NO177299B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av aromatiske aminforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av aromatiske aminforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO177299B
NO177299B NO904802A NO904802A NO177299B NO 177299 B NO177299 B NO 177299B NO 904802 A NO904802 A NO 904802A NO 904802 A NO904802 A NO 904802A NO 177299 B NO177299 B NO 177299B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
dichlorophenyl
acid
Prior art date
Application number
NO904802A
Other languages
English (en)
Other versions
NO904802L (no
NO904802D0 (no
NO177299C (no
Inventor
Xavier Emonds-Alt
Pierre Goulaouic
Vincenzo Proietto
Didier Van Broeck
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8914517A external-priority patent/FR2654100B1/fr
Priority claimed from FR9007534A external-priority patent/FR2663329B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO904802D0 publication Critical patent/NO904802D0/no
Publication of NO904802L publication Critical patent/NO904802L/no
Priority to NO950239A priority Critical patent/NO180193C/no
Priority to NO950240A priority patent/NO179580C/no
Publication of NO177299B publication Critical patent/NO177299B/no
Publication of NO177299C publication Critical patent/NO177299C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Den foreliggende oppfinnelse har som mål å fremstille nye aromatiske derivater substituert med en aminogruppe og med forskjellige ester-, amin- eller amidfunksjoner, samt deres enantiomerer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for å oppnå forbindelser som kan være enantioselektive og anvendes terapeutisk, og mer spesielt ved patologiske fenomener som infiserer neurokininsystemet som: smerte (D. Regoli et al., Life Scuences, 1987, 40, 109-117), allergi og inflammasjon (J.E. Morlay et al., Live Sciences, 1987, 41, 527-544), sirkulasjonssvikt (J. Losay et al., 1977, Substance P, Von Euler, U.S. og Pernow ed., 287-293, Raven Press, New York), mave-tarm-problemer (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sei., 1985, 6, 481-484), respiratoriske problemer (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50).
Endogene ligander for neurokininreseptorer er blitt beskrevet, slik som substans P (SP), neurokinin A (NKA) (S.J. Bailey et al., 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17 Boole Press, Dublin) og neurokinin B (NKB) (S.P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808).
Neurokininreseptorene er blitt gjenkjent i tallrike preparater og er for tiden klassifisert i som 3 typer: NK1, NK2 og NK3. Mens de fleste av preparatene som er blitt studert inntil nå, har flere typer reseptorer, slik som ileum fra marsvin (NK.,, NK2 og NK3) , har noen av dem bare én, slik som arteria carotis fra hund (NK.,) , arteria pulmonaris fra kanin uten endotelium (NK2) og vena porta fra rotte (NK3) (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sei., 1988, 9, 290-295 og Pharmacology, 1989, 38, 1-15).
En mer nøyaktig karakterisering av forskjellige reseptorer er gjort mulig ved syntese av selektive antagonister. Således vil [Sar<9>, Met-(02)<11>] SP, [Nie<1>0]NKA4.10 og [Me Phe<7>] -NKB presentere en selektivitet henholdsvis for reseptorene NK1, NK2 og NK3 (kfr.
D. Regoli, 1988 og 1989 nevnt foran).
Man har nå funnet at visse aminerte aromatiske forbindelser har interessante farmakologiske egenskaper, da de er antagonister mot neurokininreseptorer og særlig er anvendbare til behandling av enhver substans P-patologi og neurokinavhengig.
Således vedrører foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel:
i form av en racemisk blanding eller i form av optisk rene forbindelser, hvor: m er 2 eller 3; - karbonatomet som er bundet til Q og Ar kan ha en bestemt (+)- eller (-)-konfigurasjon, Ar og Ar' representerer uavhengig en tienylgruppe; en fenyl gruppe, ikke-substituert, mono- eller disubstituert med et halogenatom, med C^-Cj-alkyl, med trifluormetyl, med alkoksy, i hvilket alkylet er C^- Cz, med hydroksyl, med metylendioksy; en imidazolylgruppe; idet Ar' like-ledes kan være en benzo-tienylgruppe, ikke-substituert eller substituert med halogen; en naftylgruppe, ikke-substituert eller substituert med halogen; en bifenylgruppe; en indolylgruppe, ikke-substituert eller substituert på nitrogenet med en benzylgruppe; X representerer hydrogen; XI representerer hydrogen, en hydroksylgruppe eller er forenet med X<1>' nedenfor for å danne en karbon-karbon-binding; eller også danner X og X<1> sammen en okso- eller dialkylaminoalkyloksyiminogruppe med formel =N-0-(CH2) p-Am, hvor p er 2 eller 3 og Am er en dialkylaminogruppe, idet hvert alkyl kan inneholde fra 1 til 4 karbonatomer; Y representerer et nitrogenatom eller en gruppe Z(X,<!>) hvor X'<1> er hydrogen eller sammen med X' danner en karbon-karbon-binding; - Q representerer hydrogen, en C1-C4-alkylgruppe eller en aminoalkylgruppe med formel -(CH2)q-Am', hvor q er 2 eller 3 og Am' er en piperidin-, 4-benzylpiperidin- eller dialkylaminogruppe,
idet hvert alkyl kan inneholde fra 1 til 4 karbonatomer;
R representerer hydrogen, en metylgruppe eller en gruppe (CH2)n-L, hvor n er et helt tall fra 2 til 6 og L er hydrogen eller en aminogruppe,
T representerer en gruppe valgt blant
idet W er et oksygen- eller svovelatom, og
Z representerer enten hydrogen eller M eller OM når T
representerer gruppen
eller M når T representerer gruppen
M representerer hydrogen eller rettlinjet eller forgrenet C,-C6-alkyl; fenylalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer, ikke-substituert, mono- eller polysubstituert på den aromatiske ring med halogen, hydroksy, alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer; pyridylalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; naftylalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; pyridyltioalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; styryl;
(1-metyl)-2-imid-azolyltioalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; l-oksy-3-fenylindan-2-yl;
en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, ikke-substituert, mono- eller polysubstituert; eller et av deres salter med uorganiske eller organiske syrer.
Saltene av forbindelsene med formel (I) omfatter like gjerne saltene med uorganiske eller organiske syrer som tillater en separasjon eller en passende krystallisering av forbindelsene med formel (I), slik som pikrinsyre eller oksalsyre eller en optisk aktiv syre, f.eks. en mandel- eller kamfosulfonsyre, som de som danner de farmasøytisk akseptable salter, slik som hydrogenkloridet, bromhydratet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, maleatet, fumaratet, 2-naftalensulfonatet, glykolatet, glukonatet, citratet, isetionatet.
På spesiell måte, i formel (I), representerer Z en aromatisk eller heteroaromatisk mono-, di- eller tricyklisk gruppe, som kan bære én eller flere substituenter, hvor et karbonatom i den aromatiske karbonring eller heterocyklus er direkte bundet til en gruppe T.
Mer spesielt kan radikal Z være en bifenylgruppe, som kan være ikke-substituert eller eventuelt inneholde én eller flere substituenter.
Når Z er en fenylgruppe, kan denne fortrinnsvis være mono-eller disubstituert, særlig i posisjon 2,4, men også f.eks. i posisjon 2,3, 4,5, 3,4 eller 3,5; den kan også være trisubstituert, særlig i posisjon 2,4,6, men også f.eks. i 2,3,4, 2,3,5 eller 2,4,5, 3,4,5; tetrasubstituert, f.eks. i 2,3,4,5; eller pentasubstituert. Substituentene i fenylgruppen kan være: F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, NH-CO-NH2, N02, CNH2, CF3, alkyl i C^-C^, fortrinnsvis i C.,-CA, idet metyl eller etyl er foretrukne, slik som f.eks. n-propyl, ispropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl eller n-pentyl, heksyl eller n-heksyl, heptyl eller n-heptyl, oktyl eller n-oktyl, nonyl eller n-nonyl, slik som dekyl eller n-dekyl; alkenyl som inneholder fra 2 til 10, fortrinnsvis fra 2 til 4 karbonatomer, f.eks. vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, butenyl eller 1-buten-l-, -2-, -3- eller -4-yl, 2-buten-l-yl, 2-buten-2-yl, pentenyl, heksenyl eller dekenyl; alkynyl som inneholder fra 2 til 10, fortrinnsvis 2-4-karbonatomer, f.eks. etynyl, 1-propyl-l-yl, propargyl, butynyl eller 2-butyn-l-yl, pentynyl, dekynyl; cykloalkyl som inneholder fra 3 til 8, fortrinnsvis 5 eller 6 karbonatomer, idet cyklopentyl eller cykloheksyl er foretrukne, slik som f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, 1-, 2- eller 3-metylcyklopentyl, 1-, 2-, 3- eller 4-metylcykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl; bicykloalkyl som inneholder fra 4 til 11, fortrinnsvis 7 karbonatomer, idet enxo eller endo 2-norbornyl er foretrukne, slik som f.eks. 2-isobornyl eller 5-camfyl; hydroksyalkyl som inneholder fra 1 til 5, fortrinnsvis 1-2 karbonatomer, idet hydroksymetyl og 1- eller 2-hydroksyetyl er foretrukne, slik som f.eks. 1-hydroksy-prop-l-yl, 2-hydroksyprop-l-yl, 3-hydroksy-prop-l-yl, 1-hydroksy-prop-2-yl, 1-hydroksybut-l-yl, 1-hydroksypent-l-yl; alkoksy som inneholder fra 1 til 10, fortrinnsvis 1-4 karbonatomer, idet metoksy eller etoksy er foretrukne, slik som f.eks. n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, heksyloksy, heptyloksy, oktyloksy, nonyloksy eller decyloksy, alkoksyalkyl som inneholder fra 2 til 10, fortrinnsvis fr 2 til 6 karbonatomer, f.eks. alkoksymetyl eller alkoksyetyl, slik som metoksymetyl eller 1- eller 2-metoksyetyl, 1- eller 2- n-butoksyetyl, 1- eller 2-n-oktyloksyetyl; alkoksyalkoksyalkyl som inneholder inntil 10, fortrinnsvis fra 4 til 7 karbonatomer, f.eks. alkoksyalkoksymetyl, f.eks. 2-metoksyetoksymetyl, 2-etoksy-etoksymetyl eller 2-isopropoksyetoksymetyl, alkoksyalkoksyetyl f.eks. 2-(2-metoksyetoksy)etyl eller 2-(2-etoksyetoksy)etyl; alkoksyalkoksy som inneholder fra 2 til 10, fortrinnsvis fra 3 til 6 karbonatomer, f.eks. 2-metoksyetoksy, 2-etoksyetoksy eller 2-n-butoksyetoksy; alkenyloksy som inneholder fra 2 til 10, fortrinnsvis fra 2 til 4 karbonatomer, idet allyloksy er foretrukket, slik som f.eks. vinyloksy, propenyloksy, isopropenyloksy, butenyloksy slik som 1-buten-l-, -2-, -3- eller -4-yloksy, 2- buten-l-yloksy, 2-buten-2-yloksy, pentenyloksy, heksenyloksy eller dekenyloksy; alkenyloksyalkyl med inntil 10, fortrinnsvis 3- 6 karbonatomer, f.eks. allyloksymetyl; alkynyloksy som inneholder fra 2 til 10, fortrinnsvis fra 2 til 4 karbonatomer,
idet propargyloksy er foretrukket, slik som f.eks. etynyloksy, 1-propyl-l-yloksy, butynyloksy eller 2-butyn-l-yloksy, pentynyl-oksy eller dekynyloksy; alkynyloksyalkyl som inneholder fra 3 til 10, fortrinnsvis.fra 3 til 6 karbonatomer, f.eks. etynyloksymetyl, propargyloksymetyl eller 2-(2-butyn-l-yloksy)etyl; cykloalkoksy som inneholder fra 3 til 8, fortrinnsvis 5 eller 6 karbonatomer,
idet cyklopentyloksy eller cykloheksyloksy er foretrukne, slik som f.eks. cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, 1-, 2- eller 3-metylcyklo-pentyloksy, 1-, 2-, 3- eller 4-metylcykloheksyloksy, cykloheptyl-oksy eller cyklooktyloksy; alkyltio som inneholder fra 1 til 10,
fortrinnsvis fra 1 til 4 karbonatomer, idet metyltio eller etyltio er foretrukne, slik som f.eks. n-propyltio, isopropyltio, n-butyl-
tio, isobutyltio, sek-butyltio, tert-butyltio, pentyltio, heksyl-tio, oktyltio, nonyltio eller dekyltio; alkyltioalkyl som inneholder fra 2 til 10, fortrinnsvis fra 2 til 6 karbonatomer, f.eks. metyltiometyl, 2-metyltioetyl eller 2-n-butyltioetyl; acylamino, dvs. alkanoylamino som inneholder fra 1 til 7, fortrinnsvis fra 1 til 4 karbonatomer, idet formylamino og acetylamino er foretrukne, slik som propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, valerylamino, kaproylamino, heptanoylamino, slik som aroylamino eller benzoylamino; acylaminoalkyl, fortrinnsvis alkanoylamino-alkyl som inneholder fra 2 til 8, fortrinnsvis fra 3 til 6 karbonatomer, slik som formylaminoetyl, acetylaminoetyl, propionylamino-etyl, n-butyrylaminoetyl, formylaminopropyl, acetylaminopropyl, propionylaminopropyl, formylaminobutyl, acetylaminobutyl, slik som propionylaminobutyl, butyrylaminobutyl; acyloksy som inneholder fra 1 til 6, fortrinnsvis fra 2 til 4 karbonatomer, idet acetyl-oksy, propionyloksy eller eller butyryloksy er foretrukne, slik som f.eks. formyloksy, valeryloksy, karproyloksy; alkoksykarbonyl som inneholder fra 2 til 5, fortrinnsvis fra 2 til 3 karbonatomer, idet metoksykarbonyl og etoksykarbonyl er foretrukne, slik som f.eks. n-propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, sek-butoksykarbonyl eller tert-butoksykarbonyl; cykloalkoksykarbonyl som inneholder fra 4 til 8, fortrinnsvis 6 eller 7 karbonatomer, idet cyklopentyloksykarbonyl, cykloheksyl-oksykarbonyl er foretrukne, slik som cyklopropyloksykarbonyl, cyklobutyloksykarbonyl eller cykloheptyloksykarbonyl; alkylamino-karbonylamino som inneholder fra 2 til 4 karbonatomer, slik som metylaminokarbonylamino, etylaminokarbonylamino, propylaminokarbonylamino; dialkylaminokarbonylamino som inneholder fra 3 til 7, fortrinnsvis fra 3 til 5 karbonatomer, fortrinnsvis dimetyl-aminokarbonylamino, slik som di-n-propylaminokarbonylamino, diisopropylaminokarbonylamino; (1-pyrrolidino)-karbonylamino; (1-piperidino)karbonylamino; cykloalkylaminokarbonylamino som inneholder fra 4 til 8, fortrinnsvis 6 eller 7 karbonatomer, idet cyklopentylaminokarbonylamino, cykloheksylaminokarbonylamino er foretrukne, slik som cyklopropylaminokarbonylamino, cyklobutyl-aminokarbonylamino, cykloheptylaminokarbonylamino; alkylamino-karbonylaminoalkyl som inneholder fra 3 til 9, fortrinnsvis fra 4 til 7 karbonatomer, idet metylaminokarbonylaminoetyl, etylamino-karbonylaminoetyl, etylaminokarbonylaminopropyl, etylamino-karbonylaminobutyl er foretrukne, slik som f.eks. metylamino-karbonylaminometyl, n-propylaminokarbonylaminobutyl, n-butyl-aminokarbonylaminobutyl; dialkylaminokarbonylaminoalkyl som inneholder fra 4 til 11 karbonatomer, f.eks. dimetylamino-karbonylaminometyl, dietylaminokarbonylaminoetyl, dietylamino-karbonylaminopropyl, dietylaminokarbonylaminobutyl, (lpyrroli-dino)karbonylaminoetyl, (1-piperidin)-karbonylaminoetyl; cykloalkylaminokarbonylaminoalkyl som inneholder fra 5 til 12, fortrinnsvis fra 8 til 11 karbonatomer, idet cyklopentylamino-karbonylaminoetyl, cyklopentylaminokarbonylaminopropyl, cyklo-pentylaminokarbonylaminobutyl, cykloheksylaminokarbonylaminoetyl, cykloheksylaminokarbonylaminopropyl og cykloheksylaminokarbonyl-aminobutyl er foretrukne, slik som f.eks. cyklopropylamino-karbonylaminometyl, cykloheptylaminokarbonylaminoetyl; alkoksy-karbonylaminoalkyl som inneholder fra 3 til 12, fortrinnsvis 4-9 karbonatomer, idet metoksykarbonylaminoetyl, etoksykarbonyl-aminoetyl, n-propoksykarbonylaminoetyl, isopropoksykarbonylamino-etyl, n-butoksykarbonylaminoetyl, isobutoksykarbonylaminoetyl, sek-butoksykarbonylaminoetyl, tert-butoksykarbonylaminoetyl, etoksykarbonylaminopropyl, n-butoksykarbonylaminopropyl, etoksy-karbonylaminobutyl, n-butoksykarbonylaminobutyl er foretrukne, slik som f.eks. n-propoksykarbonylaminopropyl, n-propoksykarbonyl-aminobutyl, isopropoksykarbonylaminobutyl; cykloalkoksykarbonyl-aminoalkyl som inneholder fra 5 til 12, fortrinnsvis fra 8 til 11 karbonatomer, idet cyklopentyloksykarbonylaminoetyl, cyklopentyl-oksykarbonylaminopropyl, cyklopentyloksykarbonylaminobutyl, cyklo-heksyloksykarbonylaminoetyl, cykloheksyloksykarbonylaminopropyl, cykloheksyloksykarbonylaminobutyl er foretrukne, slik som f.eks. cyklopropyloksykarbonylaminometyl, cykloheptyloksykarbonylamino-etyl; karbamoylalkyl som inneholder fra 2 til 5, fortrinnsvis 2 karbonatomer, fortrinnsvis karbamoylmetyl, slik som karbamoyl-etyl, karbamoylpropyl, karbamoylbutyl; alkylaminokarbonylalkyl som inneholder fra 3 til 9, fortrinnsvis 3-6 karbonatomer, idet metyl-aminokarbonyletyl, etylaminokarbonylmetyl, n-propylaminokarbonylmetyl, isopropylaminokarbonylmetyl, n-butylaminokarbonylmetyl, isobutylaminokarbonylmetyl, sek-butylaminokarbonylmetyl, tert-butylaminokarbonylmetyl er foretrukne, slik som f.eks. etylamino-karbonyletyl, etylaminokarbonylpropyl, etylaminokarbonylbutyl, n-propylaminokarbonylbutyl, n-butylaminokarbonylbutyl; dialkyl-aminokarbonylalkyl som inneholder fra 4 til 11, fortrinnsvis fra 4 til 8 karbonatomer, dimetylaminokarbonylmetyl, dietylamino-karbonylmetyl, di-n-propylaminokarbonylmetyl; slik som f.eks. dietylaminokarbonyletyl, dietylaminokarbonylpropyl, dietylamino-karbonylbutyl; (1-pyrrolidin)karbonylmetyl; (1-piperidin)karbonyl-metyl; (1-piperidin)karbonyletyl; cykloalkylaminokarbonylalkyl som inneholder fra 5 til 12, fortrinnsvis 7 eller 8 karbonatomer, idet cyklopentylaminokarbonylmetyl og cykloheksylaminokarbonylmetyl er
foretrukne, slik som f.eks. cyklopropylaminokarbonylmetyl, cyklo-butylaminokarbonylmetyl, cykloheptylaminokarbonylmetyl, cyklo-heksylaminokarbonyletyl, cykloheksylaminokarbonylpropyl, cyklo-heksylaminokarbonylbutyl; alkylaminokarbonylalkoksy som inneholder fra 3 til 10, fortrinnsvis fra 3 til 5 karbonatomer, idet metyl-aminokarbonylmetoksy er foretrukket, slik som f.eks. metylamino-karbonyletoksy, metylaminokarbonylpropoksy; dialkylaminokarbonyl-alkoksy som inneholder fra 4 til 10, fortrinnsvis fra 4 til 7 karbonatomer, slik som dimetylaminokarbonylmetoksy, dietylamino-karbonyletoksy, (l-piperidinyl)karbonylmetoksy; cykloalkylamino-karbonylalkoksy som inneholder fra 4 til 11, fortrinnsvis 7-8 karbonatomer, slik som cyklopentylaminokarbonylmetoksy, cyklo-heksylaminokarbonylmetoksy.
Gruppen Z er også med fordel en fenylgruppe; en benzylgruppe; en benzoylgruppe; en fenyltioalkylgruppe i hvilken alkyl er C^-Cj.
Fenylgruppen Z er fortrinnsvis mono- eller disubstituert med et halogen, idet 2,4-diklorfenylgruppen er spesielt foretrukket.
Radikal Z kan likeledes representere en aromatisk bicyklisk gruppe slik som 1- eller 2-naftyl; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indenyl; hvor én eller flere bindinger kan være hydrogenerte, idet de nevnte grupper kan være ikke-substituerte eller eventuelt inneholde én eller flere substituenter slik som: et halogen og mere spesielt et fluoratom, en gruppe alkyl, fenyl, cyano, hydroksyalkyl, hydroksy, okso, alkylkarbonylamino og alkoksykarbonyl, tioalkyl i hvilke alkylene er C,-C4.
Radikal Z kan også være en gruppe pyridyl, tiadiazolyl, indolyl, indazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofurannyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzisotiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzoksa-zinyl, benzodioksinyl, isoksazolyl, benzopyrannyl, tiazolyl, tienyl, furyl, yrannyl, kromenyl, isobenzofurannyl, pyrrolyl, pyrazolyl, yrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, ftalazinyl, quinazolinyl, akridinyl, isotiazolyl, isokromannyl, kromannyl, hvor én eller flere dobbeltbindinger kan være hydrogenerte, idet de nevnte grupper kan være ikke-substituerte eller eventuelt inneholde én eller flere substituenter slik som: en gruppe alkyl, fenyl, cyano, hydroksyalkyl, hydroksy, alkylkarbonylamino og alkoksykarbonyl, tioalkyl, i hvilke alkyl er <C>1~<C>4*
Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse er karakterisert ved at
a) man behandler et fritt amin med formel:
hvor m, Ar' og Q er slik som definert foran; R° representerer hydrogen, en metylgruppe eller en gruppe (CH2)n-L°, hvor n er slik som definert foran og L° er hydrogen eller en aminogruppe beskyttet av en N-beskyttelsesgruppe; og E representerer en hydroksygruppe; beskyttet O-gruppe slik som 2-tetrahydropyranyloksy eller en gruppe hvor Ar, X og Y er slik som definert foran og X° representerer gruppen X', slik som definert foran, i hvilken hydroksygruppen er beskyttet med en O-beskyttende gruppe; enten med et funksjonelt derivat av en syre med formel: hvor Z er slik som definert foran, når man skal fremstille en forbindelse med formel (I) hvor T er -CO-, eller med et iso(tio)cyanat med formel: hvor W og Z er slik som definert foran, når man skal fremstille en forbindelse med formel (I) hvor T er -C(W)-NH-, for å danne forbindelsen med formel: b) så, når E representerer tetrahydropyranyloksy, eliminerer man tetrahydropyranylgruppen ved mild syrehydrolyse, idet hydrolysen alternativt kan ha funnet sted i trinn a) på utgangs-aminet med formel (II), c) man behandler det således oppnådde N-substituerte alkanolamin med formel:
med metansulfonylklorid, og
d) man får det således oppnådde mesylat med formel: til å reagere med et sekundært amin med formel:
hvor Ar, Y, X og X<1> er slik som definert foran,
e) man eliminerer eventuelle O-beskyttende og N-beskyttende grupper og man overfører eventuelt det således oppnådde
produkt til et av dets salter; eller utfører et av de behandlingstrinn som er angitt i krav 1, punkt al) til el).
Som funksjonelt derivat av syren (III) anvender man selve syren, på passende måte aktivert f.eks. ved cykloheksylkarbodiimid eller ved benzotriazolyl-N-oksytrisdimetylaminofosfoniumheksa-fluorfosfat (BOP), eller også et av dets funksjonelle derivater som reagerer med aminene, f.eks. et anhydrid, et blandet anhydrid, kloridet eller en aktivert ester. Når Z er en gruppe OM, er den syren det gjelder karbonsyre, og som funksjonelt derivat anvender man monoklorid, dvs. et klorformiat C1-C0-0M.
De N-beskyttende gruppene som eventuelt er tilstede i gruppe R" i forbindelsen med formel (II) er de klassiske N-beskyttende grupper som er vel kjent for fagfolk på området og fortrinnsvis de som er eliminerbare ved syrehydrolyse, slik som trityl- og metoksytritylgruppen.
De O-beskyttende grupper som eventuelt er tilstede i gruppe X" er likeledes de klassiske O-beskyttende grupper, vel kjent for fagfolk på området, og fortrinnsvis de som kan elimineres ved mild syrehydrolyse, slik som gruppene 2-tetrahydropyranyl, t-butyldi-metylsilyl og metoksymetyl.
Når man som utgangsprodukt anvender en forbindelse med formel (II) hvor E representerer en gruppe
kan fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse representeres og illustreres i detalj ved følgende skjema 1:
I formel (Illa) ovenfor betrakter man syrekloridet som reaktivt funksjonelt derivat av syren (III). Syrekloridet anvendes når man ønsker å fremstille en forbindelse (I<1>) hvor Z er OM. Reaksjonen med syrekloridet utføres i et inert løsningsmiddel, slik som diklormetan eller benzen i nærvær av en base slik som f.eks. trietylamin ved romtemperatur.
I det spesielle tilfellet hvor Z = OM, blir reaksjonen mellom forbindelse (II<1>) og klorformiatet med formel:
utført i henhold til vanlige fremgangsmåter.
Når Z er forskjellig fra OM, kan man anvende et annet funksjonelt derivat eller man kan gå ut i fra den frie syre (III) ved å utføre en binding mellom (II<1>) og BOP (benzotriazolyl-N-oksytrisdimetylaminofosfoniumheksafluorfosfat), så ved å tilsette syren (III) i nærvær av en organisk base som f.eks. trietylamin,
i et løsningsmiddel som diklormetan eller dietylformamid, ved romtemperatur, blir de oppnådde forbindelser (I<1>) isolert og renset i henhold til vanlige fremgangsmåter, f.eks. omkrystallisering ved kromatografering.
Man kan også la (II<1>) reagere med et iso(tio)cyanat W=C=N-Z (III<1>) i et inert vannfritt løsningsmiddel slik som f.eks. benzen, 1 løpet av en natt ved romtemperatur, så behandle reaksjonsblandingen i henhold til vanlige fremgangsmåter for å oppnå forbindelsene (I'').
Når man som utgangsprodukt anvender en forbindelse med formel (II) hvor E representerer en tetrahydropyranyloksygruppe, kan fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen representeres og illustreres ved skjema 2.
Reaksjonene mellom forbindelse (II<1>) og reagensene (Illa) og (III<1>) forløper som beskrevet ovenfor for skjema 1, idet syrekloridet (Illa) kan erstattes av et annet funksjonelt derivat eller av den frie syre aktivert f.eks. med BOP.
Det således oppnådde intermediat (IV) blir deprotektert ved syrehydrolyse for å føre til den frie hydroksylerte forbindelse (V). Deproteksjonen ved hydrolyse av tetrahydropyranyloksygruppen kan utføres direkte på forbindelse (II<11>). Man får således den hydroksylerte forbindelse (II<1>,<1>) som blir bragt i reaksjon direkte med reagensene (Illa) eller (III<1>) som beskrevet i skjema 2 nedenfor for å frembringe forbindelse (V). Man fremstiller videre mesylatet (VI) for å substituere det med et sekundært amin med formel (VII) for til slutt å oppnå, etter eventuell deproteksjon av aminet L°, forbindelsene (I) i henhold til oppfinnelsen. Når det oppnådde produkt i slutten av reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelse (III) som (funksjonelt derivat) eller (III<1>), har formel IV hvor E representerer en gruppe hvor Ar, X, X" og Y er som definert nedenfor, kan produktet enten representere sluttproduktet eller presentere en O-beskyttet hydroksygruppe (i X") eller en aminobeskyttet gruppe (L°) eller begge. I det sistnevnte tilfellet er det ønskelig i utgangs-produktet (II) å anvende O-beskyttende og N-beskyttende grupper som kan hydrolyseres samtidig.
Deproteksjonen utføres i henhold til kjente metoder; særlig hvis man som O-beskyttende gruppe anvender en tetrahydropyranylgruppe, kan hydrolysen utføres under milde betingelser med fortynnet p-toluensulfonsyre. Hvis molekylet i produkt (IV) samtidig inneholder en tetrahydropyranyloksy og en tritylaminogruppe, kan hydrolysen av den førstnevnte utføres således idet man tar hensyn til den N-beskyttende gruppe, mens maursyren samtidig frigjør de to beskyttende grupper.
Produktene med formel (I) oppnådd på denne måte, blir isolert i form av fri base eller salt i henhold til klassiske teknikker.
Når forbindelsen med formel (I) oppnås i form av fri base, utføres saltdannelsen ved behandling med den valgte syre i et organisk løsningsmiddel. Ved behandling av den frie base, oppløst f.eks. i en alkohol slik som isopropanol, med en løsning av den valgte syre i samme løsningsmiddel, oppnår man det tilsvarende salt som isoleres i henhold til klassiske teknikker. Således fremstiller man f.eks. klorhydratet, bromhydratet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogensulfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, oksalatet, maleatet, fumaratet, 2-naftalensulfonatet.
I slutten av reaksjonen kan forbindelsene med formel (I) isoleres i form av et av deres salter, f.eks. klorhydratet eller oksalatet; i dette tilfellet, hvis det er nødvendig, kan den frie base fremstilles ved nøytralisering av det nevnte salt med en uorganisk eller organisk base, slik som natriumhydroksyd eller trietylamin eller med et alkalisk karbonat eller bikarbonat slik som natrium eller kaliumkarbonat eller -bikarbonat.
Resolusjonen av racemiske blandinger (I) gjør det mulig å isolere enantiomerene.
Man kan også utføre oppdelingen av racemiske blandinger fra produkter med formel (II), særlig produkter med formel (II<1>) og (II'<11>) eller av deres forløpere, for å fremstille enantiomerene av produktene med formel (I).
Utgangsforbindelsene med formel (II) fremstilles av nitriler med formel:
hvor m, E, Q og Ar<1> er slik som definert ovenfor, ved reduksjon og eventuell alkylering av det oppnådde amin.
For fremstilling av forbindelser med formel (II) hvor R° er hydrogen, blir nitriler med utgangsformel (VIII) underkastet hydrogenering i en alkohol slik som f.eks. etanol, i nærvær av en katalysator slik som f.eks. Raney-nikkel, og primært fritt amin kan isoleres i henhold til klassiske fremgangsmåter.
Når man ønsker å fremstille forbindelsene med formel (II) hvor R° er metyl, behandler man det frie amin oppnådd ved hydrogenering av nitril (VIII) som beskrevet ovenfor, med et klorformiat, f.eks. med klorformiatet med formel Cl-CO-OAlk, hvor Alk er et alkyl i C^- C^, fortrinnsvis etyl, for å oppnå karbamatene med formel:
som videre blir redusert ved hjelp av kjente metoder, slik som virkning av et reduksjonsmiddel som f.eks. et metallisk hydrid, slik som natrium og aluminiumhydrid, litium og aluminiumhydrid eller ved et borhydrid, slik som borandimetylsulfid. Reduksjonen
utføres i et løsningsmiddel slik som eter eller toluen ved en temperatur mellom romtemperatur og 60 °C. Det således oppnådde metylamin med formel:
isoleres i henhold til vanlige fremgangsmåter.
For å fremstille forbindelsene med formel (II) hvor R° er en gruppe -(CH2)n-L°, hvor n og L° er slik som definert ovenfor, behandler man det frie amin, oppnådd ved hydrogenering av nitrilet (VIII) som beskrevet ovenfor, med et reaktivt funksjonelt derivat av syren med formel: for å oppnå et amid med formel:
hvor n, n, E, Ar<1>, Q og L° er slik som definert ovenfor.
Amidet (X) gir ved reduksjon under de samme betingelser som de beskrevet ovenfor for nitrilet (VIII) den ønskete forbindelse med formel:
Aminene (II) er nye produkter som utgjør nøkkelintermediatene for fremstilling av forbindelsene med formel (I) ovenfor. Dessuten har man på en overraskende måte funnet at aminene med formel (I), i likhet med forbindelsene med formel (I), skjønt i lavere grad, har god antagonistisk aktivitet mot neurokininreseptorene. Virkningen av disse forbindelser strekker seg til deprotekterte derivater i henhold til klassiske fremgangsmåter gjengitt lengre foran (X° = X' og R° = R) .
Intermediatene med formel (IV), hvor E representerer tetrahydropyranyloksy, slik som intermediatene med formel (V) og formel (VI) er nye, spesielt interessante produkter. Disse produkter, slik som de tilsvarende forbindelser hvis 0- og N-beskyttende grupper er blitt eliminert ved klassiske fremgangsmåter, kan regrupperes i den følgende formel:
hvor:
hvor m er 2 eller 3; G er hydrogen, en tetrahydropyranylgruppe, eller en metansulfonylgruppe; Ar og Ar<1> representerer en tienylgruppe; en fenylgruppe, ikke-substituert, mono- eller disubstituert med et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller fluoratom, eller med en trifluormetylgruppe; med et alkoksy i hvilket alkylet er i C^- Cz, med et hydroksyl; en benzotienylgruppe, ikke-substituert eller substituert med et halogen; en naftylgruppe, ikke-substituert eller substituert med et halogen, fortrinnsvis et fluoratom; eller en bifenylgruppe; en indolylgruppe, ikke-substituert eller substituert på nitrogenet med et benzyl; Q representerer hydrogen eller en aminoalkylgruppe med formel -(CH2)q-Am', hvor q er 2 eller 3 og Am' er en piperidin-, 4-benzylpiperidin- eller dialkylaminogruppe, idet hvert alkyl kan inneholde fra 1 til 4 karbonatomer; R° ° representerer hydrogen, en metylgruppe eller en gruppe (CH2)n-L°°, hvor n er et helt tall fra 2 til 6 og L°° er hydrogen eller en aminogruppe som er fri eller beskyttet med en N-beskyttende gruppe; T representerer en gruppe valgt blant
idet W er et oksygen- eller svovelatom,
- Z representerer enten hydrogen eller M eller OM når T representerer gruppen
eller M når T representerer gruppen
M representerer hydrogen eller et rettlinjet eller forgrenet alkyl C,-C6; et fenylalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer, ikke-substituert, mono- eller polysubstituert på den aromatiske ring med et halogen, et hydroksy, et alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, et alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer; et pyridylalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; et naftylalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; et pyridyltioalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; et styryl; et (1-metyl)-2-imidazolyl-tioalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; et l-okso-3-fenylindan-2-yl; en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, ikke-substituert, mono- eller polysubstituert;
og deres salter med de uorganiske eller organiske syrer. Forbindelsene med formel (V), med det forbehold at:
når m = 3, er G hydrogen, Ar<1> er ikke-substituert fenyl,
Q er etyl, T er
hydrogen,
og Z er metyl, så er R°° noe annet enn er nye produkter. Disse forbindelser oppnås i henhold til trinn a), b) og c) i fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I) , fulgt av eventuell eliminering av N-beskyttende grupper etter hvert trinn, ved som utgangsprodukt å anvende et fritt amin med formel
hvor G, m, Q og Ar" er slik som beskrevet ovenfor, og R° representerer hydrogen, en metylgruppe eller en gruppe (CH2)n-L° hvor n er et helt tall fra 2 til 6 og L° er hydrogen eller en aminogruppe beskyttet av en N-beskyttende gruppe.
Som angitt ovenfor kan intermediatene som er tilbøyelige
til å gi salter med de optisk aktive syrer, undergå resolusjon for å tillate fremstilling av enantiomerene av forbindelsene med formel (I).
Man kan likeledes forutsi den stereospesifikke syntese av intermediater som ikke gir salt som tillater separasjon.
Et intermediat spesielt tilpasset for en slik stereospesifikk syntese er alkoholen med formel (V) ovenfor.
Således, i henhold til et annet av sine aspekter, vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av enantiomerer av forbindelser med formel (I) og deres salter; de nevnte enantiomerer tilsvarer formel (I*) nedenfor:
hvor Ar, Ar<1>, Z, X, X', Y, Q, R, T og m er slik som definert foran og
<»>*<»> betegner at det således merkete karbonatom har en bestemt absolutt konfigurasjon (+) eller (-) .
Denne fremgangsmåte er karakterisert ved at man behandler en forbindelse med formel:
i et løsningsmiddel som f.eks. dioksan, i surt miljø, f.eks. i nærvær av saltsyre for å fremskaffe aminosyren med formel: som blir forestret i en alkanol AlkOH, hvor Alk er et alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, i surt miljø, så behandler man den tilsvarende ester med formel: hvor Alk, Q, Ar', R° og m er slik som definert ovenfor, enten med et funksjonelt derivat av en syre med formel: eller med et iso(tio)cyanat med formel: idet Z og W er slik som definert ovenfor, i henhold til arbeids-betingelser som er identiske med dem som anvendes til fremstilling av derivatene (IV) ovenfor, for å oppnå esteren med formelen: som så blir redusert til den tilsvarende alkohol med formel:
Disse alkoholer (V*) tilsvarer forbindelsene med"formel (V*) ovenfor, hvor m, Q, T, Ar<1> og Z er slik som definert foran, G er hydrogen og R° ° er R°, idet den sistnevnte har den tidligere definerte betydning, idet de nevnte forbindelser er i optisk ren form.
Alkoholen (V*) blir transformert til metansulfatderivat med formel:
i henhold til arbeidsbetingelsene identisk med dem som ble anvendt i fremstillingen av derivatene (VI) ovenfor.
Derivatene (VI<*>) tilsvarer forbindelsene med formel (V) ovenfor, hvor m, Q, T, Ar' og Z er slik som definert foran, G er metansulfonyl og R"<0> er R', idet den sistnevnte har den tidligere definerte betydning, idet de nevnte forbindelser er i optisk ren form.
Substitusjonen av mesylatet (VI*) med et amin med formel:
i henhold til betingelsene beskrevet for oppnåelsen av (I) ovenfor tillater fremstilling av derivatene (I<*>) etter eventuell deproteksjon, hvilke videre eventuelt blir transformert til et av deres salter i henhold til klassiske fremgangsmåter for saltdannelse.
Forbindelsene med formel (XVII<*>) er kjente og kan lett fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet av G. Helmchen et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1979, 1, 18, 65; i henhold til følgende skjema:
De således oppnådde produkter med formel (I<*>) blir isolert,
i form av fri base eller salt, i henhold til konvensjonelle teknikker.
Når forbindelsen med formel (I<*>) oppnås i form av fri base, blir saltdannelsen utført ved behandling med den valgte syre i et organisk løsningsmiddel. Ved behandling med den frie base, oppløst f.eks. i en alkohol slik som isopropanol, med en løsning av den valgte syre i det samme løsningsmiddel, får man det tilsvarende salt som blir isolert i henhold til konvensjonelle teknikker. Således fremstiller man f.eks. klorhydratet, bromhydratet, sulfatet, hydrogensulfatet, dihydrogenfosfatet, metansulfonatet, metylsulfatet, oksalatet, maleatet, fumaratet, 2-naftalensulfonatet.
På slutten av reaksjonen kan forbindelsene med formel (I*) isoleres i form av et av deres salter, f.eks. hydrogenkloridet eller oksalatet; i dette tilfellet, hvis det er nødvendig, kan den frie base fremstilles ved nøytralisering av det nevnte salt med en uorganisk eller organisk base.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har vært gjenstand for kjemisk og farmakologisk forskning.
Forbindelsene (I) og (I*), hvor
og deres salter har vist antagonistiske egenskaper mot bindingen av substans P i forsøk utført på membraner fra cortex fra rotte og lymfoblastiske celler IM9, i henhold til M.A. Cascieri et al., J. Biol. Chem., 1983, 258, 5158-5164 og D.D. Paya et al., J. Immunol. 1984, 133, 3260-3265.
De samme forbindelser og deres salter har vist antagonistiske egenskaper mot bindinger av NKA i forsøk utført på membraner fra duodenum fra rotte, i henhold til L. Bergstom et al., Mol. Pharmacol., 1987, 32, 764-771.
De samme forbindelser og deres salter har vist antagonistiske egenskaper mot spesifikke antagonister for reseptorene NK,, NK2, NK3 i forsøk utført på forskjellige isolerte organer, i henhold til D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sei., 1988, 9, 290-295.
De samme forbindelser og deres salter har vist globale antagonistiske egenskaper NK,, NK2, NK3 i forsøk utført på forskjellige isolerte organer, i henhold til D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sei., 1988, 9, 290-295 og Pharmacology, 1989, 38, 1-15.
De samme forbindelser og deres salter har vist antagonistiske egenskaper mot hypermotilitet indusert hos rotte ved substans P i farmakologiske forsøk utført i henhold til Elliot et al., Brain Res., 1986, 381, 68-76.
Antagonistiske egenskaper mot spyttdannelse indusert hos rotte ved substans P eller en spesifikk antagonist NK, ([Sar<9> Met (o2)<11>]SP) er blitt frembragt ved farmakologiske forsøk utført i henhold til Y. Takeda og J.E. Krause, Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1989, 86, 392-396.
Analgetiske egenskaper er blitt oppdaget ved farmakologiske forsøk utført på artritisk rotte i henhold til V. Kayser et al., Proceedings of the Vth World Congress on Pain, R. Dummer, G. F. Gebhart og M. R. Bond et., Elsevier Biomedical Division, 1988, 72-79.
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er lite toksiske; særlig er deres akutte toksisitet for-enlig med deres anvendelse som medikament. For en slik anvendelse administrerer man til pattedyr en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I), (I*) eller et av dens farmasøytisk akseptable salter.
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse blir hovedsakelig administrert i enhetsdosering. De nevnte enhetsdoseringer er fortrinnsvis utformet i farmasøytiske blandinger i hvilke den aktive bestanddel blir blandet med et farmasøytisk tilsetningsstoff.
Forbindelsene med formel (I) eller (I*) ovenfor og deres farmasøytisk akseptable salter kan anvendes i daglige doser på 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt av pattedyr som skal behandles, fortrinnsvis i daglige doser på 0,1 til 50 mg/kg. Hos mennesker kan dosen variere fortrinnsvis fra 0,5 til 4000 mg pr. dag, mere spesielt fra 2,5 til 1000 mg i henhold til alderen til individet som skal behandles eller typen av behandling: profylaktisk eller kurativ.
I farmasøytiske blandinger for oral, sublingual, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal, lokal eller rektal administrering kan de aktive bestanddeler administreres i enhetsformer for administrering, i blanding med klassiske farmasøytiske bærere, til dyr og til mennesker. De passende enhetsformer for administrering omfatter formene via oral vei, slik som tabletter, gelkapsler, pulver, granulat og løsninger eller orale suspensjoner, de sublinguale og buccale administreringsformer, de subkutane, intramuskulære, intravenøse, intranasale eller intra-okulære administreringsformer og de rektale administreringsformer.
Når man fremstiller en fast blanding i form av tabletter, blander man den aktive bestanddel med en farmasøytisk bærer slik som gelatin, amidon, laktose, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum eller analoger. Man kan innkapsle tablettene i sakkarose eller andre passende stoffer eller man kan behandle dem på en slik måte at de har en forlenget eller forsinket aktivitet og slik at de på en kontinuerlig måte frigjør en forutbestemt mengde av aktiv bestanddel.
Man oppnår et preparat i gelkapsler ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og ved å helle den oppnådde blanding i myke eller harde gelkapsler.
Et preparat i form av sirup eller eliksir kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningsstoff, fortrinnsvis kalorifritt, metylparaben og propylparaben som antiseptisk middel, slik som et middel som gir smak og et passende fargestoff.
Pulver eller granulat som er dispergerbart i vann kan inneholde den aktive bestanddel i blanding med dispersjonsmidler eller fuktighetsbevarende midler eller suspensjonsbringende midler, som polyvinylpyrolidon, sammen med søtningsstoffer eller smakskorrigerende stoffer.
For rektal administrering tar man i bruk stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.
For parenteral, intranasal eller intraokulær administrering anvender man vandige suspensjoner, isotoniske saltløsninger eller sterile og injiserbare løsninger som inneholder dispersjonsmidler og/eller farmakologiske fuktighetsbevarende midler, f.eks. propylenglykol eller butylenglykol.
Den aktive bestanddel kan likeledes utformes som mikro-kapsler, eventuelt sammen med én eller flere bærere eller tilsetningsstoffer.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
N[4-(benzyl-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-2,4-diklor-benzamidhydroklorid. SR 45672 A
A) 1-amino(-4-benzyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butan-dihydroklorid
14,5 g 4-(benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyro-nitrilhydroklorid blir bragt i løsning i 400 ml etanol 95°. En løsning av 2 0 ml konsentrert ammoniakk i 40 ml vann og Raney-nikkel (10 vektprosent av mengden av amin) blir tilsatt til blandingen som så blir plassert under hydrogenatmosfære under sterk røring i 4 timer, og i løpet av denne tid blir 1,67 liter hydrogen forbrukt. Etter filtrering av katalysatoren konsentrerer man filtratet under vakuum, tar opp resten i etylacetat, vasker med vann, tørker og konsentrerer under vakuum. Resten blir tatt opp i en saltsyreløsning i metanol, filtrert og omkrystallisert i en blanding aceton/eter:3/7.
m = 10,2 g
sm.p. = 210°C
B) SR 45672 A
2,3 g av produktet oppnådd foran og 1 g klorid av 2,4-di-klorbenzosyre blir bragt i løsning i 100 ml diklormetan i nærvær av 0,03 g trietylamin. Reaksjonsblandingen røres 4 timer ved romtemperatur, konsentreres så under vakuum, tas opp i vann, ekstraheres med eter, tørkes på magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksyd, elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 97/3. Konsentrasjonen av de rene fraksjoner frembringer en rest som blir tatt opp i saltsyreeter.
m = 1 g
sm.p. = 86-87°C
Eksempel 2
N-[5-(4-benzyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)pentyl]-2,4-diklorbenzamidhydroklorid. SR 45083 A
Ved å gå frem som i eksempel 1, men ved som utgangsprodukt å anvende 5-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)pentylnitril, oppnår man SR 45083 A, omkrystallisert i en blanding diklormetan, pentan.
sm.p. = 98-100°C.
Eksempel 3
N-[4-(4-benzyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-difluorfenyl)butyl]2,4-dimetylbenzamidhydrokloridhemihydrat. SR 46316 A.
1,2 g BOP blir tilsatt til en løsning av 1 g l-amino-3-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-difluorfenyl)butan, 0,34 g 2,4-di-metylbenzosyre og 1 g trietylamin i 50 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen røres i 1 time ved romtemperatur og konsentreres under vakuum. Resten blir tatt opp i vann, ekstrahert med eter, vasket med vann, så med en løsning av natriumbikarbonat, tørket på magnesiumsulfat, så konsentrert under vakuum. Resten blir tatt opp i metylenklorid, i hvilket man fremstiller hydrogenkloridet som filtreres og vaskes med eter.
m = 0,4 g
sm.p. = 99-103<c>C.
Forbindelsene beskrevet i tabell 1 og 2 blir fremstilt.i henhold til eksempler 1, 2 eller 3.
I formelen nedenfor angir gruppe Z i formel I en fenylgruppe er ikke-substituert, mono-, di- eller trisubstituert med A, A',
Eksempel 87
N1 -[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-N-l-naftylureahydroklorid. SR 45924 A.
2,52 g l-amino-4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butan blir bragt i løsning i 30 ml vannfri benzen, så tilsetter man 1,09 g 1-naftylisocyanat og lar reaksjonsblandingen stå under røring i én natt ved romtemperatur. Overskuddet av isocyanat blir dekompo-nert ved tilsetning av 10 ml metanol og oppvarming av blandingen ved koking i 3 0 minutter.
Blandingen konsentreres under vakuum, og resten blir tatt opp i en blanding av etylacetat-vann, vasket med en løsning av 10% natriumhydroksyd, så med vann, dekantert, tørket på magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten blir tatt opp i aceton, så tilsetter man saltsyreeter, filtrerer hydrogenkloridet og overfører det til fast form i eter.
m = 3,3 g
sm.p. = 174°C
Forbindelsene beskrevet i tabell 3 er fremstilt i henhold til eksempel 87.
Eksempel 96
N'-[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3, 4-diklorfenyl)butyl]-N-l-benzylkarbamathydroklorid. SR 45940 A.
2,26 g 1-amino-r-(4-benzyl-l-piperidinyl)2-(3,4-diklorfenyl)butanhydroksyd og 0,89 g benzylklorformiat blir bragt i
løsning i 30 ml diklormetan. Blandingen avkjøles til 0°C, så tilsetter man 1,52 g trietylamin i løsning i 10 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen får stå i 1 time ved romtemperatur, blir så konsentrert under vakuum. Resten blir tatt opp i vann, ekstrahert med etylacetat, vasket med en 10% løsning av natriumhydroksyd, så med en mettet natriumkloridløsning, tørket på magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten blir kromatografert på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 96/4. Etter konsentrasjon under vakuum av de rene fraksjoner, blir resten tatt opp i eter, man tilsetter saltsyreeter og filtrerer hydrogenkloridet.
m = 1,7 g
sm.p. = 130°C
Eksempel 97
N1 -[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]karbamat-hydroklorid.
9,8 g l-amino-4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butandihydroklorid og 6,7 g trietylamin blir bragt i løsning i 200 ml diklormetan. Man tilsetter til denne løsning dråpe for dråpe ved romtemperatur 2,28 g etylklorformiat og forlater reaksjonsblandingen i 1 time ved romtemperatur under røring. Reaksjonsblandingen blir konsentrert under vakuum, resten blir tatt opp i etylacetat/vann og vasket suksessivt med en 5% natrium-hydroksydløsning, med vann og med en mettet natriumkloridløsning. Den organiske fase tørkes på Na2S04 og konsentreres under vakuum for å fremskaffe en rest som blir kromatografert på silisium-
dioksydgel, elueringsmiddel diklormetan/metanol: 94/6. Konsentrasjonen av de rene fraksjoner gir en rest som blir tatt opp i etylacetat. Man tilsetter saltsyreeter til løsningen og filtrerer hydrogenkloridet.
m = 6 , 5 g
sm.p. = 108-llcrc
Eksempel 98
N'-metyl-N-[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-2,4-diklorbenzamidhydroklorid. SR 46650 A. a) 4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklofenyl)-N-l-metyl-aminobutanhydrokorid.
6,5 g av produktet oppnådd i eksempel 97 og 1,6 g litiumaluminiumhydrid blir bragt i løsning i 150 ml tetrahydrofuran og varmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen hydrolyseres ved tilsetning av en 2N natriumhydroksydløsning, filtreres så på celitt. Filtratet blir konsentrert under vakuum, resten blir tatt opp i etylacetat, og tilsetning av saltsyreeter muliggjør oppnåelsen av hydrogenkloridet.
m = 4 , 3 g
sm.p. = 234-2 36°C
b) SR 46650 A
Ved å få 2,4-diklorbenzosyrekloridet til å reagere med
produktet oppnådd foran i henhold til arbeidsmåten beskrevet i eksempel 1, får man SR 46650 A.
sm.p. = 140-142°C
Eksempel 99
N-(amino-l-heksyl)-N-[4-(4-benzylpiperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl) - butyl]2,4-diklorbenzamiddihydrokloridhemihydrat. SR 46510 A.
a) 4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-N-l-(trityl-aminopentylamido)butan. 3 g l-amino-4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-butanhydroklorid blir bragt i suspensjon i 60 ml metylenklorid i nærvær av 3,2 ml trietylamin. Etter oppløsning av diaminet tilsetter man 2,5 g tritylaminokapronsyre, så 3,2 g BOP. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 3 0 minutter, vaskes med vann, med en fortynnet natriumhydroksydløsning, så med vann, dekanteres, tørkes på magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel, erlueringsmiddel: metylenklorid/metanol: 95/5. Konsentrasjonen av de rene fraksjoner tillater oppnåelse av 3,6 g av det forventete produkt. b) 4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-N-l-(1-tritylaminoheksylamino)butan.
3,6 g av produktet oppnådd foran blir bragt i løsning i 40 ml tetrahydrofuran og tilsatt dråpe for dråpe til en suspensjon av 600 mg litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjons-
blandingen blir varmet under tilbakeløp i 18 timer, så avkjølt, hydrolysert, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten kromato-graf eres på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel metylenklorid/ metanol 80/20.
Konsentrasjonen av de rene fraksjoner fremskaffer 1,9 g av det forventete produkt. c) N-[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-N-(1-tritylaminoheksylamino)butyl]-2,4-diklorbenzamid.
1,9 g av produktet oppnådd foran blir bragt i løsning i
30 ml metylenklorid. Løsningen avkjøles til -20°C, så tilsetter man 0,57 g 2,4-diklorbenzoylklorid i 10 ml metylenklorid. Man lar blandingen vende tilbake til romtemperatur, vasker den to ganger med vann, dekanterer, tørker på magnesiumsulfat og konsentrerer under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: metylenklorid/metanol: 95/5. Konsentrasjonen av rene fraksjoner fremskaffer 1,5 g av det forventete amid.
d) SR 46510 A
1,5 g av det tritylerte derivat oppnådd foran blir bragt i
løsning i 15 ml 50% maursyre i vann og rørt ved 60°C i 1 time. Blandingen avkjøles og filtreres, og filtratet konsentreres under vakuum. Resten blir tatt opp i vann, vasket med eter, gjort alkalisk med natriumhydroksyd, ekstrahert med metylenklorid, dekantert, tørket på magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Den oppnådde rest blir tatt opp i 5 ml metylenklorid, og man tilsetter saltsyreeter til pH = 1.
m = 1 g
sm.p. = 100°C (dekomponering).
Eksempel 107
N-[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-2-isobutyl-butyl]-3,4-diklorbenzamidhydroklorid. SR 46753 A.
a) 4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-2-isobutyl-butyronitril. 6 g 4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-butyro-nitril blir bragt i løsning i 70 ml vannfri eter i nærvær av 0,62 g natriumamid. Reaksjonsblandingen varmes under tilbakeløp i 2 timer, så lar man den vende tilbake til romtemperatur og tilsetter 2,12 g l-brom-2-metylpropan. Reaksjonsblandingen varmes under tilbakeløp i 24 timer og konsentreres under vakuum. Resten tas opp i vann, ekstraheres med etylacetat, dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum.
Det forventete produkt oppnås etter en rensing ved kromatografering på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: heksan/etylacetat: 90/10. b) l-amino-4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-2-isobutylbutan. 2,6 g av produktet oppnådd foran blir bragt i løsning i en blandig av 3 0 ml ammoniakk og 2 0 ml vann. Man tilsetter en katalytisk mengde Raney-nikkel og hydrogenerer ved atmosfærisk trykk ved romtemperatur. Katalysatoren separeres ved filtrering, og filtratet konsentreres under vakuum. Resten blir tatt opp i metanol, og tilsetning av saltsyreeter muliggjør oppnåelsen av hydrogenkloridet. c) SR 46753 A.
Ved å få produktet oppnådd foran til å reagere med 2,4-diklorbenzosyreklorid som beskrevet i eksempel 1, oppnår man SR 46753 A.
sm.p. = 126°C.
Forbindelsene beskrevet i tabell 5 er blitt syntetisert i henhold til eksempel 107.
I formelen nedenfor er gruppe Ar' angitt i formel I en 3,4-diklorfenylgruppe og gruppe Z har en 2,4-diklorfenylgruppe.
Eksempel ill
N[4-(4-benzoyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]2,4-diklorbenzamidhydroklorid. SR 46159 A.
a) 3-(3,4-diklorfenyl)-1-(2-tetrahydropyranyloksy)-3-nitril-propan. 20 g 55-60% natriumhydrid i olje blir bragt i suspensjon i 200 ml tørr tetrahydrofuran. Man tilsetter dråpe for dråpe ved 20°C, i løpet av 30 minutter, en løsning av 85 g 3,4-diklorfenyl-acetonitril i 500 ml tetrahydrofuran, så rører man reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen blir avkjølt til -20°C, og man tilsetter en løsning av 98 g l-brom-2-tetra-hydropyranyletan i 100 ml tetrahydrofuran, lar blandingen vende tilbake til romtemperatur, og etter 2 timer tilsetter man en løsning av 50 g ammoniumklorid i 3 liter vann. Man ekstraherer med 1,5 liter eter, vasker med en mettet løsning natriumklorid, dekanterer, tørker på magnesiumsulfat og konsentrerer under vakuum.
Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: diklormetan. Fraksjonene av rent produkt konsentreres under vakuum for å fremskaffe 83,6 g av en olje. b) l-Amino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloksy)-butan. 83,6 g av nitrilet oppnådd foran blir bragt i løsning i 100 ml absolutt etanol. Man tilsetter 350 ml konsentrert ammoniakk, så tilsetter man under nitrogenbehandling Raney-nikkel (10% av utgangsmengden av amin). Man hydrogenerer så under hydrogenatmosfære ved romtemperatur og vanlig trykk. 11,9 liter hydrogen blir absorbert i løpet av 3 timer. Katalysatoren separeres ved filtrering på celitt, filtratet konsentreres under vakuum, resten blir tatt opp i en mettet natriumkloridløsning. Etter ekstrahering med eter og tørking på magnesiumsulfat får man 82,5 g av en olje. c) 1-(2,4-diklorbenzoylamino)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloksy) butan. 80 g av aminet oppnådd foran blir bragt i løsning i 800 ml diklormetan. Løsningen blir avkjølt til 0°C, man tilsetter 38,4 ml trietylamin, så 55 g 2,4-diklorbenzosyreklorid. Reaksjonsblandingen blir så rørt ved romtemperatur i 1 time, så vasket med vann. Den organiske fase dekanteres, tørkes på magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum for å fremskaffe 12 0 g av en olje.
d) 1-(2,4-diklorbenzoylamin)-2-(3,4-diklorfenyl)butanol.
120 g av produktet oppnådd foran blir bragt i løsning i 1
liter metanol i nærvær av 12 g paratoluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen røres i 18 timer ved romtemperatur og konsentreres så under vakuum. Resten blir tatt opp i diklormetan og vasket med en 10% natriumkarbonatløsning. Den organiske fase dekanteres og tørkes på magnesiumsulfat for å fremskaffe 106 g av en olje. e) 1-(2,4-diklorbenzoylamino)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-mesyloksy-butan.
106 g av alkoholen oppnådd foran blir bragt i løsning i
1 liter diklormetan, så tilsetter man til løsningen avkjølt til 0°C, 44 ml trietylamin og 24,2 ml mesylklorid. Reaksjonsblandingen røres ved 0°C i 4 5 minutter, vaskes tre ganger med isvann, dekanteres, tørkes på magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum.
Resten omkrystalliseres med isopropyleter.
m= 95 g.
f) SR 46159 A.
3 g av mesylatet oppnådd foran og 3,1 g 4-benzoylpiperidin
blir bragt i løsning i 7 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen varmes under tilbakeløp i 24 timer. Blandingen fortynnes i diklormetan, vaskes med vann, så med en fortynnet natriumhydroksyd-løsning, så én gang til med vann. Den organiske fase dekanteres, tørkes på magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 70/30.
Fraksjonene av det rene produkt blir konsentrert under vakuum, resten fortynnes i diklormetan og tilsetning av saltsyreeter muliggjør oppnåelsen av hydrogenkloridet.
m = 93 0 mg.
C H N: Beregnet % 55,83 4,84 4,49 <C>29<H>28C14N202, HC1, 0,5 H20: Funnet % 55,69 4,97 4,71
Forbindelsene fra eksemplene som er satt opp i tabell t (I, Ar' = 3,4-diklorfenyl; Z = 2,4-diklorfenyl) blir fremstilt i henhold til eksempel 111.
Forbindelsene fra eksemplene satt opp i tabell 7 (I, Ar'
= 3,4-diklorfenyl) og tabell 8 (I, Ar' = 3,4-diklorfenyl eller 3-trifluormetylfenyl) blir fremstilt i henhold til eksempler 1,
2 eller 3.
Eksempel 147
(+) N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-2,4-diklorbenzamidhydroklorid. SR 47050 A.
Den optiske dreiningsevne for forbindelsen nedenfor er målt ved 25°C. A) N-(1-fenyletyl)-e-(tert-butoksykarbonylaminometyl)-3,4-diklorbenzenpropanamid.
Trinn 1
I en trehalset kolbe på 2 liter behandlet med nitrogen, tilsetter man 39,6 ml diisopropylamin i løsning i 200 ml vannfri THF. Man avkjøler til -60°C og tilsetter ved denne temperatur i følgende rekkefølge:
- 176 ml av en 1,6 M løsning av butyllitium i heksan,
- 50 g 3,4-diklorbenzenacetonitril i 300 ml THF, så
- 39,4 ml tert-butylbromacetat i 100 ml THF.
Man lar det vende tilbake til en temperatur på 0°C i 2,5 timer. Blandingen blir heilt på 3 liter vandig løsning metttet med ammoniumklorid. Man ekstraherer to ganger med eter, tørker på magnesiumsulfat, avdamper løsningsmidlene. Den oppnådde olje blir kromatografert på 1 kg silisiumdioksyd H. Eluering med en blanding cykloheksan/etylacetat: 95/5. Man oppnår således 44,3 g tert-butyl-/3-3,4-cyanodiklorbenzenpropanoat.
sm.p. = 67°C.
Trinn 2
En blanding av 4 0 g av produktet oppnådd foran (trinn 1), 700 ml absolutt etanol, 200 ml konsentrert ammoniakk (20%) og 3 spatier Raney-nikkel røres under hydrogenatmosfære i 5 timer. Etter filtrering av katalysatoren og avdampning av løsningsmidlene får man 38,8 g tert-butyl-/3-3,4-aminometyldiklorbenzenpropanoat i form av en olje.
Trinn 3
En løsning av 2 3,5 g av produktet oppnådd foran (trinn 2) i 150 ml diklormetan avkjøles til -10°C. Man tilsetter 250 ml trifluoreddiksyre, så lar man det stige igjen til en temperatur på 20°C i 1,5 timer.
Etter fjerning av løsningsmidlene får man 27 g jS-3,4-amino-metyldiklorbenzenpropansyre-trifluoracetat i form av en olje.
Trinn 4
Til 27 g av produktet oppnådd foran (trinn 3) i løsning i 150 ml vann, tilsetter man 150 ml dioksan, så 30 ml trietylamin, så en løsning av 23 g di-tert-butyldikarbonat i 50 ml dioksan. Man varmer ved 100°C i 1 time. Dioksan fjernes under vakuum, og den oppnådde løsning vaskes med isopropyleter. Den vandige fase helles på 1,5 liter fosfatbufferløsning pH = 2. Etter ekstrahering med eter og tørking på magnesiumsulfat avdamper man løsnings-midlene. Den oppnådde olje blir krystallisert i isopropyleter, hvilket gir 20,3 g (tert-butoksykarbonylaminometyl)-3,4-diklor-benzenpropansyre.
Trinn 5
Til 10 g av produktet oppnådd foran (trinn 4) i løsning i
150 ml diklormetan tilsetter man i følgende rekkefølge:
- 8 ml trietylamin,
- 3,5 g S(-)a-metylbenzylamin
- 14 g BOP (benzotriazolyl-N-oksytrisdimetylaminofosfonium-heksafluorfosfat).
Etter røring ved romtemperatur i 1 time vasker man med vann, så med en fosfatbufferløsning pH = 2, så med en vandig løsning mettet med natriumbikarbonat. Man tørker på magnesiumsulfat, fjerner løsningsmidlene under vakuum for å oppnå 12 g [N-(l-fenyl-etyl) ]j8 (tert-butoksykarbonylaminometyl) - (3 ,4-diklorbenzenpropan-amid.
B) Metylester av /?-(2,4-diklorbenzoylaminometyl) -3 , 4-diklor-benzenpropansyre
Trinn 1
Separasjon av diastereoisomerene av [N-(1-fenyletyl) ]/3-tert-butoksykarbonylaminometyl-3,4-diklorbenzenpropanamid.
Råproduktet er en blanding av to diastereoisomerer. De er separerbare ved kromatografering på tynnsjikt. Man separerer på en preparativ måte ved hjelp av en kromatografering på 400 g silisiumdioksyd H ved å eluere med en blanding toluen/etylacetat: 80/20. Den minst polare isomer går først ut, og man utvinner 5,8 g.
sm.p. = 146-147°C.
[o]D -43,6° (c = 1 i kloroform).
Trinn 2
En løsning av 5 g av produktet oppnådd foran i 10 ml dioksan og 50 ml 6 N saltsyre blir varmet under tilbakeløp over natten. Etter avkjøling av løsningen vasker man med eter, så nøytraliserer man progressivt den vandige fase med fast natriumbikarbonat til pH = 7. Man oppnår således et presipitat som man filtrerer, vasker med vann, med isopropanol, så med eter. Etter tørking oppnår man 1,88 g /?-aminometyl-3,4-diklorbenzenpropanoisk syre.
sm.p. = 202-204°C.
Trinn 3
Til en suspensjon av 1,85 g av produktet oppnådd foran (trinn 2) i 20 ml metanol avkjølt til -20°C under nitrogen tilsetter man 1,10 ml tionylklorid, så lar man det stige til en temperatur på 20°C. 2 timer senere tilsetter man 200 ml eter, filtrerer og vasker produktet som er blitt krystallisert, med eter. Etter tørking får man 2,15 g (-) metyl-/?-aminometyl-3,4-diklorbenzenpropanoat.
sm.p. = 184-186°C.
[a]D = -4,3° ( c = 1 i metanol).
Trinn 4
Til en løsning av 2,0 g av produktet oppnådd foran (trinn 3) og 1,5 g trietylamin i 20 ml diklormetan avkjølt til 0°C, tilsetter man en løsning av 2,4-diklorbenzoylklorid (1,54 g) i 5 ml diklormetan. 5 minutter senere konsentrerer man løsningen til tørrhet, tilsetter vann og ekstraherer med etylacetat. Den oppnådde rest blir videre krystallisert i isopropyleter. Man får således 2,72 g ( + ) metyl-/?-(2 , 4-diklorbenzoylaminoetyl) benzen-propanoat.
sm.p. = 105-107°C.
[a]D = + 26,6° (c = 1 i kloroform).
C) Metylester av (-) -/3-(2 ,4-diklorbenzoylaminometyl) -3,4-diklorbenzenpropansyre.
Trinn 1
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1 B) trinn 1, utvinner man den mest polare isomer ved å eluere med en blanding toluen/etylacetat: 80/20, så 60/40. Konsentrasjonen av fraksjonene fremskaffer 5,4 g [N-(1-fenyletyl) ]/?-(tert-butoksykarbonylamino-metyl) -3,4-diklorbenzenpropanamid.
sm.p. = 161-162°C.
[a]D = -18,4° (c = 1 i kloroform).
Trinn 2
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1 b) trinn 2, fremstiller man /J-aminometyl-3,4-diklorbenzenpropansyre.
sm.p. = 202-204°C.
Trinn 3
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1 B) trinn 3, fremstiller man (+) metyl-/?-aminometyl-3, 4-diklorbenzenpropanoat.
sm.p. = 184-185°C.
[a]D = + 3,9° (c = 1 i metanol).
Trinn 4
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1 B) trinn 4, fremstiller man (-) metyl-Ø-(2,4-diklorbenzoylaminometyl-3,4-diklorbenzenpropanoat .
sm.p. = 108-109°C.
[a]D = - 21, 1° (c = 1 i kloroform).
D) Reduksjon av metylestrene av /3-(2 ,4-diklorbenzoylaminometyl)-3,4-diklorbenzenpropanisk syre (+) eller (-).
Man fremstiller først en 0,5 M løsning av kalsiumborhydrid i THF ved å la en suspensjon av natriumborhydrid (0,1 mol) og kalsiumklorid (0,05 mol) i 100 ml THF røres i 3 timer. Man tilsetter så 13 ml av denne løsning til en løsning av 2,5 g av metyl-esteren av /3-(2,4-diklorbenzoylaminometyl)-3,4-diklorbenzen-propansyre (+) eller (-) i 20 ml THF. Man lar det røres over natten. Dagen etter blir løsningen avkjølt til 0°C, så hydrolysert med vann, så med fortynnet saltsyre. Etter ekstrahering med eter får man (+) eller (-) alkohol, praktisk talt ren i form av en olje. E) Fremstilling av deriverte mesylater: (+) eller (-) (2,4-diklorbenzoylaminometyl)-t-3,4-diklorbenzenpropanolmetan-sulfonat.
1,3 g av alkoholen oppnådd foran blir bragt i løsning i 30 ml diklormetan, så tilsetter man til løsningen som er avkjølt til 0°C, 0,5 ml trietylamin og 0,3 ml mesylklorid. Reaksjonsblandingen røres ved 0°C i 45 minutter, vaskes tre ganger med isvann, dekanteres, tørkes på magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum.
Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: etylacetat/pentan 60/4 0. De rene fraksjoner konsentreres under vakuum. Slik oppnår man ut fra (+) esteren en rest som blir omkrystallisert med isopropyleter for å fremskaffe 1,1 g (+) (2,4-diklorbenzoylaminometyl)-t-3,4-diklorbenzenpropanolmetansulfonat.
sm.p. = 74-77°C
[a]D = + 21,2° (c = 1 i kloroform).
Slik oppnår man ut fra (-) esteren ved å gå frem som ovenfor, (-) (2,4-diklorbenzoylminometyl)-t-3,4-diklorbenzenpropanol-metansulfonat.
sm.p. = 72-76°C.
[a]D = -22,5° (c = 1 i kloroform).
F) Fremstilling av (+) N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-2,4-diklorbenzamidhydroklorid. SR 47050.
A. 0,6 g (+) mesylat oppnådd foran og 0,54 g benzyl-4-piperidin blir bragt i løsning i 1 ml dimetylformamid, og reaksjonsblandingen blir varmet ved 60°C i 30 minutter. Man tilsetter vann og ekstraherer med etylacetat. Den organiske fase konsentreres under vakuum, og resten kromatograferes på silisiumdioksydgel. Elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 97/3.
Fraksjonene av det rene produkt konsentreres under vakuum, resten fortynnet i diklormetan og tilsetning av saltsyreeter muliggjør oppnåelsen av hydrokloridet.
m = 0,5 g.
[a]D = + 14,0° (c = 1 i kloroform).
Eksempel 148
N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-2,4-diklorbenzamidhydroklorid (-). SR 47051 A.
Ved å gå frem på samme måte som foran (i henhold til eksempel 147 F)), men ved å anvende som utgangsprodukt (-)
isomeren av mesylat, oppnår man SR 47051 A.
[a]D = -14,5° (c = 1 i kloroform).
Eksempel 14 9
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 147 ovenfor, fremstiller man:
N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-difluorfenyl)butyl]-2,4-diklorbenzamidhydroklorid (-). SR 47243 A.
[a]D = -8,5° (c = 1 i kloroform).
Eksempel 150
Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 147 ovenfor, fremstiller man:
(+) N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-difluorfenyl)butyl]-2,4-diklorbenzamidhydroklorid. SR 47238 A.
[a]D = +7,3° (c = 1 i kloroform).
Eksempel 151
(+) og (-) N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl) butyl]4-fluor-l-naftalenkarboksamidhydroklorid.
Trinn i
1-amino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutan.
150 ml av en løsning mettet med saltsyreeter tilsettes til 149 g 4-(2-tetrahydropyranyloksy)-2-(3,4-diklorfenyl)-1-aminobutan i løsning i 700 ml metanol. Blandingen røres i en halv time ved romtemperatur, konsentreres under vakuum, og resten blir tatt opp i 500 ml vann og vasket med eter. Den vandige fase blir gjort alkalisk med en løsning av natriumhydroksyd og ekstraheres to ganger med diklormetan. De organiske faser tørkes på magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum. Resten blir tatt opp i 400 ml isopropyleter, og blandingen røres i 1 time ved romtemperatur. Presipitatet filtreres og vaskes med eter.
m = 98,2 g.
sm.p. = 90.91°C.
Trinn 2
(+) enantiomeren av l-amino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-butan .
Til 59,65 g av D(-) vinsyre i løsning i 2 liter metanol varmet under tilbakeløp tilsetter man 93 g av den racemiske blanding, fremstilt foran i henhold til trinn 1, i løsning i 300 ml metanol. Man lar det komme tilbake til romtemperatur, filtrerer krystallene, vasker med metanol og tørker under vakuum ved 50°C på <p>2<o>5.
m = 64,8 g
[a]D = -5,2° (c = 1 i vann).
Man omkrystalliserer så i 2,96 liter metanol, filtrerer krystallene og vasker dem i metanol og tørker under vakuum ved 50 °C på P205.
m = 45,3 g
[a]D = -4,5° (c = 1 i vann)
sm.p. = 2 01°C.
D(-) vinsyren blir tatt opp i 250 ml vann, man gjør det alkalisk med en konsentrert løsning av natriumhydroksyd og ekstraherer med 3 ganger 200 ml diklormetan, vasker med en løsning mettet med natriumklorid, dekanterer, tørker på magnesiumsulfat, filtrerer og konsentrerer under vakuum. Resten blir tatt opp i isopropyleter, blandingen røres i 1 time ved romtemperatur, krystallene filtreres og vaskes med isopropyleter.
m = 24,7 g
[a]D = +9,0° (c = 1 i metanol)
sm.p. = 79.80°C.
(-) enantiomeren av l-amino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-butan.
Ved å gå frem som foran og ved å anvende L(+) vinsyre får man (-) enantiomeren.
[a]D = -9,2° (c = 1 i metanol)
sm.p. = 79-80°C.
Trinn 3
N[2-(3,4-diklorfenyl)-4-mesyloksybutyl]4-fluor-l-naftalen-karboksamid (-) enantiomer).
4,45 g 4-fluornaftosyreklorid i løsning i 50 ml diklormetan tilsettes dråpe for dråpe ved -60°C til en løsning av 5 g av produktet oppnådd foran (+) enantiomeren i 100 ml diklormetan i nærvær av 2,6 g trietylamin. Man rører blandingen i 15 minutter ved -60°C og lar den stige til en temperatur på -30°C. Man tilsetter så 2,5 g trietylamin og 2,7 g mesylklorid og lar det komme tilbake til romtemperatur. Man vasker med vann, tørker den organiske fase på magnesiumsulfat og konsentrerer under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: diklormetan/metanol 99,5/0,5.
De rene fraksjoner konsentreres under vakuum.
m = 8 , 4 g
[a]D = -22,8° (c = 1 i metanol).
N-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-mesyloksybutyl]4-fluor-l-naftalen-karboksamid (+) enantiomer.
(+) enantiomeren oppnås ved å gå frem som beskrevet foran i trinn 3, men ved å anvende (-) enantiomeren fra trinn 2.
[a]D = +22,7° (c = 1 i metanol).
Trinn 4
N-[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]4-fluor-l-naftalenkarboksamid. (-) enantiomer SR 48225 A. 7 g av (-) enantiomeren oppnådd i trinn 3 og 5,02 g 4-benzylpiperidin blir bragt i løsning i 15 ml dimetylformamid og reaksjonsblandingen blir varmet ved 70°C i 2 timer. Blandingen helles på vann, ekstraheres med etylacetat, de organiske faser vaskes med en løsning mettet med natriumklorid, tørkes på magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: diklormetan/metanol 97/3.
Fraksjonene av produktet konsentreres under vakuum, resten fortynnes i diklormetan, og tilsetning av saltsyreeter muliggjør oppnåelsen av hydrokloridet.
m = 6,2 g
[a]D = -35,5° (c = 1 i metanol).
(+) enantiomer. SR 48226 A.
Ved å gå frem på samme måte som for (-) enantiomeren fremstilt foran, men ved å anvende (+) enantiomeren oppnådd i trinn 3, får man (+) enantiomeren.
m = 7 g
[a]D = +36,0° (c = 1 i metanol).
Eksempel 152
N-metyl-N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-butyl]fenylacetamidhydroklorid. SR 48172 A.
Ut fra 4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-1-N-metylaminobutanhydroklorid beskrevet i trinn a) i eksempel 98, ved reaksjon med fenyleddiksyrekloridet i henhold til arbeidsmetoden beskrevet i eksempel 1, oppnår man forbindelsen SR 48172 A.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel: i form av en racemisk blanding eller i form av optisk rene forbindelser, hvor: m er 2 eller 3; karbonatomet som er bundet til Q og Ar kan ha en bestemt (+)- eller (-)-konfigurasjon, - Ar og Ar<1> representerer uavhengig en tienylgruppe; en fenylgruppe, ikke-substituert, mono- eller disubstituert med et halogenatom, med C,-C3-alkyl, med trif luormetyl, med alkoksy, i hvilket alkylet er C,-C3, med hydroksyl, med metylendioksy; en imidazolylgruppe; idet Ar' like-ledes kan være en benzo-tienylgruppe, ikke-substituert eller substituert med halogen; en naftylgruppe, ikke-substituert eller substituert med halogen; en bifenylgruppe; en indolylgruppe, ikke-substituert eller substituert på nitrogenet med en benzylgruppe; - X representerer hydrogen; X' representerer hydrogen, en hydroksylgruppe eller er forenet med X<1>' nedenfor for å danne en karbon-karbon-binding ; eller også danner X og X<1> sammen en okso- eller dialkylaminoalkyloksyiminogruppe med formel =N-0-(CH2) p-Am, hvor p er 2 eller 3 og Am er en dialkylaminogruppe, idet hvert alkyl kan inneholde fra 1 til 4 karbonatomer; Y representerer et nitrogenatom eller en gruppe Z(X'') hvor X<1>' er hydrogen eller sammen med X<1> danner en karbon-karbon-binding ; Q representerer hydrogen, en C,-C4-alkylgruppe eller en amino alkylgruppe med formel -(CH2) -Am', hvor q er 2 eller 3 og Am<1 >er en piperidin-, 4-benzylpiperidin- eller dialkylaminogruppe, idet hvert alkyl kan inneholde fra 1 til 4 karbonatomer; R representerer hydrogen, en metylgruppe eller en gruppe (CH2)n-L, hvor n er et helt tall fra 2 til 6 og L er hydrogen eller en aminogruppe, T representerer en gruppe valgt blant idet W er et oksygen- eller svovelatom, og Z representerer enten hydrogen eller M eller OM når T representerer gruppen eller M når T representerer gruppen M representerer hydrogen eller rettlinjet eller forgrenet C1-C6-alkyl; fenylalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer, ikke-substituert, mono- eller polysubstituert på den aromatiske ring med halogen, hydroksy, alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer; pyridylalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; naftylalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; pyridyltioalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; styryl; (l-metyl)-2-imid-azolyltioalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; l-oksy-3-fenylindan-2-yl; en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, ikke-substituert, mono- eller polysubstituert; eller et av deres salter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at a) man behandler et fritt amin med formel: hvor m, Ar' og Q er slik som definert foran; R° representerer hydrogen, en metylgruppe eller en gruppe (CH2)n-L°, hvor n er slik som definert foran og L° er hydrogen eller en aminogruppe beskyttet av en N-beskyttende gruppe; og E representerer en hydroksygruppe, en 0-beskyttet gruppe slik som 2-tetrahydropyranyloksy, eller en gruppe hvor Ar, X og Y er slik som definert foran og X" representerer gruppen X<1>, slik som definert foran, i hvilken hydroksygruppen er beskyttet av en O-beskyttende gruppe; enten med et funksjonelt derivat av en syre med formel: i hvilken Z er slik som definert ovenfor, når man skal fremstille en forbindelse med formel (I) hvor T er -CO-, eller med et iso(tio)cyanat med formel: hvor W og Z er slik som definert ovenfor, når man skal fremstille en forbindelse med formel (I) hvor T er -C(W)-NH-, for å danne forbindelsen med formel: b) så, når E representerer tetrahydropyranyloksy, eliminerer man tetrahydropyranylgruppen ved mild syrehydrolyse, idet hydrolysen alternativt kan finne sted i trinn a) på utgangs-aminet med formel (II), c) man behandler det således oppnådde N-substituerte alkanolamin med formel: med metansulfonylkloridet, og d) man får det således oppnådde mesylat med formel: til å reagere med et sekundært amin med formel: hvor Ar, Y, X og X' er slik som definert foran, e) man eliminerer de eventuelle O-beskyttende og N-beskyttende grupper og man transformerer eventuelt det således oppnådde produkt til et av dets salter; eller al) man behandler en forbindelse med formel: hvor <*> betegner at det således merkede karbonatom har en bestemt absolutt konfigurasjon (+) eller (-); i et løsningsmiddel i surt miljø for å frembringe aminosyren med formel: bl) som blir forestret i en alkanol AlkOH, hvor Alk er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, i surt miljø, cl) så behandler man den tilsvarende ester med formel: hvor Alk er slik som definert ovenfor, og Q, Ar', R° og m er slik som definert ovenfor, enten med et funksjonelt derivat av en syre med formel: eller med et iso(tio)cyanat med formel: idet Z og W er slik som definert ovenfor, dl) underkaster man den således oppnådde ester med formel: virkning av et reduksjonsmiddel og man transformerer den tilsvarende alkohol med formel: til dens metansulfonatester med formel: el) som, ved behandling med et amin med formel: hvor Ar, X, X' og Y er er slik som definert ovenfor og eventuell deproteksjon, gir forbindelsen med formel (I), i form av en optisk ren forbindelse som man eventuelt overfører til et av dens salter.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]2,4-diklor-benzamid eller et av dets salter, karakterisert ved at man anvender: et fritt amin med formel (II) hvor m = 2; Ar' er en 3,4-diklorfenylgruppe; Q og R" representerer hydrogen; et funksjonelt derivat av en syre med formel (III) hvor Z er en 2,4-diklorfenylgruppe; og et sekundært amin med formel (VII) hvor Ar er en fenyl gruppe; X og X<1> representerer hydrogen; og Y representerer -CH.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]2,4-diklor-benzamid eller et av dets salter, karakterisert ved at man anvender: et fritt amin med formel (II) hvor m = 2; Ar' er en 3,4-difluorfenylgruppe; Q og R° representerer hydrogen; et funksjonelt derivat av en syre med formel (III) hvor Z er en 2,4-diklorfenylgruppe; et sekundært amin med formel (VII) hvor Ar er en fenylgruppe; X og X' representerer hydrogen; og Y representerer -CH.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]4-fluor-1-naftalenkarboksamid eller et av dets salter, karakterisert ved at man anvender: et fritt amin med formel (II) hvor m = 2; Ar' er en 3,4-diklorfenylgruppe; Q og R° representerer hydrogen; et funksjonelt derivat av en syre med formel (III) hvor Z er en 4-fluor-l-naftylgruppe; - og et sekundært amin med formel (VII) hvor Ar er en fenylgruppe; X og X<1> representerer hydrogen; og Y representerer -CH.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]2,4-diklor-benzamid i optisk ren form ( + ) eller (-) eller et av dets salter, karakterisert ved at man anvender: en forbindelse med formel (XVII*) hvor m = 2; Ar' er en 3,4-diklorfenylgruppe; og R° er hydrogen, et funksjonelt derivat av en syre med formel (III) hvor Z er en 2,4-diklorfenylgruppe; og et amin med formel (VII) hvor Ar er en fenylgruppe; X og X<1> representerer hydrogen; og Y representerer -CH.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-difluorfenyl)butyl]2,4-diklor-benzamid i optisk ren form (+) eller (-), eller et av dets salter, karakterisert ved at man anvender: en forbindelse med formel (XVII<*>) hvor m = 2; Ar' er en 3,4-difluorfenylgruppe; og R° er hydrogen, et funksjonelt derivat av en syre med formel (III) hvor Z er en 2,4-diklorfenylgruppe; og et sekundært amin med formel (VII) hvor Ar er en fenyl gruppe; X og X' representerer hydrogen; og Y representerer -CH.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]4-1-naftalenkarboksamid i optisk ren form (+) eller (-), karakterisert ved at man anvender: en forbindelse med formel (XII<*>) hvor m = 2; Ar' er en 3 , 4*-dif luorf enylgruppe; og R° er hydrogen, et funksjonelt derivat av en syre med formel (III) hvor Z er en 4-fluor-l-naftylgruppe; og et sekundært amin med formel (VII) hvor Ar er en fenyl gruppe; X og X<1> representerer hydrogen; og Y representerer -CH.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av N[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]fenylacet-amidhydroklorid, karakterisert ved at man anvender: - et fritt amin med formel (II) hvor m = 2; Ar' er en 3,4-diklorfenylgruppe; Q er hydrogen og R° er metyl; - et funksjonelt derivat av en syre med formel (III) hvor Z er en benzylgruppe, - og et sekundært amin med formel (VII) hvor Ar er en fenylgruppe; X og X<1> representerer hydrogen; og Y representerer -CH.
NO904802A 1989-11-06 1990-11-05 Analogifremgangsmåte for fremstilling av aromatiske aminforbindelser NO177299C (no)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO950239A NO180193C (no) 1989-11-06 1995-01-23 Mellomprodukt ved fremstilling av aromatiske aminforbindelser
NO950240A NO179580C (no) 1989-11-06 1995-01-23 Mellomprodukt for fremstilling av optisk rene aromatiske aminforbindelser

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8914517A FR2654100B1 (fr) 1989-11-06 1989-11-06 Arylalkylenediamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR9007534A FR2663329B1 (fr) 1990-06-15 1990-06-15 Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO904802D0 NO904802D0 (no) 1990-11-05
NO904802L NO904802L (no) 1991-05-07
NO177299B true NO177299B (no) 1995-05-15
NO177299C NO177299C (no) 1995-08-23

Family

ID=26227644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO904802A NO177299C (no) 1989-11-06 1990-11-05 Analogifremgangsmåte for fremstilling av aromatiske aminforbindelser

Country Status (17)

Country Link
US (3) US5317020A (no)
EP (1) EP0428434A3 (no)
JP (1) JPH03206086A (no)
KR (1) KR910009684A (no)
AU (2) AU649973B2 (no)
CA (1) CA2029275A1 (no)
FI (1) FI97540C (no)
HU (3) HUT56543A (no)
IE (1) IE903957A1 (no)
IL (1) IL96241A (no)
LV (1) LV10713B (no)
MY (1) MY141603A (no)
NO (1) NO177299C (no)
NZ (1) NZ235985A (no)
PL (3) PL165758B1 (no)
PT (1) PT95790A (no)
RU (1) RU2084453C1 (no)

Families Citing this family (150)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
AU638264B2 (en) * 1989-08-10 1993-06-24 Aventis Inc. Cyclic neurokinin a antagonists
FR2678267B1 (fr) * 1991-06-25 1994-02-04 Elf Sanofi Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
NZ242117A (en) * 1991-03-29 1994-11-25 Lilly Co Eli 4-phenylpiperidine derivatives and medicaments containing them
US5250542A (en) * 1991-03-29 1993-10-05 Eli Lilly And Company Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
EP1082959A1 (en) * 1991-09-20 2001-03-14 Glaxo Group Limited NK1 Antagonists for the treatment of depression
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0626968B1 (en) * 1992-02-13 2001-09-26 Merrell Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
TW224462B (no) * 1992-02-24 1994-06-01 Squibb & Sons Inc
FR2688218A1 (fr) * 1992-03-03 1993-09-10 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
ES2060547B1 (es) * 1992-06-04 1995-06-16 Ferrer Int Mejoras en el objeto de la patente de invencion n/ 9201158 que se refiere a "procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina".
ES2043557B1 (es) * 1992-06-04 1994-07-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de la 4-bencilpiperidina.
PT655055E (pt) * 1992-08-13 2001-03-30 Warner Lambert Co Antagonistas de taquiquinina
FR2696178B1 (fr) * 1992-09-30 1994-12-30 Sanofi Elf Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5391819A (en) * 1992-09-30 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Process of making chiral 2-aryl-1,4-butanediamine derivatives as useful neurokinin-A antagonists
US5583134A (en) * 1992-09-30 1996-12-10 Sanofi 1-azoniabicyclo[2.2.2] octanes and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
CN1042335C (zh) * 1993-01-03 1999-03-03 诺瓦提斯公司 1－酰基哌啶化合物、其制备方法、药物组合物及用途
FR2700472B1 (fr) 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
JPH08505880A (ja) * 1993-01-28 1996-06-25 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド タキキニン受容体拮抗薬としてのスピロ置換アザ環式化合物
FR2701946B1 (fr) * 1993-02-26 1995-05-24 Sanofi Elf Procédé pour la préparation d'un aminoalcool optiquement pur.
US5512680A (en) 1993-02-26 1996-04-30 Sanofi Process for the preparation of an optically pure aminoalcohol
US5635510A (en) * 1993-05-06 1997-06-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
GB9317104D0 (en) 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
KR100362620B1 (ko) 1994-08-25 2003-02-14 메렐 파마슈티칼스 인크. 알레르기성질환치료에유용한치환된피페리딘,이를포함하는약제학적조성물및이의제조방법
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
TW397825B (en) * 1994-10-14 2000-07-11 Novartis Ag Aroyl-piperidine derivatives
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
EP0709375B1 (en) * 1994-10-25 2005-05-18 AstraZeneca AB Therapeutic heterocycles
GB9421709D0 (en) * 1994-10-27 1994-12-14 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DK0815105T3 (da) * 1995-03-15 2002-01-21 Aventis Pharma Inc Heterocyklisk substituerede piperazinonderivater som tachykininreceptor-antagonister
ES2224164T3 (es) * 1995-04-13 2005-03-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Nuevos derivados de piperazina sustituida que tienen actividad como antagonistas de los receptores de taququinina.
GB9508786D0 (en) 1995-04-29 1995-06-21 Zeneca Ltd Substituted heterocycles
US5654316A (en) * 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
ATE243204T1 (de) * 1995-08-24 2003-07-15 Basf Ag Isoxazole- und isothiazole-5-carboxamid derivate, deren herstellung und deren verwendung als herbizide
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
TW458774B (en) 1995-10-20 2001-10-11 Pfizer Antiemetic pharmaceutical compositions
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
HU224225B1 (hu) * 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US5998439A (en) * 1996-02-21 1999-12-07 Hoescht Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(piperidin-1-yl)-2-(aryl)butyl)benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US6451816B1 (en) 1997-06-20 2002-09-17 Klinge Pharma Gmbh Use of pyridyl alkane, pyridyl alkene and/or pyridyl alkine acid amides in the treatment of tumors or for immunosuppression
DE19624659A1 (de) 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
US6903118B1 (en) 1997-12-17 2005-06-07 Klinge Pharma Gmbh Piperazinyl-substituted pyridylalkane, alkene and alkine carboxamides
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756212A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue, mit einem cyclischen Imid substituierte Pyridylalkan-, alken- und -alkincarbonsäureamide
DE19756261A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arylsubstituierte Pyridylalkan-, alken- und alkincarbonsäureamide
CN1158277C (zh) * 1998-02-02 2004-07-21 Lg化学株式会社 具有哌啶结构的法尼转移酶抑制剂及其制备方法
US5928783A (en) * 1998-03-09 1999-07-27 National Starch And Chemical Investment Holding Corporation Pressure sensitive adhesive compositions
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
FR2779429B1 (fr) * 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
KR20010083100A (ko) 1998-07-10 2001-08-31 다비드 에 질레스 뉴로키닌-수용체 길항제로서 ｎ-치환된 나프탈렌카르복스아미드
GB9922521D0 (en) * 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
GB9922519D0 (en) 1998-10-07 1999-11-24 Zeneca Ltd Compounds
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
US6194458B1 (en) * 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
AU757747B2 (en) * 1998-11-17 2003-03-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aroyl-piperidin-CCR-3 receptor antagonists III
CN1326440A (zh) 1998-11-20 2001-12-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 哌啶ccr－3受体拮抗剂
CA2346933A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 Dupont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU3126600A (en) * 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CA2350730A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-22 George V. Delucca N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6605623B1 (en) * 1998-12-18 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1031564A1 (en) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Inhibitors of cellular nicotinamide mononucleotide formation and their use in cancer therapy
GB9907571D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Compounds
US6365591B1 (en) 1999-10-18 2002-04-02 Recordati, S.A., Chemical And Pharmacueticals Company Isoxazolecarboxamide derivatives
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
RU2309953C2 (ru) 1999-11-03 2007-11-10 Эймр Текнолоджи, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидроизохинолины, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
MXPA02012712A (es) 2000-06-30 2003-04-25 Bristol Myers Squibb Pharma Co N-ureidoheterocicloalquil-piperidinas como moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas.
KR100821410B1 (ko) 2000-07-11 2008-04-10 에이엠알 테크놀로지, 인크. 4-페닐 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의치료학적 용도
CN100537527C (zh) 2001-03-21 2009-09-09 法马科皮亚公司 具有mch调节活性的芳基和二芳基化合物
ES2246399T3 (es) * 2001-03-27 2006-02-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas como antagonistas derivados del receptor de urotensina ii.
JP4280073B2 (ja) 2001-04-12 2009-06-17 ファーマコペイア ドラッグ ディスカバリー， インコーポレイテッド Ｍｃｈアンタゴニストとして使用されるアリールピペリジンおよびビアリールピペリジン
DZ3292A1 (fr) 2001-09-13 2005-05-14 Solvay Pharm Gmbh Nouveaux composes de type 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]piperazine, methodes pour les preparer et medicaments renfermant cescomposes
DK1499607T3 (da) 2001-12-04 2006-04-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-(piperidyl- og pyrrolidyl-alkyl-ureido)-quinoliner som urotensin II-receptorantagonister
TW200508221A (en) * 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
KR20070014108A (ko) 2003-09-26 2007-01-31 액테리온 파마슈티칼 리미티드 피리딘 유도체 및 이의 우로텐신 ⅱ 길항제로서의 용도
US7291744B2 (en) * 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
BRPI0515979A (pt) 2004-10-12 2008-08-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto, processo para a preparação do mesmo, composições, uso de um ou mais compostos, e, método de tratamento de um paciente sofrendo de um distúrbio
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
EP1904069B1 (en) 2005-07-15 2018-06-13 Albany Molecular Research, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US7592344B2 (en) * 2005-11-30 2009-09-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh NK1 and NK2-antagonists and compositions and methods of using the same
JP2009517443A (ja) * 2005-11-30 2009-04-30 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のｎｋ１およびｎｋ２拮抗薬
CN101374811A (zh) * 2006-02-01 2009-02-25 索尔瓦药物有限公司 新型双重nk2/nk3-拮抗剂、含它们的药物组合物、及其制备方法
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007136323A1 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Albireo Ab A novel process suitable for large-scale production of phenyl propan derivatives of formula i
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
KR20090112722A (ko) 2007-01-24 2009-10-28 글락소 그룹 리미티드 3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진 또는 ｒ(-)-2,4-디아미노-5-(2,3-디클로로페닐)-6-플루오로메틸 피리미딘 및 ｎｋ1을 포함하는 제약 조성물
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
CA2760837C (en) 2009-05-12 2018-04-03 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-.alpha.]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
CN102638982B (zh) 2009-05-12 2015-07-08 百时美施贵宝公司 (S)-7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的晶型及其用途
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
ES2779748T3 (es) 2012-08-23 2020-08-19 Janssen Biopharma Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones víricas por paramixovirus
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
AU2014308991B2 (en) 2013-08-21 2019-02-14 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1151516B (de) * 1960-08-03 1963-07-18 Krewel Leuffen Gmbh Verfahren zur Herstellung von ª†-Aminoalkoholen mit quartaerem ª‰-C-Atom
DE1261862B (de) * 1965-03-11 1968-02-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Aminopropanolen
GB1213166A (en) * 1967-07-19 1970-11-18 Aspro Nicholas Ltd Novel cyanoethanols, their synthesis and their conversion to derivatives
NL7112938A (no) * 1970-09-30 1972-04-05
SU363698A1 (ru) * 1971-01-04 1972-12-25 Способ получения 3-фенилпирролидинл
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
US3941795A (en) * 1974-02-08 1976-03-02 Richardson-Merrell Inc. α-ARYL-4-SUBSTITUTED PIPERIDINOALKANOL DERIVATIVES
DE2628469C3 (de) * 1975-06-26 1981-02-26 Philip Morris Inc., New York, N.Y. (V.St.A.) Verfahren zur Herstellung von γ -Aminoalkoholen
DE2944150A1 (de) * 1979-11-02 1981-05-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Gummifederreifen und verfahren zu seiner herstellung
DE3276313D1 (en) * 1981-09-24 1987-06-19 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Sulphonamides
DK159420C (da) * 1983-03-09 1991-03-11 Ciba Geigy Ag N-(piperidinyl-alkyl)-carboxamider og salte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelsen af forbindelserne til fremstilling af antipsykotiske farmaceutiske praeparater
DE3608714A1 (de) * 1985-03-22 1986-09-25 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Borheterocyclen
JPH0660160B2 (ja) * 1985-12-13 1994-08-10 テルモ株式会社 アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
IT1182010B (it) * 1985-12-30 1987-09-30 Consiglio Nazionale Ricerche Procedimento per ottenere, in films epitessial di granati magnetici strati aventi diverse proprieta di anisotropia magnetica
FR2613719B1 (fr) * 1987-04-10 1991-03-22 Sanofi Sa Derives aromatiques, leur preparation et leur utilisation comme antimicrobiens
FR2620704B1 (fr) * 1987-09-17 1991-04-26 Sanofi Sa Derives de (benzyl-4 piperidino)-1 propanol-2, leur preparation, leur utilisation comme antimicrobiens et les produits les contenant
US5278316A (en) * 1989-06-29 1994-01-11 Warner-Lambert Company N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted Trp-Phe- and phenethylamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU2084453C1 (ru) 1997-07-20
LV10713B (en) 1995-10-20
IE903957A1 (en) 1991-05-08
JPH03206086A (ja) 1991-09-09
LV10713A (lv) 1995-06-20
US5618938A (en) 1997-04-08
HU907027D0 (en) 1991-05-28
AU6583890A (en) 1991-05-23
HU913347D0 (en) 1992-01-28
AU668018B2 (en) 1996-04-18
FI905444A0 (fi) 1990-11-02
FI97540B (fi) 1996-09-30
PL166582B1 (pl) 1995-06-30
PL287644A1 (en) 1992-07-27
MY141603A (en) 2010-05-31
NO904802L (no) 1991-05-07
KR910009684A (ko) 1991-06-28
EP0428434A3 (en) 1991-10-09
HU913346D0 (en) 1992-01-28
AU649973B2 (en) 1994-06-09
HUT56543A (en) 1991-09-30
PL165758B1 (pl) 1995-02-28
NO904802D0 (no) 1990-11-05
FI97540C (fi) 1997-01-10
NZ235985A (en) 1993-10-26
US5686609A (en) 1997-11-11
IL96241A (en) 1996-03-31
AU5924594A (en) 1994-06-02
PT95790A (pt) 1991-09-13
CA2029275A1 (en) 1991-05-07
EP0428434A2 (fr) 1991-05-22
US5317020A (en) 1994-05-31
NO177299C (no) 1995-08-23
PL166565B1 (pl) 1995-06-30
PL293823A1 (en) 1993-01-25
IL96241A0 (en) 1991-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO177299B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av aromatiske aminforbindelser
EP0474561B1 (fr) Arylalkylamines, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0515240B1 (fr) Composés N-(aminoalkyl)pipéridine et leurs énantiomères comme antagonistes des récepteurs des neurokinines, procédés pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
RU2099327C1 (ru) Производные 4-алкиленпиперидина или их соли с минеральными или органическими кислотами, или соли четвертичного аммония, обладающие активность в отношении системы нейрокининов, способ их получения и фармацевтическая композиция
EP0512901B1 (fr) Composés polycycliques aminés et leurs énantiomères, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2688219A1 (fr) Sels d&#39;ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2678267A1 (fr) Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676226A1 (fr) Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
FR2676227A1 (fr) Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
FR2663329A1 (fr) Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676225A1 (fr) Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
IL115409A (en) Piperidine derivatives
FR2688218A1 (fr) Sels d&#39;ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2666335A1 (fr) Arylalkylamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
NZ245411A (en) Aromatic substituted amines, amides and ureas
IL111292A (en) Reliable aromatic compounds