékleten:
- 176 ml 1,6 mólos, hexánnal készült butil-lítium oldat,
- 50 g 3,4-diklór-benzol acetonitrilnek 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldata és
- 39,4 ml bróm-ecetsav-terc-butil-észternek 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldata.
A reakcióelegyet hagyjuk 0 ’C-ra felmelegedni mintegy 2,5 óra alatt. Ezután az elegyet 3 liter telített vizes ammónium-klorid oldathoz öntjük. Az elegyet éterrel kétszer extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, ezután az oldószert ledesztilláljuk. Olajos maradékot kapunk, amit szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 95:5 arányú elegyét alkalmazva. Ily módon 44,3 g β-ciano-diklór-benzol-propánsav-terc-butil-észtert kapunk.
Op.: 67 °C.
2. lépés
Az 1. lépés szerint kapott termékből 40 g-ot veszünk.
Ehhez 700 ml abszolút etanolt, 200 ml 20 %-os ammónia oldatot, majd 3 spatulányi Raney-nikkelt adunk. Az elegyet 5 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük, az oldószert ledesztilláljuk, így 38,8 g B-amino-metil-3,4-diklór-benzol-propánsav-terc-butil-észtert kpaunk olajos termék formájában.
3. lépés
23,5 g 2. lépés szerint kapott terméket 150 ml diklórmetánban feloldunk, az oldatot -10 °C hőmérsékletre lehűtjük. Az oldathoz 250 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az elegyet hagyjuk 1,5 óra alatt 20 °C-ra felmelegedni.
Az oldószert ezután ledesztilláljuk, így 27 g β-amino-metil-3,4-diklór-benzol-propánsav-trifluor-acetátját kapjuk olajos termék formájában.
4. Lépés g 3. lépésben kapott terméket 150 ml vízben feloldunk, ehhez 150 ml dioxánt, majd 30 ml trietil-amint, ezután 23 g di-terc-butil-dikarbonátnak 50 ml dioxánnal készült oldatát adjuk. Az elegyet 1 óra alatt 100 °C-ra felmelegítjük. A dioxánt ezután vákuumban ledesztilláljuk, az oldatot izopropil-éterrel mossuk. A vizes fázist 1,5 liter 2 pH-jú foszfát-oldathoz öntjük. Az elegyet éterrel extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. Olajos maradékot kapunk, amit izopropil-éterből átkristályosítunk. így 20,3 g β-(terc-butoxi-karbonil-aminometil)-3,4-diklór-benzol-propánsavat kapunk.
5. Lépés g 4. lépés szerint kapott terméket 150 ml diklórmetánban feloldunk. Az oldathoz az alábbi sorrendben a következő anyagokat adjuk:
- 8 ml trietil-amin,
- 3,5 g S(-)-a-metil-benzil-amin és
- 14 g BOP.
Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük, vízzel, majd 2 pH-jú foszfát-pufferral, ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, így 12 g N-(l-fenil-etil)-β-terc-butoxi-karbonil-aminometil)-3,4-diklór-benzol-propánsavamidot kapunk.
Β) β-(2,4-diklór-benzoil-amino-metil)-3,4-diklór-benzol-propánsav (+)
1. lépés
N-(1-fenil-etil)-β-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-3,4-diklór-benzol-propánsav diasztereomerek elkülönítése Diasztereoizomerek elkülönítése
A két diasztereoizomer elegyét használjuk kiindulási anyagként. A diasztereoizomereket vékonyrétegkromatográfiás * ·
- 95 úton választjuk szét. A művelethez 400 g szilikagélt (H), továbbá eluálószerként toluol és etil-acetát 80:20 arányú elegyét alkalmazzuk. Először a kevésbé poláros izomert különítjük el. 5,8 g-ot kapunk.
Op.: 146-147 °C.
[a]D = “43,6 °C (c = 1, kloroformban)
2. Lépés
Az előzőek szerint kapott termékből 5 g-ot 10 ml dioxánban és 50 ml 6 n sósavban oldunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt egy éjszakán át forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, éterrel mossuk, vizes hidrogén-karbonát-oldattal fokozatosan semlegesítjük, amíg az elegy pH-ja 7-et el nem éri. Ekkor cspadék válik le, amit szűréssel elkülönítünk, vízzel, majd izopropanollal, végül éterrel mosunk. A terméket szárítjuk, így 1,88 g B-amino-metil-3,4-diklór-benzol-propánsavat kapunk.
Op.: 202-204 °C
3. Lépés
1,85 g 2. lépés szerint kapott terméket 20 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenziót nitrogéngáz bevezetése közben -20 °C-ra lehűtjük, majd ehhez 1,10 ml tionil-kloridot adunk, ezután az elegyet hagyjuk 20 °C-ra felmelegedni. 2 óra múlva az elegyhez 200 ml étert adunk, az elegyet szűrjük, a kikristályosodó terméket éterrel mossuk, ezután szárítjuk; így
2,15 g B-amino-metil-3,4-diklór-benzol-propánsv-metil-észtert kapunk.
Op.: 184-186 °C.
[a]o = -43 (c = 1, metanolban).
• 9 ** « ·, * * · * · « ··* · ♦ 4 · ··«··· · A ·· · ·· ··
4. Lépés
2,0 g 3. lépés szerint kapott terméket és 1,5 g trietil-amint 20 ml diklór-metánban feloldunk, az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, és ehhez 1,54 g 2,4-diklór-benzoil-kloridnak 5 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk. 5 perc múlva az oldatot szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A maradékot ezt követően izopropiléterrel átkristályosítjuk. így 2,72 g β-(2,4-diklór-benzoil-amino-etil)-benzol-propánsav-metil-észtert (+) kapunk. Op.: 105-107 °c.
[a]D = +26,6° (c = 1, kloroformban)
C) B-(2,4-diklór-benzoil-amino-metil)-3,4-diklór-benzol-
-propánsav-metil-észter (-)
1. Lépés
Az 1. példa B) pontjának 1. lépése szerint járunk el, a polárosabb izomert elkülönítjük toluol és etil-acetát 80:20, majd 60:40 arányú elegyével eluálva. A tiszta frakciókat betöményítve 5,4 g N-(1-fenil-etil)]-β-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-3,4-diklór-benzol-propánsavamidot kapunk. Op.: 161-162 °C.
[aJo = -18,4° (c = 1, kloroformban)
2. Lépés
Az 1. példa B) pontjának 2. lépése szerint eljárva β-amino-metil-3,4-diklór-benzol-propánsavat állítunk elő. Op .: 202-204 °C.
3. Lépés
Az 1. példa B) pontjának 3. lépése szerint eljárva β97
-amino-metil-3,4-diklór-benzol-propánsav-metil-észtert (+) állítunk elő.
Op.: 184-185 °C.
[a]o = +3,9° (c = 1, metanol)
4. Lépés
Az 1. példa B) pontjának 4. lépése szerint eljárva 3,4B-(2,4-diklór-benzoil-amino-metil)-3,4-diklór-benzol-propánsav-metil-észtert állítunk elő.
Op.: 108 - 109 °C [a]D = -27,7° (c = 1, kloroformban)
D) B-(2,4-diklór-benzoil-amino-metil) -3,4-diklór-benzol-
-propánsav-metil-észter (+ vagy -) redukciója
Először 0,5 mól-os kalcium-bór-hidrid tetrahidrofurános oldatát állítjuk elő, oly módon, hogy nátrium-bórhidridet (0,1 mól) és kalcium-kloridot (0,05 mól) 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, a szuszpenziót 3 óra hosszat kevertetjük. Ezután ebből az elegyből 13 ml-t kiveszünk, ezt 2,5 g β-(2,4-diklór-benzoil-amino-metil)-3,4-diklór-benzol-propánsav-metil-észternek (+ vagy -) 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk. Az elegyet egy éjszakán át keverjük. A következő nap az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, majd vízzel, ezt követően híg sósavval hidrolizáljuk. Az elegyet ezután éterrel extraháljuk, a kapott (+ vagy -) alkoholt olajos termék formájában különítjük el.
E) -(2,4-diklór-benzoil-amino-metil)-3,4-diklór-benzol-propanol (4*) vagy (-) mezilát (metánszulfonát) származékának előállítása ** ·
1,3 g fentiek szerint előállított alkoholt 30 ml diklór-metánban feloldunk, majd az oldatot 0 °C-ra lehűtjük, ehhez az oldathoz 0,5 ml trietil-amint és 0,3 ml mezil-kloridot adunk. A reakcióélegyet 45 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, ezután jeges vízzel háromszor mossuk, dekantáljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük.
A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és pentán 60:40 arányú elegyét alkalmazva. A tiszta frakciókat vákuumban betöményítjük.
A (+) észterből kiindulva olyan maradékot kapunk, amit izopropil-éterből átkristályosítunk; így 1,1 g -(2,4-diklór-benzoil-amino-metil) -3,4-diklór-benzol-propanol-metánszulf onátot (+) kapunk.
Op.: 74-77 °C.
[a]o = +21,2° (c = 1, kloroformban)
A (-) észterből kiindulva, és az előzőek szerint eljárva (-)- -2,4-diklór-benzoil-amino-metil)-3,4-diklór-benzol-propanol-metánszulfonátot (-) kapunk.
Op.: 72-76 °C.
[α]β = “22,5° (c = 1, kloroformban)
F) N—[4—(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-
-butil]-2z4-diklór-benzamid (+) HC1
SR 47050 A
0,6 g fentiek szerint előállított (+)-mezilátot és 0,54 g
4-benzil-piperidint 1 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot 30 percig 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk, az elegyet etil-acetáttal • ·· extraháljuk. A szerves fázist vákuumban betöményítjük és szilikagéllel töltött oszopon kromatografáljuk. Eluálószerként diklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyét alkalmazzuk.
A tiszta frakciókat vákuumban betöményítjük, a maradékot diklór-metánnal meghígítjuk, az elegyhez sósavas étert adunk, így sósavas sót kapunk.
Hozam: 0,5 g.
[α)ο = +14° (c = 1, kloroformban)
148. Példa
N-[4-(4-Benzil-pipridin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-2,4-diklór-benzamid (-) HC1
SR 47051 A
Az (I) általános képletben az (E) rész jelentése (c) képletü csoport; m=2;Q=H;Ar’= 3,4-diklór-fenil-; R = Η; T - Z = 2,4-diklór-benzoil-csoport
A 147 F) példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként a (-) mezilát izomert alkalmazva kapjuk az SR 47051 A terméket.
149. Példa
A 147. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet:
- N-[4-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-difluor-fenil)-butil]-2,4-diklór-benzamid (-) HC1
SR 47243 A
Az (I*) általános képletben az (E) rész jelentése (c) képletü csoport; m=2; Q=H; Ar' = 3,4-difluor-fenil-;
R = Η; T - Z = 2,4-diklór-benzoil-csoport
C^Jd = “8,50 (c = i, kloroformban) • w ’ · · · · · V·· · <0 ··< ··« • *··« · · . ·· · · ·4
- 100 -
150. Példa
A 147. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet:
- N-[4-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-difluor-fenil)-butil]-2,4-diklór-benzamid (+) HC1
SR 47238 A
Az (I*) általános képletben az (E) rész jelentése (c) képletű csoport; m = 2; Q=H; Ar' = 3,4-difluor-fenil-; R = Η; T - Z - 2,4-diklór-benzoil-csoport [a)o = +7,3° (c = 1, kloroformban)
151. Példa
N-[4-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-4-fluor-naftalin-l-karboxamid (+) HC1 és (-) HC1
Az (I*) általános képletben az (E) rész jelentése (c) képletű csoport; m = 2; Q = H; Ar' = 3,4-diklőr-fenil-; R = Η; T - Z = 4-fluor-naftalin-l-karboxamid;
1. Lépés l-Amino-2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-bután előállítása
150 ml telített sósavas éter oldatot 149 g 4-(tetrahidro-piran-2-il-oxi-2-(3,4-diklór-fenil)-1-amino-butánnak 700 ml metanollal készült oldatához adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszat kevertetjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 500 ml vízzel felvesszük és éterrel mossuk. A vizes fázist nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A szerves fázist egyesítve azt magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, a szűr101 letet vákuumban betöményítjük. A maradékot 400 ml izopropil-éterrel felvesszük, az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk.
Hozam: 98,2 g.
Op.: 90-91 °C.
2. Lépés l-Amino-2-(3,4-diklőr-fenil)-4-hidroxi-bután (+) enantiomer je
59,65 g D (-) borkősavat 2 liter metanolban feloldunk, az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ehhez 93 g az előző 1. lépés szerint előállított racém vegyületnek 300 ml metanollal készült oldatát adjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, a keletkezett kristályokat leszűrjük, metanollal mossuk, 50 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, P2O5 felett.
Hozam: 64,8 g.
[ű)d = -5,2° (c = 1, vízben)
A kapott anyagot ezután 2,96 liter metanolban átkristályosítjuk, a kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, a kristályos anyagot metanollal mossuk, vákuumban 50 ’C hőmérsékleten P2O5 fölött szárítjuk.
[ű]q = “4,5° (c = 1, vízben)
Hozam: 45,3 g
Op.: 201 °C.
A kapott D (-) tartarátot 250 ml vízzel felvesszük, tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 200 - 200 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A szerves fázist teli
102 tett nátrium-klorid-oldattal mossuk, dekantáljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot izopropil-éterrel felvesszük, az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, a keletkezett kristályokat szűrjük, majd izopropil-éterrel mossuk. Hozam: 24,7 g.
[α]ρ = +9/0° (c = 1, metanol) Op.: 79-80 °C.
l-Amino-2-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-bután (-1) enantiomerje
Az előzőek szerint eljárva, de kiindulási anyagként L(+) borkősavat alkalmazva (-) enantiomert kapunk.
[a]D = ”9/2° (c = i» metanol)
Op.: 79-80 °C.
3. Lépés
N—[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-mezil-oxi-butil]-4-fluor-naftalin-l-karboxamid ((-) enantiomer)
4,45 g fluor-4-naftalinsav-kloridnak 50 ml diklór-metánnal készült oldatát -60 °C hőmérsékleten 5 g fentiek szerint előállított (+)-enantiomernek 100 ml diklór-metánnal készült oldartához csepegtetjük 2,6 g trietil-amin jelenlétében. Az elegyet 15 percig -60 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 30 °C-ra felmelegedni. Ekkor az elegyhez 2,5 g trietil-amint és
2,7 g mezil-kloridot adunk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután az elegyet vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban
103 betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerkén diklór-metán és metanol 99,5:0,5 arányú elegyét alkalmazva.
A tiszta frakciókat vákuumban betöményítjük.
Hozam: 8,4 g.
[a]D = -22,8° (c = 1, metanol)
N-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-mezil-oxi-butil]-4-fluor-naftalin-l-karboxamid ((+)-enantiomer)
A 3. lépésben leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő a (+) enantiomert; kiindulási anyagként azonban a 2. lépés (-) enantiomerjét használjuk fel.
[a]o = +22,7° (c = 1, metanol)
4. Lépés
N-[4-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-4-fluor-naftalin-l-karboxamid HC1 (-)-enantiomer je
SR 48225 A g, a 3. lépés szerint előállított (-)-enantiomert és
5,02 g 4-benzil-piperidint 15 ml dimetil-formamidban feloldunk, majd a reakcióelegyet 2 óra hosszat 70 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután vízhez öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 97:3 arányú elegyét alkalmazva.
A tiszta frakciókat vákuumban betöményítjük, a maradékot
104 diklór-metánnal meghígítjuk, majd ehhez sósavas étert adunk, így sósavas sót kapunk.
Hozam: 6,2 g.
[a)o = -35,5° (c = 1, metanol) (+) enantiomer SR 48226 A
A (-) enantiomernél leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként a 3. lépésnél kapott (+) enantiomert alkalmazzuk. így (+) enantiomert állíthatunk elő. Hozam: 7 g [a]D = +36,0° (c = 1, metanol)
152. Példa
N-metil-N-[4-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-fenil-acetamid-HCl
SR 48172A
A 98. példa a) lépése szerint előállított 4-4-benzil-piperidin-l-il-(3,4-diklór-fenil)-1-metil-amino-bután-sósavassót fenil-ecetsav-kloriddal reagáltatunk az 1. példában leírtak szerint; így SR 48172 A jelzésű vegyületet kapunk.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, továbbá e vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal képzett sói előállítására, a képletben m értéke 2 vagy 3,
    Ar és Ar' jelentése egymástól függetlenül tienil-csoport, fenilcsoport, halogénatommal, 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, hidroxi- vagy metilén-dioxi-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport; imidazolil-csoport; Ar' jelentése ezenkívül adott esetben halogénatommal szubsztituált benzotienilcsoport; adott esetben halogénatommal szubsztituált naftilcsoport; bifenilcsoport; a nitrogénatomon benzalcsoporttal adott esetben helyettesített indolilcsoport,
    X jelentése hidrogénatom,
    X' jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy X-vel együtt szén-szén kötést jelent,
    X és X* együttesen oxocsoportot vagy =N-O-(CH2)p-Am általános képletű dialkil-amino-alkil-oxi-imino-csoportot jelent, a képletben p értéke 2 vagy 3, Am jelentése dialkil-amino-csoport, ahol mindegyik alkilcsoport 1-4 szénatomos,
    Y jelentése nitrogénatom, vagy C(X) általános képletű csoport, ahol X jelentése hidrogénatom, vagy X'-vel együtt egy szén-szén kötést jelent,
    Q jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy (CH2)q-Am' általános képletű amino-alkil-csoport, a
    106 képletben q értéke 2 vagy 3, Am jelentése piperidino-, 4-benzil-piperidino- vagy dialkil-amino-csoport, amelyben az alkilesöpörtök 1-4 szénatomosak,
    R jelentése hidrogénatom, metilcsoport, vagy -(CH2)n-L általános képletü csoport, amelyben n értéke 2-6, L jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport,
    T jelentése (a) képletü vagy (b) általános képletü csoport, a képletben
    W jelentése oxigénatom vagy kénatom,
    Z jelentése hidrogénatom vagy M vagy OM képletü csoport abban az esetben, ha T jelentése (a) képletü csoport és Z jelentése M az esetben, ha T (b) általános képletü csoportot jelent; M jelentése hidrogénatom,
    Z jelentése továbbá egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-(l-3 szénatomos)-alkilcsoport, amely adott esetben a fenilcsoporton egy vagy több szubsztituenst, így halogénatomot, hidroxiesoportot, 1-4 szénatomos alkoxiesoportot, 1
    - 4 szénatomos alkilcsoportot hordozhat; piridil-(l-3 szénatomos)-alkilcsoport; naftil-(l-3 szénatomos) alkilcsoport; piridil-tio-(l-3 szénatomos)-alkilcsoport; sztirilcsoport; l-metil-imidazol-2-il-tio-(1-3 szénatomos)alkilcsoport; oxo-fenil-3-indán-2-ilcsoport, vagy szubsztituálatlan vagy mono- vagy poliszubsztituált aromás- vagy heteroaromás csoport;
    azzal jellemezve, hogy
    107
    a) T helyében a) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű amin vegyületet - a képletben m, Ar', Q jelentése a fentiekben megadott, R° jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy (CH2)n_IjO általános képletű csoport, amely képletben n értéke a fentiekben megadottal azonos és L° jelentése hidrogénatom vagy N-védőcsoportot hordozó aminocsoport; E jelentése hidroxicsoport, O-védőcsoportot hordozó oxicsoport, így tetrahidropirán-2-il-oxi-csoport vagy E jelentése (B) általános képletű csoport, amelyben Ar, X és Y jelentése a fentiekben megadottal azonos, X° jelentése X' jelentésénél fentiekben megadottakkal azonos, azzal az eltéréssel, hogy az X' csoportban lévő hidroxilcsoport O-védőcsoporttal van ellátva - (III) általános képletű savszármazékkal - a képletben Z jelentése a fentiekben megadott - reagáltatunk, vagy T helyében (b) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (II) általános képletű vegyületet - a képletben E, m, Q, Ar' és R° jelentése a fentiekben megadott - (III·) általános képletű izotiocianáttal reagáltatunk - a képletben W és Z jelentése a fentiekben megadott - amikoris (IV) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben E, m, Q, Ar', R°, T és Z jelentése a fentiekben megadott, majd
    b) az E helyében tetrahidro-piraniloxi-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületről savas hidrolízissel a tetrahidropiranil-védőcsoportot leszakítjuk, hacsak ezt a
    108 lépést a (II) általános képletű vegyületen már el nem végeztük,
    c) a kapott (V) általános képletű vegyületeet metánszulfonil-
    -kloriddal reagáltatjuk, majd
    d) a kapott (VI) általános képletű mezilátót egy (VII) általános képletű szekunder-aminnal, a képletben Ar, Y, X és X' jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltat juk, majd
    e) a jelenlévő 0- és N-védőcsoportokat leszakítjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületeket sóvá alakítjuk.
  2. 2. Eljárás az (I*) általános képletű, optikailag tiszta vegyületek és e vegyületek sóinak előállítására - a képletben m, Ar, Ar', X, X', Y, Q, R, T és M jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, a * jelentése, hogy a jelzett szénatom (+) vagy (-) abszolút konfigurációjú, azzal jellemezve, hogy valamely (XVII*) általános képletű vegyületet oldószerben savval kezeljük, majd a kapott (XVIII*) általános képletű aminosavat AlkOH általános képletű alkanollal - a képletben Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - savas közegben észterezzük, majd a kapott (XIX*) általános képletű észtert - a képletben Alk jelentése a fenti, Q, Ar', R° és m jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, (III) általános képletű savszármazékkal vagy (III') általános képletű izotiocianáttal a képletben Z és W jelentése az 1. igénypontban megadott reagáItatunk, majd a kapott (XX*) általános képletű észterszármazékot
    109 redukáljuk, majd a kapott (V*) általános képletü alkohol származékot metánszulfonát észterré alakítjuk, majd a kapott (VI*) képletü vegyületet (VII) általános képletü aminnal kezeljük, a képletben Ar, X, X' és Y jelentése az 1. igénypontban megadott, majd kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
  3. 3. Eljárás a (XVI) általános képlett! vegyületek és e vegyületek sóinak előállítására - a képletben E°° jelentése tetrahidropiranil-oxi-, hidroxi- vagy (B°°) általános képlett! csoport,
    - m értéke 1-3,
    Ar és Ar' jelentése egymástól függetlenül tienil-csoport; fenilcsoport, mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, ahol szubsztituensként szerepelhat halogénatom, célszerűen klór- vagy fluoratom, 1-3 szénatomos alkil-, trifluormetil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, hidroxi- vagy metiléndioxi-csoport; imidazolilcsoport, ezen kívül Ar' jelentése benzotienil-csoport, amely adott esetben halogén szubsztituenst, célszerűen klór- vagy fluoratomot hordoz; adott esetben halogénatommal, célszerűen fluoratommal szubsztituált naftilcsoport; bifenilcsoport vagy adott esetben a nitrogénatomon benzilcsoporttal szubsztituált indolil-csoport;
    - X jelentése hidrogénatom,
    - X°° jelentése hidrogénatom, szabad vagy O-védőcsoporttal
    110 ellátott hidroxicsoport vagy X-vel együtt szén-szén kötés;
    vagy X és X00 együttes jelentése oxocsoport vagy =N-O-(CH2)p-Am általános képletű képletű dialkil-amino-alkoxi-imino-csoport, amely képletben p értéke 2 vagy 3, és Am jelentése dialkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoportok mindegyike 1-4 szénatomos,
    - Y jelentése nitrogénatom vagy C(X) általános képletű csoport, amelyben X” jelentése hidrogénatom; vagy Y jelentése az Xoo-vel együtt szén-szén kötés,
    - Q jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (CH2)q-Am* általános képletű amino-alkil-csoport, amelynek képletében q értéke 2 vagy 3, Am' jelentése piperidino-, 4-benzil-piperidino- vagy dialkil-amino-csoport, amelyben az alkilcsoportok mindegyike 1-4 szénatomos,
    - Roe jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy (CH2)n”L°° általános képletű csoport, amelyben n értéke 2 - 6, és L’° jelentése hidrogénatom, szabad vagy N-védőcsoportot hordozó aminocsoport, azzal a feltétellel,
    - hogyha m értéke 2, E°° jelentése hidroxilcsoport, R 00 jelentése hidrogénatom, és Ar' jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, az esetben Q jelentése hidrogénatomtól, etil- vagy propilcsoporttól eltérő;
    - ha m értéke 2, E°° jelentése hidroxilcsoport, R 00 jelentése hidrogénatom és Q jelentése hidrogénatom, akkor Ar' jelentése 3,4-dimetoxi-fenilcsoporttól vagy 2111 tienilcsoporttól eltérő;
    -ham értéke 3, E” jelentése hidroxilesöpört, Ar* jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport, Q jelentése etilcsoport, az esetben R°° jelentése hidrogénatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy valamely (VIII) általános képletü nitril-származékot - a képletben E jelentése az (I) általános képletben megadottal azonos, alkanolos közegben katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, majd a kapott (IIA) általános képletü vegyületet elkülönítjük, ily módon olyan (XVI) általános képletü vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R00 jelentése hidrogénatom, majd az adott esetben jelenlévő 0- vagy N-védőcsoportokat eltávolítjuk, amikor (IIB) általános képletü vegyületet kapunk, vagy olyan (XVI) általános képletü vegyületek előállítására, ott (IIA) általános képletü vegyületet) amelyek képletében
    R” jelentése inetilcsoport^Cl-CO-OAlkXképletű klórhangyasavas-észterrel - ahol Alk jelentése 1-4 szénatómos alkilcsoport - reagáltatjuk, majd a kapott (IIC) általános képletü vegyületet redukálószerrel, így célszerűen fém-hidriddel vagy bór-hidriddel, oldószerben, így éterben vagy toluolban szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, amikoris (IID) általános képletü metilamin-származékot kapunk, majd a jelenlévő O- vagy N-védőcsoportokat leszakítjuk, így (HE) általános képletü vegyületet kapunk, vagy • ·
    - 112 olyan (XVI) általános képletű vegyületek előállítására, amelynek képletében R00 jelentése (CH2)n“L°o képletű csoport, amely képletben n és L°° jelentése a fentiekben megadott, (ΙΙΑ) általános képletű vegyületet valamely (IX) általános képletű savszármazékkal reagáltatunk, majd a kapott (X) általános képletű amid-származékot - a képletben m, η, E, Ar', Q és L° jelentése a fentiekben megadott - redukáljuk, majd a kapott (XA) általános képletű vegyületről az 0- és N-védőcsoportokat leszakítjuk, majd a kapott (XVI) általános képlethez tartozó (XB) általános képletű vegyületeket kívánt esetben optikailag aktív savval sóvá alakítva optikailag tiszta származékot állítunk elő, vagy a kapott vegyületeket sóvá alakítjuk. á e s ése t
    1ése etilcsoport, T jelentése (a) képletű csoport és Z jelenté^
    113 sá^metilesöpört, akkor R00 jelentése hidrogénatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy valamely (IIF) általános képletű szabad amin származékot - a képletben G, m, Ar' és Q jelentése a fentiekben megadott. R° jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy (CH2)n“L° általános képletű csoport, amelyben n értéke 2 - 6 és
    L° jelentése hidrogénatom vagy N-védőcsoporttal ellátott aminocsoport, aminocsoport,
    - T helyében (a) általáno^ képletű csoportot tartalmazó vegyü\ letek előállítására (III) általános képletű savszármazékkal \
    reagaltatjuk, \
    - vagy T helyében (b) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására. (III') általános képletű tioizocianáttal reagáltatjuk, majd \
    b) a kapott (VB) általános képletű\vegyületről, ha G je lentése tetrahidropiranil-oxi-csoport, savas hidrolízissel a tetrahidropiranil védőcsoportot leszakítjuk^
    c) majd a kapott (V) általános képletű aii^anol-amin-származékot metán-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, majd
    d) a kapott (VI) általános képletű mezilátrólám^ott esetben az N-védőcsoportot leszakítjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületeket sóvá alakítjuk· Ϊ Az 1. igénypont szerinti eljárás, N-[4-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-2,4-diklórbenzamid vagy e vegyület sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű szabad amint, amely vegyület képletében m értéke 2, Ar' jelentése 3,4-diklór-fe
    114 nilcsoport, Q és R° jelentése hidrogénatom, Z helyében 2,4-diklór-fenilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű savszármazékkal és (VII) általános képletű szekunder aminnal a képletben Ar jelentése fenilcsoport, X és X' jelentése hidrogénatom, Y jelentése -CH csoport, reagáltatjuk.
    jp-e''. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[4-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-difluor-fenil)-butil]-2,4-diklór-benzamid vagy e vegyület sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű szabad amint - a képletben m értéke 2, Ar' jelentése 3,4-difluor-fenil-csoport, Q és R° jelentése hidrogénatom, valamely (III) általános képletű savszármazékkal - a képletben Z jelentése 2,4-diklór-fenil-csoport, és egy (VII) általános képletű szekunder aminnal - a képletben Ar jelentése fenilcsoport, X és X' jelentése hidrogénatom, Y jelentése CH csoport, reagáltatjuk.
    QlK Az 1. igénypont szerinti eljárás
    N-[4-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-4-fluor-naftalin-l-karboxamid vagy e vegyület sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy ((II) általános képletű szabad amint - a képletben m értéke 2, Ar' jelentése 3,4-diklór-fenilcsoport, Q és R° jelentése hidrogénatom, (III) általános képletű savszármazékkal - a képletben Z jelentése 4-fluor-naft-
    1-il-csoport és egy (VII) általános képletű szekunder amin származékkal - a képletben Ar jelentése fenilcsoport, X és X' jelentése hidrogénatom, Y jelentése -CH csoport, reagáltatunk.
    ψ A 2. igénypont szerinti eljárás
    N-[4-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-difluor-fenil)-butil]«· <
    • « · ··· · · ·«· «.»· ·«««·· · · ·· · ·a ·«
    - 115 -2,4-diklór-benzamid optikailag tiszta (+) vagy (-) enantiomer jeinek, továbbá e vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy (XVII*) általános képletű vegyületet, a képletben m értéke 2, Ar' jelentése 3,4-diklór-fenil-csoport, R° jelentése hidrogénatom, (III) általános képletű sav funkciós származékával - a képletben Z jelentése 2,4-diklór-fenil-csoport, és egy (VII) általános képletű amin-származékkal - a képletben Ar jelentése fenilcsoport, X és X' jelentése hidrogénatom, és Y jelentése -CH-csoport, reagáltatunk.
    <8 A 2. igénypont szerinti eljárás N-[4-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-difluor-fenil)-butil]-2,4-diklór-benzamid optikailag tiszta (+) vagy (-) enantiomerjeinek, továbbá e vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy (XVII*) általános képletű vegyületet, a képletben m értéke 2, Ar* jelentése 3,4-diklór-fenil, R° jelentése hidrogénatom, (III) általános képletű savszáramzékkal a képletben Z jelentése 2,4-diklór-fenil-csoport - és (VII) általános képletű aminszármazékkal - a képletben Ar jelentése fenilcsoport, X és X' jelentése hidrogénatom, és Y jelentése -CH csoport, reagáltatunk.
    3ή5· A 2. igénypont szerinti eljárás N-[4-(4-Benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-4-fluor-naftalin-l-karboxamid optikailag tiszta (+) vagy (-) enantiomerjeinek, továbbá e vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy (XVII*) általános képletű vegyületet - a képiében m értéke 2, Ar' jelentése 3,4-diklór-fenilcsoport, R° jelentése hidrogénatom, (III) általános képletű savszármazékkal
    - 116 -
    - a képletben Z jelentése 4-fluor-naft-l-il-csoport, és (VII) általános képletű aminszármazékkai - a képletben Ar jelentése fenilcsoport, X és X· jelentése hidrogénatom, Y jelentése CH csoport, reagáltatunk.
    •f<2zíí. Az 1. igénypont szerinti eljárás
    N-metil-N-[4-(4-benzil-piperidin-l-il)-2-(3,4-diklór-fenil)-butil]-fenil-acetamid-hidrogén-klorid előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű szabad amint - a képletben értéke 2, Ar* jelentése 3,4-diklór-fenilcsoport, Q jelentése hidrogénatom és R° jelentése metilcsoport, (III) általános képletű savszármazékkal - a képletben Z jelentése benzilcsoport és (VII) általános képletű szekunder aminnal - a képletben Ar jelentése fenilcsoport, X és X* jelentése hidrogénatom, Y jelentése -CH csoport, reagáItatunk.
    . Eljárás az (V) általános és e vegyületek szénatomot jelöl, igénypontban dószerben savval kezeljük, azzal jellemezve, hogy (XVI képletű vegyületek optikailag tiszta alá képletben a * sóinak előállítására, a (+) vagy (-) abszolút konfigurációjú
    R°, T és Z jelentése az 1.
    ) általános képletű vegyületet olkapott (XVIII*) általános képletű aminosavat AlkOH általánosképletű alkanollal - a képletben Alk jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, savas közegben észterezzük, majd a kapott (XÍX*) általános képletű észtert, a képletben Alk, Q, R' és R° jelentése a fentiekben megadott, (III) általános képletű savszármázékkal vagy (III1) általános képletű izotiocianáttal - a képletekben Z ··· «· ·<· • ·
    117 és W jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - reagáltatjuk, majd\a kapott (XX*) általános képletü észtert redukáljuk, majd a kapott vegyületről adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. \
    13. Eljárás a (VI*) általános képletü vegyületek optikailag tiszta alakjainak és e vegyületek sóinak előállítására, a képletben a ”*(\-) vagy (-) abszolút konfigurációjú szénatomot jelöl, m, Ar, Q\ R°, T és Z jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy (XVII*) \
    általános képletü vegyületet oldószerben savval kezelünk, majd a kapott (XVIII) általános képle\ü vegyületet AlkOH általános képletü alkanollal - a képletben A\k jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -savas közegben észtere\zük, majd a kapott (XIX*) általános képletü észtervegyületet - árképletben Alk, Q, Ar', R° és m jelentése a fentiekben megadott \ (III) általános képletü savszármazékkal vagy (III') általános képletü izotiocianáttal - a képletekben Z éx W jelentése ak 1. igénypontban megadottal azonos - reagáltatunk, majd a kapott (XX*) általános képletü észterszármazékot redukáljuk, a kapott \v*) általános képletü alkohol származékot metán-szulfonát származékká alakítjuk, majd \ kívánt esetben a jelenlévő védőcsoportot leszakítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk. \ A 3. igénypont szerinti eljárás (XVI) általános képletü vegyületek és e vegyületek sóinak előállítására, a képletben
    118
    E°° jelentése hidroxilcsoport,
    Ro° jelentése hidrogénatom, m, Q és Ar' jelentése a 3. igénypontban megadottal azonos, azzal jellemezve, hogy valamely (VIII) általános képletű nitrilszármazékot - a képletben E jelentése hidroxilcsoport vagy O-védőcsoportot, így tetrahidropiranil-csoportot hordozó hidroxilcsoport - katalizátor jelenlétében alkanolban hidrogénezünk, majd adott esetben az O-védőcsoportot leszakítjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
    <7 yZr. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. és 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben m, Ar, Ar', X, X', Y, Q, R, T és M jelentése az 1. igénypontban, * jelentése a 2. igénypontban megadottal azonos, a gyógyászatban szokásos segéd- és vivőanyaggal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU907027A 1989-11-06 1990-11-05 Process for producing aromatic amines and pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT56543A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8914517A FR2654100B1 (fr) 1989-11-06 1989-11-06 Arylalkylenediamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR9007534A FR2663329B1 (fr) 1990-06-15 1990-06-15 Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU907027D0 HU907027D0 (en) 1991-05-28
HUT56543A true HUT56543A (en) 1991-09-30

Family

ID=26227644

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU907027A HUT56543A (en) 1989-11-06 1990-11-05 Process for producing aromatic amines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU913346A HU913346D0 (en) 1989-11-06 1990-11-05 Process for the production of aromatic amines
HU913347A HU913347D0 (en) 1989-11-06 1990-11-05 Process for the production of aromatic amines

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913346A HU913346D0 (en) 1989-11-06 1990-11-05 Process for the production of aromatic amines
HU913347A HU913347D0 (en) 1989-11-06 1990-11-05 Process for the production of aromatic amines

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5317020A (hu)
EP (1) EP0428434A3 (hu)
JP (1) JPH03206086A (hu)
KR (1) KR910009684A (hu)
AU (2) AU649973B2 (hu)
CA (1) CA2029275A1 (hu)
FI (1) FI97540C (hu)
HU (3) HUT56543A (hu)
IE (1) IE903957A1 (hu)
IL (1) IL96241A (hu)
LV (1) LV10713B (hu)
MY (1) MY141603A (hu)
NO (1) NO177299C (hu)
NZ (1) NZ235985A (hu)
PL (3) PL165758B1 (hu)
PT (1) PT95790A (hu)
RU (1) RU2084453C1 (hu)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
AU638264B2 (en) * 1989-08-10 1993-06-24 Aventis Inc. Cyclic neurokinin a antagonists
FR2678267B1 (fr) * 1991-06-25 1994-02-04 Elf Sanofi Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
NZ242117A (en) * 1991-03-29 1994-11-25 Lilly Co Eli 4-phenylpiperidine derivatives and medicaments containing them
US5250542A (en) * 1991-03-29 1993-10-05 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP1082959A1 (en) * 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0626968B1 (en) * 1992-02-13 2001-09-26 Merrell Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
TW224462B (hu) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
FR2688218A1 (fr) * 1992-03-03 1993-09-10 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
ES2043557B1 (es) * 1992-06-04 1994-07-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina.
PT655055E (pt) * 1992-08-13 2001-03-30 Warner Lambert Co Antagonistas de taquiquinina
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5391819A (en) * 1992-09-30 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
CN1042335C (zh) * 1993-01-03 1999-03-03 诺瓦提斯公司 1－酰基哌啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
JPH08505880A (ja) * 1993-01-28 1996-06-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド タキキニン受容体拮抗薬としてのスピロ置換アザ環式化合物
FR2701946B1 (fr) * 1993-02-26 1995-05-24 Sanofi Elf Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur.
US5512680A (en) 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
KR100362620B1 (ko) 1994-08-25 2003-02-14 메렐 파마슈티칼스 인크. 알레르기성질환치료에유용한치환된피페리딘,이를포함하는약제학적조성물및이의제조방법
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DK0815105T3 (da) * 1995-03-15 2002-01-21 Aventis Pharma Inc Heterocyklisk substituerede piperazinonderivater som tachykininreceptor-antagonister
ES2224164T3 (es) * 1995-04-13 2005-03-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Nuevos derivados de piperazina sustituida que tienen actividad como antagonistas de los receptores de taququinina.
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
ATE243204T1 (de) * 1995-08-24 2003-07-15 Basf Ag Isoxazole- und isothiazole-5-carboxamid derivate, deren herstellung und deren verwendung als herbizide
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
HU224225B1 (hu) * 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US6903118B1 (en) 1997-12-17 2005-06-07 Klinge Pharma Gmbh Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756212A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756261A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
CN1158277C (zh) * 1998-02-02 2004-07-21 Lg化学株式会社 具有哌啶结构的法尼转移酶抑制剂及其制备方法
US5928783A (en) * 1998-03-09 1999-07-27 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Pressure sensitive adhesive compositions
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
FR2779429B1 (fr) * 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
KR20010083100A (ko) 1998-07-10 2001-08-31 다비드 에 질레스 뉴로키닌-수용체 길항제로서 ｎ-치환된 나프탈렌카르복스아미드
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922519D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
US6194458B1 (en) * 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
AU757747B2 (en) * 1998-11-17 2003-03-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aroyl-piperidin-CCR-3 receptor antagonists III
CN1326440A (zh) 1998-11-20 2001-12-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 哌啶ccr－3受体拮抗剂
CA2346933A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Dupont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU3126600A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2350730A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 George V. Delucca N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6605623B1 (en) * 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1031564A1 (en) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
GB9907571D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Compounds
US6365591B1 (en) 1999-10-18 2002-04-02 Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company Isoxazolecarboxamide derivatives
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
RU2309953C2 (ru) 1999-11-03 2007-11-10 Эймр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
MXPA02012712A (es) 2000-06-30 2003-04-25 Bristol Myers Squibb Pharma Co N-ureidoheterocicloalquil-piperidinas como moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas.
KR100821410B1 (ko) 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
CN100537527C (zh) 2001-03-21 2009-09-09 法马科皮亚公司 具有mch调节活性的芳基和二芳基化合物
ES2246399T3 (es) * 2001-03-27 2006-02-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas como antagonistas derivados del receptor de urotensina ii.
JP4280073B2 (ja) 2001-04-12 2009-06-17 ファーマコペイア ドラッグ ディスカバリー， インコーポレイテッド Ｍｃｈアンタゴニストとして使用されるアリールピペリジンおよびビアリールピペリジン
DZ3292A1 (fr) 2001-09-13 2005-05-14 Solvay Pharm Gmbh Nouveaux composes de type 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]piperazine, methodes pour les preparer et medicaments renfermant cescomposes
DK1499607T3 (da) 2001-12-04 2006-04-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-(piperidyl- og pyrrolidyl-alkyl-ureido)-quinoliner som urotensin II-receptorantagonister
TW200508221A (en) * 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
KR20070014108A (ko) 2003-09-26 2007-01-31 액테리온 파마슈티칼 리미티드 피리딘 유도체 및 이의 우로텐신 ⅱ 길항제로서의 용도
US7291744B2 (en) * 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
BRPI0515979A (pt) 2004-10-12 2008-08-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, processo para a preparação do mesmo, composições, uso de um ou mais compostos, e, método de tratamento de um paciente sofrendo de um distúrbio
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US7592344B2 (en) * 2005-11-30 2009-09-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
JP2009517443A (ja) * 2005-11-30 2009-04-30 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のｎｋ１およびｎｋ２拮抗薬
CN101374811A (zh) * 2006-02-01 2009-02-25 索尔瓦药物有限公司 新型双重nk2/nk3-拮抗剂、含它们的药物组合物、及其制备方法
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007136323A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Albireo Ab A novel process suitable for large-scale production of phenyl propan derivatives of formula i
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
KR20090112722A (ko) 2007-01-24 2009-10-28 글락소 그룹 리미티드 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ｎｋ1을 포함하는 제약 조성물
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
ES2779748T3 (es) 2012-08-23 2020-08-19 Janssen Biopharma Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones víricas por paramixovirus
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
AU2014308991B2 (en) 2013-08-21 2019-02-14 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1151516B (de) * 1960-08-03 1963-07-18 Krewel Leuffen Gmbh Verfahren zur Herstellung von ª†-Aminoalkoholen mit quartaerem ª‰-C-Atom
DE1261862B (de) * 1965-03-11 1968-02-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Aminopropanolen
GB1213166A (en) * 1967-07-19 1970-11-18 Aspro Nicholas Ltd Novel cyanoethanols, their synthesis and their conversion to derivatives
NL7112938A (hu) * 1970-09-30 1972-04-05
SU363698A1 (ru) * 1971-01-04 1972-12-25 Способ получения 3-фенилпирролидинл
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
US3941795A (en) * 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
DE2628469C3 (de) * 1975-06-26 1981-02-26 Philip Morris Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) Verfahren zur Herstellung von γ -Aminoalkoholen
DE2944150A1 (de) * 1979-11-02 1981-05-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Gummifederreifen und verfahren zu seiner herstellung
DE3276313D1 (en) * 1981-09-24 1987-06-19 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Sulphonamides
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
DE3608714A1 (de) * 1985-03-22 1986-09-25 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Borheterocyclen
JPH0660160B2 (ja) * 1985-12-13 1994-08-10 テルモ株式会社 アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
IT1182010B (it) * 1985-12-30 1987-09-30 Consiglio Nazionale Ricerche Procedimento per ottenere, in films epitessial di granati magnetici strati aventi diverse proprieta di anisotropia magnetica
FR2613719B1 (fr) * 1987-04-10 1991-03-22 Sanofi Sa Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens
FR2620704B1 (fr) * 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
US5278316A (en) * 1989-06-29 1994-01-11 Warner-Lambert Company N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU2084453C1 (ru) 1997-07-20
LV10713B (en) 1995-10-20
IE903957A1 (en) 1991-05-08
JPH03206086A (ja) 1991-09-09
LV10713A (lv) 1995-06-20
US5618938A (en) 1997-04-08
HU907027D0 (en) 1991-05-28
AU6583890A (en) 1991-05-23
HU913347D0 (en) 1992-01-28
AU668018B2 (en) 1996-04-18
FI905444A0 (fi) 1990-11-02
FI97540B (fi) 1996-09-30
PL166582B1 (pl) 1995-06-30
PL287644A1 (en) 1992-07-27
MY141603A (en) 2010-05-31
NO904802L (no) 1991-05-07
KR910009684A (ko) 1991-06-28
EP0428434A3 (en) 1991-10-09
HU913346D0 (en) 1992-01-28
AU649973B2 (en) 1994-06-09
PL165758B1 (pl) 1995-02-28
NO904802D0 (no) 1990-11-05
FI97540C (fi) 1997-01-10
NZ235985A (en) 1993-10-26
US5686609A (en) 1997-11-11
IL96241A (en) 1996-03-31
AU5924594A (en) 1994-06-02
PT95790A (pt) 1991-09-13
CA2029275A1 (en) 1991-05-07
EP0428434A2 (fr) 1991-05-22
US5317020A (en) 1994-05-31
NO177299C (no) 1995-08-23
NO177299B (no) 1995-05-15
PL166565B1 (pl) 1995-06-30
PL293823A1 (en) 1993-01-25
IL96241A0 (en) 1991-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT56543A (en) Process for producing aromatic amines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5411971A (en) N-alkylenepiperidino compounds, their enantiomers and pharmaceutical compositions
AU657272B2 (en) Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US5770735A (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5674881A (en) Quaternary ammonium salts of aromatic amine compounds, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
NO303448B1 (no) 1-acylpiperidinforbindelser, deres anvendelse for fremstilling av legemidler samt legemidler inneholdende dem
EP1469851B1 (en) Melanocortin receptor agonists
SK15852000A3 (sk) Derivát 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok obsahujúci tento derivát a medziprodukt tohto derivátu
NO338104B1 (no) Tetrahydroisoquinolin-sulfonamid-derivater, farmasøytiske preparater inneholdende slike og anvendelse derav som terapeutisk middel
AU649468B2 (en) 3-substituted piperidine derivatives
CZ294233B6 (cs) Acylaminoalkenylenamidové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
EP0626373B1 (en) Quinazolinone derivatives
US5625060A (en) Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions on which they are present
JPWO2003053928A1 (ja) セロトニン再取り込み阻害剤
RU2114828C1 (ru) Энантиомеры ароматических азотсодержащих производных и их соли с неорганическими или органическими кислотами и способ их получения
HU224310B1 (hu) 1,2-Dihidrociklobutabenzol-származékok, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
NZ245411A (en) Aromatic substituted amines, amides and ureas
FR2678267A1 (fr) Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676227A1 (fr) Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
NO180193B (no) Mellomprodukt ved fremstilling av aromatiske aminforbindelser
LT3442B (en) Arylalkylamines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal