DE1151516B

DE1151516B - Verfahren zur Herstellung von ª†-Aminoalkoholen mit quartaerem ª‰-C-Atom

Info

Publication number: DE1151516B
Application number: DEK41366A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Kurt Schmidt
Original assignee: Krewel Leuffen GmbH
Current assignee: Krewel Leuffen GmbH
Priority date: 1960-08-03
Filing date: 1960-08-03
Publication date: 1963-07-18
Also published as: DE1445966A1

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1151 516

K41366IVb/12q

ANMELBETAGi 3. AUGUST I960

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABEDER AUSLEGESCHRIFT: 18. JULI 1963

Während die Reduktion von Carbonsäuren, deren Estern sowie der entsprechenden Cyanverbindungen, wenn sie in «-Stellung ein quartäres C-Atom tragen, mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther gelingt, ist in der Literatur kein Beispiel vorhanden, in dem eine Reduktion von Amiden der allgemeinen Strukturformel

R
R —C —CO —N (I) ίο

R ^:

worin R = Alkyl, Aryl, Aralkyl, aber nicht Wasserstoff, R' = Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Wasserstoff bedeutet, beschrieben wird. D. Y. Curtin und S. M. Gerber (J. Am. Chem. Soc, 74 [1952], S. 4052) konnten wohl Pivalinsäure und Pivalonitril mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther reduzieren, nicht aber Pivalinsäureamid. M. S. Newman und T. Funkunaga (J. Am. Chem. Soc, 82 [I960], S. 693 bis 696) untersuchten die Reduktion von Triisopropylacetamid mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran und fanden als Reaktionsprodükt das Nitril sowie einen großen Teil des Ausgangs-Produktes. Eine solche Nitrilbildung ist aber bei substituierten Amiden nicht möglich, so daß eine Weiterreaktion der Nitrilstufe mit überschüssigem Lithiumaluminiumhydrid' nicht erfolgen kann. Der von den genannten Autoren postulierte intermediäre Metallkomplex muß sich bei der Hydrolyse wieder in das Ausgangsamid zurückverwandeln. Der Grund für das Verhalten von Amiden der Strukturformel I in der Lithiumaluminiumhydridreduktion ist in der sterischen Hinderung zu suchen, die die «-Substituenten auf die Amidgruppen ausüben.

Ferner ist bekannt, daß die Reduktion sterisch behinderter Amide mit Metallhydriden bei gewissen Reaktionsbedingungen auf der Aldehydstufe stehenbleibt oder zur Abspaltung der Stickstoffgruppe führen kann (vgl. N. G. Gaylord, »Reduction with Complex Metal Hydrides«, 1956, S. 575 bis 590).

Es war daher überraschend und in keiner Weise vorauszusehen, daß Verbindungen vom Typ der Α,α-disubstituierten Malonesteramide (II) und der α,α-disubstituierten Acyloacetamide (III) Verfahren zur Herstellung

von y-Aminoalkoholen

mit quartärem ß-C-Atom

Anmelder: Krewel-Leuffen G. m. b. H., Eitorf/Sieg

DipL-Chem. Kurt Schmidt, Eitorf/Sieg, ist als Erfinder genannt worden

R₅-C-C-CONf'

O R₂

R₄

worin R₁, R₂ und R₅ = Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, R₃ und R₄ = Wasserstoff, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste bedeuten, mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden können, wenn man Lösungsmittel, die oberhalb 70°C sieden und selbst keine Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid eingehen, z. B. Dioxan, verwendet. Wesentlich für die Durchführung der Reduktion ist, daß das Amid (II oder III) in die auf 75 bis 8O⁰C bzw. zum Rückfluß erhitzte Lithiumaluminiumhydridsuspension gegeben wird, denn erst in diesem Temperaturbereich setzt stürmisch die Reduktion der Amidgruppe ein. Bleibt man unterhalb dieser Temperatur, so tritt die Reduktion der Amidgruppe nicht bzw. nur in geringem Maß ein, und man erhält ^-Hydroxycarbonsäureamide als Reduktionsprodukte. Damit stimmt überein, daß Newman und Fukunagabei der Verwendung von Tetrahydrofuran (Siedepunkt 65⁰C) als Lösungsmittel das Nitril als Endprodukt erhalten haben.

Als Reaktionsprodukte entstehen Aminoalkohole der allgemeinen Struktur

Rs-CH-C-CH₂-N'

R₁

H₁=COOC- C-CON OH R₂

worin R₁ und R₂ = Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, II 50 R₃ und R₄ = Wasserstoff, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste und R₅ = Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten.

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Derartige Aminoalkohole sind in der Literatur nur in einigen speziellen Fällen beschrieben. Beispielsweise kann 3-Methylamino-2-äthyl-2-phenylpropanol-l durch eine mehrstufige Synthesej.,aus a-Phenyl-a-cyanbuttersäureäthylester hergestellt werden (E. Testa und Mitarbeiter, Liebigs Ann. Chem: 614 [1958], S. 158, und 626 [1959], S. 114).

In der letztgenannten Literaturstelle beschreiben E. Testa und Mitarbeiter auch die Reduktion von

Anschließend kocht man weitere 6 Stunden unter Rückfluß. Die danach abgekühlte Lösung versetzt man nacheinander tropfenweise unter ständigem Rühren mit 24 ml Wasser, 24 ml 15%iger Natronlauge und weiteren 75 ml Wasser, rührt ¹Z₂ Stunde und saugt dann den körnigen Niederschlag ab. Das Dioxan wird abgedampft, der Rückstand mit Äther aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure Phase macht man alkalisch und schüttelt

3-Phenyl-3-äthylazetidin-2-onen zuy-Alkylamino- 10 sie mehrfach mit Chlorform aus. /J-phenyl'/J-athylpropanolen. Dieser Reduktion der Die Chloroformphase wird mit Natriumsulfat ge-

Azetidinone geht eine Spaltung der CO-N-Bindung trocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Der voraus. Die Reaktion besitzt jedoch weder einen Rückstand wird fraktioniert und die bei 1 mm und präparativen noch einen technischen Charakter. 82⁰C siedende Fraktion aufgefangen. Die Ausbeute

Von Cheney (J. Am. Chem. Soc, Bd. 73, S. 685 15 beträgt 4Og = 60% der Theorie. n%⁵ = 1,4489. [1951]) wird die Synthese von Aminoalkoholen obiger N titriert 7,8 %, berechnet 8,09 %. Struktur, worin R₁ und R₂ Methyl- und R₃ und R₄
Äthylreste oder R₃ und R₄ zusammen mit dem Stickstoffatom den Morpholinrest bedeuten, aus Isobutyraldehyd, Formalin und sekundärem Amin be- ao
schrieben. Eine allgemeine Anwendung dieser Synthese auf andere Aldehyde oder Amine, insbesondere
primäre Amine oder Ammoniak, ist nicht bekannt.
In der Reihe der a-Phenyl-a-carbäthoxybuttersäure-

Beispiel 2 N-(3-Hydroxy-2,2-diäthylbutyl)-anilin aus

α,α-Diäthylacetessigsäureanilid 46,6 g α,Α-Diäthylacetessigsäureanilid werden in 250 ml Dioxan gelöst und innerhalb von 1 bis 2 Stunden zu einer Suspension von 16 g Lithiumaluminiumhydrid in 750 ml siedendem Dioxan getropft. An-

amide gelang Vecchi und Melone (Farmaco [Pavia], 25 schließend kocht man 6 Stunden unter Rückfluß, Ed. Sei., Bd. 14, S. 697 [1959]; Chemical Abstracts, läßt erkalten, und nach Zugabe von 16ml Wasser, Bd. 54, Spalte 11037h [I960]) die Reduktion von 16ml 15%iger Natronlauge und 50ml Wasser wird stickstoffdisubstituierten Derivaten nach der her- wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Die fraktionierte kömmlichen Methode mit Lithiumaluminiumhydrid in Destillation ergibt 25 g Produkt bei 0,1 mm 112 bis Äther. Diese Verfahrensweise führt jedoch bei Ver- 30 115⁰C (= 57% der Theorie).-nf? = 1,5345. N titriert bindungen, die in α-Stellung an Stelle des Phenyl- 6,2 %> berechnet 6,3%· einen Alkyl- oder Aralkylrest und bzw. oder am
Stickstoffatom mindestens 1 Wasserstoffatom haben,
nur in geringem Maße oder gar nicht zu den entsprechenden Aminoalkoholen.' So ergibt beispiels- 35
weise die Reduktion von «,«-Diäthylacetessigsäureäthylamid (vgl. Beispiel 1) nach herkömmlicher Methode das /S-Hydroxy-o^a-diäthylbuttersäureäthylamid.

Das neue Verfahren ist gegenüber den genannten 40 getropft. 5 Stunden Rückfluß,.abkühlen. Nach Zugabe für spezielle Verbindungen anwendbaren Verfahren von 14 ml Wasser, 14 ml 15%ige Natronlauge und allgemeingültig für «,«-disubstituierte Amide, gleich- 45 ml Wasser wird wie im Beispiel 1 aufgearbeitet, gültig ob sie am Stickstoffatom un-, mono- oder Fraktionierte Destillation ergibt bei 0,2 mm 97⁰C disubstituiert sind. Es macht eine Reihe von neuen 18 g Produkt (= 56% der Theorie) N titriert 6,3%, nach bekannten Verfahrensweisen nur umständlich 45 berechnet 6,34%· n²i = 1,5149. oder gar nicht darstellbaren Aminoalkoholen der

Beispiel 3

3-Hydroxy-2-phenyl-2-äthyI-N-propyl-propylamin aus

a-Äthyl-a-phenylmalonsäureäthylester-propylamid 40 g a-Äthyl-a-phenylmalonsäureäthylesterpropylamid werden in 100 ml Dioxan gelöst und innerhalb von 1 bis 2 Stunden zu einer Suspension von 14 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml siedendem Dioxan

Struktur rV zugänglich. Beispielsweise ist aus der Klasse der Verbindungen, in denen R₃ einen Alkylrest bedeutet, kein Beispiel bekannt. Ein weiterer Vorteil des neuen Verfahrens ist die leichte Beschaffbarkeit der Ausgangsverbindungen, beispielsweise der <x,«-disubstituierten Acetessigsäureamide und der «,«-disubstituierten Malonsäureesteramide. Die nach dem beschriebenen Verfahren herstellbaren

Beispiel 4

3-Hydroxy-2,2-diäthyl-N-propyl-propylamin aus «,«-Diäthylmalonsäureäthylesterpropylamid

46 g α,α-Diäthylmalonsäureäthylesterpropylamid werden in 50 ml Dioxan gelöst und zu 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml siedendem Dioxan innerhalb von 1 bis 2 Stunden zugetropft. 5 Stunden Rückfluß, abkühlen. Nach Zugabe von 10 ml Wasser,

Aminoalkohole sind in Form von Derivaten wertvolle 55 10 ml 15%ige Natronlauge und 30 ml Wasser aufArzneimittel. Die nachfolgenden Beispiele erläutern arbeiten wie im Beispiel 1. Die Fraktion 0,08 mm die Erfindung,, . . 78 bis 82° C ergibt 23 g Produkt (= 67 % der Theorie).

n^!g = 1,4520. N titriert 7,7%, berechnet 8,08 %.

Beispiel 1
2,2,N-Triäthyl-3-hydroxybutylamin aus

α,α-Diäthylacetessigsäureäthylamid In einem 2-1-Dreihalskolben mit KPG-Rührer, Rückflußkühler und Tropfrichter bringt man eine Suspension von 24 g Lithiumalummiumhydrid in 11

Beispiel 4a

3-Hydroxy-2,2-diäthyl-N-propylamin aus α,α-Diäthylmalonsäureäthylesterpropylamid In 11 Dibutyläther werden 22,8 g Lithiumaluminiumhydrid eingetragen und die Suspension auf 100° C Dioxan zum Sieden uftd tropft dann innerhalb von 65 gebracht. Aus einem Tropftrichter gibt man 45,8 g 2 Stunden eine Lösung von 70 g α,α-Diäthylacetessig- oc,a-Diäthylmalonsäureäthylesterpropylamid in 100 ml säureäthylamid in 20$_;ml Dioxan unter ständigem Dibutyläther hinzu. Nach 6stündigem Erwärmen auf Rühren dazu. 100°C arbeitet man in bekannter Weise durch Zugabe

von 23 ml Wasser, 23 ml 15°/_oige Natronlauge und 80 ml Wasser auf. Die ätherische Lösung wird vom ausgefallenen Niederschlag abgesaugt und mehrmals mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsauren Extrakte werden mit Natronlauge alkalisiert S

und mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird getrocknet und eingedampft. Destillation des Rückstandes gibt bei 85° C und 0,4 mm Vakuum g = 90% der Theorie einer farblosen Flüssigkeit vom Brechungsindex n% = 1,4524. N titriert 813 %.

Name der Verbindung

Ausgangsprodukt

a-Phenyl-a-äthylmalon-

«,a-Diäthylmalonsäure-

«,«-Diäthylacetessig-

α,α-Ν,Ν-Tetraäthyl-

a-Phenyl-a-äthylmalon-

Λ,α-Diäthylacetessig-

<%,<%-Diäthylmalonsäure-

α,Λ-Diäthylmalonsäure-

«,«-Diäthylmalonsäure-

Aus

Siedepunkt

Brechungs

Stickstoffgehalt

berechnet
°/o

DcI-
spiel

3-Hydroxy-2-äthyl-

(x-Benzyl-a-äthylmalon-

säuremonoäthylester-

monoäthylesteramid

säureamid

malonsäuremono-

säuremonoäthylester-

säurebenzylamid

monoäthylesteranilid

monoäthylester-

monoäthylesterbenzyl-

beute
%

bei (mm)
Vakuum

index
irg

gefunden
0
η

5

2-benzyl-N,N-diäthyl-

säuremonoäthylester-

amid

analog Beispiel 4 a

analog Beispiel 1

äthylesteramid

benzylamid

N-(j3-phenyläthyl)-

analog Beispiel 1

N-(ö-phenyläthyl-)amid

amid

propylamin

diäthylamid

analog Beispiel 1

3-Hydroxy-2,2-diäthyl-

2,2-N,N-Tetraäthyl-

analog Beispiel 1

amid

3-Hydroxy-2,2-diäthyl-

analog Beispiel 1

analog Beispiel 4 a

3-Hydroxy-2,2-diäthyl-

butylamin

3-hydroxypropylamin

3-Hydroxy-2-phenyl-

analog Beispiel 1

N-phenylpropylamin

N (/9-phenyläthyl)-

analog Beispiel 4 a

5,6

3-Hydroxy-2-äthyl-

propylamin

2-äthyl-N-benzyl-

2-äthyl-N-(|8-phenyl-

3-Hydroxy-2,2-diäthyl-

propylamin

3-Hydroxy-2,2-diäthyl-

70

115° C (0,05)

1,5139

5,8

6

2-phenylpropylamin

propylamin

äthyl)-propylamin

N-benzylbutylamin

N-benzyl-propylamin

7,65

7,8

60

131⁰C(I)

1,5492

7

10,7

54

74⁰C (0,2)

1,4649

10,7

8

9,6

60

65° C (0,2)

Fp. 48°C

9,54

9

7,5

1,4532

7,55

56

51⁰C (0,05)

10

5,2

52

182° C (0,7)

1,5648

5,19

11

4,9

67

190° C (0,7)

1,5593

4,95

12

6,0

59

145°C(1)

1,5145

5,94

13

6,8

71

143°C(0,4)

—

6,73

14

5,95

75

146° C (0,5)

1,5125

5,97

75

129°C (0,2)

1,5125

6,03

15

6,3

66

140° C (0,5)

1,5152

6,36

86

140° C (0,5)

1,5155

6,39

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von γ-Aminoalkoholen der Strukturformel

Arylreste und R₅ = Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß α,α-disubstituierte Malonesteramide der allgemeinen Strukturformel

R_fl — CH — C — CH, — N

H₁=COOC-C-CON:

R₄

OH R₂

worin R₁ und R₂ = Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, R₃ und R₄ = Wasserstoff, Alkyl-, Aralkyl- oder

worin R₁ und R₂ = Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, R₃ und R₄ = Wasserstoff, Alkyl-, Aralkyl-

7 8

oder Arylreste bedeuten, bzw. «,«-disubstituierte worin R₁ und R₂ = Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-

Acylacetamide der reste, R₃ und R₄ = Wasserstoff, Alkyl-, Aralkyl-

J^ oder Arylreste und R₅ einen Alkylrest bedeuten,

j ¹ R₃ mit Lithiumaluminiumhydrid in höhersiedenden

_ _, Λ _r(~ ~j. 5 Lösungsmitteln reduziert werden.

⁵ ~ V ~ \

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn-

^!: . ' K-4 zeichnet, daß Lösungsmittel, die oberhalb 7O⁰C

^ ^2 sieden,' verwendet werden.