NO180193B - Mellomprodukt ved fremstilling av aromatiske aminforbindelser - Google Patents
Mellomprodukt ved fremstilling av aromatiske aminforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO180193B NO180193B NO950239A NO950239A NO180193B NO 180193 B NO180193 B NO 180193B NO 950239 A NO950239 A NO 950239A NO 950239 A NO950239 A NO 950239A NO 180193 B NO180193 B NO 180193B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- alkyl
- carbon atoms
- carbon
- Prior art date
Links
- -1 aromatic amine compounds Chemical class 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 7
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 7
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 7
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 3
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 3
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 2
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 2
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 description 2
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- WVOIVNBUHZBDQL-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-benzylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorophenyl)butyl]-3-naphthalen-1-ylurea;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(CNC(=O)NC=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 WVOIVNBUHZBDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=O)=CC=CC2=C1 BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGJRGWXNCKFTHH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[2-(3,4-dichlorophenyl)-4-(oxan-2-yloxy)butyl]benzamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCC(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CCOC1OCCCC1 BGJRGWXNCKFTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJYYNRKPASTBIR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzamide hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=C(C(=O)N)C=CC(=C1)Cl ZJYYNRKPASTBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKYWPNROPGQIFZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(C)=C1 BKYWPNROPGQIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)oxane Chemical compound BrCCOC1CCCCO1 GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGVWGQRMFAWWKV-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-4-(oxan-2-yloxy)butan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(CN)CCOC1CCCCO1 SGVWGQRMFAWWKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1Cl QWZNCAFWRZZJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPTPFWXJZFMNTF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethyl]-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-methylpentan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(CN)(CC(C)C)CCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 XPTPFWXJZFMNTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDJRKOVRNZDKX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzylpiperidin-1-yl)ethyl]-2-(3,4-dichlorophenyl)-4-methylpentanenitrile Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(CC(C)C)(C#N)CCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 UHDJRKOVRNZDKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZZOGSZBRVWSR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorophenyl)butan-1-amine Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(CN)C1=CC=C(F)C(F)=C1 YGZZOGSZBRVWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJCKLYWQCFZNLV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorophenyl)butan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(CN)CCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 MJCKLYWQCFZNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJDWERRJJLUDKG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorophenyl)butan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(CN)CCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 VJDWERRJJLUDKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQNCPCAKOCLCFK-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorophenyl)butan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(CN)CCN(CC1)CCC1CC1=CC=CC=C1 YQNCPCAKOCLCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPVUBHEQTYFIV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorophenyl)butanenitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(C#N)CCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 VEPVUBHEQTYFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- JPIFJYDJKPNCNB-UHFFFAOYSA-N [4-[(2,4-dichlorobenzoyl)amino]-3-(3,4-dichlorophenyl)butyl] methanesulfonate Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(CCOS(=O)(=O)C)CNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl JPIFJYDJKPNCNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- KYJITBURJZUHTF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-benzylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-difluorophenyl)butyl]-2,4-dimethylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)NCC(C=1C=C(F)C(F)=CC=1)CCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 KYJITBURJZUHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXNRLQOSFTWYCP-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-benzylpiperidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorophenyl)pentyl]-2,4-dichlorobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCC(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CCCN1CCC(CC=2C=CC=CC=2)CC1 IXNRLQOSFTWYCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPIFDSWFDKNERT-UHFFFAOYSA-N nickel;hydrate Chemical compound O.[Ni] SPIFDSWFDKNERT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperidin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCNCC1 DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse har som måL å tilveiebringe mellomprodukter for å fremstille nye aromatiske derivater substituert med en aminogruppe og med forskjellige ester-, amin-eller amidfunksjoner, samt deres enantiomerer som beskrevet i hovedsøknaden, nr. 90.4802.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som kan være enantioselektive og anvendes i blandinger til terapeutisk bruk, og mer spesielt for patologiske fenomener som infiserer neurokininsystemer som: smerte (D. Regoli et al., Life Scuences, 1987, 40, 109-117), allergi og inflammasjon (J.E. Morlay et al., Live Sciences, 1987, 41, 527-544), sirkula-sjonssvikt (J. Losay
et al., 1977, Substance P, Von Euler, U.S. og Pernow ed., 287-293, Raven Press, New York), mave-tarm-problemer (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sei., 1985, 6, 481-484), respiratoriske problemer (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50).
Endogene ligander or neurokininreseptorer er blitt beskrevet, slik som substans P (SP), neurokinin A (NKA) (S.J. Bailey et al., 1983, Substance P, P. Skrabanck ed., 16-17 Boole Press, Dublin) og neurokinin B (NKB) (S.P. Watson, Life Sciences, 1983, 25, 797-808).
Neurokininreseptorene er blitt gjenkjent i tallrike preparater og er for tiden klassifisert i 3 typer: NK1, NK2 og NK3. Mens de fleste av preparatene som er blitt studert inntil nå, har flere typer reseptorer, slik som ileum fra marsvin (NK.,, NK2 og NK3) ,
har noen av dem bare én, slik som arteria carotis fra hund (NK,) , arteria pulmonaris fra kanin uten endotelium (NK2) og vena porta fra rotte (NK3) (D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sei., 1988,
9, 290-295 og Pharmacology, 1989, 38, 1-15).
En mer nøyaktig karakterisering av forskjellige reseptorer er gjort mulig ved syntese av selektive antagonister. Således vil [Sar<9>, Met-(02)<11>] SP, [Nie<10>] NK<A>4.10 og [Me Phe<7>] -NKB presentere en selektivitet henholdsvis for reseptorene NK1, NK2 og NK3 (kfr.
D. Regoli, 1988 og 1989 nevnt foran).
Man har nå funnet at visse aminerte aromatiske forbindelser har interessante farmakologiske egenskaper, i egenskap av antagonister mot neurokininreseptorer og er særlig anvendbare til behandling av enhver substans P-patologi og neurokinavhengig, og derfor.vedrører foreliggende oppfinnelse en forbindelse for anvendelse ved fremstilling av forbindelser med formel (I) i henhold til søknad nr. 90.4802. Nevnte forbindelse har følgende
formel:
hvor:
E0 0 representerer en tetrahydropyranyloksygruppe, en
hydroksygruppe eller en gruppe
- X° ° representerer hydrogen, en hydroksylgruppe som er fri eller beskyttet av en O-beskyttende gruppe eller er forenet med X<11> nedenfor for å danne en karbon-karbon-binding, eller X og X°° danner sammen en oksogruppe eller dialkyl-aminoalkyloksyimino med formel =N-0-(CH2) p-Am, hvor p er 2 eller 3 og Am er en dialkylaminogruppe, idet hvert alkyl
kan inneholde fra 1 til 4 karbonatomer;
Y representerer et nitrogenatom eller en gruppe C(X" ) hvor X<1>' er hydrogen eller danner med X°° en karbon-karbon-binding ;
R° ° representerer hydrogen, en metylgruppe eller en gruppe (CH2)n-L°°, hvor n er et helt tall fra 2 til 6 og L°° er hydrogen eller en aminogruppe som er fri eller beskyttet av
en N-beskyttende gruppe;
m er 2 eller 3,
Ar og Ar' representerer uavhengig en tienylgruppe; en fenylgruppe, ikke-substituert, mono- eller disubstituert med et halogenatom, med C^-Cj-alkyl, med trif luormetyl, med alkoksy, hvor alkyl er C,-C3, med hydroksyl, med metylendioksy; en imidazolylgruppe; idet Ar' likeledes kan være en benzotienyl-gruppe som er ikke-substituert eller substituert med halogen, en naftylgruppe, ikke-substituert eller substituert med et halogen, en bifenylgruppe; en indolylgruppe, ikke-substituert eller substituert på nitrogenet med en benzylgruppe;
X representerer hydrogen; og
Q representerer hydrogen, en alkylgruppe C,-C4 eller en aminoalkylgruppe med formel -(CH2) -Am<1>, hvor q er 2 eller 3 og Am' er en piperidin-, 4-benzylpiperidin- eller dialkylaminogruppe, idet hvert alkyl kan inneholde fra 1 til 4
karbonatomer;
når m = 2, E°° er en hydroksygruppe, R°° er hydrogen og Ar'
er ikke-substituert fenyl, så er Q noe annet enn hydrogen,
etyl eller propyl;
når m = 2, E°° er en hydroksygruppe, R<00> er hydrogen og
Q er hydrogen, så er Ar' noe annet enn 3,4-dimetoksy-fenyl
eller tienyl-2;
når m = 3, E°° er en hydroksygruppe, Ar' er ikke-substituert
fenyl og Q er etyl, så er R°° noe annet enn hydrogen,
eller et av deres salter. Det henvises forøvrig til krav 1.
Forbindelsene med formel (XVI) som er spesielt foretrukne, er de i hvilke E" representerer en hydroksygruppe og R°° representerer hydrogen.
Forbindelsene (XVI), hvor
E<00> representerer en tetrahydropyranyloksygruppe, en hydroksygruppe eller en gruppe
X<00> = X' og
R00 = R er som for formel (I) ovenfor,
og deres salter har vist antagonistiske egenskaper mot bindingen av substans P i forsøk utført på membraner fra cortex fra rotte og lymfoblastiske celler IM9, i henhold til M.A. Cascieri et al., J. Biol. Chem., 1983, 258, 5158-5164 og D.D. Paya et al.,
J. Immunol. 1984, 133, 3260-3265.
De samme forbindelser og deres salter har vist antagonistiske egenskaper mot bindinger av NKA i forsøk utført på membraner fra duodenum fra rotte, i henhold til L. Bergstom et al., Mol. Pharmacol., 1987, 32, 764-771.
De samme forbindelser og deres salter har vist antagonistiske egenskaper mot spesifikke antagonister for reseptorene NK1, NK2, NK3 i forsøk utført på forskjellige isolerte organer, i henhold til D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sei., 1988, 9, 290-295.
De samme forbindelser og deres salter har vist globale antagonistiske egenskaper NK1, NK2, NK3 i forsøk utført på forskjellige isolerte organer, i henhold til D. Regoli et al., Trends Pharmacol. Sei., 1988, 9, 290-295 og Pharmacology, 1989, 38, 1-15.
De samme forbindelser og deres salter har vist antagonistiske egenskaper mot hypermotilitet indusert hos rotte ved substans P i farmakologiske forsøk utført i henhold til Elliot et al., Brain Res., 1986, 381, 68-76.
Antagonistiske egenskaper mot spyttdannelse indusert hos rotte ved substans P eller en spesifikk antagonist NK1 ([Sar<9> Met (o2)<11>]SP) er blitt frembragt ved farmakologiske forsøk utført i henhold til Y. Takeda og J.E. Krause, Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 1989, 86, 392-396.
Analgetiske egenskaper er blitt oppdaget ved farmakologiske forsøk utført på artritisk rotte i henhold til V. Kayser et al., Proceedings of the Vth World Congress on Pain, R. Dummer,
G.F. Gebhart og M.R. Bond et., Elsevier Biomedical Division, 1988, 72-79.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
N[4-(benzyl-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-2 , 4-diklor-benzamidhydroklorid. SR 45672 A
A) 1-amino(-4-benzyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butan-dihydroklorid
14,5 g 4-(benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyro-nitrilhydroklorid blir bragt i løsning i 400 ml etanol 95°. En løsning av 20 ml konsentrert ammoniakk i 40 ml vann og Raney-nikkel (10 vektprosent av mengden av amin) blir tilsatt til blandingen som så blir plassert under hydrogenatmosfære under sterk røring i 4 timer, og i løpet av denne tid blir 1,67 liter hydrogen forbrukt. Etter filtrering av katalysatoren konsentrerer man filtratet under vakuum, tar opp resten i etylacetat, vasker med vann, tørker og konsentrerer under vakuum. Resten blir tatt opp i en saltsyreløsning i metanol, filtrert og omkrystallisert i en blanding aceton/eter:3/7.
m = 10,2 g
sm.p. = 210°C
B) SR 45672 A
2,3 g av produktet oppnådd foran og 1 g klorid av 2,4-di-klorbenzosyre blir bragt i løsning i 100 ml diklormetan i nærvær av 0,03 g trietylamin. Reaksjonsblandingen røres 4 timer ved romtemperatur, konsentreres så under vakuum, tas opp i vann, ekstraheres med eter, tørkes på magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksyd, elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 97/3. Konsentrasjonen av de rene fraksjoner frembringer en rest som blir tatt opp i saltsyreeter.
m = 1 g
sm.p. = 86-87°C
Eksempel 2
N-[5-(4-benzyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)pentyl]-2,4-diklorbenzamidhydroklorid. SR 45083 A
Ved å gå frem som i eksempel 1, men ved som utgangsprodukt å anvende 5-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)pentyl-nitril, oppnår man SR 45083 A, omkrystallisert i en blanding diklormetan, pentan.
sm.p. = 98-100°C.
Eksempel 3
N-[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-difluorfenyl)butyl]2,4-dimetylbenzamidhydrokloridhemihydrat. SR 46316 A.
1,2 g BOP blir tilsatt til en løsning av 1 g l-amino-3-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-difluorfenyl)butan, 0,34 g 2,4-di-metylbenzosyre og 1 g trietylamin i 50 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen røres i 1 time ved romtemperatur og konsentreres under vakuum. Resten blir tatt opp i vann, ekstrahert med eter, vasket med vann, så med en løsning av natriumbikarbonat, tørket over magnesiumsulfat, så konsentrert under vakuum. Resten blir tatt opp i metylenklorid, i hvilket man fremstiller hydrogenkloridet som filtreres og vaskes med eter.
m - 0,4 g
sm.p. = 99-103°C.
Forbindelsene beskrevet i tabell 1 og 2 blir fremstilt i henhold til eksempler 1, 2 eller 3.
I formelen nedenfor angir gruppe Z i formel I en fenylgruppe som er ikke-substituert, mono-, di- eller trisubstituert med A,
A', A''.
Eksempel 87
N'-[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-N-l-naftylureahydroklorid. SR 45924 A.
2,52 g l-amino-4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butan blir bragt i løsning i 30 ml vannfri benzen, så tilsetter man 1,09 g 1-naftylisocyanat og lar reaksjonsblandingen stå under røring i én natt ved romtemperatur. Overskuddet av isocyanat blir dekomponert ved tilsetning av 10 ml metanol og oppvarming av blandingen ved koking i 30 minutter.
Blandingen konsentreres under vakuum, og resten blir tatt opp i en blanding av etylacetat-vann, vasket med en løsning av 10% natriumhydroksyd, så med vann, dekantert, tørket på magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten blir tatt opp i aceton, så tilsetter man saltsyreeter, filtrerer hydrogenkloridet og overfører det til fast form i eter.
m = 3,3 g
sm.p. = 174°C
Forbindelsene beskrevet i tabell 3 er fremstilt i henhold til eksempel 87.
Eksempel 9 6
N1 -[4-(4-benzyI-i-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-N-l-benzylkarbamathydroklorid. SR 45940 A.
2,26 g 1-amino-r-(4-benzyl-l-piperidinyl)2-(3,4-diklorfenyl)butanhydroksyd og 0,89 g benzylklorformiat blir bragt i løsning i 30 ml diklormetan. Blandingen avkjøles til 0°C, så tilsetter man 1,52 g trietylamin i løsning i 10 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen får stå i 1 time ved romtemperatur, blir så konsentrert under vakuum. Resten blir tatt opp i vann, ekstrahert med etylacetat, vasket med en 10% løsning av natriumhydroksyd, så med en mettet natriumkloridløsning, tørket på magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten blir kromatografert på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 96/4. Etter konsentrasjon under vakuum av de rene fraksjoner, blir resten tatt opp i eter, man tilsetter saltsyreeter og filtrerer hydrogenkloridet.
m = 1,7 g
sm.p. = 130°C
Eksempel 97
N' — [4 —(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]karbamat-hydroklorid.
9,8 g l-amino-4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butandihydroklorid og 6,7 g trietylamin blir bragt i løsning i 200 ml diklormetan. Man tilsetter til denne løsning dråpe for dråpe ved romtemperatur 2,28 g etylklorformiat og forlater reaksjonsblandingen i 1 time ved romtemperatur under røring. Reaksjonsblandingen blir konsentrert under vakuum, resten blir tatt opp i etylacetat/vann og vasket suksessivt med en 5% natrium-hydroksydløsning, med vann og med en mettet natriumkloridløsning.
Den organiske fase tørkes over Na2S04 og konsentreres under vakuum for å fremskaffe en rest som blir kromatografert på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel diklormetan/metanol: 94/6. Konsentrasjonen av de rene fraksjoner gir en rest som blir tatt opp i etylacetat. Man tilsetter saltsyreeter til løsningen og filtrerer hydrogenkloridet.
m = 6 , 5 g
sm.p. = 108-110°C
Eksempel 98
N'-metyl-N-[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl]-2,4-diklorbenzamidhydroklorid. SR 46650 A. a) 4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklofenyl)-N-l-metyl-aminobutanhydroklorid.
6,5 g av produktet oppnådd i eksempel 97 og 1,6 g litiumaluminiumhydrid blir bragt i løsning i 150 ml tetrahydrofuran og varmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen hydrolyse-res ved tilsetning av en 2N natriumhydroksydløsning, filtreres så på celitt. Filtratet blir konsentrert under vakuum, resten blir tatt opp i etylacetat, og tilsetning av saltsyreeter muliggjør oppnåelse av hydrogenkloridet.
m = 4, 3 g
sm.p. = 234-236°C
b) SR 46650 A
Ved å få 2,4-diklorbenzosyrekloridet til å reagere med
produktet oppnådd foran i henhold til arbeidsmåten beskrevet i eksempel 1, får man SR 46650 A.
sm.p. = 140-142°C
Eksempel 99
N-(amino-l-heksyl)-N-[4-(4-benzylpiperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl) - butyl]2,4-diklorbenzamiddihydrokioridhemihydrat. SR 46510 A.
a) 4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-N-l-(trity1-aminopentylamido)butan. 3 g l-amino-4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-butanhydroklorid blir bragt i suspensjon i 60 ml metylenklorid i nærvær av 3,2 ml trietylamin. Etter oppløsning av diaminet tilsetter man 2,5 g tritylaminokapronsyre, så 3,2 g BOP. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 3 0 minutter, vaskes med vann, med en fortynnet natriumhydroksydløsning, så med vann, dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel, erlueringsmiddel: metylenklorid/metanol: 95/5. Konsentrasjonen av de rene fraksjoner tillater oppnåelse av 3,6 g av det forventete produkt. b) 4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-N-l-(1-tritylaminoheksylamino)butan.
3,6 g av produktet oppnådd foran blir bragt i løsning i 40 ml tetrahydrofuran og tilsatt dråpe for dråpe til en suspensjon av 600 mg litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen blir varmet under tilbakeløp i 18 timer, så avkjølt, hydrolysert, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel metylenklorid/- metanol 80/20.
Konsentrasjonen av de rene fraksjoner fremskaffer 1,9 g av det forventete produkt. c) N-[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-N-(1-tritylaminoheksylamino)butyl]-2,4-diklorbenzamid.
1,9 g av produktet oppnådd foran blir bragt i løsning i 30 ml metylenklorid. Løsningen avkjøles til -20°C, så tilsetter man 0,57 g 2,4-diklorbenzoylklorid i 10 ml metylenklorid. Man lar blandingen vende tilbake til romtemperatur, vasker den to ganger med vann, dekanterer, tørker over magnesiumsulfat og konsentrerer under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: metylenklorid/metanol: 95/5. Konsentrasjonen av rene fraksjoner fremskaffer 1,5 g av det forventete amid.
d) SR 46510 A
1,5 g av det tritylerte derivat oppnådd foran blir bragt i
løsning i 15 ml 50% maursyre i vann og rørt ved 60 °C i 1 time. Blandingen avkjøles og filtreres, og filtratet konsentreres under vakuum. Resten blir tatt opp i vann, vasket med eter, gjort alkalisk med natriumhydroksyd, ekstrahert med metylenklorid, dekantert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Den oppnådde rest blir tatt opp i 5 ml metylenklorid, og man tilsetter saltsyreeter til pH = 1.
m = 1 g
sm.p. = 100°C (dekomponering).
Eksempel 107
N-[4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-2-isobutyl-butyl]-3,4-diklorbenzamidhydroklorid. SR 46753 A.
a) 4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-2-isobutyl-butyronitril. 6 g 4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-butyro-nitril blir bragt i løsning i 70 ml vannfri eter i nærvær av 0,62 g natriumamid. Reaksjonsblandingen varmes under tilbakeløp i 2 timer, så lar man den vende tilbake til romtemperatur og tilsetter 2,12 g l-brom-2-metylpropan. Reaksjonsblandingen varmes under tilbakeløp i 24 timer og konsentreres under vakuum. Resten tas opp i vann, ekstraheres med etylacetat, dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres under vakuum.
Det forventete produkt oppnås etter en rensing ved kromato-grafering på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: heksan/etylacetat: 90/10. b) l-amino-4-(4-benzyl-l-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)-2-isobutylbutan. 2,6 g av produktet oppnådd foran blir bragt i løsning i en blanding av 30 ml ammoniakk og 20 ml vann. Man tilsetter en katalytisk mengde Raney-nikkel og hydrogenerer ved atmosfærisk trykk ved romtemperatur. Katalysatoren separeres ved filtrering, og filtratet konsentreres under vakuum. Resten blir tatt opp i metanol, og tilsetning av saltsyreeter muliggjør oppnåelsen av hydrogenkloridet. c) SR 46753 A.
Ved å få produktet oppnådd foran til å reagere med 2,4-diklorbenzosyreklorid som beskrevet i eksempel 1, oppnår man SR 46753 A.
sm.p. = 126°C.
Forbindelsene beskrevet i tabell 5 er blitt syntetisert i henhold til eksempel 107.
I formelen nedenfor er gruppe Ar' angitt i formel I en 3,4-diklorfenylgruppe og gruppe Z har en 2,4-diklorfenylgruppe.
Eksempel 111
N[4-(4-benzoyl-1-piperidinyl)-2-(3,4-diklorfenyl)butyl] 2 ,4-diklorbenzamidhydroklorid. SR 46159 A.
a) 3-(3,4-diklorfenyl)-1-(2-tetrahydropyranyloksy)-3-nitril-propan. 20 g 55-60% natriumhydrid i olje blir bragt i suspensjon i 200 ml tørr tetrahydrofuran. Man tilsetter dråpe for dråpe ved 20°C, i løpet av 30 minutter, en løsning av 85 g 3,4-diklorfenyl-acetonitril i 500 ml tetrahydrofuran, så rører man reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen blir avkjølt til -20°C, og man tilsetter en løsning av 98 g l-brom-2-tetra-hydropyranyloksyetan i 100 ml tetrahydrofuran, man lar blandingen vende tilbake til romtemperatur, og etter 2 timer tilsetter man en løsning av 50 g ammoniumklorid i 3 liter vann. Man ekstraherer med 1,5 liter eter, vasker med en mettet løsning av natriumklorid, dekanterer, tørker på magnesiumsulfat og konsentrerer under vakuum.
Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: diklormetan. Fraksjonene av rent produkt konsentreres under vakuum for å fremskaffe 83,6 g av en olje. b) l-amino-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloksy)-butan. 83,6 g av nitrilet oppnådd foran blir bragt i løsning i 100 ml absolutt etanol. Man tilsetter 350 ml konsentrert ammoniakk, så tilsetter man under nitrogenbehandling Raney-nikkel (10% av utgangsmengden av amin). Man hydrogenerer så under hydrogenatmosfære ved romtemperatur og vanlig trykk. 11,9 liter hydrogen blir absorbert i løpet av 3 timer. Katalysatoren separeres ved filtrering på celitt, filtratet konsentreres under vakuum, resten blir tatt opp i en mettet natriumkloridløsning. Etter ekstrahering med eter og tørking over magnesiumsulfat får man 82,5 g av en olje. c) 1-(2,4-diklorbenzoylamino)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-(2-tetrahydropyranyloksy ) butan. 80 g av aminet oppnådd foran blir bragt i løsning i 800 ml diklormetan. Løsningen blir avkjølt til 0°C, man tilsetter 38,4 ml trietylamin, så 55 g 2,4-diklorbenzosyreklorid. Reaksjonsblandingen blir så rørt ved romtemperatur i 1 time, så vasket med vann. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum for å fremskaffe 120 g av en olje.
d) 1-(2,4-diklorbenzoylamin)-2-(3,4-diklorfenyl)butanol.
120 g av produktet oppnådd foran blir bragt i løsning i 1
liter metanol i nærvær av 12 g paratoluensulfonsyre. Reaksjonsblandingen røres i 18 timer ved romtemperatur og konsentreres så under vakuum. Resten blir tatt opp i diklormetan og vasket med en 10% natriumkarbonatløsning. Den organiske fase dekanteres og tørkes over magnesiumsulfat for å fremskaffe 106 g av en olje. e) 1-(2,4-diklorbenzoylamino)-2-(3,4-diklorfenyl)-4-mesyloksy-butan.
106 g av alkoholen oppnådd foran blir bragt i løsning i
1 liter diklormetan, så tilsetter man til løsningen avkjølt til 0°C, 44 ml trietylamin og 24,2 ml mesylklorid. Reaksjonsblandingen røres ved 0°C i 45 minutter, vaskes tre ganger med isvann, dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum.
Resten omkrystalliseres med isopropyleter.
m= 95 g.
f) SR 46159 A.
3 g av mesylatet oppnådd foran og 3,1 g 4-benzoylpiperidin
blir bragt i løsning i 7 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen varmes under tilbakeløp i 24 timer. Blandingen fortynnes i diklormetan, vaskes med vann, så med en fortynnet natriumhydroksyd-løsning, så én gang til med vann. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: diklormetan/metanol: 70/30.
Fraksjonene av det rene produkt blir konsentrert under vakuum, resten fortynnes i diklormetan og tilsetning av saltsyreeter muliggjør oppnåelsen av hydrogenkloridet.
m = 93 0 mg.
Forbindelsene fra eksemplene som er satt opp i tabell 6 (I, Ar' = 3,4-diklorfenyl; Z = 2,4-diklorfenyl) blir fremstilt i henhold til eksempel 111.
Forbindelsene fra eksemplene satt opp i tabell 7 (I, Ar' = 3,4-diklorfenyl) og tabell 8 (I, Ar' = 3,4-diklorfenyl eller 3-trifluormetylfenyl) blir fremstilt i henhold til eksempler 1, 2 eller 3.
Claims (2)
1. Forbindelse, anvendelig for fremstilling av en forbindelse med formel (I):
hvor: - m er 2 eller 3;
karbonatomet som er bundet til Q og Ar kan ha en bestemt
(+)- eller (-)-konfigurasjon,
Ar og Ar' representerer uavhengig en tienylgruppe; en fenyl
gruppe , ikke-substituert, mono- eller disubstituert med et halogenatom, med C^-Cj-alkyl, med trif luormetyl, med alkoksy, i hvilket alkylet er C,-C3, med hydroksyl, med metylendioksy; en imidazolylgruppe; idet Ar' likeledes kan være en benzo-tienylgruppe, ikke-substituert eller substituert med halogen; en naftylgruppe, ikke-substituert eller substituert med halogen; en bifenylgruppe; en indolylgruppe, ikke-substituert eller substituert på nitrogenet med en benzylgruppe;
X representerer hydrogen; X' representerer hydrogen, en hydroksylgruppe eller er forenet med X<11> nedenfor for å danne en karbon-karbon-binding ;
eller også danner X og X' sammen en okso- eller dialkyl-aminoalkyloksyiminogruppe med formel =N-0-(CH2) p-Am, hvor p er 2 eller 3 og Am er en dialkylaminogruppe, idet hvert alkyl kan inneholde fra 1 til 4 karbonatomer;
Y representerer et nitrogenatom eller en gruppe Z(X,<!>) hvor
X<1>' er hydrogen eller sammen med X<1> danner en karbon-karbon-binding ;
Q representerer hydrogen, en C1-C4-alkylgruppe eller en amino
alkylgruppe med formel -(CH2) -Am', hvor q er 2 eller 3 og Am' er en piperidin-, 4-benzylpiperidin- eller dialkylaminogruppe, idet hvert alkyl kan inneholde fra 1 til 4 karbonatomer;
R representerer hydrogen, en metylgruppe eller en gruppe
(CH2)n-L, hvor n er et helt tall fra 2 til 6 og L er
hydrogen eller en aminogruppe,
T representerer en gruppe valgt blant
idet W er et oksygen- eller svovelatom, og Z representerer enten hydrogen eller M eller OM når T
representerer gruppen
eller M når T representerer gruppen M representerer hydrogen eller rettlinjet eller forgrenet Cj-C^-alkyl; fenylalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer, ikke-substituert, mono- eller polysubstituert på den aromatiske ring med halogen, hydroksy, alkoksy med fra 1 til 4 karbonatomer, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer; pyridylalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; naftylalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; pyridyltioalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; styryl; (1-metyl)-2-imid-azolyltioalkyl i hvilket alkylgruppen omfatter fra 1 til 3 karbonatomer; l-oksy-3-fenylindan-2-yl; en aromatisk eller heteroaromatisk gruppe, ikke-substituert, mono- eller polysubstituert; eller ett av deres salter med uorganiske eller organiske syrer,
karakterisert ved at den har formel (XVI):
hvor:
E°° representerer en tetrahydropyranyloksygruppe, en hydroksy
gruppe eller en gruppe - X°° representerer hydrogen, en hydroksylgruppe som er fri eller beskyttet av en O-beskyttende gruppe eller er forenet med X<1>' nedenfor for å danne en karbon-karbon-binding, eller X og X"° danner sammen en oksogruppe eller dialkylamino-alkyloksyimino med formel =N-0-(CH2) -Am, hvor p er 2 eller 3 og Am er en dialkylaminogruppe, idet hvert alkyl kan inne-
holde fra 1 til 4 karbonatomer;
Y representerer et nitrogenatom eller en gruppe C(X'') hvor X'<1> er hydrogen eller danner med X°° en karbon-karbon-binding;
R°° representerer hydrogen, en metylgruppe eller en gruppe
(CH2)n-L°°, hvor n er et helt tall fra 2 til 6 og L°<0> er hydrogen eller en aminogruppe;
m er 2 eller 3,
Ar og Ar' er som angitt ovenfor; - X representerer hydrogen; og
Q representerer hydrogen, en alkylgruppe C,-CA eller en amino
alkylgruppe med formel -(CH2) -Am', hvor q er 2 eller 3 og Am' er en piperidin-, 4-benzylpiperidin- eller dialkylaminogruppe, idet hvert alkyl kan inneholde fra 1 til 4 karbonatomer;
når m = 2, E°° er en hydroksygruppe, R°° er hydrogen og Ar'
er ikke-substituert fenyl, så er Q noe annet enn hydrogen, etyl eller propyl;
når m = 2, E°° er en hydroksygruppe, R" er hydrogen og
Q er hydrogen, så er Ar' noe annet enn 3,4-dimetoksy-fenyl eller tienyl-2;
når m = 3, E°° er en hydroksygruppe, Ar' er ikke-substituert
fenyl og Q er etyl, så er R°° noe annet enn hydrogen, eller ett av deres salter.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at: - E°° representerer en hydroksygruppe,
R" representerer hydrogen, og
m, Q og Ar' er slik som definert i krav 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO950239A NO180193C (no) | 1989-11-06 | 1995-01-23 | Mellomprodukt ved fremstilling av aromatiske aminforbindelser |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8914517A FR2654100B1 (fr) | 1989-11-06 | 1989-11-06 | Arylalkylenediamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| FR9007534A FR2663329B1 (fr) | 1990-06-15 | 1990-06-15 | Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| NO904802A NO177299C (no) | 1989-11-06 | 1990-11-05 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av aromatiske aminforbindelser |
| NO950239A NO180193C (no) | 1989-11-06 | 1995-01-23 | Mellomprodukt ved fremstilling av aromatiske aminforbindelser |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO950239L NO950239L (no) | 1991-05-07 |
| NO950239D0 NO950239D0 (no) | 1995-01-23 |
| NO180193B true NO180193B (no) | 1996-11-25 |
| NO180193C NO180193C (no) | 1997-03-05 |
Family
ID=27446724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO950239A NO180193C (no) | 1989-11-06 | 1995-01-23 | Mellomprodukt ved fremstilling av aromatiske aminforbindelser |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO180193C (no) |
-
1995
- 1995-01-23 NO NO950239A patent/NO180193C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO950239D0 (no) | 1995-01-23 |
| NO950239L (no) | 1991-05-07 |
| NO180193C (no) | 1997-03-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU668018B2 (en) | Intermediates useful for preparing aromatic amine compounds | |
| RU2089547C1 (ru) | Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина | |
| AU657272B2 (en) | Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU652046B2 (en) | Polycyclic amine compounds and their enantiomers, their method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| NO178966B (no) | Nye dialkylenpiperidinoforbindelser og deres enantiomere og farmasöytiske blandinger inneholdende dem | |
| FR2696178A1 (fr) | Amides basiques quaternaires, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| FR2896798A1 (fr) | Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| WO1997028141A1 (fr) | Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments | |
| EP0673928A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la N-(3,4-dichlorophényl-propyl)-pipéridine comme antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain | |
| HU211884A9 (en) | Indoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2542370A1 (fr) | Derives de n-[heteroaryl(piperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| DE3542698A1 (de) | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende, pharmazeutische zubereitungen | |
| FR2659323A1 (fr) | Derives de 4-(aminomethyl) piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| US5559130A (en) | Pyrrolidinyl pyridones for treating pain | |
| SK16242000A3 (sk) | Fenylsulfónamid-fenyletylamíny užitočné ako dopamínové receptory | |
| NO314401B1 (no) | Nye, 4-substituerte piperidiner, farmasöytisk preparat inneholdende disse og anvendelse av dem for fremstilling av et medikament | |
| NO180193B (no) | Mellomprodukt ved fremstilling av aromatiske aminforbindelser | |
| FI97541C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-difenyylialkyylialkoksisubstituoitujen 3-piperidiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5272157A (en) | Derivatives of 4-(aminomethyl) piperidine, their preparation and their therapeutic application | |
| US5192763A (en) | [(1-arylpyrrolidin-2-yl)methyl]piperazine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| US3423415A (en) | 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto | |
| US3096335A (en) | Lower alkyl 1-(phenylaminoalkyl)-4-phenyl-4-piperidyl ketones | |
| FR2663329A1 (fr) | Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| FR2717174A1 (fr) | Utilisation de pipéridinoéthyl esters de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque comme 5-HT4 agonistes. | |
| NO179580B (no) | Mellomprodukt for fremstilling av optisk rene aromatiske aminforbindelser |